Procédé de préparation d'oxazinones L'invention a pour objet un procédé de préparation d'oxazinones de formule générale
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dans laquelle R2 et R3 sont des groupes alcoyle, aralcoyle ou aryle. Ces oxazinones constituent des produits intermédiaires de valeur pour la préparation de 4-méthyluraciles, qui trouvent application en pharmacie.
Selon ce procédé, on fait réagir du dicé- tène avec une isothiourée de formule
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dans laquelle RI représente un groupe alcoyle ou aralcoyle et R2 et R3 ont le sens sus indiqué. On pense que la réaction ci-dessus mentionnée a lieu selon l'équation indiquée ci-après:
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La réaction de l'isothiourée avec du dicé- tène est effectuée de préférence dans un diluant inerte qui est un solvant pour les substances de départ.
Les solvants pouvant être employés à ces fins comprennent la plupart des solvants organiques usuels, excepté ceux contenant des groupes réactifs tels que les groupes hydroxyle, amino ou mercapto. Par exemple, on peut em ployer les hydrocarbures et les hydrocarbures chlorés, comme le benzène et le tétrachlorure de carbone, des cétones, comme la méthyl-iso- butyl-cétone, des éthers tels que l'éther di-iso- propylique, et des esters, comme l'acétate de butyle. La température n'est pas critique et peut être comprise entre 40 et 2000 C ; elle est de préférence aux environs de 1000 C.
La réaction est vive et il peut être nécessaire de refroidir ; en conséquence, il est avantageux de l'effectuer près du point d'ébullition du moyen de dilution employé, de sorte que la chaleur de réaction puisse être dissipée en fournissant la chaleur latente d'évaporation du solvant. Dans ce cas, on choisit un diluant ayant un point d'ébullition dans la région de la température à laquelle on désire effectuer la réaction. L'ordre dans lequel on mélange les réactifs, et la façon de le faire ne sont critiques d'aucune manière ; il convient souvent cependant d'ajouter douce ment le dicétène aux autres constituants du mé lange de réaction, par quoi le contrôle de la réaction se trouve facilité.
L'oxazinone substituée peut être recueillie de toute façon convenable, par exemple par évaporation du diluant et distillation du résidu dans le vide.
Comme isothiourée pouvant être utilisée, on peut citer la N,N',S-triméthylisothiourée, la N, N'-diéthyl-S-méthylisothiourée, la S-méthyl-N, N'-diphénylisothiourée, la S-éthyl-N,N'-diphé- nylisothiourée, la S-benzyl-N,N'-diphényliso- thiourée, la NS-diméthyl-N'-phénylisothiourée, la S-éthyl-N-méthyl-N'-phénylisothiourée, la N,N'-dibenzyl-S-octylisothiourée, la N,
N'-dioc- tyl <I>- S -</I> (béta - phényléthyl) - isothiourée, la<I>N-</I> éthyl-S-méthyl-N'-naphthylisothiourée et la N benzyl-S-méthyl-N'-phénylisothiourée. Ces ma tières premières peuvent être préparées en fai sant réagir la thiourée substituée correspon dante avec de l'iodure, bromure, chlorure ou sulfate d'alcoyle, selon la méthode générale (Or- ganic Chemistry-Gilman, Vol. 1 (1942) p. 841).
Les exemples suivants montrent des ma nières de mettre pratiquement en oeuvre l'in vention. Les parties en poids sont relativement aux parties en volume dans le même rapport que les grammes aux centimètres cubes. <I>Exemple 1</I> 44 parties en poids de N,N'-diéthyl-S-mé- thylisothiourée, préparée à partir de diéthyl- thiourée et d'iodure de méthyle,
ont été dis soutes dans 50 parties en volume de benzène et le mélange a été chauffé avec reflux pen dant une période d'une demi-heure tout en y ajoutant 26 parties en poids de dicétène à 97 % en poids.
