CA2259931A1 - Nitrosation method of a phenolic composition substituted by an electro-attracting group and use thereof - Google Patents

Abstract

The invention concerns a method of nitrosation of a phenolic compound substituted by an electro-attracting group.The invention also concerns a method of nitration of a phenoic compound substituted by an electro-attracting group. The nitrosation method is characterised in that it consists in effecting the nitrosatio n of the said compound in presence of sulphuric acid; the concentration of the sulphuric acid being at least 60 % by weight, then optionally in effecting the separation of the resulting nitrosated compound. The invention also concerns the oxidation of the resulting p-nitrosated phenolic compound for obtaining the corresponding nitrated compound.

Description

CA 022~9931 1999-01-06 PROCFDF DF NITRQSATION D'UN COMPOSF Pt~FNOI IOUF SURSTITUF
PAR UN GROUPFMFNT Fl FCTRO-ATTRACTFUR FT SON UTII ISATION.

La présente invention a pour objet un procédé de nitrosation d'un composé
phénolique substitué par un groupement électro-attracteur L'invention concerne plus particuliérernent la nitrosation d'un composé
phénolique substitué par un groupe carbonyle et/ou un groupe carboxylique et dérivé.
L'invention vise également l'utilisation du composé phénolique nitrosé
obtenu comme produit intermédiaire dans la préparation d'un composé
phénolique nitré et de ses dérivés, en particulier, aminés.
L'invention s'applique préférentiellement à la préparation de composés nitrés qui résulte de la nitrosation et de l'oxydation de l'acide salicylique en vue 1~ d'obtenir l'acide 5-nitrosalicylique et de l'aidéhyde salicylique en aldéhyde 5-nitrosalicylique.
Une variante du procédé de l'invention est d'effectuer la préparation des composés intermédiaires nitrosés qui peuvent être également séparés.

La nitration d'un composé phénolique porteur d'un groupe électro-attracteur tel que les groupes carboxylique, formyle ou acyle, pose un problème de sélectivité de réaction car celle-ci peut se faire en position ortho et en position para du groupe hydroxyle. Il s'en suit que l'on forme deux isomères et il est difficile d'obtenir sélectivement l'isomère para. CA 022 ~ 9931 1999-01-06 PROCFDF DF NITRQSATION OF A COMPOST Pt ~ FNOI IOUF SURSTITUF
BY A GROUPFMFNT FL FCTRO-ATTRACTFUR FT ITS USE.

The subject of the present invention is a process for nitrosating a compound phenolic substituted by an electron-withdrawing group The invention relates more particularly to the nitrosation of a compound phenolic substituted by a carbonyl group and / or a carboxylic group and derivative.
The invention also relates to the use of the nitrosed phenolic compound obtained as an intermediate in the preparation of a compound nitro phenolic and its amino derivatives in particular.
The invention preferably applies to the preparation of compounds nitrates which results from nitrosation and oxidation of salicylic acid in view 1 ~ to obtain 5-nitrosalicylic acid and salicylic acid in aldehyde 5-nitrosalicylic acid.
A variant of the process of the invention is to carry out the preparation of nitroso intermediates which can also be separated.

The nitration of a phenolic compound carrying an electron-withdrawing group such as carboxylic, formyl or acyl groups, poses a problem of reaction selectivity because it can be done in ortho position and in position para of the hydroxyl group. It follows that we form two isomers and it is difficult to selectively obtain the para isomer.

2~ Ainsi, Meldola et al [J. Chem. Soc. 111, pp. 536 (1917)], ont décrit lanitration de l'acide salicylique par une solution contenant 1 partie d'acide nitrique et 4 parties d'eau, à 1 00~C, pendant 1 heure et ont obtenu un mélange comprenant de l'acide 3-nitrosalicylique et de l'acide 5-nitrosalicylique. La sélectivité de la réaction p/p+o est de 69 %.
La présente invention propose un nouveau procédé permettant d'accéder à
l'isomère para, de manière sélective.
Le fondement de l'invention est d'effectuer la préparation dans certaines conditions, d'un composé phénolique nitrosé qui est ensuite oxydé en composé
phénolique nitré.
Ainsi, un premier objet de l'invention est un procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par lefait qu'il consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide CA 022~9931 1999-01-06 W O 98/02408 PCT~FR97/01292 sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, puis éventuellement à effectuer la séparation du composé phénolique nitrosé
obtenu.
Un autre objet de l'invention est un procédé de nitration d'un composé
5 phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste:
- dans une première étape, à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 %en poids, 10 - et dans la deuxième étape, à oxyder le composé phénolique p-nitrosé obtenu par l'acide nitrique; la concentration en acide sulfurique étant alors au plus égale à 80 % ce qui permet de précipiter le composé p-nitrophénolique substitué qui est ensuite séparé.

La demanderesse a trouvé, de manière inattendue, que le composé
intermédiaire nitrosé était soluble dans les conditions définies par l'invention ce qui est tout à fait surprenant car contrairement au phénol, le compose phénolique substitué par un groupe électro-attracteur notamment par un groupe carboxylique (acide salicylique) n'est pas soluble dans la solution d'acide sulfurique de départ.
Le procédé de l'invention, grâce aux contrôles de la concentration en acide sulfurique dans les deux étapes de nitrosation et d'oxydation permet:
- d'une part de pallier aux problèmes de l'explosivité des composés nitrosés caren choisissant une concentration de l'acide sulfurique supérieure à 60 % dans lapremière étape, le composé nitrosé obtenu comme intermédiaire est alors soluble, - et d'autre part de récupérer le composé p-nitrophénolique substitué sous formeprécipitée en fin d'étape d'oxydation, lorsque la concentration de l'acide sulfurique est inférieure à 80 %; celui-ci devenant soluble à des concentrationsplus élevées.
Ainsi, selon l'invention, on peut préparer un composé phénolique substitué
par un groupe électro-attracteur et porteur d'un groupe nitroso -N=O, ou bien uncomposé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur et porteur d'un groupe nitro -NO2.
Conformément au procédé de l'invention, le composé nitrosé obtenu peut être soit séparé, soit engagé directement à l'étape de nitration.

Le procédé de nitrosation de l'invention éventuellement associé à une étape d'oxydation s'applique à tout composé phénolique substitué. Par "composé

CA 022~9931 1999-01-06 W O 98/02408 PCT~R97tO1292 phénolique substitué", on entend tout composé aromatique, porteur d'un groupe hydroxyle et d'un groupe électro-attracteur et présentant un atome d'hydrogène en position para du groupe OH.
On entend par "groupe électro-attracteur", un groupe tel que défini par H.C.
BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, chapitre 9, pages 243 et 244 (1985).
Il s'agit préférentiellement de groupes carbonyle eVou carboxylique et dérivé.
Parmi les composés phénoliques substitués, I'invention s'applique tout particulièrement à ceux qui répondent à la formule générale (I):

