CA2251637C - Novel substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl - Google Patents

Abstract

Novel substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds of formula (I), wherein R1 is a -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3 group, where M is an alkali metal, R3 is a C1-4 alkyl radical; and R2 is a hydrogen atom or a -COR4 or -R5 group where R4 is selected from -OR6 or -R7 groups, wherein R5 is an allyl or alkylaryl radical, R6 is a straight or branched C1-4 alkyl radical, a haloalkyl radical, alkylaryl, alkylnitroaryl or alkylhaloaryl, and R7 is haloalkyl; a method for preparing said compounds, as well as the use thereof for preparing compounds that are themselves valuable intermediates for the preparation of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid or 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, are disclosed.

Description

WO 97/3798 WO 97/3798

2 PCTBE97/00038 Nouveaux [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués.
DESCRIPTION
La présente invention se rapporte à des composés nouveaux, des [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués de formule R.~ N N-CH2 CHZ O-CHZ R1 ( I ) dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR4 ou -R5, où RQ est choisi parmi les groupes -OR6 ou -R~, dans lesquels R5 représente un raâical allyle ou alkylaryle, R6 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de ~. à
atomes de carbone, un raâical halogénoalkyle, alkylaryle, alkylnitroaryle ou alkylhalogénoaryle, et R~ représente un halogénoalkyle, à un procédé de préparation de ces composés, âe même qu'à leur utilisat-_or.
pour la préparation de composés de formule X
CH-N N-CH2 CH2 O-CH2 R1 ( IT ) Xz dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule I et X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome. Dans le cas où R1 représente un groupe -COOH et où X1 représente un 2C atome de chlore en position 4 et X2 représente un atome d'hydrogène, le composé de formule II est l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique de formule (III) OH
Dans le cas où R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un raâical alkyie ayant de 1 à 4 atomes de carbone et où X1 représente un atome de chlore en position 4 et X2 un atome d'hydrogéne, les composés de formule II sont des produits interméâiaires précieux pour la préparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique de formule III ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Le dichlorhydrate de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique, produit qui est également connu sous la dénomination commune internationale de cétirizine, est décrit dans le brevet canadien 1.199.918 et a été introduit comme médicament pour le traitement des syndromes allergiques, comme la rhinite allergique chronique et aiguë, la conjonctivite allergique, le prurit, l'urticaire, etc. Dans son application thérapeutique, ce produit s'est avéré remarquablement dépourvu d'effets secondaires sur le système nerveux central tels que la somnolence, la performance mentale atténuée, etc. (cfr. D.P. TASHKIN et al., Annals of Allergy, Part II, 59,(1987),49-52, ainsi que F.M. GENGO et al., Annals of Allergy, Part II, 59,(1987),53-57).
Dans le cas où Rl représente un groupe -COOH et où X1 et X2 représentent chacun un atome de fluor en position 4, le composé de formule II est l'acide 2-[2-{4-[bis (4-fluorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique de formule WO 97/37982 2 PCTBE97 / 00038 Novel [2- (1-piperazinyl) ethoxy] methyl substituted.
DESCRIPTION
The present invention relates to novel compounds, [2- (1-substituted piperazinyl) ethoxy] methyl of the formula R. ~ N N-CH 2 CH 2 O-CH 2 R 1 (I) in which R1 represents a group -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being a alkali metal and R3 being an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
and R2 represents a hydrogen atom or a group -COR4 or -R5, where RQ is chosen from the groups -OR6 or -R ~, in which R5 represents a radical allyl or alkylaryl, R6 represents a linear or branched alkyl radical having ~. at carbon atoms, a haloalkyl, alkylaryl, alkylnitroaryl or alkylhaloaryl, and R ~ represents a haloalkyl, to a process for the preparation of these compounds, as well as to their use.
for the preparation of compounds of formula X
CH-N N-CH 2 CH 2 O-CH 2 R 1 (IT) xz in which R1 has the same meaning as in formula I and X1 and X2 independently represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine. In the case where R1 represents a -COOH group and where X1 represents a 2C chlorine atom in position 4 and X2 represents a hydrogen atom, the compound of formula II is 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic of formula (III) OH
In the case where R1 represents a -CONH2, -CN, -COOM or -COOR3 group, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms carbon and where X1 represents a chlorine atom in position 4 and X2 an atom of hydrogen, the compounds of formula II are intermediates valuable for the preparation of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid of the formula III
than its pharmaceutically acceptable salts.
2- [2- [4 - [(4-Chlorophenyl) phenylmethyl] -1-dihydrochloride piperazinyl] ethoxy] acetic acid, a product which is also known as international non-proprietary name of cetirizine, is described in the 1.199.918 and has been introduced as a drug for the treatment of allergic syndromes, such as chronic and acute allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, pruritus, urticaria, etc. In its application therapeutic, this product has been remarkably devoid of secondary effects on the central nervous system such as drowsiness, reduced mental performance, etc. (see DP TASHKIN et al., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 49-52, as well as FM GENGO et al., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 53-57).
In the case where R1 represents a -COOH group and X1 and X2 represent each a fluorine atom at the 4-position, the compound of formula II is the acid 2- [2- {4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic of the formula WO 97/37982

3 PCTBE97/00038 F
O
CH-N .N-CH2 CHZ O-CH2 \~/ (IV) OH
F
Dans le cas où R~ représente un groupe -CONH2, -CN, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et où X1 et X2 représentent chacun un atome de fluor en position a, les composés de formule II sont des produits intermédiaires précieux pour la préparation de l'acide 2-[2-[4-[bis(4-fïuorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique de formule IV ainsi que de sels pharmaceutiquement acceptables.
Le dichlorhydrate de l'acide 2-[2-[4-[bis(4-fluorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique est également connu sous la dénomination commune internationale d'éflétirizine. L'utilisation de l'éflétirizine pour le traitement de rhinites ou de rhino-conjonctivites d'origine allergique a écé
suggérée au cours de plusieurs communications récentes (5lth Annual Meeting or American Academy of Allergy and Immunology, reproduit dans J. Allergy Clin. Immunol., 95/1 (1995), part 2, Abstract 229 et XVth Congress of I5 Allergology and Clinical Immunology, reproduit dans Allergy & Clin.
Immunol.
News, (1994) suppï. n°2, abstracts 428, 1136, 1496 et 1864). Ces communications indiquent que l'administration intranasale d'éflétirizine pourrait fournir un traitement thérapeutique efficace des rhinites ou rhino-conjonctivites d'origine allergique.
Le brevet canadien 1.199.918 au nom de la demanderesse, décrit la synthèse de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique et de son dichlorhydrate. Dans cette synthèse, le produit de départ est la 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]pipérazine, que l'on peut faire réagir avec le (2-chloroéthoxy)acétate de méthyle ou le 2-(2-chloroéthoxy)acétamide pour former respectivement le 2-(2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétate de méthyle (composé de formule II avec R1 = -COOCH3, X1 = -C1 (position 4) et X2 = -H) ou le 2-[2-[4-[(4-WO 97/37982 d PCTBE97/00038 chlorophényl)phényiméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétamide (composé de formule II avec R1 = -CONH2, X1 = -C1 (position 4) et X2 = -H). On peut ensuite soumettre cet ester méthylique ainsi que cet acétamide à une hydrolyse avec une base minérale (hydroxyde de potassium ou de sodium) pour former le sel sodique ou potassique que l'on transforme facilement en cétirizine et en son dichlorhydrate.
Le brevet canadien 1.320.732 également au nom de la demanderesse fournit une voie de synthèse alternative pour la préparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétiaue et de son dichlorhydrate.
Selon ce brevet, on prépare l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique et son dichlorhydrate par un procédé qui est caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthanol avec un halogénoacétate de métal alcalin, en présence d'un alcoolate de métal alcaîin, et en ce que l'on transforme le sel de métal alcalin ainsi obtenu en l'acide correspondant et, le cas échéant, en son dichlorhydrate.
Le brevet canadien 1.317.300, également au nom de la demanderesse apporte un autre procédé de synthèse qui permet de préparer l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique et son dichlorhydrate.
Selon ce brevet, on prépare l'acide 2-[2-(4-[(a-chïorophényl)phénylméthyl]-i-pipérazinyl]éthoxy]acétique et son dichïorhydrate par un procéàé qui est caractérisé en ce que l'on hydrolyse le 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétonitrile (composé de formule II avec R1 = -CN, X1 = -C1 (position 4) et X2 = -H) en milieu aqueux, alcoolique ou hydro-alcoolique et par une base ou par un acide, et en ce que l'on transforme l'acide ainsi obtenu, le cas échéant, en son dichlorhydrate.
Le 2-[2-(4-((4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétonitrile utilisé comme produit de départ est obtenu en faisant réagir la 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine avec un 2-halogénoéthoxyacétonitrile.
Cette réaction est conduite en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'un carbonate de métal alcalin, et éventuellement en présence d'une faible quantité d'iodure d'un métal alcalin pour accélérer la réaction, dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool (par exemple le n-butanol, etc.), de préférence à une température voisine de la température de reflux.
Étant donné l'intérêt thérapeutique croissant de la cétirizine et des composés âe structure voisine, la demanderesse s'est fixé comme objectif et a entrepris des travaux de recherche dans le but de mettre au point une nouvelle voie de synthèse pour l'acide 2-(2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy] acétique et de ses sels pharmaceutiquement acceptables qui permettrait d'obtenir ce composé au départ de réactifs connus etlou facilement accessibles et qui en outre, fournirait ce composé avec une pureté suffisante et un rendement économiquement acceptable. D'autre part, en vue de simplifier l'industrialisation du procédé, la demanderesse s'est fixé comme autre objectif de mettre au point une voie de synthèse dont le nombre d'étapes pourrait être réduit par rapport aux procédés connus.
En outre, étant donné l'intérêt thérapeutique d'autres composés de formule II, tels que l'éflétirizine par exemple, il serait intéressant que ces autres composés puissent être préparés selon des procédés sensiblement similaires. Par voie de conséquence, il est nécessaire de trouver des précurseurs qui, d'une part peuvent eux-mêmes être préparées de manière aisée et économique, et d'autre part, peuvent être transformés facilement et avec des rendements élevés en des composés de formule II.
la demanderesse vient de découvrir une famille de composés, en l'occurrence des [2-{1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués qui répondent parfaitement à
cet objectif.
La présente invention a donc pour objet, en tant que composés nouveaux, des [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués de formule R2 ~ -CHI CHZ O-CHZ Rl dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COORg, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbones;
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR4 ou -R5, où R4 est choisi parmi les groupes -ORg ou -R7, dans lesquels R5 représente un radical allyle ou benzyle, Rg représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle ou un radical benzyle; et R7 représente un halogénoalkyle.
Ces composés peuvent être obtenus aisément par réaction d'une pipérazine de formule R2 ~ cv~
dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR4 ou -R5, où R4 est choisi parmi les groupes -ORg ou -R7, dans lesquels R5 représente un radical allyle ou benzyle, Rg représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle ou un radical benzyle, et R7 représente un halogénoalkyle, avec un [2-halogénoéthoxy]méthyle substitué de formule X-OHz CHZ 0-CH2 Rl (vs) dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène. Le plus souvent, on utilise un composé de formule VI dans laquelle X représente un atome de chlore ou d'iode, mais on peut également mettre en oeuvre cette réaction avec le bromure correspondant. On a constaté que lorsque X représente un atome d'iode, on peut avantageusement travailler à des températures assez basses ,~ e 6a (inférieures à 40°C) et pendant des temps relativement courts (2 heures par exemple).
Cette réaction est généralement effectuée par chauffage entre 30 et 180°C, pendant plusieurs heures, dans un solvant choisi parmi des alcools aliphatiques, des cétones aliphatiques (par exemple la méthyléthylcétone), des hydrocarbures aromatiques (par exemple ie toluène ou le xylène) ou encore dans l'eau et, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique tertiaire (par exemple la triéthylamine) ou une base minérale (par exemple le carbonate de sodium). Lorsque l'on met en oeuvre un large excès de pipérazine (plus de trois équivalents par rapport au [2-halogénoéthoxy]méthyle), la pipérazine elle-même joue le réle d'accepteur d'acide et il n'est pas indispensable d'ajouter un accepteur d'acide supplémentaire.
Avantageusement, on peut également mettre en oeuvre une pipérazine et son dichlorhvdrate en auantités éauivalentes.

.' 7 En règle générale, pour préparer les [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués de l'invention, on préfère, pour des raisons évidentes de simplicité, mettre en oeuvre la pipérazine de formule V dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. I1 peut néanmoins s'avérer judicieux de protéger une des fonctions amine de la pipérazine pendant cette réaction par un groupement protecteur conventionnel de cette fonction afin d'éviter que la pipérazine ne puisse réagir deux fois avec le composé de formule VI.
Comme groupement protecteur de la fonction amine, on peut utiliser tous les groupements protecteurs connus de l'homme du métier pour cet usage.
I1 est possible de choisir à cet effet un groupement protecteur qui, après la formation du composé de formule I, peut étre clivé sélectivement selon l'équation:
R2 N_ N-CHz CH2 O-CH2 Rl --> HN~ -CH2 CHZ 0-CH2 Rl Parmi les méthodes de protection qui conviennent particulièrement bien dans ce cas, on formera par exemple des carbamates d'halogénoalkyle, d'alkylhalogénoaryle, d'alkylaryle, d'alkylnitroaryle, d'alkylhalogénoaryle, des amides, tels que le trifluoroacétamide ou encore des amines tertiaires, telles les N-allylamines ou les N-alkylarylamines.
Avec ces groupements, la réaction de déprotection de la fonction amine de la pipérazine peut être effectuée par simple chauffage, par hydrogénation catalytique ou par hydrolyse au moyen d'une base ou d'un acide, selon des techniques bien connues de l'homme du métier.
Selon une variante, en tant que groupement protecteur de la fonction amine, on peut également choisir un groupement qui peut être clivé dans des conditions telles que, dans le cas où Rl représente un groupe -CONH2, -CN, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, simultanément à la réaction de déprotection de la fonction amine, on procède à la conversion du groupe Rl en un groupe -COOH
et, dans le cas où R1 représente un groupe -COOH, on conserve ce groupe -COOH, lors de la réaction de déprotection de la fonction amine.

ô
Cette réaction s'effectue selon l'équation:
P_ rmr-c:~-c~-o-c:~-:~. -> an ~-cxz cH~ o-cH-coo~
_ _ . ~ _ Parmi les méthodes de protection qui conviennent particulièrement bien dans ce cas, on formera par exemple les groupements carbamates d'alkyle.
Avec de tels groupements carboxylés, la déprotection de la fonction amine de la pipérazine peut être effectuée par chauffage pendant plusieurs heures en milieu alcoolique ou aqueux en présence d'une base minérale ou par toute autre méthode conventionnelle connue de l'homme de l'art.
Dans les deux équations qui précèdent, R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbones;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR4 ou -R5, où
R4 est choisi parmi les groupes -ORg ou -R7, dans lesquels R5 représente un radical allyle ou benzyle, Rg représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle ou un radical benzyle; et R7 représente un halogénoalkyle.
Les [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués de formule I ainsi préparés trouvent leur intérêt principal comme précurseurs pour la préparation des composés de formule II (ou des composés de formule III et IV dans le cas où R1 représente un groupe -COOH) qui peuvent ainsi être préparés avec une pureté
suffisante, un rendement économiquement acceptable, un nombre d'étapes moindre et à partir des mêmes précurseurs, ce qui représente un avantage non négligeable en ce qui concerne la simplification du procédé industriel et la réduction des coûts de production.
Par voie de conséquence, la présente invention se rapporte également à la préparation de composés de formule II (ou des composés de formule III et 1V

dans le cas où R1 représente un groupe -COOH) par réaction d'un composé de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène avec un halogénure de diphénylméthyle de formule VII selon l'équation:

CH-X' + ~ -CH2 CHZ O-CH' R1 (VII) (I) X, .--~ CH- ~ -CH2 CHI O-CH-R, X-(II) ou (III) ou (IV) dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbones;
X' représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome.

