Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 1'adamantane
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'adamantane de formule générale:
EMI1.1
ainsi que leurs sels.
Dans la formule (I), A représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, contenant au plus 4 atomes de carbone, ou un radical aromatique mononucléaire divalent
Selon le procédé de l'invention, les nouveaux dérivés de l'adamantane de formule (I). sont préparés par action d'un anhydride d'acide de formule générale:
EMI1.2
dans laquelle A a la même signification que précédemment, sur l'"nydroxy-l adamantane.
La réaction peut être réalisée en chauffant les réactifs à une température comprise entre 50 et 1500, de préférence dans un solvant du type des amines tertiaires aromatiques telles que la pyridine.
Les sels envisagés sont tout spécialement les sels formés avec les métaux alcalins, les métaux alcalinoterreux, et certains sels d'amines comme les sels d'éthanoiamines. Leur préparation peut être réalisée par action directe de l'ester acide d'adamantol sur un dérivé de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que par exemple hydroxyde, carbonate ou bicarbonate, ou Pour une amine. On peut opérer en milieu aqueux ou u en milieu liquide organique. Le sel obtenu dans ces conditions peut être isolé par application des techniques habituelles.
Les produits obtenus par le procédé de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés phar macologiques: ce sont en particulier des cholérétiques puissants qui se sont révélés très actifs tant sur le volume que sur la qualité de la bile excrétée.
Les exemples 1 à 6 qui suivent illustrent le procédé de l'invention:
Exemple 1
On fait bouillir à reflux pendant 77 heures une solution de 15 g d'lhydroxy-l adamantane et de 10 g d'anhydride succinique dans 100 cm3 de pyridine anhydre. On laisse refroidir puis on évapore la pyridine au bain-marie sous pression réduite.
On reprend le résidu noirâtre ainsi obtenu par 150 cm3 d'éther et on extrait par 3 fois 50 cm3 d'une solution à 4 % de carbonate de sodium puis 2 fois 25 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont décolorées en portant rapidement à l'ébullition avec du noir animal puis en filtrant à chaud.
La solution obtenue est alors refroidie à 0 puis acidifiée par 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 %. On extrait l'acide libéré par 5 fois 50 cm3 d'éther, sèche la solution organique sur sulfate de sodium et l'évapore au bain-marie. On obtient ainsi 11 g de succiny Ioxy-1 adamantane qui, après recristallisation dans le méthanol, se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche fondant à 800.
L'hydroxy-l adamantane utilisé comme produit de départ a été préparé par hydrolyse du bromo-l adamantane selon H. STETTER, M. SCHWARZ, A.
HIRSCHHORN, Berichte, 92, 1629 (1959).
Exemple 2
On fait bouillir pendant 5 jours environ un mélange da 5 g d'adamantol et de 5 g d'anhydride phtalique dans 50 cm3 de pyridine anhydre.
On traite comme dans l'exemple 1 et obtient, après recristatllisation dans i'éthanol aqueux (3/2), 5 g de monoester phtalique de l'adamantol fondant à 1490.
Exemple 3
On fait bouillir pendant 9 jours environ un mélange de 20 g d'adamantol et de 17 g d'anhydride glutarique dans 250 cm3 de pyridine anhydre.
On traite comme dans l'exemple 1.
L'acide abtenu en solution éthérée est lavé par de l'eau jusqu'à élimination complète de l'acide glutarique en excès qu'il contient. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient 12,6 g de glutaryloxy-l adamantane fondant à 55 .
Exemple 4
On fait bouillir pendant environ 9 jours un mélange de 30 g d'adamantol et de 27 g d'anhydride diméthyl-2-, 3 succinique fondant à 870 dans 200 cm3 de pyridine anhydre.
On traite comme dans l'exemple précédent, et on obtient 16 g d' oc, p-diméthylsuccinyloxy-l adamantane fondant à 750.
On met en suspension 1,752 g de succinyloxy-l adamantane dans 25 cm3 d'eau distillée et on ajoute goutte à goutte avec précaution une solution de 0,583 g de bicarbonate de sodium dans 40 cm3 d'eau distillée (à 350)
On prolonge l'agitation pendant 15 minutes après la fin de la coulée. On obtient une solution limpide, légèrement colorée en jaune, que l'on filtre et lyophilise.
On recueille ainsi 2,887 g du sel de sodium du succinyloxy-l adamantane sous forme d'une poudre blanche, très soluble dans l'eau.
A une solution chaude de 36,5 g de diméthyl-oc, p succinyioxy-1 adamantane brut dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute en agitant une solution de 7 g de monoéthanolamine dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle.
La solution, limpide à chaud, laisse précipiter au refroidissement le sel d'éthanolamine du diméthyl-oc, p 3 succinyloxy-l adamantane fondant à 1200 après une recristallisation dans la butanone; on obient ainsi 24,5 g de sel soluble dans l'eau.
Pour leur emploi en thérapeutique les produits obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions solides ou liquides, administrables par voie orale, rectale ou parentérale.
Les compositions solides pour administration orale les plus fréquentes sont les comprimés, les pilules, les poudres, les granulés. Dans ces compositions un ou plusieurs des produits actifs obtenus par le procédé de l'invention est (ou sont) mélangé (s) à un ou plusieurs diluants inertes tels que le carbonate de calcium, l'amidon, I'acide alginique, le lactose. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium.
Pour administration rectale, les produits selon l'invention peuvent être mis en suppositoires avec du beurre de cacao ou des suppo-cires.
Les compositions liquides pour administration orale les plus fréquentes sont les émulsions pharmaceutiquement acceptables, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, produits sucrants ou parfums.