(Z) n (I) dans ladite formule (I):
- Z représente l'un des groupes suivants:
. un groupe -COY, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène, . un groupe -COR1, dans lequel Rl représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle, . un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ou cycloalkyle, . un groupe -CX3, dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome, . un groupe -S02R~, -SOR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle, . un groupe -S02N(R3)2, -S03R3, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R1, . un groupe -CON(R3)2, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R1, . un groupe-CN, . un groupe-N02, - n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
La présente invention n'exclut pas la présence d'autres substitu,ants sur le cycle aromatique dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec les réactions du procédé de l'invention. On peut citer notamment des radicaux alkyle ayant de CA 022~9931 1999-01-06 W O 98/02408 PCT~R97101292 préférence, de 1 à 4 atomes de carbone ou des atomes d'halogène, de préférence, chlore ou brome.
Si le cycle est porteur d'un groupe du type -SOR1, ledit groupe peut etre transformé au cours de la réaction, en groupe - S02Rl.
Si le cycle est porteur d'un groupe du type -S02N(R3)2, -S03R3, ledit groupe peut être transformé en groupe - S03H.
Dans le cas où il y a présence sur le cycle, d'une fonction nitrile ou amide [-CON(R3)23, celle-ci peut se retrouver en fin de réaction sous forme carboxylique (COOH).
Dans la formule (I), les r~dic~llx Rl, R2 et R3, identiques ou différents, représentent plus particulièrement:
. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, Dans la formule (I), les radicaux Rl et R3, représentent egalernent, d'une manière préférée:
. un radical phényle, . un radical phénylalkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un radical benzyle.
La présente invention s'applique préférentiellement aux composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et Z représente un groupe -COY dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène; ou un groupe -COR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle; ou un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical a!kyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; ou un groupe CO-NH2.
Si les composés de formule (I) présentent un substituant sur le cycle tel qu'un groupe -SO2R,, -SOR1, -S02N(R3)2, -S03R3, R1 représente plus particulièrement un radical alkyle ayant de 1 à t2 atomes de carbone; un radicalcycloalkyle, phényle, aralkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone; R3, identiquesou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R 1 tel que précisé.
Comme exemples préférés de substrats miS en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer, entre autres, I'acide salicylique et ses esters, de préférence, en Cl-C4, le salicylamide ou l'aldéhyde salicylique.

CA 022~9931 1999-01-06 W O 98/02408 PCT~R97/01292 Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans une première étape, la nitrosation du composé phénolique substitué, en présence d'acide sulfurique.
Comme mentionné précédemment, la quantité d'acide sulfurique mise en oeuvre est particulièrement critique.
La concentration en acide sulfurique dans ie milieu réactionnel, exprimée par le rapport pondéral acide sulfurique/acide sulfurique + eau, est au moins égale à 60 % en poids.
Avantageusement, la concentration en acide sulfurique est comprise entre 60 % et 90 %. Elle est choisie de préférence, entre 65 % et 80 %.
Généralement, on part d'une solution commerciale d'acide sulfurique (en particulier à 95 % en poids) qui est diluée de manière adéquate.
La présence d'eau dans l'étape de nitrosation n'est pas gênante dans la mesure où sa teneur est telle que la concentration de ,'acide sulfurique soit 1 5 respectée.
L'agent de nitrosation est toute source de NO+. Ainsi, on peut partir du dioxyde d'azote NO2, de l'anhydride azoteux N2O3, du peroxyde d'azote N2O4, de l'oxyde d'azote NO associé à un agent oxydant tel que, par exemple, I'acide nitrique, le dioxyde d'azote ou l'oxygène. Dans le cas où l'agent de nitrosation est gazeux dans les conditions réactionnelles, on le fait buller dans le milieu.
On peut également faire appel à l'acide nitreux, à un sulfate de nitrosyle ou nitrose ou à un sel nitreux, de préférence un sel de métal alcalin, et encore plus préférentiellement, le sodium.
La quantité d'agent de nitrosation mise en oeuvre peut varier largement.
Lorsqu'elle est exprimée par le rapport molaire composé phénolique substitué/agent de nitrosation défini en NO+, elle est au rnoins égale à la quantité
stoechiométrique mais il est préférable qu'elle soit mise en oeuvre en un excès pouvant atteindre 500 % de la quantité stoechiométrique, et de préférence, compris entre 150 % et 300 %.
En ce qui concerne la concentration du substrat composé phénolique substitué dans le milieu réactionnel, elle est de préférence comprise entre 2 % et 20 % en poids et encore plus préférentiellement entre 5 et 10 %.
Le composé phénolique substitué est introduit sous forme solide ou sous forme liquide. Il peut donc, etre soit introduit à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide ,sulfurique. Dans ce dernier cas, des mélanges comportant de 60 % à 90 % de composé phénolique substitué conviennent bien.
Il y a lieu de veiller que la teneur en eau dans le milieu réactionnel est telle que la concentration de l'acide sulfurique soit respectée.

CA 022~9931 1999-01-06 A la fin de cette étape de nitrosation, il est possible d'éliminer le substrat de départ qui n'a pas réagi et qui se trouve sous forme insotuble. A cet effet, on utilise une technique classique de séparation solidelliquide et plus préférentiellement la filtration.
On obtient le composé phénolique porteur d'un groupement électro-attracteur, essentiellement nitrosé en position para et qui répond à la forrnulesuivante:

~(Z) n ~ (Il) dans ladite formule (Il), Z et n ont la signification donnée précédemment.
ll est possible selon l'invention d'en~ager directement le composé nitrosé
obtenu dans l'étape de nitration, sans séparation du produit intermédiaire.
Une autre variante du procédé de l'invention consiste à séparer le produit intermédiaire qui peut être utilisé à d'autres fins que celles de l'invention.
A cet effet, on peut effectuer la séparation du composé nitrosé obtenu par 1 5 précipitation.
Un mode préféré de précipitation consiste à effectuer la dilution du milieu réactionnel de telle sorte que la concentration en acide sulfurique dans le milieu réactionnel, exprimée par le rapport pondéral acide sulfurique/acide sulfurique +
eau, est inférieure à 60 % en poids, de préférence, comprise entre 20 et 50 %.
Le composé phénolique porteur du ~roupe électro-attracteur et nitrosé
précipite.
Il peut être séparé selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence, par filtration.
Selon le mode préféré de l'invention, on effectue l'oxydation du produit nitrosé sans séparation du produit intermédiaire.
Dans l'étape suivante, on effectue l'oxydation du composé nitrosé obtenu par l'acide nitrique.
Il est également possible de faire appel à un précurseur de l'acide nitrique tel que par exemple le peroxyde d'azote.
On fait appel à une solution aqueuse d'acide nitrique ayant une concentration indifférente pouvant varier entre 30 ~ et 100 %. Toutefois, une concentration comprise entre 60 % et 100 % est préférée.

CA 022~993l l999-0l-06 W 0 98/02408 PCT~R97/01292 Une autre source de l'acide nitrique peut être un mélange sulfonitri~ue. On entend un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique. Il existe sur le marché, plusieurs types de mélanges sulfonitriques qui varient selon la proportion d'acide nitrique par rapport à l'acide sulfurique. A titre d'exemples, on 5 cite les mélanges contenant 1 mole d'acide nitrique pour 2 moles d'acide sulfurique ou 1 mole d'acide nitrique pour 5 moles d'acide sulfurique.
La quantité d'acide nitrique exprimée par le rapport molaire composé
phénolique substituétacide nitrique varie généralement entre 0,9 et 1,2, de préférence, entre 0,95 et 1,05.
Dans la détermination de la quantité d'acide nitri~ue à mettre en oeuvre, il y a lieu de tenir compte de la quantité d'acide nitrique qui risque d'être consommée par les réactions d'oxydation des groupes éventuellemer~t portés par le cycle, tels que les groupes -SOR1, -SO2N(R3)2, -SO3R3 mentionnés Comme indiqué précédemment, la quantité d'acide sulfurique mise en oeuvre doit être particulièrement contrôlée dans cette étape.
La concentration en acide sulfurique est inférieure ou égale à 80 %. La limite inférieure ne présente aucun caractère critique. Elle est avantageusementcomprise entre 50 % et 80 %, et de préférence, entre 65 % et 75 %.
Dans le cas de la mise en oeuvre d'un mélange sulfonitrique comme source d'acide nitrique, il y a lieu de veiller à ce que la concentration en acide sulfurique soit respectée.
Au cours de la réaction de nitrosation, il peut y avoir formation d'eau. Lors de la réaction d'oxydation, il peut être nécessaire d'en ajouter afin d'atteindre les concentrations d'acide sulfurique précitées. Le plus souvent, I'eau est ajoutée en même temps que l'acide nitrique.
Le procédé de l'invention est avantageusement conduit à une température comprise entre 0 et 60~C. Elle est choisie de préférence supérieure ou égale à
30~C et comprise plus particulièrement entre 30~C et 50~C.
Le procédé de l'invention est généralement mis en oeuvre sous pression atmosphérique mais peut l'être également sous pression légérement réduite comprise, par exemple, entre 500 et 760 mm de mercure [66500 et 101080 Pa]
ou dans des conditions de surpression pouvant atteindre, par exemple, 5 bars.
Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit l'étape de nitrosation sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une - 35 atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote~
D'un point de vue pratique, le procédé de l'invention est facile à mettre en oeuvre car il ne nécessite pas d'avoir recours à un appareillage spécifique.

