CA2106306A1

CA2106306A1 - Apparatus for the storage of a drug and for the delivery of ophtalmic drops

Info

Publication number: CA2106306A1
Application number: CA 2106306
Authority: CA
Inventors: Gabriel Meyer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1993-01-21
Publication date: 1993-07-22
Also published as: DE69302048D1; FI934118A0; DE69302048T2; DK0576649T3; ES2088263T3; EP0576649B1; JPH06508789A; ATE136209T1; NO933299L; WO1993013737A1; GR3020386T3; FI934118A; NO933299D0; AU3253293A; EP0576649A1; US5499751A

Abstract

The device (10), which is shown in its storage position, essentially comprises a body (11) made of a synthetic material and incorporating a container (12) for a medicinal substance (13). The body (11) is provided with a dispensing tip (15) and the container (12) consists of a cylindrical glass casing (17) of which one end is sealed by a removable sealing plug (18) while the other is sealed by a movable piston (19). The movable piston is connected to a pushing element (16) which preferably consists of a spring made of a synthetic material. A flow control filter (22) is housed in the dispensing tip (15). The device advantageously enables the container to be sterilized along with its holder. The filter and the piston connected to the pushing element ensure that the medicinal substance remains aseptic by preventing contamination via the dispensing tip.

Description

3 ~ ~

DlSPOSlTIF DE STOCKAGE D~UNlE SUBSTANCE ~qEDICA~lENTElJSE
LlQUlD~ ET DE; DlSTRIBUTlON DE GOllTT~S OPHTAL~qIQUiE;S

5 La présente invention concerne un dispositif de stockage d' une substance médicamenteuse liquide et de distribution de gouttes ophtalmiques constituées par cette substance, comportant un réservoir cylindrique rigide contenant ladite substance et un distri-buteur adapté à une extrémité de ce réservoir, ce distributeur étant 10 pourvu d'un embout applicateur équipé d'un orifice pour former et déposer lesdites gouttes dans l'oeil d'un patient.

On connaît déjà de nombreux dispositifs de ce type qui ont tous pour objet de stocker et de distribuer une substance médicamenteuse des-15 tinée à être déposée sous ~orme de gouttes dans les yeux ~' unpatient. Dans la plupart de ces réalisations, le réservoir comporte des parois en matière synthétique souple ou se présente sous la forme d' un soufflet à parois plissées pour permettre à 1' utilisateur d' appliquer une pression qLui engendre 1' évacuation du liquide pour 20 former lesdites gouttes.

Lorsgue cette pression est relâchée, le réservoir élastique déformable génère une aspiration au niveau de 1' embout applicateur, ce qui a pour effet de réaspirer à l'intérieur du réservoir la dernière goutte 25 qui s'était formée à l'extrémité dudit embout.

Or la contamination bactérienne de l'embout applicateur au moment de 1' ~dministration des gouttes est quasiment inevitable en raison de la proximité de cet embout avec l'oeil, la paupière ou les cils. Le liquide 3 0 qui se trouve à proximité immédiate de 1' extrémité de 1' embout, et en particulier la dernière goutte qui s' y ~orme, est obligatoirement privilégiée par cette contamination. En outre, le milieu humide est particulièrement favorable à la croissance des germes dont la migra-tion vers l'intérieur du réservoir ne peut être empêchée. Cette 3 5 migration est accélérée lorsque la dernière goutte est réaspirée dans 1' embout .

Pour éviter que l' ensemble de la substance de traitement contenue dans le réservoir ne soit contaminée, et pour enrayer la progression de la contamination bactérienne, on ajoute à cette substance des agents conservateurs appropriés.

Toutefois, il est à noter que l'effet bactéricide des agents conser-vateurs est limité dans le temps. Pour cette raison, les solutions fle traitement utilisées comme gouttes ophtalmiques ne sont réputés stériles que pendant une durée de l'ordre de trente jours à partir de 10 la première utilisation. Cette contrainte provoque des pertes écono-miques et génère des risques d'infection de l'oeil chez les patients ne respectant pas les consignes d' utilisation .

Les systèmes connus à réservoir souple en matière synthétique ne se prêtent pas à une stérilisation classique p~r autoclavage en raison des hautes températures que ne supportent pas les matières synthé-tiques habituellement utilisées. Ce îait constitue une deuxième raison justifiant la présence d'agents conservateurs bactéricides. 3 ~ ~

STORAGE DEVICE FOR A SUBSTANCE ~ qEDICA ~ lENTElJSE
LlQUlD ~ AND OF; GOllTT ~ S OPHTAL ~ qIQUiE; S DISTRIBUTlON

The present invention relates to a device for storing a liquid drug and drop dispenser Ophthalmic medicines made up of this substance rigid cylindrical reservoir containing said substance and a distri-stopper adapted to one end of this tank, this distributor being 10 provided with an applicator tip equipped with an orifice for forming and depositing said drops in the eye of a patient.

