Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Azepinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass N-substituierte Azepinderivate der Formel
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worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y die direkte Bindung oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Zj und Z2 Wasserstoff, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste, und Am einen N-Alkyl-pyrrolidyl- oder N-Alkyl-piperidylrest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische und sedative Wirksamkeit besitzen. Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin Y' und Am' Reste entsprechend den oben für Y und Am angegebenen Definitionen bedeuten, wobei jedoch in mindestens einem der beiden Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch -CO- ersetzt ist, mit einem Alkalimetall-ErdmetaIl-Hydrid, insbesondere mit Li thium-aluminiumhydrid, behandelt.
Als Ausgangsstoffe der Formel II mit im Y' befindlicher CO-Gruppe seien die in 5-Stellung durch die N - Methyl - pipecolinsäure, N-Methyl-nipecotinsäure. oder N-Methyl-isonipecotinsäure acylierten Iminodibenzyle und Iminostilbene genannt, und als Ausgangsstoffe mit CO-Gruppen in Y' und Am' die in 5-Stellung durch die N-Methyl-pyrrolidoncarbonsäure acylierten Iminodibenzyle und Iminostilbene.
Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Ethyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die im Rest Am befindliche tertiäre Aminogruppe reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,
Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer siedenden Lösung von 14,1 Teilen Nicotinoylchlorid in 120 Teilen abs. Benzol werden rasch 19,5 Teile Iminodibenzyl eingetragen. Nach weiteren 20 Stunden Rückflusskochen kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und nutscht den entstandenen Niederschlag ab. Dieser stellt fast reines 5-Nicotinoyliminodibenzylchlorhydrat dar und schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol bei 201-202".
Durch Freisetzen mit Pottasche und Ausschütteln mit Chloroform erhält man die freie Base, welche nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 125-127 schmilzt.
Eine Mischung von 30 Teilen 5-Nicotinoyliminodibenzyl und 14,5 Teilen Methyljodid werden in 100 Volumteilen abs. Benzol 4 Stunden bei 40-500 gehalten und anschliessend 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die auf Raumtemperatur gekühlte Reaktionsmischung wird anschliessend mit 100 Teilen Wasser und 14,7 Teilen Silberchlorid 14 Stunden bei Raumtemperatur gut durchgerührt. Das entstandene Silberjodid wird durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 100 Teilen abs. Athanol gelöst und mit Platin-Kohlen als Katalysator bei 40-60 atm. und 40-100" hydriert.
Nach Entfernen des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das bei 153-155 schmelzende Chlorhydrat des 5-(1'-Me thyl-hexahydronicotinoyl)4minodibenzyls.
Anstelle des Methochlorids kann auch das Methojodid hydriert werden.
32 Teile 5-(l'-Methylhexahydronicotinoyl)-imino- dibenzyl gelöst in 600 Teilen abs. Äther werden in die siedende Lösung von 3,8 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 100 Teilen abs. Äther zugetropft.
Unter fortwährendem Einleiten von Stickstoff wird noch weitere 6 Stunden am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 0o abgekühlt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält das 5-(1'-Methyl-piperidyl- [3'] - methyl) - iminodibenzyl vom Kp (0,01) 157-160 bzw. Kp (0,004) 141-143 .
Process for the production of new, basic substituted azepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new basic substituted azepine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has been found that N-substituted azepine derivatives of the formula
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where X is the ethylene or vinylene group, Y is the direct bond or an alkylene radical with 1-3 carbon atoms, Zj and Z2 are hydrogen, halogen atoms or low molecular weight alkyl radicals, and Am is an N-alkyl-pyrrolidyl or N-alkyl-piperidyl radical, valuable pharmacological ones Have properties, especially anti-allergic and sedative effectiveness. Quaternary ammonium salts derived from the tertiary bases defined above act as ganglioplegics.
The inventive method for the preparation of the new compounds of the formula I is characterized in that compounds of the formula
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wherein Y 'and Am' are radicals corresponding to the definitions given above for Y and Am, but in at least one of the two radicals at least one methylene group bonded to a nitrogen atom has been replaced by -CO-, with an alkali metal-ErdmetaIlhydrid, in particular with Li thium aluminum hydride, treated.
Starting materials of the formula II with the CO group in Y 'are those in the 5-position through the N-methyl-pipecolic acid, N-methyl-nipecotinic acid. or N-methyl-isonipecotic acid acylated iminodibenzyls and iminostilbenes, and as starting materials with CO groups in Y 'and Am' the iminodibenzyls and iminostilbenes acylated in the 5-position by the N-methyl-pyrrolidonecarboxylic acid.
By addition of halides or sulfates of aliphatic or araliphatic alcohols, e.g. B. of methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, ethyl iodide or benzyl chloride arise from the tertiary amines of the formula I in the usual way monoquaternary ammonium compounds, the tertiary amino group in the remainder Am reacting.
With inorganic or organic acids such as
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid,
Phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, ethane disulphonic acid,
Acetic acid, succinic acid, fumaric acid,
Maleic acid, malic acid, tartaric acid,
Citric acid, benzoic acid and phthalic acid form the tertiary base salts, some of which are water-soluble.
In the following example, the parts are parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
To a boiling solution of 14.1 parts of nicotinoyl chloride in 120 parts of abs. Benzene, 19.5 parts of iminodibenzyl are quickly entered. After refluxing for a further 20 hours, the reaction mixture is cooled to room temperature and the precipitate formed is filtered off with suction. This is almost pure 5-nicotinoyliminodibenzyl chlorohydrate and melts after two recrystallization from ethanol at 201-202 ".
By releasing with potash and shaking out with chloroform, the free base is obtained, which, after recrystallization from alcohol, melts at 125-127.
A mixture of 30 parts of 5-nicotinoyliminodibenzyl and 14.5 parts of methyl iodide are abs in 100 parts by volume. Benzene held at 40-500 for 4 hours and then refluxed for 2 hours. The reaction mixture, cooled to room temperature, is then thoroughly stirred with 100 parts of water and 14.7 parts of silver chloride for 14 hours at room temperature. The silver iodide formed is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The dry residue is abs in 100 parts. Ethanol dissolved and with platinum coals as a catalyst at 40-60 atm. and 40-100 "hydrogenated.
After removal of the catalyst and evaporation of the solvent, the hydrochloride of 5- (1'-methylhexahydronicotinoyl) 4minodibenzyl, which melts at 153-155, remains.
The methoiodide can also be hydrogenated instead of the methochloride.
32 parts of 5- (l'-methylhexahydronicotinoyl) iminodibenzyl dissolved in 600 parts of abs. Ether is abs in the boiling solution of 3.8 parts of lithium aluminum hydride in 100 parts. Ether added dropwise.
The mixture is stirred under reflux for a further 6 hours while continuously passing in nitrogen. The reaction mixture is then cooled to 0 ° and worked up as usual. The 5- (1'-methyl-piperidyl- [3 '] - methyl) - iminodibenzyl of bp (0.01) 157-160 or bp (0.004) 141-143 is obtained.