CA3079645A1 - Nouveaux medicaments cytoprotecteurs - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte à des composés de la famille des échinocandines ou l'un de leurs dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters, destinés à être utilisés comme médicament cytoprotecteur, particulièrement comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de la mort cellulaire et/ou des situations pathologiques ou processus dégénératifs qui conduisent à la mort cellulaire, et encore plus particulièrement comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de la mort cellulaire et/ou des situations pathologiques ou processus dégénératifs qui conduisent à la mort cellulaire, quand elles sont associées à l'ischémie-reperfusion.

Description

NOUVEAUX MEDICAMENTS CYTOPROTECTEURS
La présente invention concerne de nouveaux médicaments cytoprotecteurs destinés à être utilisés pour protéger un individu, particulièrement un individu à
risque, un organe, un tissu, ou encore des cellules des conséquences de dysfonctionnements cellulaires.
Plus particulièrement l'invention vise l'utilisation de composés de la famille des échinocandines comme médicament cytoprotecteur.
io Dans le présent texte, sauf indication contraire, toute occurrence de "composé de la famille des échinocandines" doit s'entendre comme "composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels (sels des composés ou sels des dérivés semi-synthétiques) ou l'un de leurs esters (esters des composés ou esters des dérivés semi-synthétiques) ou l'un de leurs sels d'esters (sels des esters des composés ou sels des esters des dérivés semi-synthétiques)".
Les processus dégénératifs cellulaires peuvent entrainer la réduction et/ou la perturbation du fonctionnement cellulaire, particulièrement la perte d'une ou plusieurs des fonctions de la cellule. Ces processus dégénératifs cellulaires peuvent en outre conduire à la mort cellulaire.
Les cellules ont développé des mécanismes d'adaptation (mécanismes cytoprotecteurs), en réponse aux processus dégénératifs cellulaires, qui peuvent maintenir ou rétablir les fonctions cellulaires et conduire à un allongement de leur durée de vie, retardant ainsi la mort cellulaire.
Cependant, ces mécanismes cytoprotecteurs sont parfois insuffisants, inadéquats, ou induits trop tard, ne pouvant empêcher ainsi la réduction et/ou la perturbation du fonctionnement cellulaire, particulièrement la perte d'une ou plusieurs des fonctions de la cellule et ni à terme retarder et/ou empêcher une mort cellulaire précoce.
Il peut donc s'avérer intéressant de disposer de nouveaux médicaments, cytoprotecteurs, qui favoriseraient la cytoprotection. C'est un des buts de la présente invention.

2 PCT/FR2018/052890 Selon le présent texte, le terme cytoprotecteur fait référence à la capacité

d'agents, par exemple des composés chimiques, naturels ou non, à protéger et/ou prévenir et/ou traiter une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de processus dégénératifs ou de situations pathologiques et particulièrement ceux pouvant conduire à la mort cellulaire.
Par "situations pathologiques " on entend dans le présent texte, sous réserve d'indication contraire, par exemple des maladies ou des affections, ou des traumatismes, ou des expositions à divers facteurs, particulièrement les facteurs déclencheurs de processus de mort cellulaire, mais également d'évènements in comme par exemple une occlusion accidentelle, une hémorragie et/ou de procédures médicales, particulièrement chirurgicales, comme par exemple les transplantations d'organes.
Par "protéger" il est entendu, selon l'invention, une prévention de la survenue, une inhibition, une réduction ou encore un traitement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, particulièrement chez un individu à risque.
Par "traitement" il est entendu selon l'invention un traitement préventif, avantageusement chez un individu à risque, et/ou curatif et/ou palliatif. Il inclut le fait d'inhiber et/ou de supprimer l'apparition et/ou le développement d'une situation pathologique ou d'un processus dégénératif ou de réduire la sévérité de cette situation pathologique ou de ce processus dégénératif, tel que réduire le nombre ou la sévérité des symptômes associés avec la situation pathologique ou le processus dégénératif, augmenter la qualité de vie de l'individu souffrant de cette situation pathologique ou de ce processus dégénératif, diminuer les quantités d'autres médicaments nécessaires pour traiter la situation pathologique ou le processus dégénératif, augmenter l'effet d'un autre traitement pris pour traiter la situation pathologique ou le processus dégénératif, ou prolonger la vie d'individus subissant la situation pathologique ou le processus dégénératif.
Par "préventif' ou "prévenir" il est entendu réduire la probabilité de développer ou empêcher ou retarder l'apparition d'une situation pathologique ou d'un processus dégénératif chez un individu qui n'a pas, mais présente un risque de développer cette situation pathologique ou ce processus dégénératif.

3 PCT/FR2018/052890 Par "à risque" il est entendu qu'un individu a un ou plusieurs facteurs de risque de situation pathologique ou de processus dégénératif, qui sont des paramètres mesurables qui peuvent être corrélés avec le développement de la situation pathologique ou du processus dégénératif et sont connus de l'homme du .. métier.
Un individu qui présente un ou plusieurs de ces facteurs de risque a une plus forte probabilité de développer la situation pathologique ou le processus dégénératif qu'un individu qui ne présente pas ces facteurs de risque. Par exemple, un individu pour lequel une chirurgie est planifiée peut être considéré
io comme un individu à risque.
Par exemple encore un individu présentant les facteurs de risques suivants hypertension, tabagisme, sténose de l'artère carotide, inactivité physique, diabète sucré, hyperlipidémie, attaque ischémique transitoire, fibrillations auriculaires, maladies coronariennes, insuffisance cardiaque, antécédents d'infarctus du .. myocarde, dysfonction ventriculaire gauche ou encore une sténose mitrale pourra être considéré comme un individu présentant des facteurs de risque pour l'accident vasculaire cérébral ainsi que pour l'ischémie des tissus cérébraux.

Les termes "organe", "tissu" ou "cellules" font référence à une ou plusieurs cellules, une partie d'organe, un organe entier, un tissu ou groupe de tissus (membres, ...), d'origine humaine ou animale. Tous les organes, tissus ou cellules peuvent potentiellement être visés par l'invention. A titre d'exemple on citera les organes solides, tels que le foie, le poumon, le coeur, le rein, ou encore le pancréas, les cellules telles qu'entre autres les cellules des organes précédemment cités, les cellules souches, les tissus tels que par exemple la peau, la cornée, et les tissus vascularisés composites (VCA). De manière préférée les organes solides et de façon encore plus préférentielle le rein, sont visés par l'invention.
Parmi les processus principaux de mort cellulaire, on distingue essentiellement la mort cellulaire subie comme la nécrose, et les morts cellulaires programmées telles qu'entre autres l'apoptose, la ferroptose, l'autophagie, la parthanatose, la pyroptose et la nécroptose.
La nécrose est une mort cellulaire dite "accidentelle" qui survient lors d'un dommage tissulaire traumatique. C'est la membrane plasmique de la cellule qui

4 PCT/FR2018/052890 est la plus touchée, entraînant une modification de l'homéostasie de la cellule. Les cellules vont se gorger d'eau au point que cela va entraîner la lyse de leur membrane plasmique. Cette lyse cellulaire conduit au relargage dans le milieu environnant du contenu cytoplasmique et de fragments membranaires qui sont à
l'origine de processus inflammatoires. On parle d'inflammation stérile mettant en jeu l'immunité innée.
La nécrose peut survenir généralement à la suite d'évènements tels qu'un traumatisme important comme un arrêt ou une diminution de la circulation sanguine au niveau d'un organe, l'hyperthermie (élévation importante de la io température), une intoxication par un produit chimique, un choc ou une coupure physique, etc...
Une des nécroses les plus connues est celle du myocarde lors d'un infarctus (arrêt d'apport circulatoire au niveau du muscle cardiaque) due à une oblitération (obstruction) d'une artère coronaire.
La nécrose, comme les morts cellulaires programmées, peut toucher une cellule, un ensemble de cellules, un tissu, un ensemble de tissus, un organe ou ensemble d'organes alors que les autres parties du voisinage restent vivantes.
La transformation qui en résulte est une mortification des cellules, des tissus ou des organes.
Les morts cellulaires programmées représentent par contraste un arrêt programmé du fonctionnement cellulaire suite à un stimulus délétère conduisant à
la mort de la cellule avec un relargage ou une disparition contrôlée de ses constituants.
La forme la plus connue de mort cellulaire programmée, l'apoptose, fait partie intégrante de la physiologie normale d'un organisme. C'est une forme physiologique de mort cellulaire hautement régulée. Elle est nécessaire à la survie des organismes multicellulaires et joue un rôle primordial au cours de l'embryogenèse.
L'apoptose implique habituellement des cellules individuelles dans un tissu ou un organe et ne provoque que peu ou pas l'inflammation. L'un des points morphologiques caractéristiques de l'apoptose est l'importante condensation à
la fois du noyau et du cytoplasme ce qui induit une diminution significative du volume cellulaire. Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré d'une

5 PCT/FR2018/052890 double enveloppe. Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite libérés et vont être absorbés par phagocytose par les cellules voisines.
L'apoptose peut être induite de différentes façons. Par exemple, une radiation, la présence d'un composé chimique ou d'une hormone sont des stimuli susceptibles d'induire une cascade d'évènements apoptotiques ou pro-apoptotiques dans la cellule. Des signaux intracellulaires comme une mitose incomplète ou un dommage à l'ADN peuvent aussi induire l'apoptose.
L'apoptose peut intervenir aussi après l'action d'un génotoxique ou au cours in d'une maladie. Certaines pathologies sont caractérisées par une apoptose anormale, entraînant la perte de certaines populations cellulaires, comme par exemple l'hépatotoxicité, les rétinopathies, la cardiotoxicité.
On distingue donc l'apoptose physiologique et l'apoptose pathologique.
L'invention s'adresse essentiellement à l'apoptose pathologique.
Un autre mécanisme de mort cellulaire programmée ou régulée, la nécroptose, présente des caractéristiques de la nécrose et de l'apoptose. Une cellule mourant par nécroptose présente des caractéristiques similaires à
celles d'une cellule mourant par nécrose, mais les étapes biochimiques de ce mécanisme s'assimilent plus à celles de l'apoptose. Ce mécanisme est un des mécanismes de mort cellulaire intervenant par exemple dans l'ischémie.
Il existe d'autres processus de mort cellulaire, comme par exemple la ferroptose qui est une mort cellulaire induite par un relargage de fer favorisant la génération de radicaux libres délétères et non tamponnés par le système du glutathion.
La parthanatose, autre type de mort cellulaire programmée, est, elle, sous la dépendance de la Poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP) et du facteur d'induction de l'apoptose (AlF).
La pyroptose est déclenchée en réponse à de nombreux stimulus, qu'il s'agisse de PAMP (motifs moléculaires associés aux pathogènes) ou de DAMP
(motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires). Il s'agit d'une mort cellulaire rapide, dépendante de la caspase-1, et caractérisée par une rupture de la membrane plasmique et la libération consécutive des substances pro-inflammatoires intra-cellulaires.

