CA2109295A1 - Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation - Google Patents

Abstract

2109295 9220686 Nouveaux dérivés de thiopyranopyrrole de formule générale (I) dans laquelle R est hydrogène, allyle ou un radical de structure:
-CRaRbRc dans laquelle Ra et Rb sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux phényle éventuellement substitutés (par halogène, alcoyle, alcoyloxy ou nitro), et Rc est défini comme Ra et Rb ou représente un radical alcoyle ou alcoyloxyalcoyle, l'un au moins de Ra, Rb et Rc étant un radical phényle substitué ou non, et n = 0 à 2, sous leurs formes stéréoisomères et leurs mélanges, éventuellement leurs sels lorsqu'ils existent et leur préparation. Les nouveaux dérivés selon l'invention sont particulièrement intéressants comme intermédiaires de synthèse.

Description

NOUVEAUX DERIVES DU THIOPYRANOPYRRO~E ET LEUR PREPARATION

La présente invention concerne de nouveaux dériv~s de thiopyranopyrrole de formule générale ~

N R ~I) (~)n ainsl que leurs sels loxsqu'ils existent, utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés du thiopyranopyrrole antagonistes des effets de la substance P.

Dans le brevet am~ricain 4 042 707 avaient ~té décrits des produits d~riv~s de l'isoindole de formule g~nérale:

: ~ ~ ~\
:: N - R
~/
0 i .
ayant une:activité opiacée.

:: Ces produits n'ont pas d'~actlvlté vis à vis de la substance P et ne sont pas~non plus utilisés pour la synthèse de tels produits.

Dans la demànde ~européenne 0068822 ont~ été décrits des herbicides repondant à la formule générale::
; R1 ~ ~ . X ~ N-R~

:~ A ~ :
:: .

: ~

:

W O 9~/20686 PCT/FR92/00432 ~7 ~
~ g 2 dans laquelle X peut être un atome de soufre, R1 et R2 sont hydrogène ou alcoyle et R est ph~nyle substitué.

Jusqu'à présent, malgré les recherches mises en oeuvre et malgre l'i~térê+ suscité lM.R. Hanley, TINS,~5) 139 (1982)~, il n'avait prati~uement pas été d~couvert de prodult agissant sp~c~fiquement sur la substance P ~t ayant une structure non peptidique, c'est pourquoi les dérivés de thiopyr~nopyrrole de formule g~n~rale (I) présentent un int~rêt considérable dans la mesure où ils permettent l'accès à de tels produits.

Dans la formule générale (I), le symbole R repr~sente un atome d'hydrogène, un radical allyle ou un radical de structure :

a b c (Ia) dans laquelle Ra et Rb sont des atomes d'hydrogène ou de~ radicaux phényle éventuellement substitu~s ~par un atome d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro), et Rc est d~fini comme Ra et Rb ou représente un radical alcoyle ou alcoyloxyalcoyle, 1'un au moins de Ra, Rb et R étant un radical ph~nyle substitué ou non, et le symbole n repr~sente un nombre entier de 0 à 2.

Il est entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus contien~ent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
:: ~
Les produits de formule~générale (I) présentent différentes formes star~oisomeres; il~est ent~ndu que les dérlvés de thiopyranopyrrole de forme (4aR,7aRj ou de-forme ~4aS,7aS) à l'~tat pur, ou sous forme de melange des formes cls 14aRS,7aRS), entrent dans le cadre de la ~; 25 présente inven~ion.

` De plus, les produits de ~ormule g~nérale (I) pour lesquels n=1 pr~sentent ~galement des stéréoisomères axiaux~ ou équatoriaux au niveau du S-oxyde. Il est entendu que les dérivés R et S en position 1 ainsi que leurs ~mélanges entrent aussi dans le cadre de la ;~ 30 présente invention.

W O 92/20S86 ~ ~ Y J^ PCT~FR92/00432 Selon l'invention, le dérivé de thiopyranopyrrole de formule générale (I) peut être obtenu par traitement du dérivé de formule générale :

Il ~ N - R' (II) S

dans laquelle R' est défini comme R à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène, successivement par un halogénure de phényl-magnésium, puis par le benzène en présence de tétrachlorure de zirconium, suivi ,~ventuellement de l'élimination du radical protecteur R' si l'on veut obtenir un produit pour lequel R est un atome d'hydrogène, et/ou suivi le cas échéant de l'oxydation du produit obtenu, pour obtenir un derivé de thiopyranopyrrole pour lequel n=1 ou 2.

Le traitement du d~rivé de thiopyranopyrrole de formule g~n,~rale (II) : s'effectue selon les méthodes habituelles. Le traitement par un halogénure de phényl magnésium s'effectue avant~geusement au moyen du 15~ ~bromure de ph~nyl magnésium, dans un éther (ether éth~ ue par ; exempl~ une température comprise entre 20C et la temperature de : ;ref;lux du mélange ~réactionnel. Le :traitement par le benzène en présence de tétrach}orure de zirconium ~s'ef~ectue à: une temp~rature comprise ~entre: 20~C et la température: de reflux du mélange 2Q: r~actionnel. ~ : :

Le cas~échéant lorsque l~'on veut éliminer:;le radical Rl, on ope`re par toute~méthode:connue~qui n'affecte pas le reste de la molécule.

Nota:mment }orsque R'~ est autre qu'un radical allyle, le qroupement R' peut ~tre éllmln~ par ~hydrogénation catalytique en pr~s~nce de : 25 palladium. Gén~ralement~, la réactlon s'eifectue en~milieu acide, dans :un; solvant: tel qu'un: alcool ~méthanol, éthanol~:; dans l'eau ou directement dans l'aci~de ~ac~tlque~ ou ~l'acide ~ormique, ~ une temp~ra~ure comprise entre 20 et 60~C.

`::

~::: :

~ ?~ 4 Lorsque R' est un radlcal benzhydryle ou trityle, 1'élimination peut être effectuée par traitement en milieu acide, en opérant à une température comprise entre OC et la température de reflux du mélange r~actionnel, dans un alcool, dans un éther, dans l'eau ou directement dans 1'acide acétique, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique.

Le groupement ~' peut être également éliminé en faisant agir le chloroformiate de vinyle, le chloroformlate de chloro-1 ~thyle ou le chloroformiate de phényle, en passant interm~diairement par un produit de formule générale :
H5C6 ~C6H5 ~,~
N - COOR ~III) S

dans ~aquelle R" est un radiGal vinyle, chloro-1 éthyle ou phényle, pU:i5 par élimination du radical R" par traitement acide. L'action du chloro ormiate s'effectue g~néralement dans un solvant organique tel qu'un so~vant chloré ~dichlorométhane, dichlor~thane, chloroform2 par : : 15 exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) ou une c~tone ~ac~tone par exemple~ ou dans un m~lange de ces solvants, en : op~r~t ~ une temperature comprise entre 20C et la tempe'rature de : re~lux du melange réactionne}~
: ~ .
L'~limination du radical R" est effectuée par traitement en milieu acide~ par exemple par l'acide trifluoroac~tique, formique, méthane-sul~onique, p.toluènesulfonique! chlorhydriq~e ou bromhydrlque dans un: solvant tel qu'un~alcool, un ~therj un ester, un nitrile, un mélange de ces solvants ou dans l'eau, a une temperature comprise en~re ~C~et la~température de re~lux du melang~ r~actionnel.
: 25 Dans les conditlons d'~limination de~ radicaux R" cit~es pr~ce-~' d~mment, lie d~riv~ de thiopyranopyrrole de formule générale ~I~ e~t obtenu directement ~ l'état de sel de l'ac1dc employé.
. :
Lorsque lion veut obtenir un dérive de thiopyranopyrrole de ~; formule g~n~irale (I~ p~ur lequel n ~gale 1 ou 2, la r~iaction d'oxydation s'effectue par toute méthode connue pour l'oxydation :::

:
: :

W O 92/20S8~ PCT/FR92/00432 de sulfures en sulfoxydes ou en sulfones, qui n'altère pas le reste de la molécule, sur le produit pour lequel la fonctio~ amine est protégée. Par exemple, on opère par action d'un peracide organique (acide percaIboxylique ou persulfonique, notamment l'acide perbenzoïque, l'acide chloro-3 perb2nzoïque, l'acide nitro-4 perbenzoïque, 1'aclde peracétique, l'acide pertrifluoracétique, l'acide performique, l'aclde perma~éique, l'acide monoperphtalique, 1'acide percamphorique ou pertoluènesulfonique) ou les peracides minéraux (par exemple l'acide periodique ou persul~urigue). La r~action s'effectue avantageusement dans un solvant chlor~ ~chlorure de méthylène) ~ une temp~rature comprise entre 0 et 25C. Il est égale~ent p~ssible d'opérer au moyen de tertiobutylhydroperoxyde en présence de tétra-isopropylate de titane.

Lorsque l'on veut ~btenir un produit de formule générale (I) pour lequc; n=2, on opere au moyen de 2 éguivalents d'agent oxydant.

Le cas echéant, le choix, la mise en place et l'~limination du ~ ~ radical protecteur dlamino s'effectuent selon les m~thodes : habituelles qui n'aff~tent pas le reste de la mol~cule; notamment on op~re selon les m~thodes décsites par T.W. Greene, Protective Groups 20 in Organic Sylt~esis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou :: ~ par Mc Omie, Protectlve Groups in Organic Chemlstry, Plenum Press : f1973).

Il est é:galement avant;a~eux d'operer à partir du produit de formule générale ~I) pour lequel n~0 sous forme de sel avec un acide minéral ~: ~ 25 (chlorhydrate, sulfate:par;exemple).

Dans~la~ pratique, il~ est entendu que pour préparer un produit de formule générale ( , pour lequel n=1 ou 2 et pour lequel R est un atome dihydrogène, il :est a~antageux d'effectuer l'oxydation .~
: préalablement~à l'elimination du radical~protecteur R'.

~30 ~Selon l'in~ention~, le dérivé de thio W ranopyrrole de formule générale (~) pour leguel n - 2 peut également être obtenu ~ partir de dihydr~
3,4 dlphenyl-4,4 d~-oxyde-1,1 2N-thiapyranne de iormule : ~

, '' ,.~.
' '':' "'; .' W O 92/20S86 ~ PCT/FR92/~0432 c~ r~ 3 6 H5C6 C6H5 ~ ' (IV) O o par le~CtiO~ de cycloaddition avec un dérivé silylé de formule générale :

R - M~ 2 ~R )3 ~v) ;~

dans laquelle R1 est défini comme pr~c~demment, (R)3 représente des radicaux alcoyle ou des radicaux alcoyle et ph~nyle et R représente un radical alcoyloxy, cyano ou phénylthio, suivie éventuellement de ~ minat~ ~n du rad~cal protecteur R' dans le5 conditions d~crites : pr~c~demment, si l'on veut obtenir un d~riv~ de formule générale : lC pour lequel R est un atome d'hydrogène.