Les compositions pour administration parentérale peuvent comprendre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule on peut employer les propylène-Glycol, les polyéthylène-Glycols, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes ou mises en suspension au moment de l'emploi dans de l'eau sté rile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les doses journalières dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration, de la durée du traitement. Elles se situent généralement vers 100 à 500 mg de produit actif par jour.
Process for the preparation of novel adamantane derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of novel adamantane derivatives of general formula:
EMI1.1
as well as their salts.
In formula (I), A represents a divalent, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical, straight chain or branched, containing at most 4 carbon atoms, or a divalent mononuclear aromatic radical
According to the process of the invention, the new adamantane derivatives of formula (I). are prepared by the action of an acid anhydride of general formula:
EMI1.2
in which A has the same meaning as above, on "1-nydroxy adamantane.
The reaction can be carried out by heating the reagents to a temperature between 50 and 1500, preferably in a solvent of the type of aromatic tertiary amines such as pyridine.
The salts contemplated are most especially the salts formed with the alkali metals, the alkaline earth metals, and certain salts of amines such as the salts of ethanolamines. Their preparation can be carried out by direct action of the acid ester of adamantol on an alkali or alkaline earth metal derivative, such as for example hydroxide, carbonate or bicarbonate, or for an amine. It is possible to operate in an aqueous medium or in an organic liquid medium. The salt obtained under these conditions can be isolated by applying the usual techniques.
The products obtained by the process of the present invention have interesting pharmacological properties: they are in particular potent choleretics which have proved to be very active both on the volume and on the quality of the bile excreted.
Examples 1 to 6 which follow illustrate the process of the invention:
Example 1
A solution of 15 g of 1-hydroxy-adamantane and 10 g of succinic anhydride in 100 cm 3 of anhydrous pyridine is boiled at reflux for 77 hours. Allowed to cool and then the pyridine is evaporated off in a water bath under reduced pressure.
The blackish residue thus obtained is taken up in 150 cm3 of ether and extracted with 3 times 50 cm3 of a 4% solution of sodium carbonate and then 2 times 25 cm3 of distilled water. The combined aqueous phases are decolorized by bringing to the boil rapidly with animal charcoal and then by filtering while hot.
The solution obtained is then cooled to 0 and then acidified with 20 cm3 of 35% hydrochloric acid. The acid released is extracted with 5 times 50 cm3 of ether, the organic solution is dried over sodium sulphate and evaporated in a water bath. 11 g of succinyloxy-1 adamantane are thus obtained which, after recrystallization from methanol, is in the form of a white crystalline powder, melting at 800.
The hydroxy-1 adamantane used as the starting material was prepared by hydrolysis of bromo-1 adamantane according to H. STETTER, M. SCHWARZ, A.
HIRSCHHORN, Berichte, 92, 1629 (1959).
Example 2
A mixture of 5 g of adamantol and 5 g of phthalic anhydride in 50 cm3 of anhydrous pyridine is boiled for about 5 days.
The treatment is carried out as in Example 1 and, after recrystatllization from aqueous ethanol (3/2), 5 g of adamantol phthalic monoester, melting at 1490, is obtained.
Example 3
A mixture of 20 g of adamantol and 17 g of glutaric anhydride in 250 cm3 of anhydrous pyridine is boiled for about 9 days.
We process as in Example 1.
The acid obtained in ethereal solution is washed with water until the complete elimination of the excess glutaric acid which it contains. After drying and evaporating off the solvent, 12.6 g of glutaryloxy-1 adamantane are obtained, melting at 55.
Example 4
A mixture of 30 g of adamantol and 27 g of 2-, 3-dimethyl succinic anhydride, melting at 870, in 200 cm3 of anhydrous pyridine, is boiled for about 9 days.
The treatment is carried out as in the previous example, and 16 g of oc, p-dimethylsuccinyloxy-1 adamantane are obtained, melting at 750.
1.752 g of succinyloxy-1 adamantane are suspended in 25 cm3 of distilled water and a solution of 0.583 g of sodium bicarbonate in 40 cm3 of distilled water (at 350) is added dropwise carefully.
Stirring is continued for 15 minutes after the end of the casting. A clear solution is obtained, slightly yellow colored, which is filtered and freeze-dried.
In this way, 2.887 g of the sodium salt of succinyloxy-1 adamantane are collected in the form of a white powder, very soluble in water.
To a hot solution of 36.5 g of crude dimethyl-oc, p-succinyioxy-1 adamantane in 250 cm3 of ethyl acetate is added with stirring a solution of 7 g of monoethanolamine in 100 cm3 of ethyl acetate.
The solution, which is clear when hot, allows the ethanolamine salt of dimethyl-oc, p 3 succinyloxy-l adamantane to precipitate on cooling, melting at 1200 after recrystallization from butanone; this gives 24.5 g of water soluble salt.
For their use in therapy, the products obtained according to the process of the invention can be used in the form of solid or liquid compositions, which can be administered orally, rectally or parenterally.
The most frequent solid compositions for oral administration are tablets, pills, powders, granules. In these compositions, one or more of the active products obtained by the process of the invention is (or are) mixed with one or more inert diluents such as calcium carbonate, starch, alginic acid, lactose . These compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant, such as magnesium stearate.
For rectal administration, the products according to the invention can be placed in suppositories with cocoa butter or suppo-waxes.
The most frequent liquid compositions for oral administration are pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also comprise substances other than diluents, for example wetting products, sweetening products or perfumes.
Compositions for parenteral administration may comprise sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
As solvent or vehicle, propylene glycols, polyethylene glycols, vegetable oils, in particular olive oil and injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, emulsifying and dispersing agents. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved or suspended at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
The daily doses depend on the desired therapeutic effect, on the route of administration and on the duration of treatment. They are generally around 100 to 500 mg of active product per day.