Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter 6-Halogen-pregnanverbindungen Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Ver fahren zur Herstellung neuer ungesättigter 6-Halogen- pregnanverbindungen der Formel
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worin X Chlor oder Fluor, X1 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, Y eine ss-Hydroxygruppe und ein Wasser stoffatom oder eine Oxogruppe und RI Wasserstoff oder einen Acylrest darstellen. Die Verfahrens produkte zeichnen sich durch eine hohe Nebennieren rindenhormon-Wirkung aus.
Die neuen ungesättigten 6-Halogen-pregnanver- bindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man Verbindungen der Formel
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mit Chloranil dehydriert. Wenn erwünscht, können in den erhaltenen 44#6-Pregnadienen veresterte Hydr- oxygruppen verseift und/oder freie Hydroxygruppen verestert werden.
Die verfahrensgemässe Behandlung mit Chloranil wird vorzugsweise bei möglichst tiefer Temperatur, z. B. in siedendem Xylol, durchgeführt. Die erhaltenen Verfahrensprodukte können zur Herstellung der ent sprechenden 1-Dehydroverbindungen verwendet wer den. Durch weitere Einwirkung von Chloranil, ins besondere bei hoher Temperatur, z.
B. in siedendem n-Amyl-alkohol, oder aber durch Dehydrierung mit Selendioxyd in einem tertiären Alkohol, wie ter tiärem Butyl- oder Amylalkohol, vorteilhaft in Gegen wart einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man aus den Verfahrensprodukten die entsprechenden dl#4#6-Pregnatriene.
In den erhaltenen d4#6-Pregnadienen lassen sich veresterte Hydroxygruppen, insbesondere 21-Ester, in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Alkalimetall- bicarbonaten, -carbonaten oder -alkoholaten, hydro- lysieren bzw.
Hydroxygruppen verestern, beispiels weise durch Behandlung mit solchen Acylierungs- mitteln, die sich von aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren ableiten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 44-3-Ketone mit einem Chlor- oder Fluoratom in 6-Stellung sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 5 g des 21-Acetats von 6a- Chlor-hydrocortison, 4 g Chloranil und 100 ml Xylol wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht, so- dann gekühlt und mit Äther verdünnt.
Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, 5%iger Natrium- carbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die chromatographische Aufarbeitung des Rückstandes ergibt das 21-Acetat des 6-Chlor-44,6-pregnadien- 11,B,17a,21-triol-3,20-dions; F. 144-147 .
Auf gleiche Weise wird das 21-Acetat von 6a- Chlor-cortison in das 21-Acetat des 6-Chlor-44,6- pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trions umgewandelt; F. 198-20011.
Werden die erhaltenen Produkte weiter mit Chlor- anil in siedendem n-Amyl-alkohol behandelt und das Reaktionsprodukt wie angegeben aufgearbeitet, so er hält man das 21-Acetat des 6-Chlor-41,4,6_pregna- trien-11,l,17a,21-triol-3,20-dions (F. 163-167 ) bzw. das 21-Acetat des 6-Chlor-41,4#6-pregnatrien-17a,21- diol-3,11,20-trions (F. 195-197 ).
1 g des 21-Acetates von 6-Chlor-J-1,6-pregnadien- 11,B,17a,21-triol-3,20-dion wird mit 50 ml wasser freiem t Butanol, 300 mg Selendioxyd und 0,1 ml Pyridin vermischt und die Mischung während 70 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss ge kocht, sodann abgekühlt und mit Äthylacetat ver dünnt. Die Mischung wird durch Celit filtriert und der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen.
Die ver einigten Filtrate und Waschlösungen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Der Rückstand wird filtriert, getrocknet und durch Chromatographie gereinigt. Man erhält so das 21-Acetat des 6-Chlor- _:z,,1,.1,6-pregnatrien-1113,17a,21-triol-3,20-dions, welches mit dem oben genannten Produkt identisch ist.
Auf gleiche Weise erhält man durch Behandlung des 21-Acetats von 6-Chlor-44-6-pregnadien-17a,21- diol-3,11,20-trion mit Selendioxyd das 21-Acetat des _6-Chlor-A1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trions, welches mit dem vorstehenden Produkt identisch ist.
1 g 21-Acetat des 6-Chlor-44,6-pregnadien-l 1 ss 17a,21-triol-3,20-dions, erhalten gemäss dem ersten Abschnitt dieses Beispieles, werden mit Chloranil in n-Amyl-alkohollösung behandelt.
