CA2491193C - Composes de maleimides marques, leur procede de preparation et leur utilisation pour le marquage de macromolecules - Google Patents

Abstract

Composés de maléimide marqués par le fluor 18 de formule générale (I) :(FORMULE)dans laquelle :- m représente un nombre entier de 0 à 10 ;- n représente un nombre entier de 1à 10 ;- Y représente un groupe choisi parmi les groupes hétérocycliques monocycliques ou bicycliques, éventuellement, substitués ; - X représente un radical de formule : (U)a -((CR1R2) b -(V) c) d ((CR3R4) e- (W)f) g-dans laquelle :- a, b, c, d, e, f, g représentent chacun indépendamment un nombre entier de 0 à 10 ;- U, V et W représentent chacun indépendamment -NR1#191- , - O -, -S- ,(FORMULE) , éthynyle, -CR1=CR2-, -(C=0)- , -(C=S)- , -C=NR1)- , -C=0) 0- , -(C=S) S- , -C(=NR1)NR2- , -CR1R2-, -CR1OR2- , -CR1NR2R3- .Procédé de préparation de ces composés ; leur utilisation pour le marquage de macromolécules et complexes de ces composés avec une macromolécule.Trousse d'analyse et de détection, ou de diagnostic comprenant lesdits complexes.Utilisation des complexes dans un procédé d'imagerie médicale tel que la tomographie par émission de positons (TEP).

Description

COMPOSES DE MALEIMIDES MARQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION

ET LEUR UTILISATION POUR LE MARQUAGE DE MACROMOLECULES
DESCRIPTION
La présente invention a trait à des composés de maléimides marqués par le fluor-18.
L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés.

L'invention est enfin relative à
l'utilisation de ces composés de maléimides, en particulier marqués au fluor-18, pour le marquage de.
macromolécules, telles que des oligonucléotides, des protéines, des anticorps et des peptides.
Le domaine technique de l'invention peut être défini, de manière générale, comme celui du marquage radioactif de macromolécules et, en particulier, de protéines et de peptides.
En effet, pour une utilisation dans la recherche ou le diagnostic les macromolécules, telles que les protéines ou encore les peptides peuvent être couplées à une molécule de marquage permettant leur détection, cette molécule de marquage peut être, par exemple, une molécule fluorescente, des particules d'or, un composé paramagnétique ou une molécule portant un radioélément.
Les protéines ont été marquées de manière radioactives par des radioisotopes, de l'iode et divers radioisotopes de métaux, tels que le technétium,

2 l'indium et le gallium. Plus récemment, les protéines ont été marquées avec du fluor-18.
Par exemple, les peptides couplées à des radioéléments, tels que le fluor, permettent une détection in vivo de la localisation des zones thrombotiques lors d'accidents vasculaires de toutes sortes, en particulier des foyers apoptotiques et inflammatoires, en utilisant des systèmes d'imagerie.
Ainsi, les atomes radioactifs émetteurs de positons à durée de vie courte et notamment le 18F
peuvent, en particulier, être détectés par les appareils de tomographie par émission de positons (TEP) (PET ou Positon Emission Tomography ).
Le marquage radioactif par le fluor-18 pose, notamment du fait de la très courte période du fluor-18 (voisine de 109,8 minutes) des problèmes spécifiques qui font que le marquage par le fluor-18 est fondamentalement différent de celui avec les autres halogènes, tels que l'iode.
Le couplage précité peut être réalisé par toutes les techniques classiques de chimie organique connues de l'homme du métier, et par la synthèse de marqueurs de protéines et de peptides portant un ou plusieurs atomes radioactifs à durée de vie courte en particulier le 18F. Ce marqueur est généralement constitué, d'une part, d'une partie capable de recevoir, par exemple, un atome de 18F et, d'autre part, d'une partie comportant une fonction classique quelconque de liaison à la macromolécule, par exemple, à la protéine.

3 Ces marqueurs doivent répondre à l'exigence d'une synthèse rapide et facile, car du fait de la courte durée de vie des radio isotopes tels que le 18F, la durée de synthèse ne doit pas généralement excéder quelques heures.
En outre, cette synthèse, du fait de la haute radioactivité des composés mis en oeuvre, doit pouvoir être réalisée par des moyens robotisés.
Ainsi, les procédés pour le marquage de protéines ou de peptides avec le fluor-18 font-ils appel à des marqueurs encore appelés conjugués ou synthon marqués, qui sont classés en trois familles principales, selon qu'ils réagissent avec les groupes amines, les groupes sulfhydryles, ou les groupes carbohydrates des macromolécules, tels que les protéines et peptides.
Parmi les composés ou conjugués réagissant avec les groupes amino, on peut citer les imidates, tels que le 3-[18F]fluoro-5-nitrobenzoimidate, qui réagissent, par exemple, avec le groupe c-NH2 de la lysine pour se lier à une protéine ; les esters activés, tels que le N-succinimidyl-[18F]fluorobenzoate ; les acides carboxyliques, tels que l'acide N- (4- [18F] fluorobenzoïque) ; les aldéhydes, telles que la 4- [16F] pentafluorobenzaldéhyde et les isothiocyanates, tels que le 4-([18F]fluorométhyl phénylisothiocyanate).
Les halogénures activés, tels que le bromure de (4-[18F]fluorophénacyle), réagissent avec les groupes

4 PCT/FR2003/002028 amino, tels que le groupe E-NH2 de la lysine ou le groupe -SH de la cystéine.
Les amines, telles que la 1- (4- ( [18F] f luorométhyl)benzoyl) -aminobutane-4-amine réagissent avec les groupes CO2H, par exemple de l'acide glutamique ou de l'acide aspartique ou avec les groupes CHO des glycoprotéines.
Les nitrènes avec des centres actifs photochimiques, tels que le fluorure [18F]
d'azidophénacyle réagissent aussi avec les groupes amino, par exemple le groupe -NH2 de la lysine.
Le procédé le plus efficace et le plus décrit pour marquer les protéines et peptides est celui qui met en oeuvre des acides activés, mais c'est aussi le procédé qui présente la non-spécificité la plus grande car tous les sites nucléophiles des aminoacides des protéines ou peptides vont réagir avec le marqueur, conjugué, ou synthon marqué.
Deux procédés plus spécifiques pour marquer les peptides et les nucléotides présentent une bonne spécificité vis-à-vis des atomes de soufre, par exemple de la cystéine pour les peptides et d'une fonction phosphoro-thioate pour les nucléotides.
Il s'agit, tout d'abord, des procédés mettant en oeuvre des synthons haloacétamides, qui, bien que satisfaisants, présentent l'inconvénient d'être très lents et donc peu adaptés au 18F, du fait de la période de celui-ci.
Il s'agit ensuite des procédés mettant en jeu des maléimides activés, qui peuvent se fixer sur les groupes SH avec une très bonne spécificité car la réaction est très lente vis-à-vis, par exemple des sites c-NH2 de la lysine.
Le schéma de la réaction impliquant le groupe maléimido est le suivant, dans le cas d'une protéine

5 O
O
R- N I+ PROTÉINE R - N

O X-PROTEINE
O

dans laquelle X représente -S-.
Pour tout marquage, quel qu'en soit le type, les molécules comprenant un radical maléimide sont, actuellement considérées comme étant les meilleures, pour ce qui est de leur réactivité avec les macromolécules, telles que les peptides ou les protéines.
Le document de SHIUE C.-Y. et al., J. Label Compounds Radiopharm 26 : 287-289 (1989), décrit les composés O N H

N
N \ / 18F et N \ /
O
O

6 Le premier de ces composés n'est pas facile à
marquer avec du fluor-18 à haute activité spécifique.
En effet, seul le fluor F2 permettrait un marquage facile de (comme avec l'iode) et il se trouve précisément que F2 est généralement un produit à basse activité spécifique.
En particulier, le F2 ne convient pas à la fabrication de composés dits radiotraceurs qui sont, préférentiellement, visés selon l'invention, tout simplement parce que la masse injectée de molécule marquée devient importante et que, alors, le principe de base régissant ce traceur , à savoir l'occupation extrêmement faible (par exemple, inférieure à 5 %) des sites récepteurs, n'est pas respecté.
En outre, la synthèse du premier de ces composés est difficile, elle est, en effet, réalisée en quatre étapes nécessitant une durée importante avec~des rendements très faibles, et des transformations chimiques relativement complexes. Ce procédé n'est donc pas susceptible d'être aisément automatisé.
Le second des composés cités dans le document de SHIUE et al. comporte une chaîne amide qui n'est pas chimiquement très solide et qui est facilement clivée, rompue, in vivo.
Sa mise en oeuvre pour des applications de diagnostic n'est donc pas envisageable. En outre, la synthèse de ce second composé comprend trois étapes et le rendement final est faible, voisin, par exemple, de 10 % (EOB : End Of Bombardment en anglais, c'est-à-dire fin d'irradiation).

7 Le document US-A-4 735 792 est relatif à des molécules de formule O

N X
O

dans laquelle X est un halogène radioactif choisi parmi le brome-75, le brome-76, le brome -82, l'iode-123, l'iode-125, l'iode-131 et le fluor-18.
Toutefois, seule la molécule marquée à
l'iode-125 est effectivement préparée.
La préparation d'une molécule marquée au fluor-18 n'est ni mentionnée, ni évoquée, et les remarques déjà effectuées ci-dessus, en ce qui concerne le premier composé du document de SHIUE et al., s'appliquent aussi dans le cadre du document US-A-4 735 792.
L'homme du métier, à la lecture de ce document, ne possède aucune information lui permettant de préparer spécifiquement un composé marqué au fluor-18 et s'il envisage de le faire, il mettrait en oeuvre du F2 et aboutirait ainsi à un composé de faible activité spécifique, inutilisable en imagerie PET .
On peut en outre, considérer que. la chimie mise en oeuvre pour fabriquer le composé fluoré du document US-A-4 735 792 est une chimie complexe et longue.

8 Il existe donc un besoin pour des composés de maléimides marqués au fluor-18, qui présentent une forte réactivité, une grande sélectivité ainsi qu'une bonne activité spécifique.
Il existe encore un besoin pour des composés de maléimide marqués au fluor-18, qui puissent être fabriqùés à un haut rendement par un procédé simple, fiable, facilement automatisable, robotisable, rapide et de courte durée.