We already know many devices of this type which all have for object of storing and distributing a drug substance 15 tinée to be deposited in ~ elm drops in the eyes ~ 'unpatient. In most of these embodiments, the reservoir comprises walls made of flexible synthetic material or shape of a pleated wall bellows to allow the user to apply a pressure which generates the evacuation of the liquid to Forming said drops.

When this pressure is released, the deformable elastic reservoir generates suction at the applicator tip, which has to suck the last drop back inside the tank 25 which had formed at the end of said tip.

However, bacterial contamination of the applicator tip at the time of Administration of the drops is almost inevitable due to the proximity of this tip to the eye, eyelid or eyelashes. The liquid 30 which is in the immediate vicinity of the end of the nozzle, and in especially the last drop which s' elms there, is obligatorily privileged by this contamination. In addition, the wetland is particularly favorable for the growth of germs including migra-tion towards the inside of the tank cannot be prevented. This 3 5 migration is accelerated when the last drop is sucked back into 1 tip.

To prevent all of the treatment substance contained in the tank is contaminated, and to halt the progression bacterial contamination, we add to this substance appropriate preservatives.

However, it should be noted that the bactericidal effect of the agents time is limited. For this reason, fle solutions treatment used as eye drops are only deemed sterile only for a period of the order of thirty days from 10 the first use. This constraint causes economic losses and creates risks of eye infection in patients not respecting the instructions for use.

Known systems with flexible plastic tanks are not not suitable for conventional sterilization by autoclaving due high temperatures that synthetic materials cannot withstand usually used ticks. This is a second reason justifying the presence of bactericidal preservatives.

2 0 Malheureusement, la présence d' agents conservateurs avec des concentrations suffisantes pour qu'ils soient réellement efficaces constitue un inconvénient important parce qu' ils sont la cause de problèmes majeurs pour le patient. Ils peuvent provoquer une déna-turisation de la cornée, des irritations, des allergies, etc.
Afin d' exclure les eifets secondaires provoqués par ces agents conservateurs, ceux-ci doivent être éliminés avant que les gouttes soient déposées dans l'oeil du patient.

30 Un moyen connu consiste à équiper le dispositif d'une membrane, d'u~. tampon ou d'un filtre absorbant spécifiquement l'agent conser-vateur au moment de l'administration de la goutte. Iln tel moyen est par exemple décrit dans le brevet US N 5'056'689. Toutefois, de tels moyens absorbants sont difficiles à réaliser pour agir spécifiquement 35 sur les agents conservateurs utilisés sans risque d'agir sur la svbstance active de traitement.

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Les possibilités d'agir efficacement sont limitées et nécessitent des investissemer~t~ importants pour la recherche de tels moyens et leur mise au point . Le dispositif du brevet américain est équipé d' une soupape unidirectionnelle pour tenter d' éviter la réaspiration directe 5 par l' embout distributeur et ledit embout est équipé d' une autre soupape unidirectionnelle permettant l'admission d'air non stérile à
l' intérieur du récipient . La présence de ces deux soupapes ne résout pas le problème de la contamination de ll embout et de la solution .
Cette réalisation engendre des coûts supplémentaires s'ajoutant au 10 coût du moyen absorbant et de l'agent conservateur lui-même. Dans la pratique, l'agent conservateur a été maintenu dans cette solution à
cause de la réaspiration résultant de la déformation élastique qui n'a pas pu être empêchée, et du fait qu'aucun moyen permettant d'éviter la prolifération des germes dans l'embout applicateur n'a été prévu.
Les mêmes problèmes sont posés par le dispositif décrit par la demande internationale WO 91/16868. En outre, le dispositif proposé
présente de multiples inconvénients pour l' utilisateur, inconvénients qui vont du simple désagrément à l'utilisation au risque médical.
En effet, lorsque le dispositif comportant un récipient élastiquement déformable est é~uipé d'un filtre stérilisant qui doit impérativement rester mouillé pour être efficace, il se forme progressivement un vide de plus en plus poussé à l'intérieur du réservoir, vu que la 25 substance évacuée par poussée sur le corps de ce réservoir est partiellement réaspirée en fin d'utilisation, jusqu'au niveau du filtre stérilisant, et empêche la pénétration d' air provenant de l' extérieur .
En fin d' utilisation, la poussée sur les parois souples ou plissées du réservoir, nécessaire pour former des gouttes, devient tellement Unfortunately, the presence of preservatives with sufficient concentrations for them to be truly effective is a significant disadvantage because they are the cause of major problems for the patient. They can cause corneal turisation, irritations, allergies, etc.
In order to exclude the side effects caused by these agents preservatives, these must be removed before the drops are deposited in the patient's eye.