Auf diese Weise erhält man das 21-Acetat des 6-Chlor-41,4,6-pregna- trien-11,8,17a,21-triol-3,20-dions. Wird das gleiche Verfahren auf das 21-Acetat des 6-Chlor-44,6-pre- gnadien-17a,21-diol-3,11,20-trions angewendet, so erhält man das 21-Acetat des 6-Chlor-41,4,6_pregna- trien-17a,21-diol-3,11,20-trions; diese Triene sind mit den oben genannten identisch.
In analoger Weise erhält man aus dem 21-Acetat des 6a-Fluor-6-de- hydro-cortisons das 21-Acetat des 6-Fluor-r11,4,e- pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trions; F. 210-214 .
Eine Lösung von 1 g 21-Acetat des 6-Chlor- ,d1,4,6-pregnatrien-11ss,17a,21-triol-3,20-dions in 200 ml Methanol wird auf 0 gekühlt und unter Stick stoffatmosphäre mit 125 mg Natriummethylat be handelt. Die Mischung wird während 15 Minuten auf 0 gehalten, mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und der Niederschlag filtriert, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristal lisiert.
Man erhält so das freie 6-Chlor-J1#4#6-pregna- trien-11f,17a,21-triol-3,20-dion.
Durch Anwendung des gleichen Verfahrens stellt man auch das freie 6-Chlor-J1,4-6-pregnatrien-17a,21- diol-3,11,20-trion (F. 155-l58 ), 6-Chlor-J4#6-pre- gnadien-l lss,l7a,21-triol-3,20-dion und 6-Chlor-44,6- pregnädien-17a,21-diol-3,11,20-trion (F. 163-166 ) dar.
Eine Mischung von 500 mg 6-Chlor-J-1-6-pregna- dien-17a,21-diol-3,11,20-trion, 5 ml Pyridin und 0,5 ml Propionsäureanhydrid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann in Eiswasser ge gossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Na- triumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan erhält man das 2l- Propionat des 6-Chlor-J1,6-pregnadien-17a,21-diol- 3,11,20-trions.
Verwendet man anstelle des Propionsäure- anhydrids andere Säureanhydride oder -chloride, vor zugsweise solche mit 2-12 Kohlenstoffatomen, kann man die entsprechenden 21-Ester der vorbeschrie- benen Alkohole erhalten.
<I>Beispiel 2</I> Die Mischung von 1 g des 21-Acetats von 6a Fluor-9a-chlor-J4-pregnen-11 f,17a,21-triol-3,20-dion, 1,6 g Chloranil und 40 ml Xylol wird 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Mischung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser, 5 ,/figer Natrium- carbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Durch Chromatographie des Rückstandes an mit Essigester durchtränktem Aluminiumoxyd erhält man das 21- Acetat von 6-Fluor-9a-chlor-J 1,6-pregnadien-11 ss, 17a, 21-triol-3,20-dion.
Eine Mischung von 1 g 21-Acetat von 6-Fluor- 9a - chlor-J-1,6-pregnadien-11 ss,17a,21-triol-3,20-dion, 50 ml wasserfreiem tert.-Butanol, 300 mg Selendioxyd und 0,2 ml Pyridin wird während 70 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, mit Essig ester verdünnt, durch Celit filtriert und der Filter mit heissem Essigester gewaschen.
Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und der entstandene Niederschlag abgenutscht, dann getrocknet und an neutralem Alu miniumoxyd chromatographiert. Man erhält so das 21-Acetat des 6-Fluor-9a-chlor-J1,-1,6_pregnatrien- 11 ss,17a,21-triol-3,20-dions.
<I>Beispiel 3</I> Eine Mischung von 1 g 21-Acetat von 6a,9a-Di- fluor-d-1-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion, 1,5 g Chloranil und 20 ml Xylol wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht; dann wird das Reaktions produkt wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei das 21-Acetat von 6a,9a-Difluor-44,6-pregna- dien-17a,21-diol-3,11,20-trion erhalten wird.
In analoger Weise erhält man aus dem 6a-Fluor- 44-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat das 21-Acetat von 6-Fluor-44-6-pregnadien-17a,21-diol- 3,11,20-trion. 1 g davon wird mit 20 ml wasserfreiem Methanol vermischt, auf 0 abgekühlt und langsam und unter Rühren mit einer gekühlten Natrium- methylatlösung, welche durch Auflösen von 70 mg Natrium in 5 ml wasserfreiem Methanol hergestellt wird, versetzt.
Man lässt während 1/2 Stunde unter Stickstoffatmosphäre weiterrühren, dann wird die Mischung mit wenigen Tropfen Essigsäure angesäuert und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird filtriert, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristal- lisiert, und man erhält das freie 6-Fluor-44-6-pregna- dien-17a,21-diol-3,11,20-trion.
