Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah ren zur Herstellung der neuen 6a-Niederalkyl-44- pregnen-17a-oxy-3,20-dione. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wie auch die Ester des 6a-Methyl-17a-oxy-progesterons sind wertvolle Hor mone mit einer sehr ausgeprägten progestativen Wirkung von verlängerter Wirkungsdauer. Die neuen Verbindungen besitzen auch wertvolle antifibrillato- rische Wirkungen für das Herz.
Es wurde gefunden, dass die 6a-Niederalkyl-17a- oxyprogesterone durch ein neues Verfahren aus 17a-Oxyprogesteron erhalten werden können. Diese Verbindung wird erfindungsgemäss mit Äthylenglykol in das entsprechende 3,20-Di-cycloäthylenketal um gewandelt und letzteres mit einer Persäure zum entsprechenden 5a,6a-Oxydoderivat oxydiert, wel ches nach Behandlung mit einem Niederalkyhnagne- siumbromid das entsprechende 6ss-Niederalkyl-3,20- diäthylendioxy-pregnan-5a,17a-diol liefert;
in diesen Verbindungen werden dann zur Herstellung des 6a- Niederalkyl-17a-oxyprogesterons die Ketalgruppen hydrolysiert, zur Bildung der d4-Doppelbindung de hydratisiert und die Niederalkylgruppe umgelagert. Es kann mit verdünnter Säure hydrolysiert werden, wobei eine Mischung von teilweise dehydratisiertem Material und 5-Oxyverbindung entsteht.
Die Dehydra- tisierung kann hierauf mit einem Alkalihydroxyd in methanolischer Lösung beendet werden, wodurch das entsprechende 6a-Niederalkyl-17a-oxyprogesteron erhalten wird.
Diese neuen Verbindungen können gewünschten falls in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure oder von p-Toluolsulfonsäure mit einem Säureanhydrid behandelt werden zur Bildung der entsprechenden Ester von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Als solche 17a-Ester kommen z. B. die der Essigsäure, Propionsäure, Cyclopentanopropionsäure, Capronsäure, Önanthsäure oder Benzoesäure in Frage.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht:
EMI0001.0049
EMI0002.0001
In diesen Formeln steht R für eine Niederalkyl- gruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.
Zur praktischen Durchführung des erfindungs gemässen Verfahrens kann folgendermassen vorge gangen werden: 17a-Oxyprogesteron, ein organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Äthylenglykol und p- Toluolsulfonsäure, werden längere Zeit, etwa einen Tag, zum Rückfluss erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich ent fernt wird.
Das entstandene isolierte Produkt ist das 3,20-Diäthylendioxy-45-pregnen-17a-ol. Das Diketal wird dann mit einem geringen überschuss über ein Moläquivalent einer Persäure, vorzugsweise einer aromatischen Persäure, wie Perbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, behan delt. Die Reaktionsmischung wird etwa einen Tag oder so lange, bis etwas weniger als 1 Moläquivalent der Persäure verbraucht worden ist, stehengelassen.
Nach Eindunsten der Reaktionslösung und Chroma- tographieren des so erhaltenen Rückstandes wird das 3,20-Diäthylendioxy-5a,6a-oxydopregnan-17a- ol erhalten. Die so in einem Lösungsmittel wie Ben zol gewonnene Oxydoverbindung wird dann mit einer Lösung eines niedrigen Alkylmagnesiumbromids, z. B. Methylmagnesiumbromid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, behandelt und die Mi schung mehrere Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise auf gearbeitete Produkt ist das 3,20-Diäthylendioxy-6N- methyl-pregnan-5a,17a-diol. Dieses wird dann in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, ge löst und mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Schwefelsäure, behandelt. Die Mischung wird kurze Zeit zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, neutralisiert, in Wasser gegossen und in üblicher Weise auf gearbeitet.
Das so erhaltene Rohprodukt ist eine Mischung aus teilweise dehydratisiertem Material und der 5-Oxyverbindung. Die Dehydratisierung wird dann vervollständigt, indem diese Mischung in Methanol, das ein Alkali wie Kaliumhydroxyd ent hält, gelöst und die Lösung etwa eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Nach der Aufarbeitung wird als Endprodukt das gewünschte 6a-Niederalkyl-d4-pregnen-17a-ol-3,20-dion erhalten. Diese Verbindung kann dann durch die üblichen Verfahren zur Veresterung der 17a-Oxygruppe von Steroiden verestert werden.