; La réaction de cycloaddition s'effectue en pr~sence d'une quant1técatalytique d'un acide choisi parmi l'acide trifluoroacétique, l'acid~ acétiq~e, l'acid ~méthanesulfonique ou les acides cit~s d~ns : : ` les~ r~f:érences mentionn~es ci~dessous, dans un solvant organlque tel qu'un solvant chloré (dlchlorométhane, dichloréthane par exemple), dans :un~hydrocarbur~e :aromatique, dans un nitrile lac~tonitrile) ou dans un ~ther, ~ une tem~perature c~mprise entre OC et la temperature de reflux~du mélange r~actionnel. :~ .

Le :~érlvé de thlop~ranopyrrole~de formule :gén~rale ~II) peut etre 20 obte~u~par réaction de cycloaddit:ion par acltion d'un d~rlvé silylé de ~.
: : furmule g~nérale ~V) sur la déhydrothiap~rano~e-4 d~ ~ormule : ~.

W 0 92/206~6 '~ 2 9 ~ PCT/FR92/00432 7 ~

dans des conditiorls identi~ues à celles décrites précédemment pour la ~-réaction de cycloaddition de ce produit sur la sulfone de formule (IV).

~e dérivé silylé de formule gén~rale (V) peut être obtenu selon les ~-m~thodes décrites par :
- Y. Terao et coll., Chem. Pharm. Bull., l~, 276,~ (1985~;
- A. Hosomi et coll., Chem. Lett., 1117 (1984) ; -- A. Padwa et coll., Chem. Ber., 11~, 813 (1986) ou - Tetrahedron, 41, 3529 (1985).

~e dihydro-3,4 diphényl-4,4 dioxyde-1,1 2H-thiapyranne de formule c (IV) peut être obtenu par oxydation success~ e du dihydro-3,4 diphényl-4,4 2H-th~apyranne et du dihydro-3,4 diphényl-4,4 oxyde-1 2H-thiapyranne de formules :

H5C ~ 6H5 H5C ~ 6Hs jl (VII) ~ J (VIII) ~, S '.. :~' La réaction d'oxydatlon s'Pffectue dans les conditions décrites pxécé~:emment pour la préparation des produits de formule gén~rale ~--tI).~ ~l n'est pas indlspensable d'isoler le S-oxyde de formule générale l~III)~pour l'oxyder en sulfone.

Le dihydro-3,4 diphényl 4,4 2H-thiapyranne de formule ~nérale (YII) 20~ peut être preparé selon~ ou par analogie avec la m~thode d~crite ci-;apres~à l'exemple~5.; ~
: . .
Il est entendu que les dérivés de thiopyranopyxrole de formule ; g~nérale lI), ~II) et (III) présenten~ plusleurs formes stéréoisomères. La séparation des stéréoiso~ères ~4aR,7aR) ou 25~ ~(4aS,~7aS) est mise en oeuvre avantageusement au niveau du dérivé de formule~générale lI).
' ~

' ..';' ~'''.',''.

W O 92~2068~ 3 PCT/FR~2~00432 La séparation des stéréoisomères s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement ~`
actif, par action de l'acide L(+~ ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyl~artrique, puis séparation des isomères par cri~tallisation.
L'isom~re recherché est ll~éré de son sel en milieu basique.

La séparation des isomères axial et équatorial peut être effectuee pax chromatographle ou cristallisation.

Selon l'invention, les nouveaux dérivés du thiopyrano role de formule genérale (I) sont utiles pour la préparation de ~. -iv~s qui antagonisent les effets de la substance P et répondent à la formu}e aénérale : ^
. .
H5C6 ~C6H5 . :.

~ ~ N - C - C - Rl (IX) .. :. ;.
10) ~ ' n ; dans 1~ 7~e : ~' 15 ~ ~ n~est définl comme précédemment,~

le symbole~X représente un atome d'oxygane ou un radical NH, le ~symbole R1 ~reprêsente un~ radical phényle éventuellement su~stltué par un ou~plusleurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, ~;
alco~le ~p~7uvant êt~re;~ventuelleme~t substitués (par des atomes 20~ d'halog~ne; ou dés ~radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy lou alcoylthio pouvant etre éventuellement substitués [par -~
des radicaux hydroxy, amino,~ alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amlno)~, ou~ dialcoylamino ~dont les partie5 alcoyle forment avec ~ l'a~ome d'azote auquel elles sont rattach~es, un h~terocycle ~ 5 ~ 6 chaînons pouvant contenir un autre h~téroatome choisi parmi : .

W O 92/20686 PCT/FR92/00432 ~ :

~ ,',-''.

1'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy ou hydroxyalcoyle)], ou substitué par des :~
radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent rormer avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un .
5 h~térocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical .. ;
cyc~ohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, sature o_ lns~u3é contenant 5 à 9 atomes de carbone et -n ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, :
et ~..,`:' 10 - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un ;~
radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl~
aminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycar~
bonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino, acylamin~ ~ a7_oyIoxycarbonylamino, 15~ les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contenant 1 ~ 4 atomes ~.
de carbone en chaîne droite ou xamifi~e. `.
, :
Dans la formule g~n~rale (IX) ci-dessus, lorsgue R1 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le f~or ou~ o~C;
20 lorsque R1 représente un radical h~térocyclyle mono ou polycyclique, ~ `;
saturé ou~ insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thi~ényle,~furyle,::pyridyle,:~dithiinyle, indolyle, isoindolyle, thia~ .-olyle, lsoth1azolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrroIyle, triazolyle, ; thiadiazolyle, qulnolyle,:~lsoquinolyle,~ou naphtyridinyle;~ .
: 25:: Iorsque Rt représente ph~nyle substitué~par une chalne portant un ;; :: h~t~rocycle, ce~ dernier peut être choisi parmi pyrxolidinyle, ~.:
. ..
morpholino, pip~ridinyle, t~trahydropyridinyle, pip2razinyle ou ., thio-morpholino;

de~plus, lorsque le symbole~R2 est autre que ltatome d'hydrogène, la .:~
30 :~chaIne substituée sur le thiopyranopyrrole présente un centre chiral, ~-~, ' W O 92/20686 , PCT/FR9~/00432 3'~,~3`~ 1 o ~ :

il est entendu que les formes stéréoisomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la formule générale (IX).

Les dérivés de thiopyranopyrrole de formule générale ~IX) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale : ;~
R1 - CH - COOH ~X) ~2 ;;~;
ou dlun dérivé x~actif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de thiopyra~opyrrole de ~
formule g~inérale tI) pour lequel R est un atome d'hydrogène et n est ~;
d~fini comme pr~cédemment, ~uivie le cas échéant de la transformation de I'amide obtenu en une amidine pour laquelle X représente un radical NH.
Il est entendu que, les radicaux amino, alcoyliamino ou carboxy contenus dans R1 et/ou R2 sont de préférence pr~alableme~t protégés.
La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise 5 en ~plaGe et l'~ilimination n'affectent pas le reste de la mol~cule.
Notamm~t, selon les méthodes citées précédemment.
re d'exempi~

les~groupements amino ou alcoylam~no peuvent être protégés par des ràdicaux m~thoxycarbonyle, ~thoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyl~
;20~ oxycar~onyle, vinyloxycarbonyle, triohlor~tboxycarbonyle, trichlor~
ac~tyle~ t~ifluoracetyle,~chlorac~tyle, trityle, benzhydryle, ben-zylè~ allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérives subst~tu~s;

lés groupements~acides~ peuvent être prot~gés par des radicaux m~tbyle, ethyle, t.butyle, benzyle, ben~yle substitué ou benæhydryle.
,:
De~plus, lorsque~R2 représente un radical hydroxy, il est pr~ferable ~;;;
de~protéger pr4alablement ce radical. La protection s'effectue par ;~
x~mple par un radical~ ac~toxy, trlalcoylsilyle,~ benzyle, ou sous .~ :

~ ~ '.``

wo 92~20686 2 I ~ 3 -~ PCT/FR92/00432 - `~
1 1 ' '. :

forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle.
Lorsque l'on effec~ue la condensation d'un d~rivé réacti~ de l'acide de formule générale ~X), on opere avantageusement au moyen du chlo-rure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif d~ns leguel le reste de l'ester est par exemple un radical ~ ;
succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 ph~nyle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido ou un d~rivé. ; `

La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre ~-`
-40 et ~40C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chlor~
(dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un éther ~;
(tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester ~acétate d'éthyle par exemple~, un amide ldiméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un m~lange de ;~
ces 5~1 vants, en présence d'un accepteur d'acide t~l qu'une base ;~ organigue azot~e comme ~par exemple la pyridine, la diméthyl-aminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine ~notamment j~
tri~thylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple).
ast également possible d'opére~ en pr~ence d'un ag~nt de ;~
20~ condensation tel qu'un ~carbodilmide, [par exemple dicyclo~
hexylcarbodiimide ~ ~u ~dimethylamino-j proW l)-1 éthyl-3 carbo-; ~ diimide , ~e NN~'-carbonyldiimidazole ou l'~thoxy-2 éthoxycarbonyl~
dihydro-1,2 quinoléine ou blen en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium, 25~ ~puis on ~ansforme le cas éch~ant l'amide obtenu en une amidine telle que d~finie précédemment~

La~transformation de l'amide~ de~formule g~n~éra}e (IX) en une amidine pour laquelie X est un radlcal N~ s'effectue en préparant le d~rive de formuile générale ~

: ~ !'~ ', ,',~, '~.~'''''' W O 92/20686 PCT/FR92J0043~ , ~ 3S 12 HSC6~C6~5 N ~ Q
CH-Rl z (XI) ( )n dans }aquelle R1~ R2 et n sont définis comme précédemment, Y
représente un atome de chlore, un radical méthoxy ou éthoxy et Z
représente un ion chlorure, tétrafluoroborate, fluorosulfonate, S trifluorométhylsulfonate, méthylsulfate, ou ethylsulfate, puis en faisant agir l'ammoniac sur le dérivé de formule g~nérale (XI)~
"~
~ La préparation du dérivé de formule générale (XI) dans laquelle Y est: ~: un atome de chlore ou un radical m~thoxy ou éthoxy s'effectue par : ac'ion d'un ré~ctif tel que le phosgène, l'oxychlorure de phosphore, 10 ~ le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure 'oxalyle,:le:chloroformate de trichIorom~thyle, le t~trafluorob~rate de:~:tri~thyl tou ~de~triméthyl); oxonium, le triflate de méthyle (ou d'~thyle), le fluorosul~onate de m~thyle (ou d'~thyl~ ou le sulfate de ~m~thyle (ou ~d'éthylei~.~ La réaction s'e~fectue dans un solvant 5~ ~:chloré~:(dichlorométhane, dichlor~thane par exemple) ou dans un hydro~
carbure~ar:matlque~(toluene~ par ~exemple), ~ une temperatur~e comprise entre~;0C: et la :~temp~r~ture~ de ~ref~lux du méIange r~actionnel.
L~'actlon de~ l'ammmoniac ~sur le~ dérivé de formule gén~rale (XI) s'~effectue~ dans~un solvant~organlque anhydre tel qu'un solvant chlor~
20:~ (dlchlorométhane,;~d1chlor:~thane~par exemple), dans un ~:mélan~e al-cool solvant chloré,~dans un ~ther:(t trahydrofurane par exemple), dans;`~un~;~ester~ :(par~ exemple~ acétate d'éthyle~, dans un solvant a~omatigue (:tolu~ne par~ex:emple) ou ~ans un mélange de ces solvants, une temp~ra`ture ~omprise entre -20C et la temperature de reflux du 25~ mél~ange réactionnel.

n'~est pas indls~ nsable; ~d'avoir~ i501é le drivé de formule g~n:~rale ~XI~ pour le~mettre en oeuvre dans cette r~ac~ion.
- ;~

: " , j : '.,; ' ~ 'sL~ ~ ~ "", ..

