Verfahren zur Herstellung von Pentaenen. Vitamin-A-Ester können nach dem in Helvetica Chimica Acta , Bd. XXXII (1949), S. 489 ff., beschriebenen Verfahren aus 1- Estern des 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'- trimethyl-cyclohexen- (1') -y1 ] nonatrien- (2,4,7 ) gewonnen werden.
Es handelt sich dabei um eine in einem Teil der Fälle unter Vereste- rung der freien Oxy gruppe vor sich gehende Allylumlagerung und um die Abspaltung von Wasser bzw. Säure aus dem Umlagerungs- produkt. Beispielsweise werden die genannten Ester mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin behandelt, wobei die Ausbeute an Vitamin-A-Estern etwa 72 II/o des theoretischen Wertes beträgt.
Es wurde nun gefunden, dass sich eine wesentliche Ausbeutesteigerung erzielen lässt, wenn man die genannten Reaktionen in der Weise durchführt, dass man auf das 1-Acyloxy- 3,7-dimethyl-6-oxy- 9 - [2',6',6'-trimethyl - cyelo- hexen- (1') -@#1]-nonatrien- (2,4,7) in Chloro- formlösung zunächst konzentrierte Salzsäure einwirken lässt und dann aus der gebildeten Chlorverbindung mittels gebranntem Kalk Chlorwasserstoff abspaltet. An Stelle von Salzsäure kann z.
B. auch Bromwasserstoff säure verwendet werden; als Lösungsmittel kommen auch andere halogenierte Kohlenwas- serstoffe mit grossem Dipolmoment, wie z. B. Dichloräthylen oder Chlorbenzol in Frage, und der gebrannte Kalk kann durch andere basische Mittel, wie z. B. Pyridin, Collidin, Magnesiumoxyd oder Natriumbicarbonat, er setzt werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin- A-Estern durch Behandlung von 1-Acyloxy- 3,7- dimethyl - 6 -oxy-9- [2',6',6'-trimethyl-cyclo- hexen- (1') -y1] -nonatrien- (2,4,7) mit einem eine Allyhunlagerung bewirkenden Vereste- rungsmittel und Abspaltung von Säure, wel ches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man als die Allylumlagerung bewirkendes Vereste- rungsmittel wässrigen Halogenwasserstoff, z. B. konzentrierte Salzsäure, in einem halo- genierten Kohlenwasserstoff mit grossem Di- polmoment, z. B. Chloroform, ohne Erwärmen zur Einwirkung bringt und zur Abspaltung von Halogenwasserstoff aus der gebildeten Halogenverbindung eine basische Substanz, z. B. Calciumoxyd oder Pyridin, verwendet.
Als Ausgangsverbindungen kommen vor allem der Essigsäure- und der Palmitinsäureester des 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'-tri- methyl-cyclohexen- (1') -yl]-nonatrien-(2,4,7) in Frage.
Eine besonders zweckmässige Ausführungs form des neuen Verfahrens besteht darin, dass man 1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'- trimethyl- cylohexen- (1') -y1] -nonatrien- (2,4,7 ) in Chloroform löst, der Lösung konzentrierte wässrige Salzsäure zusetzt und auf das Reak tionsprodukt Calciumoxyd einwirken lässt. Die erfindungsgemäss erhaltenen Vitamin- A-Ester können als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden.
<I>Beispiel 1:</I> 50 Gewichtsteile 1-Acetoxy-3,7-climethyl-6- oxy -9- [2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-i-1]- nonatrien-(2,4,7) werden in 100 Raumteilen Chloroform gelöst und auf 00 C gekühlt; man fügt 200 Raumteile konzentrierte Salzsäure von 00 C zu und rührt kräftig während 3 Mi nuten.
Dann wird die Chloroformlösung ab getrennt (nach Isolierung zeigt die entstan dene Halogenverbindung im Ultraviolettspek- trum ein Maximum bei 283 bis 284 m,u" E = 20 000, und enthält 1 Mol Chlor). Die Chloroformlösung wird sofort. mit 150 Raum teilen Pyridin versetzt und 30 Minuten lang auf 950 C erhitzt. Dann wird abgekühlt, mit.
300 Raumteilen Petrolätlrer und 50 Raum teilen Wasser versetzt und aus-erührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Chloroformlösung nochmals mit. 50 Raum teilen Wasser und anschliessend mit<B>1.00</B> Raumteilen einer 5%igen Natriumbicarbonat- lösung gewaschen.
