Verfahren zur Herstellung von Hydroxylamin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass Hydroxylamin-Derivate der Formel :
EMI1.1
worin X ein Wasserstoff-oder Halogenatom und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie Säureanlage rungsverbindungen dieser Derivate, wirksame Inhibitoren für die Enzyme darstellen, die die Decarboxylierung von 3,4-Dihydroxy-phenylalanin (DOPA) und von 5-Hydroxy-tryptophan (5HTP) sowohl in vitro als auch in vivo bewirken. Es wurde ferner gefunden, dass bei der Behandlung von Säugetieren, einschliess- lich Menschen, mit diesen Derivaten das Zentralnervensystem beeinflusst werden kann.
Es wurde gefunden, dass man zu Hydroxylamin- Derivaten der Formel I gelangt, wenn Hydrazin mit einem Benzyloxyphthalimid der Formel :
EMI1.2
worin Ac eine Acylgruppe darstellt, zur Reaktion gebracht und gleichzeitig oder ausschliessend durch Hydrolyse die Acylgruppe Ac abgespalten wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, dass Hydrazin im Ver hältnis von wenigstens zwei Molen mit einem Benzyl oxyphthalimid der Formel :
EMI1.3
worin R einen Alkyl-oder Arylrest darstellt, zur Reaktion gebracht wird. Während dieser Reaktion werden der Phthaloylrest und der Acylrest RCO durch eine sogenannte Hydrazinolyse abgespaltet.
Man kann in einer abgeänderten Art auch in der Weise vorgehen, dass man Hydrazin mit einem Ben zyloxyphthalimid der Formel :
EMI1.4
worin X, n und R die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt und den noch nicht ab gespalteten R402-Rest durch Hydrolyse abspaltet.
Der Phthaloylrest wird durch Hydrazinolyse abge- spalten ; es ist jedoch, wie gesagt, ein weiterer Hydro lysierungsvorgang, vorzugsweise mit Alkalihydroxyd, erforderlich, um den R-SO2-Rest zu entfernen.
Das Hydrazin wird vorzugsweise in Form eines Hydrazinhydrates verwendet. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnenen Hydroxyl- amin-Derivate lassen sich nach allgemein bekannter Art in Säureadditionsverbindungen überführen. Beispielsweise lässt sich das Hydrochlorid durch Reaktion mit äthanolischer Salzsäure gewinnen.
Die zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I, II und III benutzten Reaktionen lassen sich schematisch wie folgt darstellen :
EMI2.1
<tb> <SEP> Xn
<tb> <SEP> IV <SEP> CH3
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> Acylierung
<tb> Y <SEP> Xn <SEP> xn <SEP> \
<tb> 'f <SEP> Y-CH <SEP> --cH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> \ <SEP> CH3 <SEP> Va
<tb> <SEP> r <SEP> r
<tb> <SEP> 0-CO-R <SEP> p-gp2 <SEP> R
<tb> <SEP> Bomiarung
<tb> VI <SEP> Xn <SEP> \ <SEP> C <SEP> H2 <SEP> Br <SEP> Xn <SEP> CH2 <SEP> Br <SEP> Ia
<tb> <SEP> 0-CO-R <SEP> 0-S02-R
<tb> <SEP> Reaktion <SEP> mit <SEP> Tiathy
<tb> <SEP> aminsalz <SEP> von <SEP> Phthnl
<tb> <SEP> oxim <SEP>
<tb> <SEP> Xn <SEP> /CO/
<tb> <SEP> CH2-0-N\ <SEP> I <SEP> III
<tb> <SEP> \
<tb> <SEP> \CO
<tb> <SEP> Hydrazinotyse
<tb> II <SEP> X/X <SEP> \
<tb> <SEP> CH2 <SEP> 0- <SEP> N <SEP> \ <SEP> CH2 <SEP> 0-NH2 <SEP> Y <SEP>
; <SEP> i
<tb> <SEP> CO
<tb> <SEP> 0-CO-R <SEP> O-S <SEP> 02 <SEP> R
<tb> <SEP> Hydrazinolyx <SEP> \ <SEP> Hydrolyse
<tb> <SEP> +Hydrolyse <SEP> Xn <SEP> \
<tb> <SEP> \C <SEP> H2-0-NH2
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> OH
<tb>
Die Temperaturen sind in den Beispielen in Cel sius-Graden angegeben.
Beispiel 1 a) Eine Lösung von Brom (196,5 g entsprechend 1,225 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (400 ccm) wurde tropfenweise zu einer am Rückfluss siedenden Lösung von m-Tolylacetat (184 g entsprechend 1,225 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (800 ccm) während eines Zeitraumes von 4,5 Stunden zugegeben. Während der Zugabe wurde die Mischung mit einer 500 Watt Wolframlampe ohne Milchglas bestrahlt.
Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungs- mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde sorgfältig unter Benutzung einer 50 cm, mit spiralförmigen Körpern gefüllten Säule fraktioniert, wobei, nach einem Vorlauf von m-Tolylacetat, m-Acetoxy-benzylbromid als farbloses bl, das einen Siedepunkt von 138-150 /14 mm besass, erhalten.
Bei einer nachfolgenden Reindestillation zeigte die gesamte Fraktion einen Siedepunkt von 97-99 / 0,15 mm und hatte nur einen vernachlässigbaren Kol benrückstand. b) m-Acetoxybenzylbromid (4,6 g entsprechend 0,02 Mol) wurden zu der roten Lösung zugefügt, die man durch Lösen von Phthaloxim (3,25 g entsprechend 0,02 Mol) und Triäthylamin (2,02 g entsprechend 0, 02 Mol) in Acetonitril (20 ccm) erhalten hatte. Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt ; in dieser Zeit war die Farbe verschwunden.
Beim Abkühlen schied sich eine feste Masse ab, die abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit der festen Masse vereinigt.