W O 92/20686 ~ PCT/FR92/00432 ~
13 ~:

Les acides de formule génerale ~X) peuvent être préparés selon les m~thodes décrites ci-après dans les exemples, ou par analogie avec ;, ces méthodes.

Les dérivés de thiopyranopyrrole de formule générale (IX) pour ~;
5 lesquels X est un radieal NH peuvent également être obtenus à partir :.:
du d~rivé de thiopyranopyrrole de formule générale (I) pour lequel R
est un atome d'hydrogène, par action d'un produit de formule générale ~
',,','~
~N H ~ ;
fi~-fH-C~ (XII) R 2 3 ~ ` ' éventuellement à 1'état de sel, dans laquelle R1 et R2 sont définis comme p~ecédemment et R3 représente un radical alcoyloxy contenant 1 ; .
à 4 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiée ou un radical :~
m~thylthio, ~thylthio, benzylthio ou alcoyloxycarbonylmethylthio.

La réaction est mise en oeuvre au moyen du dérivé de formule générale ~ ~
:~ 15 (XII) éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique tel ; ~.. `
; qu'un~solvant chloré (dichlorométhane, dichlor~thane par exemple~, un ;:
: éther (tétrahydrofuranne par exemple), un hydrocarbure aromatique ~.~
toluène par exemple) ou un nitrile par exemple l'acétonitrile à une ;~;.`
: temperature~comprise entre O~C et la température de re1ux du mélange 2Q : reacti~nnel.~
, : : :
: 11 est entendu~que, dans l'~ventuallté où les radicaux R1 et/ou R2 du produit de formule gé:~érale ~XI}) portent des substituants pouvant nterférer avec la:r~action, ces derniers doivent etre préalab~ement :: : protégés.

Les nouveaux dérlvés de thiopyranopyrrole de foxmule gén~rale (I~
ainsi que les dérivés de formule générale (IX) auquels ils c~nduisent peuvent être purifiés le cas ~chéant par des méth~des physiques -:
telles que la cristallisation ou la chromatographie ,'.~':
,; ,.

~ ,1,'3~ 14 Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale ~I) ou les dérivés de formule générale (IX) pour lesquels les sy~boles R1 et/ou R2 contiennent des subs~ituants amino ou alcoylamino et/ou X
représente un radical N~, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides , peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhy-drates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, pro-pionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés).

La substar.ce P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques :
- Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987);
- Substance P and pain : an updating, J.L. Henry, TINS, ~(4), 97 ~1980):
- Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual.
Chim. Ther., 12ème série, 249 (1985) - Effects of Neuropeptides on Productlon of Inflammatory Cytokines by ~20 H~man~Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 2~l, 1218 (1988).
, Neuropeptides and the pat~ogenesis of allergy, Allergy, ~2, 1 a 11 -;
~1g87); ~
:
Substance P ln Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular ~5 Pharmacolo~y, lQ (suppl. 12), 5172 ~1987). ';.. ',!.

25 ~ Les~dérivés de thiopyranopyrrole de formule g~n~rale ~IX) qui antago- `~
nisent les effets de lh: substance P peuvent trouver une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation de l'asthme, des al1ergies, sur le système~nerveux central, sur le système cardio-vasculaire, comme antispasmodique, ou sur le système im~unitaire, ainsi que dans le domaine de la stimulation des secr~tions la-chrymales.

En ~efet, ces produits manifestPnt une affinité pour les r~cepteurs à
substance P à des doses comprlses entre 10 et 2000 ~M selon la ;-:
., .

, W O 92/20686 5 ~ PCT FR92/00432 technique décrite par C.M. Lee et coll., Mol. Pharmacol., 2~, 563-69 ~1983).

Il a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits. Dans la technique 5 décrite par S. Rosell et col~., Substance P, Ed. by US Von Euler and~ :
B. Pernow, Raven Press, New-Y~rk (~g77~, pages 83 à 88, les produits ~tudiés se sont montrés act~fs à des doses comprises entre 20 et 2000: -~
nM . ...
, ~1 Par ailleurs, les dérivés de thiopyranopyrrole selon la présente 10 invention ne présentent pas de tox~cité, ils se sont mo~trés ~, atoxiques che~ la souris par voie sous cutanée à la dose de 40 mg/kg v ou par v~ie orale à la dose de 100 mgtkg.
.
D'~n int~êt particulier sont les produits suivants :
- Le dip~ényl-4,4 perhydrothiopyranol2,3-c]pyrrole ; ~.~
- Le diphényl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano[2,3-c~pyrrole ; :~;
Le diphényl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c~pyrrole dioxyde-1,1 ;~; :
Le~ diphényl-4,4 vinyloxycarbonyl-6 perhydrothiopyrano~2,3-c]pyrro-le ; ~:
:: ~
Le:diph~nyl-4,4 oxyde-t tertiobutyloxycar~onyl-6 perhydrothiopyra~
20~ no~2,3-c~pyrrole ;
ainsi que leurs sels, leurs formes stéréoisomeres et leurs mélanges.

Les exemples suivants ~donnés à t~tre non limitatif illustrent la pr~sente invention.

Dans ~les~; exemples ~qui ~sulvent, il: est entendu ~ue, sauf mention 25~ sp~ciale,: les~spectres de RMN du proton ont ét' faits à 250 MHz dans le~ d1méth~ylsulf:oxyde: les déplacements chimlques sont exprimés en : ppm.

-.
~: ~ :,.:
. . -::

: ' "' ~ :~

W O 92/20686 PCT/FRg2/0043~
6 :~

~xem~

On traite 4,35 g de diphényl-4,4 vinyloxycarbonyl-6 perhydro-thiopy~ane~2,3-c]pyrrole-(4aRS,7aRS~ par 30 cm d'une solution 5,7 N
d'acide chl~rhyd~ique dans le dioxane sec pendant 30 minutes à 20C. :"
5 La solution est ~oncentrée à s~c sous pression r~duite ~2,7 kPa), le ~:
résidu est ~epris pRr t50 cm d'éthanol, la solution résultante est portée au reflux pendant 30 minutes, puis est concentrée à sec. Le solide obtenu est lavé par 50 cm d'éther éthylique, essoré, séché. :-On obtient 3,64 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 perhydro-thiopyran~[2,3-c~pyrrole-(4aRS,7aRS), sous la forme d'un solide blanc. ;;.

Spect~e infra-rouge (X~r, bandes caractéristiques, cm ~: 3060, 3030, .. x`
3000, 2250, 160~, 1495, 1580, 1450, 755, 710, 700. ; j-Spectre RMN du proto~ ~DMSO-d6,s gnaux principaux): 2,2 à 2,9 (mt, .
4H, CH2 en 2 et CH2 en 3); 2,4 et 3,3 ~2mt, 2H, C~2 en 5); 3,08 (d, J~t2,5, 1H, lH en 7); 3,7 (~t, l~, H en 4a); 4,16 (t, J-5, 1H, H en -7a~; 7,~1 ~ 7,5 (mt, 10 H, aromatiques).

Le~diphenvl-4,4 vinyloxycarbonyl-6 perhydrothiopyra~o~2,3-c~pyrr~le~
4aRS,~7aRS~ peut être pr~paré de la maniare suivante~
::: : :: : : : :
0; A ~6~,2~q de ~benzyl-6: dlphényl-4,4 perhydrothiow rano~2,3-c]pyrrole-(4aRS;,7aRS), ~dans 50~cm de dichloro-1,2 ~thane, on ajoute 1,72 cm de~chloroformlat~e de vinyle. Le mélange est p3rté au reflux pendant ;'~
;15~minutes~puis concentré~à sec sous pression r~duite~2,7 kPa). Le ~ ., résldu~est~ chromat~graphlé~ sur une colonne de qel de silice (0,04 `:

2~5~ ~mm-C;,06:mm, ~diamatre~5~cm),:en ~luant~sous une pressio~ de 0,6 bar ,~.
d'azo~e,~par un mélange de cyelohexane et d'ac~tate;d'éthyle (90/10 : en volumes), en recueillant des fractions de 60 cm . Les fractions S
à~ ~16 sont::réunies et concentrées à:sec SDUS pression: réduite (2,7 kia~,;le r~sidu est trituré dans~:70 cm :d'oxyde de dilsopropyle, la

3~ ~suspension est filtrée, le s~lide essoré et s~ch~. On o~tient 4,35 g ~

~ i W 0 92/~0686 ~21~ PCT/FR92/00432 ' `~

de diphényl-4,4 ~inyloxycarbonyl-6 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole~
~4aRS,7aRS), sous la forme d'un solide blanc fondant à 160C. -;

Le benæyl-6 diphényl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole-(4aRS,7a~S) peut âtre préparé de la façon suivante:
-, S A une solution de 12,2 ~ d'hydroxy-4 phényl-4 ~enzyl-6 perhydro- ;~
thiopyranoE2,3-c]pyrrole-(4RS,4aSR,7aRS) dans 180 cm de benz~ne, on ajoute 43,7 g de tétrachlorure de zirconium. Le mélange r~actlonnel est porté au reflux pendant 1 heure puis a~ené a 20C et ~.ilué par 200 cm de dichlorométhane. A la solution r~sultante refrc ie, on ajoute 150 cm d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodl~m 4N. La suspens~on obtenue est filtr~e, le filtrat est décant~, la phase organique est lavée par~200 cm de~ solution aqueuse satur e de ~-chlorur~ de sodium,~séch~e sur sulfate de magnésium, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPaj. T'huile obtenue est chromatographiée sur une colonn~ de g~l~ de~silice~ ~0,04 mm-0,06 mm, diam~tre 5,2 cm, hàuteur 39 cm), en ~luant~sous une pression dlazote de 0,6 bar par un mélange~ de ~cyclohexane et d~acétate d'~thyle (9OtlO en volumes), en ;recueillant des ~rac~ions de 125 cm . Les fractions t9 ~ 32 sont r~unles et concentrées~à~sec sous~pression r~duite (2,7 kPa). ~'huile ~ obtenue;~;est ~ristallis~e~dans 200 cm ~d'oxyde de diisopropyle, les riseaux ~ 80nt ~ essor~s~ séchés~.; On obtient 6,2 g de benzyl-6 diph~nyl-4,4; perhydrothi~om rano[2,3-c]pyrrole-(4aRS,7aRS), sous la f~rme~de~cristaux~orangés, fondant à 130C.

