Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinen der Formel
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worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch Sauerstoff unterbrochen und/oder an Doppelbindungen durch Halogenatome substi tuiert sein kann, R.;
Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe, R.3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R4 Wasserstoff oder ein Halogenatom, R,, Wasserstoff oder dasselbe wie R4 und R6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, die auch mit einer Alkylgruppe R, direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein kann, bedeuten.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharma kologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit. Sie eignen sich z. B. zur Schmerzlinderung und zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, wobei sie per os oder auch parenteral verabreicht werden können.
In den Verbindungen der Formel I ist R1 bei spielsweise durch einen Alkylrest, wie z. B. den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sek: Butyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-, iso-Amyl- oder n-Hexylrest, durch einen Alkenylrest, wie z.
B. den Allyl-, ss-Methallyl- oder Crotylrest, durch den Propargylrest, den ss-Methoxyäthylrest oder ss-Äthoxyäthylrest, durch einen Cycloalkylrest, wie z.
B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- oder 2,5-Endomethylen-cyclohexyl- (1)-methylrest oder durch den Cyclohexenyl- oder 2,5-Endomethylen- 1-cyclohexenyl-(1)-methylrest; durch einen aromatischen Rest, wie z.
B. den Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, p-Methoxy-phenyl-, p-Äthoxy-phenyl-, m-Chlor-phenyl-, p-Chlor-phenyl-, m-Fluor-phenyl-, p-Fluor-phenyl- oder p-Brom-phenylrest, durch einen araliphatischen Rest, wie z.
B. den Benzyl-, o-Methyl-benzyl-, p-Methyl-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-, 3,4-Dimethoxy-benzyl-, p-Chlor-benzyl-, p-Brom-benzyl-, ss-Phenyl-äthyl-, y-Phenyl-propyl- oder ss-Phenoxy-äthylrest, oder durch einen O-heterocyclischen Rest, wie z.
B. den Tetrahydrofurfuryl-, 3,4-Methylendioxy-phenyl- oder 3,4-Methylendioxy-benzylrest verkörpert. Als Ringsubstituenten R2 und R3 kom men z. B.
Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl- oder Isopropylreste, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propaxy-, iso-Propoxy- und n-Butoxyreste sowie für R, auch die in der Definition spezifisch genann ten Reste in Betracht, und für R4 neben Wasser stoff ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom. Vertreter von Resten R5 sind neben Wasserstoff z.
B. die als Beispiele für R1 genannten Reste, und Vertreter von R6 z. B. Wasserstoff und der Methyl-, Äthyl-, n -Pro- pyl-, iso-Propyl-, n-Butyl- und iso-Butylrest. RS und R6 können zusammen mit dem anliegenden Stick stoffatom im weiteren z.
B. den Äthylamino-, Pyrro- lidyl-(1)-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Hepta- methylenimino- oder Morpholinorest bedeuten.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I setzt man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, um.
Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel 1I mit Aminen der Formel III können bei Tempe raturen von etwa 50-250 in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie z. B. Äthanol oder Phenol, sowie Katalysatoren, wie z. B. Kupferpulver, Natrium- oder Kaliumjodid, durch geführt werden. Je nach der notwendigen Reaktions temperatur und dem Siedepunkt des umzusetzenden Amins und des allfälligen Lösungsmittels setzt man die Reaktionskomponenten nötigenfalls in einem ge schlossenen System um.
Zur Bindung der freiwerden den Halogenwasserstoffsäure dient zweckmässiger weise ein überschuss an umzusetzendem Amin.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 20 Teile 3-Butyl-4-chlor-cumarin werden im Druckgefäss zusammen mit 120 Teilen absolutem 50%igem äthanolischem Dimethylamin während 9 Stunden auf 120 erhitzt. Nach Abdampfen des Lö sungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenom men, die ätherische Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das 3-Butyl-4-dimethylamino-cumarin kristallisiert aus absolutem Äther in Platten vom Smp. 58-60 .
<I>Beispiel 2</I> 12 Teile 3-Phenyl-4-chlor-cumarin werden zu sammen mit einem Gemisch von 6 Teilen flüssigem Ammoniak und 34 Teilen wasserfreiem Äthanol 7 Stunden im Druckgefäss auf 120 erhitzt. Nach Er- kalten und Abdampfen von Ammoniak und Lö sungsmittel wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Chloroformauszug filtriert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird entfernt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert.
Das 3 - Phenyl - 4 - amino- cumarin scheidet sich als leicht gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 211 ab.
