CA2136211A1 - Novel taxane derivatives, their preparation and compositions containing same - Google Patents

Abstract

2136211 9323389 Nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennnent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un radical de formule (II) (R1 et R2 représentent hydrogène, alkyle ou forment ensemble un hétérocycle, n est égal à 2 ou 3); R représente alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent une activité antitumorale remarquable.2136211 9323389 New taxane derivatives of general formula (I), their preparation and the pharmaceutical compositions containing them. In the general formula (I), Ar represents an aryl radical, R1 represents a hydrogen atom or an acetyl radical or a radical of formula (II) (R1 and R2 represent hydrogen, alkyl or together form a heterocycle, n is equal 2 or 3); R represents alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl or heterocyclyl. The new products of general formula (I) exhibit remarkable anti-tumor activity.

Description

wo 93/23389 ~ ~ ~ 6 ,? I 1 PCI /FR93/00477 NO~JVEAUX I2ERIVES DU TAXANE~. LEURP~RATIO~1 - I,a presente invention concerne de nouvealLlc dérivés du taxane de fonnule générale: ~`

- R-OCo-NH O ;~

OH 7~

.~,, OCOC6H5 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un radical de formule générale:
o s' R~
N-(CH2)n-NH-C- (II) ., .
10 dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical aLkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien Rl et .- R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lié;s un hétérocycle, sature ou non saturé, à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome ;~'f 15 choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alkyle ~ contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxy~ène et de soufre, ;~i nestégalà20u3, et R représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle 20 contenant 3 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcénvle contenant 4 à 6 - atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radi-caux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les a~omes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcovloxv contenant 1 à 4 atomes de 25 carbone, dialcoylamino dont chaque partie alco!,~le contient 1 à 4 atomes de carbone.

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.. , I

pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, /? 5 carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à ~ atomes de 3 carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radi-` caux choisis parmi les alomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylox,v contenant 1 à 4 atomes de carbone, `~ 10 - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant -? OU 6 chaînons et éventuellemen~ substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 5 atomesde carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcovles, Cyf cloalcényles ou bicycloalcoyles peu-vent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préference Ar représente un radical phényle ou a- ou ~-naphtyle éven-tuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes f d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alc,vnvles, , aryles, arylalco- les, alcox-, alcoylthio, ar lox-, arvlthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, ?? 20 mercapto, form~ le. acyle. acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, allcylamino, dialkylamino, carboxv, alcoxycarbonvle, carbamoyle, dialcoylcarba-moyle, cyano, nitro et trifluoromethyle, élant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcovles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone que les radicaux alcényles et alc~,nvles coMiennem 3 à 8 atomes de carbone et que les radi-? 25 caux aryles sont des radicaux phényles ou ~- ou ~-naphtyles.
Dans le brevet européen EP-A-0 2~3 738 est décrit le docetaxel (Taxotere(g ) et dans Chem. Abslr., 107. 211;32r (1987) sont décrits le paclitaxel (Taxol(É~)) et son épimère en position -7 qui présentent des activités équivalentes.Il a eté trouve que les produits selon l'invention manitestent une activite significative sur des cellules resistantes à des produits anticancereux connus.
? Selon la présente in-~ention, les nouveaux dérives du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus par chauffaoe d'un dérivé de formule générale:
?

3 ~U!L~E \A''n~ wo 93/23389 ~ ~ ~ 6,? I 1 PCI / FR93 / 00477 NO ~ I2ERIVES DU TAXANE ~. LEURP ~ RATIO ~ 1 - I, a present invention relates to novelLlc derived from the formula taxane general: ~ `