L'hydroxy-4 phényl-4 ~ nzyl~-6 ~ perhy~rothiopyranol2,3-c]pyrrole~
25~ 4RS ,~4aSR~, 7aRS) peut~être~préparé de la façon suivante:

A~une~ solution de~br~mure~ de~ phénylmagnésium préparée à par~ir de 19,e~cm~ de ~bromobenz~ne et de 4,52 g de magnés~um sec, dans 120 cm d'~her éthylique anhydre, on ajoute en 30 minutes une solution de 21~ 5~ g~ de benzyl-6 oxo-4~ ~perhydrothiopyranol2,3-clpyrrole ~t4aRS,~7aSR) dans 150; ;cm ~ d'éther ~thylique anhydre. Le m~lange r~ac~ionnel est agité~a: la te~F~rature~du r flux pendan~ 3 heur~s, puls pend~nt 20 heures à~20~C~. Le m~lange, additionne de 200 cm3 d'~ther~thylique est~ agit~ avec 600 cm de~solution aqueuse satur~e : -~ ~ ~C~ 18 de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite par 200 cm ~
d'éther éthylique, les deux extraits ~thérés réunis sont lavés deux -~`
fois par 300 cm de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de ~gnésium et concentrés à sec sous pression réduite (5,4 kPa) à 35C. On ~btient 12,2 g d'hydroxy-4 ;~
phényl-4 ~e~zyl-6 perhydrothiopyrano[2,3-c)pyrrole-(4RS,4aSR,7aRS), ~.
sous la forme d'un solide blanc fondant à 137C.

~e benzyl-6 oxo-4 perhydrothiopyrano~2,3-c~pyrrole-(4aRS,7aSR) peut être préparé de la manlère suivante: :~

lU A une soluti~n de 20 g de déhydrothiapyrannone-4 et de 54 cm de ~-butoxyméthyl N-triméthylsilylm~thyl benzylamine dans 100 cm de dichlorométhane anhydre, ~on ajoute 5 gouttes d'acide trifluoro-ac~tique et agite p~ndant 4 heures, en maintenant la température à
20C. Le m~lange réactionnel est agité avec 5 g de carbonate de potassium, filtr~, puis concentr~ à ~ec sous pression r~du~te (2,7 kPa)~Le résidu huileux est chromatographi~ sur une colonne de gel de ::;
~ silice ~0,04 mm-0,06 s~m, diamètre 9,2 cm), en~éluant sous une ``.
: ~pression de 0,6 bar d'azote, par un melange de cycl~hexane et .
~: d~'ac~tate d'éthyle (90/10 en volumes), puis par le snelange ~`
20~:~cyclohexane et ac~tate diéthyle ~75J25 en volumes), en recueillant ; des fractions de~250 cm . Les fracti~ns 35 à 56 sont réunies et ~:~
cos~centr~es à sec sous pression reduite (2,7 kPa). On obtient 24 g de benzy;1-6:oxo-4 perhydrothiopyrano[2,3-c~pyrrole-~4aRS,7aSR), sous la :forme d;'une huile ~aune~

25~ ~5pect;re infra-rouqe :(Sol~tion CC14, bandes caract~rlstiques, cm ): ~
3090,~ 3070, :3~025, 2g2S, 2850, ~2800, 2730, 1710, 1600, 1585, 1~95, .: :
:14~5, 1450, 70~
: ~ Spectre RMN du proton ~CDCl3,signaux principaux~: 2,42 (dd, J~10 et : 7, lH,~:lH~en 7); 2,66 (mt, 2H, CH2 en 5); 3,05 (mt, lH, H en 4a); 3,1 ~ 30 ~ (dd, J~10 et 7,5, lH du CH~ en 7); 3,61 (s, 2H, N-CH2-A~); 3,8 ~dt, ~-:~ : J-7~,5 et 7, lH, H en 7a)~; 7,15 à 7,35~:(mt, 5H aromatigues)~

~: . , `":' .'~
,,:

~VO 92/20686 ~ $'~ g~ PcT/FR92/oo432 ~21~ -On traite 3,98 g de diphényl-4,4 oxyde-1 tertiobutyloxycarbonyl-6 :~
perhydro~hiopyranoE2,3-clpylrole (mélange d'isomères 1RS,4aSR,7a5R et 1 RS, 4aRS, 7aRS ) par 4 0 cm d'un mélange d'acide chlorhydrique ~`~
5 concentré (37% d'a~ide chlorhydrique) et de dioxane (1/2 en volumes) ~:
pendant 48 heures à 20C. La solution est concentrée à sec à 40C
sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est r prise par 30 cm de dichlorom~thane, la solution est lavée par 60 cm de solution agueuse d'hydroxyde de sodium 2N, la phase aqueuse est extraite par :~
20 cm de dichlorométhane. ~ s extraits organiques sont réunis, séchés : sur sulfate de ma~nésium, concentr~s ~ sec à 40~C ~ous pression réduite (2,7 kPa). Le residu est repris par de l'oxyde de : diisopropyle, puis est concentré à sec à 40C sous pression réduitef2,7 pu~s ~,13 kPa). On obtient 3,0 g de diphényl-4,4 oxyde~
: ~ 15 p~rhydrothiopyran~[2,3-c]pyrrole(1RS,4aRS,7aRS) sous la forme d'une ~
meringue blanche. ~ :.
~, Spectre infra-rouge (XBr, bandes caract~ristiques, cm ): 3080, 3055, 30~25~, 2950, Zg20, 2880,:28~0, 1595, 1580, 1490, 1440, 1020, 760t 740, 700. ~ '"' 20~ Spec~tre RMN du proton (DMSO-d6 + CF3CCOD, signaux principaux): 2,26 (t~ large,~Jz14,~1H, lH en 3); 2,42 (dd, J~10 et 9, lH, CH2 en 5);
2,55~1dd large, J=14~et~4, 1H, 1~ en 3); 3,S8 (t, J~6, lH~ H en 7a~
3,~82~(d, J-14, lH, H en 7j; 3,8 à 4 Imt, lH, CH en 4a); 4,15 (dd, ;~:
:: J~14~et 6, lH,: H en 7)~; 7,1 à 7,5 (mt, 10H aromatiques).

25 ~ ~Le diphényl-4,4 oxyde-1~tertiobutyloxycarbonyl-6 perhydrothiopyrano;~
l2,3-c]pyrrole (mélang~e: d'isomères lRS,4a~R,7aSR et 1RS,4aRS,7aRS) i peut atrelprepar~:de la ~açon ~uivante A~une~ solution ~ref~roldle~ à 0~C de~ 4,2 ~g: de diphényl-4,4 tertio~
~ ::butyloxycarbonyl-6 perhydrothiopyrano[2,3~c~pyrrol:e-(4aRS,7aRS) dans :~: :: 30 : 30 cm~ de dichlorom~thane sec, on ajoute une s~lution de 2,3 g :~
~ d'acide chloro-3 peroxybenzo~que la 85%j ~ans 20 ~m3 de ~.

:: ' ~' .

W O 92/20686 ~. PCT/FR92/00432 ~ 20 dichlorom~thane. Après 1,5 heures d'agitation a 3C et 1,5 heures à
20C, le mélange réactionnel est lavé 2 fois par 100 cm de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis par 100 cm d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, concentré à sec à 35C
sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est crlstallisé dans de l'acétate d'~thyle, les cristaux sont lavés par de l'acétate d'éthyle et de l'oxyde de diisopropyle, essorés, puis séchés sous pression réduite t2,7 kPa). On obtient 3,98 g de diphényl-4,4 oxyde-1 tertio-butyloxycar~onyl-6 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole-(mélange d'iso~
mères l~S,4aSR,7aSR et 1RS,4aRS,7aRS) sous la forme de cristaux blancs utilisés tel quel dans la réaction suivante.

Le diphényl-4,4 tertiobutyloxycarbonyl-6 perhydrothiopyrano~2,3-c]
pyrrole-~4aRS,7a~S) peut être préparé de la manière suivante~

A une suspension de 4,0 9 de chlorhydrate de diphényl-4,4 1S pe~hydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole (4aRS,7aRS) et de 1,70 cm de triét~ylamine dans 60 cm de dichlorométhane sec, on aioute par fractions de 0,5 g, ~,89 g de dicarbonate de ditert-butyle puis 0,15 q de diméthylamino-4 pyridine. On agite 20 heures ~ 20C puis on lave la 5olution r~actionnelle par 2 fois 100 cm3 d~ solution aqueuse 2Q d'~c~de c t~ique de pH 4, par 100 cm d'~au, ~èche sur sulfate de : magnésium, concentre 3 sec à 35C sous pression r~duite (2,7 kPa)~ Le :: residu est cristallisé dans de l'éther éthyligue, les cristaux sont essorés, et s~ch s. On obtient 4,27 9 de diphenyl-4,4 tertio-: butyloxycarbonyl-6 perhydrothiopyranol2,3-c]pyrrole-(4aRS,7aRS~ sous :25 la forme de cristaux roses fondant à 162C.

~e diph~nyl-4~4 oxyde-1 perhydrothiopyrano~2,3-c~pyrrole-t1RS,4aRS, 7aRS)~peut ~tre aussl pr~paré de la façon suivante:

.
A une solution refroidie à -3C de 25 g de diphényl-4,4 perhydro- t~
thiopyrano[2,3-cl W rrole(4aRS,7aRS) dans 500 cm de dichlorom~than~
et 100 cm de méthanol, on ajoute en 40 minutes une solution de 15,4 d'acide chloro-3 peroxybenzoïque tà 85%) dans 400 cm3 de -~
dichlorom~thane. Apres une heure d'agitation ~ -3~C, le m~lange r~actio~nel est lavé par 200 cm d'une s~lution aqueuse W O 92/20686 PCT/FR92/0~432 21 21t~2~
!
~'~
d'hydrogénocarbonate de potassium à 10% et 100 cm de cette même solution, puis sech~ sur sulfate de magnésium, et concentré à sec à
40C sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristalllsé dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, les cristaux sont repris par 200 cm de dichlorsméthane, la solution obtenue est lav~e par 75 cm d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lN puis s~chée sur sulfate de ma~nésium et concentrée à sec. Le résidu est cristallisé dans 30 cm3d'ac~tate d'éthyle, les cristaux sont lavés par de l'acétate -~;
d'éthyle, essorés et séchés. On obtient 13,6 g de diphényl-4,4 oxyde-1 perhydro~thiopyranoE2~3-c]pyrrole(lRs~4aRs~7aRs) sous la forme de cristaux blancs fondant à 174C.