9a Cette réaction est conduite en faisant réagir l'halogénure de diphénylméthyle de formule VII avec le composé de formule I dans des proportions molaires comprises entre 4:1 et 1:4 pendant un temps compris entre quelques minutes et plusieurs heures à une température comprise entre environ 60 et environ 160°C, dans un solvant inerte choisi parmi des alcools aliphatiques, des cétones aliphatiques (par exemple le toluène ou le xylène), des nitriles aliphatiques (par exemple facétonitrile). Oationnellement. il est possible de conduire la réaction en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique tertiaire (par exemple la triéthylamine) ou une base minérale (par exemple le carbonate de sodium). Éventuellement, cette réaction peut être mise en oeuvre en présence d'un iodure de métal alcalin.
Comme indiqué ci-avant, les composés de formule II (dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbones, X1 représente un atome de chlore en position 4 et X2 un atome d'hydrogène) sont déjà connus et leur conversion en l'acide 2-(2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-10 1-pipérazinyl]éthoxy]acétique de formule III a déjà été décrite en milieu aqueux, alcoolique ou hydro-alcoolique et par une base ou par un acide. Par ailleurs, le composé de formule II dans laquelle R1 représente un groupe -COOH et X1 représente un atome de chlore en position 4 et X2 un atome d'hydrogène, est l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique de formule III.
Ainsi donc, pour la conversion ultérieure du 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétate d'alkyle (composé de formule II avec R1 = -COOR3, X1 = -CI en position 4 et X2 = -H) ou du 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétamide (composé de formule II avec R1 = -CONH2, X1 = -CI en position 4 et X2 = -H) en l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique de formule III, on renvoie au brevet canadien 1.199.918 et pour la conversion du 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl)-1-pipérazinyl]éthoxy]acétonitrile (composé de formule II avec R1 = -CN, X1 = -CI en position 4 et X2 = -H), on renvoie au brevet canadien 1.317.300. Pour la conversion des autres composés de formule Il, on procède par analogie.
L'invention se rapporte donc aussi à la préparation de l'acide 2-[2-[4-[bis(4 fluorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique et/ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un [2-(1 pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitué de formule 10a Rz N- N-CH2 CH2 0-CH2 R1 (n dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure de diphénylméthyle de formule v . X1 CH-X' Xz dans laquelle X' représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et X1 et X2 représentant chacun un atome de fluor en position 3 PCTBE97 / 00038 F
O
CH-N .N-CH2 CHZO-CH2 / (IV) OH
F
In the case where R ~ represents a group -CONH2, -CN, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms carbon and where X1 and X2 each represent a fluorine atom at position a, the compounds of formula II are valuable intermediates for the preparation of 2- [2- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid of formula IV as well as pharmaceutically acceptable salts acceptable.
2- [2- [4- [Bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-dihydrochloride piperazinyl] ethoxy] acetic acid is also known by the common name international efletirizine. The use of efletirizine for treatment of rhinitis or rhinoconjunctivitis of allergic origin has suggested in several recent papers (5lth Annual Meeting American Academy of Allergy and Immunology, reproduced in J. Allergy Clin. Immunol., 95/1 (1995), part 2, Abstract 229 and XVth Congress of I5 Allergology and Clinical Immunology, reproduced in Allergy & Clin.
Immunol.
News, (1994) Supp. No. 2, Abstracts 428, 1136, 1496 and 1864). These communications indicate that intranasal administration of efletirizine could provide an effective therapeutic treatment for rhinitis or rhinitis conjunctivitis of allergic origin.
Canadian patent 1,1999,918 in the name of the applicant, describes the synthesis of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid and its dihydrochloride. In this synthesis, the starting material is the 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine, which can be reacted with (2-chloroethoxy) methyl acetate or 2- (2-chloroethoxy) acetamide for form respectively 2- (2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-methyl piperazinyl] ethoxy] acetate (compound of formula II with R1 = -COOCH3, X1 = -C1 (position 4) and X2 = -H) or the 2- [2- [4 - [(4-WO 97/37982 d PCTBE97 / 00038 chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetamide (compound of formula II with R1 = -CONH2, X1 = -C1 (position 4) and X2 = -H). We can then subject this methyl ester as well as this acetamide to hydrolysis with a mineral base (potassium hydroxide or sodium hydroxide) to form the salt sodium or potassium that is easily transformed into cetirizine and its dihydrochloride.
Canadian patent 1,320,732 also in the name of the applicant provides a alternative synthetic route for the preparation of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid and its dihydrochloride.
According to this patent, 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid and its dihydrochloride by a process which is characterized in that the 2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethanol with a haloacetate of alkali metal, in the presence of an alkali metal alkoxide, and in that converts the alkali metal salt thus obtained into the corresponding acid and, if necessary, its dihydrochloride.
Canadian patent 1,317,300, also in the name of the applicant, brings a another synthetic process which makes it possible to prepare 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid and its dihydrochloride.
According to this patent, 2- [2- (4 - [(α-chorophenyl) phenylmethyl]
piperazinyl] ethoxy] acetic acid and its dichlorohydrate by a process which is characterized in that the 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile (a compound of formula II with R1 = -CN, X1 = -C1 (position 4) and X2 = -H) in an aqueous medium, alcoholic or hydro-alcoholic and by a base or an acid, and in that the acid thus obtained, if necessary, is converted into its dihydrochloride salt.
2- [2- (4 - ((4-Chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile used as starting material is obtained by reacting the 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine with a 2-haloethoxyacetonitrile.
This reaction is conducted in the presence of an acid acceptor, such as a alkali metal carbonate, and possibly in the presence of a weak amount of iodide of an alkali metal to accelerate the reaction, in a an inert organic solvent such as an alcohol (for example n-butanol, etc.), preferably at a temperature close to the reflux temperature.
Given the growing therapeutic interest of cetirizine and compounds of similar structure, the plaintiff set itself the objective and undertaken research to develop a new synthetic route for 2- (2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts which would obtain this compound from known reagents and / or easily accessible and which, in addition, would provide this compound with sufficient purity and an economically acceptable return. On the other hand, with a view to simplifying the industrialization of the process, the plaintiff has set herself as another goal to develop a synthesis route whose number of steps could be reduced compared to known methods.
In addition, given the therapeutic value of other compounds of formula II, such as efletirizine for example, it would be interesting that these others compounds can be prepared by substantially similar methods. By way of Consequently, it is necessary to find precursors which, on the one hand can be prepared easily and economically, and on the other hand, can be processed easily and with high yields into compounds of formula II.
the plaintiff has just discovered a family of compounds, in this case substituted [2- (1-piperazinyl) ethoxy] methyl, which responds perfectly to this goal.
The subject of the present invention is therefore, as novel compounds, Substituted [2- (1-piperazinyl) ethoxy] methyl of the formula R2 ~ -CHI CHZ O-CHZ R1 in which R1 represents a group -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COORg, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms;
and R2 represents a hydrogen atom or a -COR4 or -R5 group, where R4 is selected from the groups -ORg or -R7, wherein R5 represents an allyl or benzyl radical, Rg represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl radical or a benzyl radical; and R7 represents a haloalkyl.
These compounds can be easily obtained by reaction of a piperazine of formula R2 ~ cv ~
in which R2 represents a hydrogen atom or a -COR4 group or -R5, where R4 is selected from the groups -ORg or -R7, wherein R5 represents an allyl or benzyl radical, Rg represents an alkyl radical linear or branched having from 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl radical or a benzyl radical, and R7 represents a haloalkyl, with a substituted [2-haloethoxy] methyl of formula X-OHz CHZ 0-CH2 R1 (vs) in which R 1 represents a group -CONH 2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkaline metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and X represents a halogen atom. Most often, we uses a compound of formula VI in which X represents a chlorine atom or iodine, but this reaction can also be carried out with corresponding bromide. It has been found that when X represents an atom iodine, one can advantageously work at low temperatures , ~ e 6a (below 40 ° C) and for relatively short periods of time (2 hours by example).
This reaction is generally carried out by heating between 30 and 180 ° C, for several hours, in a solvent chosen from alcohols aliphatic, aliphatic ketones (for example methyl ethyl ketone), aromatic hydrocarbons (eg toluene or xylene) or in water and, in the presence of an acid acceptor such as an organic base tertiary (eg triethylamine) or a mineral base (eg sodium carbonate). When a large excess of piperazine is used (more than three equivalents to [2-haloethoxy] methyl), the piperazine itself plays the role of acid acceptor and it is not essential to add an additional acid acceptor.
Advantageously, it is also possible to use a piperazine and its dichlorhydrate in equivalent amounts.

. ' 7 As a general rule, to prepare [2- (1-piperazinyl) ethoxy] methyl of the invention, it is preferred, for obvious reasons of simplicity, use piperazine of formula V in which R2 represents a hydrogen atom. Nevertheless, it may be wise to protect one of the amine functions of piperazine during this reaction by a conventional protective group of this function in order to prevent the piperazine can not react twice with the compound of formula VI.
As a protective group of the amine function, it is possible to use all the protective groups known to those skilled in the art for this use.
It is possible to choose for this purpose a protective group which, after the formation of the compound of formula I, can be selectively cleaved according to the equation:
R2 N-CH2 CH2 O-CH2 R1 → HN-CH2 CH2 O-CH2 R1 Among the protection methods that are particularly suitable in in this case, for example, haloalkyl carbamates will be formed, alkylhaloaryl, alkylaryl, alkylnitroaryl, alkylhaloaryl, amides, such as trifluoroacetamide or tertiary amines, such as N-allylamines or N-alkylarylamines.
With these groups, the deprotection reaction of the amine function of the piperazine can be carried out by simple heating, by hydrogenation catalytic or by hydrolysis by means of a base or an acid, according to techniques well known to those skilled in the art.
According to one variant, as a protective group for the amine function, we can also choose a group that can be split into conditions such that, in the case where R1 represents a group -CONH2, -CN, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, simultaneously with the deprotection reaction of the amine function, one proceeds to the conversion of the group R1 in a group -COOH
and, in the case where R1 represents a -COOH group, this group is retained -COOH, during the deprotection reaction of the amine function.

oh This reaction is carried out according to the equation:
P_rmr-c: ~ -c ~ -oc: ~ -: ~. -> an ~ -cxz cH ~ o-cH-coo ~
_ _. ~ _ Among the protection methods that are particularly suitable in this In this case, alkyl carbamate groups will be formed, for example.
With such carboxylic groups, the deprotection of the amine function of the piperazine can be performed by heating for several hours in middle alcoholic or aqueous in the presence of a mineral base or any other conventional method known to those skilled in the art.
In the two preceding equations, R1 represents a group -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms carbons;
R2 represents a hydrogen atom or a group -COR4 or -R5, where R4 is selected from the group -ORg or -R7, wherein R5 represents an allyl or benzyl radical, Rg represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 atoms carbon, a haloalkyl radical or a benzyl radical; and R7 represents a haloalkyl.
The [2- (1-piperazinyl) ethoxy] methyl substituted of formula I thus prepared find their main interest as precursors for the preparation of compounds of formula II (or compounds of formula III and IV in the case where R1 represents a -COOH group) which can thus be prepared with a purity sufficient, an economically acceptable return, a number of less and from the same precursors, which represents a negligible with regard to the simplification of the industrial process and the reduction of production costs.
Consequently, the present invention also relates to the preparation of compounds of formula II (or compounds of formula III and IV

in the case where R1 represents a -COOH group) by reaction of a compound of formula I in which R2 represents a hydrogen atom with a diphenylmethyl halide of formula VII according to the equation:

CH-X '+ ~ -CH2 CHZ O-CH' R1 (VII) (I) X
.-- ~ CH- ~ -CH2 CHI O-CH-R, X
(II) or (III) or (IV) in which R1 represents a group -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms carbons;
X 'represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine, X1 and X2 independently represent a hydrogen, fluorine atom, chlorine or bromine.

9a This reaction is carried out by reacting the diphenylmethyl halide of formula VII with the compound of formula I in molar proportions between 4: 1 and 1: 4 for a period of time between a few minutes and several hours at a temperature of about 60 to about 160 ° C, in an inert solvent selected from aliphatic alcohols, ketones aliphatics (eg toluene or xylene), aliphatic nitriles (by example, facetonitrile). Oationnellement. it is possible to drive the reaction in the presence of an acid acceptor such as an organic base tertiary (eg triethylamine) or a mineral base (eg sodium carbonate). Eventually, this reaction can be implemented in the presence of an alkali metal iodide.
As indicated above, the compounds of formula II (in which R1 represents a group -CONH2, -CN, -COOM or -COOR3, M being a metal alkali and R3 being an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, X1 represents a chlorine atom in position 4 and X2 a hydrogen atom) are already known and their conversion to 2- (2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid of formula III has already been described in aqueous, alcoholic or hydro-alcoholic and by a base or an acid. Otherwise, the compound of formula II wherein R 1 is -COOH and X 1 represents a chlorine atom in position 4 and X2 a hydrogen atom, is 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid of formula III.
Thus, for the subsequent conversion of 2- [2- [4 - [(4-alkyl chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetate (compound of formula II with R1 = -COOR3, X1 = -CI at position 4 and X2 = -H) or 2- [2- [4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetamide (a compound of formula II with R1 = -CONH2, X1 = -CI at position 4 and X2 = -H) at 2- acid [2-[4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic of the formula III
reference is made to Canadian patent 1,199,918 and for the conversion of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile (compound of formula II with R1 = -CN, X1 = -CI at position 4 and X2 = -H), we return to Canadian patent 1,317,300. For conversion of other formula compounds It is done by analogy.
The invention thus also relates to the preparation of 2- [2- [4- [bis (4 fluorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid and / or its salts pharmaceutically acceptable salts, characterized in that a [2-(1 substituted piperazinyl) ethoxy] methyl of the formula 10a Rz N-N-CH 2 CH 2 O-CH 2 R 1 (n in which R1 represents a group -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms carbon, R2 represents a hydrogen atom, with a diphenylmethyl halide of formula v. X1 CH-X ' xz wherein X 'represents a halogen atom selected from chlorine, bromine and iodine and X1 and X2 each representing a fluorine atom in position

4, de façon à obtenir le composé de formule X
CH-N, N-CH2 CH2 O-CHZ Rl Xz 10b dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et Rg étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X1 et X2 représentent chacun un atome de fluor en position 4, et on soumet le composé de formule II ainsi obtenu à une hydrolyse en milieu aqueux, alcoolique ou hydro-alcoolique et par un acide ou une base.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Dans ces exemples, les points de fusion ont été déterminés par calorimétrie à balayage différentiel (D.S.C.) avec un gradient de température de 20°C/min. Les spectres de masse ont été relevés avec un appareil FINNIGAN MAT TSQ 700*.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire (RMN) ont été relevés avec un appareil Bruker à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde en utilisant le tétrarnéthylsilane comme étalon interne. Les déplacements chimiques sont indiqués en b (ppm). Les lettres s, d, dd, t, q, b et rn indiquent respectivement un * (marque de commerce) singulet, un doubler, un double doublet, un triplet, un quadruplet, un pic élargi et un multialet.