Alle wässrigen Phasen ;werden nacheinander mit je 100 Raumteilen Petroläther aasgerührt. Die vereinigten Pe- troläther-Chloroformlösungen werden mit Na- triLrmsudfat getrocknet und im Vakuum bei 600 C eingedampft.
Man erhält 43 bis 44 Ge- i wichtsteile eines Konzentrates von Vitamin A Acetat in Form eines viskosen, gelben Öls von nD = 1,603-1,606, das beim Stehenlas- sen allmählich kristallisiert.
Die Ultrav iolett- absorptionsmessung zeigt einen Gehalt von 88 bis 901/o Vitamin-A-Acetat. <I>Beispiel 2:</I> Eine Lösung von 1 Gewiehtsteil 1-Aeetoxy- 3,7-dimethyl-6-oxy-9- [2',6',6'-trimethyl-cyclo- hexen-(1')-yl]-nonatrien-(2,4,7) in 3 Gewiehts- teilen Chloroform wird bei 00 C mit 8,
5 Ge- wiehtsteilen konzentrierter Salzsäure (d = 1,6l 3 bis 7 Minuten stark gerührt. Man trennt die beiden Schichten, trocknet die Chloroform lösung kurz über Natriumsulfat, filtriert und rührt hierauf mit 1 Gewichtsteil Caleium- oxy d 2 Stunden unter Wasserkühlung, dann 24 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre.
Man filtriert sodann das Calciumoxyd ab, setzt dem Filtrat 0,5% d,1-a-Toeopherol zu lind rührt die Lösung nacheinander mit je Gewiehtsteilen 1,5n- Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonat- lösun- und Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum bei 50 bis 60 C ein unter nochmaliger Zu- gabe von 0,5% d,1-a-Tocoplrerol. Es wird in 95,
5%iger Ausbeute ein Konzentrat mit einem Vitamin-A-Acetatgehalt von 78 % erhal- ten. Durch Kristallisieren aus Alkohol kön- nen 60 bis 70% des Produktes in Kristallen vom
Schmelzpunkt 45 bis 50 C gewonnen werden.
Beispiel <I>3:</I> Eine Lösun- von 1 CTewichtsteil 1-Palmit- oxy - 3,7- dimethyl - 6 - oxy - 9 - [ 2'.6', 6'-trimethyl- e@ elohexen- (1') -yl]-nonatrien-(2,-1, 7) in 5,? Gewichtsteilen Chloroform wird mit 7,2 Ge wichtsteilen konzentrierter Salzsäure (d = 1,6) bei 00 C 3 bis 7 Minuten stark gerührt. Man trennt.
die beiden Schichten, trocknet die Chloroformlösung kurz über Natriumsulfat, filtriert und rührt hierauf mit 1 CTewichtsteil Caleiumoxy d 2 Stunden unter Wasserkühlung, dann \_'4 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre.
Man filtriert. sodann vom Caleiumoxyd ab, setzt dem Filtrate 0,50,'o d,1-a-Toeopherol zu und rührt die Lösung nacheinander mit je ? Gewiehtsteilen 1,5n Salzsäure, gesättigter @atrinrnbiearbonat- lösung und Wasser \aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum bei 50 bis 600 C ein unter noehmaliger Zugabe von 0,51/o d,
1-a-Tocopherol. Es wird in 95 % iger Ausbeute ein Konzentrat mit einem Vitamin-A-Palmitatgehalt von 68 bis 75% erhalten.
Process for the preparation of pentaenes. Vitamin A esters can be prepared according to the process described in Helvetica Chimica Acta, Vol. XXXII (1949), p. 489 ff., From 1-esters of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- [ 2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -y1] nonatriene- (2,4,7) are obtained.
In some of the cases, this involves an allyl rearrangement with esterification of the free oxy group and the splitting off of water or acid from the rearrangement product. For example, the esters mentioned are treated with phosphorus oxychloride in the presence of pyridine, the yield of vitamin A esters being about 72 II / o of the theoretical value.
It has now been found that a substantial increase in yield can be achieved if the reactions mentioned are carried out in such a way that 1-acyloxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9 - [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyelohexen- (1 ') - @ # 1] -nonatriene- (2,4,7) in chloroform solution first lets concentrated hydrochloric acid act and then splits off hydrogen chloride from the chlorine compound formed using quick lime. Instead of hydrochloric acid, for.
B. hydrobromic acid can also be used; Other halogenated hydrocarbons with a large dipole moment, such as B. dichloroethylene or chlorobenzene in question, and the quick lime can by other basic agents, such as. B. pyridine, collidine, magnesium oxide or sodium bicarbonate, it is set.