Ex~m~

A 7,15 g de diphényl 4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano[2,3-clpyrrole-(1RS,4aRS,7aRS) on ajoute 3j5 g d'acide mandélique-(S) et 93 cm d'un mélange d'acétonitrile et d'eau ~99/1 en volumes). Apras agitation la solution résultante est laissée pendant 48 heures à temp~rature ambiante. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par avec le m~lange ac~tonitrlle-eau, puis séchés.~Les cristaux sont repris par ;~;
200 cm du m~lange acétonitrile-eau ~ouillant et apr~s filtration a `~`
20 chaud, la solution obtenue est laiss~e 5 heures ~ température `;~
ambiante. Les cristaux~sont essorés, lav~s 2 fois par 10 cm i~
d'acétonitrile, puis~séchés. On obtient 1,5 g de mandélate-~S) de dip~ nyl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano~2,3-c]pyrrole~1R*,4aR*,7aR*) [] D~- -228, (c = 0,44; acide acétique). Le filtrat est laissé 20 ;~
heures 3 temperature amblante, les cristaux obtenus sont essorés, 3 ~
lavés 2 ~ois par S cm d'ac~onitrile, puis s~chés~ On obtient 0,62 g de man~elate-(S)~ de dip:~nyl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano [2,3-c]pyrrole-~1R*,4aR~,7aR*); ~al D - -230, ~c z 0,45;; acide ac~tique).

A~2,06 g de mandélate-~S) de diphényl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano~
~2,3-c]pyrrole-~lR*,4aR*,7aR*) on ajoute 40 cm de dichlo~ométhane et 7,0 cm de soude aqueuse 1N. Le mélange est agite quelques minutes apres dissolution du produit de départ, la phase organique est séchée "

~ ~2 sur sulfate de magnésium, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est délité dans un mélange d'ac~tate d'éthyle et d'éther éthylique, le solide est lavé par de l'oxyde de diisopropyle, et séché. On obtient 1,14 g de (-)-diphényl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano [2,3-c]pyrrole-~lR*,4aR*,7aR*) sous la forme d'un solide blanc fondant à 192C. l~ D = -405, (c = 0,46; acide acétique).
'' "~
~m~l~ ' ~:' A 32,3 g de diphényl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano[2,3-c) pyrrole-~1RS,4aRS,7aRS) on a~oute 15,8 g d'acide (~)-mandélique-(S) et 750 cm d'un mélange d'acétonitrile et d'eau (99/l en volumes) puis 5,0 cm d'eau Après tièdissement, la solution obtenue est , laissée pendant 48 heures ~ température ambiante. La suspension -cristalline est fil*rée, le filtrat concentré a sec donne une ~, ~
meringue que l'on reprend par 20~ cm du m~lange acétonitrile-eau bouill nt. La solution obtenue est laiss~e 20 heures environ à
température ambiante. Les crlstaux sont essorés, lavés par de l'acétonitrile, séchés, puis repris à nouveau par 200 cm3 d'un mélange acétonitrile-eau (98~2 en volumes~. ka solution résultante est laissée 20 heures environ ~ temp~rature ambiante. ~es cristaux ~ ~ :
sont essorés, séchés. On obtient 9,4 g de (+)-mandélate-(S) de d~phényl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole-(1R*,4aR*, 7aR*); ~[a320D~ +337,~lo = 0,~45; acide ac~tlque).

A~9,2 g ~de (+)-mandélate-~S)~ de diphényl-4,4 oxyde-1 perhydro-25~th1opyranol2,3-c~pyrrole-(1R*,4aR~,7aR*)~ ~on ajoute 100 cm de dichlorométhane et 30~cm de~soude aqueuse lN. I.e mélange est agité
pendant 10 minutes~, la~ phase orga~ique est séchée sur sulfate de `~
` magnésium, concentrée a sec sous pression réduite (2,7 kPa~ Le ~;-résidu~est délité dans un m~lange d'acétate~d'éthyle et d'oxyde de ; di~isopropyle, le solide est lavé~par de; l'ox~de de diisopropyle et séché. On obtient 5!6 g de~+)-diphényl-4,4 oxyde-l perhydro- ~;
thiopyranol2,3-c]pyrrole-(1R*,4aR*,7aR*) so~us la forme d'un solide blanc fondant a 198C. l~ D = +434, (c = 0,45; acide acétique).
: , :.:

W O ~2/20686 PCT/FR92/00432 ;~
2 3 ~ g r Exem~le On traite 0,58 g de diphényl-4,4 vinyloxycarbonyl-6 perhydro-thiopyrano[2,3-c]pyrrole dioxyde-1,1-(4aRS,7aRS) par 25 cm d'une solution 5,7 N d'acide chlohydrique dans le dioxane sec pendant 30 minutes en ti~dissant. La solution réactionnelle est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50C. Le r~sidu est repris par 15 cm d'~thanol, la solution obtenue est portée au reflux péndant 30 minutes, puis est concentrée à sec. ~e solide obtenu est lavé par de 1'~ther éthylique, essoré, et séché. On obtient 0,46 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole di~
oxyde-1,1-(4aRS,7aRS), sous la ~orme d'un solide blanc. ~ --Spectre infra-rouge ~bandes caractéristiques, cm ): 3055, 3030, 2970, 2935, 2825; 2300, 1600, 1495, 1462, 1335, 1315, 1300, 1140, 11~C, 77~, 7~'J, 710, 595, 505.
15 Spectre RMN du proton (DMSO-d6 + CF3CCOD, signaux principaux): 3,84 ~;~
(ab, 2H, CH2 en 7); 4,0 (mt, lH, H en 4a); 4,27 ~mt, 1~, H en 7a); ~;~
7,1 ~ 7,6 ~mt, 10~, aromatiques~

Le~ diphényl-4,4 vinyloxycarbonyl-6 perhydrothiothiopyranol2,3 c]
pyrrolè~ dioxyde-1,1-~4aRS,7aRS) peut être préparé de la façon ~suivante:~ ~

A~ une~ solut~on de ~0,7 g~ benzyl-6 diphényl-4,4 perhydro- ~ -thiopyrano~2,3-clpyrrole dioxyde~ (4aRS,7aRS) dans 10 cm de dichloro-1,2 éthane on a~]oute 0~,16 cm de chloroformiate~de vinyle.
Le~mélange est porté~au~reflux pendant~2 heures puis concentré à sec ~s~us pression réduite ~2,7 kPa), à 50C. ~e solide cristallin est lavé par~de l'~éther éthylique, essoré puis séché. On obtient 0,58 9 . i ~
de diphenyl-4,4 vinyloxycarbonyl-6 perhydrothiopyranol2,3-c}pyrrole dioxyde-1,1-~ 4aRS, 7aR5),; sous la forme de cristaux blancs.
: , :
; Spectre~infra-rouge ~bandes caractéristiques, cm ): 3080, 3055, ~;~
3025,~2990, 2970, 2925, 2885,;~1715, 1645, 1S95, 1580, 1495, 1415, 1330, 1;300, 11so, 1140, 1125, 945, 865, 755, 700, 510. ~.

:
:~`' W O 92/20686 PCT~FR92/00432 ~9~3~ 24 `~

Spectre RMN du proton (DMSO-d6 + CF3COOD, signaux principaux): 2,5 à
3,~5 (mt, 6H, CH2 en 5, en 2 et en 3); 3,8 à 4,2 (mt, 4H, CH2 en 7, H ~-~
en 4a et H en 7a); 4,46 et 4,72 ~2d large, J~6 et J-14, 2x1H, CH-S~2); 7,0 (dd, J~14 et 6, 1H, O~ 7,1 à 7,6 (mt, 10~
5 aromatiques). ::.
:
Le benzyl-6 diph~nyl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c~pyrrole di~
oxyde-1,1-(4aRS,7aRS) peut être prépar~ d la façon suivante:
. . ..
A une solution de 1,3 g de dihydro-3,4 diphényl-4,4 dioxyde-1,1 2H-thiapyranne et de 1,75 cm de N-butoxym~thyl N-triméthyl-silylm~thyl benzylamine dans 12 cm de dic~loromé~hane anhydre, onajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique et agite pendant 30 minutes à 30C. 1,75 cm de N-butoxyméthyl N-trimé~hylsilylméthyl benxylamine et 2 gouttes d'acide trifluoroac~tique sont à nouveau ajoutés et le mélange est agité pendant 2 heures à 35C. Cette derni~re op~ration est r~pét~e une nouvelle fois, et après 1 heure d'agitation, on ajoute 1 g de carbonate de potassium. La suspension est ~iltr~e, le filtrat concentré a ec sous pression réduite ~2,7 kPa)~ Le r~sidu est chsomatographié sur colonne de gel de silice (granulom~trie 0,04-0,06 mm; , diamètre 3,2 cm , hauteur 35 cm) , en 2~0 éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et: d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes): et en : recueil~ant des ~ract~ons de 30 cm . Les fractions ~20 à 28 sont r~unies et concentrées à sec:sous pression réduite ~2,7 kP ~. On : obt~ie~t 0,7 g de benzyl-6 diph~nyl-4,4 perhydrothiopyrano~2,3-c]
pyrrole~ dloxyde-1,1-(4aRS,7aRS), sous la forme de cristaux blancs fondant à 186C.~
:;~
`~ ~ Le dihydro-3,4 ~diphényl-4,4 dioxyde~ 2H-thiapyranne peut être préparé de la façon suivante:
.',!
A une solution de 1,4:7 g de dihydro-3,4 diphényl-4,4 oxyde-l 30 :2H-thiapyranne dans 15 cm de dichlorométhane sec, on ajoute une ;.~solu:tion de 1,12 g d'acide chloro-3 peroxybenzoique ~à 85~ dans 25 ~ -cm de ~dichlorométhane sec. Après :20 heures d'agitation à 20C, le ~ -~.
mélange: réactionnel est lavé par 50 cm d'une solution aqueuse a 10% ~ ~:

' ' .:

,:, .~ ...,~
, W ~ 9~/2068~ 2 f a ~ PCT~F~g2~00432 de thiosulfate de sodium puis par 50 cm de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est s~ch~e sur sulfate de maqnésium, concentr~e ~ sec ous pression r~duite (2,7 kPa) .Le résidu cristallin est lavé par de l'ether kthylique, essor~
séch~ sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,3 g de dihydro-3,4 diphényl-4,4 dioxyde-1,1 2H-thiapyranne sous la forme de cristaux blancs fondant a 166C.