EXEMPLES
Exemple I. Préparation de [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués de formule I.
I.1 Préparation des composés de formule I avec R2 = -H.
I.1.1. 2-[2-(1-pipérazinyl)éthoxy]acétamide.
I.1.1.1.
Dans un ballon équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit un mélange de 13,15 g de (2-chloroéthoxy)acétamide (0,1 mole) et de 43 g de pipérazine anhydre (0,5 mole) dans 250 mi de toluène. On chauffe le mélange à la température du reflux pendant 4 heures.
On filtre à chaud le précipité qui s'est formé et on évapore le solvant du filtrat sous pression réàuite jusqu'à siccité. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: mélange 14:5:1 (v/v/v) dichlorométhane - méthanol - solution aqueuse d'ammoniac à 28 ~). On obtient 7,4 g de 2-[2-(1-pipérazinyl)éthoxy)acétamide sous forme à'une huile jaune.
Rendement: 39 ~.
Spectre de masse: 188 (MH+), 99 (HN(C4H8)N+=CH2), 44 (CONH2) I.1.1.2. (variante).
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 8,6 g (0,1 mole) de pipérazine, 15,9 g (0,1 mole) âe dichlorhydrate de pipérazine, 10,8 ml (0,6 mole) â'eau et 86 ml de méthyléthylcétone.
On porte la température du mélange à 65°C. On ajoute ensuite en une fois 13,8 g (0,1 mole) de (2-chloroéthoxy)acétamide. On maintient le mélange à la température de 65°C pendant 16 heures. On laisse le mélange revenir à
la température ambiante, puis on laisse décanter les deux phases avant de les séparer. On rince la phase inférieure (phase huileuse non miscible avec la méthyléthylcétone) avec 2 x 25 ml de méthyléthylcétone. On reprend cette huile avec 50 ml d'éthanol et on laisse sous agitation penàant 15 minutes.
On filtre le précipité qui s'est formé (dichlorhydrate de la pipérazine) et le filtrat est concentré sous pression réduite à 50°C à l'évaporateur rotatif. On obtient 27 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant: mélange 82:15:1:2 (v/v/v/v) dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse à 28 ~ (poids) d'ammoniac/eau). On obtient finalement 10,7 g de [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]acétamide sous forme d'une huile incolore qui cristallise.
Rendement: 57,1 ~

WO 97/37982 , 2 PCTBE97/00038 R.MN: b: 2,33 (4H, m); 2,43 (2H, t, 5,54 Hz); 2,67 (4H, m); 2,79 (1H, s b);
3,53 (2H, t, 5,53 Hz), 3,78 (2H, s); 7,18 (1H, s b); 7,53 (1H, s b).
Spectre de masse: 188 (MH+).
I.1.2. 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétonitrile.
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 8,6 g (0,1 mole) de pipérazine, 15,9 g (0,1 mole) de dichlorhydrate de pipérazine, 0,6 ml d'eau et 40 ml d'éthanol. On porte la température du mélange à 70°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 11,9 g (0,1 mole) de (2-chloroéthoxy)acétonitrile en solution dans 48 ml d'éthanol en l'espace de 15 minutes. On maintient le mélange à
70°C pendant 16 heures. On laisse le mélange revenir à température ambiante puis on le refroidit au bain de glace. On filtre ensuite le précipité qui s'est formé. On concentre le filtrat sous pression réduite à l'évaporateur rotatif et on reprend le résidu (huile + solide) avec 50 ml d'éthanol. On laisse sous agitation pendant 15 minutes. On filtre le précipité aui s'est formé (dichlorohydraLe de pipérazine) et le filtrat est concentré sous vide à
50°C à l'évaporateur rotatif.
On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant: mélange 94,5:5:0,5 (v/v/v): dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 ~ (en poids) remplacé progressivement par un mélange 89:10:1 (v/v/v) des mêmes constituants). On obtient ainsi 4,7 g de 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétonitrile sous forme d'une huile orange.
Rendement: 27,8 s RMN: b: 2,36 (4H, m); 2,47 (2H, t, 5,6 Hz); 2,71 (4H, m);
3,6 (2H, t, 5,6 Hz), 4,44 (2H, s).
Spectre de masse: 170 (MH+).
I.1.3. 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate de méthyle.
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 8,6 g (0,1 mole) de pipérazine, 17,7 g (0,1 mole) de dichlorhydrate de pipérazine, 10,8 ml (0,6 mole) d'eau et 40 ml de méthanol. On amène la température du mélange à 39°C. On ajoute ensuite goutte-à-goutte 13,8 g (0,1 mole) de l'ester méthylique de l'acide (2-chloroéthoxy)acétique en solution dans 17 ml de méthanol en l'espace de 35 minutes. On maintient le mélange à 65°C pendant 48 heures. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on filtre les sels de pipérazine qui ont précipité. Le filtrat est concentré sous pression réduite à

l'évaporateur rotatif à 50°C. On obtient 31,6 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant: mélange 94,5:5:0,5 (v/v/v) de dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse à 28 % (en poids) d'ammoniac remplacé progressivement par un mélange 73,5:25:2,5 (v/v/v) des mêmes constituants). On obtient 9,83 g de 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate de méthyle sous forme d'une huile incolore.
rendement: 48,6 RMN: b: 2,54 (2H, t, 5,6 Hz); 2,60 (4H, m); 2,95 (4H, m);
3,58 (2H, t, 5,6 Hz); 3,65 (3H, s); 4,10 (2H, s).
Spectre de masse: 202 (M+') I.1.4. Acide 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétique.
Dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 8,6 g (0,1 mole) de pipérazine, 17,7 g (0,1 mole) de âichlorhydrate de pipérazine et 50 ml d'eau. On porte la température du méïange à 70°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 15,2 g d'acide (2-chloroéthoxy)acétique en l'espace de 15 minutes. On porte la température du mélange à 80°C sous agitation et on maintient le mélange à
cette température pendant 27 heures. On laisse le mélange revenir à 1a température ambiante et on évapore l'eau sous pression réduite à
l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est repris avec 50 ml d'éthanol et maintenu à 50°C sous agitation pendant 45 minutes. On le place ensuite dans un bain de glace et on agite pendant 1 heure. On filtre ensuite le précipité (dichlorhydrate de pipérazine) qui s'est formé et on évapore les solvants sous pression réduite dans un évaporateur rotatif à 50°C. On obtient 22,4 g d'une huile jaune. On purifie 10 g de ce mélange sur 130 g de résine Amberlyte IRA-400. On élue d'abord avec 600 ml d'eau et ensuite avec une solution aqueuse 0,5 M en acétate d'ammonium. On rassemble les fractions contenant l'acide 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétique ou son sel et on en élimine l'eau sous pression réduite à 60°C à l'évaporateur rotatif. On récupère 18,2 g d'un mélange contenant des cristaux blancs et une huile. On reprend ce mélange avec 75 ml d'isopropanol et les cristaux insolubles sont filtrés.
Le filtrat est acidifié avec 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 9N
dans l'éthanol. Le précipité formé est filtré rapidement, lavé à
l'isopropanol et séché à l'évaporateur rotatif sous pression réduite à
50°C.
On obtient 7,1 g d'un solide blanc que l'on purifie en sublimant les sels de chlorure d'ammonium (4 heures à 135°C sous 0,1 mbar puis 8 heures à
150°C

WO 97/37982 i a PCTBE97/00038 sous 0,1 mbar). On obtient ainsi 1,4 g du dichlorhydrate de l'acide 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétique.
Rendement: 12 RMN: 8: 2,36 (2H, t, 4,8 Hz); 3,45 (4H, m); 3,53 (4H, m);
3,88 (2H, t, 4,8 Hz); 4,09 (2H, s); 10 (1H, s b).
Spectre de masse: 189 (MHt) Analyse élémentaire:
Atome C H N
Calculé 36,79 6,95 10,73 % Trouvé 36,57 7,07 10,69 I.2. Préparation àe composés de formule I avec R2 = -CH2-C6H5.
I.2.1. 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétamide.
I.2.1.1.
On introduit 8,8 g (0,05 mole) de 1-benzylpipérazine, 7,6 g (0,055 mole) de (2-chloroéthoxy)acétamide, 11,7 g (0,11 mole) de carbonate de sodium, 0,050 g d'iodure de potassium et 44 ml de méthyléthylcétone dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique. On porte le mélange à la température du reflux et on maintient à
cette température pendant 20 heures. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on ajoute 50 ml d'eau. On élimine ensuite la méthyléthylcétone sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On extrait ensuite la phase aqueuse avec 2 x 50 ml de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques et on les lave avec 25 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium. on sèche sur sulfate de sodium puis on filtre et on concentre sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On obtient 14,15 g d'une huile brune qui cristallise et que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant: mélange 97:3:0,3 (v/v/v) dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse à 28 °s d'ammoniac). On obtient 11,5 g d'un solide jaune.
Rendement: 82,9 ~
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétamide sous forme d'un solide blanc.
Rendement de cristallisation: 81,5 ~.
RMN: 8 : 2,40 (8H, m); 2,47 (2H, t, 5,58 Hz); 3,44 (2H, s);
3,53 (2H, t, 5,57 Hz); 3,78 (2H, s); 7,19 (1H, s b);
7,31-7,22 (5H, m); 7,34 (1H, s b).
Spectre de masse: 277 (MT').

