Procédé de préparation de composés dérivés de la benzothiazine ou de la benzothiazépme La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés ayant sous forme de base la formule générale suivante
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et de leurs sels d'addition d'acide.
Dans la formule ci-dessus, n est égal à zéro ou un ; X est de l'hydro gène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy-inférieur, halo ou trifluorométhyle ; R est un radical alcoyle inférieur, un radical phénylalcoyle inférieur substitué par un reste X ou phényle substitué par un reste X, X étant tel que défini ci-dessus ; A est un radical alcoylène inférieur (notamment éthylène ou propy lène) ; et BN est un radical basique azoté contenant moins de 12 atomes de carbone.
Parmi les radicaux appropriés représentés par le symbole BN, on peut mentionner: amino, (alcoyle inférieur)-amino, di- (alcoyle inférieur)-amino, (hydroxy-alcoyle inférieur)- amino, di-(hydroxy-alcoyle inférieur)-amino, et les radicaux hétérocycliques monocycliques saturés de 5 à 6 atomes dans le cycle et de moins de 12 atomes de carbone, tels que pipéridino, (alcoyle inférieur)
- pipéridino, di-(alcoyle inférieur)-pipéridino, (alcoxy inférieur)-pipéridino, pyrrolidino, (alcoyle inférieur)- pyrrolidino, di-(alcoyle inférieur)-pyrrolidino, (alcoxy inférieur)-pyrrolidino, morpholino, (alcoyle inférieur)- morpholinq, di-(alcoyle inférieur)-morpholino,
(al- coxy inférieur)-morpholino, thiamorpholino, (alcoyle inférieur)-thiamorpholino, di-(alcoyle inférieur)-thia- morpholino, (al,coxy inférieur)-tluamorpholino, pipé razino, (alcoyle inférieur)-pipérazino (par exemple N4-méthylpipérazino), di-(alcoyle inférieur)-pipéra- zino et (alcoxy inférieur)
-pipérazino. Les expressions alcoyle inférieur , alcoxy inférieur et alcoy- lène inférieur telles qu'utilisées ici, englobent les radicaux à chaîne droite ou ramifiée de moins de 8 atomes de carbone. Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels X est de l'hydro gène ou un reste chloro, R est un radical phényle, A est un radical éthylène ou propylène et BN est un radical di-(alcoyle inférieur)-amino.
Les bases de formule 1 ci-dessus peuvent être transformées en sels d'addition d'acides non toxiques, notamment d'acides inorganiques tels que les hydra cides halogénés (par exemple les acides chlorhydri que et bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitri que, l'acide borique et l'acide phosphorique, ou d'aci des organiques tels que les acides oxalique, tartrique, citrique, acétique et succinique, de la théophylline et de la 8-chlorothéophylline.
Les composés substitués en position 2 et N- amino-alcoylés, résultant du procédé selon l'inven tion, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, sont des composés thérapeutiquement actifs utilisables dans le traitement de la maladie de Parkinson, contraire ment aux dérivés non substitués en position 2.
Ces composés peuvent être administrés par voie orale de la même manière que le méthane sulfonate de benzo- thropine dans le traitement de la maladie de Parkin son, les doses étant fonction de l'activité du com posé particulier employé.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle n, X et R sont tels que définis ci-des sus, avec un halogénure de formule BN - A - Y , dans laquelle BN et A sont tels que définis ci-dessus et Y est un halogène, en particulier le chlore, en présence d'un agent de condensation basique, tel qu'un métal alcalin, un amidure de métal alcalin (par exemple l'amidure de sodium) ou un hydroxyde de métal alcalin, et en ce que l'on isole le produit ré sultant. Pour former les sels d'addition d'acide, on fait réagir la base libre ainsi obtenue avec au moins un équivalent de l'acide désiré.
Pour préparer la matière de départ (le composé de formule II), on peut faire réagir un 2-aminothio- phénol de formule
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dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un ester halogéné de formule
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dans laquelle n et R sont tels que définis ci-dessus, Z peut être n'importe quel radical organique, de pré férence un radical alcoyle inférieur (par exemple méthyle ou éthyle) et Y' est un halogène (notam ment le brome).