La présente invention concerne un composé de maléimide marqué au fluor-18 qui réponde, entre autres à ces besoins.

De plus, la présente invention concerne un composé de maléimide marqué au fluor-18, qui ne présente pas les inconvénients, défauts, limitations et désavantages des composés de l'art antérieur et qui résolve les problèmes de l'art antérieur.

La présente invention fournit un composé
de formule générale (I) N ~Im (Y)n7-1'F
1 m dans laquelle - m représente un nombre entier de 0 à 10, tel que 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ;

9 - n représente un nombre entier de 1 à 10, tel que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ;

- Y représente un groupe choisi parmi les groupes hétérocycliques monocycliques ou bicycliques choisis parmi les groupes imidazolyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, pyridinyle, piridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, purinyle, y pouvant être, éventuellement, substitué par un ou plusieurs substituants, chacun de ces substituants étant indépendamment choisi parmi l'hydrogène, les halogènes (non radioactifs), les groupes phényle, alkyle en C1_6, alcoxy en C,._6, aryloxy, amino, mono- ou di(alkyle en C1_6) amino, mono- ou di (aryl) amino, thio, alkyle en C1_6-thio, arylthio, formyle, alkyle en C1_6-carbonyle, arylcarbonyle, carbonyle, alcoxy en C1_6-carbonyle, aryloxycarbonyle, alkyle en C1_6-aminocarbonyle, arylaminocarbonyle, trifluorométhyle ;

- X représente un radical de formule (U) a- ((CR1R2) b- (V) c) d- ((CR3R4) e- (W) f) g-dans laquelle - a, b, c, d, e, f, g représentent chacun indépendamment un nombre entier de 0 à 10, tel que 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ;
- U, V et w représentent chacun indépendamment -NR1-, -O-, -S-, N-, éthynyle, -CR1=CR2-, -(C=O)-, - (C=S) -, -C(=NR1) -, -C(=0)0-, - (C=S) S-, -C (=NR1) NR2 - , - CR1R2 - , - CR1OR2 - , - CR1NR2R3 - , où
R1, R2, R3 et R4 sont chacun indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes phényle, alkyle en C1_6, alcoxy en CI-6, aryloxy, amino, mono- ou 5 di (alkyle en C1_6) amino, mono- ou di (aryl) amino, thio, alkyle en C1_6-thio, arylthio, f ormyle, alkyle en C1.6-carbonyle, arylcarbonyle, carbonyle alcoxy en C1.6-carbonyle, aryloxycarbonyle, alkyle en C1.6-aminocarbonyle, arylaminocarbonyle,

10 trifluorométhyle.
Généralement, dans la présente description, halogène signifie fluor, chlore, brome ou iode. C1_6 alkyle correspond aux radicaux hydrocarbonés saturés à
chaînes linéaires et ramifiées ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle.
Le rattachement et la substitution des hétérocycles, groupe aryle, etc., peut se faire en une position quelconque.

De même, le rattachement du 1SF sur Y ou X
peut se faire en une position quelconque, en particulier sur une position quelconque sur un hétérocycle.
Avantageusement, dans le composé de formule (I) ci-dessus, n=1, et Y est un groupe 3-pyridinylè.
Les composés de formule (I) peuvent appartenir à diverses familles, une première famille peut être définie comme celle des éthers d'alkyle , qui répondent à la formule (II) suivante

11 O

N (CH2)p R
I N

dans laquelle p est un nombre entier de 1 à 10, tel que 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

Les composés préférés de formule (II) sont choisis parmi les composés suivants

12 1-[(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-methyli-pyrrole -2,5-dione O O \ N

O 1-[2-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-ethyl]-pyrrole-2,5-dione O~N / O PN 1-[3-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5-dione O \ [1-[4-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-butyl]-pyrrole-2,5-dione N

O N 1-[5-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-pentyl]-pyrrole-2,5-dione --~18F

N
O
1~

O / 1-[6-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-hexyl]-pyrrole-2,5-dione O

Une deuxième famille de composés de formule (I) peut être définie comme celles des éthers de phénylalkyle , qui répondent à la formule (III) suivante

13 O

N (CH2)q / \ 18F (i) (CH2)r O- N

O
d ans laquelle q et r représentent indépendamment un nombre entier de 0 à 10, tels que 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9.
Les composés préférés de formule (III) sont choisis parmi les composés suivants P~-N 1-{4-[2-(2-[18F]Fluoro-pyridin-3-yloxy)-ethyl]-phenyl}-18F pyrrole-2,5-dione O
N

1-[4-(2-[18F]Fluoro-pyridin-3-yloxymethyl)-phenyl]-N pyrrole-2,5-dione O / \ P,\~.N/ 1- [4- (2- [18F] Fluoro-pyridin-3-yloxymethyl) -benzyl] -N 18F pyrrole-2,5-dione 4 o Une troisième famille est celle des composés qui répondent à la formule (IV) suivante

14 O

N (CH2)s /-/~ (IV) O

dans laquelle s est un nombre entier de 1 à 10, tel que 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9.
Un composé préféré de formule (IV) est le composé suivant N 18F 1-[3-(6-[18F]Fluoro-pyridin-3-yl)-propyl]-pyrrole-2,5-dione O

O

Une quatrième famille est celle des composés qui répondent à la formule (V) suivante o N (CH2)t (V) O

dans laquelle t est un nombre entier de O à 10, tel que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et T est un groupe -CH=CH- ou -C=C-.

Des composés préférés de formule (V) sont les composés suivants :

18F 1-[3-(6-[18F]Fluoro-pyridin-3-yl)-allyl]-pyrrole-2,5-dione O N

~N O

"Fi- [3- (6 O N

Les composés selon l'invention n'ont jamais 5 été décrits, ni évoqués, dans l'art antérieur.
Les composés selon l'invention se distinguent fondamentalement des composés de l'art antérieur, du fait de leur structure spécifique dans laquelle la partie portant l'atome de fluor-18 est 10 constituée, selon l'invention, par un groupe y spécifique qui est notamment un groupe pyridinyle, la partie de liaison, de couplage à une macromolécule, telle qu'une protéine ou un peptide, est constituée, selon l'invention par une fonction spécifique, à savoir

15 une fonction maléimido, et, enfin, la partie de liaison à une macromolécule et la partie portant l'atome de fluor-18 sont reliées selon l'invention par une chaîne ou bras espaceur de nouveau spécifique, par exemple de type alkyle (généralement de 2 à 6C), éther d'alkyle, éthers de phénylalkyle, alcényle, qui ne sont pas fragiles et ne sont pas susceptibles de ruptures in vivo .

16 L'invention concerne l'utilisation d'un composé, tel que décrit ci-dessus pour le marquage de macromolécules.
Cette macromolécule peut être toute macromolécule, en particulier biologique connue, mais elle peut être choisie, par exemple, parmi le oligonucléotides, les protéines, les anticorps et les peptides. Ladite macromolécule est avantageusement une macromolécule de reconnaissance d'un site spécifique choisi, de préférence, parmi les sites présentant des molécules cibles spécifiques d'une pathologie, tels que les sites d'apoptose, de nécrose ou de zone tumorale.
L'invention a également trait à un complexe comprenant une''macromolécule couplée à un composé selon l'invention, tel qu'il a été décrit ci-dessus.
Ladite macromolécule est choisie, de préférence, parmi les oligonucléotides, les protéines, les anticorps et les peptides.
Ledit couplage est réalisé par réaction de la double liaison du groupe maléimido du composé selon l'invention avec spécifiquement une fonction -SH(thiol) de la cystéine dans le cas d'un peptide, ou une fonction phosphoro-thioate dans le cas d'un oligonucléotide.

C'est là un des avantages liés à la structure spécifique des composés selon l'invention que de permettre un marquage spécifique, voire exclusif, des cystéines, alors que la plupart des autres synthons ne permettent qu'un marquage non-spécifique des lysines et des cystéines.

17 Le marquage sélectif, voire exclusif, des cystéines est dû à la présence dans la molécule de l'invention d'une fonction dédiée , à savoir la fonction maléimido, qui est une fonction dédiée pour la chemio- sélectivité envers les thiols des cystéines, ou de manière analogue envers les fonctions phosphoro-thioates.
Le marquage ou couplage, via la cystéine, peut être un marquage ou couplage direct, c'est-à-dire que la cystéine existe déjà dans la macromolécule que l'on souhaite coupler au composé selon l'invention, soit la cystéine ou une molécule (peptide) la comprenant, peut être introduite (couplée préalablement ou non aux composés de l'invention) dans la macromolécule qui ne comprenait pas de cystéine et on réalise ensuite le couplage si celui-ci n'a pas été
réalisé au préalable sur la cystéine ou la molécule la comprenant.
La cystéine ou molécule la comprenant peut, par exemple, être introduite à façon dans la macromolécule par ingéniérie des protéines/peptides dans une position qui ne rentre pas en compétition avec, ou ne perturbe pas la fonction biologique.
Ladite macromolécule est avantageusement une macromolécule de reconnaissance d'un site spécifique, telle que décrite ci-dessus. Le couplage, c'est-à-dire le marquage est, de préférence, tel qu'il n'affecte pas l'activité de reconnaissance de la cible, du site, par la macromolécule.

L'invention concerne aussi une trousse d'analyse et de détection, par exemple pour l'imagerie

18 médicale comprenant un composé selon l'invention et une macromolécule.

L'invention a trait également à une trousse d'analyse et de détection, par exemple pour l'imagerie médicale, comprenant un composé selon l'invention couplé à une macromolécule, c'est-à-dire un complexe selon l'invention.
L'invention concerne aussi une trousse de diagnostic comprenant un composé selon l'invention et une macromolécule.

L'invention a trait, en outre, à une trousse de diagnostic comprenant un complexe, tel que décrit plus haut.

L'invention concerne enfin l'utilisation du complexe ou du composé, tels que décrits plus haut, dans un procédé d'imagerie médicale, tel que la tomographie par émission de positons (TEP) et l'utilisation d'un complexe ou d'un composé selon l'invention pour fabriquer un produit destiné à
l'imagerie médicale, par exemple à la tomographie par émission de positons (TEP).

