Procédé de préparation de 17 fl-acétyl-44,7,9-androstatriène-3-one. La présente invention concerne un procédé de préparation de 17fl-acétyl-d4,7,9-androsta-
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Ce composé est un solide cristallin présen tant tin point de fusion de 159 à 161 C dt so- hible dans les solvants organiques.
On peut le purifier par recristallisation dans des sol vants oreaniciues tels aue l'acétone. l'éther de
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pétrole <SEP> ou <SEP> le <SEP> méthanol. <SEP> COCH3
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<tb> <B>C <SEP> C</B>
<tb> H2 <SEP> H triène-3-one, qui est un composé nouveau, de formule Selon l'invention, on prépare le -composé de la formule indiquée ci-dessus en faisant réagir, par chauffage, du 17f-acétyl-45,7,9_ androstatriène-3fl-ol de formule: avec un alcoolate d'aluminium dérivé d'un alcool contenant de 3 à 4 atomes de carbone, en présence d'une cétone, et en acidifiant le mélange réactionnel.
Comme alcoolate d'aluminium, on utilise, de préférence, l'isopropylate ou le butylate tertiaire d'aluminium. La cétone peut égale ment. servir de solvant pour la réaction; il est. toutefois préférable qu'un solvant soit pré sent en plus de la cétone. Comme solvant., on peut utiliser des hydrocarbures, pal exemple le benzène, le toluène, le xylène et analogues. La cétone agit dans le mélange réactionnel comme accepteur de l'hydrogène libéré lors de la transformation du groupement hydroxyle, en position 3, en un groupement cétone.
Les cétones utilisables dans le présent procédé sont, par exemple, l'acétone et. la cy clohexa- none.
La. préparation du 17f-acétyl-d5.7.9-andro- statrièile-3fl-ol, utilisé comme matière pre mière, est décrite dans le Journal of Organie Chemistry , vol. 16, N 7, juillet 1951.
On peut mettre en oeuvre le procédé selon la présente invention à une température com prise entre 50 et 200 C. Il est cependant. pré férable d'opérer à une température comprise entre 75 et 175 C.
Un mode préféré de mise en aeuvre du pré sent procédé consiste à dissoudre le 17"3-acé- ty 1-d5,7,9-androstatriène-3fl-ol dans un by dro- carbure et à ajouter ensuite une cétone à la solution en même temps que l'isopropylate oit le butylate tertiaire d'aluminium en solution. On soumet alors ce mélange au reflux pen dant une durée qui petit varier entre quinze minutes et deux heures environ, puis on re froidit le mélange réactionnel.
On acidifie alors le mélange à l'aide d'un acide minéral tel que, par exemple, l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Le produit résultant est élaboré dans l'hydrocarbure solvant et pu rifié par recristallisation.
Le composé obtenu selon la présente inven tion peut servir d'intermédiaire dans la pré paration de composés ayant une activité cor- tisonale. <I>Exemple:</I> On dissout 1 g de 17,l-acétyl-d5.7.9-andro- statriène-3fl-ol dans 75 e1113 de toluène et 7.5 cm- de cyeloliezanoile, en chauffant, et on distille le mélange jusqu'à ce que l'on ait re cueilli 25 cm-' de distillat.
On ajoute au résidu, à. la température de reflux, 1,31 g d'isopropy- late d'aluminium dissous dans 4 cm3 de to luène, en l'espace d'une minute, et on pour suit le chauffage au reflux pendant une heure un quart.
On refroidit le mélange réactionnel, on l'agite avec une solution de 3 ems d'acide sulfurique concentré dans 200 cm-- d'eau et on sépare la couche aqueuse d'avec la couche organique. Oit lave cette der nière quatre fois à l'eau et. on élimine les sol vants par entraînement. à la vapeur. Pour sé parer le produit de la.
réaction, oit épuise le résidu aqueux par quatre extractions à l'éther, on lave une fois à l'eau les extraits éthérés réunis et on les additionne (le méthanol. Par refroidissement, on obtient. 0,31 g de produit brut.
Par recristallisation dans le méthanol, on obtient. 0,12 g de 17(7-acétyl-d4,7,9-aiidrosta- triène-3-one, dont les propriétés physiques sont les suivantes: point. de fusion = 159 à 1.6l C, Ân,a, = 2J2,5 nlcc (dans l'alcool absolu), F242,5 = 27.200, a = -I- 343,5 (CHC13, D 1 dm3, semi-lllicrotube).