DSC: onset 74,6°C, Max: 78,6°C.
Analyse élémentaire:
Atome C H N
°s Calculé 64,95 8,36 15,15 ~ Trouvé 65,12 8,70 15,10 I.2.1.2.
On introduit dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, 8,8 g (0,05 mole) de 1-benzylpipérazine, 12,6 g (0,055 mole) de (2-iodoéthoxy)acétamide, 11,7 g (0,11 mole) de carbonate de sodium et 44 ml de méthyléthylcétone. On porte le mélange à la température du reflux et on maintient le mélange à cette température pendant 4 heures. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on ajoute 75 ml d'eau. On élimine ensuite 1a méthyléthylcétone sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On extrait ensuite la phase aqueuse avec 75 puis 50 mï de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques et on les sèche sur sulfate de sodium puis on filtre et on concentre sous pression réâuite à l'évaporateur rotatif. On obtient 14,5 g d'une huile orange qui cristallise et que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant: mélange 95,6:4:0,4 (v/v/v) de àichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 % puis mélange 93,6:6:0,4 (v/v/v) des mêmes constituants. On obtient finalement 12,7 g (91,6 ô) d'un solide jaune. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétamide sous forme d'un solide blanc (rendement de cristallisation: 81,5 Analyses: voir exemple I.2.1.1.
I.2.2. 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétonitrile.
Dans un balïon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 8,8 g (0,05 mole) de 1-benzylpipérazine, 6,6 g (0,055 mole) de (2-chloroéthoxy)acétonitrile, 11,5 g (0,11 mole) de carbonate de sodium, 0,5 g d'iodure de potassium et 50 ml de méthyléthylcétone. On porte ïa température du mélange à 80°C
et on maintient pendant 24 heures. On laisse ensuite revenir le mélange à
w 35 température ambiante puis on dilue le mélange avec 50 ml d'eau et on élimine la méthyléthylcétone à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On extrait la phase aqueuse avec 2 x 50 ml de dichlorométhane et on rassemble les phases organiques. On les sèche sur sulfate de sodium puis on les filtre. on concentre le filtrat à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 14,6 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant : mélange 97,8:2:0,2 (v/v/v): dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse à 28 % d'ammoniac). On obtient 8,4 g (64,9 %) de 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétonitrile sous forme d'une huile orange.
RMN (dans le chloroforme deutérié):
b: 2,40 (8H, m); 2,50 (2H, t, 5,68 Hz); 3,44 (2H, s);
3,61 (2H, t, 5,67 Hz); 4,44 (2H, s); 7,28 (5H, m).
Spectre de masse: 259 (M+') I.2.3. 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétate de méthyle.
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un conàenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 10 g (0,057 mole) de 1-benzylpipérazine, 9,52 g (1,1 éq) de (2-chloroéthoxy)acétate de méthyle, 13,23 g (2,2 éq.) de carbonate de sodium, 0,4 g d'iodure de potassium et 100 ml de toluène. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 36 heures. On laisse ensuite revenir le mélange à température ambiante, puis on ajoute 100 ml d'eau et on décante la phase organique. On lave la phase organique avec 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium puis on filtre et concentre à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 18,8 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de siïice (éluant : mélange 98,9:1:0,1 (v/v/v) de dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse à 28 d'ammoniac que l'on rempïace progressivement par un mélange 91,2:8:0,8 àes mêmes composants. On obtient 10,8 g de 2-(4-benzyl-ï-pipérazinyl)éthoxyacétate de méthyle sous forme d'une huile orange.
Rendement: 65 ~.
RMN: 8: 2,38 (8H, m); 2,47 (2H, t, 5,87 Hz); 3,44 (2H, s);
3,56 (2H, t, 5,84 Hz); 3,64 (3H, s); 4,09 (2H, s); 7,28 (5H, m).
Spectre de masse: 292 (M+') I,3. Préparation des composés de formule 1 avec R2 = -COOCH2-C6H5 I.3.1. 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de benzyle.
Dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 6,6 g (0,03 mole) de pipérazine-1-carboxylate de benzyle, 7,6 g (0,033 mole) de (2-iodoéthoxy)acétamide , 7 g (0,066 mole) de carbonate de sodium et 33 ml de méthyléthylcétone. On porte le mélange à la température du reflux et on maintient à cette température pendant 5 heures. On laisse revenir le mélange à la température ambiante, puis on ajoute 75 ml d'eau et on élimine la méthyléthylcétone à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On extrait la phase aqueuse avec 75 puis 50 ml de dichlorométhane puis on rassemble les phases organiques. On les sèche sur sulfate de sodium, puis on filtre et on concentre le filtrat à
l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 9,4 g d'un solide beige que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant : mélange 95,4:4:0,4 (v/v/v) dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 ~). On obtient 7,7 g (79,9 ~) d'un solide blanc dont on recristallise 7,5 g dans 34 ml d'acétone. On récupère 6,6 g de 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de benzyie sous forme de cristaux blancs (rendement de cristallisation : 88 ~).
RMN: b: 2,41 (4H, m); 2,51 (2H, t); 3,39 (4H, m); 3,56 (2H, t, 5,48 Hz);
3,79 (2H, s); 5,08 (2H, s); 7,15 (1H, s é1.); 7,35 (6H, m).
Spectre de masse: 321 (M+').
DSC: Onset: 115,09°C, Max: 125,46°C
Onset: 136,04°C, Max: 143,86°C.
Analyse élémentaire:
Atome C H N
~ Calculé 59,79 7,21 13,07 ô Trouvé 59,97 7,47 12,98 I.3.2. 4-(2-cyanométhoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de benzyle.
Dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 6,4 g (0,029 mole) de piperazine-1-carboxylate de benzyle, 3,8 g (0,0319 mole) de (2-chloroéthoxy)acétonitrile, 6,8 g (0,0638 mole) de carbonate de sodium, 20 mg d'iodure de potassium et 32 ml de méthyléthylcétone. On porte ce mélange à la température du reflux (80°C) pendant 20 heures. On ajoute alors 1,7 g (0,0145 mole) de (2-chloroéthoxy)acétonitrile et on maintient à la température du reflux pendant 24 heures supplémentaires. On laisse revenir à température ambiante, puis on ajoute 75 ml d'eau et élimine la méthyléthylcétone à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On extrait la phase aqueuse avec 75 puis 50 ml de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques et on les sèche sur sulfate de sodium. On filtre et le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 10,5 g d'un liquide brun-foncé que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant mélange 99:1:0,1 (v/v/v) âichlorométhane/méthanolisolution aqueuse d'ammoniac à 28 °s remplacé progressivement par un mélange 98:2:0,1 des mêmes constituants. On obtient 7,3 g (83 %) de 4-(2-cyanométhoxyéthyl)-pipéraz_ne-1-carboxylate de benzyle sous forme d'un liquide jaune.
RMN: b: 2,39 (4H, m); 2,54 (2H, t, 5,5 Hz); 3,39 (4H, m);
3,63 (2H, t, 5,3 Hz); 4,45 (2H, s); 5,07 (2H, s); 7,35 (5H, m)..
Spectre de masse: 304 (MH'').
I.4. Préparation âe composés de formule I avec R2 = -COOtBu.
I.4.1. 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle.
Dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécania_ue, on introduit 5,6 g (0,03 mole) de piperazine-1-carboxylate de tert-butyîe, 7,6 g (0,033 mole) de (2-iodoéthoxy)acétamide, 7 g (0,066 mole) de carbonate de sodium et 28 ml de méthyléthylcétone. On porte le mélange à la température du reflux pendant 2 heures. On laisse revenir à température ambiante, puis on ajoute 75 mï d'eau et on élimine la méthyléthylcétone à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite avec 2x50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 40 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à
l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 9,7 g d'un soliâe jaune-pâle que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant : mélange 98:2:0,2 (v/v/v) dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 %). On obtient 7,8 g (90,5 %) d'un soliâe blanc dont on recristallise 7,7 g dans 15,4 ml d'acétone. On obtient finalement 6,35 g de 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de cristaux blancs (rendement de cristallisation : 82,5 %).
RMN: s: 1,39 (9H, s); 2,38 (4H, m); 2,49 (2H, t); 3,29 (4H, m);
3,55 (2H, t, 5,5 Hz); 3,75 (2H, s); 7,14 (1H, s é1); 7,38 (1H, s é1).
Spectre de masse: 287 (M+').
DSC: onset 113,7°C, Max: 117,9°C.
Analyse éîémentaire:
Atome C H N
% Calculé 54,33 8,77 14,62 ~ Trouvé 54,73 8,95 14,84 WO 97/37982 1 g PCTBE97/00038 I.4.2. 4-(2-cyanométhoxyéthyle)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle.
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 20 g (0,107 mole) de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, 14,12 g (0,117 mole) de (2-chloroéthoxy)acétonitrile, 25,04 g (0,235 mole) de carbonate de sodium, 0,075 g d'iodure âe potassium et 100 ml de méthyléthylcétone. On porte le mélange à la température du reflux pendant 78 heures. On laisse le mélanae revenir à 50°C et on f,~ltre les sels. Les solvants sont évaporés à
l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On reprend le résidu avec 150 ml d'eau et on extrait avec 200 puis 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 30,5 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant : dichlorométhane, puis un mélange 98,9:1:0,1 (v/v/v) dichïorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 % progressivement remplacée par un mélange 97,8:2:0,2 des mêmes constituants. On obtient 25,8 g de 4-(2-cyanométhoxyéthyle)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune.
Rendement: 89,2 RMN dans le chloroforme deutérié:
8: 1,44 (9H, s); 2,43 (4H, m); 2,62 (2H, t, 5,4 Hz); 3,43 (4H, m);
3,71 (2H, t, 5,4 Hz); 4,28 (2H, s).
Spectre de masse: 269 (M+').
I.4.3. 4-(2-méthoxycarbonylméthoxyéthyle)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle.
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 7,06 g (0,0379 mole) de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, 6,35 g (0,0417 mole) de (2-chloroéthoxy)acétate de méthyle, 8,83 g (0,083 mole) de carbonate de sodium, 0,025 g d'iodure de potassium et 80 ml de toluène. On porte le mélange à la température du reflux pendant 78 heures. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et filtre les sels. Le filtrat est lavé avec 2x50 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec 50 ml de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques et on les sèche sur sulfate de sodium. On filtre et le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient î2,72 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant : dichlorométhane puis mélange 98,9:1:0,1 (v/v/v) àichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à
28 % puis mélange 97,2:2:0,2 des mêmes constituants. On obtient 7,2 g de 4-(2-méthoxycarbonylméthoxyéthyle)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune.
Rendement: 62,8 RMN (dans le chloroforme deutérié):
8: 1,45 (9H, s); 2,45 (4H, m); 2,63 (2H, t, 5,6 Hz); 3,43 (4H, m);
3,68 (2H, t, 5,6 Hz); 3,74 (3H, s); 4,10 (2H, s).
Spectre de masse: 302 (M+').
I.S. Préparation des composés de formule I avec R2 = -COOEt.
I.5.1. 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate d'éthyle.
2.5.1.I.
Dans un ballon à trois cols de 21 équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 164 g (1,04 moles) de pipérazinecarboxyîate d'éthyle, 156,9 g (1,14 moles) de (2-chloroéthoxy)acétamide, 241,7 g (2,28 moles) de carbonate de sodium, 1 g d'iodure de potassium et 200 ml de toluène. On porte le mélange à la température du reflux pendant 3 heures 30. On laisse le mélange revenir à
50°C, et on ajoute 200 ml d'isopropanol. On filtre le mélange réactionnel et lave le résidu de filtration avec 150 ml d'isopropanol. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 277,2 g de produit brut que l'on recristallise dans 500 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 219,2 g (81,6 %) de 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc.
RMN: 8: 1,24 (3H, t, 7,05 Hz); 2,46 (4H, m); 2,57 (2H, t, 5,2 Hz);
3,44 (4H, m); 3,62 (2H, t, 5,2 Hz); 3,95 (2H, s);
4, 1 (2H, q, 7, 1 Hz) ; 5, 72 (1H, s b) ; 7, 34 (1H, s b) .
Spectre de masse: 260 (MH+).
DSC: onset 106,5°C, Max: 109,7°C.
Analyse élémentaire:
Atome C H N
Calculé 50,95 8,16 16,20 ~ Trouvé 50,81 8,53 16,09 I.5.1.2.
Dans un ballon équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 15,13 g de (2-chloroéthoxy)acétamide (0,11 mole), 14,6 ml de pipérazinecarboxylate d'éthyle (0,1 mole), 23,3 g de carbonate de sodium (0,22 mole) et 1,0 g d'iodure de potassium dans 25 ml de toluène. On chauffe le mélange à la température du reflux pendant 4 heures et on laisse revenir à la température ambiante. On laisse encore la réaction se poursuivre, toujours sous agitation, pendant 16 heures. On ajoute 100 ml d'isopropanol et on filtre les matières solides qui se sont formées. On évapore le solvant du filtrat sous pression réduite jusqu'à siccité. Le produit obtenu après évaporation des solvants est recristallisé dans le toluène. On obtient 21,35 g de 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate d'éthyle. Rendement: 82%.
Spectre de masse: 260 (MH+), 214 (M - OEt).
1.5.2. 2-(4-carboxyéthyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétate de potassium.
Dans un ballon à trois cols de 2 1 équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 200g (0,77 moles) de 4-(2-carbomoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate d'éthyle préparé à l'exemple 1.5.1., 216,4 g (3,86 moles) d'hydroxyde de potassium, et 800 ml d'éthanol. On porte le mélange à la température du reflux pendant 24 heures. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on filtre les sels. On concentre le filtrat à l'évaporateur rotatif sous pression réduite et l'huile obtenue est reprise par 300 ml d'isopropanol. Les sels sont filtrés sur Dicalite* et la solution est de nouveau concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. L'huile est reprise par 1,25 I d'acétate d'éthyle sous agitation. Un précipité apparaît.
Le mélange est refroidi au bain de glace pendant 2 heures puis filtré. Le solide blanc obtenu est séché à l'étuve. On obtient 231,8 g de produit contenant des sels inorganiques.
Exemple II. Déprotection des [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un atome d'hydrogène.
11.2. 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétamide.
* (marque de commerce) 21a 11.2.1.Dans un ballon à trois cols de 250 mil équipé d'un condenseur refroidi à
l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 13,9 g (0,05 mole) de 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétamide préparé à (exemple 1.2.1. et 139 ml d'éthanol.
On ajoute ensuite 1,4 g de palladium sur carbone (10% en poids) et 15,8 g de formiate d'ammonium. On chauffe le mélange à 30°C pendant 30 minutes, ensuite à 40°C et on filtre sur terres de diatomées (Dicalite*). On lave le * (marque de commerce) palladium avec féthanol. On concentre le filtrat à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 9,5 g (100%) de 2-(-1-pipérazinyl)éthoxyacétamide sous forme d'une huile incolore qui cristallise.
Les analyses correspondent à celles obtenues avec le composé préparé à
l'exemple 1.1.1.
11.3. A partir des composés de formule I avec R=-COOCH2-CgHS.
11.3.1. 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétamide.
On introduit dans une bombe de Parr 6,45 g (0,02 mole) de 4-(2-carbomoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de benzyle préparé à
l'exemple 1.3.1., 0,654 g de palladium sur carbone et 65 ml d'éthanol. On agite le mélange à température ambiante sous une pression de 310,26 kPa pendant 4 heures. On filtre su Dicalite'~, lave à l'éthanol et concentre le filtrat à
l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On récupère 3,75 g (100%) de 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétamide sous forme d'une huile incolore qui cristallise.
Les analyses correspondent à celles obtenues avec le composé préparé à
l'exemple 1.1.1.
11.4. A partir des composés de formule I avec R=-COOtBu.
11.4.1. 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétamide.
Dans un ballon à trois cols de 50 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 1,4 g (0,005 mole) de 4-(2 carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle préparé à
l'exemple 1.4.1. et 14 ml d'une solution 3M d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,3 g (100%) du dichlorhydrate de la 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétamide.
RMN: b: 3,4 (2H, t, 4,7 Hz); 3,49-3,66 (8H, m); 3,81 (2H, t, 4,7 Hz); 3,87 (2H, s);
6,2 (5H échangeables, m b); 7,2-7,7; 10,2.
Spectre de masse: 188 (MH+).
11.4.2. 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétonitrile.
* (marque de commerce) 22a Dans une ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur refroidi à
l'eau, d'une ampoule à addition et d'un agitateur mécanique, on solubilise 2,7 g (0,010 mole) de 4-(2-cyanométhoxyéthyle)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle préparé à l'exemple 1.4.2. dans 70 ml de dichlorométhane. On ajoute 1,7 ml (1,2 éq.) d'iodure de triméthylsilyle en solution dans 15 m1 de dichlorométhane en 30 minutes. En fin d'addition, on observe la formation d'un précipité. On ajoute 15 ml de dichlorométhane au mélange réactionnel.
Après 20 minutes à température ambiante, on ajoute 1 ml d'iodure de triméthylsilyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane en 10 minutes. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure supplémentaire et laisse reposer pendant 16 heures à température ambiante. On ajoute alors 20 ml de méthanol et agite pendant 10 minutes. Les solvants sont évaporés à
l'évaporateur rotatif sous pression réduite à 50°C pour donner 3,5 g d'un solide brun que l'on reprend dans 40 ml de dichlorométhane. On agite le mélange 10 minutes à 35°C. Le précipité qui s'est formé est filtré, rincé
avec 2 x 5 ml de dichlorométhane et séché. On obtient 1,6 g (94,6 ~) du diiodhydrate de 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétonitrile sous forme d'un solide faune.
RMN: 8: 3,88 (10H, m); 3,87 (2H, t, 4,9 Hz); 4,57 (2H, s); 8,8 (2H, s b).
Spectre de masse: 169 (M+').
Analyse élémentaire:
Atome C H N
Calculé 22,61 4,03 9,89 ~ Trouvé 22,84 4,14 9,88 II.4.3. 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate de méthyle.
Dans un ballon à trois cols de 50 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on dissout 2 g (0,006ô mole) de 4-(2-méthoxycarbonylméthoxyéthyle)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle préparé
à l'exemple I.4.3. dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute en une fois sous agitation 20 ml d'une solution 3M d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute alors 5 ml d'une solution 3M d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On filtre le précipité
et le lave avec 2 x 5 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 1,68 g (92 ~) du dichlorhydrate du 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate de méthyle sous forme d'un solide beige.
RMN: b: 3,4 (2H, t, 4,8 Hz), 3,47-3,65 (8H, m); 3,67 (3H, s);
3.92 (2H, t, 4,8 Hz); 4,21 (2H, s); 10,1 (2H, s b).
Spectre de masse: 202 (M+').