Nachdem man zwecks Entfernen von Triäthylamin- hydrobromid mit Wasser gewaschen hatte, wurde die wasserunlösliche feste Masse aus Athanol umkristallisiert und ergab N-(3-Acetoxy-benzyloxy)-phthalimid (4,22 g entsprechend 67,5 /o) in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 113 . c) Eine Lösung von N- (3-Acetoxy-benzyloxy)- phthalimid (3,11 g entsprechend 0, 01 Mol) und 100 ouzo Hydrazinhydrat (1,5 g entsprechend 0,03 Mol) in Athanol (40 ccm) wurden unter Rückfluss gekocht (zwei Stunden).
Die Mischung wurde abgekühlt, dann wurde isopropanolische Hd (10,2 ccm, enthaltend 0,25 g HCI/ccm) zugegeben, und die Mischung wurde am Rückfluss gekocht (15 Minuten). Die abgekühlte Mischung wurde filtriert, das Filtrat wurde zu einem geringen Volumen (ca. 10 ccm) unter vermindertem Druck eingedampft, abgekühlt und die ausgefallene feste Masse (in der Hauptsache Hydra zindihydrochlorid) abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und ergab eine weisse, feste Masse, die mit Wasser (20 ccm) gewaschen wurde und einen geringen unlöslichen Rückstand zurück- liess.
Das wässrige Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde zweimal aus Eisessig umkristallisiert und ergab 3-Hydroxy-benzyloxyaminhydrochlorid (1,2 g entsprechend 69 /o) in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 168,5 bis 169,5 .
Beispiel 2 a) Zu einer kochenden Lösung von 3-Benzoylaxy2,4,6-tribrom-toluol (44 g entsprechend 0,098 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (200 ccm) wurde eine Lösung von Brom (15,7 g entsprechend 0,098 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ccm) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass eine bleibende Fär- bung nicht auftrat. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 500 Watt Wolframlampe ohne Milchglas be- strahlt, um die Bromierung zu katalysieren.
Nach dem Entfemen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man ein viskoses 01, das beim Stehenlassen über Nacht auskristallisierte, Schmelzpunkt 112-114 . Beim Umkristallisieren aus Athanol wurden 37,7 g (73 /o) mit einem Schmelzpunkt von 116-117 erhalten. Ein weiteres Umkristallisieren aus Athanol brachte keine weitere Erhöhung des Schmelzpunktes. b) Eine Lösung von 3-Benzoyloxy-2, 4,6-tribrombenzylbromid (5,28g entsprechend 0, 01 Mol), Phthaloxim (1,63 g entsprechend 0,01 Mol) und Triäthyl- amin (1,01 g entsprechend 0,01 Mol) in Acetonitril (20 ccm) wurde unter Rückfluss gekocht, bis die rote Färbung verschwunden war (15 Minuten).
Beim Abkühlen wurde ein farbloser Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert wurde und N- (3-Benzoyloxy- 2,4,6-tribrom-benzyloxy)-phthalimid (4,3 g entsprechend 71 /o) in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 168-169 darstellte. Eine nochmalige Umkristallisation aus Eisessig erbrachte keine Erhöhung des Schmelzpunktes. c) N- (3-Benzoyloxy-2, 4,6-tribrom-benzyloxy)phthalimid (12,2 g entsprechend 0,02 Mol) wurde zu einer Lösung von 100 /o Hydrazinhydrat (3 g entsprechend 0, 06 Mol) in Äthanol (75 ccm) hinzugegeben, und die Suspension wurde unter Riickfluss erhitzt.
Nach einer kurzen Zeit wurde die Mischung klar, und es begann die Abscheidung von fester Masse. Nach zweieinhalbstündigem Erhitzen wurde die Mischung abgekühlt und isropropanolische HC1 (16 ccm mit 0,25 g HCl/ccm) hinzugefügt. Die Mi- schung wurde dann während 15 Minuten unter Rück- fluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertemDruck zur Trockene eingedampft, der feste Rückstand wurde mit Äther gewaschen und in 2 n Natriumhydroxydlösung gelöst.
Beim Ansäuern mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 wurde ein weisser Niederschlag von rohem 2,4,6-Tribrom-3-hy droxy-benzyloxyamin gewonnen, der aus wässrigem Methanol umkristallisiert wurde und schwach rosa ge färbte Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 165-166 ergab. Die Ausbeute betrug 5,15 g (68 /o).
2,4,6-Tribrom-3-hydroxy-benzyloxyaminhydrochlorid wurden durch Lösen der Base in Athanol, welches einen Uborschuss an isopropanolischer HC1 enthielt, und Verdünnen mit Ather dargestellt. Beim Umkristallisieren aus Eisessig erhielt man das Produkt in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 222-223 (Zers.).
Beispiel 3
N-Brom-succinimid (7,12 g entsprechend 0,04 Mol) wurden zu einer Lösung von 3-Benzoyloxy-6 chlor-toluol (9,86 g entsprechend 0,04 Mol) und Ben ozylperoxyd (0, 05 g) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ccm) hinzugefügt, und die Suspension wurde während acht Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt, das Succinimid abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand (13 g) verblieb, der über Nacht bei 0 fest wurde.
Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/Kohle erbrachte 3-Benzoyloxy-6-chlor-ben- zylbromid (3,05 g entsprechend 23 /o) in Form von schwach gelblichen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 69-70 . b) Eine Lösung von 3-Benzoyloxy-6-chlor-benzyl- bromid (3 g entsprechend 0,009 Mol), Phthaloxim (1,51 g entsprechend 0,009 Mol) und Triäthylamin (0,925 g entsprechend 0,009 Mol) in Acetonitril (25 ccm) wurden unter Rückfluss gekocht, bis die rote Färbung verschwunden war (30 Minuten).
Beim Abkühlen wurde ein farbloser Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde und nach dem Umkristallisieren aus Eisessig N- (3-Benzoyloxy-6-chlor-benzyloxy)-phthalimid (3,2 g entsprechend 85 /o) in Form von farblosen Microprismen mit einem Schmelzpunkt von 170-171 erbrachte. c) Eine Lösung von N- (3-BenzoyIoxy-6-chlor-ben- zyloxy)-phthalimid (2,5 g entsprechend 0,0062 Mol) und 100 ouzo Hydrazinhydrat (0,92 g entsprechend 0,0186 Mol) in Athanol (40 ccm) wurden unter Rückfluss während 2t/2 Stunden gekocht.