6 PCT/FR2018/052890 Enfin, l'autophagie regroupe quant à elle plusieurs voies de dégradation lysosomale des constituants cellulaires, qui sont essentielles à l'homéostasie cellulaire et qui peuvent aboutir à une éventuelle mort cellulaire. Une dérégulation de ce processus d'autophagie peut devenir pathologique.
C'est donc un des buts de la présente invention que de disposer de nouveaux médicaments (composé seul ou composition pharmaceutique le contenant) qui pourraient permettre de protéger, prévenir et/ou traiter une cellule contre la mort cellulaire ou les processus y conduisant, par exemple la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la pyroptose et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l'autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antipyroptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques).
Les traumatismes et les facteurs déclencheurs de processus de mort cellulaire peuvent être d'origine physique et/ou chimique et/ou biologique.
Dans les origines physiques on inclut, par exemple, l'exposition aux radiations (UV, gamma, X, ...), les chocs, les coupures, l'hyperthermie, l'hypothermie, ou la présence de cristaux ou corps étrangers dans l'organisme.

Dans les origines chimiques on inclut, par exemple, les variations de pH, les intoxications par les poisons, les déchets, les toxines environnementales, les radicaux libres, les oxygènes réactifs.
Dans les origines biologiques on inclut, par exemple, l'asphyxie, l'hypoxie ou la privation d'oxygène, la privation de nutriments, la privation de facteurs de croissance, les intoxications par les radicaux libres ou les oxygènes réactifs produits in situ, les toxines cellulaires, les décharges massives de cytokines ou encore l'ischémie-reperfusion.
On peut citer également certains évènements comme par exemple les occlusions accidentelles, les hémorragies, et certaines procédures médicales comme par exemple l'utilisation de respirateurs artificiels, les gonflements de ballonnets, les sutures, ainsi que des agents chimiques ou biologiques utilisés comme agents thérapeutiques dans le contexte de traitements médicaux comme par exemple des agents cytostatiques ou cytotoxiques, des agents immunosuppresseurs, ou encore des agents anti-inflammatoires.

7 PCT/FR2018/052890 Les procédures chirurgicales pouvant conduire à un processus de mort cellulaire peuvent être par exemple les procédures nécessitant un arrêt transitoire de la circulation sanguine entrainant une ischémie ou hypoperfusion, locale ou générale (garrot, clamp...), comme par exemple pendant une intervention chirurgicale, particulièrement angioplastique, par exemple sur le coeur ou sur les organes ou sur les vaisseaux principaux ou périphériques, ou encore les chirurgies cardiaques lors desquelles il est parfois nécessaire de contourner (bypasser) le système cardiopulmonaire, ou encore d'arrêter le coeur, les chirurgies thoraciques ou vasculaires, ainsi que toute chirurgie qui nécessite in l'occlusion volontaire d'un organe, ou d'une partie d'artère ou encore une diminution du flux sanguin au travers de l'organe.
Parmi les maladies ou affections les plus importantes pouvant conduire à un processus de mort cellulaire, on trouve par exemple :
les maladies circulatoires telles que par exemple l'athérosclérose, les scléroses artérielles, les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires périphériques, notamment cérébral, pulmonaire ou intestinal, les anévrismes, les insuffisances veineuses chroniques, ou encore les varices ;
les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus, la blessure aigue du rein, l'ischémie rénale, la glomérulonéphrite, les néphropathies interstitielles aigues ou chroniques, les néphroangioscléroses, le rein diabétique, l'insuffisance rénale aigue ou chronique, ou encore les effets secondaires des dialyses ;
les maladies cardiovasculaires telles que par exemple l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance .. cardiaque chronique ou aiguë, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents médicamenteux et notamment les agents anticancéreux ;
les maladies neurologiques telles que par exemple l'accident vasculaire cérébral, l'accident ischémique transitoire, l'hypoxie cérébrale prénatale, l'hypoxie cérébrale de l'adulte ou de l'enfant et les maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de

8 PCT/FR2018/052890 Huntington, la sclérose latérale amyotrophique ou encore l'amyotrophie spinale infantile ;
les maladies musculaires telles que par exemple la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies et les myasthénies ;
les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d'organes ou systémiques, telles que par exemple l'arthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire chronique de l'intestin, le psoriasis, l'angéite, l'asthme d'origine bronchique, la maladie pulmonaire obstructive chronique et la sinusite à
éosinophiles ou encore le lupus systémique ;
les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que par exemple l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite et l'arthrite psoriatique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;
les maladies ou accidents ischémiques des membres, les maladies de la peau, telles que par exemple les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation ;
les maladies hématologiques et vasculaires telles que par exemple l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, ou encore l'hémophilie ;
les maladies du poumon telles que par exemple la pneumonie, l'asthme, les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ;
les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que par exemple les ulcères ou l'infarctus mésentérique ;
les maladies du foie comme par exemple les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, les fibroses hépatiques, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à
des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple les stéatoses hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à
l'alcool, aux médicaments, ou encore l'ischémie hépatique ;

9 PCT/FR2018/052890 les maladies métaboliques telles que par exemple le diabète sucré ou insipide, le syndrome d'intolérance au glucose, l'obésité, les hyperlipidémies, les dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, les thyroïdites, l'abétalipoproteinémie, les galactosémies, la goutte, la maladie du glycogène, la maladie de Wilson, ou encore la maladie de Weber-Christian ;
les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aiguës ou chroniques ;
les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments telles que par exemple le choc septique et ses io conséquences, ou encore les maladies iatrogènes ;
les désordres associés au vieillissement, tels que par exemple le syndrome du vieillissement accéléré ;
les désordres dentaires tels que par exemple ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ;
les maladies ou désordres ophtalmiques tels que par exemple les rétinopathies diabétiques, le glaucome, le ptosis, l'atrophie optique, l'ophtalmoplégie externe progressive chronique, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, ou encore la cataracte ;
les désordres des voies auditives, tels que par exemple l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ;
les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que par exemple l'ataxie de Friedrich ou encore la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle.
De même la transplantation d'organe, de tissus ou de cellules peut conduire à un processus de mort cellulaire, touchant la totalité ou une partie seulement des cellules, que ce soit au niveau du donneur d'organe, du receveur d'organe, de l'organe, tissu ou cellules à transplanter, avant, pendant (prélèvement, transport, conservation, stockage à différentes températures et de manière statique ou dynamique et/ou à sa réimplantation) ou après la transplantation.

10 PCT/FR2018/052890 La mort cellulaire pouvant survenir lors des transplantations d'organes, de tissus ou de cellules, pouvant ne toucher qu'une partie seulement des cellules dudit organe, dudit tissu ou desdites cellules peut conduire à un retard de reprise ou une reprise seulement partielle de fonction dudit organe ou dudit tissu ou desdites cellules une fois transplantés.
On recherche toujours à l'heure actuelle des composés pharmacologiquement actifs pour lutter chez un individu, particulièrement un individu à risque, contre les processus de mort cellulaire pouvant apparaitre dans les situations pathologiques ou processus dégénératifs évoqués ci-dessus.
io La présente invention répond à cette demande de nouveaux composés ou compositions pharmaceutiques cytoprotecteurs. En effet, la demanderesse a découvert que les composés de la famille des échinocandines sont doués de remarquables propriétés cytoprotectrices.
Les échinocandines sont des cyclohexapeptides produits naturellement par fermentation, possédant un groupement acyle lipophilique et pouvant être modifiés de manière plus ou moins complexe par synthèse chimique (semi-synthèse ou hémi-synthèse) pour donner des dérivés que l'on nommera semi-synthétiques.
Les échinocandines sont une classe de médicaments antifongiques inhibant la synthèse des 6-glucanes de la paroi cellulaire des champignons. Ces 6-glucanes ne sont pas présents dans les cellules de mammifères, ce qui a priori rend l'utilisation des échinocandines chez les mammifères sans risque d'effet secondaire.
La famille des échinocandines comprend la caspofungine, la micafungine, l'anidulafungine, la cilofungine, l'enfumafungine, l'arundifungine, l'echinocandine .. B, la biafungine, le CD101 IV ou rézafungine, et les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines.
La caspofungine ou 1-[(4R,5S)-5-[(2-aminoéthyl)amino]-N2-(10,12-diméthyl-1-oxotétradécyI)-4-hyd roxy-L-orn ith in]-5-[(3R)-3-hyd roxy-L-orn ith in]
pneumocandine Bo, (N Cas: 162808-62-0, 179463-17-3 (diacétate), code ATC:
JO2AX04, Drug Bank : DB00520, PubChem : 468682) répond à la formule brute C521-188N10015 et peut être représentée par la formule I suivante :

11 PCT/FR2018/052890 NH pH
, / HN PH
\+-Ki àH3 CH3 Hd sNH 0 --------------------- <
H
N
HO 'OH

/ -OH
o Formule I
L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique synthétisé à
partir d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis et commercialisé sous le nom de marque de Cancidas .
L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l'exposition d'aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.
La caspofungine est utilisée dans la prise en charge d'aspergilloses 1.0 invasives, de candidoses invasives, et d'infections fongiques présumées en cas de neutropénie fébrile.
La micafungine, ou acide {5-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoy1-1-hyd roxyéthyI]-11,20,21,25-tétrahyd roxy-15-[(1R)-1-hydroxyéthyI]-26-méthyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{544-(pentyloxy)phény1]-1,2-oxazol-3-yllbenzéne)amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatricyclo[22.3Ø0]heptacosan-6-y1]-1,2-dihydroxyéthyI]-2-hydroxyphénylloxidanesulfonique (N CAS: 235114-32-6, Code ATC : JO2AX05, DrugBank : DB01141 ; PubChem : 477468) répond à la formule brute C52H711\190235 et peut être représentée par la formule II suivante :

12 PCT/FR2018/052890 O
W1,. 0 kP
i0 " 1 'ee .E$
7 0 o. tel rtY<' -Ho =
Ne HO,ew-e Wt . = p\
.s. =
-0-ee Formule II
La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'aspergillus.
La micafungine est utilisée dans la prise en charge de candidoses.
La forme sodique de la micafungine est commercialisée sous le nom de marque de Mycamine .
L'anidulafungine, ou 15-(N CAS 166663-25-8; ATC code :
JO2AX06 ; PubChem: 166548; DrugBank : DB00362) répond à la formule brute C58H73N7017et peut être représentée par la formule III suivante HO OH
y H H
;-H H
7~-OH
HO
f HOH I
OH
HOe.' \'"
\µµo Formule III
L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.