II.4.4. 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate d'éthyle.
Dans un ballon à trois cols de 50 ml équipé d'un condenseur à eau et d'un agitateur mécanique, on solubilise 2 g (0,0066 mole) de 4-(2-méthoxycarbonylméthoxyéthyle)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle préparé
à l'exemple I.4.3. dans 10 ml d'éthanol. On ajoute en une fois sous agitation 11 ml d'une solution 3,8M d'acide chlorhydrique âans l'éthanol. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes et on ajoute encore 11 ml d'une solution 3,8M d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On porte le mélange à la température âu reflux pendant 4 heures. On élimine le solvant à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 1,86 g (97,3 ~) du dichlorhydrate du 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune-pâle qui cristallise.
RMN: b: 1,21 (3H, t, 7,1 Hz); 3,37 (2H, t, 4,8 Hz); 3,46 (4H, m);
3,55 (4H, m); 3,91 (2H, t, 4,8 Hz); 4,14 (2H, q, 7,1 Hz);
4, 18 (2H, s) ; 10, 1 (1H, s b) ; 12 (1H, s b) .
Spectre de masse: 226 (M+').
II. S. A partir de composés de formule I avec R2 = -COOEt.
II.5.1. acide 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétique.
Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique et d'un condenseur refroidi à
l'eau, on met en suspension 20 g (0,077 mole) de 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate d'éthyle préparé à l'exemple 1.2 dans un mélange de 20 ml d'une solution aqueuse à 37 ~ en poids d'acide chlorhyâria_ue et de 20 ml d'eau, et, sous agitation, on porte la température du mélange à
50°C.
On laisse réagir à cette température pendant 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 0°C et on ajuste le pH du mélange à 6 au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %. On évapore l'eau du milieu réactionnel d'abord simplement sous pression réduite puis, toujours sous pression réduite, après avoir ajouté du toluène. On évapore ensuite le toluène au moyen d'un évaporateur rotatif puis on reprend le résidu d'évaporation dans 100 ml d'isopropanol. On filtre les sels qui se sont formés et on acidifie le filtrat par addition de 28 ml d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique. On évapore l'eau du mélange d'abord simplement sous pression réduite puis, toujours sous pression réduite, après avoir ajouté 50 ml de toluène. On évapore ensuite le toluène au moyen d'un évaporateur rotatif puis on reprend le résidu d'évaporation dans 50 ml d'acétone. On filtre les cristaux blancs qui se sont formés et on évapore l'acétone du filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi une huile qui est engagée telle quelle dans l'étape suivante.
On dissout l'huile ainsi obtenue dans 75 ml d'une solution 5,5 N d'hydroxyde de potassium dans l'éthanol ec on porte à la température du reflu.~c penàant 28 heures. On ajoute 100 ml d'eau et on évapore l'échanol sous pression réduite, puis on ajuste le pH du mélange à 7 avec 36 ml d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique. Après avoir éliminé l'eau par évaporation sous pression réduite' on reprend le résidu d'évaporation dans l'isopropaaol et on filtre les matières solides. On évapore le solvant du filtrat et on dissout l'huile résiduelle ainsi obtenue dans 30 ml d'une solution aqueuse d'aciàe chlorhydrique 6N. On élimine à nouveau l'eau par évaporation sous 10 pression réduite. et on reprend le solide avec 100 ml de toluène. On le f_ltre et on le lave avec du toluène. On obtient 9,4 g du dichlorhydrate de l'acide 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétique. Renàement (6~ %) Spectre de masse: 189 (MH'') , 171 (M-OH) , 99 (HId(C4~i$)N''=CÜ2) .
Exemple IIi. Conversion du groupe R1 àes composés de formule I en un groupe acide carboxylique.
IIT.l. Acide 2-(4-benzyl-?-pipérazinyl)éthoxyacétique.
III.1.A. Dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur refroiài à l'eau et d'un agitateur magnétique, on dissout 13.9 g (0,05 mole) de 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)éthoxyacétamide dans 15 ml d'eau. On ajoute 20 31 ml (0'375 mole) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37 %. On~
chauffe le mélange à 60°C pendant 1 heure. On élimine l'eau à
l'évaporateur rotatif sous pression réduite à 60°C. On reprend le solide blanc obtenu dans ~75 ml d'acétone et on agite pendant 1 heure à température ambiante. On filtre et obtient 19,7 g du dichlorhydrate d'acide 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)échoxyacétique sous forme de cristaux blancs.
Purification 1) Recristallisation : 5 g de cristaux blancs sont solubilisés à chaud dans 55 ml d'un mélange 9:1 (v/v) isopropanol/eau. On récupère 2 g de 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétique produit soit 44,8 % de rendement.
2) Sublimation : 2 g de cristaux blancs finement broyés sont placés dans un sublimateur Büchi*. L'appareil est mis sous vide (0'2 mmüg) et chauffé à
150°C durant il heures. On récupère 1,65 g de 2-(4-benzyl-1 * (marque de commerce) 25a pipérazinyl)éthoxyacétique pur soit 92.8 % de rendement.
R1~1: 8: 3,39 (6H, m) : 3.65 (4H, m) : 3,88 (2H, t, 4, 6 Hz) : 4, ~9 (2H, s) Spectre de masse: 278 (M+').
Obtention de la base libre:
On dissout 5 g de cristaux blancs dans 25 ml d'eau. Le pH de la solution est amené à 7 par addition de 25 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. On élimine l'eau à l'évaporateur rotatif sous pression réduite à
60°C et le résidu d'évaporation est repris dans 50 ml d'isopropanol. On agite le mélange à l'évaporateur rotatif à 50°C pendant 2 heures. On filtre les sels et le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 50°C. On obtient 4 g d'une huile orange. Cette huile est reprise dans 40 m) d'acétone et la solution est agitée à
50°C. Les sels sont filtrés et après concentration du filtrat, on obtient 3,4 g (96,3%) de l'acide 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétique sous forme d'une huile brune.
RMN: b: 2,51 (4H, m); 2,78 (6H, m); 3,54 (2H, s); 3,66 (2H, t, 5,4 Hz); 3,92 (2H, S); 7,28 (5H, m).
Spectre de masse: 279 (MH+).
DSC: onset 234,05°C, Max: 237,7°C.
Analyse élémentaire:
Atome -C H N
Calculé 51,29 6,89 7,98 % Trouvé 51,38 7,16 7,94 111.1.3. Acide 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétique).
On place dans une bombe de Parr 2 g (0,0057 mole) du dichlorhydrate de l'acide 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)éthoxyacétique, 0,2 g de palladium sur carbone et 50 ml d'une solution 8:2 (v/v) ethanol/eau. On agite le mélange à
température ambiante sous une pression de 310,26 kPa pendant 5 heures. On filtre sur Dicalite*, lave avec 25 ml d'une solution 8:2 (v/v) éthanol/eau et on concentre le filtrat à (évaporateur rotatif sous pression réduite. On récupère 1,6 g d'un solide orange. Ce solide est repris dans 10 ml d'éthanol et agité pendant 1 heure.
Après filtration et séchage, on récupère 1,2 g du dichlorhydrate de l'acide 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétique) sous forme de cristaux jaunes (80,6%). Les analyses correspondent à celles obtenues avec le composé préparé à l'exemple 1.1.4.
* (marque de commerce) 111.2. Hydrolyse et déprotection en 1 étape.
Dans ur. er'_enmeyer de ?0 w. on place '_ g (C,~00_4ô mole) de 4-(2-carbamoylméthoxyétyi)pipérazine-.-carboxyiate de sert-butyle préparé à
l'exemple I.4.3. et 2 mi d'eau. On ajoute 2 .~.:i à';ine solution d'acide chlorhydrique à 37 % et on chauffe au bain d'huile à 60°C pendant _ heure.
L'eau est éliminée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. Le rés~àu est repris au toluène. Après évaporation, on obtient 1,i g d'un so üâe jaune pâle. Ce solide finement broyé est placé dans u.~ sublimateur 3üchi.
L'appareil est placé sous vide (0,3 mmHg) et chauf_é à 150°C
pendant 8 heures. On obtient B00 mg (88 %) de dichlorhyàrate de l'acide 2-(1-1~ pipérazinyl)éthoxyacétique sous .orme de cristaux blancs.
Les analyses correspondent à celles obtenues avec .e composé préparé à
l'exemple I.1.4.
E.~cempie IV. Préparation des composés de formule T..
IV.1. Au départ à~.: c_.lorure de (:~-chlorophényl)phénylméthane.
IV.1.1. 2-[(4-[(4-cziorophényl)phénylméthyi)-_-pipérazinyl]éthoxyjacécaniàe.
Dans un ballon à t=ois cois de 100 mi équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'ur_ agitateur mécaniaue, on introduit 2,4 g (0,01 mole) de clorure de (4-chlorophényllphénylméthane, 4,1 g (0,022 moles de 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétamiàe préparé à l'e_~cempie I.1.1. et 10 ml 20 d'acétonitrile. On porte le mélange à reflux pendant 3 heures. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on concentre le mélange sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris avec 25 ml d'eau. Le pH de la solution est amené à 14 avec une solution NaOH 1N. On extrait ensuite avec 2 x 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite à SO°C. On obtient 4,1 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie prëparative sur gel de silice (éluant mélange 98:2:0.,2 (v/v/v) dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 % puis par un mélange 97:3 (v/v) dichlorométhane/méthanol).
30 On obtient donne 3,2 g (82,5 %) de 2-((4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl)-1-pipérazinyl]éthoxy]acétamide sous forme d'une huile incolore qui cristallise.
* (marque de commerce) IV.1.2. Acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]
éthoxy]acetique.
."" _ Dans un ballon à crois cuis ce _~" ..._ éqs_pé d'un: coràenseur _e==oiài à
?'eau et d'un agitateur mécanique, or. _.._=oàuit 5,9 g (0,025 mole) âe c~.lor~re âe (4-chlorophényl)phényiméthane, ?1,3 g (0,05 mole) de 2-(1-pipérazinylléthoxyacétace àe potass~.~.un et 50 ml d'acétonitrüe. On porte le mélange à reflux pendant 16 heures. On laisse le mélange reven?r à
température ambiante, on décante l'acétonitrile et reprend le soliâe brun dans 50 ml d'eau. La phase aqueuse et la phase acétonitrile sont rassemblées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. ~e résidu (solide brun) est repr_s par 50 ml d'eau et le pH de la solution est amené à
4-5 avec 8 mï d'une soiut_on aqueuse d'acide chlorhydriçue ô:~;. On ext_ait ensuite avec 2 :c 50 :~i de àichlorométhane. Les phases orçan_aues sont rassemblées, séchées sLr sulfate ce sodium, fü trées et concenc_ées scus v_de à 50°C. On obtient °,S g d'une hu_le brune. Cette huile est soiubil_sée dans 100 ml d'acétone. On ajoute 3 _ de Norit ec agite .5 ~ri_ctes z .0°C.
Après _iltration, on obtient une solstion orange. On ajoute ~.6 mi c'3C1 concentré (37 b). L'acétone est évaporée à l'évaporateur rotat'_~ sous pression réduite et le résidu huileux brun est repris par 100 ~1 d'acétone.
On observe la formation d'un précipité. La suspension est açitée 30 minutes à 50°C puis 2 heures à température ambiante. Après filtratica et séchage à
50°C, on obtient 5,6 g (48,5 %) de 2-(2-(4-((4-chlorophényl)phé_nylméthyl)-1-pipérazinyl)éthoxy)acétique sous forme d'un solide blanc.
IV.2. Au départ du chlorure de bis(4-fluorophényl)méthane.
IV.2.1. (2-[4-[bis(4-fiuorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy)acétamide.
Dans un ballon à trois cols de 50 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur magnétique, on introduit 2,43 g (0,0102 mole) de chlorure de bis(4-fluorophényl)méthane, 3,84 g (0,022 mole) de 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétamide et 10 ml d'acétonitrile. On porte le mélange à
reflux pendant 3 heures. On laisse le mélange revenir à température ambiante. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est repris avec 100 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. Le pH de la phase aqueuse est amené à 14 avec une solution NaOH 1N. On décante la phase organique et réextrait ensuite avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont * (marque de commerce) 28a rassemblêes, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif à
r,~,Dr, n_ _t~~.a __~ w n~ ~ ~.____ t_.., _ _ _..__ -__ , . __ ____-chromatographie préparative sur gel de silice (éluant : mélange 98,9:1:0,1 (v/v/v) dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 % remplacé
progressivement par un mélange 95,6:4:0,4 (v/v/v) des mêmes constituants).
On obtient 2,5 g (63,1 %) de (2-[4-(bis(4-fluorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy)acétamide sous forme d'une huile orange.
IV.2.2. Acide (2-[4-[bis (4-fluorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique .
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur refroidi à l'eau et d'un agitateur mécanique, on introduit 6 g (0,025 mole) de chlorure de bis(4-fluorophényl)méthane, 17 g (0,075 mole) de 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate de potassium et 100 ml d'acétonitrile. On porte le mélange à reflux pendant 10 heures, puis on laisse le mélange revenir à
température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite à
l'évaporateur rotatif et le résidu est repris avec 100 ml d'eau. Le pH de la phase aqueuse est amené à 4-5 avec 5 ml d'une solution HC1 6N. On extrait avec 2 x 50 mï de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées sous vide à 50°C. L'huile obtenue est reprise par 50 ml d'acétone et agitée pendant 30 minutes à température ambiante. L'insoluble est filtré et le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On obtient 8,5 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant . mélange 89:10:1 (v/v/v) de dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 remplacé progressivement par un mélange 78:20:2 (v/v/v) des mêmes constituants. On obtient 3,4 g (34,8 %) de 2-[4-[bis(4-fluorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique sous forme d'une huile incolore.
IV.3. Au départ du bromure de (4-chlorophényl)phénylméthane.
IV.3.1. (2-[4-[bis(4-fluorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy)acétamide.
Dans un ballon à trois cols de 50 ml équipé d'un condenseur à eau et d'un agitateur magnétique, on introduit 2,85 g (0,01 mole) de bromure de (4-chlorophényl)phénylméthane, 4,1 g (0,022 mole) de 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétamide et 10 ml d'acétonitrile. On porte le mélange à
reflux pendant 2 heures. On laisse le mélange revenir à température ambiante. Le mélange est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite et le résidu est repris avec 25 ml d'eau et 50 ml de dichlorométhane.
Le pH de la phase aqueuse est amené à 14 avec une solution NaOH 1N. On décante la phase organique et réextrait ensuite avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif à 50°C. On obtient 4,14 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant : mélange 98,9:1:0,1 (v/v/v) dichlorométhane/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac à 28 % progressivement remplacé par un mélange 95,6:4:0,4 (v/v/v) des mêmes constituants. On obtient 3,4 g (86,5 %) de (2-[4-[bis(4-fluorophényl)méthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy)acétamide sous forme d'une huile incolore qui cristallise. 4 to obtain the compound of formula X
CH-N, N-CH2 CH2 O-CHZ R1 xz 10b in which R 1 represents a group -CONH 2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and Rg being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and X1 and X2 each represent a fluorine atom in position 4, and the compound of formula II thus obtained is subjected to hydrolysis in a medium aqueous, alcoholic or hydro-alcoholic and by an acid or a base.
The following examples illustrate the invention without limiting it.
In these examples, the melting points were determined by scanning calorimetry Differential (DSC) with a temperature gradient of 20 ° C / min. The ghosts of mass were recorded with FINNIGAN MAT TSQ 700 *.
Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra have been recorded with a 250 MHz Bruker apparatus in dimethylsulfoxide using the tetramethylsilane as internal standard. Chemical shifts are indicated in b (ppm). The letters s, d, dd, t, q, b and rn indicate respectively a * (trademark) singlet, double, double doublet, triplet, quadruplet, peak expanded and a multialet.

EXAMPLES
Example I Preparation of substituted [2- (1-piperazinyl) ethoxy] methyl formula I.
I.1 Preparation of compounds of formula I with R2 = -H.
I.1.1. 2- [2- (1-piperazinyl) ethoxy] acetamide.
I.1.1.1.
In a flask equipped with a water-cooled condenser and stirrer mechanical, a mixture of 13.15 g of (2-chloroethoxy) acetamide (0.1 mole) and 43 g of anhydrous piperazine (0.5 mole) in 250 ml of toluene. The mixture is heated at the reflux temperature for 4 hours.
The precipitate formed is filtered hot and the solvent is evaporated.
filtrate under reduced pressure to dryness. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: 14: 5: 1 (v / v / v) mixture dichloromethane - methanol - aqueous solution of ammonia at 28 ~). We obtain 7.4 g of 2- [2- (1-piperazinyl) ethoxy) acetamide as a yellow oil.
Yield: 39 ~.
Mass Spectrum: 188 (MH +), 99 (HN (C4H8) N + = CH2), 44 (CONH2) I.1.1.2. (variant).
In a 250 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 8.6 g (0.1 mol) of piperazine are introduced, 15.9 g (0.1 mol) of piperazine dihydrochloride, 10.8 ml (0.6 mol) of water and 86 ml of methyl ethyl ketone.
The temperature of the mixture is raised to 65 ° C. Then we add Once 13.8 g (0.1 mole) of (2-chloroethoxy) acetamide. We keep the mixture at temperature of 65 ° C for 16 hours. We let the mixture come back to the room temperature, then let the two phases settle before to separate. The lower phase is rinsed (oily phase immiscible with the methyl ethyl ketone) with 2 x 25 ml of methyl ethyl ketone. We take this oil with 50 ml of ethanol and allowed to stir for 15 minutes.
The precipitate formed is filtered (piperazine dihydrochloride) and the filtrate is concentrated under reduced pressure at 50 ° C. on an evaporator rotary. 27 g of a yellow oil are obtained, which is purified by preparative chromatography on silica gel (eluent: mixture 82: 15: 1: 2 (v / v / v / v) dichloromethane / methanol / aqueous solution at 28 ~ (wt) ammonia / water). Finally, 10.7 g of [2- (1-piperazinyl) ethoxy] acetamide as a colorless oil which crystallizes.
Yield: 57.1 ~

WO 97/37982, 2 PCTBE97 / 00038 NM: b: 2.33 (4H, m); 2.43 (2H, t, 5.54 Hz); 2.67 (4H, m); 2.79 (1H, sb);
3.53 (2H, t, 5.53Hz), 3.78 (2H, s); 7.18 (1H, sb); 7.53 (1H, sb).
Mass spectrum: 188 (MH +).
I.1.2. 2- (1-piperazinyl) éthoxyacétonitrile.
In a 250 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 8.6 g (0.1 mol) of piperazine are introduced, 15.9 g (0.1 mol) of piperazine dihydrochloride, 0.6 ml of water and 40 ml ethanol. The temperature of the mixture is raised to 70 ° C. Then add dropwise 11.9 g (0.1 mol) of (2-chloroethoxy) acetonitrile in solution in 48 ml of ethanol in 15 minutes. We keep the mixture at 70 ° C for 16 hours. The mixture is allowed to come back to temperature ambient then it is cooled in an ice bath. The precipitate is then filtered was formed. The filtrate is concentrated under reduced pressure in the evaporator rotary and the residue (oil + solid) with 50 ml of ethanol. We leave stirring for 15 minutes. The precipitate is filtered off formed (piperazine dichlorohydrate) and the filtrate is concentrated in vacuo to 50 ° C on a rotary evaporator.
The evaporation residue is purified by preparative gel chromatography.
silica (eluent: 94.5: 5: 0.5 (v / v / v) mixture: dichloromethane / methanol / solution aqueous ammonia at 28 ~ (by weight) gradually replaced by a mixture 89: 10: 1 (v / v / v) of the same constituents). 4.7 g of 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetonitrile as an orange oil.
Yield: 27.8s NMR: b: 2.36 (4H, m); 2.47 (2H, t, 5.6 Hz); 2.71 (4H, m);
3.6 (2H, t, 5.6Hz), 4.44 (2H, s).
Mass spectrum: 170 (MH +).
I.1.3. 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetate methyl.
In a 250 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 8.6 g (0.1 mol) of piperazine are introduced, 17.7 g (0.1 mol) of piperazine dihydrochloride, 10.8 ml (0.6 mol) of water and 40 ml of methanol. The temperature of the mixture is brought to 39 ° C. We added then dropwise 13.8 g (0.1 mole) of the methyl ester of the acid (2-chloroethoxy) acetic acid solution in 17 ml of methanol in the space of 35 minutes. The mixture is maintained at 65 ° C for 48 hours. We let the mixture return to room temperature and filtered the salts of piperazine who precipitated. The filtrate is concentrated under reduced pressure at the rotary evaporator at 50 ° C. 31.6 g of a yellow oil are obtained one purifies by preparative chromatography on silica gel (eluent: mixture 94.5: 5: 0.5 (v / v / v) dichloromethane / methanol / 28% aqueous solution (in weight) of ammonia gradually replaced by a mixture 73.5: 25: 2.5 (v / v / v) the same constituents). 9.83 g of 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetate are obtained methyl in the form of a colorless oil.
yield: 48.6 NMR: b: 2.54 (2H, t, 5.6 Hz); 2.60 (4H, m); 2.95 (4H, m);
3.58 (2H, t, 5.6 Hz); 3.65 (3H, s); 4.10 (2H, s).
Mass Spectrum: 202 (M + ') I.1.4. 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetic acid.
In a 100 ml three neck flask equipped with a water cooled condenser and a mechanical stirrer, 8.6 g (0.1 mol) of piperazine are introduced, 17.7 g (0.1 mol) of piperazine dihydrochloride and 50 ml of water. We wear the temperature of the mixture at 70 ° C. Then add drop by drop 15.2 g (2-chloroethoxy) acetic acid in 15 minutes. We wear the temperature of the mixture at 80 ° C. with stirring and the mixture is maintained at this temperature for 27 hours. Let the mixture return to 1a room temperature and the water is evaporated under reduced pressure at the rotary evaporator. The evaporation residue is taken up with 50 ml of ethanol and maintained at 50 ° C with stirring for 45 minutes. It is square then in an ice bath and stirred for 1 hour. We then filter the precipitate (piperazine dihydrochloride) which has formed and the solvents are evaporated.
solvents under reduced pressure in a rotary evaporator at 50 ° C. We 22.4 g of a yellow oil are obtained. 10 g of this mixture are purified over 130 g of Amberlyte resin IRA-400. We elute first with 600 ml of water and then with a 0.5 M aqueous solution of ammonium acetate. Fractions are collected containing 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetic acid or its salt and removed therefrom water under reduced pressure at 60 ° C on a rotary evaporator. We recover 18.2 g of a mixture containing white crystals and an oil. We take back this mixture with 75 ml of isopropanol and the insoluble crystals are filtered.
The filtrate is acidified with 20 ml of a 9N hydrochloric acid solution in ethanol. The precipitate formed is filtered rapidly, washed at isopropanol and dried on a rotary evaporator under reduced pressure at 50 ° C.
7.1 g of a white solid are obtained which is purified by subliming the salts of ammonium chloride (4 hours at 135 ° C under 0.1 mbar and then 8 hours at 150 ° C