Man liess etwas abkühlen und fügte dann isopropanolische HC1 (9 ccm = 2,25 g HC1) hinzu, kochte die Suspension weitere 15 Minuten am Rückfluss, liess abkühlen und filtrierte die feste Masse ab. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in 2 n HC1 (25 ccm) aufgelöst, der geringe unlösliche Rückstand abfiltriert und erneut unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (2 g) wurde in mit 2 n NaOH auf einen pH-Wert von 10 gebrachtem Wasser (15 ccm) aufgelöst, und danach wurde der pH-Wert mit verdünnter Essigsäure auf 4 reduziert.
Der Nie- derschlag wurde abfiltriert, getrocknet und durch Erwärmen mit einem Uberschuss an isopropanolischer HC1 (5 ccm = 1,2 g HC1) gelöst. Bei Hinzufügen von Ather fiel das Hydrochlorid in Form von farblosen Prismen aus, die einen Schmelzpunkt von 168-170 hatten. Umkristallisieren aus Eisessig ergab 0,9 g (70 /o) mit einem Schmelzpunkt von 171-172 .
Beispiel 4 a) N-Brom-succinimid (1,44 g entsprechend 0,0081 Mol) wurden zu einer Lösung von 3-Benzoyloxy-4,6-dibrom-toluol (3 g entsprechend 0,0081 Mol) und Benzoylperoxyd (0, 02 g) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ccm) zugegeben, und die Suspension wurde während 2Va Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt, Succinimid abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein 01 zurückblieb, das fest wurde.
Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol erbrachte 3-Benzoyl- oxy-4,6-dibrom-benzylbromid (1,8 g entsprechend 50 /o) in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 88-89 . b) Eine Lösung von 3-Benzoyloxy-4, 6-dibrombenzylbromid (1,5 g entsprechend 0,0033 Mol), Pbthaloxim (0,545 g entsprechend 0,0033 Mol) und Triäthylamin (0,335 g entsprechend 0,0033 Mol) in Acetonitril (10 ccm) wurden 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht.
Beim Abkühlen schied sich eine farblose feste Masse ab, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert N-(3-Benzoyloxy-4, 6-dibrom-benzyloxy)-phthal- imid (0,9 g entsprechend 50 /o) in Form einer farblosen mikrokristallinen festen Masse mit einem Schmelzpunkt von 175-176 ergab. c) Eine Lösung von N- (3-Benzoyloxy-4, 6-dibrom benzyloxy)-phthalimid (0, 85 g entsprechend 0,0016 Mol) und 100 /o Hydrazinhydrat (0,24 g entsprechend 0,005 Mol) in Athanol (10 ccm) wurden wäh- rend 2t/2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen auf etwa 50 wurde isopropanolische HC1 (2,5 ccm = 0,625 HC1) hinzugegeben, und die resultierende Suspension wurde 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, und der feste Rückstand wurde in 2 n HCl (30 ccm) aufgelöst und der geringe unlösliche Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 2 n NaOH auf einen pH Wert von 10 gebracht, und danach wurde der pH Wert mit verdünnter Essigsäure auf 4 reduziert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,4-dibrom-5-hydroxy-benzyloxyamin (0,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 197-198 anfiel.
Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen der Base (0,4 g) in Athanol (3 ccm) und Hinzufügen von isopropanolischer HCl (2 ccm = 0,5 g HCI) hergestellt. Nach Zugabe von Ather (200 ccm) schied sich langsam das Hydrochlorid in Form von farblosen Mikronadeln ab, die einen Schmelzpunkt von 200 (Zers.) hatten. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Eisessig wurden 0,28 g (52 /o) mit einem Schmelzpunkt von 201-202 (Zers.) erhalten.
Beispiel 5 a) Eine Lösung von Brom (60g entsprechend 0,375 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (400 ccm) wurden tropfenweise zu einer unter dem Rückflusskühler schwach siedenden Lösung von 3-Benzoyloxy-6-brom- toluol (109 g entsprechend 0,375 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (500 ccm) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass sich eine ständige Farbe nicht ausbildete (3 Stunden). Die Reaktionsmischung wurde während der ganzen Zeit mit einer 500 Watt Wolf- ramlampe ohne Milchglas bestrahlt.
Die abgekühlte Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand in einer Mischung von Chloroform (35 ccm) und 60-80 Petroläther (120 ccm) gelöst, abfiltriert und auf 0 C gekühlt.
Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3-Benzoyloxy-6- brom-benzylbromid (65, 3 g entsprechend 47 In) in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 91-92,5 gewonnen wurde. b) Eine Lösung von 3-Benzoyloxy-6-brom-benzyl- bromid (9 g entsprechend 0,024 Mol), Phthaloxim (3,96 g entsprechend 0,024 Mol) und Triäthylamin (2,46 g entsprechend 0,024 Mol) in Acetonitril (40 ccm) wurde unter Rückfluss gekocht, bis die rote Farbe verschwunden war (45 Minuten). Die Lösung wurde abgekühlt, der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.
Dlabei wurde N- (3-Benzoyloxy-6- brom-benzyloxy)-phthalimid (9,1 g entsprechend 83 oit) in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 155 gewonnen. c) N- (3-Benzoyloxy-6-brom-benzyloxy)-phthalimid (7, 7 g entsprechend 0,017 Mol) wurde zu einer Lösung von 100 ouzo Hydrazinhydrat (2,56 g entsprechend 0,051 Mol) in Athanol (75 ccm) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt (2t/2 Stun den). Die Mischung wurde abgekühlt, äthanolische Salzsäure (30 ccm = 7 g HC1) hinzugegeben, und diese Mischung wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde stehen gelassen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Ather verrieben, filtriert, die feste Masse in 2 n HCt (100 ccm) gelöst, abfiltriert und das Filtrat erneut zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand (6,7 g) wurde in Wasser (45 ccm) suspen- diert, mit 5 n Natriurnhydroxydlösung auf einen pH Wert von 10 gebracht (es wurde eine klare Lösung erhalten) und dann mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4,5 angesauert. Die Suspension wurde eine Stunde lang auf-10 abgekühlt und das Produkt abfiltriert und getrocknet (3,1 g ; Schmelzpunkt 94 96 ).