Im allgemeinen wird dazu das entsprechende Säureanhydrid sowie eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure verwendet.
<I>Beispiel</I> Eine Mischung aus 15 g 17a-Oxyprogesteron, 300 cm3 Benzol, 80 cm3 vorher über Kaliumhydroxyd destilliertes Äthylenglykol und 1,8 g p-Toluolsulfon- säure wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wo bei eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers ver wendet wurde.
Dann wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedunstet. Es wurden so 19,1 g 3,20 Diäthylendioxy-45-pregnen-17a-ol erhalten, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Verfah rensstufe verwendet wurde.
18g des oben erhaltenen rohen Ketals wurden mit 1,1 Moläquivalent Perbenzoesäure in chlorofor- mischer Lösung behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen und nach 20 Stun den zeigte eine Titration an, dass 0,9 Moläquivalent der Persäure verbraucht worden waren.
Die Lösung wurde dann mit verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedunstet. Chromatographie des Rückstandes in einer mit 600 g neutraler aktivierter Tonerde gefüllten Säule lieferte 10,3 g des 3,20-Diäthylendioxy-5a,6a-oxydo-pre- gnan-17a-ols.
Eine Lösung von 10 g der erhaltenen Verbin dung in 400 cm3 wasser- und thiophenfreiem Benzol wurde mit 50 cm-' einer Lösung von Methylmagne- siumbromid in Äther behandelt und die Mischung 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in Ammoniumchlorid enthaltendes Eiswasser gegossen.
Dann wurde die Benzolschicht abgetrennt, die wäss- rige Phase mit Äthylacetat extrahiert und die ver einigten Benzol- und Äthylacetatlösungen zur Trockne eingedunstet. Chromatographie des Rückstandes in einer Säule mit 500 g neutraler Tonerde lieferte 6,5 g 3,20-Diäthylendioxy-6ss'-methyl-pregnan-5a,17a- diol.
6 g des erhaltenen Diketals wurden in 1000 cm3 Äthanol gelöst und mit 150 cm3 verdünnter Schwe felsäure (8 vol.-prozentig) gemischt. Die Mischung wurde 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, ab gekühlt und mit festem Natriumbicarbonat neutra lisiert.
Es wurde nun in Wasser gegossen, das Pro dukt mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und im Vakuum zur Trockne eingedunstet. Es wurde gefunden, dass das so erhaltene Rohprodukt eine Mischung aus teilweise dehydratisiertem Mate rial und 5-Oxyverbindung bestand. Um die Dehydra- tisierung zu vervollständigen, wurde die Mischung in 200 cm3 Methanol, das 8 g Kaliumhydroxyd ent hielt, gelöst und die Lösung eine Stunde bei 20 unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen.
Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure neutra lisiert, mit 800 cm-' Wasser verdünnt und mehrere Male mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedunstet. Der Rückstand wurde dann in einer Säule mit gewaschener neutraler Tonerde chromatographiert und so 3,0 g des gewünschten 6a-Methyl-44-pregnen-17a-oI-3,20-dions, das heisst 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron, erhalten.
Zur Veresterung wurde eine Mischung von 2 g des erhaltenen 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons, 30 cm3 trockenem Benzol, 400 mg p-Toluolsulfonsäure und 2,48 g (2 Moläquivalente) Capronsäureanhydrid auf dem Dampfbad erhitzt, bis fast alles feste Material in Lösung gegangen war.
Nach einer Re aktionszeit von 60 Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und das überschüssige Anhydrid durch einstündiges kräftiges Rühren hydrolysiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit Äther extrahiert und mit Wasser, 10 /oiger Natriumhydroxydlösung und anschliessend bis zur Neutralität nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel vollständig entfernt und so ein Rück stand von 2,4 g eines klaren öles erhalten, welches in einer Säule von gewaschener Tonerde chromato- graphiert wurde.