Enfin, l'invention est relative à un produit pour l'imagerie médicale, en particulier la tomographie par émission de positons (TEP) comprenant un complexe ou un composé tel que décrit plus haut et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans leur application, dans le cadre de la TEP , les composés et complexes, selon l'invention, comprenant un atome de fluor-18 montrent de nombreux avantages par rapport aux composés avec un autre halogène radioactif, par exemple l'iode.

19 En effet, le seul isotope de l'iode émetteur de positons est l'iode-124, qui pourrait permettre la TEP.
Mais, il reste produit à de faibles quantités (qqes mCi contre des curies pour le F-18). Il est aussi difficile à produire. Enfin, l'iode-124 n'est pas un émetteur de positons pur (contrairement au fluor -18, 97 %) et décroît par émission beta+ à 25 %
seulement et par capture électronique à 75 % ; il possède un grand nombre de raies gamma allant de 0,603 MeV (62 à 2,75 MeV (1 %).
L'invention est également relative à un procédé de préparation d'un composé de formule (I), tel que décrit plus haut, dans lequel :
a) on met en contact un composé précurseur de formule (Ia) :

P

PR,-N- (X)m (Y)n Gp (Ta) dans laquelle PR1 et PR2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux (simultanément) un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant susceptible d'être remplacé par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà donnée plus haut ; avec une source d' ions fluorure F- marqués au [18F] , pour donner un composé de formule (Ib) PR,-N- (X)m (Y)n 1SF (Ib) b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe (s) protecteur (s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine pour donner un composé de formule (Ic) H2N- (X)m (Y)n 1$F (Ie) c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif susceptible de donner un groupe maléimido à
partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I).
Le procédé selon l'invention est simple, fiable, facile à mettre en oeuvre et peut être aisément robotisé. Il comporte seulement trois étapes dont l'une est une étape extrêmement simple de déprotection.
La durée globale du procédé est faible : à
titre d'exemple, elle est généralement de 60 à 120 minutes, de préférence de 75 à 85 minutes.
L'incorporation de l'halogène fluor-18 est réalisée de manière extrêmement efficace avec un fort rendement, par exemple 70 à 100 du fait, en particulier, qu'il est effectué sur un groupement hétérocyclique, tel que la pyridine.

Le rendement final de l'ensemble du procédé
pour un produit purifié est extrêmement élevé, par exemple de 15 % à 25 % et les quantités potentielles de composé synthon , en fin de synthèse, sont également très importantes.

Dans le composé (Ia) , les groupes PR1 et PR2 lorsqu'ils sont des groupes protecteurs peuvent être tout groupe protecteur connu en chimie organique. Ils sont choisis, de préférence, parmi les groupes tertiobutoxycarbonyle (BOC) et fluorenylmethoxy carbonyle (FMOC).

Lorsque PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote de la fonction amine, un groupe protecteur de celle-ci, ce groupe protecteur peut être, par exemple, un groupe pthalimido.
Dans le composé (Ia), le groupe Gp peut être tout groupe partant susceptible d'être remplacé
par un atome de fluor-18 ; Gp est choisi, de préférence, parmi les halogènes, tels que F, Cl, Br, I, les groupes mésyle, tosyle et triflate, lorsque Y est un groupe alkyle ; et Gp est choisi, de préférence, parmi les halogènes, les sels d'ammonium, tel que le triméthylammonium-trifluorométhane sulfonate, et le groupe nitro, lorsque Y est un groupe aromatique ou hétérocyclique.
Dans l'étape a), la source d'ions fluorure marqués au 18F comprend lesdits ions fluorure et un contre-ion, choisi parmi les cations de grande taille, tels que le rubidium, et le tétrabutylammonium, et les cations de petite taille, tels que le potassium, le sodium et le lithium, lesdits cations de petite taille étant piégés, stabilisés, par exemple, par un cryptand ou un éther couronne, etc..., ledit cryptand ou éther couronne étant adapté au cation de petite taille mis en oeuvre.

Un exemple de cryptand est le produit KRYPTOFIX K222 : (4, 7, 13, 16, 21, 24-hexaoxa-1, 10-diazabicyclo [8.8.8] hexacosane) qui piège, par exemple, l'ion potassium.
Le contre-ion ou cation peut être amené
sous la forme d'un sel quelconque, par exemple, il peut s'agir de K2CO3, dans le cas du potassium.
L'étape a) est généralement réalisée dans un solvant, qui peut être tout solvant adéquat, tel que le DMSO.

L'étape a) peut être réalisée dans des' conditions connues de l'homme du métier, avec un chauffage généralement à une température de 50 à 200 C, par exemple, 145 C, pendant une durée généralement de 1 à 30 minutes, par exemple de 4 à 6 minutes.
L'étape b) d'élimination du groupe protecteur de la fonction amine, de déprotection, pour donner le composé de formule (Ic), où le groupe amino est libre, peut être réalisée par tout procédé de déprotection connu. On pourra, par exemple, mettre le composé (Ib) en contact avec du TFA dans le CH2C12 pendant une durée généralement de 1 à 5, par exemple de 2 minutes. Il est à noter que le TFA est utilisé
généralement uniquement si le groupe protecteur est enlevé en milieu acide, par exemple lorsque PR, = BOC
et PR2 = H.

Dans l'étape c), le réactif susceptible de donner un groupe maléimido à partir d'un groupe amido peut être tout composé connu. Il pourra ainsi être choisi parmi la N-méthoxycarbonylmaléimide et la succinimide.

L'étape c) peut être réalisée dans des conditions connues de l'homme du métier, par exemple dans un solvant, tel que le xylène, le THF, avec un chauffage généralement à une température de 100 à

200 C, par exemple de 190 C, pendant une durée de 1 à
minutes, par exemple de 5 minutes.
L'étape c) peut dans un autre mode de réalisation également être réalisée dans un mélange biphasique par exemple de dioxanne et de bicarbonate de 15 sodium aqueux, à température ambiante pendant une durée de 3 à 15 minutes, par exemple 10 minutes ; ce mode* de réalisation de l'étape c) offre l'avantage de donner un meilleur rendement et d'être mis en oeuvre à température ambiante, sans qu'il soit nécessaire de chauffer le

20 mélange.
Le composé de formule (Ia) peut répondre à
la formule (Iia) suivante PR2 Gp PR, N (CH2)p O (Ha) \ / N

Le composé (Iia) répond, de préférence, à
la formule (Iib) suivante PR, N (CH2)p O

N
Gp Le composé de formule (Ia) peut, dans un autre mode de réalisation, répondre à la formule (IIIa) suivante :

PRl (CH2)q /Gp (IIIa) (CH2)r O
\ N

Le composé (IIIa) répond, de préférence, à
la formule (IIIb) suivante PRl N (CH2)q / \ (CH2)r (IlIb) 0 \
Gp Le composé de formule (Ia) peut, dans encore un autre mode de réalisation, répondre à la formule (IVa) suivante PR2 Gp PRl N (CH2)s fia) \ / N

Le composé (IVa) répond, de préférence, à
5 la formule (IVb) suivante PRi N (CH2)s Gp (IVb) Dans un autre mode de réalisation, le 10 composé de formule (Ia) peut répondre à la formule (Va) suivante :

PR2 Gp PR1 N (CH2)t T (Va) \ / N

15 Le composé (Va) répond, de préférence, à la formule (Vb) suivante PR, N (CH2)t T \ / Gp (Vb) N

L'invention concerne également les composés précurseurs de formules (Ia), (Iia), (Iib), (IIIa), (Ilib), (IVa), (IVb), (Va), (Vb), tels qu'ils ont été
décrits plus haut, en tant qu'intermédiaires de synthèse pour les composés de formules (I) à (V) selon l'invention.
Les composés précurseurs peuvent être choisis, en particulier, parmi les composés finaux définis, énumérés, plus haut, dans lesquels le [18F] est remplacé par un halogène non radioactif, tel que '19F, Cl, Br, I, un sel d'ammonium, tel que le triméthylammonium-trifluorométhanesulfonate ou un groupe NO2 et le groupe 1-pyrrole-2,5-dione est remplacé par un groupe tertbutoxycarbonylamino.
Des composés précurseurs préférés sont; par exemple le [3-(3-tert-butoxycarbonylamino-propoxy)-pyridin-2-yl]-triméthyl-ammonium, trifluorométhane sulfonate ; et l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique.
L'invention va maintenant être exposée de manière plus détaillée dans la description qui suit, donnée à titre illustratif et non limitatif, en relation avec des exemples de préparation de composés selon l'invention, ainsi que de complexes selon l'invention.

Conditions des expériences Produits chimiques, chromatographie en couche mince (CCM TLC ) et chromatographie liquide haute pression ( HPLC ).

On s'est procuré les produits chimiques auprès de divers fournisseurs (ALDRICH, FLUKA ou SIGMA
France) et ils ont été utilisés sans purification plus poussée, sauf lorsque cela est mentionné. Les CCM sont réalisées sur des plaques revêtues, au préalable, de gel de silice 60F254 de chez MERCK. Les composés ont été
localisés (1) si possible à 254 nm, en utilisant une lampe à W et/ou (2) par coloration par l'iode et/ou (3) en trempant les plaques de CCM dans une solution éthanolique à 1 % de ninhydrine (ou une solution aqueuse à 1 % de KMnO4) et en chauffant sur une plaque chauffante. Les points, taches ou spots , radioactifs sont détectés en utilisant un appareil d'analyse linéaire automatique BERTHOLD TRACE MASTER
20.

Spectroscopies Les spectres RMN sont enregistrés sur un appareil BRUKER AMX (300 MHz), utilisant le résidu hydrogéné des solvants deuterés (DMSO-d6, 2,50 ppm ;
CD2C12, S : . 5,32 ppm ; CD30D, S : 4,78 ; CD3CN, S
1,93 ppm) et/ou le TMS en tant qu'étalons internes pour la RMN 1H, et les solvants deuterés (DMSO-d6, 5 :

39,5ppm ; CD2C12, 53,8 ppm ; CD30D, 49,3 ppm) et/ou le TMS, comme étalons internes pour la RMN13C.
Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec comme référence le TMS (tétraméthylsilane), dont le déplacement chimique est fixé à 0. s, d, t, dd, q, q5, m, b représentent singulet, doublet, triplet, doublet de doublet, quadruplet, quintuplet, multiplet, et large respectivement). Les spectres de masse ( MS ) sont mesurés sur un appareil Quadripolair Finnigan 4 600 (DCI/NH4+) .