Das oben beschriebene Produkt wurde in einem tXberschuss von äthanolischer HC1 gelöst, zur Trok- kene eingedampft und der Rückstand aus Eisessig umkristallisiert. Dabei wurde 2-Brom-5-hydroxy-ben- zyloxyammoniumchlorid (2,5 g entsprechend 58 /o) in Form einer farblosen mikrokristallinen Masse mit einem Schmelzpunkt von 184-185 (Zers.) gewon- nen.
Beispiel 6 a) 3-Benzolsulfonyloxy-4-chlor-toluol (108 g entsprechend 0,383 Mol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (250 ccm) gelöst, und Bromdampf (6I, 5 g entsprechend 0, 383 Mol) wurde in die schwach unter Rück- fluss kochende Lösung in einem langsamen Strom von trockenem Stickstoff 9 Stunden lang eingeführt. Die Lösung wurde mittels einer 500 Watt Wolframlampe ohne Milchglas bestrahlt. Die Lösung wurde heiss filtriert, auf 0 abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methanol (5 Volumteile je Gewichtseinheit) umkristallisiert.
Dabei resultierte 3-Benzolsulfonyloxy-4-chlor-benzylbromid (54,35 g entsprechend 40 /o) in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 103, 5-105 . b) Eine Lösung von 3-Benzolsulfonyloxy-4-chlor- benzylbro, mid (10 g entsprechend 0,028 Mol), Phthaloxim (4,54 g entsprechend 0,028 Mol) und Triäthyl- amin (2,8 g entsprechend 0, 028 Mol) in Acetonitril (104 ccm) wurda unter Rückfluss gekocht, bis die rote Färbung verschwunden war (1 Stunde). Die Lösung wurde eine Stunde lang auf-10 abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und ithanol gewaschen und getrocknet und ergab 8,75 g mit einem Schmelzpunkt von 164,5-165,5 .
Beim Eindampfen des Filtrates fiel eine feste Masse an, die, nach Waschen mit Wasser und Atha- nol und Umkristallisieren aus Acetonitril (25 ccm) einen Schmelzpunkt von 164-165 besass (1,35 g).
Weiteres Umkristallisieren beider Proben erbrachte keine Erhöhung des Schmelzpunktes.
Die Gesamtausbeute an N- (3-Benzolsulfonyloxy- 4-chlor-benzyloxy)-phthalimid betrug 10,1 g (82 /o). c) N- (3-Benzolsulfonyloxy-4-chlor-benzyloxy)- phthalimid (9,3 g entsprechend 0, 021 Mol) wurde zu einer Lösung von 100 /o Hydrazinhydrat (1,05 g entsprechend 0, 021 Mol) in Athanol (100 ccm) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt (1,5 Stunden). Die Suspension wurde abgekühlt, filtriert und das, Filtrat zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde in Chloroform (100 ccm) gelöst, filtriert und, das Filtrat wurde einge- dampft, wobei ein Rückstand verblieb, der nach dem Aufnehmen mit 60-80 Petroläther (75 ccm) ein rohes 3-Benzolsulfonyloxy-4-chlor-benzyloxyamin (6,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 44-46 ergab, das nicht weiter gereinigt wurde. d} Rohes 3-Benzolsulfonyloxy-4-chlor-benzyloxy- amin (6,1 g entsprechend 0, 0195 Mol) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxyd (2,82 g entsprechend 0,044 Mol) in Methanol (30 ccm) hinzugegeben.
Die Mischung wurde unter Rückfluss 5 Minuten erwärmt, dann stehen gelassen (l Stunde), der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol (5 ccm) gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde in Wasser (30 ccm) gelöst und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet, in einem geringen tJberschuss von 5 n äthanolischer HCI gelöst, und die resultierende Lösung wurde in Athez (200 ccm) fliessend filtriert, wobei 4-Chlor-3- hydroxy-benzyloxyammoniumchlorid (2,4 g entsprechend 59 /o) als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 192, 5-193,5 (Zers.) gewonnen wurde.
Beim Umkristallisieren aus Eisessig ermite sich der Schmelzpunkt nicht.
Beispiel 7 a) Eine Lösung von Brom (49 g) entsprechend 0,306 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ccm) wurde tropfenweise zu einer ruhig unter dem Rückfluss siedenden Lösung von 3-Benzolsulfonyloxy-4-brom-toluol (100 g entsprechend 0,306 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (450 ccm) mit einer solchen Geschwindig- keit zugegeben, dass sich eine ständige Färbung nicht ausbildete (5 Stunden). Die Reaktionsmischung wurde während dieser Zeit mit einer 500 Watt Wolframlampe ohne Milchglas bestrahlt.
Die abgekühlte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand (136 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. b) Eine Lösung von rohem 3-Benzolsulfonyloxy 4-brom-benzylbromid (122 g entsprechend 0,295 Mol), Phthaloxim (48,2 g entsprechend 0,295 Mol) und Triäthylamin (30 g entsprechend 0,295 Mol) in Acetonitril (500 ccm) wurden während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde aus Athanol (500 ccm) und Essigsäure (100 ccm) umkristallisiert und ergab N- (3-Benzolsulfonyl- oxy-4-brom-benzyloxy)-phthalimid (100 g entsprechend 57 /o) mit einem Schmelzpunkt von 130-135 .