- R-OCo-NH O; ~

OH 7 ~

. ~ ,, OCOC6H5 their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.
In the general formula (I), Ar represents an aryl radical, Rl represents a hydrogen atom or an acetyl radical or a radical of general formula:
o s R ~
N- (CH2) n-NH-C- (II) .,.
10 in which:
R1 and R2, identical or different, represent a hydrogen atom or a radical alkyl containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, or Rl and .- R2 form together with the nitrogen atom to which they are linked; s a heterocycle, saturates or unsaturated, with 5 or 6 links possibly containing a second heteroatom ; ~ 'f 15 chosen from nitrogen atoms (optionally substituted by an alkyl radical ~ containing 1 to 4 carbon or benzyl atoms), oxygen ~ ene and sulfur, ; ~ i is equal to 20u3, and R represents - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl 20 containing 3 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 - carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals cals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alcovloxv containing 1 to 4 atoms of 25 carbon, dialkoylamino of which each alco!, ~ Part contains 1 to 4 carbon atoms.

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.., I

piperidino, morpholino, pipérazinyl-1 (optionally substituted at -4 by a radical alkyl containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical, the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 atoms carbon, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, phenyl, cyano, /? 5 carboxy or alkyloxycarbonyl in which the alkyl part contains 1 to ~ atoms of 3 carbon, - or a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or `cals chosen from halogen alomes and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkylox, v containing 1 to 4 carbon atoms, `~ 10 - or a saturated or unsaturated nitrogen heterocyclyl radical containing -? OR 6 links and possibly ~ substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 5 carbon atoms, it being understood that the cycloalkyl radicals, Cyf cloalkenyls or bicycloalkyls may may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
Preferably Ar represents a phenyl radical or a- or ~ -naphthyl even-tuuel substituted by one or more atoms or radicals chosen among atoms f halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the alkyl, alkenyl, alk, radicals, , aryles, arylalco- les, alcox-, alcoylthio, ar lox-, arvlthio, hydroxy, hydroxyalcoyl, ?? 20 mercapto, form ~ le. acyle. acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, allcylamino, dialkylamino, carboxv, alkoxycarbonvle, carbamoyl, dialcoylcarba-hub, cyano, nitro and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the alcovalent portions of other radicals contain 1 to 4 carbon atoms than the alkenyl and alc radicals, nvles coMiennem 3 to 8 carbon atoms and that the radicals ? 25 aryl cals are phenyl or ~ - or ~ -naphthyl radicals.
In European patent EP-A-0 2 ~ 3 738 is described docetaxel (Taxotere (g ) and in Chem. Abslr., 107. 211; 32r (1987) are described paclitaxel (Taxol (É ~)) and its epimer in position -7 which have equivalent activities. It has been found that the products according to the invention exhibit significant activity on cells resistant to known anticancer products.
? According to the present invention, the new taxane derivatives of formula general (I) can be obtained by heating a derivative of general formula:
?

3 ~ U! L ~ E \ A''n ~

2~35211 2 bis R-OCO-I`III o ~ (111) ` ' OH OCOCH3 . OCOC6H5 . .
., . ~

,..,;, FEU~LLE i~r~

-WO 93/23389 ~ I ~ 5 21 I PCr/FR93/00477 dans laquelle R, Rl et Ar sont définis comme préeédemment, en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, ~.
isopropanol) à une température comprise entre 20C et 97C en présence d'une quantité catalytique d'acide de Lewis tel que le bromure de zinc. La durée du 5 chauffage peut varier de 6 heures à 8 jours.
Les dérivés du taxane de formule générale (III) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogene ou un radical ac~étyle peuvent être obtenus par action d'undérivé réactif de formule générale:
R-O-CO-X (IV) 10 dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halo-gène (fluor, chlore) ou un reste -O-R ou -O-CO-OR, sur un dérivé de la baccatine III
ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale:

OH ~O ~ ) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, G1 représente un groupement 15 protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou triaL~cylsilyle, dialkylarylsilyle, aL~cyldiarylsilyle ou triatylsilyle dans lequel chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle repré-sente de préférence un radical phényle et G2 représente un radical acétyle ou ungroupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 20 éthoxycarbonyle, pour donner un produit de formule genérale:

R O C~ o ~ ~VI) OCOC6H~

w093~23389 PCr/FR93/00477 i ~
213~2~ I 4 . .
dans laquelle Ar, R, Gl et G2 sont définis comme précédemment, suivie du rempla-'. cement des groupements G1 et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène pour -~ donner le produit de formule générale (III).
. Le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine m de formule -~ 5 générale (V) peut être obtenu par action d'un acide minéral ou organique, dans des conditions qui son~ sans effet sur les groupements pro~ecteurs Gl et G2, sur un ` produit de forrnule générale:

soc-N ~ O H
- R2~R3 OH OCOCH3 dans laquelle Ar, Gl et G2 sont définis comme précédemment, B,oc represente le ' 10 radical tert-butoxycarbonyle et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éven-tuellement substitué par un ou deux radicawY aryles (phényle) ou aryle (phényle) ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons.
; 15 Le produit de formule (VII) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'oxa-zolidine de formule générale:
Ar~ ~COOH

Boc-N O (VIII) X

dans laquelle Ar, R2, R3 et Boc sont définis comme précédemment, éventuellement rous forrne d'anhydride sur un denvé du taxrne de forrnule generale:

wo 93/23389 21 3 6 ~1 1 pcr/FRg3/oo477 . 5 ~' HO~ ~ nx) ,.~,. O(:C~C6H5 dans laquelle Gl et G2 sont définis comme précédemment, en opérant en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation dans un solvant organique à une température comprise en~e 0 et 90C.
. 5 Le dérivé de l'oxazolidine de forrnule générale (VIII) peut être obtenu par saponification en milie~ basique de l'ester correspondant qui est lui-même obtenu par ; action d'un méthoxyalcène éventuellement subs~tué par un ou plusieurs radicawc aryles, d'un gem-diméthoxyalcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radi-caux aryles ou d'un gem dimé~oxycycloalcane contenant 4 à 7 atomes de carbone -s 10 sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale:
- Ar ~COOR4 '.'-if ~ (X) BocNH OH

;r' dan~ laquelle Ar et Boc sont définis comme précédemment et R4 représente un radi-cal alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radi-< cal phényle ~',f 15 Le produit de formule générale (X) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la ~phénylisosérine de fonnule générale:
Ar ~COOR4 ~ (XI) ~, dans laquelle Ar et R4 sont définis comme precédemment.
Le dérivé de la ~phénylisosérine de formule ~énerale (XI) peut etre obtenu selon les méthodes connues et en particulier à paIIir de l'acide ~phénylglycidique dans les conditions décrites parJ-N. Denis et coll., J. Org. Chem., ~L 46-50 (1986).

~3 ,.

WO 93/2338g PCr/FR93/00477 . .
`~ 2~ 36~ 1 6 Les dérivés de formule générale ~III) dans laquelle Rl représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Rl, R2 et n sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par action d'une amine de formule générale:
Rl~
- /N-(CH2~n-NH2 (XII) ~, 5 dans laquelle R~ 2 et n sont définis comme précédemment, sur un dérivé du taxane , de fonnule générale:

R-O-CO-NH

Ar _ ~0 (~II) OCOC H
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, suivie du remplacement du,'.! gr~upement protecteur en -7 (Cl3CCH2OCO-) par un atome d'hydrogene en opérant ~:. 10 à une température inférieure à 50C.
L'exemple suivant illustre l'invention.
~:X~'I~
A une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propiona~e-(2R,3S~ d'acétoxy4 benzoyloxy-2c~ époxy-513,20 trihvdroxy-1,7t3,10~3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 500 cm3 de méthanol on ajoute 0,25 g de bromure de zinc anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé sous agitation pendant 50 heures à
une température voisine de 50C puis refroidi à une température voisine de 20C et maintenu sous agitation à cette température pendant 1~ heures. Le milieu reactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50C~ On obtient 2,5 g 20 d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant: dichlo-rométhane-méthanol (98-2 en volumes)~ en recueillant des fractions de 20 cm3~ Les fractions 19 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 40C~ On obtient ainsi 1,2 _ d'une merin~ue blanche que 25 l'on purifie à nouveau par une seconde chromato~raphie sur 60 tT de silice :` ~
;~ '^- W 0 93/23389 2~ 3 62 1 1 PC~r~FR93/00477 .. . . 2 ~ 35211 2 bis R-OCO-I`III o ~ (111) `` OH OCOCH3 . OCOC6H5 . .
., . ~