Production de l'isotope radioactif Des ions fluorure [18F] aqueux ont été
préparés dans un cyclotron CGR-MeV 520 par irradiation d'une cible d'eau de 2 mL, en utilisant un faisceau de protons de 20 MeV sur de l'eau enrichie en [180] à 95 par la réaction nucléaire [180 (p, n) 18F] . Les ions fluorure ont été transférés dans la cellule blindée adéquate. Production typique : 550-650 mCi (20,3 à 24,0 GBq) de [18F]F" à la fin du bombardement pour une irradiation de 20 pA, 30 minutes (36 000 p.C).

Divers Les radiosynthèses utilisant le fluor-18, y compris les purifications par HPLC semi-préparative ont été réalisées dans une cellule de 7,5 cm blindée au plomb, en utilisant un système robot ZYMATE piloté par ordinateur (de chez ZYMACK CORP., USA). L'activation aux micro-ondes est réalisée avec un four MICROWELL 10 (2,45 GHz), fourni par LABWELL AB, Suède.
La radioactivité spécifique est déterminée comme suit : la surface des pics d'absorbance UV, correspondant au produit radiomarqué, est mesurée sur le chromatogramme de HPLC et comparée à une courbe étalon donnant la masse, en fonction de l'absorbance UV.

Exemple 1 Mode opératoire général pour le couplage de MITSUNOBU du 3-(N-tert-butylcarbonylamino) -1-propanol avec divers dérivés 3-hydroxypyridine substitués en 2.
A une solution de 3,0 g de triphénylphosphine (masse moléculaire : 262,69 ;
11,4 mmol) dans le THF (60 mL), en ajoute 1,8 mL
d'azocarboxylate de diéthyle (DEAD, masse moléculaire :
174,16 ; d : 1,106 ; 11,4 mmol ; 1 éq). Après agitation à 0 C pendant 10 à 15 minutes, on ajoute 1,95 mL de 3-(N-tert-butoxycarbonylamino)-1-propanol (masse moléculaire : 175,23 ; d : 1,025 ; 11,4 mmol ; 1 eq) et le dérivé de 3-hydroxypyridine substitué en 2 (11,4 mmol ; 1 eq). Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit, puis concentré jusqu'à
siccité. Le résidu est repris avec du CH2C12 et la solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse à
10 % de NaHCO3, de l'eau, de la saumure, et séchée avec Na2SO4 avant concentration jusqu'à siccité. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour donner le dérivé souhaité : 3-[3-(N-tertbutyloxycarbonylamino)-l-propoxy]pyridine (ou ester de tertiobutyle de l'acide [3-(pyridin-3-yloxy)-propyl]carbamique).

Exemple 2 Mode opératoire général pour la déprotection par le TFA des fonctions 10 N-tertbutoxycarbonylamino.

A de 3 à 7 mmoles de l'ester de terbiobutyle de l'acide [3-(pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique adéquat dans 5 mL de CH2C12, on ajoute 2 mL

15 de TFA. La solution est agitée pendant 45 minutes à la température ambiante et concentrée jusqu'à siccité.

Le résidu est redissous dans 2 mL de CH2C12 et concentré de nouveau à siccité (2 fois) pour donner le 3-(pyridine-3-yloxy)-propylamine, sous la forme d'un 20 résidu huileux.

Exemple 3 Mode opératoire général pour la formation 25 du maléimido.

A de 2 à 3 mmoles de la 3-(pyridin-3-yloxy)-propylamine adéquate dans 5 ml de THF, on ajoute successivement 500 mg d'anhydride 30 maléique (masse moléculaire : 98,06 ; 5,1 mmoles) et 200 mg d'acide p-toluènesulfonique hydraté (masse moléculaire 190,22 ; 1,0 mmoles). La solution est mise à reflux pendant 24 heures et concentrée à
siccité. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice pour donner le dérivé de 1-[3-(pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5-dione souhaité.

Exemple 4 Préparation de la 2-fluoro-3-hydroxypyridine A 100 mL d'hydrogénofluorure de pyridine (Py.(HF)X, de chez FLUKA, 70 de l'échantillon constitués de fluorure d'hydrogène, 30 de l'échantillon constitués de pyridine) refroidis à 0 C, on ajoute successivement et avec précaution 3,7 g de 2-amino-3-hydroxypyridine (masse moléculaire : 110,12 ;
33,6 mmol) et 3 g de NaNO2 (masse moléculaire : 69,00 ;
43,5 mmol). Le mélange est agité à 0 C pendant 1 heure, puis lentement rendu basique avec une solution aqueuse de NaOH, 10 N, transférée dans un décanteur et extrait avec EtOAc. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de l'eau, de la saumure, séchées avec du Na2SO4 et concentrées à siccité. Le résidu est purifié
par passage à travers une colonne de gel de silice (éluant : heptane/EtOAc : 50/50) pour donner 2,5 g (65 %) de 2-fluoro-3-hydroxypyridine sous la forme d'un solide qui est utilisé sans purification plus poussée.

Rf(EtOAc/heptane : 80/20) 0,65 mp 131 C. 'H NMR (DMSO-d6i 298K) : S : 10,41 (s, 1H) ; 7,64 (td, J :. 1, 7 & 4, 7 Hz, 1H) ; 7, 42 (dd, J : 1, 7, 1, 7 &
10,8 Hz, 1H) ; 7,17 (ddd, J 1,3, 4,7 & 7,8 Hz, 1H).
13C NMR (DMSO-d6 298K) S : 152, 8 (d, J1F_C : 233 Hz, C) ; 140,2 (d, J2F_C : 27 Hz, C) ; 135,6 (d, J3F_c) 13 Hz, CH) ; 126,2 (d, J3F_C : 5 Hz, CH) ; 122,6 (CH) MS (DCI/NH4+) : C5H4FNO 131 [M + NH4] ; 114 [M+H+]
Anal. (C5H4FNO) C, H, N.

Exemple 5 Dans cet exemple, on décrit la préparation d'une molécule de référence qui est la 1-[3-(2-f luoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5-dione, dans laquelle le fluor n'est pas du fluor radioactif, mais du 19F.

a) Préparation de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique.

Le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'exemple 1 est utilisé avec la 2-fluoro-3-hydroxypyridine préparée dans l'exemple 4 (1,29 g ; 11,4 mmol) pour donner 1,9 g (62 %) de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)- propyl]-carbamique sous la forme d'une huile jaune, après chromatographie flash (éluant : CH2C12 pur, heptane/EtOAc : 70/30 à
50/50) Rf (CH2CL2/EtOAc : 95/5) . 0,45. 'H NMR

(CD2C12, 298K) : 8 : 7, 68 (dt, J : 4, 8 & 1, 8 Hz, 1H) ;
7,28 (td, J : 7,8 & 1,5 Hz, 1H) ; 7,10 (dd, J : 5,1 &
0, 9 Hz, 1H) ; 4,96 (b, w1/2 : 20 Hz, 1H) ; 4,07 (t, J

6,0 Hz, 2H) ; 3,28 (q, J 6,0 Hz, 2H) ; 1,98 (q5, J
6, 0 Hz, 2H) ; 1,39 (s, 9H) . 13C NMR (CD2C12i 298K) 156,3 (C) ; 154,1 (d, J1F-C : 235 Hz, C) ; 142,5 (d, J2F_C : 25 Hz, C) ; 137, 5 (d, J3F_C : 13 Hz, CH) ; 123, 0 (CH) ; 122,2 (CH) ; 79,2 (C) ; 67,3 (CH2) ; 38, 0 (CH2) ;
29, 8 (CH2) ; 28, 5 (CH3) .

b) Préparation de la 3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)-propylamine.
Le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'exemple 2 est utilisé avec l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique préparée en a) (1,0 g ; masse moléculaire 270,30 ; 3,7 mmol) pour donner 1,4 g/95 %) de 3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)- propylamine.2TFA, sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CD30D, 298K) 7,51 (bt, J < 2,0 Hz, 1H) ; 7,36 (bt, J < 3,'0 Hz, 1H) ; 7,04 (bq, J < 3,0 Hz, 1H) ; 4,03 (t, J : 6,0 Hz, 2H) ; 2,99 g (Q, J : 6, 0 Hz, 2H) ; 2, 01 (q5, J : 6, 0 Hz, 2H) . 13C NMR
(CD30D, 298K) : 8 : 159,3 (q, J2F_C : 41 Hz, C, CF3CO2H) ;
155,3 (d, J"-c . 237 Hz, C) ; 143,5 (d, J2F_C : 24 Hz, C) ; 138, 5 (d, J3F_C 13 Hz, CH) ; 125, 1 (CH) ; 123, 8 (CH) ; 116,4 (q, J'F_c : 284 Hz, C, CF3, CO2H) ; 67, 9 (CH2) ; 38, 6 (CH2) ; 29, 4 (CH2) .

c) 1- [3- (2-fluoro-pyridin-3-yloxy) -propyl]
-pyrrole-2,-5 dione.

Le mode opératoire, décrit ci-dessus dans l'exemple 3, est utilisé avec la 3-(2-fluoro-pyridin-3-yloxy)- propylamine.2TFA (1,0 g ;
masse moléculaire : 398,23 ; 2,5 mmol) pour donner 310 mg (48 %) de 1- [3- (2-fluoro-pyridin-3-yloxy) -propyl]-pyrrole-2,5-dione, sous la forme d'une poudre jaune, après chromatographie flash (éluant heptane/EtOAc : 50 :50 à 30/70). A des fins d'analyse, une fraction aliquote (100 mg) a été purifiée de nouveau par HPLC préparative ou semi-préparative.