13 PCT/FR2018/052890 L'anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d'Aspergillus fumiga tus.
L'anidulafungine est utilisée dans la prise en charge de candidoses invasives chez l'adulte.
L'anidulafungine est commercialisée sous le nom de marque d'Ecalta en Europe et d'Eraxis en Russie et aux USA.
Le CD101 IV ou rézafungine peut être représenté par la formule IV suivante s"\----'0 OH 9 HO
....0 CC) HN f N ..... I
HO, f H

!.1 Formule IV
1.0 CD101 IV ou rézafungine traite les infections systémiques à Candida.
Ces infections incluent les candidémies et les cas reliés de candidoses, qui sont des infections fongiques associées avec des taux élevés de mortalité.
A cet égard il est possible de citer, parmi d'autres, les documents e "Highlights Of Prescribing Information Mycarnine", 31 janvier 2008, Extrait de l'Internet:
URL:https://www.accessdata,fda.govidrugsatfda_docsilabeli20081021506s00 81bl.pdf.
0 "Final Package Insert for ERAXIS (anidulafungin) for Injection", 15 février 2006, Extrait de l'Internat:
URL:
https://wwvv.accessdata,fda.govidrugsatfda_docsilabel12006/021632s000,02 1948s000Ibi.pdf

14 PCT/FR2018/052890 = Binytha \Neper et al.: "Caspofungin isless nephrotoxic than amphotericin B
in vitro and predominantiy damages distal renal tubuiar cells", NEPHROL
DAL TRANSPLANT., vol. 20, no.10, 5 juillet 2005, pages 2071-2079, = Mikiko Kimakura et al.: "Toxicity of Topical Antifungal Agents to Stratified Human Cultivated Comeal Epithelial Sheets", JOURNAL OF OCULAR
PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, vol.30, no.10, 1 décembre 2014, pages 810-814, = Kayia R Stover et al.: "Cardiac toxicity of some echinocandin antifungais", EXPERT OPINION ON DRUG SAFETY, vol.13, no.1, 18 septembre 2013, io pages 5-14, = Thomas Peter et al.: "Micafungin-Induced Suicidai Erythrocyte Death", CELLULAR PF-IYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, vol.39, no.2, 1 janvier 2016, pages 584-595, = Faouzi Saliba et al.: "Randomized Trial of Micafungin for the Prevention of Invasive Fungal Infection in High-Risk Liver Transplant Recipients", CLINICAL INFECTIOUS DISEASES, vol.60, no.7, 17 décembre 2014, pages 997-1006, = J. A. OLSON et al.: "Differences in efficacy and cytokine profiles following echinocandin or liposomal amphotericin B monotherapy or combination therapy for rnurine pulmonary or systernic aspergillus flavus infections", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vo156, no.1, 3 octobre 2011, pages 218-230;
qui tous décrivent les activités antifongiques des échinocandines. Certains décrivent une activité cytotoxique de ces mêmes échinocandines.
Ainsi la présente invention a pour objet au moins un composé de la famille des échinocandines, ou une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament cytoprotecteur.
L'invention n'a pas pour but de traiter les causes extracellulaires des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, mais a bien pour but de traiter les conséquences au niveau cellulaire, qu'elles soient intracellulaires, ou membranaires, desdites situations

15 PCT/FR2018/052890 pathologiques ou processus dégénératifs et particulièrement de protéger la cellule contre lesdites conséquences.
De fait, l'invention ne s'intéresse pas aux propriétés antifongiques des composés de la famille des échinocandines. L'invention s'intéresse aux conséquences au niveau cellulaire desdites situations pathologiques ou des desdits processus dégénératifs, notamment en l'absence d'infection par des champignons et vise particulièrement à protéger la cellule contre lesdites conséquences.
Ainsi très exactement, la présente invention a pour objet au moins un io composé de la famille des échinocandines ou une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, destiné(e) à
être utilisé(e) comme médicament cytoprotecteur, étant entendu que la présente invention exclut toute utilisation dudit composé de la famille des échinocandines comme antifongique.
Plus précisément, l'invention a pour objet un composé de la famille des échinocandines, ou une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament pour la prévention et/ou pour la protection et/ou le traitement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, étant entendu que ledit composé
de la famille des échinocandines n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.
Plus précisément, l'invention a pour objet un composé de la famille des échinocandines, ou une composition pharmaceutique le comprenant, destiné(e) à
être utilisé(e) comme médicament pour prévenir et/ou protéger et/ou traiter la cellule contre les conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines utilisé seul ou dans ladite composition n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.
Par "composition pharmaceutique", on entend selon la présente invention, une composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines et dont les autres composants sont pharmaceutiquement acceptables.

16 PCT/FR2018/052890 Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines peut être choisi parmi la caspofungine, la micafungine, l'anidulafungine, la cilofungine, l'enfumafungine, l'arundifungine, l'echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV ou rézafungine, les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines, ou l'un de leurs dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters.
Préférentiellement selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être choisi parmi la caspofungine, la micafungine, et l'anidulafungine, encore plus préférentiellement le composé de la famille des échinocandines peut être la micafungine, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters.
Selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être utilisé seul ou en mélange avec un autre ou plusieurs autre(s) composé(s) de la famille des échinocandines.
Le composé de la famille des échinocandines ou toute composition pharmaceutique le comprenant peut être utilisé(e), pour la prévention, avantageusement chez des individus à risque, et/ou pour la protection et/ou pour le traitement des êtres humains et/ou des animaux, particulièrement les mammifères, préférentiellement de l'être humain.
Avantageusement le composé de la famille des échinocandines ou toute composition pharmaceutique le comprenant pourra être utilisé(e) chez un donneur d'organe, de tissu ou de cellules, vivant ou en état de mort clinique, un receveur d'organe, de tissu ou de cellules, avant, pendant ou après transplantation, et/ou plus spécifiquement un organe, un tissu ou des cellules, que l'organe, le tissu ou les cellules soi(en)t in situ, par exemple dans le cas de procédure médicale ou de chirurgie ou lors d'une pathologie, mais également un organe, un tissu ou des cellules ex vivo, par exemple lors de certaines chirurgies particulières qui peuvent nécessiter d'extraire un organe, un tissu ou des cellules du corps de façon temporaire, notamment pour les modifier ou purifier, ou encore pendant le transport et la conservation d'un organe, d'un tissu ou de cellules, pendant la transplantation ou encore lors de la reperfusion de l'organe, du tissu ou des cellules après sa(leur) réimplantation.

17 PCT/FR2018/052890 Cette protection peut donc être pratiquée de façon générale sur l'individu, un donneur ou un receveur, ou sur un organe, un tissu ou des cellules in situ, ou ex vivo, par exemple lors de certaines chirurgies ou pendant son(leur) transport ou sa(leur) conservation en vue d'être réimplanté(s).
Selon l'invention, les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique ou éthanesulfonique, arylsulfoniques, tels que les acides benzènesulfonique ou paratoluènesulfonique, ou carboxyliques, tels que les acides formique, acétique ou prop ionique.
Les intéressantes propriétés cytoprotectrices démontrées par la demanderesse des composés de la famille des échinocandines justifient leur utilisation, seuls ou dans une composition pharmaceutique, comme médicament cytoprotecteur, c'est-à-dire destiné à protéger, prévenir et/ou traiter une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou processus dégénératifs et particulièrement ceux pouvant conduire à la mort cellulaire, particulièrement la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la pyroptose et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l'autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antipyroptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques), et/ou encore des maladies ou affections comme par exemple les maladies circulatoires, les maladies des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, les maladies musculaires, les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d'organes ou systémiques, les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, les maladies ou accidents ischémiques des membres

18 PCT/FR2018/052890 les maladies de la peau, les maladies hématologiques et vasculaires, les maladies du poumon, les maladies du tractus gastro-intestinal, les maladies du foie, les maladies métaboliques, les maladies du pancréas, les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, io les désordres associés au vieillissement, les désordres dentaires, les maladies ou désordres ophtalmiques, les maladies des voies auditives, les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), etc...., et/ou encore des traumatismes et/ou des expositions à des facteurs d'origine physiques et/ou chimiques et/ou biologiques et/ou d'évènements tels que les occlusions accidentelles et les hémorragies, et/ou de procédures médicales, et/ou chirurgicales telles que par exemple les transplantations de cellules, de tissus ou d'organes.
Avantageusement, les composés de la famille des échinocandines peuvent être utilisés, seuls ou dans une composition pharmaceutique, par exemple pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules cardiaques (médicament cardioprotecteur), du foie (médicament hépatoprotecteur), rénales (médicament néphroprotecteur), préférentiellement pour la protection des cellules rénales (médicament néphroprotecteur), très préférentiellement les cellules endothéliales, podocytaires et/ou épithéliales rénales, encore plus préférentiellement les cellules épithéliales rénales.
La présente invention a également pour objet au moins un composé de la famille des échinocandines, ou une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, comme médicament cytoprotecteur, particulièrement dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de la mort cellulaire chez un donneur d'organe et/ou chez un receveur

19 PCT/FR2018/052890 d'organe et/ou d'un organe de transplantation, et/ou pour prévenir le rejet aigu de greffe et/ou pour augmenter la survie à long terme d'un organe, et/ou pour limiter la non-fonction primaire d'un organe et/ou pour limiter une reprise différée de fonction d'un organe transplanté et/ou pour améliorer la reprise fonctionnelle d'un organe de transplantation, préférentiellement au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire d'un organe de transplantation.
Le phénomène d'ischémie peut correspondre à la diminution de l'apport sanguin à un organe, liée par exemple sans limitation à une thrombose, une plaque d'athérome, une compression d'une artère par exemple par l'écrasement io d'un membre, par un garrot, un hématome, une tumeur, ou un épanchement de liquide, un arrêt volontaire du flux sanguin particulièrement au cours d'opérations le nécessitant, une hémorragie ou hypoperfusion empêchant certains tissus d'être correctement alimentés, etc. Cette diminution peut entraîner une baisse de l'oxygénation des tissus et des cellules de l'organe, en dessous de ses besoins (hypoxie) et la perturbation, voire l'arrêt, de sa fonction. L'ischémie peut être réversible ou irréversible, pouvant alors conduire à l'infarctus de l'organe, c'est-à-dire à la mort d'une partie ou de la totalité de celui-ci ou des tissus ou cellules le composant.
Les conséquences de ces ischémies ou hypoperfusions peuvent toucher tous les organes, particulièrement entre autres, les reins, le foie, le coeur, les poumons, les intestins, le cerveau ou un membre.
Les atteintes au niveau cellulaire peuvent être telles que cela peut entraîner des conséquences dramatiques pouvant aller jusqu'à mettre en cause la survie de l'individu.
Le phénomène de reperfusion apparait quand la circulation sanguine arrivant à un organe est restaurée suite à une période d'ischémie. Il est bien établi que lors de la reperfusion, l'organe subit de nouveau des dommages au niveau tissulaire ou cellulaire, qui peuvent limiter sa reprise de fonction. Là encore les atteintes au niveau cellulaire ou tissulaire peuvent être telles que cela peut entraîner des conséquences sérieuses pouvant aller jusqu'à mettre en cause la survie de l'individu.
Le phénomène d'ischémie-reperfusion qui va associer les atteintes liées tant à l'ischémie qu'a la reperfusion, est une problématique complexe qui peut

