CA3188053A1 - Hydrogel comprenant du glycerol et un carbomere pour le traitement par voie nasale des symptomes respiratoires de la maladie covid-19 - Google Patents
Hydrogel comprenant du glycerol et un carbomere pour le traitement par voie nasale des symptomes respiratoires de la maladie covid-19Info
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Abstract
L'invention concerne un produit pour le traitement par voie nasale de maladies virales, comme le COVID-19. Le produit comprend un hydrogel à base d'eau, de glycérol et d'un carbomère.
Description
HYDROGEL COMPRENANT DU GLYCEROL ET UN CARBOMERE POUR LE TRAITEMENT PAR VOIE
NASALE
Domaine Technique La présente invention concerne un produit pour le traitement par voie nasale de maladies virales, notamment le COVID-19. Ce produit comprend un hydrogel à
base d'eau, de glycérol et d'un carbomère.
Technique antérieure Le traitement des infections virales respiratoires par pulvérisation nasale d'une composition liquide comprenant un mélange de kappa-carragénane, de chlorure de sodium et de sorbitol a été décrit dans la demande WO 2017/009351. Cependant, les concentrations en chlorure de sodium dans les produits proposés sont très élevées, et provoquent une irritation de la muqueuse nasale qui est très préjudiciable lorsque la muqueuse est fragilisée par une infection. De plus, sous la force du jet, la pulvérisation de la composition propulse les virus présents dans les fosses nasales vers les voies pulmonaires, et risque d'aggraver la maladie à traiter.
Le besoin subsiste de disposer d'un traitement viral par voie nasale plus efficace.
Description générale de l'invention L'invention répond à ce besoin en proposant un produit comprenant un hydrogel essentiellement constitué d'eau, de glycérol et d'un carbomère.
Dans la présente description, on entend par essentiellement dépourvu une quantité inférieure à 0.1% en masse, de préférence inférieure à 0.05% en masse et de préférence encore inférieure à 0.01% en masse, les pourcentages étant exprimés soit par rapport à la masse de l'hydrogel, soit par rapport à la masse du produit selon le cas.
Il a été découvert de façon surprenante que le produit selon l'invention permet de soigner et d'éviter les maladies virales.
Le produit de l'invention permet avantageusement de limiter l'infection en créant un film qui empêche le virus de se fixer sur les cellules de la muqueuse nasale et qui empêche également d'amorcer le cycle d'infection et de réplication. Le produit empêche le virus de pénétrer les cellules de l'épithélium nasal et de les infecter. Il permet également de favoriser l'hydratation de la muqueuse nasale inflammée, sans perturber l'élimination du mucus.
Le produit permet ainsi de limiter l'entrée du coronavirus par le nez, et de limiter sa dissémination dans les voies respiratoires, notamment dans la trachée et les
NASALE
Domaine Technique La présente invention concerne un produit pour le traitement par voie nasale de maladies virales, notamment le COVID-19. Ce produit comprend un hydrogel à
base d'eau, de glycérol et d'un carbomère.
Technique antérieure Le traitement des infections virales respiratoires par pulvérisation nasale d'une composition liquide comprenant un mélange de kappa-carragénane, de chlorure de sodium et de sorbitol a été décrit dans la demande WO 2017/009351. Cependant, les concentrations en chlorure de sodium dans les produits proposés sont très élevées, et provoquent une irritation de la muqueuse nasale qui est très préjudiciable lorsque la muqueuse est fragilisée par une infection. De plus, sous la force du jet, la pulvérisation de la composition propulse les virus présents dans les fosses nasales vers les voies pulmonaires, et risque d'aggraver la maladie à traiter.
Le besoin subsiste de disposer d'un traitement viral par voie nasale plus efficace.
Description générale de l'invention L'invention répond à ce besoin en proposant un produit comprenant un hydrogel essentiellement constitué d'eau, de glycérol et d'un carbomère.
Dans la présente description, on entend par essentiellement dépourvu une quantité inférieure à 0.1% en masse, de préférence inférieure à 0.05% en masse et de préférence encore inférieure à 0.01% en masse, les pourcentages étant exprimés soit par rapport à la masse de l'hydrogel, soit par rapport à la masse du produit selon le cas.
Il a été découvert de façon surprenante que le produit selon l'invention permet de soigner et d'éviter les maladies virales.
Le produit de l'invention permet avantageusement de limiter l'infection en créant un film qui empêche le virus de se fixer sur les cellules de la muqueuse nasale et qui empêche également d'amorcer le cycle d'infection et de réplication. Le produit empêche le virus de pénétrer les cellules de l'épithélium nasal et de les infecter. Il permet également de favoriser l'hydratation de la muqueuse nasale inflammée, sans perturber l'élimination du mucus.
Le produit permet ainsi de limiter l'entrée du coronavirus par le nez, et de limiter sa dissémination dans les voies respiratoires, notamment dans la trachée et les
2 poumons, lors de l'inspiration. Il permet d'éviter une aspiration des sécrétions contaminantes provenant des voies respiratoires supérieures, dans les poumons.
L'épithélium des voies nasales est protégé de la déshydratation et des virus inhalés par la sécrétion de mucus, qui constitue une barrière physique et un filtre pour empêcher les corps étrangers d'atteindre les alvéoles pulmonaires. Le produit de l'invention permet de protéger les cellules ciliées de l'infection, sans bloquer la sécrétion de mucus par les cellules calciformes. Enfin, il n'augmente pas la consistance du mucus et ne perturbe pas son évacuation.
Le traitement de la maladie est efficace dès les premiers jours de l'infection et il est 1.0 facile à appliquer.
De nombreuses maladies virales, dont la maladie COVID-19, se manifestent principalement par une atteinte pulmonaire des bronches, des bronchioles et des alvéoles. La maladie du COVID-19 peut évoluer en syndrome de détresse respiratoire aiguë. Le produit de l'invention agit en amont de l'infection des cellules pulmonaires en limitant l'entrée du virus dans l'organisme au niveau du nez, plus précisément en évitant sa fixation et sa réplication dans les cellules épithéliales des fosses nasales.
Le produit de l'invention permet de supprimer totalement la présence des virus. Il est donc beaucoup plus efficace que les produits de l'art antérieur dits anti-viraux qui zo diminuent la charge virale sans éliminer totalement le virus. Les produits de l'art antérieur utilisés pour traiter les maladies virales par voie nasale présentent une activité anti-virale permettant de réduire le nombre de virus, sans pour autant les éliminer complètement.
Description détaillée de l'invention L'invention a donc pour objet un produit pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des symptômes respiratoires de la maladie du COVID-19 chez l'homme, ledit produit comprenant un hydrogel à base d'eau, de glycérine et d'un carbomère, et étant destiné à être appliqué sur l'épithélium respiratoire. Le produit est particulièrement adapté à une application topique sur la muqueuse nasale.
II est également décrit un produit pour son utilisation dans le traitement de la maladie du COVID-19 chez l'homme causée par le coronavirus SARS-CoV-2 ou d'une maladie causée par un des variants de ce coronavirus. Le produit comprend un hydrogel susceptible d'être obtenu par mise en suspension d'un carbomère dans un
L'épithélium des voies nasales est protégé de la déshydratation et des virus inhalés par la sécrétion de mucus, qui constitue une barrière physique et un filtre pour empêcher les corps étrangers d'atteindre les alvéoles pulmonaires. Le produit de l'invention permet de protéger les cellules ciliées de l'infection, sans bloquer la sécrétion de mucus par les cellules calciformes. Enfin, il n'augmente pas la consistance du mucus et ne perturbe pas son évacuation.
Le traitement de la maladie est efficace dès les premiers jours de l'infection et il est 1.0 facile à appliquer.
De nombreuses maladies virales, dont la maladie COVID-19, se manifestent principalement par une atteinte pulmonaire des bronches, des bronchioles et des alvéoles. La maladie du COVID-19 peut évoluer en syndrome de détresse respiratoire aiguë. Le produit de l'invention agit en amont de l'infection des cellules pulmonaires en limitant l'entrée du virus dans l'organisme au niveau du nez, plus précisément en évitant sa fixation et sa réplication dans les cellules épithéliales des fosses nasales.
Le produit de l'invention permet de supprimer totalement la présence des virus. Il est donc beaucoup plus efficace que les produits de l'art antérieur dits anti-viraux qui zo diminuent la charge virale sans éliminer totalement le virus. Les produits de l'art antérieur utilisés pour traiter les maladies virales par voie nasale présentent une activité anti-virale permettant de réduire le nombre de virus, sans pour autant les éliminer complètement.
Description détaillée de l'invention L'invention a donc pour objet un produit pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des symptômes respiratoires de la maladie du COVID-19 chez l'homme, ledit produit comprenant un hydrogel à base d'eau, de glycérine et d'un carbomère, et étant destiné à être appliqué sur l'épithélium respiratoire. Le produit est particulièrement adapté à une application topique sur la muqueuse nasale.