Parmi les réactifs de formule III appropriés, on peut citer le 2-aminobenzènethiol ; les 2-amino-(al- coyle inférieur)-benzènethiols tels que les 2-amino- toluènethiols (par exemple le 2-amino-p-toluènethiol), les 2-amine-éthylbenzènethiods, les 2-amino-n-pro- pylbenzènethiols, les 2-amino-isopropylbenzènethiols,
les 2-amino-butylbenzènethiols et les 2-amino-hexyl- benzènethiols ; les 2-amino-alcoxy inférieur-benzène- 'thiols, tels que les 2-amino-méthoxybenzènethiols (par exemple le 2-amino-p-anisolethiol), les 2-amino- éthoxybenzènethiols, les 2-amino-n-propoxybenzène- thiols et les 2-amino-pentoxybenzènethiols ;
les 2- amino-halobenzènethiols, tels que les 2-amino-chloro- benzènethiols (par exemple le 2-amino-4-chloroben- zènethiol), les 2-amino-bromobenzènethiols et les 2- amino-fluorobenzènethiols ; et les 2-amino-trifluoro- méthylbenzènethiols tels que le 2-amino-4-trifluoro- méthylbenzènethiol.
Parmi les réactifs de formule IV appropriés, on peut citer des esters alcoyliques inférieurs, tels que les esters méthylique et éthylique, d'acides a-halo- acétiques substitués, notamment les acides -bromo- acétiques substitués tels que les acides alcanoïques inférieurs a-bromés de plus de 2 atomes de carbone (par exemple l'acide a-bromopropionique, l'acide - bromobutyrique, l'acide a-bromovalérique, l'acide a- bromocaproïque,
l'acide a-bromoheptanoïque et l'acide a-bromocaprylique), l'acide -bromophényl- acétique, les acides a-bromo-phénylacétiques substi tués dans le noyau, tels que les acides a-bromo-to- luylacétiques, l'acide -bromo-p-éthylphénylacétiqua, les acides a-bromo-méthoxyphénylacétiques, l'acide a-bromo-p-chlorophénylacétique et l'acide -bromo- p-trifluorométhylphénylacétique,
les acides a-bromo- w-phényl-alcanoïques inférieurs de plus de 2 atomes de carbone, tels que l'acide -bromo-p-phénylpropio- nique, l'acide a-bromo-p-phénylbutyrique, l'acide a- bromo-y-phénylbutyrique, l'acide -bromo-s-phényl- caproïque et l'acide a-bromo-b-phénylcaproïque, et leurs dérivés substitués dans le noyau par des radi caux alcoyles et alcoxy inférieurs, halo et trifluoro- méthyle ;
et les acides P-halo-propioniques substitués, notamment les acides P-bromo-propioniques substi tués, tels que les acides [3-bromo-alcanoïques infé rieurs de plus de 3 atomes de carbone (par exemple l'acide P-brome-butyrique, l'acide 0-bromo-valérique, l'acide a-bromo-caproïque, l'acide 5-bromo-heptanoï- que et l'acide p-bromo-caprylique), l'acide @-bromo- @-phénylpropionique,
les acides (3-bromo-a-phényl- propioniques substitués dans le noyau, tels que les acides (3-bromo-(3-toluylpropioniques, l'acide (3-bromo- (3-(p-éthylphényl)-propionique, les acides 5- bromo-p- méthoxyphénylpropioniques, l'acide p-bromo-p-(p- chloro-phényl)-propionique et l'acide p-bromo-p-(p- trifluorométhylphényl)-propionique,
les acides S- bromo-w-phénylpropioniques de plus de 3 atomes de carbone tels que l'acide (3-bromo-y-phénylbutyrique,, l'acide [3-bromo-E-phénylcaproïque et l'acide P bromo-b-phénylcaproïque et leurs dérivés substitués dans le noyau par des radicaux alcoyle et alcoxy inférieurs, halo et trifluorométhyle. Exemple 1 <I>Chlorhydrate de</I> 4-(3-diméthylaminopropyl)-2-phé- nyl-1,4-benzothiazirie-3-one. On traite une suspension de 2,5 g d'amidure de sodium dans 150 ml de toluène par une suspension de 15,
0g de 2-phényl-1,4-benzothiazine-3-one [Ber. <I>30, 23</I> (1897)] dans 250 ml de toluène. On agite le mélange et on chauffe à reflux pendant 90 minutes durant lesquelles la matière de départ se dissout et le sel de sodium se sépare sous forme d'un précipité floconneux. On refroidit la suspension à tempéra ture ordinaire et on la traite par une solution de 8,5 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 50 ml de toluène. On agite le mélange résultant et on le chauffe à reflux pendant 2 h.