30 A known means consists in equipping the device with a membrane, from u ~. pad or filter specifically absorbing the preservative at the time of gout administration. There such a way is for example described in US Pat. No. 5,056,689. However, such absorbent means are difficult to achieve to act specifically 35 on preservatives used without risk of affecting active processing unit.

s ~

Opportunities to act effectively are limited and require invest ~ t ~ important for the search for such means and their focus. The device of the American patent is equipped with a unidirectional valve to try to avoid direct rebreathing 5 by the distributor nozzle and said nozzle is equipped with another unidirectional valve allowing the admission of non-sterile air to inside the container. The presence of these two valves does not resolve not the problem of contamination of the tip and the solution.
This achievement generates additional costs in addition to 10 cost of the absorbent medium and the preservative itself. In practice, the preservative was kept in this solution at cause of the re-aspiration resulting from the elastic deformation which did not could not be prevented, and the fact that no means of avoiding the proliferation of germs in the applicator tip was not expected.
The same problems are posed by the device described by the international application WO 91/16868. In addition, the proposed device has multiple disadvantages for the user, disadvantages which range from simple inconvenience to use to medical risk.
Indeed, when the device comprising an elastically receptacle deformable is e ~ uipped with a sterilizing filter which must imperatively stay wet to be effective, it gradually forms a vacuum more and more pushed inside the tank, since the 25 substance evacuated by pushing on the body of this tank is partially re-aspirated at the end of use, up to the filter level sterilizing, and prevents the penetration of air coming from outside.
At the end of use, the thrust on the flexible or pleated walls of the reservoir, necessary to form drops, becomes so

3 0 importante que cette utilisation devient très désagréable pour le patient . Par ailleurs, le phénomène de réaspiration n' exclut pas les risques car si l'embout a été contaminé par l'oeil, cette contamination peut se propager vers l'intérieur du dispositif et éventuellement infecter le filtre stérilisant.
Un autre problème qui n' est pas résolu avec les systèmes existants est celui de la régularité et de la précision des gouttes engendrées.
.; .
~ .
'' 3 ~ ~3 On sait qu'une goutte ophtalmique doit avoir un volume inférieur à
`30 microlitres pour que l'oeil ne soit pas "inondé". On a d'autre part mesuré la force optimale qui doit être appliquée par l'utilisateur pour qu'il puisse générer une goutte ophtalmigue à partir d'un dispositif 5 distribu~eur. Cette force est équivalente à environ 300 grammes et devrait être constante tout au long de l'utilisation du dispositif multi-doseO En plus, le dispositif ne devrait pas permettre de former un jet quelle que soit la force appliquée. La plupart des dispositifs connus ne permettent ni de former des gouttes régulières, ni 10 d'appliquer des forces constantes, ce qui aboutit à une perte impor-tante de substance et à des désagréments d'utilisation. Certains dispositifs ont tenté de remédier à ces inconvénients en introduisant une membrane absorbant les agents conservateurs mais les solutions trouvées sont partielles et ne donnent pas satisfaction à tous 15 niveaux. La formation précise d'une goutte sans réaspiration ni formation d' une deuxième goutte non souhaitée ne peut p~s être garantie par les solutions proposées, indépendamment de la présence ou non d'un agent conservateur.
' 20 On constate que la suppression de tout agent conservateur est impé-rative pour préserver la santé du patient, et que les moyens utilisés pour absorber les agents conservateurs ne parviennent pas à
résoudre les problèmes de contamination de l'embout, ni à distribuer de manière précise et agréable des gouttes avec une force constante.
25 A cela s'ajoute le fait qu'en raison de la réaspiration, certaines solu-; tions ne restent pas homogènes et forment de la mousse, ce qui provoque des variations de dosage inacceptables.