20 PCT/FR2018/052890 impliquer plusieurs types de morts cellulaires et cascades de réactions moléculaires.
De manière surprenante et inattendue les inventeurs ont montré que les composés de la famille des échinocandines permettent d'augmenter la survie des animaux ayant subi une ischémie reperfusion d'un organe et de cellules humaines ou animales provenant de différents types d'organes ayant subi un stress de privation en oxygène et en nutriments.
Avantageusement, l'invention s'adresse au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire, et/ou aux situations pathologiques ou processus dégénératifs in quand ceux-ci sont associés à l'ischémie-reperfusion, particulièrement ceux qui conduisent à la mort cellulaire.
Par "associé à l'ischémie-reperfusion" il est entendu selon l'invention que la situation pathologique et/ou le processus dégénératif et/ou le processus de mort cellulaire est au moins en partie dû à un phénomène d'ischémie-reperfusion, que ce soit à un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion.
Ainsi la présente invention vise également au moins un composé de la famille des échinocandines, ou une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des situations pathologiques ou processus dégénératifs, particulièrement ceux conduisant à la mort cellulaire, liés à des conditions d'ischémie-reperfusion, que ce soit à un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion.
Un autre objet de l'invention concerne au moins un composé de la famille des échinocandines, ou une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule, contre les lésions d'ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d'un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d'un

21 PCT/FR2018/052890 phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion.
Selon une forme préférentielle, le composé de la famille des échinocandines, ou une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, peut être destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l'insuffisance cardiaque due à un infarctus, les séquelles neurologiques dues à un accident vasculaire cérébral ou à un traumatisme, les dommages tissulaires affectant le foie, l'intestin, le coeur, le poumon ou le rein suite à leur transplantation io ou à une transplantation ou à une chirurgie, ou encore les conséquences des procédures chirurgicales.
Selon une forme encore plus préférentielle de l'invention le composé de la famille des échinocandines, ou une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, peut être destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l'insuffisance rénale due soit à un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion.
Selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être avantageusement utilisé seul ou dans une composition pharmaceutique, à des quantités physiologiquement efficaces.
A titre de médicaments, le composé de la famille des échinocandines, ou ladite composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, peuvent être formulé(e)s pour la voie digestive ou parentérale.
Seul ou dans la composition pharmaceutique selon l'invention, le composé
de la famille des échinocandines pourra être présent en une quantité comprise de 0,00001 à 100%, préférentiellement de 1 à 100% et encore plus préférentiellement de 10 à 100% du poids total du médicament ou de la composition.
La composition pharmaceutique selon l'invention comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, peut comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, qu'il soit actif sur la même pathologie ou sur une pathologie différente, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée

22 PCT/FR2018/052890 dans le temps, notamment en prévention chez un individu à risque et/ou lors d'un traitement chez un individu atteint d'une au moins des situations pathologiques ou de l'un au moins des processus dégénératifs précédemment cités. On comprend que pour une utilisation simultanée les composés présents peuvent être, dans ladite composition pharmaceutique les comprenant, mélangés ensemble ou physiquement séparés, et que pour une utilisation séparée ou étalée dans le temps les composés présents devront être physiquement séparés.
L'invention concerne donc aussi une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que décrit io précédemment, et en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, qu'il soit actif sur la même pathologie ou sur une pathologie différente.
A titre d'autre ingrédient thérapeutiquement actif on peut citer les composés hypo-uricémânts.
Selon le présent texte, le terme "hypo-uricémiant" fait référence à un composé qui diminue le taux d'acide urique dans le sang.
Ainsi l'invention vise également une composition pharmaceutique qui peut comprendre au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un composé hypo-uricémiant.
Le composé hypo-uricémiant peut être tout composé hypo-uricémiant pharmaceutiquement acceptable. Selon l'invention, le composé hypo-uricémiant peut être choisi parmi un inhibiteur de xanthine oxydase, par exemple l'allopurinol, ou le fébuxostat, ou parmi le probénécide, le benzbromarone, l'urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci.
Ainsi l'invention vise également une composition pharmaceutique qui peut comprendre au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un composé hypo-uricémiant, préférentiellement choisi parmi un inhibiteur de xanthine oxydase, par exemple l'allopurinol, ou le fébuxostat, ou parmi le probénécide, le benzbromarone, l'urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci.
Selon l'invention le composé hypo-uricémiant peut être utilisé seul ou en mélange avec un autre ou plusieurs autre(s) composé(s) hypo-uricémiant(s).
Selon l'invention, le composé hypo-uricémiant peut être sous toute forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous la forme d'un sel ou complexe pharmaceutiquement acceptable, notamment sous la forme d'un sel de sodium.

23 PCT/FR2018/052890 Préférentiellement selon l'invention le composé hypo-uricémiant peut être un inhibiteur de xanthine oxydase, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, préférentiellement l'allopurinol, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium.
Ainsi l'invention vise particulièrement une composition pharmaceutique qui peut comprendre au moins un composé de la famille des échinocandines, et au moins un inhibiteur de xanthine oxydase, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, préférentiellement l'allopurinol, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium.
in Selon une forme très préférée l'invention concerne une composition pharmaceutique pouvant comprendre au moins de la micafungine ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters et au moins composé hypo-uricémiant, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, préférentiellement un inhibiteur de xanthine oxydase, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, très préférentiellement l'allopurinol, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium.
L'invention concerne encore une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, et en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que décrit précédemment, qu'il soit actif sur la même pathologie ou sur une pathologie différente, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour une utilisation comme médicament.
Ainsi l'invention vise également une composition pharmaceutique qui peut comprendre au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un composé hypo-uricémiant choisi parmi un inhibiteur de xanthine oxydase, par exemple l'allopurinol, ou le fébuxostat, ou parmi le probénécide, le benzbromarone, l'urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour une utilisation comme médicament.
L'invention vise encore une composition pharmaceutique qui peut comprendre au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un inhibiteur de xanthine oxydase, avantageusement sous la forme d'un sel de

24 PCT/FR2018/052890 sodium, préférentiellement l'allopurinol, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, pour une utilisation comme médicament.
L'invention concerne encore une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, et en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que décrit précédemment, qu'il soit actif sur la même pathologie ou sur une pathologie différente, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur ou comme médicament destiné à traiter un sujet atteint de l'une des situations pathologiques ou de processus dégénératifs io précédemment cités.
Ainsi l'invention vise également une composition pharmaceutique qui peut comprendre au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un composé hypo-uricémiant choisi parmi un inhibiteur de xanthine oxydase, par exemple l'allopurinol, ou le fébuxostat, ou parmi le probénécide, le .. benzbromarone, l'urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur ou comme médicament destiné à être utilisé pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou de processus dégénératifs précédemment cités.
L'invention vise encore une composition pharmaceutique qui peut comprendre au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un inhibiteur de xanthine oxydase, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, préférentiellement l'allopurinol, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur ou comme médicament destiné à être utilisé pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou de processus dégénératifs précédemment cités.
Selon une forme très préférée l'invention concerne une composition pharmaceutique pouvant comprendre au moins de la micafungine ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters et au moins composé hypo-uricémiant, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, préférentiellement un inhibiteur de xanthine oxydase,

25 PCT/FR2018/052890 avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, très préférentiellement l'allopurinol, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur ou comme médicament destiné à
être utilisé pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou des processus dégénératifs précédemment décrits, et/ou pour traiter un sujet atteint de l'une des situations pathologiques ou de processus dégénératifs précédemment cités.
Sauf indication contraire, les modes de réalisation et définitions décrits pour l'utilisation des échinocandines selon l'invention comme médicament 1.0 cytoprotecteur ainsi que concernant l'administration et la posologie sont également à prendre en compte pour cet aspect de l'invention qui concerne la composition.
L'invention concerne encore une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, et en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que décrit précédemment, qu'il soit actif sur la même pathologie ou sur une pathologie différente, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, ou au moins un composé hypo-uricémiant, préférentiellement choisi parmi un inhibiteur de xanthine oxydase, par exemple l'allopurinol, ou le fébuxostat, ou parmi le probénécide, le benzbromarone, l'urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci, ou au moins un inhibiteur de xanthine oxydase, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, préférentiellement l'allopurinol, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, d'un tissu ou d'une cellule, contre les lésions d'ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d'un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d'un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion.
Selon une forme très préférée l'invention concerne une composition pharmaceutique pouvant comprendre au moins de la micafungine ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters et au moins composé hypo-uricémiant, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, préférentiellement un inhibiteur de xanthine oxydase,

26 PCT/FR2018/052890 avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, très préférentiellement l'allopurinol, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, d'un tissu ou d'une cellule, contre les lésions d'ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d'un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d'un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion.
Selon une forme de réalisation de l'invention, lorsque la composition pharmaceutique comprend au moins un composé de la famille des échinocandines tel que décrit précédemment et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que décrit précédemment, avantageusement au moins un composé hypo-uricémiant, préférentiellement choisi parmi un inhibiteur de xanthine oxydase, par exemple l'allopurinol, ou le fébuxostat, ou parmi le probénécide, le benzbromarone, l'urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci, ou au moins un inhibiteur de xanthine oxydase, avantageusement sous la forme d'un sel de sodium, préférentiellement l'allopurinol, la quantité du composé de la famille des échinocandines peut être comprise entre environ 0,00025 mg et environ 400000 mg, de préférence entre environ 50 mg et environ 6000 mg, de composé
de la famille des échinocandines par gramme de l'autre composé
thérapeutiquement actif.
La composition selon l'invention peut se présenter sous différentes formes comme par exemple une seule composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que décrit précédemment, mais également sous la forme de deux ou .. plusieurs compositions comprenant chacune au moins le composé de la famille des échinocandines et/ou au moins l'autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que décrit précédemment.
Préférentiellement selon l'invention, la composition s'entendra comme une composition unique comprenant au moins un composé de la famille des .. échinocandines et au moins et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que décrit précédemment.
Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines et/ou l'autre ingrédient thérapeutiquement actif de la composition peuvent être sous une forme