II est également décrit un produit pour son utilisation dans le traitement de la maladie du COVID-19 chez l'homme causée par le coronavirus SARS-CoV-2 ou d'une maladie causée par un des variants de ce coronavirus. Le produit comprend un hydrogel susceptible d'être obtenu par mise en suspension d'un carbomère dans un
3 mélange essentiellement constitué, voire constitué, d'eau, de glycérine et d'un carbomère. Le produit est destiné à être appliqué sur l'épithélium respiratoire.
Il a en effet été découvert de façon surprenante que le produit de l'invention est bien plus efficace que les produits administrés par voie nasale proposés dans l'art antérieur pour traiter les maladies virales. Il a été découvert que le produit de l'invention bloque la réplication du virus SARS-CoV-2 par inhibition de certaines enzymes impliquées dans le processus de pénétration du virus dans les cellules de la muqueuse.
En particulier, le produit de l'invention inhibe les activités enzymatiques de la furine et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) du virus SRAS-CoV-2 ou de ses variants.
La furine est une sérine protéase qui appartient à la famille des proprotéines convertases comme la subtilisine. Cette enzyme catalyse la maturation protéolytique des substrats de proprotéine dans la voie sécrétoire, et permet l'inhibition de la réplication des virus qui utilisent la furine pour activer leurs glycoprotéines, en particulier les coronavirus et les virus de la grippe. Les inventeurs ont démontré que le produit de l'invention peut inhiber plus de 99% de l'activité enzymatique de la furine. En inhibant l'activité de la furine, le produit de l'invention empêche la fixation du virus sur les protéines membranaires des cellules hôtes, et limite leur infection.
Les coronavirus se caractérisent par une couronne de protéines dites Spike ou protéines S, et doivent subir une étape d'activation pour infecter l'organisme. Cette étape d'activation, induite par une enzyme appelée furine, consiste à couper la protéine Spike afin de la rendre fonctionnelle. La protéine Spike, une fois activée, s'attache à l'un des récepteurs présents à la surface de la cellule humaine hôte, ce récepteur étant l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 ou ACE2 (de l'anglais Angiotensin-Converting Enzyme 2).
La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), dont le mécanisme d'entrée dans la cellule hôte implique une activation par la furine. La protéine virale Spike activée peut ensuite se fixer à des récepteurs ACE2 que l'on retrouve à la surface des pneumocytes de type I et II, mais également sur les cellules endothéliales et les cellules épithéliales bronchiques ciliées. Les produits ciblant l'interaction entre la
Il a en effet été découvert de façon surprenante que le produit de l'invention est bien plus efficace que les produits administrés par voie nasale proposés dans l'art antérieur pour traiter les maladies virales. Il a été découvert que le produit de l'invention bloque la réplication du virus SARS-CoV-2 par inhibition de certaines enzymes impliquées dans le processus de pénétration du virus dans les cellules de la muqueuse.
En particulier, le produit de l'invention inhibe les activités enzymatiques de la furine et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) du virus SRAS-CoV-2 ou de ses variants.
La furine est une sérine protéase qui appartient à la famille des proprotéines convertases comme la subtilisine. Cette enzyme catalyse la maturation protéolytique des substrats de proprotéine dans la voie sécrétoire, et permet l'inhibition de la réplication des virus qui utilisent la furine pour activer leurs glycoprotéines, en particulier les coronavirus et les virus de la grippe. Les inventeurs ont démontré que le produit de l'invention peut inhiber plus de 99% de l'activité enzymatique de la furine. En inhibant l'activité de la furine, le produit de l'invention empêche la fixation du virus sur les protéines membranaires des cellules hôtes, et limite leur infection.
Les coronavirus se caractérisent par une couronne de protéines dites Spike ou protéines S, et doivent subir une étape d'activation pour infecter l'organisme. Cette étape d'activation, induite par une enzyme appelée furine, consiste à couper la protéine Spike afin de la rendre fonctionnelle. La protéine Spike, une fois activée, s'attache à l'un des récepteurs présents à la surface de la cellule humaine hôte, ce récepteur étant l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 ou ACE2 (de l'anglais Angiotensin-Converting Enzyme 2).
La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), dont le mécanisme d'entrée dans la cellule hôte implique une activation par la furine. La protéine virale Spike activée peut ensuite se fixer à des récepteurs ACE2 que l'on retrouve à la surface des pneumocytes de type I et II, mais également sur les cellules endothéliales et les cellules épithéliales bronchiques ciliées. Les produits ciblant l'interaction entre la
4 protéine Spike du SRAS-CoV-2 et l'ACE2 sont donc efficaces pour lutter contre le COVID-19.
Inhiber la furine permet également de contrôler les infections par les virus de la grippe aviaire A, qui entrent dans les cellules par clivage de la glycoprotéine hémagglutinine (HA). Les virus de l'influenza aviaire faiblement pathogènes contiennent un seul acide aminé basique sur le site de clivage de la protéine HA.
L'insertion d'un site de clivage de la furine dans la protéine HA du virus de la grippe aviaire H5N1 entraîne une réplication dans plusieurs tissus et une pathogénicité plus élevée, en raison de la présence des furines dans plusieurs tissus.
L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est une exopeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine II en angiotensine 1-7 et en L-phénylalanine. L'ACE2 s'est avéré être l'un des récepteurs du coronavirus respiratoire humain NL63, mais aussi des coronavirus du SRAS (SRAS-CoV et SRAS-CoV-2). Les inventeurs ont démontré que le produit de l'invention permet une inhibition directe de l'activité de la protéine ACE2 à hauteur de 84%.
En conclusion, le produit de l'invention qui inhibe à la fois l'activité de la furine et l'activité de la protéine ACE2, protéines essentielles à la translocation virale intracellulaire, permet donc de lutter contre les maladies causées par des virus activés par la furine et des virus qui se fixent sur la protéine ACE2 des cellules hôtes.
L'invention a donc pour objet un produit pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des symptômes respiratoires de la maladie du COVID-19 chez l'homme, ledit produit comprenant un hydrogel à base d'eau, de glycérol et d'un carbomère, et ledit produit étant sous une forme adaptée pour une application par voie topique sur l'épithélium respiratoire.
On entend par hydrogel au sens de l'invention, un gel contenant de l'eau et de la glycérine dont la matrice est un réseau de carbomère. L'hydrogel peut être capable de gonfler substantiellement en présence d'une grande quantité d'eau ou d'une solution aqueuse telle qu'un fluide biologique, en particulier le mucus nasal.
L'hydrogel est susceptible d'être obtenu par mise en suspension d'au moins un carbomère dans un mélange essentiellement constitué ou constitué d'eau, de glycérol. On entend par essentiellement constitué un mélange dans lequel la somme du pourcentage massique en eau et la somme du pourcentage en glycérol est supérieure à 99.0%, de préférence supérieur à 99.5% et de préférence encore supérieur à 99.9% en niasse par rapport à la masse du mélange. Après mise en suspension du carbomère dans le mélange essentiellement constitué ou constitué
d'eau et de glycérol, on ajoute de préférence un agent ajusteur de pH. On peut
Inhiber la furine permet également de contrôler les infections par les virus de la grippe aviaire A, qui entrent dans les cellules par clivage de la glycoprotéine hémagglutinine (HA). Les virus de l'influenza aviaire faiblement pathogènes contiennent un seul acide aminé basique sur le site de clivage de la protéine HA.
L'insertion d'un site de clivage de la furine dans la protéine HA du virus de la grippe aviaire H5N1 entraîne une réplication dans plusieurs tissus et une pathogénicité plus élevée, en raison de la présence des furines dans plusieurs tissus.
L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est une exopeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine II en angiotensine 1-7 et en L-phénylalanine. L'ACE2 s'est avéré être l'un des récepteurs du coronavirus respiratoire humain NL63, mais aussi des coronavirus du SRAS (SRAS-CoV et SRAS-CoV-2). Les inventeurs ont démontré que le produit de l'invention permet une inhibition directe de l'activité de la protéine ACE2 à hauteur de 84%.
En conclusion, le produit de l'invention qui inhibe à la fois l'activité de la furine et l'activité de la protéine ACE2, protéines essentielles à la translocation virale intracellulaire, permet donc de lutter contre les maladies causées par des virus activés par la furine et des virus qui se fixent sur la protéine ACE2 des cellules hôtes.
L'invention a donc pour objet un produit pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des symptômes respiratoires de la maladie du COVID-19 chez l'homme, ledit produit comprenant un hydrogel à base d'eau, de glycérol et d'un carbomère, et ledit produit étant sous une forme adaptée pour une application par voie topique sur l'épithélium respiratoire.
On entend par hydrogel au sens de l'invention, un gel contenant de l'eau et de la glycérine dont la matrice est un réseau de carbomère. L'hydrogel peut être capable de gonfler substantiellement en présence d'une grande quantité d'eau ou d'une solution aqueuse telle qu'un fluide biologique, en particulier le mucus nasal.