Rf(EtOAc) : 0,7 Rf(EtOAc/heptane 80/20) : 0, 5. 1H NMR (CD2C12, 298K) 7,69 (bd, J : 3,0 Hz, 1H) ; 7,27 (t, J : 6,0 Hz, 1H) ; 7,11 (dd, J : 3,0 & 6,0 Hz, 1H) ; 6,69 (s, 2H) 4,05 (t, J

6,0 Hz, 2H) ; 3,82 (t, J : 6,0 Hz, 2H) ; 2,11 (q5, J
6,0 Hz, 2H). 13C NMR (CD2C12i 298K) : b : 171,2 (2xC) ;
154, 0 (d, J1F-C : 235 Hz, C) ; 142,4 (d, J2F_C : 25 Hz, C) ; 137,7 (d, J3F_C : 13 Hz, CH) ; 134,5 (2xCH) ; 123,2 (CH) ; 122,2 (CH) ; 67,5 (CH2) ; 35, 4 (CH2) ; 28, 5 (CH2) . MS (DCI/NHR+) : C12H11FN2O3 : 251 [M+H+]

Exemple 6 Préparation de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy) -propyl]-carbamique.

Le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'exemple 1 est utilisé avec la 2-nitro-3-hydroxy pyridine (1,6 g ; masse moléculaire : 140,10 ;
5 11,4 mmol) pour donner 2,2 g (65 %) de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)-propyl-]carbamique sous la forme d'une huile jaune, après chromatographie flash (éluant :
heptane/EtOAc : de 60/40 à 40/60). A des fins 10 d'analyse, une fraction aliquote (100 mg) est purifiée de nouveau sur un appareil de HPLC préparative ou semi-préparative.

Rf(EtOAc/heptane 50/50) : 0, 35. 'H NMR
15 (CD2C12i 298K) : 8 : 8,04 (t, J : 3,0 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J : 3,0 Hz, 2H) ; 4',95 (b, W1/2 : 15. Hz, 1H) ; 4,18 (t, J : 6,0 Hz, 2H) ; 3,26 (q, J 6, 0 Hz, 2H) ; 1, 99 (q5, J : 6,0 Hz, 2H) ; 1,40 (s, 9H) . 13C NMR (CD2C12r 298K) S : 156,3 (C) ; 149,2 (C) ; 147,3 (C) ; 139,5 (CH) ;
20 129,2 (CH) ; 124,0 (CH) ; 79,2 (C) ; 68,3 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 29, 5 (CH2) ; 28, 4 (CH3) .

Exemple 6 bis 25 Préparation du trifluoromethanesulfonate de [3-(3-tert-butoxycarbonylamino-propoxy)-pyridin-2-yl]-trimethyl-ammonium Le mode opératoire décrit ci-dessus dans 30 l'exemple 1 est utilisé avec, la 2-dimethylamino-3-hydroxypyridine (0,250 g ; masse moléculaire : 138,17 ;

1,8 mmol) pour donner 0,290 g de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-dimethylamino-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique (58%) sous la forme d'une huile jaune après chromatographie flash (éluant heptane/EtOAc : de 70/30 à 50/50).

Rf (CH2C12/EtOAc 50/50) 0.30. 1H NMR
(CD2C12, 298K) : S : 7.79 (dd, J : 4.0 & 1.5 Hz, 1H) ;
7.00 (dd, J : 7.8 & 1.2 Hz, 1H) ; 6.73 (dd, J : 7.8 &
4.8 Hz, 1H) ; 5.15 (b, w1/2 : 15 Hz, 1H) ; 4.02 (t, J
6.0 Hz, 2H) ; 3.30 (q, J : 6.0 Hz, 2H) ; 2.95 (s, 6H) ;
1.99 (q5, J : 6.0 Hz, 2H) ; 1.42 (s, 9H) . 13C NMR
(CD2C12, 298K) : 8 : 156.2 (C) ; 153.7 (C) ; 146.2 (C) ;
139.0 (CH) ; 118.8 (CH) ; 115.9 (CH) ; 79.1 (C) ; 67.4 (CH2) ; 41.1 (CH3) ; 38.8 (CH2) ; 32.3 (CH2) ; 28.5 (CH3) L'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-dimethylamino-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique est ensuite dilué dans le toluène (2 mL pour 100 mg d'ester) et la solution est refroidie à 0 C (bain de glace). A cette solution est ajoutée du methanetrifluorométhanesulfonate (50 microlitres pour 100 mg d'ester) et le milieu réactionnel est agité
pendant 1 heure à 0 C . Le précipité de trifluoromethanesulfonate de [3-(3-tert-butoxycarbonylamino-propoxy)-pyridin-2-yl]-trimethyl-ammonium est filtré, lavé par de petites portions d'ether éthylique et séché sous vide pour conduire à
une fine poudre blanche (145 mg pour 100 mg d'ester).

1H NMR (CD2C12, 298K) : S : 8.09 (dd, J
3.3 & 1.0 Hz, 1H) ; 7.67 (bd, J : 8.0 Hz, 1H) ; 7.61 (dd, J : 7.0 & 4.2 Hz, 1H) ; 5.20 (b, w1/2 : 15 Hz, 1H) ; 4.31 (t, J : 6.3 Hz, 2H) ; 3.71 (s, 9H) ; 3.31 (q, J : 6.3 Hz, 2H) ; 2.12 (q5, J : 6.3 Hz, 2H) ; 1.38 (s, 9H) . 13C NMR (CD2C12i 298K) 156.6 (C) ; 147.7 (C) ; 142.6 (C) ; 139.0 (CH) ; 129.0 (CH) ; 124.6 (CH) ; 121.2 (q, J : 319 Hz, CF3) ; 79.3 (C) ; 68.1 (CH2) ; 54.8 (CH3) ; 37.5 (CH2) ; 30.0 (CH2) ; 28.4 (CH3) .

Exemple 7 Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un composé selon l'invention, qui est la 1- [3- (2- [16F] f luoro-pyridin-3 -yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5 -dione.

a) Complexe K [18F] F-K222 .

Afin de récupérer et de recycler la cible d'eau [180], on lui fait traverser une résine échangeuse d'anions (AGlx8, de Bio-Rad, 100-200 mesh). L'ion fluorure [18F] est alors élué de la résine, en utilisant 1,0 mL d'une solution aqueuse de K2C03 à 4,5 mg/mL.
Après addition de 11,0 à 15,0 mg de KRYPTOFIX K222 (4, 7, 13, 16, 21, 24-hexaoxa-1,10-diazobicyclo[8.8.8]hexacosane), la solution résultante est alors doucement concentrée jusqu'à siccité à 145-150 C, sous un courant d'azote pendant 10 minutes pour donner un complexe K[18F] F-K222, pur, sous la forme d'un résidu blanc semi-solide.

b) 1- [3- (2- [18F] f luoro-pyridin- 3 -yloxy) -propyl]-pyrrole-2,5-dione.
Du DMSO, fraîchement distillé (600 }.1L), contenant 4,0 à 6,0 mg du précurseur de marqueur nitro (ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique) est ajouté directement dans le tube contenant le complexe K[18F] -K222 séché. Le tube (non scellé) est alors placé
dans un bloc de chauffage (à 145 C pendant 4 minutes).
Le tube est ensuite refroidi en utilisant un bain glace/eau et la radioactivité restante est mesurée.
85 % à 95 % de l'activité initiale placée dans le récipient est encore présente. Le mélange réactionnel obtenu de couleur sombre, est alors analysé
par radiochromatographie. Les rendements d'incorporation sont calculés à partir du radiochromatogramme en CCM et sont définis par le rapport de surface du dérivé ester de tertiobutyle de l'acide [3- (2- [18F]fluoro-pyridin-3-yloxy) -propyl] -carbamique sur l'activité totale du 18F fluor-18 (Si02-CCM ; éluant : EtOAc ; Rf : : 0,75 et Rf : ion fluorure [18F] : 0, 0) . Le mélange réactionnel est dilué
avec 1 mL d'eau et transféré sur une cartouche C18 Sep-pak (waters). Le tube est rincé 2 fois avec 1 mL
d'eau, qui est également transférée et ajoutée au mélange réactionnel dilué sur la cartouche.

On fait ensuite passer l'ensemble à travers la cartouche. La cartouche est lavée avec 3 mL d'eau et séchée en partie pendant 0,5 minute, en, envoyant un courant d'azote.

Le dérivé de l'ester de tertiobutyle de l'acide [3- (2- [18F] f luoro-pyridin- 3 -yloxy) -propyl]-carbamique est élué à partir de la cartouche avec 3 mL
de dichlorométhane dans une fiole de réaction contenant 0,1 mL de TFA. On utilise 2 fois 1 mL de dichlorométhane pour laver la cartouche et pour transférer complètement le dérivé marqué au [18F]
mentionné ci-dessus (5 % de la quantité de radioactivité totale, impliquée dans le processus de fluoration, reste sur la cartouche). Le rendement d'incorporation est également confirmé après l'élution du Sep-pak par le rapport des valeurs de comptage du CH2C12 sur radioactivité totale éluée (DMSO/H20+CH2C12) .
La solution résultante CH2C12/TFA (50/1, V/V) est concentrée à siccité (à 65-75 C) sous un courant d'azote modéré pendant 4 à 6 minutes) . Le rendement de la déprotection est quantitatif : Aucune molécule, décrite ci-dessus, protégée par BOC ne peut être détectée par radiochromatographie. Le résidu, ci-dessus, est redissous dans 2 mL de CH2C12 et concentré de nouveau à siccité pour minimiser la présence de TFA (à 65-75 C sous un courant modéré
d'azote pendant 4 à 6 minutes) . Le résidu est alors dilué avec 0,5 mL de xylène contenant 25 mg de N-méthoxycarbonylmaléimide. Le récipient est alors hermétiquement fermé, chauffé pendant 5 minutes à 190 C
(fort reflux), puis refroidi pendant 2 minutes, en utilisant un bain glace/eau. Le mélange réactionnel est alors injecté sur une colonne de HPLC semi-préparative.

Elution isocratique [éluant : heptane/EtOAc : 50/50 ;
débit : 6,0 mL/minute] qui donne de la 1- (3- (2- [''"F] fluor-pyridin-3-yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5-dione marquée, pure, temps de rétention : 7,5 à 8,0 minutes.

Typiquement, 60 à 70 mCi de 5 1- [3- (2- [18F] f luor-pyridin-3 -yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5-dione marquée, pure, peuvent être obtenus en 75 à 85 minutes, à partir de 550-650 mCi d'un lot de production [78F] F- d'un cyclotron.