CA 022~9931 1999-01-06 WO 98/02408 PCTA~R97/01292 Pratiquement, le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre de la manière décrite ci-après.
On charge les différents constituants du mélange réactionnel dans l'appareillage choisi.
De nombreux modes de mises en oeuvre peuvent être envisagés dans la mesure où les réactifs engagés permettent de respecter la concentration en acide sulfurique défini dans l'étape de nitrosation et éventuellement d'oxydation.
Une première variante consiste à charger d'abord la solution d'acide sulfurique puis d'ajouter ensuite en parallèle le composé phénolique substitué et I'agent de nitrosation.
Selon une autre variante, on introduit la solution d'acide sulfurique et l'agent de nitrosation puis l'on ajoute le composé phénolique substitué, de préférence par portions ou de manière continue par co~lée.
Une autre variante réside dans le fait d'introduire en parallèle, sur un pied de cuve, le composé phénolique substitué d'un côté et l'acide sulfurique et l'agent de nitrosation de l'autre~
Il est également possible d'introduire le composé phénolique substitué sous forme solide ou sous forme liquide, à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide sulfurique et d'ajouter l'agent de nitrosation et éventuellement la solution d'acide sulfurique si nécessaire.
Après mise en oeuvre des réactifs, on maintient le mélange réactionnel dans la zone de température précitée. Il peut être opportun de refroidir le mélange réactionnel.
Comme mentionné précédemment, il est possible d'éliminer l'excès de substrat qui n'a pas réagi, de préférence, par filtration.
Dans l'etape suivante si souhaitée d'oxydation, on introduit ensuite l'acide nitrique dans ie milieu réactionnel comprenant le composé intermédiaire nitrosé.On peut l'ajouter en une seule fois ou progressivement par portions ou de manière continue, par coulée. Il est également possible d'introduire l'acide nitrique dès le départ, par exemple en parallèle avec l'addition du composé
phénolique substitué.
On maintient la température du mélange réactionnel, dans la zone de température précitée.
Selon un autre mode d'exécution de l'invention, il est possible de former 2 ~ Thus, Meldola et al [J. Chem. Soc. 111, pp. 536 (1917)], described the administration of salicylic acid with a solution containing 1 part of nitric acid and 4 parts of water, at 1 00 ~ C, for 1 hour and obtained a mixture comprising 3-nitrosalicylic acid and 5-nitrosalicylic acid. The selectivity of the p / p + o reaction is 69%.
The present invention provides a new method for accessing the para isomer, selectively.
The basis of the invention is to carry out the preparation in certain conditions, of a nitrosed phenolic compound which is then oxidized to compound nitro phenolic.
Thus, a first object of the invention is a method of nitrosation of a phenolic compound substituted by an electro-attractor group characterized by the fact that it consists in carrying out the nitrosation of said compound in the presence of acid CA 022 ~ 9931 1999-01-06 WO 98/02408 PCT ~ FR97 / 01292 sulfuric; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, then optionally carrying out the separation of the nitrosed phenolic compound got.
Another object of the invention is a process for nitration of a compound 5 phenolic substituted by an electron-withdrawing group characterized in that it consists of:
- in a first step, to carry out the nitrosation of said compound in the presence sulfuric acid; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, 10 - and in the second step, to oxidize the p-nitrosed phenolic compound obtained with nitric acid; the sulfuric acid concentration then being at most equal at 80% which makes it possible to precipitate the substituted p-nitrophenolic compound which is then separated.

The Applicant has unexpectedly found that the compound nitrose intermediate was soluble under the conditions defined by the invention this which is quite surprising because unlike phenol, the phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group, in particular by a carboxylic group (salicylic acid) is not soluble in the starting sulfuric acid solution.
The process of the invention, thanks to the controls of the acid concentration sulfuric in the two stages of nitrosation and oxidation allows:
on the one hand, to overcome the problems of the explosiveness of the nitroso compounds by choosing a concentration of sulfuric acid greater than 60% in the first stage, the nitrose compound obtained as an intermediate is then soluble, - and on the other hand to recover the substituted p-nitrophenolic compound in the precipitated form at the end of the oxidation stage, when the concentration of the acid sulfuric is less than 80%; the latter becoming soluble at higher concentrations.
Thus, according to the invention, a substituted phenolic compound can be prepared by an electro-attracting group and carrying a nitroso group -N = O, or else a phenolic compound substituted by an electro-attracting group and carrying a nitro group -NO2.
In accordance with the process of the invention, the nitrosed compound obtained can be either separated or directly engaged in the nitration stage.

The nitrosation process of the invention possibly associated with a step of oxidation applies to any substituted phenolic compound. By "compound CA 022 ~ 9931 1999-01-06 WO 98/02408 PCT ~ R97tO1292 substituted phenolic "means any aromatic compound carrying a group hydroxyl and an electron-withdrawing group and having a hydrogen atom in the para position of the OH group.
"Electro-attractor group" means a group as defined by HC
BROWN in Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, chapter 9, pages 243 and 244 (1985).
They are preferably carbonyl groups eVou carboxylic and derivative.
Among the substituted phenolic compounds, the invention applies all particularly to those who meet the general formula (I):

(Z) n (I) in said formula (I):
- Z represents one of the following groups:
. a group -COY, in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom, . a group -COR1, in which R1 represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical, . a group -COOR2, in which R2 represents an alkyl radical or cycloalkyl, . a group -CX3, in which X represents a chlorine atom or bromine, . a group -S02R ~, -SOR1, in which R1 represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical, . a group -S02N (R3) 2, -S03R3, in which R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a radical R1, . a group -CON (R3) 2, in which R3, identical or different, represent a hydrogen atom or an R1 radical, . a group-CN, . a group-N02, - n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2.
The present invention does not exclude the presence of other substitutes, ants on the aromatic cycle insofar as they do not interfere with the reactions of the method of the invention. Mention may in particular be made of alkyl radicals having CA 022 ~ 9931 1999-01-06 WO 98/02408 PCT ~ R97101292 preferably from 1 to 4 carbon atoms or halogen atoms, preferably chlorine or bromine.
If the cycle carries a group of the type -SOR1, said group can be transformed during the reaction, into a group - S02Rl.
If the cycle carries a group of the type -S02N (R3) 2, -S03R3, said group can be transformed into group - S03H.
In the event that there is a nitrile or amide function on the cycle [-CON (R3) 23, this can be found at the end of the reaction in carboxylic form (COOH).
In formula (I), the r ~ dic ~ llx Rl, R2 and R3, identical or different, represent more particularly:
. an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, . a cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms, preferably, a cyclopentyl or cyclohexyl radical, In formula (I), the radicals R1 and R3, also represent, of a preferred way:
. a phenyl radical, . a phenylalkyl radical having 7 to 12 carbon atoms, preferably, a benzyl radical.
The present invention preferably applies to compounds of formula (I) in which n is equal to 1 and Z represents a group -COY in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom; or a group -COR1, in which R1 represents a linear or branched alkyl radical having 1 with 12 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, a radical cyclopentyl or cyclohexyl; or a group -COOR2, in which R2 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms; or a CO-NH2 group.
If the compounds of formula (I) have a substituent on the ring such that a group -SO2R ,, -SOR1, -S02N (R3) 2, -S03R3, R1 represents more particularly an alkyl radical having from 1 to t2 carbon atoms; a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical having 5 to 12 carbon atoms; R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a radical R 1 such that precise.
As preferred examples of miS substrates used in the process the invention, mention may be made, inter alia, of salicylic acid and its esters, of preferably in Cl-C4, salicylamide or salicylic aldehyde.