Die aus der Säule mit Benzol-Hexan (60140 und 40160) eluierten Fraktionen kristallisier- ten aus Äther und lieferten 1,8 g des gewünschten Caproats des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons, was einer 42 % igen Ausbeute entspricht.
Durch Umsetzung von 6a-Methyl-17a-oxypro- gesteron mit Heptylsäureanhydrid kann auf gleiche Weise das önanthat des 6a-Methyl-17a-oxypro- gesterons erhalten werden. Durch Verwendung ent sprechender Säureanhydride können analog aus dem 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron das Acetat bzw. Pro pionat sowie andere Ester von Kohlenwasserstoff- carbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen her gestellt werden.
Process for the preparation of steroids The present invention relates to a process for the preparation of the new 6a-lower alkyl-44-pregnen-17a-oxy-3,20-diones. The compounds prepared according to the invention, as well as the esters of 6a-methyl-17a-oxy-progesterone, are valuable Hor mones with a very pronounced progestative effect and prolonged duration of action. The new compounds also have valuable antifibrillation effects for the heart.
It has been found that the 6a-lower alkyl-17a-oxyprogesterone can be obtained from 17a-oxyprogesterone by a new process. According to the invention, this compound is converted into the corresponding 3,20-di-cycloethylene ketal with ethylene glycol and the latter is oxidized with a peracid to give the corresponding 5a, 6a-oxide derivative, which after treatment with a Niederalkyhnagne- siumbromid the corresponding 6ss-lower alkyl-3.20 - provides diethylendioxy-pregnan-5a, 17a-diol;
In these compounds, the ketal groups are then hydrolyzed to produce the 6a-lower alkyl-17a-oxyprogesterone, dehydrated to form the d4 double bond and the lower alkyl group rearranged. It can be hydrolyzed with dilute acid, producing a mixture of partially dehydrated material and 5-oxy compound.
The dehydration can then be terminated with an alkali hydroxide in methanolic solution, whereby the corresponding 6a-lower alkyl-17a-oxyprogesterone is obtained.
These new compounds can, if desired, be treated with an acid anhydride in the presence of a hydrohalic acid or p-toluenesulfonic acid to form the corresponding esters of hydrocarbyl carboxylic acids having 2 to 12 carbon atoms.
As such 17a-esters, for. B. that of acetic acid, propionic acid, cyclopentanopropionic acid, caproic acid, enanthic acid or benzoic acid in question.
The method according to the invention is illustrated by the following equations:
EMI0001.0049
EMI0002.0001
In these formulas, R stands for a lower alkyl group, preferably the methyl group.
For the practical implementation of the process according to the invention, the following procedure can be used: 17a-oxyprogesterone, an organic solvent such as benzene, ethylene glycol and p-toluenesulfonic acid, are refluxed for a long time, about a day, with the water formed during the reaction continuously Will get removed.
The resulting isolated product is 3,20-diethylenedioxy-45-pregnen-17a-ol. The diketal is then treated with a slight excess of one molar equivalent of a peracid, preferably an aromatic peracid such as perbenzoic acid, in an organic solvent such as chloroform. The reaction mixture is allowed to stand for about a day or until a little less than 1 molar equivalent of the peracid has been consumed.
After the reaction solution has evaporated and the residue thus obtained has been chromatographed, 3,20-diethylenedioxy-5a, 6a-oxydopregnan-17aol is obtained. The so obtained in a solvent such as benzene Oxydoverbindungen is then with a solution of a lower alkyl magnesium bromide, for. B. methylmagnesium bromide, treated in an organic solvent such as ether and the mixture heated to reflux for several hours.
The product worked up in the usual way from the reaction mixture is 3,20-diethylenedioxy-6N-methyl-pregnan-5a, 17a-diol. This is then dissolved in an alcoholic solvent such as ethanol and treated with a dilute mineral acid such as sulfuric acid. The mixture is heated to reflux for a short time, cooled, neutralized, poured into water and worked on in the usual way.
The crude product thus obtained is a mixture of partially dehydrated material and the 5-oxy compound. The dehydration is then completed by dissolving this mixture in methanol containing an alkali such as potassium hydroxide and allowing the solution to stand for about an hour at room temperature. After work-up, the desired 6a-lower alkyl-d4-pregnen-17a-ol-3,20-dione is obtained as the end product. This compound can then be esterified by conventional methods for esterifying the 17a-oxy group of steroids.
In general, the corresponding acid anhydride and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid or a hydrohalic acid are used for this purpose.
<I> Example </I> A mixture of 15 g of 17a-oxyprogesterone, 300 cm3 of benzene, 80 cm3 of ethylene glycol previously distilled over potassium hydroxide and 1.8 g of p-toluenesulfonic acid was refluxed for 18 hours, where a device for continuous removal of the water formed during the reaction was used.
It was then neutralized with a saturated solution of sodium bicarbonate, washed neutral with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. This gave 19.1 g of 3.20 diethylenedioxy-45-pregnen-17a-ol, which was used for the next stage of the process without further purification.
18 g of the crude ketal obtained above were treated with 1.1 molar equivalents of perbenzoic acid in chloroform solution. The mixture was left to stand at room temperature and after 20 hours a titration indicated that 0.9 molar equivalent of the peracid had been consumed.
The solution was then washed with dilute sodium hydroxide and water and evaporated to dryness. Chromatography of the residue in a column filled with 600 g of neutral activated alumina yielded 10.3 g of 3,20-diethylenedioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan-17a-ol.
A solution of 10 g of the compound obtained in 400 cm3 of anhydrous and thiophene-free benzene was treated with 50 cm- 'of a solution of methylmagnesium bromide in ether and the mixture was refluxed for 6 hours, cooled and poured into ice-water containing ammonium chloride.
The benzene layer was then separated off, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined benzene and ethyl acetate solutions were evaporated to dryness. Chromatography of the residue in a column with 500 g of neutral alumina yielded 6.5 g of 3,20-diethylenedioxy-6ss'-methyl-pregnane-5a, 17adiol.
6 g of the diketal obtained were dissolved in 1000 cm3 of ethanol and mixed with 150 cm3 of dilute sulfuric acid (8 percent by volume). The mixture was heated on the steam bath for 40 minutes, cooled and neutralized with solid sodium bicarbonate.
It was then poured into water, the product extracted with ethyl acetate, washed with water, getrock net over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. It was found that the crude product thus obtained was a mixture of partially dehydrated Mate rial and 5-oxy compound. To complete the dehydration, the mixture was dissolved in 200 cm3 of methanol containing 8 g of potassium hydroxide and the solution was left to stand for one hour at 20 ° C. under a nitrogen atmosphere.
The reaction mixture was neutralized with acetic acid, diluted with 800 cm- 'water and extracted several times with methylene dichloride. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was then chromatographed in a column with washed neutral alumina and 3.0 g of the desired 6a-methyl-44-pregnen-17a-ol-3,20-dione, that is to say 6a-methyl-17a-oxyprogesterone, were obtained.
For esterification, a mixture of 2 g of the 6a-methyl-17a-oxyprogesterone obtained, 30 cm3 of dry benzene, 400 mg of p-toluenesulfonic acid and 2.48 g (2 molar equivalents) of caproic anhydride was heated on the steam bath until almost all of the solid material was in solution had gone.
After a reaction time of 60 hours, the mixture was poured into water and the excess anhydride was hydrolyzed by stirring vigorously for one hour. The cooled mixture was extracted with ether and washed with water, 10% sodium hydroxide solution and then again with water until neutral. After drying, the solvent was completely removed and a residue of 2.4 g of a clear oil was obtained, which was chromatographed in a column of washed clay.
The fractions eluted from the column with benzene-hexane (60140 and 40160) crystallized from ether and gave 1.8 g of the desired caproate of 6a-methyl-17a-oxyprogesterone, which corresponds to a 42% yield.
By reacting 6a-methyl-17a-oxyprogesterone with heptylic anhydride, the enanthate of 6a-methyl-17a-oxyprogesterone can be obtained in the same way. By using appropriate acid anhydrides, the acetate or propionate and other esters of hydrocarbyl carboxylic acids with 2 to 12 carbon atoms can be made analogously from 6a-methyl-17a-oxyprogesterone.