L'hydrogel est susceptible d'être obtenu par mise en suspension d'au moins un carbomère dans un mélange essentiellement constitué ou constitué d'eau, de glycérol. On entend par essentiellement constitué un mélange dans lequel la somme du pourcentage massique en eau et la somme du pourcentage en glycérol est supérieure à 99.0%, de préférence supérieur à 99.5% et de préférence encore supérieur à 99.9% en niasse par rapport à la masse du mélange. Après mise en suspension du carbomère dans le mélange essentiellement constitué ou constitué
d'eau et de glycérol, on ajoute de préférence un agent ajusteur de pH. On peut
5 également ajouter à la suspension du carbomère au moins un polyol différent de la glycérine. Le polyol est peut être choisi parmi les polyéthylène glycols et les 1,2-alcane-diols. Le polyéthylène glycol est de préférence non hydroxylé.
Le ratio massique entre le glycérol et l'eau dans l'hydrogel ou le ratio massique entre le glycérol et l'eau dans la suspension du carbomère est de préférence compris 1.0 entre 0.8 et 10.0, par exemple entre 1.0 et 5.0, entre 1.0 et 3.0, entre 1.5 et 3.5, ou entre 2.0 et 2.5. L'hydrogel est de préférence essentiellement dépourvu de tout corps gras et de tout composé biologiquement actif tel qu'un sel de zinc, l'alpha-pinène, le méthyl n-nonanone ou un extrait de plante. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, l'hydrogel est essentiellement constitué ou constitué d'eau, de glycérine, d'au moins un carbomère, d'au moins un polyol différent de la glycérine et d'au moins un agent ajusteur de pH.
Le produit de l'invention peut être constitué de l'hydrogel ou être constitué
de l'hydrogel et d'au moins un autre ingrédient choisi parmi l'eau, les ajusteurs de pH, et les agents gélifiants différents du carbomère contenu dans l'hydrogel.
L'hydrogel zo de l'invention peut donc être mélangé à de l'eau pour préparer le produit de l'invention. L'eau qui est présente dans le produit peut donc provenir de l'eau contenue dans l'hydrogel et de l'eau qui a été éventuellement ajoutée à
l'hydrogel, une fois ce dernier préparé. L'eau présente dans le produit peut représenter de préférence de 70% à 98% en masse, de préférence de 85% à 95% en masse de la masse du produit. Dans un mode de mise en oeuvre de l'invention, l'hydrogel représente par exemple de 5% à 100%, de 5% à 90%, de 10% à 85%, de 10% à
70%, de 10% à 50%, de 10% à 40%, ou de préférence de 10% à 30% en masse de la masse du produit.
Le carbomère est un composé de dénomination INCI CARBOMER. Il peut avoir comme numéros CAS suivants: 9007-20-9, 9003-01-4, 76050-42-5, 9062-04-8, 9007-16-3 ou 9007-17-4.
Le carbomère comprend de préférence de 55% à 70%, de préférence encore de 56% à 68%, de groupements acide carboxylique (-COOH). Ce pourcentage pourra
Le ratio massique entre le glycérol et l'eau dans l'hydrogel ou le ratio massique entre le glycérol et l'eau dans la suspension du carbomère est de préférence compris 1.0 entre 0.8 et 10.0, par exemple entre 1.0 et 5.0, entre 1.0 et 3.0, entre 1.5 et 3.5, ou entre 2.0 et 2.5. L'hydrogel est de préférence essentiellement dépourvu de tout corps gras et de tout composé biologiquement actif tel qu'un sel de zinc, l'alpha-pinène, le méthyl n-nonanone ou un extrait de plante. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, l'hydrogel est essentiellement constitué ou constitué d'eau, de glycérine, d'au moins un carbomère, d'au moins un polyol différent de la glycérine et d'au moins un agent ajusteur de pH.
Le produit de l'invention peut être constitué de l'hydrogel ou être constitué
de l'hydrogel et d'au moins un autre ingrédient choisi parmi l'eau, les ajusteurs de pH, et les agents gélifiants différents du carbomère contenu dans l'hydrogel.
L'hydrogel zo de l'invention peut donc être mélangé à de l'eau pour préparer le produit de l'invention. L'eau qui est présente dans le produit peut donc provenir de l'eau contenue dans l'hydrogel et de l'eau qui a été éventuellement ajoutée à
l'hydrogel, une fois ce dernier préparé. L'eau présente dans le produit peut représenter de préférence de 70% à 98% en masse, de préférence de 85% à 95% en masse de la masse du produit. Dans un mode de mise en oeuvre de l'invention, l'hydrogel représente par exemple de 5% à 100%, de 5% à 90%, de 10% à 85%, de 10% à
70%, de 10% à 50%, de 10% à 40%, ou de préférence de 10% à 30% en masse de la masse du produit.
Le carbomère est un composé de dénomination INCI CARBOMER. Il peut avoir comme numéros CAS suivants: 9007-20-9, 9003-01-4, 76050-42-5, 9062-04-8, 9007-16-3 ou 9007-17-4.
Le carbomère comprend de préférence de 55% à 70%, de préférence encore de 56% à 68%, de groupements acide carboxylique (-COOH). Ce pourcentage pourra
6 être déterminé par toute méthode connue de l'homme du métier, en particulier une méthode de titrage acido-basique conforme à l'une des méthodes décrites dans les monographies relatives aux carbomères des pharmacopées américaine, européenne et chinoise. Selon une de ces méthodes, une dispersion carbomère est titrée par potentiométrie avec de l'hydroxyde de sodium en utilisant une électrode en verre-calomel. La teneur en acide carboxylique est calculée sur la base du volume de solution standard d'hydroxyde de sodium utilisée.
Dans un mode de réalisation, le carbomère est un homopolymère de l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, ou un homopolymère de 1.0 l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique de saccharose.
La viscosité du carbomère, mesurée à 0.5% en masse dans l'eau, à pH 7.5 et 25 C
(Brookfield RVT, 20 tours/min), va de préférence de 35 000 cps à 70 000 cps, et de préférence encore de 40 000 cps à 60 000 cps. La viscosité su carbomère pourra être mesurée par toute méthode connue de l'homme du métier, en particulier toute méthode décrite dans l'une des monographies relatives aux carbomères des pharmacopées américaine, européenne et chinoise.
Dans un cas particulier, le carbomère est un homopolymère de l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol dont la dénomination, selon la pharmacopée américaine est Carbomer Homopolymer Type C. Un tel carbomère est zo disponible dans le commerce sous la marque CARBOPOL8 980 de la société
Lubrizol.
Dans l'hydrogel, le ratio massique entre le carbomère et la glycérine est compris de préférence compris entre 1/100 et 20/100, par exemple entre 1/100 et 5/100 ou 2/100 et 5/100.
Le glycérol représente de préférence de 30% en masse à 80% en masse de l'hydrogel, et de préférence encore de 50% en masse à 75% en masse de l'hydrogel, par exemple de 60% à 75% en masse de l'hydrogel.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'hydrogel contient de 30% à
80% en masse de glycérol et le ratio massique entre le glycérol et l'eau est compris entre 1.0 et 4Ø L'hydrogel peut contenir au moins un polyol non hydroxylé
différent du glycérol, de préférence choisi dans le groupe constitué par les polyéthylène-glycols, de préférence non hydroxylés, et les 1,2-alcane-diols. On pourra utiliser le 1,2-octanediol à titre de 1,2-alcane-diol.
Dans un mode de réalisation, le carbomère est un homopolymère de l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, ou un homopolymère de 1.0 l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique de saccharose.
La viscosité du carbomère, mesurée à 0.5% en masse dans l'eau, à pH 7.5 et 25 C
(Brookfield RVT, 20 tours/min), va de préférence de 35 000 cps à 70 000 cps, et de préférence encore de 40 000 cps à 60 000 cps. La viscosité su carbomère pourra être mesurée par toute méthode connue de l'homme du métier, en particulier toute méthode décrite dans l'une des monographies relatives aux carbomères des pharmacopées américaine, européenne et chinoise.
Dans un cas particulier, le carbomère est un homopolymère de l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol dont la dénomination, selon la pharmacopée américaine est Carbomer Homopolymer Type C. Un tel carbomère est zo disponible dans le commerce sous la marque CARBOPOL8 980 de la société
Lubrizol.
Dans l'hydrogel, le ratio massique entre le carbomère et la glycérine est compris de préférence compris entre 1/100 et 20/100, par exemple entre 1/100 et 5/100 ou 2/100 et 5/100.
Le glycérol représente de préférence de 30% en masse à 80% en masse de l'hydrogel, et de préférence encore de 50% en masse à 75% en masse de l'hydrogel, par exemple de 60% à 75% en masse de l'hydrogel.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'hydrogel contient de 30% à
80% en masse de glycérol et le ratio massique entre le glycérol et l'eau est compris entre 1.0 et 4Ø L'hydrogel peut contenir au moins un polyol non hydroxylé
différent du glycérol, de préférence choisi dans le groupe constitué par les polyéthylène-glycols, de préférence non hydroxylés, et les 1,2-alcane-diols. On pourra utiliser le 1,2-octanediol à titre de 1,2-alcane-diol.