CA 022 ~ 9931 1999-01-06 WO 98/02408 PCT ~ R97 / 01292 In accordance with the process of the invention, a first step is carried out step, the nitrosation of the substituted phenolic compound, in the presence of acid sulfuric.
As mentioned earlier, the amount of sulfuric acid put in work is particularly critical.
The sulfuric acid concentration in the reaction medium, expressed by the weight ratio sulfuric acid / sulfuric acid + water, is at least equal to 60% by weight.
Advantageously, the sulfuric acid concentration is between 60% and 90%. It is preferably chosen between 65% and 80%.
Generally, we start with a commercial solution of sulfuric acid (in especially 95% by weight) which is adequately diluted.
The presence of water in the nitrosation stage is not a problem in the since its content is such that the concentration of sulfuric acid is 1 5 respected.
The nitrosating agent is any source of NO +. So we can start from nitrogen dioxide NO2, nitrogen anhydride N2O3, nitrogen peroxide N2O4, NO nitrogen oxide associated with an oxidizing agent such as, for example, acid nitric, nitrogen dioxide or oxygen. In the event that the nitrosating agent is gaseous under the reaction conditions, it is bubbled in the medium.
Nitrous acid, nitrosyl sulfate or nitrose or to a nitrous salt, preferably an alkali metal salt, and even more preferably sodium.
The amount of nitrosating agent used can vary widely.
When expressed as the phenolic compound molar ratio substituted / nitrosating agent defined in NO +, it is at least equal to the quantity stoichiometric but it is preferable that it is used in an excess up to 500% of the stoichiometric amount, and preferably, between 150% and 300%.
Regarding the concentration of the phenolic compound substrate substituted in the reaction medium, it is preferably between 2% and 20% by weight and even more preferably between 5 and 10%.
The substituted phenolic compound is introduced in solid form or in liquid form. It can therefore either be introduced in the molten state or mixed with water or sulfuric acid solution. In the latter case, mixtures comprising from 60% to 90% of substituted phenolic compound are suitable.
It should be ensured that the water content in the reaction medium is such that the concentration of sulfuric acid is respected.

CA 022 ~ 9931 1999-01-06 At the end of this nitrosation step, it is possible to remove the substrate from departure which has not reacted and which is in an insoluble form. To this end, we uses a classical solidelliquid separation technique and more preferably filtration.
We obtain the phenolic compound carrying an electro-attractor, essentially nitrosed in the para position and which responds to the following formula:

~ (Z) n ~ (He) in said formula (II), Z and n have the meaning given above.
According to the invention, it is possible to directly act on the nitrosed compound.
obtained in the nitration step, without separation of the intermediate product.
Another variant of the process of the invention consists in separating the product intermediate which can be used for purposes other than those of the invention.
To this end, the nitrosed compound obtained can be separated by 1 5 precipitation.
A preferred method of precipitation consists in diluting the medium reaction so that the concentration of sulfuric acid in the medium reaction, expressed by the weight ratio sulfuric acid / sulfuric acid +
water, is less than 60% by weight, preferably between 20 and 50%.
The phenolic compound carrying the ~ electro-attracting and nitrosed group precipitate.
It can be separated using conventional separation techniques solid / liquid, preferably by filtration.
According to the preferred embodiment of the invention, the product is oxidized nitrosed without separation of the intermediate product.
In the next step, the nitrosed compound obtained is oxidized by nitric acid.
It is also possible to use a precursor of nitric acid such as for example nitrogen peroxide.
An aqueous nitric acid solution having a indifferent concentration which can vary between 30 ~ and 100%. However, a concentration between 60% and 100% is preferred.

CA 022 ~ 993l l999-0l-06 W 0 98/02408 PCT ~ R97 / 01292 Another source of nitric acid can be a sulfonitri ~ ue mixture. We means a mixture of concentrated sulfuric acid and nitric acid. It exists on the market, several types of sulfonitric mixtures which vary according to the proportion of nitric acid relative to sulfuric acid. As examples, we 5 cites mixtures containing 1 mole of nitric acid per 2 moles of acid sulfuric or 1 mole of nitric acid for 5 moles of sulfuric acid.
The amount of nitric acid expressed by the molar compound ratio phenolic Nitric Subtetacid typically ranges from 0.9 to 1.2, from preferably between 0.95 and 1.05.
In determining the amount of nitri ~ ue acid to be used, there take into account the amount of nitric acid that is likely to be consumed by the oxidation reactions of the eventual groups ~ t carried by the cycle, such that the groups -SOR1, -SO2N (R3) 2, -SO3R3 mentioned As previously indicated, the amount of sulfuric acid put in work must be particularly checked in this step.
The sulfuric acid concentration is less than or equal to 80%. The lower limit is not critical. It is advantageously comprised between 50% and 80%, and preferably between 65% and 75%.
In the case of using a sulfonitric mixture as a source nitric acid, it should be ensured that the concentration of sulfuric acid be respected.
During the nitrosation reaction, water may form. When of the oxidation reaction, it may be necessary to add more in order to reach the sulfuric acid concentrations mentioned above. Most often, water is added in same time as nitric acid.
The process of the invention is advantageously carried out at a temperature between 0 and 60 ~ C. It is preferably chosen to be greater than or equal to 30 ~ C and more particularly between 30 ~ C and 50 ~ C.
The process of the invention is generally carried out under pressure atmospheric but can also be at slightly reduced pressure between, for example, between 500 and 760 mm of mercury [66500 and 101080 Pa]
or under overpressure conditions of up to, for example, 5 bars.
According to a preferred variant of the process of the invention, the step of nitrosation under a controlled atmosphere of inert gases. We can establish a - 35 atmosphere of rare gases, preferably argon but it is more economical to use nitrogen ~
From a practical point of view, the method of the invention is easy to implement work because it does not require the use of specific equipment.