10 Exemple 7 bis Le composé marqué au fluor-18, la 1-[3-(2-[2-8F] fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5-dione peut également être préparé en répétant les étapes à) 15 et b) du procédé décrit dans l'exemple 7, toujours en utilisant comme précurseur de marquage, le composé
nitro (ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique), mais en modifiant la partie finale de la préparation (étape c)) 20 de la façon suivante (variante selon laquelle l'étape c) est réalisée dans un mélange biphasique de dioxanne et de bicarbonate de sodium aqueux).
Après déprotection de la fonction amine (TFA/CH2C12),-le résidu obtenu après concentration à
25 siccité est repris par 0,250 mL de dioxanne contenant 25 mg de N-méthoxycarbonylmaléimide. A cette solution, 0,750 mL d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium sont ajoutés et la préparation est vortexée à
température ambiante pendant 10 minutes. Le-mélange 30 réactionnel est ensuite dilué avec 1 mL d'eau et transféré sur une cartouche C18 Sep-pakmc (Waters). La fiole est rincé 2 fois avec 1 mL d'eau, qui est également transféré et ajouté au mélange réactionnel dilué sur la cartouche. Enfin 8 mL d'eau sont encore ajoutés au mélange réactionnel dilué sur la cartouche.
On fait ensuite passer l'ensemble sur la cartouche. La cartouche est lavé avec 3 mL d'eau et séchée en partie pendant 0,5 minutes, en envoyant un courant d'azote. Le dérivé marqué au fluor-18 (1- [3 - (2 - [18F] f luoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5-dione) est élué à partir de la cartouche avec 3 mL de dichlorométhane dans une nouvelle fiole vide. On utilise deux fois 1 mL de dichlorométhane pour laver la cartouche et pour transférer complètement le dérivé marqué au [18F]
mentionné ci-dessus. La solution contenant le dérivé

marqué au [18F] mentionné ci-dessus est concentrée (à
65-75 C, sous un 'courant d'azote modéré pendant 3 à 5 minutes) jusqu'à un volume d'environ 1 mL et injectée sur une colonne de HPLC semi-préparative. La purification est identique à celle décrite dans l'exemple 7.

Exemple 7 ter Le composé marqué au fluor-18, la 1-[3-(2-[18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5-dione peut également être préparé en répétant les étapes a) et b) du procédé décrit dans l'exemple 7 ou 7 bis, mais en utilisant comme précurseur de marquage, le composé
triméthylammonium-trifluoromethane sulfonate (trifluoromethanesulfonate de [3-(3-tert-butoxycarbonylamino-propoxy) -pyridin-2-yl] -trimethyl-ammonium).

Exemple 8 Dans cet exemple, on décrit le marquage d'un peptide, à savoir le peptide N-acétyl-Lys -Ala-Ala-Ala-Ala-Cys-amide, pàr un composé
selon l'invention, qui est le 1- [3- (2- ['-"F] fluor-pyridin-3-yloxy) -propyl] -pyrrole-2,5-dione.
Le mode opératoire est le suivant A un équivalent de peptide (2mg/mL; 200 nmole; 36,2 L) en solution dans du tampon Tris 50 mM, NaCl 150 mM, pH=7,4 on ajoute 1 équivalent de TCEP dans tampon- Tris (7,9 mg/mL; 7, 3 L; 200 rimole) .
L'échantillon est laissé 5mn à temperature ambiante puis est dilué dans lmL de tampon Tris. Le synthon sec 1- [3- (2- [18F] fluor-pyridin-3-yloxy) -propyl] -pyrrole-2, 5-dione est repris dans 100 L d'un mélange heptane/acétate d'éthyle 50/50, et la solution de peptide réduit est ajoutée. L'échantillon est laissé 10 mn à température ambiante en agitant de temps en temps.
Le peptide marqué est purifié par HPLC sur colonne C18 avec un gradient de 0 à 345% acétonitrile/0,1%TFA dans H20/0,l%TFA en 30 mn (colonne DeltaPakMc C18, Rt-peptide=2 8mn) .

Claims (77)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule générale (I) dans laquelle - m représente un nombre entier de 0 à 10;
- n représente un nombre entier de 1 à 10;

- Y représente un groupe hétérocyclique monocyclique ou bicyclique qui est : imidazolyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, pyridinyle, piridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, ou purinyle, Y pouvant être, éventuellement, substitué par un ou plusieurs substituants, chacun de ces substituants étant indépendamment : l'hydrogène, un halogène, un groupe phényle, alkyle en C1-6, alcoxy en C1-6, aryloxy, amino, mono- ou di(alkyle en C1-6)amino, mono- ou di(aryl)amino, thio, alkyle en C1-6-thio, arylthio, formyle, alkyle en C1-6-carbonyle, arylcarbonyle, carbonyle, alcoxy en C1-6-carbonyle, aryloxycarbonyle, alkyle en C1-6-aminocarbonyle, arylaminocarbonyle, ou trifluorométhyle ;

- X représente un radical de formule:

(U)a-((CR1R2)b-(V)c)d-((CR3R4)e-(W)f)g-dans laquelle:

- a, b, c, d, e, f, g représentent chacun indépendamment un nombre entier de 0 à 10;

- U, v et w représentent chacun indépendamment -NR1-, -O-, -S-, , éthynyle, -CR1=CR2-, -(C=O)-, -(C=S)-, -C(=NR1)-, -C(=0)0-, -(C=S)S-, -C(=NR1)NR2-, -CR1R2-, -CR1OR2-, ou -CR1NR2R3-, où R1, R2, R3 et R4 sont chacun indépendamment :
l'hydrogène, un halogène, un groupe phényle, alkyle en C1-6, alcoxy en C1-6, aryloxy, amino, mono- ou di(alkyle en C1-6)amino, mono- ou di(aryl)amino, thio, alkyle en C1-6-thio, arylthio, formyle, alkyle en C1-6-carbonyle, arylcarbonyle, carbonyle alcoxy en C1-6-carbonyle, aryloxycarbonyle, alkyle en C1-6-aminocarbonyle, arylaminocarbonyle, ou trifluorométhyle ; ou bien R1 et R2 ou R3 et R4 forment un groupement phényle avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés.

2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle n est 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ; m est 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou ; et a, b, c, d, e, f, g représentent chacun indépendamment un nombre entier qui est 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle n=1 ; et Y est un groupe 3-pyridinyle.

4. Composé selon la revendication 3, qui répond à la formule (II) suivante:

dans laquelle p est un nombre entier de 1 à 10.

5. Composé de formula (II) selon la revendication 4, dans laquelle p est un nombre entier qui est 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

6. Composé de formule (II) selon la revendication 4 ou 5, qui est :

- la 1-[2-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-éthyl]-pyrrole-2,5-dione - la 1-[4-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-butyl]-pyrrole-2,5-dione - la 1-[5-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-pentyl]-pyrrole-2,5-dione ;

- la 1-[6-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-hexyl]-pyrrole-2,5-dione - la 1-[(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-méthyl]-pyrrole-2,5-dione ; ou - la 1-[3-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-pyrrole-2,5-dione.

7. Composé selon la revendication 3, qui répond à la formule (III) suivante :

dans laquelle q et r représentent chacun indépendamment un nombre entier de 0 à 10.

8. Composé de formule (III) selon la revendication 7, dans laquelle q et r représentent chacun indépendamment un nombre entier qui est 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

9. Composé de formule (III) selon la revendication 7 ou 8, qui est :

-la 1-{4-[2-(2-[18F] fluoro-pyridin-3-yloxy) -ethyl]-phenyl}-pyrrole-2,5-dione ;

-la 1-[4-(2-[18F]fluoro-pyridin-3-yloxymethyl)-phenyl]-pyrrole-2,5-dione ; ou -la 1-[4-(2-[18F]fluoro-pyrridin-3-yloxymethyl)-benzyl]-pyrrole-2,5-dione.

10. Composé selon la revendication 3, qui répond à la formule (IV) suivante dans laquelle s est un nombre entier de 1 à 10.

11. Composé de formule (IV) selon la revendication 10, dans laquelle s est un nombre entier qui est 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

12. Composé de formule (IV) selon la revendication 10 ou 11, qui est :

- la 1-[3-(6-[18F]fluoro-pyridin-3-yl)-propyl]-pyrrole-2,5-dione.

13. Composé selon la revendication 3, qui répond à la formule (V) suivante dans laquelle t est un nombre entier de 0 à 10 ; et T
est un groupe -CH=CH- ou -C.ident.C-.

14. Composé de formule (V) selon la revendication 13, dans laquelle t est un nombre entier qui est 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

15. Composé selon la revendication 13 ou 14, qui est :

- la 1-[3-(6-[18F] fluoro-pyridin-3-yl)-allyl]-pyrrole-2,5-dione ; ou - la 1-[3-(6-[18F]fluoro-pyridin-3-yl)-prop-2-ynyl]-pyrrole-2,5-dione.

16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour le marquage d'une macromolécule, étant entendu que la macromolécule n'est pas un peptide comprenant la séquence peptidique suivante :

J1-J2-J3-J4-J5-J6-Asp-U8-J9-J10-U11-Arg- J13-Ala-U15-Lys -Gly-X18-Gly-Thr-J21-Glu-J23-J24-U25-J26-J27-J28-U29-J30-J31-Arg-J33-J34-J35-J36-B37-Gln-J39-U40-J41-J42-J43-U44-J45-J46-J47-J48-J49-Arg-J51-U52-J53-J54-Asp-U56-Lys-Ser-Z59-Leu-J61-Gly-J63-J64-Z65-J66-J67-U68-J69-J70-J71-U72-J73-J74-Ser dans laquelle J, Z, U, X et B représentent des acides aminés, - les acides aminés J étant identiques ou différents les uns des autres, et représentent des acides aminés naturels, ou des dérivés de ceux-ci, de telle manière qu'au moins 50% d'entre eux sont les résidus polaires, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Lys, Orn, Pro, Ser, Thr ou Tyr ;
- l'acide aminé X18 étant identique ou différent de l'un ou l'autre des acides aminés de la séquence peptidique, et représente Ala, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr ou Val ;

- les acides aminés Z59 et Z65 étant identiques ou différents les uns des autres et représentent Glu, Asp, Lys ou Arg ; et - les acides aminés U et B de la séquence étant choisis suivant l'un des exemples a) à 1) exposés dans le tableau 1 suivant :

Ex a) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Val Leu les exposants des J, Z, U, X et B représentant la position de ces acides aminés dans ladite séquence.