27 PCT/FR2018/052890 galénique commune. Selon l'invention encore, le composé de la famille des échinocandines et l'autre ingrédient thérapeutiquement actif de la composition peuvent se présenter sous des formes galéniques identiques ou différentes.
On comprend donc que quand selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines et l'autre ingrédient thérapeutiquement actif de la composition sont dans une forme galénique commune, ils pourront être administrés simultanément, c'est-à-dire en même temps, et selon la même voie d'administration.
On comprend également que quand selon l'invention, le composé de la io famille des échinocandines et l'autre ingrédient thérapeutiquement actif de la composition sont dans des formes galéniques identiques, ou différentes, ils peuvent être administrés soit de manière simultanée, soit de manière successive, soit de manière séparée, selon des voies d'administration identiques ou différentes.
De préférence, lorsque l'administration est successive, l'ensemble des composés de la composition sont administrés dans un intervalle d'au plus environ une heure, de préférence d'au plus environ 10 minutes, de manière encore préférée d'au plus environ une minute.
Lorsque la composition selon l'invention comprend plus de deux composés thérapeutiquement actifs, certains composés peuvent être administrés de façon simultanée, certains composés peuvent être administrés de façon successive, et/ou certains composés peuvent être administrés de façon séparée.
Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines peut être utilisé en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables ou véhicules inertes, c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques dont le but peut être de conférer une consistance particulière, ou d'autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières au produit fini, en évitant toute interaction chimique avec les composés thérapeutiquement actifs. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, édulcorants, aromatisants, antiagglomérants, lubrifiants, désintégrants, adsorbants

28 PCT/FR2018/052890 etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, etc. De façon préférentielle, on utilise des huiles végétales. Les composés de la famille des échinocandines et les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées sous forme de suspension ou de solution injectable prête à l'emploi ou extemporanée, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, granulats, suspension, émulsions, 1.0 polymères, nanoparticules, microsphères, capsules rectales, lavements, pates, onguents, crèmes, emplâtres, potions, implants, sprays, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Dans un mode de réalisation particulier, le composé de la famille des échinocandines ou la composition pharmaceutique le comprenant, peut être formulé(e) sous forme de poudre à reconstituer pour injection intraveineuse.
L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou parentérale par exemple par injection, .. intra-péritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intra-musculaire. L'administration par voie orale ou intraveineuse est préférée.
S'agissant d'un traitement à long terme, la voie d'administration préférée sera sublinguale, orale ou transcutanée.
Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de solutions ou de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la quantité injectée, ou de manière générale la quantité à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction de l'individu, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs et/ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.).

29 PCT/FR2018/052890 Selon certains aspects, le composé ou la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administré avant, pendant ou après l'apparition du processus qui peut conduire à la mort cellulaire, par exemple avant une procédure chirurgicale comme une angioplastie, ou lors d'une opération nécessitant le bypass du coeur, ou encore lorsqu'un individu présente un risque d'être victime d'un évènement ischémique comme par exemple une ischémie cardiaque ou cardiovasculaire. Selon certains aspects, le composé ou la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée après l'apparition du processus qui peut conduire à la mort cellulaire, comme par exemple après un 1.0 .. infarctus, etc...
Dans le cas où la situation pathologique et/ou le processus dégénératif et/ou le processus de mort cellulaire est au moins en partie dû à un phénomène d'ischémie-reperfusion, le composé ou la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée avant l'ischémie, et/ou pendant l'ischémie, et/ou après l'ischémie et/ou avant la reperfusion et/ou pendant la reperfusion et/ou après la reperfusion.
La mise en contact d'un organe, que l'organe soit in situ ou ex vivo, avec le composé ou la composition selon l'invention, peut être réalisée par tout moyen connu, par exemple par mise en contact direct sur l'organe par aspersion, perfusion, immersion, trempage, flush...
En général la dose journalière d'un composé sera la dose minimale pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Les doses des composés de la famille des échinocandines ci-dessus décrits pourront être en général comprises entre 0,01 et 150 mg par kilo par jour pour l'homme, préférentiellement entre 0,1 et 50 mg par kilo par jour pour l'homme, encore plus préférentiellement entre 0,2 et 40 mg par kilo par jour pour l'homme, très préférentiellement entre 0,25 et 30 mg par kilo par jour pour l'homme, très très préférentiellement entre 4 et 30 mg par kilo par jour pour l'homme.
Les doses des composés hypo-uricémiants pourront être en général .. comprises entre 0,1 et 150 mg par kilo par jour pour l'homme, préférentiellement entre 1 et 10 mg par kilo par jour pour l'homme ou encore plus préférentiellement entre 3 et 5 mg par kilo par jour pour l'homme.

30 PCT/FR2018/052890 Si nécessaire, la quantité journalière peut être administrée en une, deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-quantités multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée.
La quantité choisie pourra dépendre de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé ou la composition, de l'âge, du poids et de la condition physique de l'individu, ainsi que de son histoire médicale, de la nature de sa situation pathologique ou du processus dégénératif auquel il fait face, et de in toutes autres informations connues en médecine.
La prescription du médecin traitant pourra commencer à des quantités inférieures à celles généralement utilisées, puis ces quantités seront progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires.
De préférence le composé ou la composition selon l'invention pourra être administrée durant une période allant de 1 jour à 5 semaines, de manière encore plus préférée durant une période allant de 1 jour à 1 semaine.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement qui peut comprendre l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la famille des échinocandines ou d'une composition selon l'invention à un être humain ou un animal en ayant besoin.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de la famille des échinocandines selon l'invention ci-dessus décrite, caractérisée en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles-mêmes, les composés de la composition selon l'invention avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de la famille des échinocandines ou d'une composition le comprenant selon l'invention, pour la préparation d'une solution de conservation d'organe.
Une telle solution de conservation d'organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines peut être préparée par exemple à
partir de toute solution de conservation d'organe existante comme par exemple toute

31 PCT/FR2018/052890 solution pour la perfusion, pour le stockage, pour le transport et/ou pour le rinçage d'un organe. De telles solutions peuvent être par exemple une solution de conservation au froid Belzer UW , du Custodiol , du Celsior , de l'IGL1 , une solution de conservation Scot 15 , du Viaspan , du RENOGRAF , ou un mélange de celles-ci.
L'invention a aussi pour objet une solution qui peut comprendre au moins un composé de la famille des échinocandines ou une composition pharmaceutique le comprenant, destinée à la conservation d'organe (solution de conservation).
Une solution de conservation selon l'invention peut être utilisée par exemple io pour perfuser in situ un organe avant prélèvement chez un donneur, et éventuellement le refroidir, et/ou pour rincer et/ou stocker et/ou transporter un organe après prélèvement, par exemple de manière statique, ou en le perfusant par exemple dans une machine de perfusion, que ce soit avec ou sans apport d'oxygène, et à différentes températures pouvant aller de l'hypothermie à la .. normotherm ie.
Selon l'invention, ladite solution de conservation pourra contenir au moins un composé de la famille des échinocandines ou un médicament ou une composition le comprenant selon l'invention en une quantité suffisante pour prévenir/atténuer/limiter les lésions dues aux processus qui peuvent conduire à la mort cellulaire, particulièrement les lésions dues à l'ischémie-reperfusion.
Par exemple le composé de la famille des échinocandines, utilisé seul ou dans une composition pharmaceutique le comprenant, pourra être présent dans la solution de conservation à une concentration comprise de 0,1 à 150 mg/L, préférentiellement de 1 à 50 mg/L et encore plus préférentiellement de 10 à 40 mg/L de solution de conservation.
Avantageusement, la solution de conservation d'organes selon l'invention pourra être utilisée pour perfuser et/ou stocker et/ou transporter et/ou rincer un organe tel que par exemple le foie, le poumon, le coeur, le rein, ou encore le pancréas, préférentiellement le rein.
Le composé de la famille des échinocandines ou la composition le comprenant selon l'invention peut être ajouté à une solution de conservation d'organe de quelques heures, à quelques minutes avant l'utilisation de la solution pour perfuser et/ou stocker et/ou transporter et/ou rincer l'organe.

32 PCT/FR2018/052890 Il peut également être envisagé que le composé de la famille des échinocandines ou la composition le comprenant, peut être ajouté(e) alors que l'organe peut être déjà présent dans la solution de conservation. Par exemple le composé ou la composition le comprenant peut être ajouté à la solution de conservation à tout moment lors de l'ischémie chaude, lors de l'ischémie froide, ou lors de la reperfusion.
Le composé hypo-uricémiant pourra être présent dans la solution de conservation à une concentration comprise de 0,1 à 150 mg/L, préférentiellement de 1 à 50 mg/L et encore plus préférentiellement de 1 à 10 mg/L de solution de io conservation.
Quand selon l'invention le composé de la famille des échinocandines et le composé hypo-uricémiant de la composition sont dans une forme galénique commune, ils pourront être ajoutés simultanément dans la solution de conservation. Quand selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines et le composé hypo-uricémiant de la composition sont dans des formes galéniques identiques ou différentes, ils pourront être ajoutés à la solution de conservation soit de manière simultanée, soit de manière successive.
Un autre objet de l'invention concerne un procédé pour préparer extemporanément une solution de conservation d'organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, qui comprend une étape de mélange d'au moins une solution de conservation d'organe avec au moins un composé de la famille des échinocandines. Selon l'invention, lorsqu'au moins un composé
de la famille des échinocandines est utilisé pour la préparation d'une solution de conservation d'organe de transplantation, le mélange pourra être formulé de façon à être compatible avec un tel usage.
La présente invention concerne également une méthode pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule contre les lésions d'ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d'un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d'un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion, qui comprend la mise en contact dudit organe, tissu ou cellule avec au moins un composé de la famille des échinocandines, ou un médicament ou une composition

33 PCT/FR2018/052890 selon l'invention ou au moins une solution de conservation d'organes selon l'invention.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un composé de la famille des échinocandines, d'un médicament, d'une composition selon l'invention ou d'une solution de conservation selon l'invention, pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule contre les lésions d'ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d'un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d'un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion.
io Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un composé de la famille des échinocandines, d'un médicament, d'une composition ou d'une solution de conservation selon l'invention, pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule, contre les lésions pouvant survenir lors de phénomènes d'ischémie-reperfusion.
Du fait qu'un objet de l'invention peut concerner une composition pharmaceutique qui peut contenir une combinaison de composés thérapeutiquement actifs qui peuvent être coadministrés séparément, l'invention a encore pour objet un kit comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que décrit précédemment, qu'il soit actif sur la même pathologie ou sur une pathologie différente, préférentiellement un composé
hypo-uricémiant ou l'un de ses sels tels que définis précédemment.
Le kit selon l'invention peut comprendre un contenant pour recevoir un composé de la famille des échinocandines et un autre ingrédient thérapeutiquement actif séparés, ou chaque compartiment peut comprendre une ou plusieurs quantités comprenant le composé de la famille des échinocandines ou l'autre ingrédient thérapeutiquement actif. De façon alternative, le kit peut comprendre des compartiments séparés, chacun des compartiments pouvant comprendre une ou plusieurs quantités de composé de la famille des échinocandines et une ou plusieurs quantités de l'autre ingrédient thérapeutiquement actif.
Le kit peut comprendre un mode d'emploi.