, ..,;, FIRE ~ LLE i ~ r ~

-WO 93/23389 ~ I ~ 5 21 I PCr / FR93 / 00477 in which R, Rl and Ar are defined as previously, in solution in a aliphatic alcohol containing 1 to 4 carbon atoms (methanol, ethanol, propanol, ~.
isopropanol) at a temperature between 20C and 97C in the presence of a catalytic amount of Lewis acid such as zinc bromide. The duration of 5 heating can vary from 6 hours to 8 days.
The taxane derivatives of general formula (III) in which R1 represents a hydrogen atom or an ac ~ ethyl radical can be obtained by the action of a reactive derivative of general formula:
RO-CO-X (IV) 10 in which R is defined as above and X represents a halo atom gene (fluorine, chlorine) or a residue -OR or -O-CO-OR, on a derivative of baccatin III
or 10-deacetyl baccatin III of general formula:

OH ~ O ~) in which Ar is defined as above, G1 represents a group Protector of the hydroxy function such as a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or triaL ~ cylsilyl, dialkylarylsilyl, aL ~ cyldiarylsilyl or triatylsilyl in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and each aryl part represents preferably has a phenyl radical and G2 represents an acetyl radical or a group which protects the hydroxy function, such as a 2,2,2-trichloro radical 20 ethoxycarbonyl, to give a product of general formula:

ROC ~ o ~ ~ VI) OCOC6H ~

w093 ~ 23389 PCr / FR93 / 00477 i ~
213 ~ 2 ~ I 4 . .
in which Ar, R, Gl and G2 are defined as above, followed by the replacement. cementing of the groups G1 and optionally G2 by hydrogen atoms for - ~ give the product of general formula (III).
. The derivative of baccatin III or 10-deacetyl baccatin m of formula - ~ 5 general (V) can be obtained by the action of a mineral or organic acid, in conditions which have no effect on the pro ~ ector groups Gl and G2, on a `product of general formula:

soc-N ~ OH
- R2 ~ R3 OH OCOCH3 in which Ar, Gl and G2 are defined as above, B, oc represents the '10 tert-butoxycarbonyl radical and R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, possibly substituted by one or two aryl (phenyl) or aryl (phenyl) radicawY or well R2 and R3 together form with the carbon atom to which they are linked a cycle having 4 to 7 links.
; The product of formula (VII) can be obtained by the action of a derivative of oxa-zolidine of general formula:
Ar ~ ~ COOH

Boc-N O (VIII) X

in which Ar, R2, R3 and Boc are defined as above, possibly rous forrne of anhydride on a product of the taxrne of general formula:

wo 93/23389 21 3 6 ~ 1 1 pcr / FRg3 / oo477 . 5 ~ 'HO ~ ~ nx) ,. ~ ,. O (: C ~ C6H5 in which Gl and G2 are defined as above, operating in the presence of a condensing agent and an activating agent in an organic solvent to a temperature in ~ e 0 and 90C.
. 5 The oxazolidine derivative of general formula (VIII) can be obtained by saponification in milie ~ basic of the corresponding ester which is itself obtained by ; action of a methoxyalkene possibly subs ~ killed by one or more radicawc aryls, of a gem-dimethoxyalkane optionally substituted by one or more radicals aryl or dimé gem ~ oxycycloalkane containing 4 to 7 carbon atoms -s 10 on a phenylisoserine derivative of general formula:
- Ar ~ COOR4 '.'- if ~ (X) BocNH OH

; r 'dan ~ which Ar and Boc are defined as above and R4 represents a radi-cal alkyl containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a radical <phenyl cal ~ ', f 15 The product of general formula (X) can be obtained by acylation of a derived from the phenylisoserine of general formula:
Ar ~ COOR4 ~ (XI) ~, in which Ar and R4 are defined as above.
The phenylisoserine derivative of the general formula (XI) can be obtained according to known methods and in particular to paIIir of phenylglycidic acid under the conditions described by J-N. Denis et al., J. Org. Chem., ~ L 46-50 (1986).