17. Utilisation selon la revendication 16, dans laquelle ladite macromolécule est un oligonucléotide, une protéine, un anticorps ou un peptide, étant entendu que ledit peptide n'est pas un peptide comprenant la séquence peptidique suivante :

J1-J2-J3-J4-J5-J6-Asp-U8-J9-J10-U11-Arg-J13-Ala-U15-Lys-Gly-X18-Gly-Thr-J21-Glu-J23- J24-U25- J26- J27- J28-U29- J30-J31 Arg-J33-J34-J35-J36-B37-Gln-J39-U40-J41-J42-J43-U44-J45-J46-J47-J48-J49-Arg-J51-U52-J53-J54-Asp-U56-Lys-Ser-Z59-Leu-J61-Gly-J63-J69-Z65-J66-J67-Ü68-J69-J70-J71-U72-J73-J74-Ser dans laquelle J, Z, U, X et B représentent des acides aminés, - les acides aminés J étant identiques ou différents les uns des autres, et représentent des acides aminés naturels, ou des dérivés de ceux-ci, de telle manière qu'au moins 50% d'entre eux sont les résidus polaires, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Lys, Orn, Pro, Ser, Thr ou Tyr ;
- l'acide aminé X18 étant identique ou différent de l'un ou l'autre des acides aminés de la séquence peptidique, et représente Ala, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr ou Val ;

- les acides aminés Z59 et Z65 étant identiques ou différents les uns des autres et représentent Glu, Asp, Lys ou Arg ; et - les acides aminés U et B de la séquence étant choisis suivant l'un des exemples a) à 1) exposés dans le tableau 1 suivant les exposants des J, Z, U, X et B
représentant la position de ces acides aminés dans ladite séquence.

18. Utilisation selon la revendication 16 ou 17, dans laquelle la macromolécule est une macromolécule de reconnaissance d'un site spécifique.

19. Utilisation selon la revendication 18, dans laquelle ledit site spécifique est un site présentant une molécule cible spécifique d'une pathologie.

20. Utilisation selon la revendication 18 ou 19, dans laquelle ledit site spécifique est un site d'apoptose, de nécrose, ou de zone tumorale.

21. Complexe comprenant une macromolécule couplée à un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, étant entendu que ladite macromolécule n'est pas un peptide comprenant la séquence peptidique suivante :

J1-J2-J3-J4-J5-J6_Asp-U8-J9-J10-U11-Arg-J13-Ala-U15-Lys-Gly-X18-Gly-Thr-J21-Glu-J23-J24-U25-J26-J27-J28-U29-J30-J31-Arg-J33-J34-J35-J36-B37-Gln-J39-U40-J41-J42-J43-U44-J45-J46-J47-J48-J49-Arg-J51-U52-J53-J54-Asp-U56-Lys-Ser-Z59-Leu-J61-Gly-J63-J64-Z65-J66-J67-U68-J69-J70-J71-U72-J73-J74-Ser dans laquelle J, Z, U, X et B représentent des acides aminés, - les acides aminés J étant identiques ou différents les uns des autres, et représentent des acides aminés naturels, ou des dérivés de ceux-ci, de telle manière qu'au moins 50% d'entre eux sont les résidus polaires, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Lys, Orn, Pro, Ser, Thr ou Tyr ;
- l'acide aminé X18 étant identique ou différent de l'un ou l'autre des acides aminés de la séquence peptidique, et représente Ala, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr ou Val ;

- les acides aminés Z59 et Z65 étant identiques ou différents les uns des autres et représentent Glu, Asp, Lys ou Arg ; et - les acides aminés U et B de la séquence étant choisis suivant l'un des exemples a) à 1) exposés dans le tableau 1 suivant :

les exposants des J, Z, U, X et B
représentant la position de ces acides aminés dans ladite séquence.

22. Complexe selon la revendication 21, dans lequel ladite macromolécule est un oligonucléotide, une protéine, un anticorps ou un peptide, étant entendu que ledit peptide n'est pas un peptide comprenant la séquence peptidique suivante :

J1-J2-J3-J4-J5-J6-Asp-U8-J9-J10-U11-Arg-J13-Ala-U15-Lys-Gly-X18-Gly-Thr-J21-Glu-J23-J24-U25-J26-J27-J28-U29-J30-J31-Arg-J33-J34-J35-J36-B37-Gln-J39-Ü90-J41-J42-J43-U44-J45-J46-J47-J48-J49-Arg-J51-U52-J53-J54-Asp-U56-Lys-Ser-Z59-Leu-J61-Gly-J63-J64-Z65-J66-J67-U68-J69-J70-J71-U72-J73-J74-Ser dans laquelle J, Z, U, X et B représentent des acides aminés, - les acides aminés J étant identiques ou différents les uns des autres, et représentent des acides aminés naturels, ou des dérivés de ceux-ci, de telle manière qu'au moins 50% d'entre eux sont les résidus polaires, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Lys, Orn, Pro, Ser, Thr ou Tyr ;
- l'acide aminé X18 étant identique ou différent de l'un ou l'autre des acides aminés de la séquence peptidique, et représente Ala, Asn, Cys, G1n, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr ou Val ;
- les acides aminés Z59 et Z65 étant identiques ou différents les uns des autres et représentent Glu, Asp, Lys ou Arg ; et - les acides aminés U et B de la séquence étant choisis suivant l'un des exemples a) à 1) exposés dans le tableau 1 suivant Ex 1) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Phe Leu Leu Val Leu (Ex =exemple) , les exposants des J, Z, U, X et B
représentant la position de ces acides aminés dans ladite séquence.

23. Complexe selon la revendication 22, dans lequel ledit couplage est réalisé par réaction de la double liaison du groupe maléimido avec une fonction -SH
de la cystéine dans le cas d'un peptide, ou une fonction phosphoro-thioate dans le cas d'un oligonucléotide.

24. Complexe selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, dans lequel la macromolécule est une macromolécule de reconnaissance d'un site spécifique.

25. Complexe selon la revendication 24, dans lequel ledit site spécifique est un site présentant une molécule cible spécifique d'une pathologie.

26. Complexe selon la revendication 24 ou 25, dans lequel ledit site spécifique est le site d'apoptose, de nécrose, ou de zone tumorale.

27. Trousse d'analyse et de détection comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 et une macromolécule, ladite trousse comprenant en outre un document en décrivant le mode d'emploi, étant entendu que ladite macromolécule n'est pas un peptide comprenant la séquence peptidique suivante :
J1-J2-J3-J9-J5-J6-Asp-U8-J9-J10-U11-Arg-J13-Ala-U15-Lys-Gly-X18-Gly-Thr-J21-Glu-J23- J24-U25- J26- J27- J28-U29- J30- J31-Arg-J33-J34-J35-J36-B37-Gln-J39-U40-J41-J42-J43-U44-J45-J46-J47-J48-J49-Arg-J51-U52-J53-J54-Asp-U56-Lys-Ser-Z59-Leu-J61-Gly-J63-J64-Z65-J66-J67-U68-J69-J70-J71-U72-J73-J79-Ser dans laquelle J, Z, U, X et B représentent des acides aminés, - les acides aminés J étant identiques ou différents les uns des autres, et représentent des acides aminés naturels, ou des dérivés de ceux-ci, de telle manière qu'au moins 50% d'entre eux sont les résidus polaires, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Lys, Orn, Pro, Ser, Thr ou Tyr ;

- l'acide aminé X18 étant identique ou différent de l'un ou l'autre des acides aminés de la séquence peptidique, et représente Ala, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr ou Val ;

- les acides aminés Z59 et Z65 étant identiques ou différents les uns des autres et représentent Glu, Asp, Lys ou Arg ; et - les acides aminés U et B de la séquence étant choisis suivant l'un des exemples a) à 1) exposés dans le tableau 1 suivant :

Ex f) Ala Leu Met Ile Ile Arg Ile Phe Leu Leu Ile Met Ex g) Ala Leu Met Ile Val Arg Ile Phe Leu Leu Ile Phe Ex h) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Phe Leu Leu Ile Met Ex i) Ala Leu Met Ile Leu Arg Ile Phe Leu Leu Ile Met Ex j) Ala Leu Met Ile Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Ala Ala Ex k) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Val Leu Ex l) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Phe Leu Leu Val Leu (Ex =exemple) les exposants des J, Z, U, X et B
représentant la position de ces acides aminés dans ladite séquence.

28. Trousse d'analyse et de détection comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 21 à 26, ladite trousse comprenant en outre un document en décrivant le mode d'emploi.

29. Trousse d'analyse et de détection selon la revendication 27 ou 28, utilisée pour l'imagerie médicale.

30. Trousse de diagnostic comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 et une macromolécule, ladite trousse comprenant en outre un document en décrivant le mode d'emploi, étant entendu que ladite macromolécule n'est pas un peptide comprenant la séquence peptidique suivante :

J1-J2-J3-J4-J5-J6-Asp-U8-J9-J10-U11-Arg-J13-Ala-U15-Lys-Gly-X18-Gly-Thr-J21-Glu-J23- J24-U25- J26- J27- J28-U29- J30- J31-Arg-J33-J34-J35-J36-B37-Gln-J39-U40-J41-J42-J43-U44-J45-J96-J97-J48-J49-Arg-J51-U52-J53-J54-Asp-U56-Lys-Ser-Z59-Leu-J61-Gly-J63-J69-Z65-J66-J67-U68-J69-J70-J71-U72-J73-J74-Ser dans laquelle J, Z, U, X et B représentent des acides aminés, - les acides aminés J étant identiques ou différents les uns des autres, et représentent des acides aminés naturels, ou des dérivés de ceux-ci, de telle manière qu'au moins 50% d'entre eux sont les résidus polaires, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Lys, Orn, Pro, Ser, Thr ou Tyr ;

- l'acide aminé X18 étant identique ou différent de l'un ou l'autre des acides aminés de la séquence peptidique, et représente Ala, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr ou Val ;

- les acides aminés Z59 et Z65 étant identiques ou différents les uns des autres et représentent Glu, Asp, Lys ou Arg ; et - les acides aminés U et B de la séquence étant choisis suivant l'un des exemples a) à 1) exposés dans le tableau 1 suivant :

Ex a) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Val Leu Ex b) Ala Ile Ile Ile Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Ile Leu Ex c) Ala Ile Ile Ile Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Met Val Ex d) Ala Leu Met Leu Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Ile Met Ex e) Ala Leu Met Ile Ile Arg Val Tyr Leu Leu Ile Met Ex f) Ala Leu Met Ile Ile Arg Ile Phe Leu Leu Ile Met Ex g) Ala Leu Met Ile Val Arg Ile Phe Leu Leu Ile Phe Ex h) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Phe Leu Leu Ile Met Ex i) Ala Leu Met Ile Leu Arg Ile Phe Leu Leu Ile Met Ex j) Ala Leu Met Ile Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Ala Ala Ex k) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Val Leu Ex l) Val Leu Met Ile Leu Arg Ile Phe Leu Leu Val Leu (Ex =exemple) les exposants des J, Z, U, X et B
représentant la position de ces acides aminés dans ladite séquence.

