Verfahren zur Herstellung einer Säure der Cyelopentanopolyhydrophenanthren-Reihe. Eis wurde, gefunden, dass: sich Ketone der Cyclopentanophenanthren-Reihe, vorzugs weise in Gegenwart von Katalysatoren mit organischen Säuren oder deren Estern um setzen lassen. wobei saure,Substanzen erhal- ten werden.
Die Synthese dieser sauren .Stoffe kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Hilfe der ,durch Reformatzky oder Knoevenagel bekannt gewordenen Reaktion oder anderer Abänderungen dieser Reaktionen ausgeführt werden.
Im ersteren Falle erhält r..ian in der Hauptsache Oxysä:uren. Werden jedoch rx, ss-ungesättigto Ketone, wie z. B. Cholestenon oder Testosteron angewandt, so führt,die Kondensation direkt zu ungesättig- ten Säuren. wobei während der Kondensation Wasser abgespalten wird.
Wenn Diäthyl- malonester oder -suceinester mit derartigen Ketonen in Gegenwart von Basen, wie z. B. Alkoholaten oder Pipeiwdin,kondensiert wer den, so werden die ungesättigten Ester direkt erhalten, während bei Anwendung gemischter Säurednhydri@de, wie z.
B. Malon-essigsäure-, Alkylmalon-essigsäure-, ,Succin-essigsäure- anhydrid, die ss-Laktone erhalten werden, die bei .der Hydrolyse in die Oxysäuren übergefühlt werden können. Aus:
den Oxy- sä@uren lässt sich weiterhin Wasser abspalten, zum Beispiel durch Destillation im Hoch vakuum oder in anderer gebräuchlicher Weise. Die hierbei entstehenden. ungesättigten Säuren lassen sich nach bekannten Methoden wie z.
B. durch Wasserstoff in statu nascendi, ka talytisch erregten Wasserstoff und dergl. hydrieren:
Die Säuren,<B>DA</B> ster oder Aashydride, mit denen die Keto-Verbindungen umgesetzt wer den können, sind im allgemeinen .dadurch ge- kennzeichnet, dass sie eine reaAtionsfähige -OH-Gruppe besitzen, deren Wasserstoffatom labil ist;
sie können ein- oder mehrbasisch sein bezw. sich von ein- oder mehrbasischen Säuren ableiten. Im Falle der -einbasischen Säuren können besonders die Ester @der- #-'artiger Säuren, insbesondere der aliphatischen Säuren, und vorteilhaft ihre [email protected] tutionsprodukte verwendet werden,
wobei die Bromverbindungen im allgemeinen die besten Resultate liefern.
Die als Ausgangsmaterialien dienenden Betone können gesättigt oder enge ättigt sein, die erhaltenen Kondensationsprodukte können daher vom gleichen Gral der Sätti gung oder durch Wasserabspaltung ungesät tigter als die Ausgangsstoffe sein.
Die erfindungsgemässe Reaktion bewirkt den: Ersatz der Ketogi-uppe der als Ausgangs substanzen verwendeten Ketone durch einen Säurerest. Als Beispiele für die zu verwen denden Säuren seien erwähnt: 1. Die Ester von a-Halogenfet.tsäuren der allgemeinen Formel CHRX. COOR', worin R Wasserstoff oder ein aliphatisches. aromati sches oder a.liphatisch-aromatisehes Radikal.
X Halogen, vorzugsweise Brom. und R' ein aeyclisches oder alicyclisches Alkyl oder Aralkyl bedeutet; 2. Polybasische Säuren oder ihre Ester. wie z.
B. Malon.säure, Bernsteinsäure und dergl. oder die Anhydride solcher Säuren oder i4fisehungen von Säuren, Anhydriden und Estern; insbesondere in Gegenwart von sauren, oder basiseben katalytisch wirken den Substanzen.
Bei Verwendung der Ester dieser poly basischen Säuren kann als Katalysator z. B. ein Methylat. Äthylat oder anderes A1- l@oholat, Piperidin, Trimethylamin. N'atrium- a.mi:d und derO. verwendet werden. Bei Ter- wendung der freien Säuren können z. B.