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athanol wurde das Produkt in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153,5-154 erhalten. c) N- (3-Benzolsulfonyloxy-4-brom-benzyloxy)- phthalimid (105 g entsprechend 0,22 Mol) wurde zu einer Lösung von 100 ouzo Hydrazinhydrat (17 g entsprechend 0,33 Mol) in ein 1 Athanol hinzugegeben und die Mischung während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und Chloroform (300 ccm) zu dem Rückstand hinzugegeben. Die Lösung filtrierte man ab, das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Isopropanol (400 ccm) umkristallisiert und ergab 3-Benzolsul fonyloxy-4-brom-benzyloxyamin (20,4 g entsprechend 29 /o) mit einem Schmelzpunkt von 82,583,5 . Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol wurde das Produkt in Form von Prismen mit einem Schmelzpunkt von 84-85 erhalten. d) 3-Benzolsulfonyloxy-4-brom-benzyloxyamin (3,58 g entsprechend 0,01 Mol) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxyd (1,41 g entsprechend 0,025 Mol) in Methanol (20 ccm) hinzugogeben und die Mischung während 5 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Wasser (25 ccm) gelöst und die Lösung auf einen pH-Wert von 4 mit Essigsäure angesäuert.
Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und in 8,3 n äthanoli- scher HCl (1 ccm) und Athanol (4 ccm) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit Ather (50 ccm) verdünnt, wobei ein Niederschlag 4-Brom-3-hydroxy benzyloxyammoniumchlorid (1 g entsprechend 39 /o) mit einem Schmelzpunkt von 202-203 (Zers.) anfiel. Durch Umkristallisieren aus Eisessig wurde der Schmelzpunkt nicht erhöht.
Process for the preparation of hydroxylamine derivatives
It has been found that hydroxylamine derivatives of the formula:
EMI1.1
wherein X is a hydrogen or halogen atom and n is the number 1, 2 or 3, as well as acidic compounds of these derivatives represent effective inhibitors for the enzymes which decarboxylate 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) and 5-hydroxy -tryptophan (5HTP) both in vitro and in vivo. It has also been found that in the treatment of mammals, including humans, the central nervous system can be influenced with these derivatives.
It has been found that hydroxylamine derivatives of the formula I are obtained when hydrazine is combined with a benzyloxyphthalimide of the formula:
EMI1.2
where Ac represents an acyl group, reacted and at the same time or exclusively the acyl group Ac is split off by hydrolysis.
The inventive method can be carried out in such a way that hydrazine in the ratio of at least two moles with a benzyl oxyphthalimide of the formula:
EMI1.3
where R is an alkyl or aryl radical, is reacted. During this reaction, the phthaloyl radical and the acyl radical RCO are split off by what is known as hydrazinolysis.
In a modified way, you can also proceed in such a way that hydrazine is combined with a benzyloxyphthalimide of the formula:
EMI1.4
where X, n and R have the meaning given above, reacts and splits off the R402 radical which has not yet been cleaved off by hydrolysis.
The phthaloyl residue is split off by hydrazinolysis; However, as I said, a further hydrolysis process, preferably with alkali metal hydroxide, is necessary in order to remove the R-SO2 residue.
The hydrazine is preferably used in the form of a hydrazine hydrate. The hydroxylamine derivatives obtained by the process according to the invention can be converted into acid addition compounds in a generally known manner. For example, the hydrochloride can be obtained by reacting with ethanolic hydrochloric acid.
The reactions used to prepare the compounds of the formulas I, II and III can be shown schematically as follows:
EMI2.1
<tb> <SEP> Xn
<tb> <SEP> IV <SEP> CH3
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> acylation
<tb> Y <SEP> Xn <SEP> xn <SEP> \
<tb> 'f <SEP> Y-CH <SEP> --cH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> \ <SEP> CH3 <SEP> Va
<tb> <SEP> r <SEP> r
<tb> <SEP> 0-CO-R <SEP> p-gp2 <SEP> R
<tb> <SEP> approval
<tb> VI <SEP> Xn <SEP> \ <SEP> C <SEP> H2 <SEP> Br <SEP> Xn <SEP> CH2 <SEP> Br <SEP> Ia
<tb> <SEP> 0-CO-R <SEP> 0-S02-R
<tb> <SEP> reaction <SEP> with <SEP> Tiathy
<tb> <SEP> amine salt <SEP> from <SEP> Phthnl
<tb> <SEP> oxime <SEP>
<tb> <SEP> Xn <SEP> / CO /
<tb> <SEP> CH2-0-N \ <SEP> I <SEP> III
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<tb> <SEP> \ CO
<tb> <SEP> hydrazinotysis
<tb> II <SEP> X / X <SEP> \
<tb> <SEP> CH2 <SEP> 0- <SEP> N <SEP> \ <SEP> CH2 <SEP> 0-NH2 <SEP> Y <SEP>
; <SEP> i
<tb> <SEP> CO
<tb> <SEP> 0-CO-R <SEP> O-S <SEP> 02 <SEP> R
<tb> <SEP> Hydrazinolyx <SEP> \ <SEP> hydrolysis
<tb> <SEP> + hydrolysis <SEP> Xn <SEP> \
<tb> <SEP> \ C <SEP> H2-0-NH2
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> OH
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In the examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) A solution of bromine (196.5 g corresponding to 1.225 mol) in carbon tetrachloride (400 ccm) was added dropwise to a refluxing solution of m-tolyl acetate (184 g corresponding to 1.225 mol) in carbon tetrachloride (800 ccm) during a Added over a period of 4.5 hours. During the addition, the mixture was irradiated with a 500 watt tungsten lamp without milk glass.
The solution was cooled and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was carefully fractionated using a 50 cm column filled with helical bodies to give, after a forerun of m-tolyl acetate, m-acetoxy-benzyl bromide as a colorless bl having a boiling point of 138-150 / 14 mm.
In a subsequent purifying distillation, the entire fraction showed a boiling point of 97-99 / 0.15 mm and had only a negligible piston residue. b) m-Acetoxybenzyl bromide (4.6 g corresponding to 0.02 mol) were added to the red solution, which was obtained by dissolving phthaloxime (3.25 g corresponding to 0.02 mol) and triethylamine (2.02 g corresponding to 0, 02 mol) in acetonitrile (20 ccm). The solution was refluxed for 15 minutes; during this time the color was gone.