Eine Mischung von 1 g 6-Fluor-d4,6-pregnadien- 17a,21-diol-3,11,20-trion, 20 ml Pyridin und 1 ml Propionsäureanhydrid wird über Nacht bei Raum temperatur gehalten und dann in Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, 5 o/o.iger Natriumcarbonatlösung und schliesslich nochmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Durch Kri stallisation des Rückstandes mit Aceton-Hexan er hält man das 21-Propionat von 6-Fluor-d4#6-pregna- dien-17a,21-diol-3,11,20-trion.
Process for the preparation of new unsaturated 6-halo-pregnane compounds The subject of the present patent is a process for the preparation of new unsaturated 6-halo-pregnane compounds of the formula
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where X is chlorine or fluorine, X1 is hydrogen, chlorine or fluorine, Y is an β-hydroxy group and a hydrogen atom or an oxo group and RI is hydrogen or an acyl radical. The process products are characterized by a high level of adrenal cortical hormone action.
The new unsaturated 6-halo-pregnane compounds are obtained according to the invention when compounds of the formula
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dehydrated with chloranil. If desired, esterified hydroxy groups can be saponified and / or free hydroxy groups can be esterified in the 44 # 6 pregnadienes obtained.
The process according to the treatment with chloranil is preferably carried out at the lowest possible temperature, for. B. in boiling xylene performed. The process products obtained can be used to prepare the corresponding 1-dehydro compounds. Further exposure to chloranil, in particular at high temperature, e.g.
B. in boiling n-amyl alcohol, or by dehydrogenation with selenium dioxide in a tertiary alcohol, such as tertiary butyl or amyl alcohol, advantageously in the presence of a tertiary base such as pyridine, the corresponding dl # 4 is obtained from the process products # 6-Pregnatriene.
In the obtained d4 # 6-pregnadienes, esterified hydroxyl groups, in particular 21-esters, can be used in a manner known per se, e.g. B. by means of alkali metal bicarbonates, carbonates or alcoholates, hydrolyze or
Esterify hydroxyl groups, for example by treatment with acylating agents which are derived from aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic acids.
The 44-3-ketones with a chlorine or fluorine atom in the 6-position used as starting materials are known or can be prepared by known methods.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> A mixture of 5 g of the 21-acetate of 6a-chlorohydrocortisone, 4 g of chloranil and 100 ml of xylene is refluxed for 12 hours, then cooled and diluted with ether.
The solution is washed in succession with water, 5% strength sodium carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Chromatographic work-up of the residue gives the 21-acetate of 6-chloro-44,6-pregnadiene-11, B, 17a, 21-triol-3,20-dione; F. 144-147.
In the same way the 21-acetate of 6a-chlorocortisone is converted into the 21-acetate of 6-chloro-44,6-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione; F. 198-20011.
If the products obtained are treated further with chloroanil in boiling n-amyl alcohol and the reaction product is worked up as indicated, the 21-acetate of 6-chloro-41,4,6_pregnatrien-11, l, 17a is obtained , 21-triol-3,20-dione (F. 163-167) or the 21-acetate of 6-chloro-41.4 # 6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,11,20-trione ( F. 195-197).
1 g of the 21-acetate of 6-chloro-I-1,6-pregnadiene-11, B, 17a, 21-triol-3,20-dione is mixed with 50 ml of anhydrous butanol, 300 mg of selenium dioxide and 0.1 ml of pyridine mixed and the mixture was refluxed for 70 hours in a nitrogen atmosphere, then cooled and diluted with ethyl acetate. The mixture is filtered through Celite and the residue is washed with ethyl acetate.
The combined filtrates and washing solutions are evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is treated with water. The residue is filtered, dried and purified by chromatography. The 21-acetate of 6-chloro-1, 1, 1,6-pregnatriene-1113,17a, 21-triol-3,20-dione, which is identical to the product mentioned above, is obtained in this way.
In the same way, by treating the 21-acetate of 6-chloro-44-6-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione with selenium dioxide, the 21-acetate of 6-chloro-A1,4, 6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,11,20-trione, which is identical to the product above.
1 g of 21-acetate des 6-chloro-44,6-pregnadiene-l 1 ss 17a, 21-triol-3,20-dione, obtained according to the first section of this example, is treated with chloranil in n-amyl alcohol solution.
In this way, the 21-acetate of 6-chloro-41,4,6-pregna- trien-11,8,17a, 21-triol-3,20-dione is obtained. If the same procedure is applied to the 21-acetate of 6-chloro-44,6-pregnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trione, the 21-acetate of 6-chloro-41 is obtained , 4,6_pregnatrien-17a, 21-diol-3,11,20-trione; these trienes are identical to those mentioned above.