CA 022 ~ 9931 1999-01-06 WO 98/02408 PCTA ~ R97 / 01292 In practice, the method of the invention can be implemented from the as described below.
The various constituents of the reaction mixture are loaded into the chosen equipment.
Many modes of implementation can be envisaged in the extent that the reagents used allow the concentration of sulfuric acid defined in the nitrosation and optionally oxidation step.
A first variant consists in first loading the acid solution sulfuric then add in parallel the substituted phenolic compound and The nitrosating agent.
According to another variant, the sulfuric acid solution is introduced and the nitrosating agent and then adding the substituted phenolic compound, preferably in portions or continuously by co ~ lée.
Another variant lies in the fact of introducing in parallel, on a foot tank, the phenolic compound substituted on one side and sulfuric acid and the other's nitrosating agent ~
It is also possible to introduce the substituted phenolic compound under solid or liquid form, in the molten state, or mixed with water or sulfuric acid solution and add the nitrosating agent and possibly the sulfuric acid solution if necessary.
After use of the reagents, the reaction mixture is maintained in the aforementioned temperature zone. It may be advisable to cool the reaction mixture.
As mentioned earlier, it is possible to eliminate excess substrate which has not reacted, preferably by filtration.
In the next step, if desired, of oxidation, the acid is then introduced.
nitric in the reaction medium comprising the nitrosed intermediate compound. It can be added all at once or gradually in portions or continuously, by casting. It is also possible to introduce the acid nitric from the start, for example in parallel with the addition of the compound substituted phenolic.
The temperature of the reaction mixture is maintained in the zone of aforementioned temperature.
According to another embodiment of the invention, it is possible to form

3~ I'acide nitrique in situ a partir du peroxyde d'azote qui sert à la fois d'agent de nitrosation dans la première étape et de précurseur d'acide nitrique dans la deuxième étape. A cet effet, le peroxyde d'azote est introduit dès le départ et dans la deuxième étape, est chauffé à une température entre 20~C et 60~C.

....

CA 022~9931 1999-01-06 W O 98/02408 rCT~R97/01292 Compte-tenu de la concentration du mélange réactionnel en acide sulfurique, le composé phénolique substitué qui est nitré en position para, précipite.
Le précipité obtenu est séparé selon les techniques classiques de 5 séparation solide/liquide, de préférence par filtration.
On peut laver le précipité obtenu, de préférence, par une solution d'acide sulfurique ayant la même concentration que celle définie à l'étape d'oxydation.
Pour débarrasser le précipité de ses impuretés, on peut effectuer un autre lavage à l'eau.
Les eaux-mères recueillies après chaque séparation peuvent être recyclées. Elles sont riches en agent de nitrosation car celui-ci est régénéré au cours de l'oxydation.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir essentiellement l'isomère para car la quantité d'isomère nitré en ortho est généralement faible (le plus souvent inférieure à 2 %).
Il répond préférentiellement à la formule suivante:

(Z) n -~ ~ (111) dans ladite formule (Il), Z et n ont la signification donnée précédemment.
De plus, selon le procédé de l'invention, I'isomère para précipite préférentiellement par rapport à l'isomère ortho et aux composés phénoliques dinitrés obtenus en tant qu'impuretes.

Le procédé de l'invention permet d'obtenir, entre autres, I'acide S-nitrosalicylique qui est largement utilisé dans le domaine pharmaceutique.
Les composés phénoliques nitrés obtenus répondant notamment à la formule (Ill) peuvent être utilisés pour préparer les composés phénoliques aminés correspondants par réduction, de préférence, à l'hydrogène en présence des catalyseurs classiques de réduction des groupes NO2, par exemple palladium sur noir de carbone ou nickel de Raney.
L'acide 5-nitrosalicyiique est réduit ainsi en acide 5-aminosalicylique.
Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

.

CA 022~9931 1999-01-06 nombre de moles de composé phénolique substitué transformées rr= %
nombre de moles de composé phénolique substitué introduites nombre de moles de composé nitrophénolique substitué formées RT=
nombre de moles de composé phénolique substitué transformées FxemDle 1:
Prép~r~tion de l'~cide 5-nitros~iicyli~ue.
Dans un réacteur tricol de 100 ml muni d'un système d'agitation mécanique, d'un système de chauffage, et d'une sonde de température, on charge 81 9 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 70 %, 17,6 g (0,131 mol) de sulfate acide de nitrosyle (NOHSO4).
Le milieu réactionnel est chauffé à 35~C.
On ajoute à ce mélange réactionnel 6,09 9 (0,0441 mol) d'acide salicylique solide par petites portions en 30 min tout en maintenant la température à 35~C.
On maintient ensuite le mélange réactionnel ~5 min à 37~C, et l'on refroidit ensuite à 20~C.
Le mitieu est hétérogène: il reste de l'acide salicylique non consommé en suspension.
Le milieu réactionnel est alors filtré pour éliminer cet acide salicylique résiduel.
Le filtrat est remis dans le ballon tricol et l'on coule alors sur ce nouveau mélange réactionnel filtré 4,2 9 d'acide nitrique fumant à ~8 % (0,0453 mol) en t5 min. On laisse ators le milieu réactionnel 5 min à 2Q~C puis l'on filtre le mélange réactionnel.
On lave le gâteau par trois fois 20 ml d'eau.
Le produit est alors séché sous vide à température ambiante.
On recueille 4,95 9 d'un produit brun clair.
L'analyse du produit brut, par chromatographie liquide en utilisant un étalonnage externe montre qu'il contient 4,69 9 d'acide 5-nitrosalicylique.
La quantité d'acide 3-nitrosalicylique formée n'est pas détectable dans les limites de l'analyse.

CA 022~9931 1999-01-06 W O 98102408 PCT~FR97/01292 Fxemple 2 PréDaration de l'acide 5-nitrosalicyli~ue.
Dans un réacteur double enveloppe de 1 I muni d'une agitation, d'une sonde de température, on charge en pied 805 9 (500 ml) d'acide sulfurique à 70 % en poids et 130 9 de sulfate acide de nitrosyle (0,972 mol).
On chauffe le mélange réactionnel ~ 40~C en 10 min, puis on charge 46 9 d'acide salicylique (0,333 mol) en une demi-heure par traction de 4,5 9 toutes les 3 min.
On laisse ensuite 30 min à 40~C sous agitation.
Le milieu réactionnel est alors refroidi à 20~C en 8 min.
Le milieu réactionnel est alors filtré et le gâteau lavé par 43 9 d'acide sulfurique à 70 %. Ce gâteau après dosage comporte 3,58 9 d'acide salicylique résiduel.
La conversion de l'acide salicylique est de 92 %.
Le filtrat est alors réintroduit dans le réacteur et l'on amène la température à20~C.
On coule alors 45,2 9 d'acide nitrique à 68 % en 20 min.
On observe l'apparition d'un précipité.
On laisse ensuite le milieu sous agitation pendant 10 min.
On filtre le mélange réactlonnel.
On lave le réacteur et le gâteau par 2 fois 130 g d'acide sulfurique à 70 %, puis ensuite 2 fois avec 100 9 d'eau.
Les différents produits sont ensuite dosés.
On récupère 46,9 9 d'acide 5-nitrosalicylique dans le précipité, il reste 0,6 9 d'acide 5-nitrosalicylique dans le filtrat.
Le rendement par rapport à l'acide salicylique initial (RR) est de 78 % et par rapport à l'acide salicylique transformé (RT) de 85 %.

F~emple 3 Prép~r~tion de l'~cide 5-nitros~licyli~ue.
On conduit la réaction dans un réacteur parfaitement agHé et standardisé
de 100 ml équipé d'une agitation mécanique (turbine ~ 4 pales inclinées), d'un réfrigérant surmonté d'un bulleur, d'une ampoule à addition de solide, d'une ampoule à brome, d'une entrée d'azote.
Le réacteur est initialement dégazé avec ,de l'azote, la réaction est effectuée sous atmosphère inerte.
Dans ledit réacteur, on introduit 58,7 ml d'une solution d'acide sulfurique à
70 % (p/p) sous balayage d'azote.