Le 17fl-acétyl-d5.7,9-androstatrièile-3fl-ol, utilisé comme matière première, peut être obtenu de la manière ,suivante: Oïl soumet au reflux pendant. cinq minutes sous l'action de la chaleur et. de la lumière d'une lampe ponctuelle à rayons visibles un mélange de 3,24 g d'acétate de 17,8-acéty ï-ds- androstène-3@-ol, 1,92 g de N-bromo-succin- imide, 75 eni3 d'éther de pétrole (point.
d'ébullition 6-1-66 C; exempt de composés non. saturés) et 45 cm-' de tétrachlorure de carbone. Ati mélange encore au reflux, on ajoute 1 cm-' de 2,J,6-collidine et on refroidit et filtre le mélange.
On élimine les solvants sous pression réduite, et on traite le résidu par 50 cm3 de xylène et 1 cin3 de 2,4,6-colli- dine. On soumet, le mélange ati reflux pen dant quinze minutes sous atmosphère d'azote et on le refroidit. On reprend le mélange par le xylène et on lave l'extrait successivement à l'acide acétique dilué et à l'eau. On le sèche sur du sulfate de magnésium, on le traite par du noir animal et on le filtre sur de la terre de diatomées. On élimine le solvant sous pres sion réduite, et on fait cristalliser le résidu dans le méthanol dilué.
Par recristallisation dans l'acétone diluée et le méthanol dilué, on obtient. 0,31 g d'acé tate de 17#-aeétyl-d5,7-androstadiène-3p-ol. On dissout dans de l'éthanol 820 mg d'acé tate de 17fl-acétyl-d5,7-androstadiène-3p-ol. On traite la solution chaude par une solution chaude de 2,4 g d'acétate mercurique dans de l'alcool contenant 1 cm3 d'acide acétique gla cial. Le volume total d'alcool est de 50 em3. On soumet. le mélange au reflux pendant une heure et demie, on le filtre à chaud pour sé parer l'acétate mercureux et on évapore le filtrat sous pression réduite.
On redissout le résidu dans du benzène, on filtre la solution et on l'évapore. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient l'acétate de 17fl-aeéty 1 d5,79 -androstatriène-3p-ol.
On soumet au reflux pendant deux heures un mélange de 3,7 g d'acétate de 17f-acétyl- A5,7,9-androstatriène-3p-ol, 3,0 g de carbonate de potassium et 75 ems de méthanol, on le re froidit et on le traite par l'eau. On recueille les cristaux résultants et on les lave à l'eau et au méthanol; poids 2,7 g, point de fùsion 220-221 5 C. Par recristallisation et fraction nement (liqueurs mères incluses) dans des mélanges benzène-méthanol, chloroforme-éther de pétrole, acétone-éther de pétrole et de l'acétone, on obtient 1,52 g de 17fl-acéty-l- 45,7.9_androstatriène-3fl-ol.
Process for the preparation of 17 fl-acetyl-44,7,9-androstatriene-3-one. The present invention relates to a process for the preparation of 17fl-acetyl-d4,7,9-androsta-
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This compound is a crystalline solid having a melting point of 159 to 161 C dt which is soluble in organic solvents.
It can be purified by recrystallization in organic solvents such as acetone. the ether of
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petroleum <SEP> or <SEP> the <SEP> methanol. <SEP> COCH3
<tb> H2
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<tb> H2 <SEP> H triene-3-one, which is a new compound, of formula According to the invention, the -compound of the formula indicated above is prepared by reacting, by heating, 17f-acetyl -45,7,9_ androstatriene-3fl-ol of formula: with an aluminum alkoxide derived from an alcohol containing from 3 to 4 carbon atoms, in the presence of a ketone, and acidifying the reaction mixture.
As aluminum alkoxide, aluminum isopropylate or tertiary butoxide is preferably used. Ketone can also. serve as a solvent for the reaction; he is. however preferable that a solvent is present in addition to the ketone. As the solvent, there can be used hydrocarbons, for example benzene, toluene, xylene and the like. The ketone acts in the reaction mixture as an acceptor of the hydrogen released during the transformation of the hydroxyl group, in position 3, into a ketone group.
Ketones which can be used in the present process are, for example, acetone and. the cy clohexa- none.
The preparation of 17f-acetyl-d5.7.9-androstarterile-3fl-ol, used as raw material, is described in Journal of Organie Chemistry, vol. 16, N 7, July 1951.
The process according to the present invention can be carried out at a temperature between 50 and 200 ° C. However, it is. preferable to operate at a temperature between 75 and 175 C.