Schwefelsäure oder Es@sigs@äureanhydrid oder andere bekannte Katalysatoren mit Vorteil Anwendung finden. Ein Metall, das fähig ist, Alkylverbindungen zu bilden, wie z. B. Zink oder Magnesium, wird in Verbindung mit den Aalogenfeft@cäureestsrn benötigt. Um die Reaktion einzuleiten, ist es mitunter notwendig. ein .Todkristall, angeätztes Zink.
das heisst, Zink. welches mit einer Lösung von @u eehsilberehlorid behandelt ist, und dergl. Stoffe zii der Reaktionsmischung hinzu- zufügen. An Stelle der Ketoverbindungen können aueh solche Substanzen als Ausgangsstoffe gebraucht -erden,
die intermediär in Ketone eingewandelt werden.
Clegenstaud des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 3. 17- 1?ioxy-androstanyl-1 i -essigsäure, das da durch gekennzeiehnet ist.
dass ma.n auf An- drosteron unter intermediären Schutz der Hydroxylgruppe in Gegenwart eines Metaller, das fähig ist Alkylverbindungen zu bilden, Halogenessigsäureester einwirken lässt und den nach Zersetzung des so erhaltenen Reak tionsproduktes mittels Säure gebildeten Oxy- säureester mit einem verseifenden Mittel be- handelt.
Die neue Verbindung soll als Zwischen- produkt; für -die Herstellung physiologisch wertvoller Substanzen Verwendung finden. Beispiel.:
10 g Androsteron -erden. zum Schutze der Hydroxylgruppe in das Androsteron- aoetat übergeführt. und letzteres in 2,00 cm3 trockenem Benzol gelöst und darauf 2 g ge- körnten Zinkes und 5 g Bromessigsäure äthylester zugefügt. Zur Einleitung der Re aktion wird ein kleiner Kristall Jod zu gefügt und die Mischung auf dem Wasser bad etwa 5 Stunden erhitzt.
Die Reaktions- inischung wird mit verdünnter Schwefel säure zersetzt, darauf mit Wasser und Soda, lösung und wiederum mit Wasser gewaschen und das Benzol verjage. Der ölige Rückstand kristallisiert nach längerem Stehen; er wird mit alkoholischem Alkali behandelt und vor sichtig 2 Stunden lang auf dem Waeser- had erwärmt.
Dann wird mit Wasser ver- dUmit und die Lösung im Eisschrank stehen gelassen. Das nicht in Reaktion getretene Ausgangsmaterial kristallisiert hierbei aus und kann abfiltriert werden.
Die Lösung ent hält das l,Tatriumsalz der neuen Säure, wel ches sich leicht aussalzen lä.sst, nachdem der Alkohol abgedampft und ein etwa gleiches Volumen gesättigter Kochsalzlösung zugefügt worden ist. Das abfiltrierte Salz wird wie derum durch Erwärmen mit Wasser gelöst und nochmals ausgesalzen. Es wird dann mit Äther und Salzsäure durchgeschüttelt, wobei die freie Säure in dem Äther sich auflöst.
Der Äther wird abgedampft, die kristallisierende Substanz in Aceton in einem grösseren Be trage, als zur Lösung notwendig ist; auf- gelöst und darauf Wasser zugefügt, bis die Lösung trübe wird. Nach einigem Stehen im Eisschrank scheiden sich schöne Kristalle aus, die einen Schmelzpunkt von 230 bis<B>232</B> zeigen. Der Reaktionsverlauf lässt sich in fol gender Weise andeuten:
EMI0003.0011
Die Reaktion kann auch ohne Zufügung von Benzol ausgeführt werden, jedoch ver schlechtern sich dann die Ausbeuten.
Die neue Verbindung bildet Kristalle vom Schmelzpunkt 230 bis 232'.
Process for the preparation of an acid of the cyelopentano polyhydrophenanthrene series. Ice has been found that: ketones of the cyclopentanophenanthrene series, preferably in the presence of catalysts with organic acids or their esters can be implemented. whereby acidic substances are obtained.
The synthesis of these acidic substances can be carried out in a manner known per se, for example with the aid of the reaction known from Reformatzky or Knoevenagel or other modifications of these reactions.
In the first case r..ian receives mainly oxy acids. However, if rx, ss-unsaturated ketones such as If, for example, cholestenone or testosterone is used, the condensation leads directly to unsaturated acids. whereby water is split off during the condensation.
When diethyl malonic ester or -suceinester with such ketones in the presence of bases, such as. B. alcoholates or Pipeiwdin, condensed who the, the unsaturated esters are obtained directly, while when using mixed Säurednhydri @ de, such.