7 On préfère utiliser des polyols non hydroxylés, car il a été découvert que les polyols hydroxylés peuvent s'avérer très irritants pour la muqueuse nasale. Le produit de l'invention contient de préférence moins de 1% en masse, de préférence encore moins de 0.1% en masse d'un polyol hydroxylé. Le produit de l'invention en est avantageusement dépourvu.
Les polyéthylène-glycols utilisés dans le produit de l'invention ont de préférence une masse moléculaire moyenne en masse allant de 200 g/mol à 1000 g/mol, ou une masse moléculaire moyenne en nombre allant de 200 g/mol à 1000 g/mol. On préfère également que le rapport massique entre le glycérol et le(s) polyol(s) non io hydroxylé(s), en particulier le rapport massique entre le glycérol et le polyéthylène-glycol, soit compris entre 1/1 et 3/1.
L'hydrogel contient de préférence de 5% à 50% en masse d'eau, par exemple de 10% à 40% ou de 15% à 35%, et de préférence de 20% à 30% en masse d'eau.
Selon un mode de réalisation, l'hydrogel est constitué d'eau, de glycérol, d'au moins un carbomère (en particulier l'honnopolymère de l'acide acrylique réticulé
avec un éther allylique du pentaérythritol), d'au moins un polyol non hydroxylé et d'un ajusteur de pH.
L'hydrogel peut être fabriqué en mettant le carbomère, en particulier l'homopolymère d'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, en suspension zo dans un mélange comprenant de l'eau et du glycérol, notamment un mélange constitué d'eau et de glycérol.
Dans un exemple particulier, le produit de l'invention est comprend plus de 99% en masse d'un mélange constitué d'eau, d'au moins un polyol non hydroxylé, de glycérol, d'un carbomère, comme par exemple un homopolynnère de l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, et d'un ajusteur de pH.
De façon avantageuse, le produit de l'invention ne contient pas de composés anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens généralement utilisés dans l'art antérieur. Il a en effet été découvert de façon surprenante, que le produit de l'invention est doté d'une activité anti-inflammatoire sur la muqueuse nasale, en l'absence de tout principe actif pénétrant dans le métabolisme.
Le pH de l'hydrogel et/ou le pH du produit de l'invention va de préférence de 5.5 à
6.5, et peut être de l'ordre de 6Ø
Selon un mode de réalisation particulier, l'hydrogel comprend un mucopolysaccharide. Les mucopolysaccharides, conformément à la définition qui en est donnée dans le dictionnaire de l'Académie de Médecine portent également le nom de glycosaminoglycanes. Ils sont formés d'unités de répétition issues d'un ose (le galactose ou un acide uronique tel que l'acide iduronique ou l'acide glucuronique) et d'un disaccharide comprenant une hexosamine sulfatée ou non.
Parmi les mucopolysaccharides que l'on peut utiliser dans le cadre de l'invention figurent l'acide hyaluronique, les chondroïtines-sulfate, les héparanes-sulfate, l'héparine, les dermatanes-sulfate et les kératanes-sulfate. Les mucopolysaccharides sulfatés peuvent être liés à des protéines par l'intermédiaire d'une courte séquence glycanique pour former un protéoglycane.
Le mucopolysaccharide est avantageusement apporté dans le produit par un ingrédient d'origine naturelle le contenant. Le produit de l'invention peut contenir de 1`3/0 à 10% en masse de mucopolysaccharide(s), par exemple de l'ordre de 5% en masse.
Le produit de l'invention contient avantageusement de très faibles quantités de conservateur(s), comme par exemple l'éthylène-diamine-tétraacétique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium et les parabens comme l'éthyl paraben.
Il en est de préférence essentiellement dépourvu, voir totalement dépourvu. En zo particulier, l'hydrogel et le produit de l'invention sont essentiellement dépourvus, voire dépourvus d'éthanol, qui est excessivement irritant pour les muqueuses.
Contrairement à la plupart des produits utilisés dans l'art antérieur pour soigner les maladies touchant la muqueuse nasale, le produit de l'invention contient des quantités de chlorure de sodium inférieures à 0.1% en masse. Il en est avantageusement dépourvu, car le chlorure de sodium est irritant et desséchant pour les muqueuses nasales. Son pouvoir irritant est d'autant plus préjudiciable lorsque la muqueuse est inflammée.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le produit de l'invention est essentiellement dépourvu de tout composé biologiquement actif. Il est avantageusement dépourvu d'ions ou de molécules ayant une activité anti-virale et/ou une activité anti-inflammatoire, comme par exemple les sels de zinc, les extraits de plantes, l'alpha-pinène ou le méthyl n-nonanone. Il a été en effet découvert de façon très surprenante et contrairement à l'enseignement de l'art antérieur suggérant la nécessaire présence d'un actif pharmaceutique anti-viral ou anti-inflammatoire, qu'un hydrogel comprenant de l'eau, du glycérol et un carbomère dépourvu d'un composé biologiquement actif permet de soigner les maladies provoquées par le SARS-CoV2 et ses variants.
Le produit peut être sous toute forme adaptée à une application par voie nasale, de préférence sous une forme adaptée pour une application par voie topique sur l'épithélium de la muqueuse nasale, dans les fosses nasales, ou sur l'épithélium de l'oropharynx (arrière des fosses nasales). Le produit peut ainsi être appliqué
à l'aide d'un moyen d'application local tel qu'un coton-tige jetable, une canule ou un spray nasal doux. On préfère utiliser un coton-tige jetable dans le cadre de l'invention.
La viscosité du produit est de préférence comprise entre 40 000 cps et 100 000 cps, par exemple entre 50 000 cps et 90 000 cps, lorsqu'elle est mesurée à 25 C
avec un appareil Brookfield DV+PRO muni d'une aiguille RV06, à la vitesse de 3 tours par minutes, la mesure étant effectuée 1 minute après le début de la mise en rotation.
Le produit est avantageusement appliqué dès les premiers symptômes de la maladie pour atténuer ou supprimer la charge virale et traiter la maladie.
Le produit peut être appliqué en l'absence de tout symptôme pour prévenir une infection virale, en particulier pour prévenir une infection à coronavirus comme le COVID-19.
zo L'invention concerne également un procédé de fabrication du produit décrit précédemment, ledit procédé comprenant une étape de préparation de l'hydrogel par mise en suspension du carbomère dans un mélange essentiellement constitué
ou constitué d'eau et de glycérol.
Un procédé de fabrication d'un produit selon l'invention peut comprendre, outre l'étape de préparation de l'hydrogel à titre de première étape, une deuxième étape de mélange de l'hydrogel obtenu avec au moins un autre ingrédient choisi parmi l'eau, les agents gélifiants hydrophiles connus de l'homme du métier, et les produits biologiquement actifs. L'hydrogel obtenu peut donc être mélangé à de l'eau pour préparer le produit de l'invention. Un agent gélifiant hydrophile est de préférence différent du carbomère qui a été utilisé pour fabriquer l'hydrogel.
Dans le cadre de l'étape de fabrication de l'hydrogel, on prépare un mélange essentiellement constitué ou constitué d'eau et de glycérol, le ratio massique entre le glycérol et l'eau étant de préférence compris entre 1/1 et 3/1, puis on disperse le carbomère dans ce mélange, de préférence sous agitation. Le ratio massique entre le glycérol et l'eau dans le mélange servant à préparer l'hydrogel peut être compris entre 1.0 et 4.0, de préférence compris entre 1.0 et 3M, de préférence encore compris entre 1.5 et 2.5. Dans le procédé de fabrication de l'hydrogel, le ratio 5 massique entre le carbomère et le glycérol peut être compris entre 1/100 et 10/100, de préférence entre 1/100 et 5/100, de préférence encore entre 1/60 et 1/30.
Après dispersion du carbomère dans le mélange essentiellement constitué d'eau et de glycérol, on ajoute un agent ajusteur de pH, de préférence en une quantité
suffisante pour obtenir un pH compris entre 5.5 et 6.5. Après dispersion du 10 carbomère dans le mélange essentiellement constitué d'eau et de glycérol, on peut ajouter au moins un polyol différent du glycérol tel que décrit précédemment.
Le produit de l'invention peut être fabriqué en au moins deux étapes, dont une première étape de fabrication de l'hydrogel comprenant l'eau, le glycérol et le carbomère, et une deuxième étape de mélange de l'hydrogel obtenu avec le ou les autres ingrédients entrant éventuellement dans la composition du produit.
La deuxième étape peut comprendre l'ajout d'au moins un ingrédient choisi dans le groupe constitué par l'eau, un agent gélifiant, un mucopolysaccharide, un conservateur, un agent ajusteur de pH. Selon un mode de réalisation particulier, on ajoute de l'eau, un agent gélifiant et un agent ajusteur de pH pour préparer le produit zo de l'invention.