In an analogous manner, the 21-acetate of 6-fluoro-6-de-hydro-cortisone is obtained from the 21-acetate of 6-fluoro-11,4, e-pregnatriene-17a, 21-diol-3,11,20 -trions; F. 210-214.
A solution of 1 g of 21-acetate of 6-chloro, d1,4,6-pregnatrien-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione in 200 ml of methanol is cooled to 0 and under a nitrogen atmosphere with 125 mg Sodium methylate be treated. The mixture is kept at 0 for 15 minutes, neutralized with acetic acid and evaporated to dryness in vacuo. The residue is treated with water and the precipitate is filtered, dried and recrystallized from acetone-hexane.
The free 6-chloro-J1 # 4 # 6-pregnatrien-11f, 17a, 21-triol-3,20-dione is obtained in this way.
Using the same procedure, the free 6-chloro-J1,4-6-pregnatriene-17a, 21-diol-3,11,20-trione (F. 155-158), 6-chloro-J4 # 6 is prepared -pre- gnadien-l lss, l7a, 21-triol-3,20-dione and 6-chloro-44,6-pregnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trione (F. 163-166) represent.
A mixture of 500 mg of 6-chloro-J-1-6-pregna- dien-17a, 21-diol-3,11,20-trione, 5 ml of pyridine and 0.5 ml of propionic anhydride is kept at room temperature for 4 hours, then poured into ice water and extracted with methylene dichloride. The extract is washed with water, dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
Crystallization of the residue from acetone-hexane gives the 2l propionate of 6-chloro-1,6-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione.
If, instead of the propionic anhydride, other acid anhydrides or chlorides, preferably those with 2-12 carbon atoms, are used, the corresponding 21-esters of the alcohols described above can be obtained.
<I> Example 2 </I> The mixture of 1 g of the 21-acetate of 6a fluoro-9a-chloro-J4-pregnen-11f, 17a, 21-triol-3,20-dione, 1.6 g chloranil and 40 ml of xylene is refluxed for 12 hours. The cooled mixture is diluted with ether, washed neutral with water, 5% sodium carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
Chromatography of the residue on aluminum oxide soaked in ethyl acetate gives the 21-acetate of 6-fluoro-9a-chloro-I 1,6-pregnadiene-11, 17a, 21-triol-3,20-dione.
A mixture of 1 g of 21-acetate of 6-fluoro-9a-chloro-J-1,6-pregnadiene-11 ss, 17a, 21-triol-3,20-dione, 50 ml of anhydrous tert-butanol, 300 mg Selenium dioxide and 0.2 ml of pyridine are refluxed for 70 hours under a nitrogen atmosphere, diluted with ethyl acetate, filtered through Celite and the filter is washed with hot ethyl acetate.
The combined filtrates and washing solutions are evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is treated with water and the resulting precipitate is suction filtered, then dried and chromatographed on neutral aluminum oxide. The 21-acetate of 6-fluoro-9a-chloro-J1, -1,6_pregnatrien- 11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione is obtained in this way.
<I> Example 3 </I> A mixture of 1 g of 21-acetate of 6a, 9a-di-fluoro-d-1-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione, 1.5 g Chloranil and 20 ml of xylene are refluxed for 12 hours; then the reaction product is worked up as described in Example 1, the 21-acetate of 6a, 9a-difluoro-44,6-pregna- diene-17a, 21-diol-3,11,20-trione being obtained.
In an analogous manner, the 21-acetate of 6-fluoro-44-6-pregnadiene-17a, 21 is obtained from 6a-fluoro-44-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate -diol- 3,11,20-trione. 1 g of this is mixed with 20 ml of anhydrous methanol, cooled to 0 and, slowly and with stirring, a cooled sodium methylate solution, which is prepared by dissolving 70 mg of sodium in 5 ml of anhydrous methanol, is added.
The mixture is left to stir for a further 1/2 hour under a nitrogen atmosphere, then the mixture is acidified with a few drops of acetic acid and poured into ice water. The precipitate is filtered, dried and recrystallized from acetone-hexane, and the free 6-fluoro-44-6-pregna- diene-17a, 21-diol-3,11,20-trione is obtained.
A mixture of 1 g of 6-fluoro-d4,6-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione, 20 ml of pyridine and 1 ml of propionic anhydride is kept at room temperature overnight and then poured into ice water. The reaction product is extracted with ethyl acetate, washed with water, dilute hydrochloric acid, water, 5% sodium carbonate solution and finally again with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness.
The 21-propionate of 6-fluoro-d4 # 6-pregna- dien-17a, 21-diol-3,11,20-trione is obtained by crystallization of the residue with acetone-hexane.