31. Trousse de diagnostic comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 21 à
26, ladite trousse comprenant en outre un document en décrivant le mode d'emploi.

32. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 21 à 26 dans une technique d'imagerie médicale.

33. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 dans une technique d'imagerie médicale.

34. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 21 à 26 pour fabriquer un produit destiné à l'imagerie médicale.

35. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour fabriquer un produit destiné à l'imagerie médicale.

36. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 32 à 35, dans laquelle l'imagerie médicale est la tomographie par émission de positons (TEP).

37. Produit pour l'imagerie médicale, comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 21 à 26 avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

38. Produit pour l'imagerie médicale, comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

39. Produit selon la revendication 37 ou 38, dans lequel l'imagerie médiale est la tomographie par émission de positons (TEP).

40. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans lequel :
a) on met en contact un composé précurseur de formule (Ia) dans laquelle PR1 et PR2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant remplaçable par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà
donnée dans la revendication 1, avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] pour donner un composé de formule (Ib) :

b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe(s) protecteur(s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine, pour donner un composé de formule (Ic) :

c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif donnant un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I).

41. Procédé selon la revendication 40, dans lequel les groupes PR1 et PR2 lorsqu'ils sont des groupes protecteurs sont chacun indépendamment un groupe tertiobutoxycarbonyle (BOC) ou le groupe fluorenylmethoxy carbonyle (FMOC), ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote de la fonction amine un groupe phthalamido.

42. Procédé selon la revendication 40 ou 41, dans lequel le groupe Gp est un halogène, un groupe mésyle, un groupe tosyle ou un groupe triflate, lorsque Y est un groupe alkyle ; ou bien Gp est un halogène, un sel d'ammonium ou le groupe nitro, lorsque Y est un groupe aromatique ou hétérocyclique.

43. Procédé selon la revendication 42, dans lequel l'halogène est F, Cl, Br, ou I ; et le sel d'ammonium est le triméthylammonium-trifluorométhane sulfonate.

44. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 43, dans lequel, dans l'étape a), la source d'ions fluorure marqués au 18F comprend lesdits ions fluorure et un contre-ion qui est un cation de grande taille, ou un cation de petite taille, ledit cation de petite taille étant stabilisé par un cryptand ou un éther couronne adapté audit cation de petite taille.

45. Procédé selon la revendication 44, dans lequel ledit cation de grande taille est le rubidium ou le tétrabutyl-ammonium, et ledit cation de petite taille est le potassium, le sodium ou le lithium.

46. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 45, dans lequel l'étape b) est réalisée par mise en contact au composé (Ib) avec du TFA
dans le CH2Cl2 pendant une durée de 1 à 5 minutes.

47. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 46, dans lequel le réactif donnant un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, dans l'étape c) est la N-méthoxycarbonylmaléimide ou la succinimide.

48. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 47, dans lequel l'étape c) est réalisée dans un solvant qui est le xylène ou le THF, avec un chauffage à une température de 100 à 200°C, pendant une durée de 1 à 20 minutes.

49. Procédé selon la revendication 48, dans lequel la température est 190°C, et la durée est 5 minutes.

50. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 47, dans lequel l'étape c) est réalisée dans un mélange biphasique, à température ambiante, pendant une durée de 3 à 15 minutes.

51. Procédé selon la revendication 50, dans lequel le mélange biphasique est un mélange de dioxanne et de bicarbonate de sodium aqueux, et la durée est 10 minutes.

52. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel :
a) on met en contact un composé précurseur de formule (Ia) dans laquelle PR1 et PR2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant remplaçable par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà

donnée dans la revendication 1, avec une source d' ions fluorure F- marqués au [18F] pour donner un composé de formule (Ib):

b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe(s) protecteur(s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine, pour donner un composé de formule (Ic):

c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif donnant un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I).

53. Procédé selon la revendication 52, dans lequel le composé de formule (Ia) répond à la formule (IIa) suivante:

dans laquelle p a la signification déjà donnée dans la revendication 4 ou 5.

54. Procédé selon la revendication 53, dans laquelle le composé de formule (IIa) répond à la formule (IIb) suivante:

55. Procédé selon la revendication 52, dans lequel le composé de formule (Ia) répond à la formule (IIIa) suivante:

dans laquelle q et r ont la signification déjà donnée dans la revendication 7 ou 8.

56. Procédé selon la revendication 55, dans lequel le composé de formule (IIIa) répond à la formule (IIIb) suivante:

57. Procédé selon la revendication 52, dans lequel le composé de formule (Ia) répond à la formule (IVa) suivante dans laquelle s a la signification déjà donnée dans la revendication 10 ou 11.

58. Procédé selon la revendication 57, dans lequel le composé de formule (IVa) répond à la formule (IVb) suivante

59. Procédé selon la revendication 52, dans lequel le composé de formule (Ia) répond à la formule (Va) suivante dans laquelle t et T ont la signification déjà donnée dans la revendication 13 ou 14.

60. Procédé selon la revendication 59, dans lequel le composé de formule (Va) répond à la formule (Vb) suivante

61. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, dans lequel :
a) on met en contact un composé précurseur de formule (Ia) dans laquelle PR1 et PR2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant remplaçable par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà
donnée dans la revendication 1, avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] pour donner un composé de formule (Ib) :

b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe(s) protecteur(s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine, pour donner un composé de formule (Ic) H2N-(X)m-(Y)n-18F (Ic) c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif donnant un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I).

62. Procédé selon la revendication 61, dans lequel le composé de formule (Ia) répond à la formule (IIa) suivante dans laquelle p a la signification déjà
donnée dans la revendication 4 ou 5.

63. Procédé selon la revendication 62, dans laquelle le composé de formule (IIa) répond à la formule (IIb) suivante :

64. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, dans lequel :
a) on met en contact un composé précurseur de formule (Ia) dans laquelle PR1 et PR2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant remplaçable par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà
donnée dans la revendication 1, avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] pour donner un composé de formule (Ib) b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe(s) protecteur(s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine, pour donner un composé de formule (Ic) H2N-(X)m-(Y)n-18-F (Ic) c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif donnant un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I).

65. Procédé selon la revendication 64, dans lequel le composé de formule (Ia) répond à la formule (IIIa) suivante:

dans laquelle q et r ont la signification déjà donnée dans la revendication 7 ou 8.

66. Procédé selon la revendication 65, dans lequel le composé de formule (IIIa) répond à la formule (IIIb) suivante :

67. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, dans lequel :
a) on met en contact un composé précurseur de formule (Ia) dans laquelle PR1 et PR2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant remplaçable par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà
donnée dans la revendication 1, avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] pour donner un composé de formule (Ib):

b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe(s) protecteur(s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine, pour donner un composé de formule (Ic) H2N-(X)m-(Y)n-18F (Ic) c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif donnant un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I).

68. Procédé selon la revendication 67, dans lequel le composé de formule (Ia) répond à la formule (IVa) suivante:

dans laquelle s a la signification déjà
donnée dans la revendication 10 ou 11.

69. Procédé selon la revendication 68, dans lequel le composé de formule (IVa) répond à la formule (IVb) suivante:

70. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, dans lequel :

a) on met en contact un composé précurseur de formule (Ia) :

dans laquelle PR1 et PR2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, à la condition que PR1 et PR2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène, ou bien PR1 et PR2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe protecteur cyclique de la fonction amine, Gp représente un groupe partant remplaçable par un atome de fluor-18, et X, Y, m et n ont la signification déjà
donnée dans la revendication 1, avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] pour donner un composé de formule (Ib) :

b) on élimine dans le composé (Ib), le ou les groupe(s) protecteur(s) PR1 et/ou PR2 de la fonction amine, pour donner un composé de formule (Ic) :

c) on fait réagir le composé (Ic) avec un réactif donnant un groupe maléimido à partir d'un groupe amino, pour obtenir le composé final de formule (I).

71. Procédé selon la revendication 70, dans lequel le composé de formule (Ia) répond à la formule (Va) suivante :

dans laquelle t et T ont la signification déjà donnée dans la revendication 13 ou 14.

72. Procédé selon la revendication 71, dans lequel le composé de formule (Va) répond à la formule (Vb) suivante :

73. Composé précurseur de formule (Ia), tel que défini dans l'une quelconque des revendications 40 à
43.

74. Composé précurseur de formule (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb) tel que défini, respectivement, dans les revendications 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 et 60.

75. Composé, précurseur d'un composé de formule générale (I), qui est un composé tel que défini à la revendication 6, 9, 12 ou 15, dans lesquels le [18F] est remplacé par un halogène non radioactif, un sel d'ammonium, ou le groupe -NO2, et le groupe 1-pyrrole-2,5-dione est remplacé par un groupe tert-butoxycarbonylamino.

76. Composé selon la revendication 75, dans lesquels l'halogène non radioactif est 19F, Cl, Br ou I ; et le sel d'ammonium est le triméthylammonium-trifluorométhanesulfonate.

77. Composé précurseur selon la revendication 75 ou 76, qui est le [3-(3-tert-butoxycarbonylamino-propoxy)-pyridin-2-yl]-triméthyl-ammonium trifluorométhanesulfonate ; ou l'ester de tertiobutyle de l'acide [3-(2-nitro-pyridin-3-yloxy)-propyl]-carbamique.