Le produit de l'invention peut être appliqué sur un masque textile pour le doter d'une capacité barrière à la pénétration du virus dans l'organisme, ou pour améliorer sa capacité barrière à la pénétration du virus dans l'organisme. Le masque textile sur lequel on applique le produit de l'invention pourra être connu de l'art antérieur.
Aussi, l'invention a-t-elle également pour objet un masque de protection en matière textile comprenant le produit tel que décrit précédemment.
Le masque de l'invention pourra être fabriqué à partir de matériaux textiles choisi les tissus, les tricots, les fibres, les fils, les tresses et les non tissés, Dans un mode de réalisation particulier, le masque est un masque protection KN
95, un masque FFP2 ou un masque FFP3. Les masques FER (abréviation anglaise du terme "Filtering Face Piece Particles" que l'on peut traduire par "pièce faciale filtrante de particules") comprennent trois catégories selon leur capacité de filtration, laquelle est déterminée et validée par la norme européenne N149. Un masque FFP2 filtre au moins 92% des particules en suspension dans l'air d'une taille supérieure à
0.6 microns (c'est-à-dire qu'il autorise une fuite vers l'intérieur entre le masque et le visage, d'une moyenne maximum de 8%), tandis qu'un masque FFP3 filtre au moins 98% des particules en suspension dans l'air (c'est-à-dire qu'il autorise une fuite vers l'intérieur entre le masque et le visage, d'une moyenne maximum de 2%).
Un masque N95 FFP2 est conforme à la norme américaine N95, dont le respect est nécessaire pour pouvoir être vendu sur le territoire américain, et un masque FFP2 sera conforme à la norme à respecter pour une commercialisation en Corée du Sud ou en Chine. La durée d'utilisation du masque FFP2 varie de 3 à 8 heures.
Dans un autre mode de réalisation, le masque de protection de l'invention pourra être un masque chirurgical, par un exemple un masque chirurgical comprenant au moins trois épaisseurs, tel que par exemple un masque 3 plis de Type II
conforme à
la norme EN14683:2019, et éventuellement également conforme à la norme EN
14638:2016. La filtration bactérienne de ces masques peut être supérieure à
98%, le degré de respirabilité (Delta P) peut être supérieur à 3 Pa/cm2.
Enfin, le masque de protection de l'invention peut également être un masque en tissu, tel que par exemple un masque en tissu conforme à la certification UNS1, conforme à la norme AFNOR S76-001 et certifié lavable 50 fois par l'organisme indépendant IFTH. Le masque en tissu pourra avoir une capacité de filtration égale à
zo 100%.
Le produit de l'invention peut également être utilisé pour lutter contre les infections provoquées tout type de virus se fixant sur la muqueuse nasale, notamment d'autres coronavirus que le SARS-CoV-2 comme le SARS-CoV, le coronavirus NL63, des rhinovirus, des métapneumovirus, des virus syncytiaux, le virus de la grippe saisonnière, le virus de la grippe aviaire A, le virus de la grippe aviaire H5N1 et des adénovirus.
L'invention est illustrée par l'exemple suivant.
Exemple 1: Préparation du produit de l'invention Le produit selon l'invention est obtenu à partir des ingrédients suivants, les pourcentages étant en masse. Conformément au procédé de l'invention, on prépare l'hydrogel avant d'ajouter éventuellement d'autres ingrédients. Dans cet exemple, l'ingrédient ajouté à l'hydrogel est l'eau.
Ingrédients utilisés pour préparer le produit : 10% de glycérol, 0.3% d'un carbomère vendu sous la référence commerciale CARBOPOLO 980 par la société Lubrizol et dénommé Carbomer Homopolymer Type C selon la pharmacopée américaine, 2%
de REG-400 (polyéthylène glycol ayant une masse moléculaire moyenne en nombre égale à400 g/mol), 0.1% de NaOH 10 N, et le complément à 100% d'eau purifiée, les pourcentages étant exprimés en masse par rapport à la masse totale du produit.
Dans une première étape, on disperse le carbomère dans un mélange constitué de glycérine et d'une partie de l'eau purifiée, le ratio massique entre la glycérine et l'eau étant égal à 1.4, sous agitation à température ambiante, puis on ajoute le REG-et le NaOH. Dans une deuxième étape, on ajoute à l'hydrogel obtenu le reste de l'eau purifiée. Le produit peut éventuellement être filtré avant son conditionnement.
Le produit est appliqué sur l'épithélium nasal à l'aide d'un coton-tige jetable ou d'un spray nasal, chez plusieurs personnes présentant les premiers symptômes du COVID-19, à raison de trois à quatre fois par jour.
Le produit permet d'éliminer tous les coronavirus responsables de la COVID-19 présents dans les fosses nasales.
Exemple 2: Inhibition de l'activité de la furine convertase par le produit de l'invention L'objectif de cette étude est d'évaluer la modulation de l'activité de la furine du produit de l'invention dans un modèle In Vitro acellulaire faisant appel au kit d'analyse vendu sous la marque The Sensolyte Rh110 Furin Assay Kit.
Matériel Le produit de l'invention conforme à l'Exemple 1 a été testé en triplica à
trois concentrations : 5%, 2% et 0,5%.
Le kit vendu sous la marque SensoLyte Rh110 Furin Assay Kit permet le dosage continu de l'activité de la furine à l'aide d'un substrat fluorogénique. Lors du clivage par furine, ce substrat génère une fluorescence vert vif. Les réactifs utilisés sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
[Table il REÇERENCE
Sensolytt ln A ty Assay Kit (Fl-c :m ;,î ANASPE-Ce portent , Rh110 furtn substrate ANASPEC AS .f Cs portent C = -combinant hi f. in ANASPEC
Comportent e= 2X Assay eut ier AtdASPEC AS-7÷..56 Comportent , Cktor ANASPEC AS-'2. __ Water pl arlo Erba 4L.
1 -.2 Dettb0 Sigma 0841.8-Tableau 1 : réactifs utilisés Protocole Une solution tamponnée de Furine réagit avec le substrat vendu sous la marque Rh110 Furin substrate , pour former le fluorophore Rh110 (rhodamine 110). Une légère agitation pendant 30 secondes est réalisée puis le tout est incubé est à
température ambiante pendant 60 minutes.
Le produit de l'invention à trois concentrations différentes (El), le produit de référence (T+) et le contrôle (T-) sont mis en contact avec une solution de Furine en même temps que le substrat de l'enzyme. L'activité de la Furine en présence/absence du produit de l'invention ou du produit de référence est alors évaluée.
Les intensités de fluorescence sont collectées en utilisant un filtre à
l'excitation laissant passer les longueurs d'ondes de 473 nm à 497nm (filtre Exc485-12) et un filtre à l'émission laissant passer les longueurs d'ondes de 505 à 565nm (filtre Em535-30).
La modulation de cette activité est exprimée en pourcentage d'inhibition ou d'activation de l'activité de la Furine en l'absence d'actif, c'est-à-dire uniquement en présence du substrat de l'enzyme.
Résultats A la fin de la période d'incubation, l'activité de la Furine avec et sans produit (invention ou référence) a été évaluée par mesure des intensités de fluorescence (exprimées en RFU : unité de fluorescence relative). Pour chaque concentration testée, la modulation de l'activité de la Furine par le produit à l'essai est calculée selon la formule suivante.
[Math. 1]
Pourcentage de modulation de la Furine = 100 x [(DO ¨ DO Furine seule)/DO
Furine seule]
Si le résultat est négatif, le pourcentage est exprimé en inhibition de l'enzyme, si le résultat est positif, le pourcentage est exprimé en activation de l'enzyme.
Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
[Table 2]
i Moyenne DO nhibition d!
Mayenne activité
EchntUons , Echantilion l'activité
DO (nm) enzymatique 1 DO Blanc (nmLL
enzymatique d-44,3 0,00 100,0L
540,3 496,0 100,00 0,00 149,0 104,7 21,10 78,90 El à 5% 4j 4,7 0.4 99,06 E1 à 2% 10,3 2,08 97,92 El 8 0,5% 121,0 79,3 15,99 84,01 Tableau 2 : Résultats moyens obtenues sur le produit de référence (T+), le contrôle (T-) et le produit de l'invention (El) à trois concentrations différentes.
Aux concentrations testées de 5%, 2% et 0.5%, une activité inhibitrice de la Furine est observée.
Exemple 3: Inhibition de l'activité de l'enzyme ACE2 par le produit de l'invention L'objectif de cette étude est d'évaluer la modulation de l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) par le produit de l'invention dans un modèle In Vitro acellulaire faisant appel au kit d'analyse vendu sous la marque ACE2 Inhibitor screening assay kit conçu pour mesurer l'activité de l'exopeptidase de l'ACE2.