WO 97/37982 ia PCTBE97 / 00038 under 0.1 mbar). 1.4 g of the dihydrochloride of 2- (1-piperazinyl) ethoxy.
Yield: 12 NMR: δ: 2.36 (2H, t, 4.8 Hz); 3.45 (4H, m); 3.53 (4H, m);
3.88 (2H, t, 4.8 Hz); 4.09 (2H, s); 10 (1H, sb).
Mass Spectrum: 189 (MHt) Elemental analysis:
Atom CHN
Calculated 36.79 6.95 10.73 % Found 36.57 7.07 10.69 I.2. Preparation of compounds of formula I with R2 = -CH2-C6H5.
I.2.1. 2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethoxy.
I.2.1.1.
8.8 g (0.05 mole) of 1-benzylpiperazine, 7.6 g (0.055 mole) of (2-chloroethoxy) acetamide, 11.7 g (0.11 mol) sodium carbonate, 0.050 g of potassium iodide and 44 ml of methyl ethyl ketone in a three-balloon 100 ml passes equipped with a water-cooled condenser and stirrer mechanical. The mixture is brought to reflux temperature and maintained at this temperature for 20 hours. The mixture is allowed to come back to room temperature and 50 ml of water. We then eliminate methyl ethyl ketone under reduced pressure on a rotary evaporator. We extract then the aqueous phase with 2 x 50 ml of dichloromethane. We bring together organic phases and washed with 25 ml of a saturated solution of ammonium chloride. it is dried over sodium sulphate and then filtered and concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator. We obtain 14.15 g of a brown oil which crystallizes and which is purified by chromatography preparative on silica gel (eluent: mixture 97: 3: 0.3 (v / v / v) dichloromethane / methanol / aqueous solution at 28 ° C ammonia). We gets 11.5 g of a yellow solid.
Yield: 82.9 ~
After recrystallization from ethyl acetate, 2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethoxyacetamide as a white solid.
Yield of crystallization: 81.5 ~.
NMR: 8: 2.40 (8H, m); 2.47 (2H, t, 5.58 Hz); 3.44 (2H, s);
3.53 (2H, t, 5.57 Hz); 3.78 (2H, s); 7.19 (1H, sb);
7.31-7.22 (5H, m); 7.34 (1H, sb).
Mass spectrum: 277 (MT ').

DSC: 74.6 ° C onset, Max: 78.6 ° C.
Elemental analysis:
Atom CHN
Calculated 64.95 8.36 15.15 ~ Found 65.12 8.70 15.10 I.2.1.2.
It is introduced into a three-necked flask of 100 ml equipped with a condenser cooled with water and a mechanical stirrer, 8.8 g (0.05 mol) of 1-benzylpiperazine, 12.6 g (0.055 mole) of (2-iodoethoxy) acetamide, 11.7 g (0.11 moles) sodium carbonate and 44 ml methyl ethyl ketone. We wear the mixture at reflux temperature and the mixture is maintained at this temperature for 4 hours. The mixture is allowed to come back to temperature and 75 ml of water are added. Methyl ethyl ketone is then removed.
under reduced pressure on a rotary evaporator. The phase is then extracted aqueous with 75 and then 50 ml of dichloromethane. We bring together the phases organic and dried over sodium sulphate, then filtered and concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator. We obtain 14.5 g an orange oil which crystallizes and which is purified by chromatography preparative silica gel (eluent: mixture 95.6: 4: 0.4 (v / v / v) of dichloromethane / methanol / 28% aqueous ammonia solution and then mixture 93.6: 6: 0.4 (v / v / v) of the same constituents. We finally obtain 12.7 g (91.6 δ) of a yellow solid. After recrystallization from ethyl acetate, 2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethoxyacetamide is obtained in the form of a white solid (crystallization yield: 81.5 Analyzes: see example I.2.1.1.
I.2.2. 2- (4-benzyl-1-piperazinyl) éthoxyacétonitrile.
In a 100 ml three-neck balion equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 8.8 g (0.05 mol) of 1-benzylpiperazine, 6.6 g (0.055 mole) of (2-chloroethoxy) acetonitrile, 11.5 g (0.11 mol) of sodium carbonate, 0.5 g of potassium iodide and 50 ml of methyl ethyl ketone. The temperature of the mixture is brought to 80 ° C.
and we keeps for 24 hours. The mixture is then allowed to come back to at room temperature, then the mixture is diluted with 50 ml of water and eliminates methyl ethyl ketone on a rotary evaporator under reduced pressure. We extract the aqueous phase with 2 x 50 ml of dichloromethane and collect organic phases. They are dried over sodium sulphate and then filtered. the filtrate is concentrated on a rotary evaporator under pressure scaled down. 14.6 g of a brown oil are obtained which is purified by preparative chromatography on silica gel (eluent: mixture 97.8: 2: 0.2 (v / v / v): dichloromethane / methanol / 28% aqueous ammonia). We 8.4 g (64.9%) of 2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethoxyacetonitrile under form of an orange oil.
NMR (in deuterated chloroform):
b: 2.40 (8H, m); 2.50 (2H, t, 5.68 Hz); 3.44 (2H, s);
3.61 (2H, t, 5.67 Hz); 4.44 (2H, s); 7.28 (5H, m).
Mass Spectrum: 259 (M + ') I.2.3. 2- (4-Benzyl-1-piperazinyl) ethoxyacetate methyl.
In a 250 ml three-neck flask equipped with a water cooled condenser and a mechanical stirrer, 10 g (0.057 mol) of 1-benzylpiperazine, 9.52 g (1.1 eq) of methyl (2-chloroethoxy) acetate, 13.23 g (2.2 eq) of sodium carbonate, 0.4 g of potassium iodide and 100 ml of toluene. The mixture is heated at 100 ° C for 36 hours. We then let the mixture come back to room temperature, then add 100 ml of water and decanted the organic phase. We wash the organic phase with 100 ml of water and 100 ml of a saturated solution of sodium chloride. We dry on sodium sulphate then filter and concentrate on the evaporator rotary under reduced pressure. We obtain 18.8 g of a brown oil which we purifies by preparative chromatography on silica gel (eluent: mixture 98.9: 1: 0.1 (v / v / v) dichloromethane / methanol / 28 aqueous solution of ammonia which is gradually replaced by a mixture of 91.2: 8: 0.8 same components. 10.8 g of 2- (4-benzyl) -1 are obtained.
methyl piperazinyl) ethoxyacetate as an orange oil.
Yield: 65 ~.
NMR: δ: 2.38 (8H, m); 2.47 (2H, t, 5.87 Hz); 3.44 (2H, s);
3.56 (2H, t, 5.84 Hz); 3.64 (3H, s); 4.09 (2H, s); 7.28 (5H, m).
Mass Spectrum: 292 (M + ') I, 3. Preparation of compounds of formula 1 with R 2 = -COOCH 2 -C 6 H 5 I.3.1. Benzyl 4- (2-carbamoylmethoxyethyl) piperazine-1-carboxylate.
In a 100 ml three neck flask equipped with a water cooled condenser and a mechanical stirrer, 6.6 g (0.03 mol) of piperazine-1 are introduced benzyl carboxylate, 7.6 g (0.033 mol) of (2-iodoethoxy) acetamide, 7 g (0.066 mole) sodium carbonate and 33 ml methyl ethyl ketone. We wear the mixture at the reflux temperature and maintained at this temperature for 5 hours. The mixture is allowed to return to ambient temperature, then 75 ml of water are added and the methyl ethyl ketone is removed on the evaporator rotary under reduced pressure. The aqueous phase is extracted with 75 and 50 ml of dichloromethane then the organic phases are combined. Is the dried over sodium sulfate, then filtered and the filtrate the rotary evaporator under reduced pressure. 9.4 g of a solid are obtained beige which is purified by preparative chromatography on silica gel (eluent: mixture 95.4: 4: 0.4 (v / v / v) dichloromethane / methanol / solution aqueous ammonia at 28 ~). 7.7 g (79.9 ~) of a white solid are obtained, 7.5 g are recrystallized from 34 ml of acetone. 6.6 g of 4- (2-benzyl carbamoylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate in the form of white crystals (crystallization yield: 88 ~).
NMR: b: 2.41 (4H, m); 2.51 (2H, t); 3.39 (4H, m); 3.56 (2H, t, 5.48 Hz);
3.79 (2H, s); 5.08 (2H, s); 7.15 (1H, brs); 7.35 (6H, m).
Mass spectrum: 321 (M + ').
DSC: Onset: 115.09 ° C, Max: 125.46 ° C
Onset: 136.04 ° C, Max: 143.86 ° C.
Elemental analysis:
Atom CHN
~ Calculated 59.79 7.21 13.07 O Found 59.97 7.47 12.98 I.3.2. Benzyl 4- (2-cyanomethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate.
In a 100 ml three neck flask equipped with a water cooled condenser and a mechanical stirrer, 6.4 g (0.029 mol) of piperazine-1 are introduced benzyl carboxylate, 3.8 g (0.0319 mol) of (2-chloroethoxy) acetonitrile, 6.8 g (0.0638 mol) of sodium carbonate, 20 mg of potassium iodide and 32 ml of methyl ethyl ketone. This mixture is brought to reflux temperature (80 ° C) for 20 hours. 1.7 g (0.0145 mol) of (2-chloroethoxy) acetonitrile and maintained at reflux temperature for an additional 24 hours. Let it return to room temperature, 75 ml of water are then added and the methyl ethyl ketone is evaporated off.
rotary under reduced pressure. The aqueous phase is extracted with 75 and 50 ml of dichloromethane. We collect the organic phases and dry them on sodium sulphate. Filtered and the filtrate is concentrated on the evaporator rotary under reduced pressure. 10.5 g of a dark brown liquid are obtained it is purified by preparative chromatography on silica gel (eluent 99: 1: 0.1 (v / v / v) mixture of aqueous dichloromethane / methanolisolution of ammonia at 28 ° s gradually replaced by a 98: 2: 0,1 mixture of the same components. 7.3 g (83%) of 4- (2-cyanomethoxyethyl) piperazene are obtained.
Benzyl 1-carboxylate in the form of a yellow liquid.
NMR: b: 2.39 (4H, m); 2.54 (2H, t, 5.5 Hz); 3.39 (4H, m);
3.63 (2H, t, 5.3 Hz); 4.45 (2H, s); 5.07 (2H, s); 7.35 (5H, m) ..
Mass spectrum: 304 (MH +).
I.4. Preparation of compounds of formula I with R 2 = -COOtBu.
I.4.1. 4- (2-carbamoylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate tert-butyl.
In a 100 ml three neck flask equipped with a water cooled condenser 5.6 g (0.03 mole) of piperazine-1 are introduced into a mechanical stirrer.
tert-butyl carboxylate, 7.6 g (0.033 mol) of (2-iodoethoxy) acetamide, 7 g (0.066 mol) of sodium carbonate and 28 ml of methyl ethyl ketone. We bring the mixture to the reflux temperature for 2 hours. We let return to room temperature, then add 75 ml of water and eliminate the methyl ethyl ketone on a rotary evaporator under reduced pressure. The sentence aqueous is extracted with 2x50 ml of dichloromethane. Organic phases are pooled, washed with 40 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated the rotary evaporator under reduced pressure. We obtain 9.7 g of soliâe pale yellow which is purified by preparative chromatography on silica gel (eluent: 98: 2: 0.2 (v / v / v) mixture) dichloromethane / methanol / aqueous solution ammonia 28%). 7.8 g (90.5%) of a white soliame is obtained.
recrystallizes 7.7 g in 15.4 ml of acetone. We finally obtain 6.35 g of 4- (2-carbamoylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester white crystals form (crystallization yield: 82.5%).
NMR: s: 1.39 (9H, s); 2.38 (4H, m); 2.49 (2H, t); 3.29 (4H, m);
3.55 (2H, t, 5.5 Hz); 3.75 (2H, s); 7.14 (1H, s, 1); 7.38 (1H, s, 1).
Mass spectrum: 287 (M + ').
DSC: onset 113.7 ° C, Max: 117.9 ° C.
Elementary analysis:
Atom CHN
% Calculated 54.33 8.77 14.62 ~ Found 54.73 8.95 14.84 WO 97/37982 1 g PCTBE97 / 00038 I.4.2. 4- (2-Cyanomethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
In a 250 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 20 g (0.107 mole) of piperazine-1 are introduced.
tert-butyl carboxylate, 14.12 g (0.117 mol) of (2-chloroethoxy) acetonitrile, 25.04 g (0.235 moles) of sodium carbonate, 0.075 g of potassium iodide and 100 ml of methyl ethyl ketone. Wear it mixture at reflux temperature for 78 hours. We leave the melanae return to 50 ° C and the salts. The solvents are evaporated at the rotary evaporator under reduced pressure. We take the residue with 150 ml of water and extracted with 200 and then 100 ml of dichloromethane. The organic phases are collected, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure. We obtain 30.5 g of a brown oil which is purified by preparative chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane, then a mixture of 98.9: 1: 0.1 (v / v / v) dichioromethane / methanol / 28% aqueous ammonia solution progressively replaced by a 97.8: 2: 0.2 mixture of the same constituents. We obtain 25.8 g of tert-butyl 4- (2-cyanomethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate in the form of a yellow oil.
Yield: 89.2 NMR in deuterated chloroform:
8: 1.44 (9H, s); 2.43 (4H, m); 2.62 (2H, t, 5.4 Hz); 3.43 (4H, m);
3.71 (2H, t, 5.4 Hz); 4.28 (2H, s).
Mass spectrum: 269 (M + ').
I.4.3. 4- (2-Methoxycarbonylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate tert-butyl.
In a 250 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 7.06 g (0.0379 mol) of piperazine Tert-butyl 1-carboxylate, 6.35 g (0.0417 mol) of (2-chloroethoxy) acetate of methyl, 8.83 g (0.083 mol) of sodium carbonate, 0.025 g of sodium iodide, potassium and 80 ml of toluene. The mixture is brought to the temperature of reflux for 78 hours. We let the mixture come back to the temperature ambient and filters the salts. The filtrate is washed with 2x50 ml of water. We The aqueous phase is extracted with 50 ml of dichloromethane. We bring together organic phases and dried over sodium sulfate. We filter and The filtrate is concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure. We 2.72 g of a brown oil are obtained which is purified by chromatography.
preparative on silica gel (eluent: dichloromethane then mixture 98.9: 1: 0.1 (v / v / v) dichloromethane / methanol / aqueous ammonia solution 28% then 97.2: 2: 0.2 mixture of the same constituents. We obtain 7.2 g of Tert-butyl 4- (2-methoxycarbonylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate in the form of a yellow oil.
Yield: 62.8 NMR (in deuterated chloroform):
8: 1.45 (9H, s); 2.45 (4H, m); 2.63 (2H, t, 5.6 Hz); 3.43 (4H, m);
3.68 (2H, t, 5.6 Hz); 3.74 (3H, s); 4.10 (2H, s).
Mass spectrum: 302 (M + ').
Preparation of compounds of formula I with R 2 = -COOEt.
I.5.1. Ethyl 4- (2-carbamoylmethoxyethyl) piperazine-1-carboxylate.
2.5.1.I.
In a 21-necked 21 flask equipped with a water-cooled condenser and of a mechanical stirrer, 164 g (1.04 mol) of piperazinecarboxylate, 156.9 g (1.14 moles) of (2-chloroethoxy) acetamide, 241.7 g (2.28 moles) of sodium carbonate, 1 g of potassium iodide and 200 ml of toluene. We bring the mixture to the reflux temperature for 3 hours 30. The mixture is allowed to return to 50 ° C, and 200 ml of isopropanol are added. We filter the mixture reaction and the filter residue is washed with 150 ml of isopropanol. The filtrate is concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure. 277.2 g is obtained of crude product which is recrystallized from 500 ml of ethyl acetate. We 219.2 g (81.6%) of 4- (2-carbamoylmethoxyethyl) -piperazine-1 are obtained ethyl carboxylate in the form of a white solid.
NMR: δ: 1.24 (3H, t, 7.05 Hz); 2.46 (4H, m); 2.57 (2H, t, 5.2 Hz);
3.44 (4H, m); 3.62 (2H, t, 5.2 Hz); 3.95 (2H, s);
4, 1 (2H, q, 7, 1 Hz); 5.72 (1H, sb); 7, 34 (1H, sb).
Mass spectrum: 260 (MH +).
DSC: onset 106.5 ° C, Max: 109.7 ° C.
Elemental analysis:
Atom CHN
Calculated 50.95 8.16 16.20 ~ Found 50.81 8.53 16.09 I.5.1.2.
In a flask equipped with a water-cooled condenser and stirrer mechanical, 15.13 g of (2-chloroethoxy) acetamide (0.11 mol) are introduced, 14.6 ml of ethyl piperazinecarboxylate (0.1 mole), 23.3 g of sodium (0.22 moles) and 1.0 g of potassium iodide in 25 ml of toluene. We the mixture is heated at the reflux temperature for 4 hours and allowed to return to room temperature. We let the reaction continue, always with stirring, for 16 hours. 100 ml of isopropanol and the solids which have formed are filtered. The solvent is evaporated filtrate under reduced pressure to dryness. The product obtained after evaporation of The solvents are recrystallized from toluene. 21.35 g of 4- (2-ethyl carbamoylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate. Yield: 82%.
Mass spectrum: 260 (MH +), 214 (M - OEt).
1.5.2. Potassium 2- (4-carboxyethyl-1-piperazinyl) ethoxyacetate.
In a 2-necked 3-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 200 g (0.77 moles) of 4- (2-carbomoylmethoxyethyl) -piperazine-1-ethyl carboxylate prepared in the example 1.5.1., 216.4 g (3.86 moles) of potassium hydroxide, and 800 ml of ethanol. We bring the mixture to the reflux temperature for 24 hours. We leave the mixture return to room temperature and the salts are filtered. We concentrate rotary evaporator under reduced pressure and the oil obtained is reprise by 300 ml of isopropanol. The salts are filtered on Dicalite * and the solution is of again concentrated in the rotary evaporator under reduced pressure. The oil is taken up with 1.25 l of ethyl acetate with stirring. A precipitate appears.
The The mixture is cooled in an ice bath for 2 hours and then filtered. The solid white obtained is dried in an oven. 231.8 g of product containing inorganic salts.
Example II. Deprotection of substituted [2- (1-piperazinyl) ethoxy] methyl formula I wherein R2 is other than a hydrogen atom.
11.2. 2- (1-piperazinyl) ethoxy.
* (trademark) 21a 11.2.1.In a 250 mil three-neck flask equipped with a cooled condenser at water and a mechanical stirrer, 13.9 g (0.05 mol) of 2- (4-benzyl 1-piperazinyl) ethoxyacetamide prepared in Example 1.2.1 and 139 ml of ethanol.
1.4 g of palladium on carbon (10% by weight) and 15.8 g of ammonium formate. The mixture is heated at 30 ° C for 30 minutes, then at 40 ° C and filtered on diatomaceous earth (Dicalite *). We wash it * (trademark) palladium with ethanol. We concentrate the filtrate on a rotary evaporator under reduced pressure. We obtain 9.5 g (100%) of 2 - (- 1-piperazinyl) ethoxyacetamide in the form of a colorless oil which crystallizes.
The analyzes correspond to those obtained with the compound prepared with Example 1.1.1.
11.3. From compounds of formula I with R = -COOCH2-CgHS.
11.3.1. 2- (1-piperazinyl) ethoxy.
6.45 g (0.02 mole) of 4- (2-benzyl carbomoylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate prepared in Example 1.3.1., 0.654 g of palladium on carbon and 65 ml of ethanol. We stir the mixture at room temperature under a pressure of 310.26 kPa for 4 hours.
hours. Dicalite is filtered, washed with ethanol and the filtrate is concentrated to the rotary evaporator under reduced pressure. 3.75 g (100%) of 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetamide as a colorless oil which crystallizes.
The analyzes correspond to those obtained with the compound prepared with Example 1.1.1.
11.4. From the compounds of formula I with R = -COOtBu.
11.4.1. 2- (1-piperazinyl) ethoxy.
In a 50 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and of a mechanical stirrer, 1.4 g (0.005 mol) of 4- (2) are introduced.
tert-butyl carbamoylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate prepared in Example 1.4.1. and 14 ml of a 3M solution of hydrochloric acid in acetate ethyl. 1.3 g (100%) of the dihydrochloride of 2- (1-piperazinyl) ethoxy.
NMR: b: 3.4 (2H, t, 4.7 Hz); 3.49-3.66 (8H, m); 3.81 (2H, t, 4.7 Hz); 3.87 (2H, s);
6.2 (5H exchangeable, mb); 7.2-7.7; 10.2.
Mass spectrum: 188 (MH +).
11.4.2. 2- (1-piperazinyl) éthoxyacétonitrile.
* (trademark) 22a In a 250 ml three-neck flask equipped with a condenser cooled the water, addition funnel and a mechanical stirrer, solubilize 2.7 g (0,010 mole) tert-butyl 4- (2-cyanomethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate prepared in Example 1.4.2. in 70 ml of dichloromethane. We 1.7 ml (1.2 eq) of trimethylsilyl iodide dissolved in 15 ml of dichloromethane in 30 minutes. At the end of the addition, we observe the formation of a precipitate. 15 ml of dichloromethane are added to the reaction mixture.
After 20 minutes at room temperature, 1 ml of sodium iodide trimethylsilyl dissolved in 10 ml of dichloromethane in 10 minutes. We stir the mixture at room temperature for an additional 1 hour and let stand for 16 hours at room temperature. We then add 20 ml of methanol and stirred for 10 minutes. The solvents are evaporated at the rotary evaporator under reduced pressure at 50 ° C. to give 3.5 g a brown solid which is taken up in 40 ml of dichloromethane. We shake the mixture for 10 minutes at 35 ° C. The precipitate that has formed is filtered, rinsed with 2 x 5 ml of dichloromethane and dried. 1.6 g (94.6%) of the 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetonitrile diiodide in the form of a solid wildlife.
NMR: δ: 3.88 (10H, m); 3.87 (2H, t, 4.9 Hz); 4.57 (2H, s); 8.8 (2H, sb).
Mass spectrum: 169 (M + ').
Elemental analysis:
Atom CHN
Calculated 22.61 4.03 9.89 ~ Found 22.84 4.14 9.88 II.4.3. 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetate methyl.
In a 50 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 2 g (0.006 mol) of 4- (2-tert-butyl methoxycarbonylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate prepared in example I.4.3. in 5 ml of ethyl acetate. We add at once under stirring 20 ml of a 3M solution of hydrochloric acid in acetate ethyl. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. We then add 5 ml of a 3M solution of hydrochloric acid in the acetate of ethyl and continues stirring for 30 minutes. The precipitate is filtered and washed with 2 x 5 ml of ethyl acetate. 1.68 g (92%) of the methyl 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetate dihydrochloride in the form of a beige solid.
NMR: b: 3.4 (2H, t, 4.8Hz), 3.47-3.65 (8H, m); 3.67 (3H, s);
3.92 (2H, t, 4.8 Hz); 4.21 (2H, s); 10.1 (2H, sb).
Mass spectrum: 202 (M + ').