~ 3 ,.

WO 93 / 2338g PCr / FR93 / 00477 . .
`~ 2 ~ 36 ~ 1 6 The derivatives of general formula ~ III) in which Rl represents a radical of general formula (II) in which Rl, R2 and n are defined as above can be obtained by the action of an amine of general formula:
Rl ~
- / N- (CH2 ~ n-NH2 (XII) ~, 5 in which R ~ 2 and n are defined as above, on a derivative of taxane , of general formula:

RO-CO-NH

Ar _ ~ 0 (~ II) OCOC H
in which Ar and R are defined as above, followed by the replacement of, '.! gr ~ upement protective in -7 (Cl3CCH2OCO-) by a hydrogen atom by operating ~ :. 10 at a temperature below 50C.
The following example illustrates the invention.
~: X ~ 'I ~
To a solution of 2.5 g of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propiona ~ e- (2R, 3S ~ acetoxy4 benzoyloxy-2c ~ epoxy-513,20 trihvdroxy-1,7t3,10 ~ 3 oxo-9 taxene-11 yle-13a in 500 cm3 of methanol is added 0.25 g of bromide anhydrous zinc. The reaction medium is heated with stirring for 50 hours at a temperature close to 50C then cooled to a temperature close to 20C and kept stirring at this temperature for 1 ~ hours. The reaction medium is then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 50C ~ 2.5 g are obtained 20 of a white meringue which is purified by chromatography on 60 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent: dichlo-romethane-methanol (98-2 by volume) ~ by collecting fractions of 20 cm3 ~ The fractions 19 to 35 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature close to 40C ~ We thus obtain 1.2 _ of a white merin ~ eu that 25 again purified by a second chromato ~ raffia on 60 tT of silica : `~
; ~ '^ - W 0 93/23389 2 ~ 3 62 1 1 PC ~ r ~ FR93 / 00477 ... .

-3 (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant :
dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les &actions 26 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40C. On obtient ainsi 0,91 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-~2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5~,20 trihydroxy-1,7a,10~ oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une medngue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
- pouvoir rotatoire: la~20D = -35 (c = 0,41; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz; CDCl3) ~ (ppm): 1,11 (s, 3H: -C~3 16 ou 17); 1,25 ~s, 3H: -C~3 16 ou 17); 1,32 (s, 9H:
~, -C(C~13)3); 1,73 (s, 3H: -C~3 19); 1,78 (s, 3H: -C~3 18); 2,15 à 2,45 (m, 4H:
-C~2- 6 et -C~2- 14); 2,5 (s, 3H: -COC~3); 3,3 (m, lH: -O~l 2'); 3,68 (ddd, lH, J=12,6et4Hz:-~7);3,94(d,1H,J=7Hz:-~3) ;4,13(m,1H:-OH10) ;4,4 (ab, 2H, Jab = 9 Hz: -C~2- 20); 4,64 (m, lH: -~ 2'); 4,72 (d, lH, J = 12 Hz:
-0~7);4,92(dd,1H,J=9et5Hz:-~5);5,29(dd,1H,J=lOet2,5Hz:-~3');
5,42 (d, lH, J = 10 Hz: -NHCO-); 5,46 (s, lH: -~ 10); 5,75 (d, lH, J = 7 Hz:
-~ 2); 6,28 (t, lH, J = 8,5 Hz: -~ 13); 7,2 à 7,5 (m, 5H: -C6~s 3'); 7,52 [t, 2H, J = 7,5 Hz: -OCOC6Hs (-~ 3 et -~ 5)]; 7,63 [t, lH, J = 7,5 Hz: -OCOC6Hs (-~1 4)]; 8,14 [d, 2H, J = 7,5 Hz: -OCOC6Hs (-~ 2 et -~ 6).