CA 022~9931 1999-01-06 WO 9&~2408 PCT~FR97101292 A la solution précédente, on ajoute 11,7516 9 de sulfate acide de nitrosyle par petites portions sur une période de 3 min.
On porte la solution précédente devenue homogène à 37~C et on laisse la température interne se stabiliser.
On introduit 4,0928 9 de salicylamide (2-hydroxybenzamide) par l'ampoule à addition de solide, sur une période de 35 min.
On note que tout le solide introduit est parfaitement solubilisé dans le milieu réactionnel après une période de 70 min à 22~C.
On introduit 2,8080 9 d'acide nitrique à 68 %, sur une période de 15 min.
On maintient l'agitation à cette température pendant 15 min supplémentaires.
Le mélange réactionnel est filtré sur un buchner (porosité = 3) et le solide est recueilli, séché sous vide dans un dessiccateur chauffant pendant 6 heures.
On obtient 4,3124 9 de solide.
Le solide est analysé par chromatographie liquide haute performance et RMN1 H (200 MHz-DMSO-d6), la structure acide 5-nitrosalicylique est confirmée.
Le solide contient 90,3 % d'acide 5-nitrosalicylique ce qui correspond à un rendement de 73 % sur la base du produit isolé.
~xemple 4 Prép~r~tion de 5-nitrososalicyl~te de méthyle.
Dans le même type de réacteur que l'exempie 3, on introduit une solution d'acide sulfurique à 70 % (p/p) (58,7 ml).
A la solution précédente, on ajoute sous agitation 11,7798 9 de sulfate acide de nitrosyle NOHSO4 par petites portions sur une période de 5 min.
On porte la solution précédente devenue homogène à 37~C et on laisse la température interne se stabiliser.
On introduit le salicylate de méthyle (3,9462 9) par l'ampoule à brome sur une période de 35 min.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation vigoureuse pendant 3 h 10 à 37~C.
Le mélange réactionnel est transféré dans un second réacteur de 500 ml refroidi par un bain de glace. La température interne se stabilise vers 1 0~C.
On ajoute 220 ml d'eau glacée sur une période de 35 min en contrôlant le débit de la coulée de manière à ce que la température interne soit voisine de 1 0~C.

.. , .. ~

CA 022~9931 1999-01-06 Le mélange réactionnel est filtré sur un buchner (porosité = 3), le gâteau est recueilli, séché dans un dessiccateur chauffant et analysé par chromatographie liquide haute performance.
On obtient 3,8067 9 d'un solide dont l'analyse permet de déterminer 91,6 %
de 5-nitrososalicylate de méthyle et 8,4 % de 5-nitrosalicylate de méthyle soit les rendements suivants: 74,2 % de 5-nitrososalicylate de méthyle et 6,2 % de 5-nitrosalicylate de méthyle.

FxemDle 5 Prép~r~tion d'~cide 5-nitrososalicylique.
Dans un réacteur de 50 ml muni d'un système d'agitation mécanique, d'un système de chauffage, et d'une sonde de température, on charge 1,2 9 d'acide salicylique puis l'on coule en 5 min, 16,4 9 de sulfate acide de nitrosyle (NOHSO4).dans de l'acide sulfurique à 70 % (22 mmol).
Le milieu réactionnel est chauffé à 36~C, pendant 45 min.
Ce mélange réactionnel est noyé dans une solution eau/glace contenant de l'acide sulfamique.
On amène le volume total à 1 litre et l'on dose par chromatographie liquide haute performance.
On dose 1,2 9 d'acide 5-nitrososalicylique soit un rendement de 82 %. 3 ~ nitric acid in situ from nitrogen peroxide which serves both as a nitrosation in the first stage and nitric acid precursor in the second step. To this end, nitrogen peroxide is introduced from the start and in the second step, is heated to a temperature between 20 ~ C and 60 ~ C.

....

CA 022 ~ 9931 1999-01-06 WO 98/02408 rCT ~ R97 / 01292 Taking into account the concentration of the reaction mixture in acid sulfuric, the substituted phenolic compound which is nitrated in the para position, precipitate.
The precipitate obtained is separated according to conventional techniques of 5 solid / liquid separation, preferably by filtration.
The precipitate obtained can be washed, preferably with an acid solution sulfuric having the same concentration as that defined in the oxidation step.
To rid the precipitate of its impurities, one can perform another wash with water.
The mother liquors collected after each separation can be recycled. They are rich in nitrosating agent because it is regenerated at during oxidation.
The process of the invention makes it possible essentially to obtain the para isomer because the amount of nitro isomer in ortho is generally low (most often less than 2%).
It preferably responds to the following formula:

(Z) n - ~ ~ (111) in said formula (II), Z and n have the meaning given above.
In addition, according to the process of the invention, the para-isomer precipitates preferentially compared to the ortho isomer and phenolic compounds dinitrés obtained as impurities.

The process of the invention makes it possible to obtain, inter alia, the acid S-nitrosalicylic which is widely used in the pharmaceutical field.
The nitrated phenolic compounds obtained, in particular meeting the formula (III) can be used to prepare phenolic compounds corresponding amines by reduction, preferably to hydrogen in the presence conventional NO2 group reduction catalysts, for example palladium on carbon black or Raney nickel.
5-nitrosalicyic acid is thus reduced to 5-aminosalicylic acid.
The examples which follow illustrate the invention without, however, limiting its scope.

.

CA 022 ~ 9931 1999-01-06 number of moles of substituted phenolic compound transformed rr =%
number of moles of substituted phenolic compound introduced number of moles of substituted nitrophenolic compound formed RT =
number of moles of substituted phenolic compound transformed FxemDle 1:
Prep ~ r ~ tion of the 5-nitros ~ cide ~ iicyli ~ eu.
In a 100 ml three-necked reactor fitted with a mechanical stirring system, of a heating system, and of a temperature probe, 81 9 are charged with 70% aqueous sulfuric acid solution, 17.6 g (0.131 mol) acid sulfate nitrosyl (NOHSO4).
The reaction medium is heated to 35 ~ C.
6.09 9 (0.0441 mol) of salicylic acid is added to this reaction mixture solid in small portions in 30 min while maintaining the temperature at 35 ~ C.
Then maintain the reaction mixture ~ 5 min at 37 ~ C, and cool then at 20 ~ C.
The mitieu is heterogeneous: there is salicylic acid not consumed in suspension.
The reaction medium is then filtered to remove this salicylic acid residual.
The filtrate is returned to the three-necked flask and it is then poured onto this new filtered reaction mixture 4.2 9 ~ 8% fuming nitric acid (0.0453 mol) t5 min. The reaction medium is then left for 5 min at 2 ° C. and then the reaction mixture.
The cake is washed with three times 20 ml of water.
The product is then dried under vacuum at room temperature.
4.95% of a light brown product is collected.
Analysis of the crude product, by liquid chromatography using a external calibration shows that it contains 4.69 9 5-nitrosalicylic acid.
The amount of 3-nitrosalicylic acid formed is not detectable in the limits of the analysis.

CA 022 ~ 9931 1999-01-06 WO 98102408 PCT ~ FR97 / 01292 Example 2 PreDaration of 5-nitrosalicyli acid ~ eu.
In a 1 I double jacket reactor with agitation, temperature probe, 805 9 (500 ml) of sulfuric acid are loaded at the bottom at 70 % by weight and 130% of nitrosyl acid sulfate (0.972 mol).
Heating the reaction mixture ~ 40 ~ C in 10 min, then loading 46 9 salicylic acid (0.333 mol) in half an hour by pulling 4.5 9 every 3 min.
Then left 30 min at 40 ~ C with stirring.
The reaction medium is then cooled to 20 ~ C in 8 min.
The reaction medium is then filtered and the cake washed with 43% of acid 70% sulfuric. This cake after dosing contains 3.58 9 of salicylic acid residual.
The conversion of salicylic acid is 92%.
The filtrate is then reintroduced into the reactor and the temperature is brought to 20 ~ C.
45.29 of 68% nitric acid are then poured in 20 min.
The appearance of a precipitate is observed.
The medium is then left under stirring for 10 min.
The reaction mixture is filtered.
The reactor and the cake are washed with twice 130 g of 70% sulfuric acid, then 2 times with 100 9 of water.
The different products are then dosed.
46.9 9 of 5-nitrosalicylic acid are recovered in the precipitate, 0.6 9 remains 5-nitrosalicylic acid in the filtrate.
The yield relative to the initial salicylic acid (RR) is 78% and by ratio to transformed salicylic acid (RT) of 85%.