II.4.4. 2- (1-piperazinyl) ethyl ethoxyacetate.
In a 50 ml three-neck flask equipped with a water condenser and a mechanical stirrer, 2 g (0.0066 mol) of 4- (2-tert-butyl methoxycarbonylmethoxyethyl) -piperazine-1-carboxylate prepared in example I.4.3. in 10 ml of ethanol. We add at once under stirring 11 ml of a 3.8M solution of hydrochloric acid in ethanol. We stir the mixture at room temperature for 30 minutes and add another 11 ml of a 3.8M solution of hydrochloric acid in ethanol. We The mixture is heated at reflux temperature for 4 hours. We eliminate the rotary evaporator solvent under reduced pressure. 1.86 g is obtained (97.3 ~) ethyl 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetate dihydrochloride under form of a pale yellow oil that crystallizes.
NMR: b: 1.21 (3H, t, 7.1 Hz); 3.37 (2H, t, 4.8 Hz); 3.46 (4H, m);
3.55 (4H, m); 3.91 (2H, t, 4.8 Hz); 4.14 (2H, q, 7.1 Hz);
4, 18 (2H, s); 10, 1 (1H, sb); 12 (1H, sb).
Mass spectrum: 226 (M + ').
II. S. From compounds of formula I with R 2 = -COOEt.
II.5.1. 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetic acid.
In a flask equipped with a mechanical stirrer and a cooled condenser 20 g (0.077 mole) of 4- (2-carbamoylmethoxyethyl) - is suspended in water.
piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester prepared in Example 1.2 in a mixture of 20 ml of an aqueous solution containing 37% by weight of hydrochloric acid and 20 ml of water and, with stirring, bring the temperature of the mixture to 50 ° C.
It is allowed to react at this temperature for 5 hours. We cool reaction mixture to 0 ° C and adjust the pH of the mixture to 6 at way 50% aqueous sodium hydroxide solution. The water is evaporated reaction medium first simply under reduced pressure and then, always under reduced pressure after adding toluene. Then evaporate toluene by means of a rotary evaporator and then the residue is taken up evaporation in 100 ml of isopropanol. We filter the salts that have formed and the filtrate is acidified by the addition of 28 ml of an aqueous solution 6N hydrochloric acid. Evaporate the water from the mixture first simply under reduced pressure then, still under reduced pressure, after having added 50 ml of toluene. The toluene is then evaporated by means of a rotary evaporator and then the evaporation residue is taken up in 50 ml of acetone. We filter the white crystals that have formed and we evaporate acetone of the filtrate under reduced pressure. This gives an oil that is engaged as it is in the next step.
The oil thus obtained is dissolved in 75 ml of a 5.5 N solution of hydroxide of potassium in ethanol is heated to reflux temperature.
28 hours. 100 ml of water are added and the ethanol is evaporated under pressure reduced, then adjust the pH of the mixture to 7 with 36 ml of a solution 6N aqueous hydrochloric acid. After removing the water by evaporation under reduced pressure, the evaporation residue is taken up in isopropanol and the solids are filtered. The solvent is evaporated from the filtrate and dissolves the residual oil thus obtained in 30 ml of an aqueous solution of 6N hydrochloric acid. The water is removed again by evaporation under 10 reduced pressure. and the solid is taken up with 100 ml of toluene. It is and washed with toluene. 9.4 g of the dihydrochloride salt are obtained.
2- (1-piperazinyl) ethoxyacetic acid. Renovation (6 ~%) Mass Spectrum: 189 (MH +), 171 (M-OH), 99 (HId (C4 + 1) N '= C12).
Example IIi. Conversion of group R1 to compounds of formula I into a group carboxylic acid.
IIT.l. 2- (4-Benzyl-2-piperazinyl) ethoxyacetic acid.
III.1.A. In a three-necked flask of 100 ml equipped with a condenser cooled with water and a magnetic stirrer, 13.9 g (0.05 mol) are dissolved.
2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethoxyacetamide in 15 ml of water. We add 31 ml (0.375 mole) of a 37% aqueous solution of hydrochloric acid. On ~
the mixture is heated at 60 ° C for 1 hour. We eliminate the water to evaporator rotating under reduced pressure at 60 ° C. We take the white solid obtained in ~ 75 ml of acetone and stirred for 1 hour at room temperature. We filter and obtains 19.7 g of 2- (4-benzyl) -1-dihydrochloride.
piperazinyl) echoxyacetic in the form of white crystals.
Purification 1) Recrystallization: 5 g of white crystals are solubilized under heat in 55 ml of a mixture 9: 1 (v / v) isopropanol / water. We recover 2 g of 2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethoxyacetic product is 44.8% yield.
2) Sublimation: 2 g of finely ground white crystals are placed in a Büchi enhancer *. The apparatus is evacuated (0'2 mmüg) and heated to 150 ° C during the hours. 1.65 g of 2- (4-benzyl) -1 are recovered.
* (trademark) 25a piperazinyl) ethoxyacetic acid is 92.8% yield.
R1 ~ 1: 8: 3.39 (6H, m): 3.65 (4H, m): 3.88 (2H, t, 4, 6Hz): 4, ~ 9 (2H, s) Mass spectrum: 278 (M + ').
Obtaining the free base:
5 g of white crystals are dissolved in 25 ml of water. The pH of the solution is brought to 7 by addition of 25 ml of a 1N aqueous solution of hydroxide sodium. The water is removed by rotary evaporation under reduced pressure at 60 ° C and the evaporation residue is taken up in 50 ml of isopropanol. We shake the mixed on a rotary evaporator at 50 ° C for 2 hours. The salts are filtered and the filtrate is concentrated in a rotary evaporator under vacuum at 50 ° C. We get 4 g an oil orange. This oil is taken up in 40 m) of acetone and the solution is stirred at 50 ° C. The salts are filtered and after concentration of the filtrate, gets 3.4 g (96.3%) 2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethoxyacetic acid in the form of a brown oil.
NMR: b: 2.51 (4H, m); 2.78 (6H, m); 3.54 (2H, s); 3.66 (2H, t, 5.4 Hz); 3.92 (2H, S); 7.28 (5H, m).
Mass spectrum: 279 (MH +).
DSC: onset 234.05 ° C, Max: 237.7 ° C.
Elemental analysis:
Atom -CHN
Calculated 51.29 6.89 7.98 % Found 51.38 7.16 7.94 111.1.3. 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetic acid).
2 g (0.0057 mole) of the dihydrochloride salt is placed in a Parr bomb.
2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethoxyacetic acid, 0.2 g of palladium on carbon and 50 ml of an 8: 2 (v / v) ethanol / water solution. The mixture is stirred temperature at a pressure of 310.26 kPa for 5 hours. We filter on Dicalite *, washed with 25 ml of an 8: 2 (v / v) ethanol / water solution and concentrate the (rotary evaporator under reduced pressure) 1.6 g of a solid orange. This solid is taken up in 10 ml of ethanol and stirred for 1 hour.
After filtration and drying, 1.2 g of the 2-dihydrochloride of the acid are recovered.
(1-piperazinyl) ethoxyacetic) as yellow crystals (80.6%). The analyzes correspond to those obtained with the compound prepared in the example 1.1.4.
* (trademark) 111.2. Hydrolysis and deprotection in 1 step.
In ur. er'_enmeyer from? 0 w. we put '_ g (C, ~ 00_4ô mole) of 4- (2-carbamoylmethoxyethyl-piperazine-butyl carboxyate prepared in Example I.4.3. and 2 ml of water. 2 μl is added to the acid solution 37% hydrochloric acid and heated in an oil bath at 60.degree.
hour.
The water is removed on a rotary evaporator under reduced pressure. The res ~ au is taken up in toluene. After evaporation, 1 g of a yellow solution is obtained blade. This finely ground solid is placed in a sublimator 3üchi.
The apparatus is placed under vacuum (0.3 mm Hg) and heated to 150 ° C.
while 8 hours. B00 mg (88%) of 2- (1-dichlorohydrate) is obtained.
1-piperazinyl) ethoxyacetic as white crystals.
The analyzes correspond to those obtained with the compound prepared in Example I.1.4.
E. ~ cempie IV. Preparation of compounds of formula T ..
IV.1. Initially at: ~ (~ -chlorophenyl) phenylmethane chloride.
IV.1.1. 2 - [(4 - [(4-cziorophényl) phénylméthyi) -_- piperazinyl] éthoxyjacécaniàe.
In a 100-minute balloon equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer, 2.4 g (0.01 mol) of (4-chlorophenylphenylmethane, 4.1 g (0.022 moles of 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetamide prepared in accordance with I.1.1. and 10 ml Acetonitrile. The mixture is refluxed for 3 hours. We leave the mixture return to room temperature and concentrate the mixture under reduced pressure on the rotary evaporator. The residue is taken up with 25 ml of water. The pH of the solution is brought to 14 with 1N NaOH solution. We then extracted with 2 x 25 ml of dichloromethane. Organic phases are combined, washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated on the evaporator rotary under reduced pressure at SO ° C. 4.1 g of an oil are obtained brunette that it is purified by preparative silica gel chromatography (eluent mixture 98: 2: 0., 2 (v / v / v) dichloromethane / methanol / aqueous solution 28% ammonia and then a 97: 3 (v / v) dichloromethane / methanol mixture).
3.2 g (82.5%) of 2 - ((4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl) -1 are obtained.
piperazinyl] ethoxy] acetamide as a colorless oil which crystallizes.
* (trademark) IV.1.2. 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl]
ethoxy] acetic acid.
. "" _ In a cookie balloon this _ ~ "... _ éqs_pé of a: corenator _e == oiài to ?'water and a mechanical stirrer, gold. 5.9 g (0.025 mole) of chlorine (4-chlorophenyl) phenyimethane, 1.3 g (0.05 mole) of 2- (1-piperazinylethoxyacetate with potassium hydroxide and 50 ml of acetonitrile. Wear it refluxing for 16 hours. We let the mixture come back to room temperature, the acetonitrile is decanted and the brown soil is decanted in 50 ml of water. The aqueous phase and the acetonitrile phase are combined and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure. ~ e residue (brown solid) is represented by 50 ml of water and the pH of the solution is brought to 4-5 with 8 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid. On ext_ait then with 2: c 50: ~ i of dichloromethane. The gold phases are collected, dried sulphate this sodium, fu tres and concussées scus v_de at 50 ° C. We obtain °, S g of a brown hu_le. This oil is soiubil_sée in 100 ml of acetone. 3% of Noritec agite is added.
.0 ° C.
After filtration, an orange solution is obtained. We add ~ .6 mi c'3C1 concentrated (37b). The acetone is evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure and the oily brown residue is taken up in 100 ~ 1 of acetone.
The formation of a precipitate is observed. The suspension is ace 30 minutes at 50 ° C then 2 hours at room temperature. After filtratica and drying at At 50 ° C., 5.6 g (48.5%) of 2- (2- (4 - ((4-chlorophenyl) phé_nylméthyl) -1-piperazinyl) ethoxy) acetic acid as a white solid.
IV.2. Starting from bis (4-fluorophenyl) methane chloride.
IV.2.1. (2- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] ethoxy) acetamide.
In a 50 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a magnetic stirrer, 2.43 g (0.0102 mol) of chloride of bis (4-fluorophenyl) methane, 3.84 g (0.022 mole) of 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetamide and 10 ml of acetonitrile. We bring the mixture to reflux for 3 hours. The mixture is allowed to come back to temperature room. The mixture is concentrated under vacuum and the residue is taken up with 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane. The pH of the aqueous phase is brought to 14 with 1N NaOH solution. The organic phase is decanted and then reextracted with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are * (trademark) 28a collected, washed with saturated sodium chloride solution, dried magnesium sulphate, filtered and concentrated on a rotary evaporator ## EQU1 ## __ ____ preparative chromatography on silica gel (eluent: mixture 98.9: 1: 0.1 (v / v / v) dichloromethane / methanol / 28% aqueous ammonia solution replaced progressively with a mixture of 95.6: 4: 0.4 (v / v / v) of the same constituents).
2.5 g (63.1%) of (2- [4- (bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] ethoxy) acetamide as an orange oil.
IV.2.2. Acid (2- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid.
In a 250 ml three-neck flask equipped with a water-cooled condenser and a mechanical stirrer is charged with 6 g (0.025 mol) of bis (4-fluorophenyl) methane, 17 g (0.075 mole) of 2- (1-potassium piperazinyl) ethoxyacetate and 100 ml of acetonitrile. Wear it mixture at reflux for 10 hours, then allow the mixture to return to ambient temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure at the rotary evaporator and the residue is taken up with 100 ml of water. The pH of the The aqueous phase is brought to 4-5 with 5 ml of a 6N HCl solution. We extract with 2 x 50 ml of dichloromethane. The organic phases are collected and concentrated under vacuum at 50 ° C. The oil obtained is taken up in 50 ml acetone and stirred for 30 minutes at room temperature. The insoluble is filtered and the filtrate is concentrated in a rotary evaporator under pressure scaled down. 8.5 g of a brown oil are obtained which is purified by preparative chromatography on silica gel (eluent, mixture 89: 10: 1 (v / v / v) dichloromethane / methanol / 28 aqueous ammonia solution gradually replaced by a mixture of 78: 20: 2 (v / v / v) of the same components. 3.4 g (34.8%) of 2- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1 are obtained.
piperazinyl] ethoxy] acetic acid as a colorless oil.
IV.3. Starting from (4-chlorophenyl) phenylmethane bromide.
IV.3.1. (2- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] ethoxy) acetamide.
In a 50 ml three-neck flask equipped with a water condenser and a magnetic stirrer, 2.85 g (0.01 mole) of bromide (4-chlorophenyl) phenylmethane, 4.1 g (0.022 mole) of 2- (1-piperazinyl) ethoxyacetamide and 10 ml of acetonitrile. We bring the mixture to reflux for 2 hours. The mixture is allowed to come back to temperature room. The mixture is concentrated in a rotary evaporator under pressure reduced and the residue is taken up with 25 ml of water and 50 ml of dichloromethane.
The pH of the aqueous phase is brought to 14 with 1N NaOH solution. We decant the organic phase and then re-extracted with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are collected, washed with saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated in a rotary evaporator at 50 ° C. We get 4.14 boy Wut of a yellow oil which is purified by preparative gel chromatography silica (eluent: mixture 98.9: 1: 0.1 (v / v / v) dichloromethane / methanol / solution Aqueous ammonia 28% gradually replaced by a 95.6: 4: 0.4 mixture (v / v / v) of the same constituents. 3.4 g (86.5%) of (2- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] ethoxy) acetamide in the form of an oil colorless which crystallizes.