~e dihyd~o-3,4 diphényl-4,4 oxyde-1 ~H-thiapyranne peut être préparé -de la façon suivante~

En op~rant comme ci-de~sus, ~ partir de 2,05 g de dihydro-3,4 -~
diphényl-4,4 2H~thiapyranne et de 1,67 g d'acide chloro-3 ~-~
peroxy~enzoïque (à 85%), on obtient 1,9 g de dihydro-3,4 diph~nyl-4,4 ;
oxyde-1 2H thiapyranne, sous la forme d'un sol~de blanc fondant à
130C.
,,~
~:~ 15~ Le dihydro-3,4 diphényl-4,4 2H-thiapyranne peut ~tre pr~paré Ze la .:
façon suivante~
~ .
A une suspension de 2,7 g de diphényl-4,4 oxyde-1 tétrahydrothiapyranne dans 30 cm3 de toluène anhydke, o~ ajoute 3,~5 cm ~d'anhy~ride ac~tiq~e. Le mélange est port~ au reflux pendant 20 ::~
20 heures et concentré à~sec ~ 60~C sous pression réduite ~2,7 kPa puis ~:, 0:,13 kPa;). Le résidu huileux est cristaIlisé dans de l'oxyde de :~
diisopxopyle, les crIstaux sont essorés~et séch~s~ On obtient 2,1 g ~;
de dihydro-3,4 diphényl-4,4 2H-thiapyranne sous la forme de cristaux blancs, fo~dant:à 78C. :~

Le diph~nyl-4,4 oxyde-1 tétrahydrothiapyranne peut être pré~paré de la façon suivan~e:

A ~ne solution refroidie à 0C de 25,4 g de diph~nyl-4,4 ~.
tétrahydrothiapyranne dans 130 cm de dichlorom~thane on ajoute en 40 minutes une solution de 20,3 q d'acide chloro-3 peroxy~enzoIque ~à
85%~ dans 300~cm de dichlorométhane. Après 2 heures d'agitation à
0'C, on ajoute au mélange 250 cm3 d'une solution aqueuse ~':

: , .~'.

W O 92/20686 ~ ~ PCT/FR92/00432 ~ 26 d'hydrog~nocarbonate de potassium à 5~ puis agite pendant 15 minutes.
La phase organi~ue est lavée à nouveau par 250 cm3 de la solution d'hydrog~nocarbonate de potasslum, puis est s~c~ée sur ~ulfate de ~agll~sium~ concentrée à .sec (apres contrale de l'absence de 5 peroxydes), s~us pressi~n réduite ~2,7 kPa). On obtient 26,9 g de dlphényl-4,4 oxyde-1 t~trahydrothlapyranne, sous la forme d'un solide blanc fondant a 122C. `~

Le diphényl-4,4 tétrahydrothiapyranne peut 8tre préparé de la façon suivante~
: `' 10 A une suspension de 140,8 g de diphényl ,3 bis ;~ .
m~t~anesulf~nyloxy-1,5 pentane dans 1400 cm3 de butanol-1 on ajoute ;~
100 g de su~fure de sodium nonahydraté. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures puis refroidi à 20C ~nviron, additionné
ensuite de 1000 cm d'eau, de 500 cm3 d'acétate d'ethyle, de 500 cm de dichlorom~thane. ~près agitation, la phase organique est s~par~e, :~ lavée successlvement par 1000 cm3 d'eau, 5Q0 ~m3 d'acide ~.;
chlorhydrique 1N, 500 cm de solution aqueuse satur~e d'hydro~énocarbonate de sodium, 1000 cm dleau, pUi5 s~chée sur ~
sulfate~de magn~sium et concentr~e ~ sec ~ 60C sous pression r~duite ~:
20 (2,7 kPa). ~e r~sid~ est cristalllsé dans de l'acétate d'~hyle, les :~
cristaux sont laves par de l'oxyde de diisopropyle, essor~s, et ; .:
; séchés~ On ~tient 76 g de diphényl-4,4 t~trahydrothiapyranne sous la ~::
forme de cistaux blancs ~ondant à 134C. ~.;

e diphnyl-3,3 bis m~thanesulfonyloxy-1,5 pentane peut être pr~paré ~ .
:~ 25 ~de la ~açon suivante~

A une~ solution refroidie a -~0C de g5 5 de diphényl-3,3 pentane ;.~.
diol-1,5 ~préparé selon P. EILBRACHT et coll. Chem. B~r. 118, 825-839 (1985)) dans 950 cm de dichlorométhane et de 113 dm3 de tri~thylamine, on ajoute en 10 minutes une solution de 62 cm de 30: chlorure de méthanesulfonyle dans 100 cm ~de dichlorométhane. Après 2 :
~ : heures d'agitation à 20C, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois : SOO cm d'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magn~sium, concentrée à sec sous pression r~duite ~2,7 kPa). Le .

.
.' ,~

W O 92/20686 27 2 1 ~ f PCT/FRg2tO0432 résidu huileux est cristallisé dans 1'~ther éthylique, les cristaux sont lavés par de l'éther éthylique, essorés et séch~s. On obtient 140 g de diphényl-3,3 bis méthanesul~onyloxy-1,5 pentane sous la forme de cristaux blancs fondant à 99~C.

Les pro~ui ts selon 1'invention peuvent conduire aux dérivés de thiopyranopyrroIe de formule g~nérale ~IX) en op~rant comme dans les ~xemples sui~ants : ~

:, A une solution de 1,16 g d'acide diméthylamino-2 ph~nylac~ ~ue dans 20 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 1,18 g de N,NI-carbonyldiimidazole. On agite 30 minutes à +5C puis on ajout~
une solution de 2,0 g de chlorhydrate de diphenyl-4,4 perhydro-thiopyran~[2,3-c]pyrrole-(4aRS,7aRS) et de 1,83 cm de tri~thylamine dans 20 cm de dichlorométhane. Le mélange r~actionnel est a~it~ ~;
p2ndant 1 heure ~ 2QC puis est lavé 2 ~ois par 50 cm d'eau et s~che sur sulfate de ma~n~sium. La solution est filtr~e, concentr~ee à sec sous pression xéduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est chromatographi~e sur une colonne de gel de silice (0,04 mm-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 26 cm~, en ~luant sous une pression d~ 0,6 bar d'azote par un ~-; 20 mélange de cyclohexane et d'ac~tate d'~thyle (60/40 en volumes), en recueillant des fractions de 60 cm . Les fractions 6 à 20 sont reunies et concentrées à sec sous pression reduite ~2,7 kPa), le résidu est crist~llisé dans un mélanye d'acétohitriIe et d'oxyde de dl~sopropyle. Les crlstaux sont e5sorés, séchés. On obtie~t~2,16 g de ;[(diméthylamino-2~ ph nyl)~ac~tyl)-6 diph~nyl-4,4 perhydrothiopyrano 12,3-clpyrrole-(4aRS,7aRS)~sous la forme d'un solide blanc fondant a 163~C. ~ ~
': ~ ' ,',`' En~ op~rant comme à l'exemple d'utilisation 1 à partir de 1,85 g de ~romhydrate d'acide [(pyrrolidinyl~ 2 phenyl]ac~tique, et de 2,0 g de chlorhydrate diph~nyl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c] wrrole-~4aRS,7aRS), o~ obtient 0,90 g de {l(pyrrolid1nyl~ 2 ph~nyl~
~: :

. .
.. . .., . ..

W O 92/20686 ~ PCT/FR92/00432 ~ s~ 28 acétyl}-6 diphényl-4,4 perhydro-thiopyrano[2,3-c]pyrrole-(4aRS,7aRS), sous la forme de cristaux blancs fondant à 166C.

E~ 'utilis~iQ~ 3 A u~e solution refroidie à 0C de 2,63 g de chlorhydrate de S diphé~yl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c~pyrrole-(4aRS,7aRS) et de 2,42 cm de triéthylamine dans 25 cm de dichlorométhane, on ajoute en 5 minutes une solution de 1,15 cm de chlorure de phénylacétyle dans 25 cm de dichlorométhane. Après agitation une heure à 0C et une heure à 20C, on ajoute 20 cm de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est lavé deux fois par 100 cm3 d'eau distill~e, sech~ sur sulfate de mag~ésium, puis concentré à~sec sous pression r~duite (2,7 kPa).
: L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice ~0,~4~ 6 ~m, o~amètIe 3,5 cm, hauteur 26 cm), en eluant sous une pression d`azote de 0,4 bar par un mélange de cyclohexane et ~15 d'acétate d'éthyle ~80t20 en volumes), en recueillant des fractions de 125 cm . Les fractlons 19 à 26 sont réunies et concentr~es à sec ous pression réduite ~2,7 kPa). On obtient 0,87 g de phénylacétyl-6 ~: :diph~n~l-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole-~4aRS,7aRS), sous la ~: fornie~d'un solide blanc fondant ~ 210C

20.

A une:solutlon de:0,92 ~g d'hydroxy-2 phényl acetique dans 30 cm de dl~hlorométhane sec, on~a~oute 0,58 cm de chloro~ormiate d'~thyle.
Après~15 minutes d'agitation 3 20C,~on refroidit le méla~e ~ -15~C
et aj~oute 0,85 cm de:trléthylamine. Apras 2~heures d'agitation 3 25: 15C, on ajoute en~20~minutes une suspension de 2 g de c~lorhydrate de~ diph~nyl-~,4 pe~hydrothiopyrano~2,3-c]pyrrole-~4aRS,7aRS) et de 1,70:c,n de tri~thylamine dans 30 cm de dichlorom~thane. Apr~s agitation pendant 20 heures a 20C, le m~lange r6actionnel est lav~
par ~50 cm3d'acide~ chlorhydrique 1N, 50~m3 de solution aqueuse satur~e de chlorure de sodium ~pU15 séché sur:sulfate de magn~sium, et ~::concentré ~ sec sous pression reduite ~2,7 kPa). Le r~sidu est cristallis~ dans 20;cm de dichlorométha~e,~les cristaux sont lav~s : par de l'oxyde de diisopropyle, essorés et s~ches sous pression . , -' W O 92~20686 PCT/FR92/00432 29 2 ~ 5 ~
!
réduite (2,7 kPa). On obtient 1,02 g de diphényl-4,4 [lhydroxy-2 -:
phényl)acétyl]-6 perhydrothiopyrano[2,3-c~pyrrole-(4aRS,7aRS), sous la f~rme de cristaux hlancs fondant a 24~C.
~ ;

A une solutlon refroidie à 0C de ~,16 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique dans 20 cm de dichlorométhane sec, on ajoute 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole. On agite 40 minutes à 0C puis on ajoute une solution de 2,15 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 perhydrothiopyrano~2,3-c]pyrrole-~4aRS,7aRS) et de 0,9 cm3 de txiéthylamine dans 20 cm de dichlorométhane. La mélange réactionnel est agité pendant une heu~e ~ 0C puis est lavé par une solution a~ueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentr~e à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide obtenu est lavé par 30 cm d'éther ~thyliq~, 3C cm ~'oxyde de diisopropyle, puis est séché sous pression réduit~ (2,7 kPa)~ On obtient 2,66 g de diphényl-4,4 ~ [~m~thoxy-2 phényl)acétyl~-6 perhydrothiopyrano[2,3-clpyrrole-: : (4aRS,7aRS~, 50US la forme d'un solide blanc fondant ~ 172~C.