B. malonic acetic acid, alkylmalonic acetic acid, succinic acetic anhydride, the ß-lactones are obtained, which can be transferred into the oxyacids during hydrolysis. Out:
Water can still be split off from the oxy acids, for example by distillation in a high vacuum or in another conventional way. The resulting. unsaturated acids can be prepared by known methods such.
B. hydrogenate by hydrogen in statu nascendi, catalytically excited hydrogen and the like:
The acids, DAs or aashydrides with which the keto compounds can be reacted are generally characterized in that they have a reactive -OH group whose hydrogen atom is labile;
they can be one or more basic respectively. derive from monobasic or polybasic acids. In the case of monobasic acids, especially the esters of the- # - 'like acids, in particular of the aliphatic acids, and advantageously their [email protected] products can be used,
the bromine compounds generally giving the best results.
The concretes used as starting materials can be saturated or tightly saturated, the condensation products obtained can therefore be of the same degree of saturation or less saturated than the starting materials due to dehydration.
The reaction according to the invention causes: Replacement of the ketogi group of the ketones used as starting substances by an acid residue. Examples of the acids to be used include: 1. The esters of α-halogen fatty acids of the general formula CHRX. COOR ', where R is hydrogen or an aliphatic. aromatic or aliphatic-aromatic radical.
X halogen, preferably bromine. and R 'is aeyclic or alicyclic alkyl or aralkyl; 2. Polybasic acids or their esters. such as
B. malonic acid, succinic acid and the like, or the anhydrides of such acids or refinements of acids, anhydrides and esters; the substances have a catalytic effect, especially in the presence of acidic substances.
When using the esters of these poly basic acids can be used as a catalyst, for. B. a methylate. Ethylate or other A1- l @ oholate, piperidine, trimethylamine. N'atrium- a.mi: d and theO. be used. When using the free acids, z. B.
Sulfuric acid or Es @ sigs @ acid anhydride or other known catalysts are used with advantage. A metal capable of forming alkyl compounds, e.g. B. zinc or magnesium, is required in connection with the Aalogenfeft @ cäureestsrn. It is sometimes necessary to initiate the response. a .death crystal, etched zinc.
that is, zinc. which has been treated with a solution of silver chloride, and the like. Add substances to the reaction mixture. Instead of the keto compounds, such substances can also be used as starting materials,
which are intermediately converted into ketones.
Clegenstaud of the present patent is now a process for the preparation of 3. 17-1oxy-androstanyl-1 i -acetic acid, which is marked by.
that man allows haloacetic acid esters to act on androidsterone with intermediate protection of the hydroxyl group in the presence of a metal capable of forming alkyl compounds and treats the oxyic acid ester formed after the decomposition of the reaction product thus obtained with a saponifying agent .
The new compound is intended as an intermediate product; for the production of physiologically valuable substances are used. Example.:
10 g androsterone earths. converted into androsterone acetate to protect the hydroxyl group. and the latter dissolved in 2.00 cm3 of dry benzene and then 2 g of granulated zinc and 5 g of ethyl bromoacetate were added. To initiate the reaction, a small crystal of iodine is added and the mixture is heated on the water bath for about 5 hours.
The reaction mixture is decomposed with dilute sulfuric acid, then washed with water and soda solution and again with water, and the benzene is driven off. The oily residue crystallizes after prolonged standing; it is treated with alcoholic alkali and carefully warmed for 2 hours on the waeser had.
Then it is diluted with water and the solution is left to stand in the refrigerator. The starting material that has not reacted crystallizes out and can be filtered off.
The solution contains the sodium salt of the new acid, which can easily be salted out after the alcohol has been evaporated and an approximately equal volume of saturated saline solution has been added. The filtered salt is dissolved again by heating with water and salted out again. It is then shaken with ether and hydrochloric acid, whereby the free acid in the ether dissolves.
The ether is evaporated, the crystallizing substance in acetone in a larger amount than is necessary for the solution; dissolved and then added water until the solution becomes cloudy. After standing in the refrigerator for a while, beautiful crystals separate with a melting point of 230 to <B> 232 </B>. The course of the reaction can be indicated in the following way:
EMI0003.0011
The reaction can also be carried out without adding benzene, but the yields then deteriorate.
The new compound forms crystals with a melting point of 230 to 232 '.