34 PCT/FR2018/052890 Le kit est particulièrement avantageux par exemple quand les composants séparés sont administrés à des quantités différentes, par des voies différentes (orale, parentérale), à différents intervalles, or lorsque le patient ou le professionnel de santé doit mesurer une quantité souhaitée de chacun des composants : composé de la famille des échinocandines et autre ingrédient thérapeutiquement actif.
Le kit peut également être avantageux par exemple quand les composants séparés sont ajoutés de manière successive ou de manière simultanée à une solution de conservation d'organes.
in La figure 1 représente les effets de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
La figure 2 représente les effets de la micafungine sur la survie des cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
La figure 3 représente les effets de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des cellules astrocytaires humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
La figure 4 représente les effets de la micafungine sur la survie des cellules endothéliales microvasculaires cardiaques humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
La figure 5 représente les effets de la micafungine sur la survie des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
La figure 6 représente les effets de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des cellules endothéliales glomérulaires rénales de rat dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
La figure 7 représente les effets de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des cellules cérébrales endothéliales bovines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
La figure 8 représente les effets de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie de rats Sprague Dawley dans un modèle d'insuffisance rénale aigüe.

35 PCT/FR2018/052890 La figure 9 représente les effets de la micafungine combiné à de l'allopurinol sur la survie de rats Sprague Dawley dans un modèle d'insuffisance rénale aigüe.
D'autres avantages et particularités de l'invention pourront apparaitre dans les exemples suivants.
I) Effet des composés sur la survie des cellules.
Protocole Pour mettre en évidence l'action cytoprotectrice des échinocandines, la demanderesse a étudié leurs activités sur différents types cellulaires primaires humains et animaux dans un modèle in vitro de privation d'oxygène et de glucose io suivi de leur réalimentation en oxygène et glucose.
L'anidulafungine et la micafungine ont été testées sur cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines (HRGEC, Human Renal Glomerular Endothelial Cells Innoprot P10665), sur cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines (HRPTEpiC, Human Renal Proximal Tubular Epithelial Cells, Innoprot .. P10662), sur cellules astrocytaires humaines (HA: human Astrocytes, caltag SC-1800), sur cellules endothéliales microvasculaires cardiaques humaines (HCMEC : Human Cardiac Microvascular Endothelial Cells, Caltag SC-6000), sur cellules endothéliales sinusoidales hépatiques humaines (HHSEC : Human Hepatic Sinusoidal Endothelial Cells, Caltag SC-5000), sur cellules endothéliales glomérulaires rénales de rat (Rat Primay Kidney Glomerular Endothelial cells, Cellbiologics, RN-6014G) et sur cellules endothéliales microvasculaires cérébrales bovines (BBMEC : Bovin Brain Microvascular Endothelial Cells, Caltag SC-B100).
Dans un premier temps ces cellules isolées, purifiées et cryopréservées sont décongelées et multipliées suivant les recommandations du fournisseur en flasque T75 ou T175 pré-enduites de 2 pg de fibronectine/cm2 (CORNING) pour les HRGEC, HCMEC, HHSEC et BBMEC, ou 2 pg de poly-L-lysine/cm2 (Caltag SC-0403) pour les HRPTEpiC et HA, ou 15mL/flasque 175cm2 de solution à base de gelatine (cellbiologics) en présence de milieu de culture pour cellules endothéliales ECM complémenté (P60104, INNOPROT, Caltag, SC-1001) pour les HRGEC, HCMEC, HHSEC, RPKGEC ou BBMEC, ou de milieu pour cellules astrocytaires AM complémenté (Caltag SC-1801) pour les HA ou de milieu de culture pour cellules épithéliales EpiCM complémenté (P60106, INNOPROT) pour les HRPTEpiC, à 37 C sous 5% de CO2 et en humidité saturante jusqu'à leur

36 PCT/FR2018/052890 confluence. Elles sont ensuite récoltées par trypsinisation selon la méthode décrite par le fournisseur pendant 5 minutes exactement puis réensemencées dans de nouvelles flasques par trois fois au maximum.
Pour effectuer le test de privation d'oxygène et de glucose suivi de leur réalimentation, les cellules vont être ensemencées dans des plaques 96 puits noires à fond plat transparent (GREINER). Une fois un nombre de cellules suffisant obtenu pour permettre des ensemencements de 2000 à 15000 cellules par puits de plaques 96 puits selon le type cellulaire, celles-ci sont ensemencées dans ces plaques 96 puits préalablement enduites d'une matrice extracellulaire tel io que listés ci-dessus pour les flasques. Les cellules sont cultivées pendant 5 à 8 jours selon le type cellulaire, en présence du même milieu de culture qu'en flasque comme décrit ci-dessus sauf pour les HRGEC et le HRPTEpiC pour lesquelles on utilise du DMEM (DUTSCHER) à 1 g/L de glucose complémenté, à 37 C sous 5%
de CO2 et en humidité saturante pour obtenir la confluence.
Au premier jour de la privation d'oxygène et de glucose, (5è", 6è", 7è" ou 8ème jour de culture), les conditions de culture sont changées de manière drastique. Le milieu de toutes les plaques est enlevé et remplacé par du milieu DMEM (DUTSCHER) sans glucose et supplémenté seulement avec 1% de pénicilline-streptomycine (DUTSCHER). L'anidulafungine ou la micafungine dissoute dans du dimethyl sulfoxide (DMSO) est ensuite ajoutée dans chaque puits à la concentration souhaitée et amenant au final un maximum de 1% de DMSO, puis les plaques sont mises sous hypoxie à <1% 02 et 5% CO2 à 37 C
pendant 24h de culture. Chaque composé a été testé en gamme de concentration.
Au bout de 24h, le milieu de culture est changé et remplacé par un milieu plus riche, DMEM (DUTSCHER) à 1 g/L de glucose et 2% de FBS (INNOPROT) et 1% de penicilline-streptomycine (DUTSCHER). Ces milieux auront préalablement été pré-équilibrés à 37 C. Les cellules sont ensuite remises en culture à 37 C sous 20% 02 et 5% CO2 pendant 22h.
Après 22h de réoxygénation, le potentiel effet protecteur de l'anidulafungine ou de la micafungine est mesuré grâce à un test de viabilité cellulaire utilisant de la calcéine AM (CORNING) qui est un substrat chromogène. La calcéine AM peut facilement traverser la membrane cellulaire des cellules viables. Les groupements esters AM masquent la partie de la molécule qui chélate le calcium. Une fois à

37 PCT/FR2018/052890 l'intérieur des cellules, la calcéine AM (non fluorescente) est hydrolysée en calcéine (fluorescente) par les estérases endogènes. La molécule de calcéine résultante se lie au calcium à l'intérieur de la cellule et reste piégée à
l'intérieur de la cellule. Ces molécules émettent une forte fluorescence verte lorsque soumises .. à une émission de longueur d'onde particulière (495 nm). Les cellules mortes manquant d'activités estérases, seules les cellules vivantes sont marquées.
Ce test de viabilité cellulaire s'effectue en deux étapes. Après les 22h de réoxygénation, 12 pL de calcéine AM préalablement diluée dans du PBS (1:24) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont incubées à 37 C sous 5%

io .. pendant 45 min. Ensuite, 15 pL d'hémoglobine (solution à 0,1 g/mL dans du PBS, SIGMA) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont remises à 37 C et 5%
CO2 pendant 15 min. Les plaques 96 puits sont finalement lues sur un analyseur de plaque, le Plate RUNNER HD(R) commercialisé par Dioscure, Marseille France, qui permet de mesurer la fluorescence des cellules adhérentes .. survivantes présentes dans chaque puits (globalfluo en unités arbitraires), et d'effectuer de multiples acquisitions d'images en un temps très court.
L'utilisation de contrôle positif (culture de cellules dans les mêmes conditions de privation d'oxygène mais en présence de glucose) et de contrôle négatif (culture de cellules dans les mêmes conditions avec passage sous privation d'oxygène et de glucose mais sans addition de composés de la famille des échinocandines) permet d'établir une échelle relative d'efficacité. Le 0% de protection des cellules correspond à la valeur moyenne du contrôle négatif.
Cette valeur sera retranchée de toutes les autres valeurs utilisées. Le 100% de protection cellulaire correspond à la valeur moyenne du contrôle positif auquel on .. a retranché la valeur moyenne du contrôle négatif. Cette échelle sert de référence et permet de mesurer l'efficacité de la cytoprotection de l'anidulafungine ou de la micafungine relativement aux contrôles de chaque expérience. Pour chaque composé testé le pourcentage de survie cellulaire est calculé après lui avoir soustrait la valeur moyenne du contrôle négatif par rapport à la valeur moyenne des contrôles positifs auquel on a préalablement retranché également la valeur moyenne du contrôle négatif.
Pour chaque type cellulaire, les moyennes et écart type des résultats bruts d'intensité de fluorescence (globalfluo en unités arbitraires) d'un minimum de trois

38 PCT/FR2018/052890 essais sont représentés aux Figures 1 à 7 en fonction du log de la concentration en composé de la famille des échinocandines utilisé. La courbe effet dose est ajustée par la méthode des moindres carrés en utilisant le logiciel GraphPad Prism V5.02. La traduction de ces résultats en pourcentage de survie cellulaire est présenté dans le tableau intégré à chaque exemple.
Exemple 1 : effet de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
[Micafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo Pourcentage de survie log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne (0/0) -4,124939 -4,30103 -4,39794 -4,522879 -4,60206 -4,69897 -4,823909 9039973 8208392 7686254 8311540 25 -5,09691 5198634 5680528 4518691 5132618 11 -5,221849 5545222 4844574 4333143 4907646 10 -5,39794 3889914 3964004 4064339 3972752 7 -5,69897 3399775 3118863 3166056 3228231 4 -6,30103 2192241 2496288 2306718 2331749 0 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif 2274277 2405536 2468446 2382753 0 = 0% survie 1.0

39 PCT/FR2018/052890 Pourcentage [Anidulafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo de survie log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne (%) 1,30103 10143140 10354290 1,255273 10855790 12347330 1,20412 12170420 9545764 9735499 1,079181 12175690 10104310 0,90309 7152564 8021501 6792572 7322212 .. 15 0,7781513 1844220 8446890 6499110 5596740 8 0,60206 6404501 5391467 4055726 0,30103 3108717 8079028 4587276 5258340 7 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif = 0`)/0 survie Ces résultats sont présentés sous forme graphique à la Figure 1 : Micafungine =
Figure lA ; Anidulafungine = Figure 1 B.
Conclusion :
De par leur effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments sur les cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines, l'anidulafungine et la micafungine selon l'invention se montrent donc utiles comme agent cytoprotecteur, notamment dans la protection des cellules rénales contre les in privations d'oxygène et de nutriments, et en particulier dans la protection contre les processus d'ischémies reperfusion.
Exemple 2: effet de la micafungine sur la survie des cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.