~ ~ .
20 Le~ mét~oxy-2 phenyl)-~ propionyl-~S)]-6 diph~nyl-4,4 perhydro- ~;
: thiopyrano[2,:3-c]pyrrGle-mélange des formes ~4aR,7aR) et ~aS,7aS) .
:peut être préparé ~en op~rant comme décrit dans l'exemple 5, à partir :~
de 0,-89 g d'acide ~(m~thoxy-2 ph~nyl)-2~ propionique-~S) et de `:.
chlorhydrate de diph~nyl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-clpyrrole- :~
:25 ~ (4a~S,7a*5~.~0n obtient~l,46 g de [(m~thoxy-~ phényl~ 2 propio-n yl - (s? l-6 diphényl-~,4 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole mélange des ;.-`~: formes (4aR,7aR) et ~4aS,7aS) sous la forme d'une ~eringue blanche.

: : ~ Première forme Sp~ctre infra-rouge (bandes caractéristiques, cm ~: 3095, 3055, :~
30: 3025, 2~50, 2930, 2875, 2835, 1630 1595, 1490, 1565, 1425, 1240, 1030, 750, 700. ~`
: ~ , ',`'.'~'~
.

''.

WO 92/20686 PCI/FR92/01)432 fs ~

Spectre RMN du proton ~DMSO-d6 + CF3COOD, à temp~rature ambiante, on observe le mélange des deux rotamères; slgnaux caract~ristiques):
1,15 et 1,20 (2d, J=7,5, 3H, CH3); 2,1-2,9 (mt, 5~, 2 CH2 en 5 et 3 +
H e~ 4a); ~,3~. et 3,8 (2s, 3H, OCH3); 6,7 ~ 7,4 (mt, 14H, 5 aromatiq~es!.

Deuxième forme : ;

Spectre infr~-rouge (bandes caractéristiques, cm ): 3095, 3060, 3025, 2960, 2930, 2870, 2835, 1640, 1600, 1495, 1465, 1425, 1240, 1035, 755, 700.
Spectre RMN du proton (DMSO-d6 ~ CF3COOD, à température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères; signaux caractéristiques): 1,1 et 1,18 (2d, JG7,5, 3H, CH3); 2,1-2,35 (mt, 2H, C~2 en 3); 2,35-3,10 .
~mt, 3~, CH2 en 5 + ~ en 4a); 3,6 et 3,8 (2s, 3H, OCH3); 3,95 et 4,02 ~\t, 1~, H en 7a); 6,7 ~ 7,4 (mt, 14H, aromatiques).
, : ~ ~
~ 15 L'acide (méthoxy-2 ph~nyl)-2 propionique-(S) peut être obtenu de la :: ~ manlère suivante :

L'aclde ~méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) peut être préparé, par : analogie :avec les méthodes d~crites par D.A E~ans et co Tetra~edron, 4~, 5525,(1988), selon le mode operatoire suivant:

:20~ A une~ solution re:froidie à ~5C de 4,1 g de m~thyl-4 phényl-5 [(méth~xy-2 ~phenyl)-2-;~S~-propionyl]-3 oxazolidinoDe-2- (4S,5S) dans ;6Q~:cm ~ de t~trahydrofuranne;~:et :30 cm d'eau, on~ ajoute: 1,52 g d'hydr~xyde de:lithium.~Le mélange réactionnel est~agité 3 heures à
cette tempetature,~puls,~après re~our à temp~r~ture; am~iante, on rajoute de :l'ac~tata d'~thyle, on d~cante, l~ phase agueuse est acidi~iée::par~une~solution aqueuse d'acide chlorhydrique lN, extraite :p~r~de l'ac~tate d'~thyle,~la pha~e orqanique~est séch~e sur sulfate : :de magn~sium, et con~entrée à sec sous pression rédulte (2,7 kPa). Le : solide obtenu est recristallis~ dans- l~'hexane, essor~ et s~ché. On 3D obtient 0,4 g d'ac~de ~m~thoxy-2 phényl)-2 propion~qu~-~S) sous la : ~
~"'' W O 92/20686 PCTtFR92/00432 ~1 ~ 9 2 ~ ~

forme de cristaux blancs fondant a 102C. [a~D - +84,6~; (e=1;
CHCl3).

1a méthyl-4 phényl-5 ~(méthoxy-2 phényl)-2-~S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2-~4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante :

A une solutlon refIoidle à -50~C de 10 g de méthyl~4 phenyl-5 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl~-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'h~xaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazanate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on ajoute 7,72 cm3 d'iodure de m~thyle. Le mélange reactionnel est ensuite agite 15 heures à température ambiante, puis dilué par de 1'ac~tate d'éthyle, lavé par 5a cm d'eau, puls par 50 cm d'~n~
solution a~ueuse sa~rée d~ c~lorure de sodium, s~ch~ sur sulfate de magnési~ et concentré fi sec sous pression r~duite (2,7 kPa). Le rés1du obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle, essoré et ~ 1~ s~ch~. On obtient 9,2 g de méthyl~4 ph~nyl-5 ~méthox~-2 :~ phényl)-2-(S)-propionyl~-3 oxazolidinone-2- (~5,5S) sous la f~rme ~ d'un solide blanc.
.::
La méthyl-4 phényl-5 ~m~thoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2-(4S 5S,~peut etTe ~btenue de:la manière suivante 20 A une suspension de 1,89 g d'hydrure de sodium ~dispersion a 304 dans .
;la vaseline)~ dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on a~oute ~ ~
: temperature ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. On - ;
refroidit cette suspension a;-30C, on a~oute 7,77 cm de chlorure de .
pival~oyle, puis cn~ajoute enfin u~e solution refroidie a -?8~C
:~25 ~obtenue en additionnant une ~solution de :35,27 cm de butyllithium 1,6~M ~ans l~'h:exane à~une~ solutlon refroidie à -78~C~ de 10 g de mé~hyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 200 cm de .:
tétrahydrofuranne sec Le~ mélange réactionnel est agit~ 45 minutes ~ ~
30C, puis apres retour ~ température~ambiante, on a~oute 200 cm3 ~`
3~ d'une solution~aqueuse saturee de chlorure d'ammonium, :puis 500 cm3 d'ac~tate dléthyle ;~aprés décantatlon la phase or~anique est lav~e :-deux ~ois par 100 cm d'eau, pui~ deux fots par 100 cm dlune '~,"", W O 92/20686 ~ PCT/FR92/00432 ~ 32 solution aq~euse saturée de chlorure de sodium; séch~e sur sulfate de magnésium et eoncentrée à sec sous pressi~n rédulte (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice ~granulom~trie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm), en 5 ~luaDt sous une pression de 0,6 bar d'azote par ~n mélange de :~
cyclohexane et d'acétate d'~thy~e ~85/15 puis ~0/20 en volumes ) et en recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 14 à 31 sont réunies et ~oncentrées à sec sous pression r~duite (2,7 kPa). On ;~
obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-S Iméthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2-~4S,5S) sous la forme d'une huile iaune.
.'.;
_~ , ~' ';

En opéra~t selon le ~ode operatoire de l'exemple 8 ci-apr~s, à partir de 1,82 ~ de diphényl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano~2,3-c]pyrrole- .
(1R5,4aRSr7aRS) et de 1,39 g d'acide [~diméthylamino-3 propoxy-2) 15 ph~nyl~ ac~tique, on obtient 0,3 g de ~[Idim~thylamino-3 ~ .
propoxy-2)ph~nyl] acétyl?-6 diph~nyl-4,4 oxyde-1 perhydrothio~
rano[2,3-c]pyrrole-(1RS,4aRS,7aRS) sous la forme de cristaux blancs :~ fo~da~t ~ 150~C, 20~ A une solution refroidie à 0~C de 1,06 g de (-)-diphényl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole-(1R ,4aR ,7aR ) et de 0,81 g d'acide (dim~thylamino-3 ~propoxy-2)phanyl]-2 ac~tique dans 60 cm de :~
: dichlorom~thane sec, : on ajoute 0,03 9 d'hydrate d'hydroxy- :~
: benzotrlazole, ~puis 0,77 g de: chlorhydrate de ~diméthylamino-3 : 25 propyl)~ 6~hyl-3~ arbodlimide. Après 2 heures d'agitation ~ 0C et 20 heures à 20C, le: méla~ge réactionnel est lav~ par 20 cm d'eau ~:~
puis séché sur sulfate~de magnéslum, et concentr~ sec sous pression : :réduite ~2,7 kPa)~. Le résidu est chromatographi~ sur colonn de gel de silice ~granulométrie O~r O4~0 ~ 06 mm , diametre 2,4 cm , hauteur 35 ::
30 ~m) , en ~luant sous une pression de 0,6 bar d'a~ote par un mélange;:~
d'ac~tate d'éthyle, d'acide ac~tique et d'eau ~60~1~/10 en volu~Ps) et en recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 8 à 1~ sont :~
:` réunies et concentr~es à sec sous pression r~duite (~,7 kPa~. Le ~::
'~
:
'~.