Process for the preparation of new coumarin derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new coumarins of the formula
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wherein R1 is a hydrocarbon radical which can be interrupted by oxygen and / or substituted on double bonds by halogen atoms, R .;
Hydrogen, a halogen atom, a lower alkyl or alkoxy group or the nitro group, cyano group or trifluoromethyl group, R.3 is hydrogen, a halogen atom or a lower alkyl or alkoxy group, R4 is hydrogen or a halogen atom, R 1 is hydrogen or the same as R4 and R6 Hydrogen or a lower alkyl group, which can also be linked to an alkyl group R, directly or via an oxygen atom.
As has now been found, surprisingly, these compounds have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, anti-inflammatory and anti-pyretic activity. They are suitable e.g. B. for pain relief and for the treatment of rheumatic diseases, where they can be administered orally or parenterally.
In the compounds of formula I, R1 is for example replaced by an alkyl radical, such as. B. the methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec: butyl, tert-butyl, n-amyl, iso-amyl or n-hexyl radical, by an alkenyl radical, such as.
B. the allyl, ss-methallyl or crotyl radical, through the propargyl radical, the ß-methoxyethyl radical or ß-ethoxyethyl radical, through a cycloalkyl radical, such as.
B. the cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclooctyl or 2,5-endomethylene-cyclohexyl- (1) -methyl radical or by the cyclohexenyl- or 2,5-endomethylene-1-cyclohexenyl- (1) -methyl radical; by an aromatic radical, such as.
B. the phenyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl, p-ethoxyphenyl, m-chloro-phenyl, p-chloro-phenyl, m -Fluor-phenyl, p-fluorophenyl or p-bromo-phenyl radical, by an araliphatic radical, such as.
B. benzyl, o-methyl-benzyl, p-methyl-benzyl, p-methoxy-benzyl, 3,4-dimethoxy-benzyl, p-chloro-benzyl, p-bromo-benzyl, ss-phenyl-ethyl, y-phenyl-propyl or s-phenoxy-ethyl radical, or by an O-heterocyclic radical, such as.
B. embodied the tetrahydrofurfuryl, 3,4-methylenedioxy-phenyl or 3,4-methylenedioxy-benzyl radical. As ring substituents R2 and R3 come z. B.
Chlorine, bromine or fluorine atoms, methyl, ethyl or isopropyl radicals, methoxy, ethoxy, n-propaxy, iso-propoxy and n-butoxy radicals, as well as for R, also the radicals specifically named in the definition , and for R4 in addition to hydrogen, a chlorine, bromine or fluorine atom. Representatives of radicals R5 are in addition to hydrogen z.
B. the radicals mentioned as examples of R1, and representatives of R6 z. B. hydrogen and the methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl and iso-butyl radical. RS and R6 can together with the adjacent stick material atom in the further z.
B. mean the ethylamino, pyrrolidyl (1), piperidino, hexamethyleneimino, heptamethyleneimino or morpholino radical.
To prepare compounds of the formula I, compounds of the formula are used
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with compounds of the formula
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wherein Hal is chlorine or bromine, to.
The reactions of compounds of formula 1I with amines of formula III can temperatures of about 50-250 at Tempe in the presence or absence of solvents or diluents, such as. B. ethanol or phenol, and catalysts such. B. copper powder, sodium or potassium iodide, are performed. Depending on the necessary reaction temperature and the boiling point of the amine to be converted and any solvent, the reaction components are, if necessary, implemented in a closed system.
An excess of amine to be reacted is expediently used to bind the hydrohalic acid released.
In the following examples, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 20 parts of 3-butyl-4-chloro-coumarin are heated to 120 for 9 hours in a pressure vessel together with 120 parts of absolute 50% ethanolic dimethylamine. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in ether, the ethereal solution is washed twice with water, dried and evaporated in vacuo. The 3-butyl-4-dimethylamino-coumarin crystallizes from absolute ether in plates with a melting point of 58-60.
<I> Example 2 </I> 12 parts of 3-phenyl-4-chloro-coumarin are heated to 120 for 7 hours in a pressure vessel together with a mixture of 6 parts of liquid ammonia and 34 parts of anhydrous ethanol. After the ammonia and solvent have been cooled and evaporated, the residue is extracted with chloroform, the chloroform extract is filtered, washed with water and dried over sodium sulfate. The chloroform is removed and the residue is crystallized from methanol.
The 3 - phenyl - 4 - aminocoumarin separates out as slightly yellowish crystals with a melting point of 211.