Example 3 Prep ~ r ~ tion of ~ 5-nitros ~ licyli ~ eu.
The reaction is carried out in a perfectly aged and standardized reactor 100 ml equipped with mechanical agitation (turbine ~ 4 inclined blades), a refrigerant surmounted by a bubbler, a bulb with addition of solid, a bromine bulb, nitrogen inlet.
The reactor is initially degassed with nitrogen, the reaction is performed under an inert atmosphere.
58.7 ml of a sulfuric acid solution are introduced into said reactor.
70% (w / w) under nitrogen sweep.

CA 022 ~ 9931 1999-01-06 WO 9 & ~ 2408 PCT ~ FR97101292 To the above solution, 11.7516 9 of nitrosyl acid sulfate is added in small portions over a period of 3 min.
The previous solution, which has become homogeneous, is brought to 37 ° C. and the internal temperature stabilize.
4.0928 9 of salicylamide (2-hydroxybenzamide) is introduced through the ampoule with addition of solid, over a period of 35 min.
It is noted that all of the solid introduced is perfectly dissolved in the reaction medium after a period of 70 min at 22 ~ C.
2.8080 9 of 68% nitric acid is introduced over a period of 15 min.
Stirring is maintained at this temperature for 15 min additional.
The reaction mixture is filtered through a buchner (porosity = 3) and the solid is collected, dried under vacuum in a heated desiccator for 6 hours.
4.3124 9 of solid are obtained.
The solid is analyzed by high performance liquid chromatography and 1 H NMR (200 MHz-DMSO-d6), the 5-nitrosalicylic acid structure is confirmed.
The solid contains 90.3% 5-nitrosalicylic acid which corresponds to a 73% yield based on the isolated product.
~ xample 4 Pre ~ r ~ tion of methyl 5-nitrososalicyl ~ te.
In the same type of reactor as in example 3, a solution is introduced 70% sulfuric acid (w / w) (58.7 ml).
11.7798% of sulfate is added to the above solution, with stirring.
NOHSO4 nitrosyl acid in small portions over 5 min.
The previous solution, which has become homogeneous, is brought to 37 ° C. and the internal temperature stabilize.
Methyl salicylate (3.9462 9) is introduced through the dropping funnel onto a period of 35 min.
The reaction mixture is kept under vigorous stirring for 3 h 10 to 37 ~ C.
The reaction mixture is transferred to a second 500 ml reactor cooled by an ice bath. The internal temperature stabilizes around 1 0 ~ C.
220 ml of ice water are added over a period of 35 min, monitoring the flow rate of the casting so that the internal temperature is close to 1 0 ~ C.

.., .. ~

CA 022 ~ 9931 1999-01-06 The reaction mixture is filtered on a buchner (porosity = 3), the cake is collected, dried in a heated desiccator and analyzed by high performance liquid chromatography.
3.8067 9 of a solid is obtained, the analysis of which makes it possible to determine 91.6%
of methyl 5-nitrososalicylate and 8.4% of methyl 5-nitrosalicylate, i.e.
following yields: 74.2% of methyl 5-nitrososalicylate and 6.2% of 5-methyl nitrosalicylate.

FxemDle 5 Pre ~ r ~ tion of ~ 5-nitrososalicylic acid.
In a 50 ml reactor fitted with a mechanical agitation system, a heating system, and a temperature probe, charged 1.29 of acid salicylic then poured in 5 min, 16.4 9 of nitrosyl acid sulfate (NOHSO4). In 70% sulfuric acid (22 mmol).
The reaction medium is heated to 36 ~ C, for 45 min.
This reaction mixture is embedded in a water / ice solution containing sulfamic acid.
The total volume is brought to 1 liter and assayed by liquid chromatography high performance.
1.29 of 5-nitrososalicylic acid are dosed, ie a yield of 82%.

Claims (22)

REVENDICATIONS 1- Procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, puis éventuellement à effectuer la séparation du composé phénolique nitrosé obtenu; 1- Process for the nitrosation of a phenolic compound substituted by a group electron-withdrawing characterized by the fact that it consists in carrying out the nitrosation said compound in the presence of sulfuric acid; acid concentration sulfuric acid being at least 60% by weight, then optionally carrying out the separation of the resulting nitroso phenolic compound; 2- Procédé de nitration d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste - dans une première étape, à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 %en poids, - et dans la deuxième étape, à oxyder le composé phénolique p-nitrosé obtenu par l'acide nitrique; la concentration en acide sulfurique étant alors au plus égale à 80 % ce qui permet de précipiter le composé p-nitrophénolique substitué qui est ensuite séparé. 2- Process for the nitration of a phenolic compound substituted by a group electro-attractor characterized by the fact that it consists - in a first step, to carry out the nitrosation of said compound in the presence sulfuric acid; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, - and in the second step, in oxidizing the p-nitrosated phenolic compound obtained by nitric acid; the sulfuric acid concentration then being at most equal to 80%, which makes it possible to precipitate the substituted p-nitrophenolic compound which is then separated. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que lecomposé phénolique substitué répond à la formule générale (I):

dans ladite formule (I):
- Z représente l'un des groupes suivants:
~ un groupe -COY, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène, ~ un groupe -COR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle, ~ un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ou cycloalkyle, ~ un groupe -CX3, dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome, ~ un groupe -SO2R1, -SOR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle, ~ un groupe -SO2N(R3)2, -SO3R3, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R1, ~ un groupe -CON(R3)2, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R1, ~ un groupe -CN, ~ un groupe -NO2, - n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2. 3 - Method according to one of claims 1 and 2 characterized in that the substituted phenolic compound corresponds to the general formula (I):