Après refroidisse ment, on traite le mélange réactionnel presque lim pide par 50 ml d'eau (que l'on jette) et on extrait la phase organique avec une solution de 8 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 100 ml d'eau. On lave
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la phase aqueuse avec 100 ml d'éther et on l'alcali nise avec une solution de 6 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau. On extrait à l'éther la base libérée et on sèche sur du sulfate de magnésium pendant 2 h. On filtre le mélange et on traite le filtrat par un léger excès d'acide chlorhydrique anhydre (chlorure d'hydrogène) alcoolique, obtenant ainsi un produit semi-solide qui cristallise par refroidissement.
Quan tité environ 22,0 g ; p.f. environ 196-2030 C. Après recristallisation de 20,0 g de cette substance dans 150 ml d'alcool absolu, le produit incolore résultant pèse environ 17,6 g et fond à environ 207-209 C. Exemple 2 <I>Chlorhydrate de</I> 4-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phényl- 1,4-benzothiazine-3-one. Par réaction de 30,0g de 2-phényl-1,4-benzo- thiazine-3-one avec 5,0 g d'amidure de sodium dans du toluène, puis avec 19,
0 g de chlorure de 2-dâ- éthylaminoéthyle, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient environ 44,7 g de produit, p.f. environ 145-150 C. Après cristalli- sation dans 350 ml de butanone, le produit (environ 33,0 g) fond à environ 166-167 C. Deux recristalli- sations subséquentes dans des portions de 170 ml d'acétonitrile donnent environ 25 g d'un produit in colore fondant à environ 172-174,) C.
Exemple 3 <I>Chlorhydrate de</I> 4-[2-(4-morpholinyl)-éthylj-2-phé- nyl-1,4-benzothiazine-3-one. Par réaction de 30,0g de 2-phényl-1,4-benzo- thiazine-3-one, 5,0 g d'amidure de sodium et 21,0 g de chlorure de 2-morpholinyl-éthyle dans du toluène, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient environ 33,0 g de la base libre sous forme d'un liquide sirupeux jaune orange; p. éb. environ 2181) C/0,2 mm.
On dissout le distillat dans 100 ml d'alcool absolu chaud et on traite avec un équivalent de chlorure d'hydrogène dans 17 ml d'alcool absolu. On dilue la solution résultante avec 200 ml d'éther et le chlorhydrate commence à cris talliser. On refroidit le mélange, on le dilue avec encore 200 ml d'éther et on filtre. Quantité environ 35,3 g ; p.f. environ 232-2330 C. Après recristallisa- tion dans 1 litre d'alcool absolu, le produit incolore pèse enviaran 31 g, p.f. environ 234-236 C.
Exemple 4 <I>Chlorhydrate de</I> 3,5-dihydro-5-(2-diéthylaminoéthyl)- 2-phényl-1,5-benzothiazépine-4-one. Par réaction de 3,5-dihydro-2-phényl-1,5-benzo- thiazépine-4-one (J.C.S., 1927, p.
2738) avec de l'amidure de sodium, puis avec du chlorure de 2-di- éthylaminoéthyle en solution dans du toluène, con- formément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de 3,5-dihydro-5-(2- diéthylaminoéthyl) -2-phényl-1,5 -benzothiazépine-4- one.
Exemple 5 <I>Chlorhydrate de</I> 2-benzyl-4-(2-diéthylamino-1-mé- thyléthyl)-1,4-benzothiazine-3-one. Par réaction de 2-benzyl-1,4-benzothiazine-3- one (J.C.S., 1927, p.
2738) avec de l'amidure de sodium, puis avec du chlorure de 2-diéthylamino-1- méthyléthyle, conformément au mode opératoire dé crit dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de 2-benzyl-4-(2-diéthylamino-1-méthyl-éthyl)-1,4- benzothiazine-3-one. Exemple 6 <I>Chlorhydrate de</I> 4-(3-diméthylaminopropyl)-2-mé- thyl-1,4-benzothiazine-3-one. Ce produit est obtenu par réaction de 2-méthyl- 1,4-benzothiazine-3-one (J.C.S., 1927, p.
2738) avec de l'amidure de sodium et du chlorure de 3-dimé- thylaminopropyle, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Exemple 7 Oxalate <I>de</I> 6-chloro-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phé- nyl-1,4-benzothiazine-3-one. <I>a)</I> Préparation <I>de la</I> 6-chloro-2-phényl-1,4-benzo- thiazine-3-one.