Les nouveaux produits de formule générale (l) présentent des activités bio-logiques particulièrement intéressantes.
Les nouveaux produits de fonnule générale (I) manifestent une activité
inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des pro-priétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules marnmaires ousanguines, le foie, I'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroides ou adré-nales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome. Ie neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, -- 21362~ ~

les lymphomes granulocytaires ai~us ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l`ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions S pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaplées à la vcie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les admirlistra-tions intraveineuse, intraperitonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu-lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
- La présente invention comprend également les compositions pharmaceu-' tiques qui contiennem au moins un produit de ~ormule générale (I) en une quantité
suffisante adaptée à l`emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo-sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu-sieurs adju--ants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup-ports convenables inciuent les diluants, les milieux aqueux steriles et divers solvants non toxiques. De prérerence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injeclables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et lesbonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles véaétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les ~j solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où
le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicite est realisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de olucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffa~e ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doi~ent etre purs et non to~iques pour les quantites utilisées.

FEIll-LE ~/IO~IFlEE

~, -wo 93/23389 213 6 21 1 pcr/FR93/oo4 Les compositions peuvent contenir au moins 0 01 % de produit thérapeuti-quement ac~if. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sontpréparees de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de 5 produit actif pour l'adminis~ation par voie parenterale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres ~aitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de 10 manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons(a, ~ ou ~) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'a~ote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorarnbucil, des sulfo-15 nates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourees comme la carrnustine, la lomu-sine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbæine, les antimé-tabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les ana-logues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des anslogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les 20 alcaloides de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodo-phyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dacti-nomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et lamitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urees substituées tel 25 que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les sup-presseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroides comme la predni-sone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, I'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstil-30 bestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les andro&ènescomme le propionate de testostérone et la fluoxymes~erone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponsethérapeutique Les doses varient selon la forme d'adrninistration, le produit particu-35 lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses , 10 sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être .- administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet t'nérapeutique désiré.
Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou 5 faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de i plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'adminislrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade consi-10 déré Il est aussi possible que pour ceftains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont genéralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en géneral comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement 15 entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et; mg/kg et, encore plus spécifi-quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus appro-prié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité
20 du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 (~ et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de 25 sémm physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un ;~Jsoluté physiologique pendant 1 heure.

.~

~;~

F~UlLLE ~ -3 (0.063-0.2 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent:
dichloromethane-methanol (99-1 by volume)] by collecting fractions of 10 cm3. & Actions 26 to 40 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature close to 40C. This gives 0.91 g of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- ~ 2R, 3S) of acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-5 ~, 20 trihydroxy-1,7a, 10 ~ oxo-9 taxene-11 yle-13 sub form of a white medngue with the following characteristics:
- rotary power: ~ 20D = -35 (c = 0.41; methanol) - NMR spectrum (250 MHz; CDCl3) ~ (ppm): 1.11 (s, 3H: -C ~ 3 16 or 17); 1.25 ~ s, 3H: -C ~ 3 16 or 17); 1.32 (s, 9H:
~, -C (C ~ 13) 3); 1.73 (s, 3H: -C ~ 3 19); 1.78 (s, 3H: -C ~ 3 18); 2.15 to 2.45 (m, 4H:
-C ~ 2- 6 and -C ~ 2- 14); 2.5 (s, 3H: -COC ~ 3); 3.3 (m, 1H: -O ~ l 2 '); 3.68 (ddd, 1H, J = 12.6 and 4Hz: - ~ 7); 3.94 (d, 1H, J = 7Hz: - ~ 3); 4.13 (m, 1H: -OH10); 4.4 (ab, 2H, Jab = 9 Hz: -C ~ 2-20); 4.64 (m, 1H: - ~ 2 '); 4.72 (d, 1H, J = 12 Hz:
-0 ~ 7); 4.92 (dd, 1H, J = 9 and 5 Hz: - ~ 5); 5.29 (dd, 1H, J = 10 and 2.5 Hz: - ~ 3 ');
5.42 (d, 1H, J = 10 Hz: -NHCO-); 5.46 (s, 1H: - ~ 10); 5.75 (d, 1H, J = 7 Hz:
- ~ 2); 6.28 (t, 1H, J = 8.5 Hz: - ~ 13); 7.2 to 7.5 (m, 5H: -C6 ~ s 3 '); 7.52 [t, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6Hs (- ~ 3 and - ~ 5)]; 7.63 [t, 1H, J = 7.5 Hz: -OCOC6Hs (- ~ 1 4)]; 8.14 [d, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6Hs (- ~ 2 and - ~ 6).