On cooling, a solid mass separated out, which was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure and the solid residue was combined with the solid.
After washing with water to remove triethylamine hydrobromide, the water-insoluble solid was recrystallized from ethanol and gave N- (3-acetoxy-benzyloxy) phthalimide (4.22 g, corresponding to 67.5%) in the form of colorless Platelets with a melting point of 113. c) A solution of N- (3-acetoxy-benzyloxy) - phthalimide (3.11 g corresponding to 0.01 mol) and 100 ouzo hydrazine hydrate (1.5 g corresponding to 0.03 mol) in ethanol (40 ccm) were under Boiled to reflux (two hours).
The mixture was cooled, then isopropanolic Hd (10.2 cc containing 0.25 g HCl / cc) was added and the mixture was refluxed (15 minutes). The cooled mixture was filtered, the filtrate was evaporated to a small volume (approx. 10 ccm) under reduced pressure, cooled and the precipitated solid (mainly hydrazine dihydrochloride) was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness and gave a white, solid mass which was washed with water (20 ccm) and left a small insoluble residue.
The aqueous filtrate was evaporated to dryness, the residue was recrystallized twice from glacial acetic acid and gave 3-hydroxy-benzyloxyamine hydrochloride (1.2 g, corresponding to 69 / o) in the form of colorless needles with a melting point of 168.5 to 169.5.
Example 2 a) To a boiling solution of 3-benzoylaxy2,4,6-tribromo-toluene (44 g corresponding to 0.098 mol) in carbon tetrachloride (200 ccm) a solution of bromine (15.7 g corresponding to 0.098 mol) in carbon tetrachloride ( 100 ccm) was added at such a rate that permanent coloration did not occur. The reaction mixture was irradiated with a 500 watt tungsten lamp without a frosted glass in order to catalyze the bromination.
Removal of the solvent under reduced pressure gave a viscous oil which crystallized out on standing overnight, melting point 112-114. Recrystallization from ethanol gave 37.7 g (73 / o) with a melting point of 116-117. Further recrystallization from ethanol did not bring about any further increase in the melting point. b) A solution of 3-benzoyloxy-2,4,6-tribromobenzyl bromide (5.28 g corresponding to 0.01 mol), phthaloxime (1.63 g corresponding to 0.01 mol) and triethylamine (1.01 g corresponding to 0 .01 mol) in acetonitrile (20 ccm) was refluxed until the red color had disappeared (15 minutes).
A colorless precipitate was obtained on cooling, which was filtered off, washed with water, dried and recrystallized from glacial acetic acid and N- (3-benzoyloxy-2,4,6-tribromobenzyloxy) phthalimide (4.3 g corresponding to 71 / o ) in the form of colorless needles with a melting point of 168-169. Another recrystallization from glacial acetic acid did not increase the melting point. c) N- (3-benzoyloxy-2, 4,6-tribromo-benzyloxy) phthalimide (12.2 g corresponding to 0.02 mol) was added to a solution of 100 / o hydrazine hydrate (3 g corresponding to 0.02 mol) in Ethanol (75 cc) was added and the suspension was heated under reflux.
After a short time the mixture became clear and solid mass began to separate out. After heating for two and a half hours, the mixture was cooled and isropropanolic HCl (16 cc with 0.25 g HCl / cc) was added. The mixture was then refluxed for 15 minutes, cooled and filtered. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure, the solid residue was washed with ether and dissolved in 2N sodium hydroxide solution.
When acidifying with acetic acid to a pH of 4, a white precipitate of crude 2,4,6-tribromo-3-hydroxy-benzyloxyamine was obtained, which was recrystallized from aqueous methanol and pale pink needles with a melting point of 165 -166 resulted. The yield was 5.15 g (68 / o).
2,4,6-Tribromo-3-hydroxy-benzyloxyamine hydrochloride were prepared by dissolving the base in ethanol, which contained an excess of isopropanolic HC1, and diluting with ether. Recrystallization from glacial acetic acid gave the product in the form of colorless needles with a melting point of 222-223 (decomp.).
Example 3
N-bromo-succinimide (7.12 g corresponding to 0.04 mol) were added to a solution of 3-benzoyloxy-6 chloro-toluene (9.86 g corresponding to 0.04 mol) and benzyl peroxide (0.05 g) in Carbon tetrachloride (100 cc) was added and the suspension was refluxed for eight hours. The mixture was cooled, the succinimide filtered off and the filtrate evaporated under reduced pressure to leave an oily residue (13 g) which solidified at 0 overnight.
Recrystallization twice from methanol / charcoal yielded 3-benzoyloxy-6-chlorobenzyl bromide (3.05 g corresponding to 23 / o) in the form of pale yellowish needles with a melting point of 69-70. b) A solution of 3-benzoyloxy-6-chlorobenzyl bromide (3 g corresponding to 0.009 mol), phthaloxime (1.51 g corresponding to 0.009 mol) and triethylamine (0.925 g corresponding to 0.009 mol) in acetonitrile (25 ccm) were refluxed until the red color disappeared (30 minutes).
On cooling, a colorless precipitate was obtained which was filtered off, washed with water and dried and, after recrystallization from glacial acetic acid, N- (3-benzoyloxy-6-chlorobenzyloxy) phthalimide (3.2 g corresponding to 85 / o) in the form of colorless microprisms with a melting point of 170-171. c) A solution of N- (3-BenzoyIoxy-6-chlorobenzyloxy) phthalimide (2.5 g corresponding to 0.0062 mol) and 100 ouzo hydrazine hydrate (0.92 g corresponding to 0.0186 mol) in ethanol (40 cc) were refluxed for 2t / 2 hours.