On chauffe à reflux pendant 3 h un mélange de 225 g de 2-amino-4-ehlorothiophénol [J.A.C.S., 53, 309 (1931)], 184 g d'a-bromo phénylacétate de mé thyle et 1 litre de xylène pendant 3 h. Après l'éli- mination d'une partie du solvant, le produit cristal lise sous forme d'un solide incolore.
<I>b) Préparation du chlorhydrate de</I> 6-chloro-4-(2-di- éthylaminoéthyl)-2 <I>-</I> phényl-1,4 <I>-</I> benzothiazine-3- one. On fait réagir 27,6 g de 6-chloro-2-phényl-1,4- benzothiazine-3-one avec 4,0 g d'amidure de sodium et 14 g de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle confor mément au mode opératoire de l'exemple 1.
<I>c) Préparation de la</I> 6-chloro-4-(2-diéthylamino- éthyl)-2-phényl-1,4-benzothiazine-3-one. On traite une suspension de 41,2 g du chlorhy- drate obtenu dans le stade (b) dans 100 ml d'eau par une solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau. On extrait à l'éther la base libérée et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'évapora tion du solvant donne le produit pur.
<I>d) Préparation de</I> l'oxalate <I>de</I> 6-chloro-4-(2-di- éthylaminoéthyl) <I>-2 -</I> phényl-1,4 <I>-</I> benzothiazine-3- one. On traite une solution de 37,5 g de la base obte nue dans le stade (c) dans 50 ml d'éthano1 par une solution de 9,0 g d'acide oxalique dans 50 ml d'étha nol. Par dilution de cette solution jusqu'à 500 ml avec de l'éther, on obtient un produit cristallin inco lore.
Exemple 8 <I>Chlorhydrate de</I> 6-méthyl-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2- phényl-1,4-benzothiazine-3-one. En procédant comme dans les stades (a) et (b) de l'exemple 7, mais en remplaçant le 2-amino-4-chloro- benzènethiol par une quantité équivalente de 2- amino-4-toluènethiol dans le stade (a), on obtient le chlorhydrate ci-dessus.
Exemple 9 <I>Chlorhydrate de</I> 6-méthoxy-4-(2-diéthylaminoéthyl)- 2-phényl-1,4-benzothiazine-3-one. En procédant comme dans les stades (a) et (b) de l'exemple 7, mais en remplaçant le 2-amino-4-chloro- benzènethiol par une quantité équivalente de 2- amino-4-emoloothiol dans. le stade (a), on obtient le chlorhydrate ci-dessus.
Exemple 10 <I>Chlorhydrate de</I> 6-trifluorométhyl-4-(2-diéthylamino- éthyl)-2-phényl-1,4-benzothiazine-3-one. En procédant comme dans les stades (a) et (b) de l'exemple 7, mais en remplaçant le 2-amino-4- chlorobenzènethiol par une quantité équivalente de 2-amino-4-trifluorométhylbenzènethiol, on obtient le chlorhydrate ci-dessus.
Exemple 11 <I>Chlorhydrate de</I> 6-chloro-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2- p-chlorophényl-1,4-benzothiazine-3-one. En procédant comme décrit dans les stades (a) et (b) de l'exemple 7 mais en remplaçant l'ester méthy lique de l'acide a-bromo-phénylacétique dans le stade (a) par une quantité équivalente d'ester méthy lique de l'acide a bromo-(p-chlorophényl)-acétique, on obtient le chlorhydrate ci-dessus.
Exemple 12 <I>Chlorhydrate de</I> 6-chloro-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2- p-méthoxybenzyl-1,4-benzothiazine-3-one. En procédant comme décrit dans les stades (a) et (b) de l'exemple 7 mais en remplaçant l'ester méthy lique de l'acide a-bromo-phénylacétique dans le stade (a) par une quantité équivalente d'ester méthy lique de l'acide a-bromo-p-(p-méthoxyphényl)-pro- pionique, an obtient le chlorhydrate ci-dessus. Exemple 13 <I>Chlorhydrate de</I> 4-(2-pipéridinoétlzyl)-2-phényl-1,4- benzothiazine-3-one.
Par réaction de la 2-phényl-1,4-benzothiazine-3- one avec de l'amidure de sodium" puis avec du chlo rure de 2-pipéridinoéthyle, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate ci-dessus.
De manière semblable, en remplaçant le chlo rure de 2-pipéridinoéthyle de l'exemple 13 par n'im porte quel chlorure de formule BN - A , dans la quelle BN et A sont tels que définis ci-dessus, on obtient le chlorhydrate de 4-(BN-A)-2-phényl-1,4- benzothiazine-3-one correspondant.