The new products of general formula (l) present bio-particularly interesting logic.
New products of general formula (I) show activity significant inhibitor of abnormal cell proliferation and possess pro-therapeutic properties allowing the treatment of patients with conditions pathologies associated with abnormal cell proliferation. Conditions pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant cells or non-malignant of various tissues and / or organs including, without limitation, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, lymphatic or renal systems, marmal or blood cells, liver, digestive system, pancreas and thyroid or adrenal glands nales. These pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon cancer, stomach, kidney or testes, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma. Neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, - 21362 ~ ~

ai ~ us or chronic granulocytic lymphomas. New products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer. The products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or the recurrence of pathological conditions or to treat these conditions S pathological.
The products according to the invention can be administered to a patient according to different forms suitable for the chosen administration life, which is preferably the parenteral route. Parenteral administration includes admiristra-intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous. More particularly Most preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
The present invention also comprises the pharmaceutical compositions.
'tick which contains at least one product of ~ general formula (I) in a quantity sufficient suitable for use in human or veterinary therapy. The ingredients sitions can be prepared according to the usual methods using one or more adjuncts, pharmaceutically acceptable carriers, carriers or excipients. The sup-suitable ports incite diluents, sterile aqueous media and various solvents non toxic. Preferably the compositions are in the form of solutions or aqueous suspensions, injectable solutions which may contain agents emulsifiers, dyes, preservatives or stabilizers.
The choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and the chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
For parenteral administration, solutions or suspensions are used aqueous or non-aqueous sterile. For the preparation of solutions or suspensions non-aqueous can be used natural vegetable oils such as oil olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate. Aqueous sterile solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt in solution in water. The ~ j aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and where the isotonicite is produced, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or olucose. Sterilization can be performed by heating ~ e or by any other means which does not alter the composition.
It is understood that all the products entering into the compositions according to the invention must be ent ~ pure and not to ~ iques for the quantities used.