The mixture was allowed to cool somewhat and isopropanolic HCl (9 ccm = 2.25 g HCl) was then added, the suspension was refluxed for a further 15 minutes, allowed to cool and the solid matter was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in 2N HCl (25 ccm), the insoluble residue was filtered off and again evaporated to dryness under reduced pressure. The residue (2 g) was dissolved in water (15 cc) brought to pH 10 with 2N NaOH, after which the pH was reduced to 4 with dilute acetic acid.
The precipitate was filtered off, dried and dissolved by heating with an excess of isopropanolic HCl (5 ccm = 1.2 g HCl). When ether was added, the hydrochloride precipitated in the form of colorless prisms with a melting point of 168-170. Recrystallization from glacial acetic acid gave 0.9 g (70 / o) with a melting point of 171-172.
Example 4 a) N-bromo-succinimide (1.44 g corresponding to 0.0081 mol) were added to a solution of 3-benzoyloxy-4,6-dibromo-toluene (3 g corresponding to 0.0081 mol) and benzoyl peroxide (0, 02 g) in carbon tetrachloride (50 ccm) was added, and the suspension was refluxed for 2Va hours. The mixture was cooled, the succinimide was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure, leaving an oil which solidified.
Recrystallization twice from methanol produced 3-benzoyl oxy-4,6-dibromobenzyl bromide (1.8 g, corresponding to 50 / o) in the form of colorless needles with a melting point of 88-89. b) A solution of 3-benzoyloxy-4, 6-dibromobenzyl bromide (1.5 g corresponding to 0.0033 mol), phthaloxime (0.545 g corresponding to 0.0033 mol) and triethylamine (0.335 g corresponding to 0.0033 mol) in acetonitrile ( 10 cc) was refluxed for 30 minutes.
On cooling, a colorless solid material separated out, which was filtered off, washed with water, dried and recrystallized from glacial acetic acid N- (3-benzoyloxy-4, 6-dibromo-benzyloxy) phthalimide (0.9 g corresponding to 50 / o ) in the form of a colorless microcrystalline solid mass with a melting point of 175-176. c) A solution of N- (3-benzoyloxy-4, 6-dibromo benzyloxy) phthalimide (0.85 g corresponding to 0.0016 mol) and 100 / o hydrazine hydrate (0.24 g corresponding to 0.005 mol) in ethanol (10 ccm) were refluxed for 2t / 2 hours.
After cooling to about 50, isopropanolic HCl (2.5 cc = 0.625 HCl) was added and the resulting suspension was refluxed for 15 minutes and then allowed to cool to room temperature. The precipitate was filtered off, the filtrate was evaporated under reduced pressure and the solid residue was dissolved in 2N HCl (30 cc) and the small insoluble residue was filtered off. The filtrate was brought to a pH of 10 with 2N NaOH, and then the pH was reduced to 4 with dilute acetic acid, the precipitate was filtered off, washed with water and dried, 2,4-dibromo-5-hydroxy-benzyloxyamine being obtained (0.4 g) with a melting point of 197-198.
The hydrochloride was prepared by dissolving the base (0.4 g) in ethanol (3 cc) and adding isopropanolic HCl (2 cc = 0.5 g HCl). After adding ether (200 ccm), the hydrochloride slowly separated out in the form of colorless microneedles which had a melting point of 200 (dec.). After recrystallizing once from glacial acetic acid, 0.28 g (52 / o) with a melting point of 201-202 (decomp.) Were obtained.
Example 5 a) A solution of bromine (60 g corresponding to 0.375 mol) in carbon tetrachloride (400 ccm) was added dropwise to a refluxing solution of 3-benzoyloxy-6-bromotoluene (109 g corresponding to 0.375 mol) in carbon tetrachloride ( 500 cc) was added at such a rate that a permanent color did not develop (3 hours). The reaction mixture was irradiated the entire time with a 500 watt tungsten lamp without milk glass.
The cooled solution was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixture of chloroform (35 ccm) and 60-80 petroleum ether (120 ccm), filtered off and cooled to 0.degree.
The crystalline precipitate was filtered off and recrystallized from methanol, 3-benzoyloxy-6-bromobenzyl bromide (65.3 g corresponding to 47 In) being obtained in the form of colorless needles with a melting point of 91-92.5. b) A solution of 3-benzoyloxy-6-bromo-benzyl bromide (9 g corresponding to 0.024 mol), phthaloxime (3.96 g corresponding to 0.024 mol) and triethylamine (2.46 g corresponding to 0.024 mol) in acetonitrile (40 ccm ) was refluxed until the red color disappeared (45 minutes). The solution was cooled, the resulting precipitate was filtered off, washed with methanol and recrystallized from glacial acetic acid.
In doing so, N- (3-benzoyloxy-6-bromo-benzyloxy) phthalimide (9.1 g corresponding to 83 oit) was obtained in the form of colorless needles with a melting point of 155. c) N- (3-benzoyloxy-6-bromo-benzyloxy) phthalimide (7.7 g corresponding to 0.017 mol) was added to a solution of 100 ouzo hydrazine hydrate (2.56 g corresponding to 0.051 mol) in ethanol (75 ccm) , and the mixture was heated to reflux (2t / 2 hours). The mixture was cooled, ethanolic hydrochloric acid (30 cc = 7 g HCl) was added, and this mixture was left to stand at room temperature for one hour.
The precipitate was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness, the residue was triturated with ether, filtered, the solid mass was dissolved in 2N HCt (100 ccm), filtered off and the filtrate was again evaporated to dryness. The solid residue (6.7 g) was suspended in water (45 cc), brought to a pH of 10 with 5N sodium hydroxide solution (a clear solution was obtained) and then to a pH of 4 with acetic acid , 5 acidified. The suspension was cooled to -10 for one hour and the product filtered off and dried (3.1 g; melting point 94,96).
The product described above was dissolved in an excess of ethanolic HCl, evaporated to dryness and the residue was recrystallized from glacial acetic acid. 2-Bromo-5-hydroxybenzyloxyammonium chloride (2.5 g, corresponding to 58%) was obtained in the form of a colorless microcrystalline mass with a melting point of 184-185 (decomp.).