The subject of the present patent is a process for the preparation of vitamin A esters by treating 1-acyloxy-3,7-dimethyl-6 -oxy-9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (1 ') -y1] -nonatriene- (2,4,7) with an esterifying agent causing allyhum storage and splitting off of acid, which is characterized by
that the esterifying agent causing the allyl rearrangement is aqueous hydrogen halide, e.g. B. concentrated hydrochloric acid, in a halogenated hydrocarbon with a large dipole moment, z. B. chloroform, without heating to the action and to split off hydrogen halide from the halogen compound formed, a basic substance, for. B. calcium oxide or pyridine is used.
The main starting compounds are the acetic and palmitic esters of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (1 ') -yl ] -nonatriene- (2,4,7) in question.
A particularly expedient embodiment of the new process is that 1-acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -y1] -nonatriene- (2,4,7) dissolves in chloroform, concentrated aqueous hydrochloric acid is added to the solution and calcium oxide is allowed to act on the reaction product. The vitamin A esters obtained according to the invention can be used as medicaments or as intermediates.
<I> Example 1: </I> 50 parts by weight of 1-acetoxy-3,7-climethyl-6- oxy -9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene (1 ') - i-1 ] - nonatrien- (2,4,7) are dissolved in 100 parts by volume of chloroform and cooled to 00 C .; 200 parts by volume of concentrated hydrochloric acid at 00 ° C. are added and the mixture is stirred vigorously for 3 minutes.
The chloroform solution is then separated off (after isolation, the halogen compound formed shows a maximum in the ultraviolet spectrum at 283 to 284 m, u "E = 20,000, and contains 1 mol of chlorine). The chloroform solution is immediately mixed with 150 parts of pyridine added and heated for 30 minutes at 950 ° C. It is then cooled, with.
300 room parts petroleum ether and 50 room parts water mixed and stirred. The aqueous phase is separated off and the chloroform solution again with. 50 parts by volume of water and then washed with <B> 1.00 </B> parts by volume of a 5% sodium bicarbonate solution.
All aqueous phases are stirred in succession with 100 parts by volume of petroleum ether. The combined petroleum ether-chloroform solutions are dried with sodium hydroxide and evaporated at 600 ° C. in vacuo.
43 to 44 parts by weight of a concentrate of vitamin A acetate are obtained in the form of a viscous, yellow oil with nD = 1.603-1.606 which gradually crystallizes when left to stand.
The ultraviolet absorption measurement shows a content of 88 to 901 / o vitamin A acetate. <I> Example 2: </I> A solution of 1 part by weight of 1-ethoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ' ) -yl] -nonatriene- (2,4,7) in 3 parts by weight of chloroform is at 00 C with 8,
5 parts by weight of concentrated hydrochloric acid (d = 1.6 l, stirred vigorously for 3 to 7 minutes. The two layers are separated, the chloroform solution is briefly dried over sodium sulfate, filtered and then stirred with 1 part by weight of calcium oxy for 2 hours while cooling with water, then 24 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere.
The calcium oxide is then filtered off, 0.5% d, 1-a-toeopherol is added to the filtrate and the solution is stirred one after the other with parts by weight of 1.5N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and water.
After drying over sodium sulphate, it is evaporated in vacuo at 50 to 60 ° C. with further addition of 0.5% d, 1-a-tocopherol. It will be in 95,
A concentrate with a vitamin A acetate content of 78% is obtained in 5% yield. By crystallizing from alcohol, 60 to 70% of the product can be converted into crystals of
Melting point 45 to 50 C can be obtained.
Example <I> 3: </I> A solution of 1 part by weight of 1-palmitoxy - 3,7- dimethyl - 6 - oxy - 9 - [2'.6 ', 6'-trimethyl- e @ elohexen- (1 ') -yl] -nonatriene- (2, -1, 7) in 5,? Parts by weight of chloroform is stirred vigorously with 7.2 parts by weight of concentrated hydrochloric acid (d = 1.6) at 00 C for 3 to 7 minutes. One separates.
the two layers, the chloroform solution is briefly dried over sodium sulfate, filtered and then stirred with 1 part by weight of Caleiumoxy for 2 hours with water cooling, then for 4 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere.
Filter. then from the calcium oxide, add 0.50, 'o d, 1-a-toeopherol to the filtrate and stir the solution one after the other with each? Parts by weight 1.5N hydrochloric acid, saturated atrin carbonate solution and water. After drying over sodium sulfate, it is evaporated in vacuo at 50 to 600 C with the additional addition of 0.51 / o d,
1-α-tocopherol. A concentrate with a vitamin A palmitate content of 68 to 75% is obtained in 95% yield.