FEIll-LE ~ / IO ~ IFlEE

~, -wo 93/23389 213 6 21 1 pcr / FR93 / oo4 The compositions may contain at least 0 01% of therapeutic product.
only ac ~ y. The amount of active product in a composition is such that a a suitable dosage can be prescribed. Preferably, the compositions are prepared such that a unit dose contains from about 0.01 to 1000 mg of 5 active product for parenteral administration.
Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other ~ therapeutic treatments including antineoplastic drugs, antibodies monoclonals, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses. Response modifiers include, Without limitation, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (a, ~ or ~) and TNF. Other chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal proliferation of cells include, non-limiting manner, the alkylating agents such as mustards with a ~ ote such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorarnbucil, sulfo-15 alkyl nates such as busulfan, nitrosoureas such as carrnustine, lomu-sine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbæin, anti-tabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, ana-logues of pyrimidine such as fluorouracil and cytarabine, years of purines such as mercaptopurine and thioguanine, natural products such as 20 vinca alkaloids such as vinblastine, vincristine and vendesine, epipodo-phyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like typing nomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin and lamitomycin, enzymes like L-asparaginase, various agents like platinum coordination complexes such as cisplatin, substituted ureas such 25 as hydroxyurea, methylhydrazine derivatives such as procarbazine, sup-adrenocotic pressors such as mitotane and aminoglutethymide, hormones and antagonists like adrenocorticosteroids like predni-sone, progestins such as hydroxyprogesterone caproate, acetate methoxyprogesterone and megestrol acetate, estrogens like diethylstil-30 bestrol and ethynylestradiol, antioestrogens such as tamoxifen, andro & enes like testosterone propionate and fluoxymes ~ erone.
The doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum of therapeutic response The doses vary according to the form of administration, the particular product 35 link selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses , 10 are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due abnormal cell proliferation. The products according to the invention can be .- administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect.
Some patients may respond quickly to relatively large doses or 5 low then need low or no maintenance doses. Generally, from low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, doses of i stronger and stronger will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times per day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient considered 10 déré It is also possible that for certain sick people it is necessary not to use one to two daily administrations.
In humans, the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically 15 between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, doses are generally understood between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and; mg / kg and, even more specific only between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage requested, the route of administration, the patient's weight, general health, age and any factors that may affect effectiveness 20 of the processing.
The following example illustrates a composition according to the invention.

EXAMPLE
40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 (~ and 1 cm3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm3 of 25 physiological semm.
The composition is administered by introduction into an infusion of a ; ~ J physiological solution for 1 hour.

. ~

~; ~

F ~ UlLLE ~

Claims (5)

REVENDICATIONS 11 1 - Nouveaux dérivés du taxane de formule générale:
dans laquelle Ar représente un radical aryle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un radical de formule générale:
dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, saturé
ou non saturé, à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène et de soufre, n est égal à 2 ou 3, et R représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radi-caux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi ?? ?omes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy cont?ant 1 à 4 atomes de c?? ?ne, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, piperidino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitue en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radi-caux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peu-vent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. 1 - New taxane derivatives of general formula:
in which Ar represents an aryl radical, R1 represents a hydrogen atom or an acetyl radical or a radical of general formula:
in which:
R1 and R2, identical or different, represent a hydrogen atom or a radical alkyl containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, or else R1 and R2 form together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle, saturated or unsaturated, 5 or 6 membered optionally containing a second heteroatom chosen from nitrogen atoms (optionally substituted by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or benzyl), oxygen and sulfur, n is equal to 2 or 3, and R represents - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 3 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals caux being optionally substituted by one or more substituents chosen from ?? Halogen atoms and hydroxy, alkyloxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms vs?? ?ne, dialkylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (possibly substituted in -4 by a radical alkyl containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical whose alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 atoms carbon, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, phenyl, cyano, carboxy or alkyloxycarbonyl in which the alkyl part contains 1 to 4 atoms of carbon, - or a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals cals selected from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, - or a saturated or unsaturated nitrogen heterocyclyl radical containing 5 or 6 members and optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that the cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals can be may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 with 4 carbon atoms. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on chauffe un dérivé de formule générale:
dans laquelle Ar, R et R1 sont définis comme dans la revendication 1 à une tempéra-ture comprise entre 20°C et 97°C en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis. 2 - Process for the preparation of a taxane derivative according to claim 1 characterized in that a derivative of general formula is heated:
wherein Ar, R and R1 are defined as in claim 1 at a temperature ture between 20°C and 97°C in the presence of a catalytic quantity of an acid of Lewis. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on opère dans un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Process according to claim 2 characterized in that one operates in a aliphatic alcohol containing 1 to 4 carbon atoms. 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérise en ce que l'acide de Lewis est le bromure de zinc. 4 - Process according to claim 2 characterized in that the Lewis acid is zinc bromide. 5 - Compositions pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon la revendication 1 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs. 5 - Pharmaceutical compositions characterized in that they contain a sufficient amount of at least one derivative according to claim 1 in the pure state or in association with one or more pharmaceutically acceptable products which they either inert or physiologically active.