Example 6 a) 3-Benzenesulfonyloxy-4-chloro-toluene (108 g corresponding to 0.383 mol) was dissolved in carbon tetrachloride (250 ccm), and bromine vapor (61.5 g corresponding to 0.383 mol) was gently refluxed into the Boiling solution was introduced in a slow stream of dry nitrogen for 9 hours. The solution was irradiated using a 500 watt tungsten lamp without milk glass. The solution was filtered hot, cooled to 0, and the precipitate was filtered off, dried and recrystallized from methanol (5 parts by volume per unit weight).
This resulted in 3-benzenesulfonyloxy-4-chlorobenzyl bromide (54.35 g, corresponding to 40 / o) in the form of colorless needles with a melting point of 103.5-105. b) A solution of 3-benzenesulfonyloxy-4-chlorobenzylbro, mid (10 g corresponding to 0.028 mol), phthaloxime (4.54 g corresponding to 0.028 mol) and triethylamine (2.8 g corresponding to 0.028 mol) in Acetonitrile (104 cc) was refluxed until the red color had disappeared (1 hour). The solution was cooled to -10 for one hour, the precipitate filtered off, washed with water and ithanol and dried to give 8.75 g with a melting point of 164.5-165.5.
When the filtrate was evaporated, a solid material was obtained which, after washing with water and ethanol and recrystallization from acetonitrile (25 ccm), had a melting point of 164-165 (1.35 g).
Further recrystallization of both samples did not increase the melting point.
The total yield of N- (3-benzenesulfonyloxy-4-chloro-benzyloxy) phthalimide was 10.1 g (82 / o). c) N- (3-benzenesulfonyloxy-4-chloro-benzyloxy) phthalimide (9.3 g corresponding to 0.021 mol) was added to a solution of 100% hydrazine hydrate (1.05 g corresponding to 0.021 mol) in ethanol (100 cc) was added and the mixture was refluxed (1.5 hours). The suspension was cooled, filtered and the filtrate was evaporated to dryness.
The residue was dissolved in chloroform (100 ccm), filtered and the filtrate was evaporated, leaving a residue which, after being taken up with 60-80 petroleum ether (75 ccm), was a crude 3-benzenesulfonyloxy-4-chlorobenzyloxyamine (6.1 g), melting point 44-46, which was not further purified. d} Crude 3-benzenesulfonyloxy-4-chlorobenzyloxyamine (6.1 g corresponding to 0.0195 mol) was added to a solution of potassium hydroxide (2.82 g corresponding to 0.044 mol) in methanol (30 cc).
The mixture was heated under reflux for 5 minutes, then left to stand (1 hour), the precipitate filtered off, washed with methanol (5 cc) and the combined filtrates and washings evaporated under reduced pressure.
The residue was dissolved in water (30 cc) and acidified to pH 4 with acetic acid. The precipitate was filtered off, dried, dissolved in a slight excess of 5N ethanolic HCI, and the resulting solution was filtered flowing in Athez (200 ccm), 4-chloro-3-hydroxy-benzyloxyammonium chloride (2.4 g corresponding to 59 / o) was obtained as colorless needles with a melting point of 192.5-193.5 (decomp.).
When recrystallizing from glacial acetic acid, the melting point cannot be determined.
Example 7 a) A solution of bromine (49 g) corresponding to 0.306 mol) in carbon tetrachloride (100 ccm) was added dropwise to a gently refluxing solution of 3-benzenesulfonyloxy-4-bromo-toluene (100 g corresponding to 0.306 mol) in Carbon tetrachloride (450 ccm) was added at such a rate that a permanent color did not develop (5 hours). During this time, the reaction mixture was irradiated with a 500 watt tungsten lamp without milk glass.
The cooled solution was evaporated under reduced pressure and the residue (136 g) was used without further purification. b) A solution of crude 3-benzenesulfonyloxy 4-bromobenzyl bromide (122 g corresponding to 0.295 mol), phthaloxime (48.2 g corresponding to 0.295 mol) and triethylamine (30 g corresponding to 0.295 mol) in acetonitrile (500 ccm) were during 3 Boiled under reflux for hours. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethanol (500 cc) and acetic acid (100 cc) to give N- (3-benzenesulfonyl oxy-4-bromo-benzyloxy) phthalimide (100 g corresponding to 57 / o) with a melting point of 130-135.
After recrystallizing twice from ethanol, the product was obtained in the form of colorless needles with a melting point of 153.5-154. c) N- (3-benzenesulfonyloxy-4-bromo-benzyloxy) - phthalimide (105 g corresponding to 0.22 mol) was added to a solution of 100 ouzo hydrazine hydrate (17 g corresponding to 0.33 mol) in 1 ethanol and the The mixture was refluxed for 2 hours. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure and chloroform (300 cc) was added to the residue. The solution was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness.
The residue was recrystallized from isopropanol (400 cc) and gave 3-benzenesulfonyloxy-4-bromo-benzyloxyamine (20.4 g, corresponding to 29 / o) with a melting point of 82.583.5. After two recrystallizations from isopropanol, the product was obtained in the form of prisms with a melting point of 84-85. d) 3-benzenesulfonyloxy-4-bromo-benzyloxyamine (3.58 g corresponding to 0.01 mol) was added to a solution of potassium hydroxide (1.41 g corresponding to 0.025 mol) in methanol (20 cc) and the mixture was added over 5 minutes heated under reflux. The solution was filtered, the filtrate was evaporated, the residue was dissolved in water (25 ccm) and the solution was acidified to pH 4 with acetic acid.
The resulting precipitate was filtered off, dried and dissolved in 8.3 N ethanolic HCl (1 ccm) and ethanol (4 ccm). The solution was filtered and diluted with ether (50 ccm), a precipitate of 4-bromo-3-hydroxybenzyloxyammonium chloride (1 g corresponding to 39%) with a melting point of 202-203 (decomp.) Being obtained. Recrystallization from glacial acetic acid did not increase the melting point.