in said formula (I):
- Z represents one of the following groups:
~ a -COY group, in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom, ~ a group -COR1, in which R1 represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl, ~ a group -COOR2, in which R2 represents an alkyl radical or cycloalkyl, ~ a -CX3 group, in which X represents a chlorine or bromine, ~ a group -SO2R1, -SOR1, in which R1 represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical, ~ a group -SO2N(R3)2, -SO3R3, in which R3, identical or different, represent a hydrogen atom or an R1 radical, ~ a group -CON(R3)2, in which R3, identical or different, represent a hydrogen atom or an R1 radical, ~ a -CN group, ~ a -NO2 group, - n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2. 4- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le composé phénolique répond à la formule (I) dans laquelle laquelle n'est égal à 1et Z représente un groupe -COY dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène; ou un groupe -COR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle; ou un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; ou un groupe CO-NH2. 4- Method according to one of claims 1 to 3 characterized in that the phenolic compound corresponds to the formula (I) in which n is equal to 1 and Z represents a -COY group in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom; or a -COR1 group, in which R1 represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, of preferably, 1 to 4 carbon atoms, a cyclopentyl or cyclohexyl radical; Where a group -COOR2, in which R2 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; or a CO-NH2 group. 5- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le composé phénolique répondant à la formule (I) est l'acide salicylique et ses esters, de préférence, en C1-C4, le salicylamide ou l'aldéhyde salicylique. 5- Method according to one of claims 1 to 4 characterized in that the phenolic compound of formula (I) is salicylic acid and its preferably C1-C4 esters of salicylamide or salicylic aldehyde. 6- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique dans l'étape de nitrosation est comprise entre60 % et 90 %, de préférence, entre 65 % et 80 %. 6- Method according to one of claims 1 to 5 characterized in that the sulfuric acid concentration in the nitrosation step is between 60% and 90%, preferably between 65% and 80%. 7- Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que l'agent de nitrosation est toute source de NO+, de préférence l'oxyde d'azote NOassocié à un agent oxydant, le dioxyde d'azote NO2, l'anhydride azoteux N2O3, leperoxyde d'azote N2O4, l'acide nitreux, le sulfate de nitrosyle ou un sel nitreux, de préférence un sel de métal alcalin, de préférence, le sodium. 7- Method according to one of claims 1 to 6 characterized in that the nitrosating agent is any source of NO+, preferably nitrogen oxide NO combined with an oxidizing agent, nitrogen dioxide NO2, nitrogen dioxide N2O3, nitrogen peroxide N2O4, nitrous acid, nitrosyl sulfate or a nitrous salt, preferably an alkali metal salt, preferably sodium. 8- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que la quantité d'agent de nitrosation mise en oeuvre est au moins égale à la quantité
stoechiométrique mais de préférence, en un excès pouvant atteindre 500 % de la quantité stoechiométrique, et de préférence, compris entre 150 % et 300 %. 8- Method according to one of claims 1 to 7 characterized in that the amount of nitrosating agent used is at least equal to the amount stoichiometric but preferably in an excess of up to 500% of the stoichiometric amount, and preferably, between 150% and 300%. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que la concentration du substrat phénolique substitué dans le milieu réactionnel, est comprise entre 2 % et 20 % en poids et plus préférentiellement entre 5 et 10 %. 9 - Method according to one of claims 1 to 8 characterized in that the concentration of the substituted phenolic substrate in the reaction medium, is between 2% and 20% by weight and more preferably between 5 and 10%. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que l'on sépare le composé nitrosé obtenu par précipitation effectuée par dilution du milieu réactionnel. 10 - Method according to one of claims 1 to 9 characterized in that one separates the nitroso compound obtained by precipitation carried out by dilution of the reaction medium. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique est inférieure à 60 %, de préférence comprise entre 20 % et 50 %. 11 - Process according to claim 10 characterized in that the sulfuric acid concentration is less than 60%, preferably between between 20% and 50%. 12 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8 caractérisé par le fait que l'on effectue l'oxydation du composé phénolique nitrosé obtenu, sans séparation du milieu réactionnel. 12 - Method according to one of claims 2 to 8 characterized in that one carries out the oxidation of the nitroso phenolic compound obtained, without separation of the reaction medium. 13 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique dans l'étape d'oxydation est comprise entre50 % et 80 %, de préférence, entre 65 % et 75 %. 13 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 characterized in that the sulfuric acid concentration in the oxidation step is between 50% and 80%, preferably between 65% and 75%. 14 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8,12 et 13 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre une solution aqueuse d'acide nitrique ou un précurseur de l'acide nitrique, de préférence, le peroxyde d'azote. 14 - Method according to one of claims 2 to 8,12 and 13 characterized in that that an aqueous solution of nitric acid or a precursor is used nitric acid, preferably nitrogen peroxide. 15 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 14 caractérisé par le fait que la concentration de la solution aqueuse d'acide nitrique est comprise entre 30 % et 100 %, de préférence entre 60 % et 100% en poids. 15 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 14 characterized in that that the concentration of the aqueous solution of nitric acid is between 30% and 100%, preferably between 60% and 100% by weight. 16 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 15 caractérisé par le fait que la quantité d'acide nitrique exprimée par le rapport molaire composé
phénolique substitué/acide nitrique varie entre 0,9 et 1,2, de préférence, entre0,95 et 1,05. 16 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 15 characterized in that that the quantity of nitric acid expressed by the compound molar ratio substituted phenolic/nitric acid varies between 0.9 and 1.2, preferably between 0.95 and 1.05. 17 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 16 caractérisé par le fait que l'acide nitrique est apporté par un mélange sulfonitrique. 17 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 16 characterized in that that the nitric acid is provided by a sulphonitric mixture. 18 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 17 caractérisé par le fait que la température est comprise entre 0 et 60°C, de préférence entre 30°C et 50°C. 18 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 17 characterized in that that the temperature is between 0 and 60°C, preferably between 30°C and 50°C. 19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que dans l'étape de nitrosation du composé phénolique substitué, on charge d'abord la solution d'acide sulfurique puis l'on ajoute ensuite en parallèle le composé
phénolique substitué et l'agent de nitrosation; ou bien l'on introduit la solution d'acide sulfurique et l'agent de nitrosation puis l'on ajoute le composé phénolique substitué; ou bien l'on introduit en parallèle, sur un pied de cuve, le composé
phénolique substitué d'un côté et l'acide sulfurique et l'agent de nitrosation de l'autre; ou bien l'on introduit le composé phénolique substitué sous forme solide ou sous forme liquide, à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide sulfurique et l'on ajoute l'agent de nitrosation et éventuellement la solution d'acide sulfurique si nécessaire. 19 - Method according to one of claims 1 to 18 characterized in that in the nitrosation step of the substituted phenolic compound, one first charges the sulfuric acid solution and then the compound is added in parallel substituted phenolic and nitrosating agent; or we introduce the solution of sulfuric acid and the nitrosating agent then the phenolic compound is added substituted; or else the compound is introduced in parallel, on a starter, phenolic substituted on one side and sulfuric acid and the nitrosating agent of the other; or the substituted phenolic compound is introduced in solid form or in liquid form, in the molten state, either mixed with water or the solution of sulfuric acid and the nitrosating agent and optionally the sulfuric acid solution if necessary. 20 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 19 caractérisé par le fait que dans l'étape suivante d'oxydation, on introduit l'acide nitrique en une seule fois ou progressivement par portions ou de manière continue, par coulée, dans lemilieu réactionnel comprenant le composé phénolique nitrosé. 20 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 19 characterized in that that in the next oxidation step, the nitric acid is introduced in a single times or gradually in portions or continuously, by casting, in the reaction medium comprising the nitroso phenolic compound. 21 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 19 caractérisé par le fait que l'on ajoute l'acide nitrique dès le départ, de préférence en parallèle avec l'addition du composé phénolique substitué.

22 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 20 caractérisé par le fait que l'on forme l'acide nitrique in situ à partir du peroxyde d'azote qui est chauffé
à une température entre 20°C et 60°C.

23 - Utilisation du composé phénolique porteur d'un groupe électro-attracteur etd'un groupe NO2, obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 22, pour préparer le composé aminé correspondant par réduction catalytique du groupe NO2 en groupe NH2.

24 - Utilisation selon la revendication 23 caractérisée par le fait que, la réduction est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, de préférence, le palladium sur noir de carbone ou le nickel Raney.

25 - Utilisation selon l'une des revendications 23 et 24 de l'acide 5-nitrosalicylique obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 21 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 19 characterized in that that nitric acid is added from the start, preferably in parallel with adding the substituted phenolic compound.

22 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 20 characterized in that that nitric acid is formed in situ from nitrogen peroxide which is heated at a temperature between 20°C and 60°C.

23 - Use of the phenolic compound bearing an electron-withdrawing group and a NO2 group, obtained according to the method described in one of claims 1 to 22, to prepare the corresponding amine compound by catalytic reduction from the NO2 group to the NH2 group.

24 - Use according to claim 23 characterized in that the reduction is carried out by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, preferably, palladium on carbon black or Raney nickel.

25 - Use according to one of claims 23 and 24 of the acid 5-nitrosalicylic obtained according to the process described in one of claims 1 to 22, pour préparer l'acide 5-aminosalicylique. 22, to prepare 5-aminosalicylic acid.