40 PCT/FR2018/052890 Pourcentage [Micafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo de survie log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne (0/0) -4,39794 17038910 16914110 17516930 17156650 58 -4,69897 18487560 18879740 18282240 18549847 63 -4,79588 17777390 17681470 18724080 18060980 61 -4,853872 17634840 17920170 19831830 18462280 63 -4,920819 18495680 17954570 19304800 18585017 64 -5,30103 17265090 20693980 20348120 19435730 67 -5,69897 5296218 13559640 14370600 11075486 32 -5,823909 4696579 8382404 9632039 7570341 18 -6,09691 6028392 5998920 5793032 5940115 11 -6,221849 4745212 4694631 5790310 5076718 8 -6,39794 4361975 4442347 5176795 4660372 6 -6,69897 4839699 4005588 4289833 4378373 5 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif= 0% 3103678 3369870 3236774 3236774 0 survie Ces résultats sont présentés sous forme graphique à la Figure 2.
Conclusion :
De par son effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments sur les cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines, la micafungine selon l'invention se montre donc utile comme agent cytoprotecteur, notamment dans la protection des cellules rénales contre les privations d'oxygène et de nutriments, et en particulier dans la protection contre les processus 1.0 d'ischémies reperfusion.
Exemple 3 : effet de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des cellules astrocytaires humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.

41 PCT/FR2018/052890 [Micafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo Pourcentage log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne de survie (`)/0) 1,477121 14577460 14402140 13825080 14268227 24 1,30103 11900350 13780590 15553770 13744903 21 1,176091 15116230 14430130 15740520 15095627 28 1,079181 12974980 13357070 13693180 13341743 18 0,90309 12128260 10787240 13139350 12018283 11 0,7781513 12145620 12627660 12964960 12579413 14 0,4771213 10184240 11122790 12211830 11172953 6 -0,5228788 9708125 10748420 10103750 10186765 1 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif = 0`)/0 survie Pourcentage [Anidulafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo de survie log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne (0/0) 0,90309 13394210 14898570 14923380 14405387 24 0,7781513 14108250 14242150 13880120 14076840 22 0,60206 12006890 13270810 14798310 13358670 18 0,30103 13177930 13103050 13640130 13307037 18 0,1760913 11838960 12087610 13326480 12417683 13 -0,1249387 9674527 11462560 11240740 10792609 4 -0,30103 12822290 11197900 11873360 11964517 10 -0,5228788 11050980 10353030 11612880 11005630 5 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif = 0`)/0 survie Ces résultats sont présentés sous forme graphique à la Figure 3 ; Micafungine =
Figure 3A ; Anidulafungine = Figure 3B.

42 PCT/FR2018/052890 Conclusion :
De par leur effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments sur les cellules astrocytaires humaines, l'anidulafungine et la micafungine selon l'invention se montrent donc utiles comme agent cytoprotecteur, notamment dans la protection des cellules cérébrales contre les privations d'oxygène et de nutriments, et en particulier dans la protection contre les processus d'ischémies reperfusion.
Exemple 4: effet de la micafungine sur la survie de cellules endothéliales microvasculaires cardiaques humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments Pourcentage [Micafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo de survie log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne cyo) 1,477121 5692141 6434487 7272557 6466395 8 1,30103 6537106 5661218 6414894 6204406 7 1,176091 5886475 5800515 6203727 5963572 5 1,079181 5365305 5914359 4948085 5409250 2 0,90309 5299685 5787047 5397439 5494724 3 0,7781513 5452718 4992821 6254079 5566539 3 0,4771213 5103911 5348145 4886218 5112758 0 -0,5228788 4445501 5528681 4443191 4805791 -1 ContrôBle positif 22376705 = 100% survie Contrôle négatif = 0`)/0 survie Ces résultats sont présentés sous forme graphique à la Figure 4.
Conclusion :
De par son effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments sur les cellules endothéliales microvasculaires cardiaques humaines, la micafungine selon l'invention se montre donc utile comme agent cytoprotecteur, notamment dans la protection des cellules du coeur contre les privations

43 PCT/FR2018/052890 d'oxygène et de nutriments, et en particulier dans la protection contre les processus d'ischémies reperfusion.
Exemple 5 : effet de la micafungine sur la survie de cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques humaines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.
[Micafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo Pourcentage log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne de survie (`)/0) 1,30103 3383992 2974781 3188414 3182396 3 1,176091 3454603 3676802 3618017 3583141 6 1,079181 3383806 3457745 3493598 3445050 5 0,90309 2800146 3162662 3203256 3055355 3 0,7781513 2942319 3052699 2975927 2990315 2 0,4771213 2619032 2696453 2858592 2724692 .. 1 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif = 0`)/0 survie Ces résultats sont présentés sous forme graphique à la Figure 5.
Conclusion :
in De par son effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments sur les cellules endothéliales hépatiques humaines, la micafungine selon l'invention se montre donc utile comme agent cytoprotecteur, notamment dans la protection des cellules du foie contre les privations d'oxygène et de nutriments, et en particulier dans la protection contre les processus d'ischémies reperfusion.
Exemple 6 : effet de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des cellules endothéliales glomérulaires rénales de rat dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.

44 PCT/FR2018/052890 [Micafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo Pourcentage log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne de survie (`)/0) 2,176091 20166170 24333680 26066530 23522127 79 1,90309 25482590 16667370 1,778151 22384980 24586670 22823930 23265193 78 1,60206 21279700 21255650 1,477121 23916400 22885210 21104460 22635357 75 1,30103 21761030 21216730 1,176091 17307060 19173810 18057880 18179583 57 1,079181 11147190 19591720 15002320 15247077 46 1,041393 8422700 12678250 11578770 10893240 28 0,9542425 17001920 15398170 11994410 14798167 44 0,90309 16467230 5461253 9297072 10408518 26 0,845098 7968558 13328410 4864200 8720389 19 0,7781513 5553126 6638483 7505823 6565811 11 0,69897 14177330 11602990 0,60206 12878800 13369330 0,4771213 4782175 7854686 4782283 5806381 8 0,39794 5495171 5446233 3835973 4925792 4 0,30103 3351615 4221516 4567106 4046746 0 0,1760913 8740776 7981119 5239211 7320369 14 -0,154902 3831476 4395798 3538568 3921947 0 -0,30103 4962690 4263110 4133198 4452999 2 -0,5228788 4164368 5246152 3621246 4343922 2 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif 4158960 3585956 4047970 3930962 0 = 0% survie

45 PCT/FR2018/052890 [Anidulafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo Pourcentage log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne de survie (`)/0) 0,9542425 9960942 10967130 0,90309 15350400 11785650 0,845098 10949560 9736722 8273113 9653132 25 0,7781513 10219130 11308900 8342703 9956911 26 0,69897 10033620 4718363 7321110 0,60206 7387656 4239781 4439823 5355753 7 0,4771213 5124858 4212586 3823154 4386866 4 0,39794 7911533 3661322 9914104 7162320 15 0,30103 6944934 4307906 5211398 5488079 8 0,1760913 4125220 3558016 4929089 4204108 3 -0,154902 3628425 3463582 3208621 3433543 0 -0,30103 2638281 3646882 3842217 3375793 -1 -0,5228788 3892260 3780606 4016223 3896363 .. 2 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif = 0`)/0 survie Ces résultats sont présentés sous forme graphique à la Figure 6 ;
Micafungine = Figure 6A ; Anidulafungine = Figure 6B.
Conclusion :
De par leur effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments sur les cellules endothéliales glomérulaires rénales de rat, l'anidulafungine et la micafungine selon l'invention se montrent donc utiles comme agent cytoprotecteur, notamment dans la protection des cellules rénales d'animal in contre les privations d'oxygène et de nutriments, et en particulier dans la protection contre les processus d'ischémies reperfusion.
Exemple 7: effet de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des cellules cérébrales endothéliales bovines dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments.

46 PCT/FR2018/052890 [Micafungine] log Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo Pourcentage pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne de survie (`)/0) 1,477121 2506989 2361926 2557219 2475378 79 1,30103 3526958 3025877 3586726 3379854 123 1,176091 2994828 3496204 3106542 3199191 114 1,079181 2865371 2913567 3561196 3113378 110 0,90309 3787727 1942995 2729816 2820179 96 0,7781513 1732851 1742799 1796080 1757243 44 0,4771213 2106751 1655153 1618365 1793423 46 -0,5228788 1907644 993296 1867099 1589346 .. 36 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif = 0`)/0 survie [Anidulafungine] Globalfluo Globalfluo Globalfluo Globalfluo Pourcentage de survie log pM essai 1 essai 2 essai 3 moyenne (0/0) 0,60206 4710709 5014887 4901610 4875735 248 0,30103 2455048 2409886 4507112 3124015 145 0,1760913 2348228 1617378 1887981 1951196 77 -0,1249387 1165160 919370 944308 -0,30103 744687 1045135 678965 822929 11 -0,5228788 800327 708910 845212 784816 Contrôle positif = 100`)/0 survie Contrôle négatif = 0`)/0 survie Ces résultats sont présentés sous forme graphique à la Figure 7 ;
Micafungine = Figure 7 A ; Anidulafungine = Figure 7B.
Conclusion :
De par leur effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments sur les cellules cérébrales endothéliales bovines, l'anidulafungine et la micafungine selon l'invention se montrent donc utiles comme agent cytoprotecteur,

