Verfahren zur Herstellung eines acylierten Dihydrofollikelhormons.
EMI0001.0004
Cxegensta.nd <SEP> vorliegender <SEP> Erfindung <SEP> ist
<tb> (in <SEP> -\"erfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> eines <SEP> acylier ten <SEP> Dihydrofollikelhormons, <SEP> das <SEP> dadurch <SEP> e henazeichnet <SEP> ist, <SEP> dass <SEP> man <SEP> Dihydrofollikel hormon <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 174' <SEP> C <SEP> mit <SEP> einem <SEP> aeety licrenden <SEP> Mittel <SEP> behandelt.
<tb> Die <SEP> neue <SEP> Verbindung, <SEP> das <SEP> Diacetyldi h\-cli-ofollil@elliormon, <SEP> die <SEP> als <SEP> Arzneimittel
<tb> @"ericendung <SEP> finden <SEP> soll, <SEP> kristallisiert <SEP> in <SEP> wei chci:
. <SEP> glänzenden, <SEP> fettigen <SEP> Blättchen <SEP> vom
<tb> Snip. <SEP> 1.20 <SEP> bis <SEP> 121 <SEP> <SEP> C.
<tb> Neben <SEP> dieser <SEP> Verbindung <SEP> entsteht. <SEP> bei
<tb> dem <SEP> Verfahren <SEP> noch <SEP> ein <SEP> Monoacetat <SEP> vom
<tb> Sinli. <SEP> ?10 <SEP> bis <SEP> \?13 <SEP> <SEP> C.
<tb> <I>.Bespiel:</I>
<tb> 1 <SEP> g <SEP> I)ihyd <SEP> rofollikelhormon <SEP> vorn <SEP> Schmelz punlit <SEP> <B>172</B> <SEP> bis <SEP> <B>1,73</B> <SEP> <SEP> wird <SEP> in <SEP> wenig <SEP> reinem Essig gelöst und die Lösung unter Eisküh lung mit 100 ein" eines käuflichen Eisessig- Bromwasserstoffgemisches übergossen.
Die l@eaktionslösung nimmt dabei zunächst eine goldgelbe Färbung an. die sich allmählich etwas vertieft. Nach etwa zweitägigem Stehen giesst man die Reaktionslösung, die nunmehr völlig klar ist und keine Spuren ungelösten Kristallisates mehr enthält, in zirka 500 cm2 Eiswasser. Der dabei ausge fallene weisse. flockige Niederschlag wird in Äther aufgenommen. die ätherische Lö sung nacheinander mit 5%iger wässeriger Sololösung und Wasser durchgeschüttelt, dann getrocknet und abgedämpft.
Der ver bleibende konsistente ölige Rückstand zeigt in konzentrierter Schwefelsäurelösung im Gegensatz zum Ausgangsmaterial, das darin gelöst leuchtend blau fluoresziert, unter der Analysenquarzlampe eine rein goldgelbe Farbe und Fluoreszenz.
Dieses ölige Produkt wird zur Trennung des in ihm enthaltenen Mono- und Diacetyl- dihy drofollikelhormons aus methylalkoholi- scher Lösung mit Wasser ausgefällt und der erhaltene Kristallkuchen (Smp. <B>173</B> bis 174' nach allmählicher vorangehender Sinterung) nach dem Absaugen mit heissem Methylalko- hol behandelt, wobei das Diacetat in Lösung geht, während das Monoacetat in Form von kleinen warzenartigen Kristallen zurück bleibt.
Das Diacetat wird dann durch Um kristallisieren aus verdünntem Methanol wei ter gereinigt. Es kristallisiert in weichen, glänzenden fettigen Blättchen vom Smp. 120 bis 121,5 .
Die physiologische Prüfung des Diacetats im Allen-Doisy-Test an der kastrierten Maus ergibt bei subkutaner Verabreichung in wäs seriger Lösung und sechsmaliger Untertei lung einen Wirkungswert von 10 Millionen M. E. pro g.
Process for the preparation of an acylated dihydrofollicle hormone.
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Cxegensta.nd <SEP> of the present <SEP> invention <SEP> is
<tb> (in <SEP> - \ "find out <SEP> for the <SEP> production <SEP> of an <SEP> acylated <SEP> dihydrofollicle hormone, <SEP> which <SEP> thereby marks <SEP> e <SEP> is, <SEP> that <SEP> man <SEP> dihydrofollicle hormone <SEP> from <SEP> Smp. <SEP> 174 '<SEP> C <SEP> with <SEP> a <SEP> aeety licensed <SEP> agent <SEP> treated.
<tb> The <SEP> new <SEP> connection, <SEP> the <SEP> Diacetyldi h \ -cli-ofollil @ elliormon, <SEP> the <SEP> as a <SEP> drug
<tb> @ "ericendung <SEP> find <SEP> should, <SEP> crystallizes <SEP> in <SEP> white:
. <SEP> shiny, <SEP> greasy <SEP> leaflets <SEP> from
<tb> Snip. <SEP> 1.20 <SEP> to <SEP> 121 <SEP> <SEP> C.
<tb> Next to <SEP> this <SEP> connection <SEP> is created. <SEP> at
<tb> the <SEP> procedure <SEP> nor <SEP> a <SEP> monoacetate <SEP> from
<tb> Sinli. <SEP>? 10 <SEP> to <SEP> \? 13 <SEP> <SEP> C.
<tb> <I>. Example: </I>
<tb> 1 <SEP> g <SEP> I) ihyd <SEP> rofollicular hormone <SEP> front <SEP> enamel punlit <SEP> <B> 172 </B> <SEP> to <SEP> <B> 1, 73 </B> <SEP> <SEP> <SEP> is dissolved in <SEP> a little <SEP> pure vinegar and 100% of a commercially available glacial acetic acid / hydrogen bromide mixture is poured over the solution while cooling with ice.
The reaction solution initially takes on a golden yellow color. which gradually deepens. After standing for about two days, the reaction solution, which is now completely clear and no longer contains any traces of undissolved crystals, is poured into about 500 cm2 of ice water. The unusual white one. flaky precipitate is absorbed in ether. shake the ethereal solution one after the other with 5% aqueous solo solution and water, then dry and steam it off.
The remaining consistent oily residue shows in concentrated sulfuric acid solution, in contrast to the starting material, which when dissolved in it fluoresces bright blue, under the analysis quartz lamp a purely golden yellow color and fluorescence.
This oily product is precipitated from methyl alcoholic solution with water to separate the mono- and diacetyl dihydrofollicle hormone contained in it and the crystal cake obtained (melting point 173 to 174 'after gradual previous sintering) after Treated with suction with hot methyl alcohol, the diacetate going into solution, while the monoacetate remains in the form of small wart-like crystals.
The diacetate is then purified further by recrystallization from dilute methanol. It crystallizes in soft, shiny, fatty flakes with a melting point of 120 to 121.5.
The physiological test of the diacetate in the Allen-Doisy test on the castrated mouse, when administered subcutaneously in aqueous solution and subdivided six times, results in an activity value of 10 million M.U. per g.