Matériel Le produit de l'invention a été testé en triplica à la concentration de 5%.
Les réactifs utilisés sont énumérés dans le tableau 3 suivant.
zo [Table 3]
=
FOU,RNISSEUR
REFERENCE il ACE2 = õi; _ Bit _______________________ - 799-:
.wme So ?nce 11003 iuorogenic substrate BP: ance Ae. ' say auffer BP 4uv eace 96-well black microplate (Nunc U96 PP0.5m1) BPS fisasaence DX600 Cdyman 22186 Tableau 3 : Réactifs utilisés Méthode Une solution de ACE2 est mise en contact avec du tampon l'inhibiteur DX600 ou 5 avec le produit de l'invention (El 5%) puis le substrat est incorporé. La microplaque est incubée à température ambiante pendant 60 minutes. La solution de ACE2 réagit avec le substrat spécifique vendu sous la marque ACE2 Fluorogenic substrate , pour former un composé fluorogénique. Les intensités de fluorescence sont collectées en utilisant un filtre à l'excitation laissant passer les longueurs d'ondes de io 544nm (filtre Exc544) et un filtre à l'émission laissant passer les longueurs d'ondes de 580 à 600nm (filtre Em590-10). L'activité de l'ACE2 est ainsi évaluée.
Résultats A la fin de la période d'incubation, l'activité de l'ACE2 avec et sans produit (invention El 5%, ou référence T+ ou T-) a été évaluée par mesure des intensités de 15 fluorescence (exprimées en RFU : unité de fluorescence relative).
Pour chaque concentration testée, la modulation de l'activité de l'ACE2 par le produit de l'invention ou par la référence est calculée selon la formule suivante.
[Math. 2]
Pourcentage de modulation de ACE2 = 100 x [(DO¨ DO ACE2 seule) / DO ACE2 seule].
Les résultats sont présentés dans le tableau 4 suivant.
[Table 4]
-de e?rlt"
f)t:
I glat 89576,0 = 0,00 101450,3 11874,3 100,00 0,00 93017,7 3441,7 _____ 28,98 71,02 El à 5% 89113,7 ' 1900,0 6,00 84,00 Tableau 4 : Résultats moyens obtenues sur le produit de référence (T+), le contrôle (T-) et le produit de l'invention (El).
A la concentration testée de 5%, une activité inhibitrice de l'ACE2 observée.
Exemple 4 : Mise en évidence de la stimulation de la microcirculation sanguine et du gonflement des cellules par le produit de l'invention Méthode La stimulation de la nnicrostimulation sanguine et le gonflement des cellules exercés par le produit de l'invention ont été évalués avec un appareil de marque VivaScopee 1500 (Reflectance Confocal Microscope) pour chaque sujet :
- avant l'application du produit puis -5 minutes et 120 minutes après une seule et même application du produit de l'invention.
Le nombre de cellules sanguines dans un capillaire se déplaçant pendant 10 sa été
déterminé pour donner des informations sur la microcirculation.
En termes de gonflement cellulaire, la taille moyenne des cellules a été
mesurée au moyen du logiciel de l'appareil (moyenne sur 10 cellules).
Résultats La microcirculation a été augmentée de 28%, 5 minutes après l'application du zo produit. L'impact sur la microcirculation a un effet à long terme jusqu'à 2 heures (+
10%) après l'application du produit.
L'augmentation de la microcirculation à partir des capillaires sanguins traduit un effet hydratant important de l'ensemble du tissu qui permet de chasser les médiateurs de l'inflammation et de rcedème et entraine un effet réparateur de la muqueuse nasale.
Les polyéthylène-glycols utilisés dans le produit de l'invention ont de préférence une masse moléculaire moyenne en masse allant de 200 g/mol à 1000 g/mol, ou une masse moléculaire moyenne en nombre allant de 200 g/mol à 1000 g/mol. On préfère également que le rapport massique entre le glycérol et le(s) polyol(s) non io hydroxylé(s), en particulier le rapport massique entre le glycérol et le polyéthylène-glycol, soit compris entre 1/1 et 3/1.
L'hydrogel contient de préférence de 5% à 50% en masse d'eau, par exemple de 10% à 40% ou de 15% à 35%, et de préférence de 20% à 30% en masse d'eau.
Selon un mode de réalisation, l'hydrogel est constitué d'eau, de glycérol, d'au moins un carbomère (en particulier l'honnopolymère de l'acide acrylique réticulé
avec un éther allylique du pentaérythritol), d'au moins un polyol non hydroxylé et d'un ajusteur de pH.
L'hydrogel peut être fabriqué en mettant le carbomère, en particulier l'homopolymère d'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, en suspension zo dans un mélange comprenant de l'eau et du glycérol, notamment un mélange constitué d'eau et de glycérol.
Dans un exemple particulier, le produit de l'invention est comprend plus de 99% en masse d'un mélange constitué d'eau, d'au moins un polyol non hydroxylé, de glycérol, d'un carbomère, comme par exemple un homopolynnère de l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, et d'un ajusteur de pH.
De façon avantageuse, le produit de l'invention ne contient pas de composés anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens généralement utilisés dans l'art antérieur. Il a en effet été découvert de façon surprenante, que le produit de l'invention est doté d'une activité anti-inflammatoire sur la muqueuse nasale, en l'absence de tout principe actif pénétrant dans le métabolisme.
Le pH de l'hydrogel et/ou le pH du produit de l'invention va de préférence de 5.5 à
6.5, et peut être de l'ordre de 6Ø
Selon un mode de réalisation particulier, l'hydrogel comprend un mucopolysaccharide. Les mucopolysaccharides, conformément à la définition qui en est donnée dans le dictionnaire de l'Académie de Médecine portent également le nom de glycosaminoglycanes. Ils sont formés d'unités de répétition issues d'un ose (le galactose ou un acide uronique tel que l'acide iduronique ou l'acide glucuronique) et d'un disaccharide comprenant une hexosamine sulfatée ou non.
Parmi les mucopolysaccharides que l'on peut utiliser dans le cadre de l'invention figurent l'acide hyaluronique, les chondroïtines-sulfate, les héparanes-sulfate, l'héparine, les dermatanes-sulfate et les kératanes-sulfate. Les mucopolysaccharides sulfatés peuvent être liés à des protéines par l'intermédiaire d'une courte séquence glycanique pour former un protéoglycane.
Le mucopolysaccharide est avantageusement apporté dans le produit par un ingrédient d'origine naturelle le contenant. Le produit de l'invention peut contenir de 1`3/0 à 10% en masse de mucopolysaccharide(s), par exemple de l'ordre de 5% en masse.
Le produit de l'invention contient avantageusement de très faibles quantités de conservateur(s), comme par exemple l'éthylène-diamine-tétraacétique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium et les parabens comme l'éthyl paraben.
Il en est de préférence essentiellement dépourvu, voir totalement dépourvu. En zo particulier, l'hydrogel et le produit de l'invention sont essentiellement dépourvus, voire dépourvus d'éthanol, qui est excessivement irritant pour les muqueuses.
Contrairement à la plupart des produits utilisés dans l'art antérieur pour soigner les maladies touchant la muqueuse nasale, le produit de l'invention contient des quantités de chlorure de sodium inférieures à 0.1% en masse. Il en est avantageusement dépourvu, car le chlorure de sodium est irritant et desséchant pour les muqueuses nasales. Son pouvoir irritant est d'autant plus préjudiciable lorsque la muqueuse est inflammée.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le produit de l'invention est essentiellement dépourvu de tout composé biologiquement actif. Il est avantageusement dépourvu d'ions ou de molécules ayant une activité anti-virale et/ou une activité anti-inflammatoire, comme par exemple les sels de zinc, les extraits de plantes, l'alpha-pinène ou le méthyl n-nonanone. Il a été en effet découvert de façon très surprenante et contrairement à l'enseignement de l'art antérieur suggérant la nécessaire présence d'un actif pharmaceutique anti-viral ou anti-inflammatoire, qu'un hydrogel comprenant de l'eau, du glycérol et un carbomère dépourvu d'un composé biologiquement actif permet de soigner les maladies provoquées par le SARS-CoV2 et ses variants.
Le produit peut être sous toute forme adaptée à une application par voie nasale, de préférence sous une forme adaptée pour une application par voie topique sur l'épithélium de la muqueuse nasale, dans les fosses nasales, ou sur l'épithélium de l'oropharynx (arrière des fosses nasales). Le produit peut ainsi être appliqué
à l'aide d'un moyen d'application local tel qu'un coton-tige jetable, une canule ou un spray nasal doux. On préfère utiliser un coton-tige jetable dans le cadre de l'invention.
La viscosité du produit est de préférence comprise entre 40 000 cps et 100 000 cps, par exemple entre 50 000 cps et 90 000 cps, lorsqu'elle est mesurée à 25 C
avec un appareil Brookfield DV+PRO muni d'une aiguille RV06, à la vitesse de 3 tours par minutes, la mesure étant effectuée 1 minute après le début de la mise en rotation.