Claims (9)

REVENDICATIONS 1. Un [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitué de formule dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M
étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbones; et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR4 ou -R5, où R4 est choisi parmi les groupes -OR6 ou -R7, dans lesquels R5 représente un radical allyle ou benzyle, R6 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle ou un radical benzyle, et R7 représente un halogénoalkyle. 1. A substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl of formula in which R1 is -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M
being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms carbons; and R2 represents a hydrogen atom or a group -COR4 or -R5, where R4 is selected from the groups -OR6 or -R7, in which R5 represents an allyl or benzyl radical, R6 represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl radical or a benzyl radical, and R7 represents haloalkyl. 2. Un [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétique, le 2-[2-(1-pipérazinyl)éthoxy]acétamide, le 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétonitrile, le 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate de méthyle, le 2-(1-pipérazinyl)éthoxyacétate d'éthyle, le 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétamide, le 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétonitrile, le 2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétate de méthyle, le 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de benzyle, le 4-(2-cyanométhoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de benzyle, le 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, le 4-(2-cyanométhoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, le 4-(2-méthoxycarbonylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, le 4-(2-carbamoylméthoxyéthyl)-pipérazine-1-carboxylate d'éthyle, et le 2-(4-carboxyéthyl-1-pipérazinyl)éthoxyacétate de potassium. 2. A [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl of formula (I) according to claim 1, characterized in that it is chosen from 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetic acid, 2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]acetamide, 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetonitrile, methyl 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetate, ethyl 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetate, 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetamide, 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetonitrile, methyl 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetate, benzyl 4-(2-carbamoylmethoxyethyl)-piperazine-1-carboxylate, benzyl 4-(2-cyanomethoxyethyl)-piperazine-1-carboxylate, tert-butyl 4-(2-carbamoylmethoxyethyl)-piperazine-1-carboxylate, tert-butyl 4-(2-cyanomethoxyethyl)-piperazine-1-carboxylate, tert-4-(2-methoxycarbonylmethoxyethyl)-piperazine-1-carboxylate butyl, ethyl 4-(2-carbamoylmethoxyethyl)-piperazine-1-carboxylate, and potassium 2-(4-carboxyethyl-1-piperazinyl)ethoxyacetate. 3. Procédé de préparation de [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitué de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR4 ou -R5, où R4 est choisi parmi les groupes -OR6 ou -R7, dans lesquels R5 représente un radical allyle ou benzyle, R6 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle, ou un radical benzyle, et R7 représente un halogénoalkyle, avec un [2-halogénoéthoxy]méthyle substitué de formule X-CH2-CH2-O-CH2-R1 (VI) dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène. 3. Process for the preparation of [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl substituted from formula (I) according to claim 1, characterized in that reacting a piperazine of formula in which R2 represents a hydrogen atom or a -COR4 group or -R5, where R4 is selected from the groups -OR6 or -R7, in which R5 represents an allyl or benzyl radical, R6 represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl radical, or a benzyl radical, and R7 represents a haloalkyl, with a substituted [2-haloethoxy]methyl of formula X-CH2-CH2-O-CH2-R1(VI) wherein R1 is -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and X represents a halogen atom. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'atome d'halogène représenté par X est un atome de chlore ou d'iode. 4. Method according to claim 3, characterized in that the halogen atom represented by X is a chlorine or iodine atom. 5. Utilisation d'un[2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitué de formule dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M
étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbones; et R2 représente un atome d'hydrogène, pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle R1 à la même signification que ci-avant dans la formule (I) et X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, par réaction avec un halogénure de diphénylméthyle de formule dans laquelle X' représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et X1 et X2 ont la même signification que ci-avant dans la formule (II). 5. Use of a substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl of formula in which R1 is -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M
being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; and R2 represents a hydrogen atom, for the preparation of a compound of formula in which R1 has the same meaning as above in formula (I) and X1 and X2 independently represent hydrogen, fluorine, of chlorine or bromine, by reaction with a halide of diphenylmethyl of formula in which X' represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine and X1 and X2 have the same meaning as above in formula (II). 6. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbones, et X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore Ou de brome, caractérisé en ce que l'on fait réagir un [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitué de formule dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M
étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure de diphénylméthyle de formule dans laquelle X' représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et X1 et X2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome. 6. Process for the preparation of a compound of formula wherein R1 is -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and X1 and X2 independently represent an atom hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, characterized in that reacting a substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl of formula in which R1 is -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M
being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, R2 represents a hydrogen atom, with a diphenylmethyl halide of formula in which X' represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine and X1 and X2 independently represent an atom hydrogen, fluorine, chlorine or bromine. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitué de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, est obtenu par réaction de clivage du groupement R2 d'un [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitués de formule I dans laquelle R2 représente un groupe -COR4 ou -R5, où R4, est choisi parmi les groupes -OR6 ou -R7, dans lesquels R5 représente un radical allyle ou benzyle, R6 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle ou un radical benzyle; et R7 représente un halogénoalkyle. 7. Method according to claim 6, characterized in that the [2-(1-substituted piperazinyl)ethoxy]methyl of formula I wherein R2 represents a hydrogen atom, is obtained by the cleavage reaction of R2 group of a substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl of formula I in which R2 represents a group -COR4 or -R5, where R4, is chosen among the groups -OR6 or -R7, in which R5 represents an allyl or benzyl radical, R6 represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 atoms carbon, a haloalkyl radical or a benzyl radical; and R7 represents haloalkyl. 8. Procédé de préparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique et/ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un [2-(1-pipérazinyl) éthoxy]méthyle substitué de formule dans laquelle R1 repésente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M
étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure de diphénylméthyle de formule dans laquelle X' représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, X1 représente un atome de chlore en position 4 et X2 représente un atome d'hydrogène, de façon à obtenir un composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X1 représente un atome de chlore en position 4 et X2 un atome d'hydrogène, et on soumet un composé de formule II ainsi obtenu à une hydrolyse en milieu aqueux, alcoolique ou hydro-alcoolique et par un acide ou une base. 8. Process for the preparation of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-acid piperazinyl]ethoxy]acetic acid and/or its salts pharmaceutically acceptable, characterized in that a [2-(1-piperazinyl) substituted ethoxy]methyl of formula in which R1 represents a group -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M
being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms carbon, R2 represents a hydrogen atom, with a diphenylmethyl halide of formula in which X' represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine, X1 represents a chlorine atom in position 4 and X2 represents a hydrogen atom, so as to obtain a compound of formula wherein R1 is -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and X1 represents a chlorine atom in position 4 and X2 a hydrogen atom, and a compound of formula II thus obtained is subjected to hydrolysis in medium aqueous, alcoholic or hydro-alcoholic and by an acid or a base. 9. Procédé de préparation de l'acide 2-[2-[4-[bis(4-fluorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétique et/ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un [2-(1-pipérazinyl)éthoxy]méthyle substitué de formule dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M
étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure de diphénylméthyle de formule dans laquelle X' représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et X1 et X2 représentant chacun un atome de fluor en position 4, de façon à obtenir le composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ou -COOR3, M étant un métal alcalin et R3 étant un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X1 et X2 représentent chacun un atome de fluor en position 4, et on soumet le composé de formule II ainsi obtenu à une hydrolyse en milieu aqueux, alcoolique ou hydro-alcoolique et par un acide ou une base. 9. Process for the preparation of 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid and/or its salts pharmaceutically acceptable, characterized in that reacting a substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl of formula in which R1 is -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M
being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having 1 to 4 atoms of carbon, R2 represents a hydrogen atom, with a diphenylmethyl halide of formula in which X' represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine and X1 and X2 each representing a fluorine atom in position 4, of way to obtain the compound of formula wherein R1 is -CONH2, -CN, -COOH, -COOM or -COOR3, M being an alkali metal and R3 being an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and X1 and X2 each represent a fluorine atom in position 4, and the compound of formula II thus obtained is subjected to hydrolysis in medium aqueous, alcoholic or hydro-alcoholic and by an acid or a base.