Après chauffage à reflux pendant en core une demi-heure, le benzène a été évaporé, et l'on a obtenu 55 parties en poids d'une huile qui, par distillation dans le vide, a donné la 3-éthyl-2-éthylimino-2,3-dihydro-6-méthyl-1,3 (4)-oxazin-4-one pure sous forme d'une huile jaune à un point d'ébullition de 90-93 C sous une pression de 1 mm de mercure ; celle-ci, par solidification subséquente, a donné 42,1 par ties en poids d'un solide à point de fusion de 30,1 C, correspondant, à l'analyse, approxima tivement à la formule CgH1402N2.
<I>Exemple 2</I> On a dissous 24,2 parties en poids de S- méthyl-N,N'-diphényl-isothiourée, préparée à partir de diphényl-thiourée et d'iodure de mé thyle, dans 100 parties en volume de benzène, et on a chauffé à reflux le mélange pendant une demi-heure tout en y ajoutant 8,4 parties en poids de dicétène à 98 % en poids. Après avoir chauffé à reflux pendant encore 5 heures, le mélange a été filtré pour éliminer une faible quantité d'une substance insoluble, puis on a refroidi<B>;</B> on a obtenu ainsi 18,9 parties en poids d'un solide blanc en cristaux, fondant à 180 C.
Par recristallisation de cette substance dans de l'acétate d'éthyle, on a obtenu la 2,3- dihydro-6-méthyl-3-phényl-2-phénylimino-1,3 (4)-oxazin-4-one sous forme de prismes fondant à 184-185 C et dont l'analyse correspondait approximativement à la formule C17Hj4o2N2.
En opérant de façon similaire, mais en em ployant la S-éthyl-NY-diphénylisothiourée, on a obtenu le même produit, mais avec un ren dement légèrement inférieur. <I>Exemple 3</I> On a dissous 34,5 parties en poids de N,S- diméthyl-N'-phénylisothiourée dans 50 parties en volume de benzène et chauffé le mélange à reflux tout en y ajoutant 16,5 parties en poids de dicétène à 98 0/0, pendant une période de 1/2 heure.
Après avoir chauffé à reflux pen dant encore 3 heures, on a évaporé le produit et obtenu 42 parties en poids d'une huile qui, par traitement avec un mélange éther-éther de pétrole, a donné 35 parties en poids d'un solide brun pâle, lequel par recristallisation dans du méthanol aqueux, a donné la 2,3-dihydro-3,6- diméthyl - 2 -phénylimino -1, 3 (4) - oxazin-4 -one, fondant à 69-70 C, et dont l'analyse cor- respondait approximativement à la formule C12H1202N2# <I>Exemple 4</I> On a ajouté en 0,5 heure 17,
7 parties en volume de dicétène à 95,% en poids à une so- lution bouillante et maintenue en agitation de 51 parties en poids de N-benzyl-N'-phényl-S- méthyl-isothiourée dans 50 parties en volume de dichlorure d'éthylène, et l'on a chauffé à re flux le mélange pendant 2 heures ;
il s'est dé gagé du méthanethiol. Par élimination du sol vant, on a obtenu une huile foncée qui s'est solidifiée. Une cristallisation dans du méthanol aqueux a donné la 3-benzyl-2,3-dihydro-6-mé- thyl-2-phénylimino-1,3(4)-oxazin-4-one (45 parties en poids) sous forme d'aiguilles, à point de fusion de 770 C, ce qui correspondait à un rendement de 77 % en poids. <I>Exemple 5</I> Une solution de S-benzyl-diphénylisothiou- rée (63,
1 parties en poids) dans 100 parties en volume de toluène, a été traitée avec du dicé- tène (17,3 parties en poids), avec agitation et reflux. Après avoir fait bouillir pendant 4 heu res, pendant lesquelles de l'alpha -toluùnethiol s'est dégagé, on a éliminé le solvant, et on a obtenu une huile qui, traitée avec du benzène, a donné la 2,3-dihydro-6-méthyl-3-phényl-2- phénylimino-1,3(4)-oxazin-4-one (20 parties en poids, rendement 36'0/0).