Le produit est avantageusement appliqué dès les premiers symptômes de la maladie pour atténuer ou supprimer la charge virale et traiter la maladie.
Le produit peut être appliqué en l'absence de tout symptôme pour prévenir une infection virale, en particulier pour prévenir une infection à coronavirus comme le COVID-19.
zo L'invention concerne également un procédé de fabrication du produit décrit précédemment, ledit procédé comprenant une étape de préparation de l'hydrogel par mise en suspension du carbomère dans un mélange essentiellement constitué
ou constitué d'eau et de glycérol.
Un procédé de fabrication d'un produit selon l'invention peut comprendre, outre l'étape de préparation de l'hydrogel à titre de première étape, une deuxième étape de mélange de l'hydrogel obtenu avec au moins un autre ingrédient choisi parmi l'eau, les agents gélifiants hydrophiles connus de l'homme du métier, et les produits biologiquement actifs. L'hydrogel obtenu peut donc être mélangé à de l'eau pour préparer le produit de l'invention. Un agent gélifiant hydrophile est de préférence différent du carbomère qui a été utilisé pour fabriquer l'hydrogel.
Dans le cadre de l'étape de fabrication de l'hydrogel, on prépare un mélange essentiellement constitué ou constitué d'eau et de glycérol, le ratio massique entre le glycérol et l'eau étant de préférence compris entre 1/1 et 3/1, puis on disperse le carbomère dans ce mélange, de préférence sous agitation. Le ratio massique entre le glycérol et l'eau dans le mélange servant à préparer l'hydrogel peut être compris entre 1.0 et 4.0, de préférence compris entre 1.0 et 3M, de préférence encore compris entre 1.5 et 2.5. Dans le procédé de fabrication de l'hydrogel, le ratio 5 massique entre le carbomère et le glycérol peut être compris entre 1/100 et 10/100, de préférence entre 1/100 et 5/100, de préférence encore entre 1/60 et 1/30.
Après dispersion du carbomère dans le mélange essentiellement constitué d'eau et de glycérol, on ajoute un agent ajusteur de pH, de préférence en une quantité
suffisante pour obtenir un pH compris entre 5.5 et 6.5. Après dispersion du 10 carbomère dans le mélange essentiellement constitué d'eau et de glycérol, on peut ajouter au moins un polyol différent du glycérol tel que décrit précédemment.
Le produit de l'invention peut être fabriqué en au moins deux étapes, dont une première étape de fabrication de l'hydrogel comprenant l'eau, le glycérol et le carbomère, et une deuxième étape de mélange de l'hydrogel obtenu avec le ou les autres ingrédients entrant éventuellement dans la composition du produit.
La deuxième étape peut comprendre l'ajout d'au moins un ingrédient choisi dans le groupe constitué par l'eau, un agent gélifiant, un mucopolysaccharide, un conservateur, un agent ajusteur de pH. Selon un mode de réalisation particulier, on ajoute de l'eau, un agent gélifiant et un agent ajusteur de pH pour préparer le produit zo de l'invention.
Le produit de l'invention peut être appliqué sur un masque textile pour le doter d'une capacité barrière à la pénétration du virus dans l'organisme, ou pour améliorer sa capacité barrière à la pénétration du virus dans l'organisme. Le masque textile sur lequel on applique le produit de l'invention pourra être connu de l'art antérieur.
Aussi, l'invention a-t-elle également pour objet un masque de protection en matière textile comprenant le produit tel que décrit précédemment.
Le masque de l'invention pourra être fabriqué à partir de matériaux textiles choisi les tissus, les tricots, les fibres, les fils, les tresses et les non tissés, Dans un mode de réalisation particulier, le masque est un masque protection KN
95, un masque FFP2 ou un masque FFP3. Les masques FER (abréviation anglaise du terme "Filtering Face Piece Particles" que l'on peut traduire par "pièce faciale filtrante de particules") comprennent trois catégories selon leur capacité de filtration, laquelle est déterminée et validée par la norme européenne N149. Un masque FFP2 filtre au moins 92% des particules en suspension dans l'air d'une taille supérieure à
0.6 microns (c'est-à-dire qu'il autorise une fuite vers l'intérieur entre le masque et le visage, d'une moyenne maximum de 8%), tandis qu'un masque FFP3 filtre au moins 98% des particules en suspension dans l'air (c'est-à-dire qu'il autorise une fuite vers l'intérieur entre le masque et le visage, d'une moyenne maximum de 2%).
Un masque N95 FFP2 est conforme à la norme américaine N95, dont le respect est nécessaire pour pouvoir être vendu sur le territoire américain, et un masque FFP2 sera conforme à la norme à respecter pour une commercialisation en Corée du Sud ou en Chine. La durée d'utilisation du masque FFP2 varie de 3 à 8 heures.
Dans un autre mode de réalisation, le masque de protection de l'invention pourra être un masque chirurgical, par un exemple un masque chirurgical comprenant au moins trois épaisseurs, tel que par exemple un masque 3 plis de Type II
conforme à
la norme EN14683:2019, et éventuellement également conforme à la norme EN
14638:2016. La filtration bactérienne de ces masques peut être supérieure à
98%, le degré de respirabilité (Delta P) peut être supérieur à 3 Pa/cm2.
Enfin, le masque de protection de l'invention peut également être un masque en tissu, tel que par exemple un masque en tissu conforme à la certification UNS1, conforme à la norme AFNOR S76-001 et certifié lavable 50 fois par l'organisme indépendant IFTH. Le masque en tissu pourra avoir une capacité de filtration égale à
zo 100%.
Le produit de l'invention peut également être utilisé pour lutter contre les infections provoquées tout type de virus se fixant sur la muqueuse nasale, notamment d'autres coronavirus que le SARS-CoV-2 comme le SARS-CoV, le coronavirus NL63, des rhinovirus, des métapneumovirus, des virus syncytiaux, le virus de la grippe saisonnière, le virus de la grippe aviaire A, le virus de la grippe aviaire H5N1 et des adénovirus.
L'invention est illustrée par l'exemple suivant.
Exemple 1: Préparation du produit de l'invention Le produit selon l'invention est obtenu à partir des ingrédients suivants, les pourcentages étant en masse. Conformément au procédé de l'invention, on prépare l'hydrogel avant d'ajouter éventuellement d'autres ingrédients. Dans cet exemple, l'ingrédient ajouté à l'hydrogel est l'eau.
Ingrédients utilisés pour préparer le produit : 10% de glycérol, 0.3% d'un carbomère vendu sous la référence commerciale CARBOPOLO 980 par la société Lubrizol et dénommé Carbomer Homopolymer Type C selon la pharmacopée américaine, 2%
de REG-400 (polyéthylène glycol ayant une masse moléculaire moyenne en nombre égale à400 g/mol), 0.1% de NaOH 10 N, et le complément à 100% d'eau purifiée, les pourcentages étant exprimés en masse par rapport à la masse totale du produit.
Dans une première étape, on disperse le carbomère dans un mélange constitué de glycérine et d'une partie de l'eau purifiée, le ratio massique entre la glycérine et l'eau étant égal à 1.4, sous agitation à température ambiante, puis on ajoute le REG-et le NaOH. Dans une deuxième étape, on ajoute à l'hydrogel obtenu le reste de l'eau purifiée. Le produit peut éventuellement être filtré avant son conditionnement.
Le produit est appliqué sur l'épithélium nasal à l'aide d'un coton-tige jetable ou d'un spray nasal, chez plusieurs personnes présentant les premiers symptômes du COVID-19, à raison de trois à quatre fois par jour.
Le produit permet d'éliminer tous les coronavirus responsables de la COVID-19 présents dans les fosses nasales.
Exemple 2: Inhibition de l'activité de la furine convertase par le produit de l'invention L'objectif de cette étude est d'évaluer la modulation de l'activité de la furine du produit de l'invention dans un modèle In Vitro acellulaire faisant appel au kit d'analyse vendu sous la marque The Sensolyte Rh110 Furin Assay Kit.
Matériel Le produit de l'invention conforme à l'Exemple 1 a été testé en triplica à
trois concentrations : 5%, 2% et 0,5%.
Le kit vendu sous la marque SensoLyte Rh110 Furin Assay Kit permet le dosage continu de l'activité de la furine à l'aide d'un substrat fluorogénique. Lors du clivage par furine, ce substrat génère une fluorescence vert vif. Les réactifs utilisés sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
[Table il REÇERENCE
Sensolytt ln A ty Assay Kit (Fl-c :m ;,î ANASPE-Ce portent , Rh110 furtn substrate ANASPEC AS .f Cs portent C = -combinant hi f. in ANASPEC
Comportent e= 2X Assay eut ier AtdASPEC AS-7÷..56 Comportent , Cktor ANASPEC AS-'2. __ Water pl arlo Erba 4L.