47 PCT/FR2018/052890 notamment dans la protection des cellules cérébrales animales contre les privations d'oxygène et de nutriments, et en particulier dans la protection contre les processus d'ischémies reperfusion.
Il) Effet des composés sur la survie de rats.
Protocole Pour mettre en évidence l'action cytoprotectrice de la micafungine et de l'anidulafungine, la demanderesse a étudié son activité in vivo sur des rats Sprague Dawley dans un modèle in vivo d'insuffisance rénale aigüe (IRA). Le protocole est similaire à celui décrit par Narayan P et al, Am J Physiol Renal i.o Physiol, 311(2):F352-61, 2016 et a été approuvé par un comité
d'éthique. En résumé, une anesthésie générale est induite chez des rats Sprague Dawley mâles (250-300 g) en utilisant du pentobarbital de sodium (60 mg / kg, ip) au lieu de kétamine / xylazine dans le protocole décrit par Narayan P et al, Am J Physiol Renal Physiol, 311(2):F352-61, 2016. Une incision cutanée est faite sur la surface dorsale et le rein gauche est exposé par des incisions sur le flanc. Ensuite, le pédicule rénal gauche est isolé et clampé pendant 60 minutes à l'aide de clamps vasculaires atraumatiques. Les reins sont replacés dans la cavité abdominale pour maintenir la température et l'incision est recouverte d'une gaze imbibée de solution saline à 0,9%. Après le temps d'ischémie (60 minutes), les clamps sont libérés pour commencer la reperfusion. La reperfusion est surveillée (modification de la couleur des reins) pendant 1 à 2 minutes et une solution saline physiologique (1 ml) est administrée pour prévenir la déshydratation. Ensuite, une néphrectomie rénale droite est réalisée et les incisions sont refermées par suture.
Les animaux sont maintenus à environ 37 C au moyen d'un système thermorégulé
pendant l'opération. La buprénorphine (0,2 mg / kg sc) est administrée avant que les animaux ne soient remis dans leurs cages et une fois par jour jusqu'à 4 jours après la reperfusion.
Les animaux sont observés deux fois par jour pour détecter les signes cliniques généraux et la mortalité jusqu'à 7 jours après la reperfusion. Les animaux sont sacrifiés si les points limites éthiques indiquant une douleur ou une détresse aiguë sont atteints en utilisant une méthode d'évaluation adaptée aux directives de Morton et Griffiths (1985). En particulier, l'état général de l'animal est observé en évaluant son poids, son apparence, sa locomotion et sa posture, son

48 PCT/FR2018/052890 comportement et tous les autres signes cliniques considérés comme prédictifs du décès.
La collecte de sang est effectuée à J-2, J3, J5 et J7 pour mesurer les taux de créatinine et d'urée dans les échantillons de plasma à l'aide d'un analyseur de chimie clinique ABX Pentra 400 (HORIBA). A la fin du protocole (J7), tous les animaux sont sacrifiés et le rein gauche est prélevé, pesé et fixé.
Les composés Micafungine (0,25mg/kg), Anidulafungine (0,35mg/kg) ou la combinaison des composés Micafungine (0,25mg/kg) et Allopurinol (3mg/kg) sont administrés solubilisés dans une solution saline physiologique en une seule in injection par voie intraveineuse dans la veine de la queue 60 ( 15) minutes avant le début de l'ischémie. Le volume d'administration des composés est déterminé
en fonction du poids corporel (2 mL / kg) de chaque animal.
Les groupes contrôles de cette expérience sont représentés par un groupe sham (opéré mais ne recevant ni clamp vasculaire, ni traitement) et un groupe opéré recevant le véhicule salin (groupe contrôle).
Ce modèle expérimental d'ischémie rénale unilatérale suivi d'une néphrectomie controlatérale chez le rongeur permet d'accéder à une ischémie chaude suivie d'une reperfusion qui simule ce qu'un rein rencontre lors de l'arrêt ou de la perturbation du flux sanguin au cours d'une chirurgie par exemple. Ce modèle mène à des lésions tubulaires aigues pouvant entrainer la mort de l'animal et mime le tableau clinique de l'insuffisance rénale aigue.
Pour chaque expérience la courbe du nombre d'animaux survivants en fonction du nombre de jours post ischémie-reperfusion (courbe de Kaplan-Meier) est représentée. L'axe des x est gradué du premier jour =0 au septième jour =6.
L'axe des y des gradué de 0% à 100% de l'effectif initial du groupe analysé.
Les tests de la micafungine seule, de l'anidulafungine seule, de l'allopurinol seul ou combiné à de la micafungine sur ce modèle animal d'insuffisance rénale aigue sont représentés dans les Figures 8 et 9.
Exemple 8 : effet de la micafungine et de l'anidulafungine sur la survie des animaux dans un modèle d'insuffisance rénale aigue chez le rat.
Le groupe SHAM (n=6) est représenté par une ligne en tiret qui finit avec une valeur de 100%.

49 PCT/FR2018/052890 Le groupe contrôle (n=14) est représenté par une ligne continue qui finit avec une valeur de 29%.
Le groupe Micafungine (0,25mg/kg) (n=12) est représenté par une ligne hachurée grise qui finit avec une valeur de 67%.
Le groupe Anidulafungine (0,35mg/kg) (n=8) est représenté par une ligne discontinue alternant un tiret et un point qui finit avec une valeur de 75%.
Ces résultats sont présentés sous forme graphique aux Figures 8A et 8B.
Conclusion : De par leur effet de protection contre le stress d'une ischémie/reperfusion chez le rat, l'anidulafungine et la micafungine selon in l'invention se montrent donc utiles comme agents cytoprotecteurs, notamment dans la survie des rats contre les effets d'une ischémie chaude suivie d'une reperfusion, et en particulier dans l'insuffisance rénale aigue.
Exemple 9 : effet de la micafungine et de l'allopurinol seul et en combinaison sur la survie des animaux dans un modèle d'insuffisance rénale aigue chez le rat.
Le groupe SHAM (n=6) est représenté par une ligne en tiret qui finit avec une valeur de 100%.
Le groupe contrôle (n=14) est représenté par une ligne continue qui finit avec une valeur de 29%.
Le groupe Micafungine (0,25mg/kg) (n=12) est représenté par une ligne hachurée grise qui finit avec une valeur de 67%.
Le groupe Allopurinol (3mg/kg) (n=8) est représenté par une ligne discontinue alternant un tiret et deux points qui finit avec une valeur de 63%.
Le groupe Micafungine (0,25mg/kg) + Allopurinol (3mg/kg) (n=8) est représenté par une ligne pointillée qui finit avec une valeur de 88%.
Ces résultats sont présentés sous forme graphique à la Figure 9 Conclusion : De par leur effet de protection contre le stress d'une ischémie/reperfusion chez le rat, la micafungine seule et encore plus lorsque combinée à l'Allopurinol selon l'invention se montrent donc utiles comme agents cytoprotecteurs, notamment dans la survie des rats contre les effets d'une ischémie chaude suivie d'une reperfusion, et en particulier dans l'insuffisance rénale aigue.

Claims (18)

REVENDICATIONS

1) Composé de la famille des échinocandines, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.

2) Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques, ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à
être utilisé
comme antifongique.

3) Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, soit sur la même pathologie soit sur une pathologie différente.

4) Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit autre ingrédient thérapeutiquement actif est un composé hypo-uricemiant, préférentiellement choisi parmi un inhibiteur de xanthine oxydase, par exemple l'allopurinol, ou le fébuxostat, ou parmi le probénécide, le benzbromarone, l'urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci, avantageusement l'allopurinol.

5) Composition selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, pour une utilisation comme médicament, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à
être utilisé
comme antifongique.

6) Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur, étant entendu que ledit composé
de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à
être utilisé comme antifongique.

7) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des conséquences au niveau cellulaire des processus dégénératifs ou des situations pathologiques, étant entendu que ledit composé
de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à
être utilisé comme antifongique

8) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour une utilisation comme médicament pour prévenir et/ou protéger et/ou traiter la cellule contre les conséquences au niveau cellulaire des processus dégénératifs ou des situations pathologiques pouvant aboutir à la mort cellulaire, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.

9) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que le composé de la famille des échinocandines est choisi parmi la caspofungine, la micafungine, l'anidulafungine, la cilofungine, l'enfumafungine, l'arundifungine, l'echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV ou rézafungine, les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines, préférentiellement la caspofungine, la micafungine, et l'anidulafungine ou l'un de leurs dérivés semi-synthétiques, ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters.

10) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour une utilisation comme médicament destiné à protéger, prévenir et/ou traiter une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou processus dégénératifs et particulièrement ceux pouvant conduire à la mort cellulaire, particulièrement la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la pyroptose et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l'autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antipyroptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques), et/ou encore des maladies ou affections comme les maladies circulatoires, les maladies des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, les maladies musculaires, les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d'organes ou systémiques, les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, les maladies ou accidents ischémiques des membres les maladies de la peau, les maladies hématologiques et vasculaires, les maladies du poumon, les maladies du tractus gastro-intestinal, les maladies du foie, les maladies métaboliques, les maladies du pancréas, les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, les désordres associés au vieillissement, les désordres dentaires, les maladies ou désordres ophtalmiques, les maladies des voies auditives, les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), et/ou encore des traumatismes et/ou des expositions à des facteurs d'origine physiques et/ou chimiques et/ou biologiques et/ou d'évènements et/ou de procédures médicales, et/ou chirurgicales telles que les transplantations de cellules, de tissus ou d'organes, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à être utilisé
comme antifongique.

11) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de la mort cellulaire chez un donneur d'organe et/ou chez un receveur d'organe et/ou d'un organe de transplantation, et/ou pour prévenir le rejet aigu de greffe et/ou pour augmenter la survie à long terme d'un organe, et/ou pour limiter la non-fonction primaire d'un organe et/ou pour limiter une reprise différée de fonction d'un organe transplanté et/ou pour améliorer la reprise fonctionnelle d'un organe de transplantation, préférentiellement au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire d'un organe de transplantation, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.

12) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour une utilisation comme médicament dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des situations pathologiques ou processus dégénératifs liés à des conditions d'ischémie-reperfusion, que ce soit à un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.

13) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule, contre les lésions d'ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d'un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d'un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.

14) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l'insuffisance cardiaque due à un infarctus, les séquelles neurologiques dues à un accident vasculaire cérébral ou à un traumatisme, les dommages tissulaires affectant le foie, l'intestin, le c ur, le poumon ou le rein suite à leur transplantation, ou à une transplantation ou à
une chirurgie, ou encore les conséquences des procédures chirurgicales, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.

15) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules cardiaques (médicament cardioprotecteur), du foie (médicament hépatoprotecteur), rénales (médicament néphroprotecteur), préférentiellement à la protection des cellules rénales (médicament néphroprotecteur), très préférentiellement les cellules endothéliales, podocytaires et/ou épithéliales rénales, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à
être utilisé comme antifongique.

16) Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l'insuffisance rénale due soit à un phénomène d'ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d'ischémie-reperfusion, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d'esters n'est pas destiné à être utilisé comme antifongique.

17) Utilisation d'un composé ou d'une composition tels que décrits dans l'une quelconque des revendications 1 à 16 pour la préparation d'une solution de conservation d'organe.

18) Solution comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou une composition tels que décrits dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, destinée à la conservation d'organe.