W O 92l20686 ~ r PCT/FR92/00432 résidu est repris avec 60 cm de dichlorométhane, la solution est -;
lavée par 20 cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lN, s~chée sur sulfate de magnésium, puis concentr~e a sec. Le solide o~tenu est recristallisé dans un m~lange d'acétate d'éthyle et d'~ther `
éthylique, les cristaux sont lavés par de l'oxyde de diisopropyle, essorés, ee séchés. On obtient 0,99 g de (-)-{[(diméthylamino-3 -~
pYopoxy-2)p~énylj-2 aeétyll-6 diph~nyl-4,4 oxyde 1 perhydrothio-pyrano[2,3-c)pyrrole-(lR ,4aR ,7aR ) sous la forme d'un solide blanc fondant à 120C. [a] D e -323 ; (c , ;

10 ~
~ ,' A une solution refroidie a +5C de 0,69 g de diphényl-4,4 oxyde~
perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole-(1RS,4aRS,7aRS) et de 0,68 g d'acide {l(pyrrolidiny~-1)-3 propoxy-2]phényl}acétique dans 25 cm de dichloro-méthane sec, on a~oute 0,03 g dlhydrate d'hydroxy- ~!m benzotriazole, puis une solution de 0,5 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 ~thyl-3 carbodiimide dans 20 cm de dlchlor~m~thane sec. Après 2 heures d'agitation ~ +5C et 20 heures 20C, le m~lange réactionnel est lav~ 2 fois par 50 cm3 d'eau distill~e et séché sur sulfate de magn~sium puis concentré ~ sec sous pres~sion r~duite (2,7 XPa). Le r~sidu obtenu e~t chromatographi~é sur coIonne de gel de silice ~granulométrie 0,04-0,06 mm , diam~tre 2,4 cm ,~ hauteur 32 cm~, en éluant sous ~une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange d'acétate d'~thyle, d'acide ac~tique, et d'eau 80/20~20 en volumes) et en recuelllant des~fractions de 25 cm . L~s fractions 21 ~ 50 sont r~unies ~t ~oncentx~es ~ sec sous pression r~duite (~i7 kPa)~. ~e résidu est cristall~s~ dans 8 cm d'acetate d'~thyle, ~es c~ista~ sont lav~s par de l'ac~tate d'~thyle et de ~'oxyd~ de diisoprspyle puis s~ h~s. On obti~nt 0,45 ~ de {tl(pyrrolidinyl~ 3 propoxy-21ph~nyl}ac~tyl}-6 diph~nyl-4`,4 oxyde-l ;
perhydrothiopyran~[2,3-c]pyrrole-~lRS~i4aRS,7aRS~ sous la forme de cristaux beiges fondant à 126C.~

; ~ '. `

''''";~
'~;.
';, ~ 34 A une solution refxoidie à 0C environ de 1,43 g de (-)-diphenyl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole-(1R*,4a~*,7aR*), et de 0,83 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) dans 100 cm de dichlorométhane sec, on ajoute 0,06 g d'hydrate d'hydroxy-benzotriazole et 1,01 g de chlorhydrate de tdiméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après 2 heures dtagitation à 0C et 2 heures à
20C, le mélange réactionnel est lavé par 50 cm d'eau puis séché sur sulfate de mag~ésium, et concentré à sec sous pression r~duit~ (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans de l'acétonitrile, les cristaux sont essorés, lavés plusieurs fois par de l'éther éthylique, puis seches.

On obtient 1,5~ g de l~ méthoxy-2 phény})-2 propionyl-(S)]-6 diphenyl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopyrano[2,3-clpyrrole-(lR~,4aR*,7aR*) sous la forme de cristaux blancs fondant à 170VC. [a] D -316;
~c = 0,50; acide acetique).

_ ' ~ .
En operant comme décrit précédemment dans l'exemple 1, à partir de 0,49 g d'acide diméthylamino-2 phénylacéti4ue, de 0,50 g de N,N'-carbonyldiimidazole, de 0,70 cm de triéthylamine et de 1,0 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole ; dioxyde~ (4aRS,7aRS), on obtient 0,S5 g de l(diméthylamino-2 phényl)-6~ diph~nyl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole dioxyde-1,1- `~
~4aRS,7aRS), sous la forme de cristaux blancs fondant ~ 226~C~ ~;

~ ~y~ LI~s~_cc~

A une suspension refroidie ~ 0C de 0,46 g de chlorhydrate de ;~-diphényl-4,4 perhydrothiopyrano[2,3-clpyrrole dioxyde-1,1-(4aRS,7aRS) dans 10 cm de dichlorométhane, on ajoute 0,35 cm de tri~thylamine, et une solution de 0,17 cm de chlorure de phénylacétyle dan~ 5 cm de dichlorom~tbane. Apres 1 heure d'agitation ~ O~C puis 1 heure 20~C, le mélange réactionnel est dilue avec 10 cm de W O 92/20686 ~ ; PCT/FR92/00432 2 1 ~

dichlorom~thane, lavé 2 fois par 30 cm d'eau distillée, séché sur .
sulfate de magn~sium et concentré ~ sec sous presslon réduite (2,7::~
kPa). L'huile obtenue est cristallisée dans 30 cm d'~ther éthylique, les cristaux sont essorés, et s~chés. On obtient 0,50 g de ~;
diphényl-4,4 phénylacétyl-6 perhydrothiopyrano12,3-clpyrrole ~
dioxyde~ (4aRS,7aRS~, s~us la forme de cristaux blancs. ~:

Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques, cm ): 3050, 3025, .~.
2970, 2930, 1880, 1630, 1595, 1495, 1455, 1425, 1330, 1305, 1140, 1120, 765, 755, 700, 510. ..
Spectre RMN du proton (DMSO-d6 + CF3CCOD, signaux principaux, temp~rature ambiante on observe le m~lange des deux rotamères): 2,48 : ~mt, ~, CH2 en 3); 2,8 (mt, 1H, 1H en 5); 3,39 et 3,65 (s et ab ~
J~14, 2H, N-CO~CH2); 6,9 à 7,6 (mt, 15~, aromatigues). ~;

,~; . .
15:~ A ~une suspension de 1,5 ~ de chlorhydrate de diphenyl-4,4 perhydroth1opyrano[2,3-c]pyrroledioxyde-1,1-(4aRS,7aRS) et de 0,95 ~
: de chlorhydrate d'éthoxy-1 imino-1 ~m~thoxy-2 phényl~ thyle dans 5 cm~ de dichl~ro-1,2 éthane, on aioute goutte à goutte 1,16 cm de tr1~thylamlne. Apr~s ~20 heures d'aqitation à 20DC, le mélange est 2a ~addi~tionné de 30:cm3 de dichlorométhane:~puis lav~ successivement par lgO~cm3 d'eau et 100 cm ~ de solution aqueuse de carbonate de ; potassium à 5~ a :phase organique ~est s~ch~e: sur sulfate de m~gnésium,::~concentrée ~à ~sec sous~pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est~cristal~lis~ dans un melange d'acétonitrile~ et d'oxyde de 25~ dilsopropyle.:Les~cristaux sont lavés par~ de l'ac~tonitril~ puis par : de~ l'oxyde~de diisop~opyle, essor~s, et séch~s. On obt~ent 0,83 9 d'imino-1 :(m~thoxy-2 phényl~-2 ~thyl-6 diph~nyl-4,4. perhydro-: thiopyranol2,3-c] wrrole: dioxyde~ (4aRS,7aRS) sous la forme de : cristaux blancs fondant à 240~C.

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Claims (9)

REVENDICATIONS

1 - Un dérivé de thiopyranopyrrole caractérisé en ce qu'il répond à
la formule générale :
dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène, un radical allyle ou un radical de structure :
- C RaRbRc dans laquelle Ra et Rb sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux phényle éventuellement substitués (par un atome d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro), et Rc est défini comme Ra et Rb ou représente un radical alcoyle ou alcoyloxyalcoyle, l'un au moins de Ra, Rb et Rc étant un radical phényle substitué ou non, et le symbole n représente un nombre entier de 0 à 2, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que ses formes stéréoisomères et ses sels lorsqu'ils existent.

2 - Un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1 caracté-risé en ce qu'il s'agit du diphényl-4,4 perhydrothiopy-rano[2,3-c]pyrrole, ainsi que ses sels, sous ses formes stéréoiso-mères et leurs mélanges.

3 - Un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1 caracté-risé en ce qu'il s'agit du diphényl-4,4 oxyde-1 perhydrothiopy-rano[2,3-c]pyrrole, ainsi que ses sels, sous ses formes stéréoiso-mères et leurs mélanges.

4 - Un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1 caracté-risé en ce qu'il s'agit du diphényl-4,4 perhydrothiopy-rano[2,3-c]pyrrole dioxyde-1,1, ainsi que ses sels, sous ses formes stéréoisomères et leurs mélanges.

5 - Un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1 caracté-risé en ce qu'il s'agit du diphényl-4,4 vinyloxycarbonyl-6 perhydro-thiopyrano[2,3-c] pyrrole, sous ses formes stéréoisomères et leurs mélanges.

6 - Un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1 caracté-risé en ce qu'il s'agit du diphényl-4,4 oxyde-1 tertiobutyloxycarbo-nyl-6 perhydrothio-pyrano[2,3-c]pyrrole, sous ses formes stéréoiso-mères et leurs mélanges.

7 - Procédé de préparation d'un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de for-mule générale :

dans laquelle R' est défini comme R dans la revendication 1 à l'ex-ception de représenter l'atome d'hydrogène, successivement par un halogénure de phényl-magnésium, puis par le benzène en présence de tétrachlorure de zirconium, puis éventuellement élimine du radical protecteur R' si l'on veut obtenir un produit pour lequel R est un atome d'hydrogène, et/ou, le cas échéant, oxyde le produit obtenu, pour obtenir un dérivé de thiopyranopyrrole pour lequel n = 1 ou 2, puis sépare éventuellement les stéréoisomères et transforme éventuel-lement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent.

8 - Procédé de préparation d'un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1, pour lequel le symbole n est égal à 1 ou 2, caracté-risé en ce que l'on oxyde un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1, pour lequel le symbole n est égal à 0, et dont le cas échéant la fonction amine est préalablement protégée, par toute méthode connue pour l'oxydation de sulfures en sulfoxydes ou en sul-fones, qui n'altère pas le reste de la molécule, puis le cas échéant, si l'on veut obtenir un produit pour lequel R est l'atome d'hydro-gène, élimine le radical protecteur, sépare éventuellement les sté-réoisomères et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent.

9 - Procédé de préparation d'un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendication 1, pour lequel le symbole n est égal à 2, caractérisé
en ce que l'on effectue une réaction de cycloaddition d'un dérivé
silylé de formule générale :
dans laquelle dans laquelle R' est défini comme précédemment, (R°)3 représente des radicaux alcoyle ou des radicaux alcoyle et phényle et R° représente un radical alcoyloxy, cyano ou phénylthio, sur le di-hydro-3,4 diphényl-4,4 di-oxyde-1,1 2H-thiapyranne:de formule :

suivie éventuellement de l'élimination du radical protecteur R', si l'on veut obtenir un dérivé de thiopyranopyrrole selon la revendica-tion 1 pour lequel R est un atome dihydrogène, puis sépare éventuel-lement les stéréoisomères et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent.

10 - Utilisation d'un produit selon la revendication 1 pour la prépa-ration d'un dérivé de thiopyranopyrrole de formule générale :

dans laquelle :

- le symbole n est un nombre entier de 0 à 2, - le symbole X représente un atome d'oxygène, ou un radical NH, - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substi-tué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, al-coyle pouvant être éventuellement substitués [par des atomes d'halo-gène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radi-caux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement sub-stitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoyl-amino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant conte-nir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy ou hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à

9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl-aminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxy-carbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino, acylamino ou alcoyloxycarbonylamino, les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent.