Procédé de préparation de dérivés de 1,2-dithiolane-(3)-alcanes La présente invention concerne la prépara tion d'acides carboxyliques dérivés de 1,2-di- thiolane-(3)-alcanes, pouvant être transformés en leurs sels.
Ces acides aliphatiques ainsi que leurs sels constituent un nouveau groupe de composés organiques ayant des propriétés utiles, par exemple comme inhibiteurs d'oxydation et comme facteurs de croissance pour certains micro-organismes comprenant le<I>S.</I> facelis, .le Tetrahymena geleii et certaines espèces de Co- rynbacterium.
Les nouveaux acides répondent à la formule générale
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n étant un nombre entier inférieur à 6.
Le procédé faisant l'objet de l'invention est caractérisé par le fait qu'on traite un acide di- thiolique de formule générale
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dans laquelle n est un nombre entier inférieur à 6, par un agent oxydant; l'acide ainsi obtenu peut être transformé en un de ses sels.
Les acides dithioliques utilisés comme ma tières de départ et répondant à la formule<I>II</I> constituent également de nouvelles substances. Ils peuvent être préparés par la série suivante d'opérations :
mise en réaction d'halogénures d'ester-acides de formule RO-CO-(CH,),,--COX (III) dans laquelle R représente un groupe alcoyle, <I>n</I> est un nombre entier inférieur à 6 et<I>X</I> repré sente un halogène, de préférence le chlore, avec de l'éthylène.
en présence d'un catalyseur appro prié, tel que du chlorure d'aluminium anhydre, pour donner dès produits d'addition de formule
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Par déshydrohalogénation de ces cétones fl-halogénées <I>(IV),</I> on obtient les cétones non saturées de formule
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qui par mise en réaction avec de l'acide thiol- acétique
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donnent des composés de
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formule <SEP> :
<SEP> (VI)
<tb> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <B><U>il</U> <SEP> il <SEP> <U>Il</U></B>
<tb> ROC-(CH2)"-C-CI2-CH2-bu-CH3 Par réduction de ces composés (VI) à l'aide d'un agent réducteur approprié, tel que par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le méthanol ou l'éthanol, on obtient, après hydrolyse des pro duits de réduction, des acides de formule
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qu'on transforme en acides dithioliques de for mule
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(lesquels constituent les matières premières pour le procédé de la présente invention) par traite ment des composés (V11)
avec un excès de thiourée et d'un acide hydrohalogéné à une tem pérature élevée. <I>Exemple 1:</I> Le produit de départ est préparé comme suit On fait passer de l'éthylène gazeux dans une solution agitée de 35,4 g (0,273 mol) de chlorure d'aluminium anhydre dans 26,39 g (0,136 mol) de chlorure du monoester éthylique de l'acide adipique. La solution s'échauffe légè rement et il se dégage un peu de HCl. Après 6 heures,
la masse se solidifie. On agite le contenu du ballon de réaction dans un mélange de glace et d'eau et on extrait le produit par du chloroforme. On lave la solution chlorofor- mique avec une solution de bicarbonate de sodium à demi saturée et. on la sèche sur du sulfate de sodium. On distille le solvant et on purifie le résidu par distillation sous vide. Tout le produit distille à 116-1180 sous 1,5 mm. Le rendement est de 8,0 g (0,043 mol, soit 32 0/0) de /\7-6-cétô-octénoate d'éthyle.
Selon une variante on peut préparer ce pro duit en présence de bromure d'éthyle comme solvant, en opérant de la façon suivante: Dans un ballon de 300 cc à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un condenseur, d'un tube d'en trée de gaz -et d'un tube compte-gouttes, on place 69,5 g (0,52 mol) de chlorure d'aluminium anhydre et 100 cc de bromure d'éthyle. On agite rapidement la solution et on y fait bar boter un courant d'éthylène tout en ajoutant goutte à goutte 50 g de chlorure du monoester éthylique de l'acide adipique (0,26 mol) sur une période d'une heure. On fait barboter l'éthy lène gazeux à travers la solution froide pendant 2 heures et on la verse ensuite lentement sur un mélange agité de glace et d'eau.
On sépare la couche organique, on la lave avec une solu tion de bicarbonate de sodium et on la sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le sol vant et on purifie le résidu par distillation sous vide. Le produit distille à 112-114() sous 0,2 mm. Le rendement est de 12 g (0,065 mol) soit 17 %.