A preferred mode of carrying out the present process is to dissolve 17 "3-acety 1-d5,7,9-androstatriene-3fl-ol in a by-carbide and then add a ketone to the solution. At the same time as the isopropylate leaves the tertiary aluminum butoxide in solution, this mixture is then subjected to reflux for a time which may vary between about fifteen minutes and two hours, and then the reaction mixture is cooled again.
The mixture is then acidified with the aid of a mineral acid such as, for example, sulfuric acid or hydrochloric acid. The resulting product is produced in the hydrocarbon solvent and purified by recrystallization.
The compound obtained according to the present invention can be used as an intermediate in the preparation of compounds having corporal activity. <I> Example: </I> 1 g of 17, l-acetyl-d5.7.9-andro-statriene-3fl-ol is dissolved in 75 e1113 of toluene and 7.5 cm- of cyeloliezanoil, while heating, and the mixture is distilled. mix until 25 cm 3 of distillate have been collected.
To the residue is added to. At reflux temperature 1.31 g of aluminum isopropylate dissolved in 4 cm3 of toluene over one minute, and heating under reflux was followed for a quarter of an hour.
The reaction mixture is cooled, stirred with a solution of 3 ems of concentrated sulfuric acid in 200 cm 3 of water and the aqueous layer is separated from the organic layer. Oit washes this last four times with water and. the soils are eliminated by entrainment. steam. To separate the product from the.
After reaction, the aqueous residue is exhausted by four extractions with ether, the combined ethereal extracts are washed once with water and added (methanol. On cooling, 0.31 g of crude product is obtained.
By recrystallization from methanol, one obtains. 0.12 g of 17 (7-acetyl-d4,7,9-aiidrosta- triene-3-one, the physical properties of which are as follows: melting point = 159 to 1.6l C, Ân, a, = 2J2 , 5 nlcc (in absolute alcohol), F242.5 = 27,200, a = -I- 343.5 (CHC13, D 1 dm3, semi-microtube).
The 17fl-acetyl-d5.7,9-androstatrièile-3fl-ol, used as a raw material, can be obtained as follows: Oïl subjects to reflux during. five minutes under the action of heat and. light from a visible ray point lamp a mixture of 3.24 g of 17,8-acetate-ds-androstene-3 @ -ol acetate, 1.92 g of N-bromo-succinimide , 75 eni3 of petroleum ether (point.
boiling 6-1-66 C; free of compounds no. saturated) and 45 cm 3 of carbon tetrachloride. After mixing again at reflux, 1 cm 3 of 2, J, 6-collidine is added and the mixture is cooled and filtered.
The solvents are removed under reduced pressure, and the residue is treated with 50 cm3 of xylene and 1 cin3 of 2,4,6-collidine. The mixture is refluxed for fifteen minutes under a nitrogen atmosphere and cooled. The mixture is taken up in xylene and the extract is washed successively with dilute acetic acid and with water. It is dried over magnesium sulfate, treated with animal charcoal and filtered through diatomaceous earth. The solvent is removed under reduced pressure, and the residue is crystallized from dilute methanol.
By recrystallization from dilute acetone and dilute methanol, one obtains. 0.31 g of 17 # -aeetyl-d5,7-androstadiene-3p-ol acetate. 820 mg of 17fl-acetyl-d5,7-androstadiene-3p-ol acetate are dissolved in ethanol. The hot solution is treated with a hot solution of 2.4 g of mercuric acetate in alcohol containing 1 cm3 of ice acetic acid. The total alcohol volume is 50 em3. We submit. the mixture was refluxed for one and a half hours, filtered hot to separate the mercury acetate and the filtrate evaporated under reduced pressure.
The residue is redissolved in benzene, the solution is filtered and evaporated. By recrystallization from methanol, 17fl-aeety 1 d5,79 -androstatriene-3p-ol acetate is obtained.
A mixture of 3.7 g of 17f-acetyl-A5,7,9-androstatriene-3p-ol acetate, 3.0 g of potassium carbonate and 75 ems of methanol is subjected to reflux for two hours, it is then subjected to reflux. re cold and it is treated with water. The resulting crystals are collected and washed with water and methanol; weight 2.7 g, melting point 220-221 5 C. By recrystallization and fractionation (mother liquors included) in benzene-methanol, chloroform-petroleum ether, acetone-petroleum ether and acetone mixtures, one obtains 1.52 g of 17fl-acety-1-45,7.9_androstatriene-3fl-ol.