Verfahren zur Herstellung von Aminomethylbenzoesäuren
Es ist bekannt, dass man p-Chlormethyl-benzoesäure mit flüssigem Ammoniak unter Druck bei Temperaturen von 0300 C zu p-Aminomethylbenzoesäure umsetzen kann. Ferner ist es bekannt, dass man aliphatische a-Aminosäuren erhält, wenn man die entsprechenden a-Halogencarbonsäuren mit wässrigem Ammoniak oder gesättigten Ammoncarbonatlösungen bei 25-60 C reagieren lässt. In dieser Weise reagieren z. B. Chlor- und Bromessigsäure, a-Chlor- und Brompropionsäure, a-Brom valerian- oder -capronsäure. Es gelingt jedoch nicht, co-Chlorcarbonsäuren, wie z.
B. w-Chlorcapron- oder -undecansäure, auf die beschriebene Weise in die entsprechenden Aminosäuren überzuführen. Hierzu sind die viel teureren Bromderivate nötig. Aus der Theorie ist bekannt, dass in aliphatischen Ketten Halogen, wie z. B. Chlor, welches nicht durch eine benachbarte Carboxylgruppe aktiviert ist, mittels Ammoniak nur schwierig oder überhaupt nicht durch die Aminogruppe ersetzt werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass man in einfacher Weise aliphatisch gebundenes Chlor, welches nicht durch benachbarte Carboxylgruppen aktiviert ist, durch die Aminogruppe ersetzen kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminomethylbenzoesäuren durch Umsetzung von Chlormethylbenzoesäuren mit Ammoniak in wässriger Lösung bei gewöhnlichem Druck und Raumtemperatur, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung mit einem grossen Überschuss an Ammoniak und in Gegenwart von Ammoniumsalzen ausführt. Als Ausgangsprodukte für das vorliegende Verfahren dienen besonders p- und m-Chlormethyl-benzoesäure. Die Chlormethylbenzoesäuren erhält man auf bekannte Weise durch Chlorierung von Methylbenzoesäureestern und nachherige Verseifung der Ester mit 200/obiger Salzsäure. Die Umsetzung zu Aminomethylbenzoesäuren erfolgt in guter Ausbeute.
Zweckmässig führt man die Reaktion mit einem mindestens 50fachen Überschuss an Ammoniak und in Gegenwart von Ammoniumbicar bonat, -carbonat und/oder -carbamat aus.
Vorzugsweise wird wie folgt verfahren: In eine konzentrierte wässrige Lösung von Ammoniak und Ammoniumcarbonat oder -carbamat trägt man die Chlormethylbenzoesäure ein und lässt das Gemisch einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Verunreinigungen können durch Filtration abgetrennt werden.
Die Lösung wird nun durch partielles Eindampfen von überschüssigem Ammoniak befreit und nach Erreichen des isoelektrischen Punktes (pH etwa 7) gekühlt. Dabei kristallisiert die rohe Aminomethylbenzoesäure aus. Sie kann durch weiteres Umkristallisieren aus Wasser leicht in reiner Form erhalten werden.
Die von der gewünschten Aminosäure befreite Lösung enthält als Nebenprodukt der Reaktion noch wenig sekundäre und tertiäre Aminomethylbenzoesäure, welche durch Ansäuern der aufkonzentrierten Mutterlauge auf pH 3-4 ausgefällt werden können.
Deren Trennung erfolgt beispielsweise durch Extraktion mit Tetrahydrofuran.
Beispiel 1
34,2 g (= 0,2 Mol) p-Chlormethyl-benzoesäure werden in einem Gemisch von 344 cm 30,3 0/obigem Ammoniak (= 5,5 Mol Nu3), 3 g Ammoniumcarbonat und 62 cm Wasser bei Zimmertemperatur gelöst und die Lösung über Nacht stehengelassen.
Nach Entfernung von wenig Verunreinigungen mittels Filtration wird so lange überschüssiger Ammo niak zusammen mit Wasser abdestilliert, bis die Lösung ein pH von 7,5 aufweist und ein Volumen von 230 cm3 einnimmt. Beim Abkühlen auf 0 C fällt die weisse rohe p-Aminomethyl-benzoesäure in voluminöser Form aus. Sie wird abfiltriert, mit 20 cm3 Eiswasser gewaschen und im Vakuum bei 1000 C getrocknet (13,1 g).
Das Filtrat, mit dem Waschwasser vereinigt, wird nun weiter bis auf 70 cm3 eingeengt. Hierbei sinkt das pH bis auf 4,5, und es scheidet sich eine fein kristalline Substanz aus, welche in der Hitze abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird (Amino-di p - methyl - benzoesäure NH[CH2-C0H4-COOH]2, Smp = 286288O C). Das noch heisse Filtrat wird durch Zugabe von wenig konz. Ammoniak auf pH 7,5 eingestellt, worauf beim Abkühlen weitere p-Aminomethyl-benzoesäure ausfällt, welche abfiltriert, mit 7 cm3 Eiswasser gewaschen und getrocknet wird (8,1 g).
Die Mutterlauge enthält neben Ammoniumchlorid und etwa 3 bis 50/0 der theoretischen Menge p-Aminomethyl-benzoesäure noch die entsprechende sekundäre sowie tertiäre Aminosäure N(CH-C0H4-COOH)5, Smp = 2602640. Die beiden mehrbasischen Aminosäuren lassen sich durch Ansäuern auf pH 3,5 als harzige Niederschläge abscheiden (2,6 g).
Totalausbeute an roher p-Aminomethyl-benzoesäure:
13,1 g + 8,1 g = 70 /o der Theorie Nebenprodukte:
5,9 g + 2,6 g = etwa 30 O/o der Theorie.
Die rohe p-Aminomethyl-benzoesäure kann aus Wasser in Form von Blättchen kristallisiert werden (Smp = 346 unter Zersetzung).
Beispiel 2
62 g Ammoniumcarbonat mit einem NH3-Gehalt von 27,30/0 (äquivalent zu 1 Mol NH5) und einem CO2-Gehalt von 53,46/o werden in 100 cm3 Wasser gelöst unter Zugabe von 282 cm3 30,3 0/oigem wässrigem Ammoniak (= 4,5 Mol Nu5). Nun werden 34,2 g (= 0,2 Mol) p-Chlormethyl-benzoesäure eingetragen und das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Lösen geschüttelt. Die weiteren Operationen erfolgen analog Beispiel 1.
Nachstehende Roh-Produkte werden isoliert: 18,0 g + 6,0 g p-Aminomethyl-benzoesäure = 79 0/o der Theorie
1,3 g + 1,5 g sekundäre Aminosäure = 110/o der Theorie
1,4 g tertiäre Aminosäure = 60/0 der Theone.
Die Trennung der beiden Nebenprodukte gelingt durch Extraktion mit Tetrahydrofuran, das die tertiäre, nicht aber die sekundäre Aminosäure löst.
Beispiel 3
62 g Ammoniumcarbonat werden in 100 cm3 Wasser gelöst unter Zugabe von 282cm3 30,40/oigem wässrigem Ammoniak. Nun werden 34,2 g (= 0,2 Mol) m-Chlormethyl-benzoesäure zugefügt und das Gemisch bis zum vollständigen Lösen gerührt. Nach vollzogener Reaktion erfolgt die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte analog Beispiel 1. Als Hauptprodukt werden insgesamt 22,4 g = 746/0 rohe m-Aminomethyl-benzoesäure erhalten. Umkristallisiert aus Wasser weist sie einen Smp von 215 bis 218"C auf.
Beispiel 4
311 g Ammoniumcarbonat (entsprechend 5 Mol NH5) werden in 500 cm3 Wasser und 1000 cm wässrigem 30,3 0/oigem Ammoniak (= 16 Mol NH5) in der Wärme gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 34,2 g (0,2 Mol) p-Chlormethylbenzoesäure eingetragen und etwa 15 Minuten geschüttelt, bis vollständige Lösung eintritt. Nach Stehenlassen über Nacht wird eine geringfügige Trübung abfiltriert, die Lösung auf 380 cm3 eingedampft und mit wenig konz. Ammoniak auf pH 7,5 eingestellt. Beim Abkühlen auf 20"C fallen aus der übersättigten Lösung 19,5 g = 64,60/s der theoretischen Menge p-Aminomethylbenzoesäure in kristalliner Form aus.
Die Mutterlauge wird nun auf 70 cm3 eingeengt. Hierbei entsteht nur eine geringe Trübung, welche nach Neutralisation der sauer gewordenen Lösung auf pH 7,5 wieder verschwindet.
Beim Abkühlen fällt sofort weitere weniger reine p-Aminomethyl-benzoesäure als voluminöser Niederschlag aus, welcher abfiltriert wird (9,6 g). Die zweite Mutterlauge ergibt beim Ansäuern mit 1n Salzsäure eine Fällung von 1,6 g schwerlöslichem Nebenprodukt. Nach dessen Beseitigung können aus der auf 32 cm3 konzentrierten dritten Mutterlauge auf Zugabe von 5 cm konz. Salzsäure nach Stehenlassen über Nacht 2,2 g rohes p-Aminomethyl-benzoesäurehydrochlorid ausgefällt werden. Dieses wird abgetrennt, in wenig kaltem Wasser aufgenommen und die entstandene Lösung nach Entfernung von wenig Verunreinigung in der Hitze auf pH 7 neutralisiert.
Beim Abkühlen kristallisieren 0,9 g p-Aminomethyl-benzoesäure aus.
Zur Reinigung der 9,6 g rohen p-Aminomethylbenzoesäure wird diese in 100 cm kochendem Wasser gelöst und analog der ersten Mutterlauge weiter behandelt. Auf diese Weise lassen sich noch 5,8 g p-Aminomethyl-benzoesäure und 1,1 g schwerlösliches Nebenprodukt gewinnen.
Totale Ausbeute:
Reine p-Aminomethyl-benzoesäure
19,5 g + 1,0 g + 5,8 g = 870/o der Theorie
Nebenprodukte 1,6 g + 11 1 = = etwa 100/o der Theorie.
Process for the preparation of aminomethylbenzoic acids
It is known that p-chloromethylbenzoic acid can be reacted with liquid ammonia under pressure at temperatures of 0300 ° C. to give p-aminomethylbenzoic acid. It is also known that aliphatic a-amino acids are obtained when the corresponding a-halocarboxylic acids are allowed to react with aqueous ammonia or saturated ammonia carbonate solutions at 25-60 ° C. In this way react z. B. chloro- and bromoacetic acid, a-chloro and bromopropionic acid, a-bromo valeric or caproic acid. However, it does not succeed in co-chlorocarboxylic acids, such as.
B. w-chlorocaproic or undecanoic acid, converted into the corresponding amino acids in the manner described. The much more expensive bromine derivatives are necessary for this. From theory it is known that in aliphatic chains halogen, such as. B. chlorine, which is not activated by an adjacent carboxyl group, can only be replaced with difficulty or not at all by the amino group by means of ammonia.
It has now been found that aliphatically bound chlorine, which is not activated by adjacent carboxyl groups, can be replaced by the amino group in a simple manner.
The present invention relates to a process for the preparation of aminomethylbenzoic acids by reacting chloromethylbenzoic acids with ammonia in aqueous solution at normal pressure and room temperature, which is characterized in that the reaction is carried out with a large excess of ammonia and in the presence of ammonium salts. The starting materials for the present process are particularly p- and m-chloromethyl-benzoic acid. The chloromethylbenzoic acids are obtained in a known manner by chlorination of methylbenzoic acid esters and subsequent saponification of the esters with hydrochloric acid of 200% above. The conversion to aminomethylbenzoic acids takes place in good yield.
The reaction is expediently carried out with at least a 50-fold excess of ammonia and in the presence of ammonium bicarbonate, carbonate and / or carbamate.
The procedure is preferably as follows: the chloromethylbenzoic acid is introduced into a concentrated aqueous solution of ammonia and ammonium carbonate or carbamate and the mixture is left to stand for a few hours at room temperature. Impurities can be removed by filtration.
The solution is then freed from excess ammonia by partial evaporation and cooled after it has reached the isoelectric point (pH about 7). The crude aminomethylbenzoic acid crystallizes out. It can easily be obtained in pure form by further recrystallization from water.
The solution freed from the desired amino acid still contains little secondary and tertiary aminomethylbenzoic acid as a by-product of the reaction, which can be precipitated by acidifying the concentrated mother liquor to pH 3-4.
They are separated, for example, by extraction with tetrahydrofuran.
example 1
34.2 g (= 0.2 mol) of p-chloromethylbenzoic acid are dissolved in a mixture of 344 cm 30.3% ammonia (= 5.5 mol Nu3), 3 g ammonium carbonate and 62 cm water at room temperature and the solution left to stand overnight.
After removing a few impurities by means of filtration, excess ammonia is distilled off together with water until the solution has a pH of 7.5 and takes up a volume of 230 cm3. When cooling to 0 C, the white crude p-aminomethylbenzoic acid precipitates in voluminous form. It is filtered off, washed with 20 cm3 of ice water and dried in vacuo at 1000 ° C. (13.1 g).
The filtrate, combined with the washing water, is now further concentrated to 70 cm3. The pH drops to 4.5, and a finely crystalline substance separates out, which is filtered off in the heat and washed with water (amino-di p-methyl-benzoic acid NH [CH2-COH4-COOH] 2, mp = 286288O C). The still hot filtrate is concentrated by adding a little. Ammonia adjusted to pH 7.5, whereupon further p-aminomethylbenzoic acid precipitates on cooling, which is filtered off, washed with 7 cm 3 of ice water and dried (8.1 g).
In addition to ammonium chloride and about 3 to 50/0 of the theoretical amount of p-aminomethylbenzoic acid, the mother liquor also contains the corresponding secondary and tertiary amino acids N (CH-COH4-COOH) 5, mp = 2602640. The two polybasic amino acids can be acidified Separate pH 3.5 as resinous precipitates (2.6 g).
Total yield of crude p-aminomethyl-benzoic acid:
13.1 g + 8.1 g = 70 / o of the theoretical by-products:
5.9 g + 2.6 g = about 30% of theory.
The crude p-aminomethylbenzoic acid can be crystallized from water in the form of flakes (melting point 346 with decomposition).
Example 2
62 g of ammonium carbonate with an NH3 content of 27.30 / 0 (equivalent to 1 mol of NH5) and a CO2 content of 53.46 / 0 are dissolved in 100 cm3 of water with the addition of 282 cm3 of 30.3% aqueous Ammonia (= 4.5 moles Nu5). 34.2 g (= 0.2 mol) of p-chloromethylbenzoic acid are then added and the reaction mixture is shaken until it has completely dissolved. The further operations are carried out as in Example 1.
The following crude products are isolated: 18.0 g + 6.0 g of p-aminomethylbenzoic acid = 79% of theory
1.3 g + 1.5 g secondary amino acid = 110 / o of theory
1.4 g tertiary amino acid = 60/0 of the Theone.
The two by-products are separated by extraction with tetrahydrofuran, which dissolves the tertiary but not the secondary amino acid.
Example 3
62 g of ammonium carbonate are dissolved in 100 cm3 of water with the addition of 282 cm3 of 30.40% aqueous ammonia. 34.2 g (= 0.2 mol) of m-chloromethylbenzoic acid are now added and the mixture is stirred until it has completely dissolved. When the reaction is complete, the reaction products are worked up as in Example 1. A total of 22.4 g = 746/0 of crude m-aminomethylbenzoic acid are obtained as the main product. Recrystallized from water, it has a melting point of 215 to 218 ° C.
Example 4
311 g of ammonium carbonate (corresponding to 5 mol of NH5) are dissolved in 500 cm3 of water and 1000 cm of aqueous 30.3% ammonia (= 16 mol of NH5) in the heat. After cooling to room temperature, 34.2 g (0.2 mol) of p-chloromethylbenzoic acid are added and the mixture is shaken for about 15 minutes until complete dissolution occurs. After standing overnight, a slight cloudiness is filtered off, the solution is evaporated to 380 cm3 and treated with a little conc. Ammonia adjusted to pH 7.5. On cooling to 20 ° C., 19.5 g = 64.60 / s of the theoretical amount of p-aminomethylbenzoic acid precipitate in crystalline form from the supersaturated solution.
The mother liquor is now concentrated to 70 cm3. This creates only a slight cloudiness, which disappears again after the acidic solution has been neutralized to pH 7.5.
On cooling, further less pure p-aminomethylbenzoic acid immediately precipitates out as a voluminous precipitate, which is filtered off (9.6 g). When acidified with 1N hydrochloric acid, the second mother liquor results in a precipitation of 1.6 g of poorly soluble by-product. After it has been removed, the third mother liquor concentrated to 32 cm3 can be added to 5 cm of conc. Hydrochloric acid can be precipitated after standing overnight 2.2 g of crude p-aminomethylbenzoic acid hydrochloride. This is separated off, taken up in a little cold water and the resulting solution, after removing a little impurity, neutralized to pH 7 in the heat.
On cooling, 0.9 g of p-aminomethylbenzoic acid crystallized out.
To purify the 9.6 g of crude p-aminomethylbenzoic acid, it is dissolved in 100 cm of boiling water and treated further analogously to the first mother liquor. In this way, 5.8 g of p-aminomethylbenzoic acid and 1.1 g of sparingly soluble by-product can still be obtained.
Total yield:
Pure p-aminomethyl-benzoic acid
19.5 g + 1.0 g + 5.8 g = 870 / o of theory
By-products 1.6 g + 11 1 = = about 100 / o of theory.