A 8,0 g (0,0435 mol) de @7-6-céto-octénoate d'éthyle contenu dans un ballon de 50 cc muni d'un condenseur, on ajoute 3,62 g d'acide thiol- acétique (0,048 mol). La réaction est rapide et exothermique. On distille l'excès d'acide thiolacétique sous pression réduite. On reprend le produit dans du méthanol et on y ajoute 4 g (grand excès) de borohydrure de sodium par petites portions. On laisse le mélange réaction nel au repos jusqu'au lendemain.
On rend la solution fortement alcaline par addition de 10 g de KOH dans 15 cc d'eau et on soumet au reflux pendant 3 heures. On distille le métha nol et on le remplace par de l'eau. On acidifie la solution aqueuse et on extrait le produit par deux portions de 25 cc de chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme réunis sur du sulfate de sodium et on les distille, ce qui laisse 8,0 g (0,0416 mol) d'une huile presque inco lore. On soumet approximativement 1 cc de cette huile à une distillation sous vide.
Le pro duit distille à 1640 sous 0,05 mm et a un poids équivalent de 211, ce qui laisse à penser que l'acide 8-thiol-6-hydroxy-octanoïque s'est par tiellement lactonisé à la distillation.
On soumet au reflux pendant 8 heures une solution de 5,8 g (0,032 mol) de l'acide 8-thiol- 6-hydroxy-octanoïque ainsi préparé, 5 g (0,066 mol) de thiourée et 25 cc de<I>HI à</I> 50 %. On rend la solution alcaline par addition de KOH à 40 % et on soumet au reflux pendant 30 mi nutes. On extrait la solution alcaline par du chloroforme que l'on rejette. On acidifie la so lution aqueuse avec HCl concentré et on l'ex trait par deux portions de 25 cc de chloro forme. On sèche les extraits au chloroforme réunis sur du sulfate de sodium et on les distille, ce qui laisse 4,3 g d'une huile jaune paille ayant un poids équivalent de 196.
Le produit de départ ainsi obtenu est traité comme suit: on dissout approximativement 3 g de l'acide 6,8-dithiol-octanoïque dans 30 cc de chloroforme et on les oxyde en ajoutant une solution d'iode dans de l'iodure de potassium à la solution chloroformique agitée jusqu'à ce que la couleur de l'iode ne disparaisse plus. On sépare la couche chloroformique, on la sèche et on la distille, ce qui laisse une huile jaune. On purifie cette matière par distillation sous vide. La matière distille à 130-155 sous 0,1 mm.
On purifie cette matière et un produit identique provenant d'un autre essai par chro matographie sur acide silicique à l'aide de chloroforme et de méthanol pour obtenir un produit cristallin que l'on purifie par recristal- lisation dans un mélange chloroforme-ligroïne pour obtenir l'acide oj-[3-(1,2-dithiolanyl)]- valérique, P. F. 57,6-58,50. L'équivalent de neutralisation et les résultats d'analyse de car bone, d'hydrogène et de soufre s'accordent de très près avec la théorie.
On peut aussi réaliser l'oxydation du dithiol en utilisant comme oxydant de l'air en présence de fer trivalent ou d'autres agents oxydants. <I>Exemple 2</I> Pour préparer le produit de départ 18 g d'acide 5-hydroxy-7-thiol-heptanoïque sont dis sous dans 40 cm3 d'acide hydroiodique à 50 0/0, après quoi on ajoute 20 g de thiourée. La solu tion ainsi obtenue est chauffée au reflux pen dant 8 heures.
On refroidit la solution du sel de thiuronium ainsi formé et on y ajoute, en vue d'hydrolyser ce sel et d'obtenir le dithiol, une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium, jusqu'à ce que la solution soit alcaline. La solu tion alcaline est chauffée au reflux pendant une heure.
La solution est ensuite refroidie et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. Le produit hui leux est récupéré par extraction à l'aide de trois portions successives de 50 cm3 de chloroforme. Les extraits combinés sont dilués jusqu'à 500 em3 ; sous agitation énergique, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse d'iode dans de l'iodure de potassium, jusqu'à ce qu'un excès d'iode soit présent, en vue d'achever l'oxydation du dithiol (dont une partie a déjà été oxydée par l'air en dithiolane). L'excès d'iode est détruit à l'aide de quelques cristaux de thiosulfate de sodium.
La couche de chloro forme est séparée et évaporée, après quoi on obtient 10 g d'acide o,)-[3-(1,2-dithiolanyl)]-bu- tyrique sous forme d'une huile jaune, point d'ébullition 152-1600 C sous une pression de 0,1 mm, n2O = 1,5355.
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