1 -.2 Dettb0 Sigma 0841.8-Tableau 1 : réactifs utilisés Protocole Une solution tamponnée de Furine réagit avec le substrat vendu sous la marque Rh110 Furin substrate , pour former le fluorophore Rh110 (rhodamine 110). Une légère agitation pendant 30 secondes est réalisée puis le tout est incubé est à
température ambiante pendant 60 minutes.
Le produit de l'invention à trois concentrations différentes (El), le produit de référence (T+) et le contrôle (T-) sont mis en contact avec une solution de Furine en même temps que le substrat de l'enzyme. L'activité de la Furine en présence/absence du produit de l'invention ou du produit de référence est alors évaluée.
Les intensités de fluorescence sont collectées en utilisant un filtre à
l'excitation laissant passer les longueurs d'ondes de 473 nm à 497nm (filtre Exc485-12) et un filtre à l'émission laissant passer les longueurs d'ondes de 505 à 565nm (filtre Em535-30).
La modulation de cette activité est exprimée en pourcentage d'inhibition ou d'activation de l'activité de la Furine en l'absence d'actif, c'est-à-dire uniquement en présence du substrat de l'enzyme.
Résultats A la fin de la période d'incubation, l'activité de la Furine avec et sans produit (invention ou référence) a été évaluée par mesure des intensités de fluorescence (exprimées en RFU : unité de fluorescence relative). Pour chaque concentration testée, la modulation de l'activité de la Furine par le produit à l'essai est calculée selon la formule suivante.
[Math. 1]
Pourcentage de modulation de la Furine = 100 x [(DO ¨ DO Furine seule)/DO
Furine seule]
Si le résultat est négatif, le pourcentage est exprimé en inhibition de l'enzyme, si le résultat est positif, le pourcentage est exprimé en activation de l'enzyme.
Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
[Table 2]
i Moyenne DO nhibition d!
Mayenne activité
EchntUons , Echantilion l'activité
DO (nm) enzymatique 1 DO Blanc (nmLL
enzymatique d-44,3 0,00 100,0L
540,3 496,0 100,00 0,00 149,0 104,7 21,10 78,90 El à 5% 4j 4,7 0.4 99,06 E1 à 2% 10,3 2,08 97,92 El 8 0,5% 121,0 79,3 15,99 84,01 Tableau 2 : Résultats moyens obtenues sur le produit de référence (T+), le contrôle (T-) et le produit de l'invention (El) à trois concentrations différentes.
Aux concentrations testées de 5%, 2% et 0.5%, une activité inhibitrice de la Furine est observée.
Exemple 3: Inhibition de l'activité de l'enzyme ACE2 par le produit de l'invention L'objectif de cette étude est d'évaluer la modulation de l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) par le produit de l'invention dans un modèle In Vitro acellulaire faisant appel au kit d'analyse vendu sous la marque ACE2 Inhibitor screening assay kit conçu pour mesurer l'activité de l'exopeptidase de l'ACE2.
Matériel Le produit de l'invention a été testé en triplica à la concentration de 5%.
Les réactifs utilisés sont énumérés dans le tableau 3 suivant.
zo [Table 3]
=
FOU,RNISSEUR
REFERENCE il ACE2 = õi; _ Bit _______________________ - 799-:
.wme So ?nce 11003 iuorogenic substrate BP: ance Ae. ' say auffer BP 4uv eace 96-well black microplate (Nunc U96 PP0.5m1) BPS fisasaence DX600 Cdyman 22186 Tableau 3 : Réactifs utilisés Méthode Une solution de ACE2 est mise en contact avec du tampon l'inhibiteur DX600 ou 5 avec le produit de l'invention (El 5%) puis le substrat est incorporé. La microplaque est incubée à température ambiante pendant 60 minutes. La solution de ACE2 réagit avec le substrat spécifique vendu sous la marque ACE2 Fluorogenic substrate , pour former un composé fluorogénique. Les intensités de fluorescence sont collectées en utilisant un filtre à l'excitation laissant passer les longueurs d'ondes de io 544nm (filtre Exc544) et un filtre à l'émission laissant passer les longueurs d'ondes de 580 à 600nm (filtre Em590-10). L'activité de l'ACE2 est ainsi évaluée.
Résultats A la fin de la période d'incubation, l'activité de l'ACE2 avec et sans produit (invention El 5%, ou référence T+ ou T-) a été évaluée par mesure des intensités de 15 fluorescence (exprimées en RFU : unité de fluorescence relative).
Pour chaque concentration testée, la modulation de l'activité de l'ACE2 par le produit de l'invention ou par la référence est calculée selon la formule suivante.
[Math. 2]
Pourcentage de modulation de ACE2 = 100 x [(DO¨ DO ACE2 seule) / DO ACE2 seule].
Les résultats sont présentés dans le tableau 4 suivant.
[Table 4]
-de e?rlt"
f)t:
I glat 89576,0 = 0,00 101450,3 11874,3 100,00 0,00 93017,7 3441,7 _____ 28,98 71,02 El à 5% 89113,7 ' 1900,0 6,00 84,00 Tableau 4 : Résultats moyens obtenues sur le produit de référence (T+), le contrôle (T-) et le produit de l'invention (El).
A la concentration testée de 5%, une activité inhibitrice de l'ACE2 observée.
Exemple 4 : Mise en évidence de la stimulation de la microcirculation sanguine et du gonflement des cellules par le produit de l'invention Méthode La stimulation de la nnicrostimulation sanguine et le gonflement des cellules exercés par le produit de l'invention ont été évalués avec un appareil de marque VivaScopee 1500 (Reflectance Confocal Microscope) pour chaque sujet :
- avant l'application du produit puis -5 minutes et 120 minutes après une seule et même application du produit de l'invention.
Le nombre de cellules sanguines dans un capillaire se déplaçant pendant 10 sa été
déterminé pour donner des informations sur la microcirculation.
En termes de gonflement cellulaire, la taille moyenne des cellules a été
mesurée au moyen du logiciel de l'appareil (moyenne sur 10 cellules).
Résultats La microcirculation a été augmentée de 28%, 5 minutes après l'application du zo produit. L'impact sur la microcirculation a un effet à long terme jusqu'à 2 heures (+
10%) après l'application du produit.
L'augmentation de la microcirculation à partir des capillaires sanguins traduit un effet hydratant important de l'ensemble du tissu qui permet de chasser les médiateurs de l'inflammation et de rcedème et entraine un effet réparateur de la muqueuse nasale.
Claims
Revendications [Revendication 1] Produit pour son utilisation dans le traiternent ou la prévention des symptômes respiratoires de la maladie du COVID-19 chez l'homme, ledit produit comprenant un hydrogel à base d'eau, de glycérol et d'un carbornère, et ledit produit s étant sous une forme adaptée pour une application par voie topique sur l'épithélium respiratoire.
[Revendication 2] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce l'hydrogel est constitué d'eau, de glycérol et de carbomère.
[Revendication 3] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'hydrogel représente de 10% à 30% en masse de la masse du produit.
[Revendication 4] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le carbomère comprend de 55% à 70% de groupements acide carboxylique.
[Revendication 5] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
1.5 en ce que le ratio massique entre le carbomère et la glycérine est compris entre 1/100 et 5/100.
[Revendication 6] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le carbomère est un homopolymère de l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol.
zo [Revendication 7] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le produit est sous une forme adaptée pour une application par voie topique sur l'épithélium de la muqueuse nasale.
[Revendication 8] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'hydrogel est susceptible d'être obtenu par mise en suspension du zs carbomère dans un mélange essentiellement constitué d'eau et du glycérol, de préférence un mélange constitué d'eau et de glycérol.
[Revendication 9] Procédé de fabrication du produit pour son utilisation selon la revendication 1 comprenant une étape de préparation de l'hydrogel par mise en suspension du carbomère dans un mélange essentiellement constitué d'eau et de 30 glycérol.
[Revendication 2] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce l'hydrogel est constitué d'eau, de glycérol et de carbomère.
[Revendication 3] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'hydrogel représente de 10% à 30% en masse de la masse du produit.
[Revendication 4] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le carbomère comprend de 55% à 70% de groupements acide carboxylique.
[Revendication 5] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
1.5 en ce que le ratio massique entre le carbomère et la glycérine est compris entre 1/100 et 5/100.
[Revendication 6] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le carbomère est un homopolymère de l'acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol.
zo [Revendication 7] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le produit est sous une forme adaptée pour une application par voie topique sur l'épithélium de la muqueuse nasale.
[Revendication 8] Produit pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'hydrogel est susceptible d'être obtenu par mise en suspension du zs carbomère dans un mélange essentiellement constitué d'eau et du glycérol, de préférence un mélange constitué d'eau et de glycérol.
[Revendication 9] Procédé de fabrication du produit pour son utilisation selon la revendication 1 comprenant une étape de préparation de l'hydrogel par mise en suspension du carbomère dans un mélange essentiellement constitué d'eau et de 30 glycérol.
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