Le cahier des charges d' un dispositif permettant de supprimer tota-30 lement toute présence d'agent conservateur dans la solution et dansles gouttes tout en garantissant le maintien de la stérilité de la solution contenue dans le récipient, et de celle restant dans les canaux de l'organe distributeur, impose de préférence la présence des moyens suivants:
35 - un moyen permettant d'évacuer la solution avec une force constante;

2~ f~,3 - un moyen permettant de proscrire la possibilité d'engendrer une dépression a l'intérieur du récipient;
- un moyen permettant de maïtriser le debit sans formation de jet;
- un moyen permettant de supprimer la pression résiduelle à
1' interieur du récipient après 11 administration précise d' une goutte pour eviter la formation à' une deuxième goutte à 1' extérieur de l' embout;
- un moyen permettant d' obturer de manière étanche et garantie sans risque d'erreur, sans provoquer de surpression, ni de refoulement de la solution contenue dans l'embout;
- un moyen permettant de proscrire les turbulences et les mélanges airlsolution à l'intérieur de l'embout distributeur pour former des gouttes homogènes et sans formation de mousse;
- un moyen permettant de proscrire la migration des germes vers l'intérieur du récipient; et - un moyen permettant de supprimer la prolifération des germes à
l'intérieur de l'embout distributeur.
';
~` Certains de ces moyens pourraient être remplis par des seringues ~- 2 0 d' injection comme celle décrite par exemple dans les publications GB-;~ ~ A- 2 010 681 et EP-A-0 207 544, mais les solutions proposées ne sont que partielles et ne donnent pas satisfaction à tous les niveaux et n' ont par conséquent, aucune chance d' être acceptées en tant que dispositif ophtalmique sans agent conservateur, car seules la présence et la maîtrise des moyens ci-dessus permettent de garantir la distribution de gouttes stériles.

En effet, les seringues d'injection qui seraient équipées d'embouts compte-gouttes et de filtres stérilisants pourraient être capables de former, de manière imprécise et incontrolée, des gouttes dont la stérilité ne pourrait etre garantie en raison de l'absence de la plupart des moyens mentionnés ci-dessus.

Si dans une seringue la fonction "réaspiration" est indispensable pour la remplir et pour tester la présence de sang, cette fonction est absolument proscrite dans les apylicateurs de gouttes ophtalmiques .~

6 ~ 3 i3 afin de maintenir la stérilité à l'intérieur du flacon, lorsque ce dernier est du type multidose.

Un dispositif distributeur de gouttes ophtalmiques est obligatoirement 5 du type multidose, alors qu' une seringue est nécessairement du type monodose pour préserver la stérilité.

Enfin, il existe des filtres stérilisants à membrane que l'on peut coupler à des seringues d'injection. De tels filtres peuvent acces-10 soirement jouer le rôle de régulateurs de débit et de barrières asep-tiques au reflux empêchant la contamination du contenu de la seringue. En modifiant le couplag2 entre le piston de la seringue et le poussoir afin de supprimer le phénomène de réaspiration dont les inconvénients ont été mentionnes ci-dessus il serait possible, avec le 15 dispositif obtenu, de distribuer des gouttes une à une sans formation de jet et sans risque de contamination de l'intéri~ur. Malgré cette modification majeure des fonctions essentielles d' une seringue gui devrait par ailleurs être équipée d' un embout de distribution de gouttes, il ne serait pas possible de distribuer des gouttes avec 20 précision en raison de la pression résiduelle, ni de maîtriser le risque de contamination et de croissance bactérienne en aval du filtre entre deux applications. Cette observation est valable également pour tous les dispositifs de l'art antérieur, même ceux équipés de moyens permettant d' absorber des agents conservateurs contenus dans la 25 substance médicamenteuse, car la contamination de l'embout est inévitable et le risque de croissance bactérienne en aval des moyens d'absorbtion des agents conservateurs ne peut pas être évité.

D'autre part, la pression résiduelle non maîtrisée provoque des écou-30 lements indésirables dès que l'on cesse d'exercer une pression sur le piston, alors que l'écoulement doit cesser immédiatement pour séparer la goutte avec précision. Cela ne peut pas être réalisé avec un piston classique .
, 3 5 I a présente invention se propose de pallier l' ensemble des incon-vénients précités et offre un dispositif satisfaisant aux exigences stipulées dans le cahier des charges ci-dessus et aux exigences les .

7 ~

plus récentes, tout en simplifiant la fabrication et en facilitant l'utilisation par le patient.

Dans ce but, le dispositif selon l'invention est caractéris~ en ce que 5 le réservoir est obturé à l' exl:rémité sur laquelle est adapté le distri-buteur par un dispositif de régulation du débit comportant un organe régulateur dont l'ouverture est fonction d'une pression de seuil appliquée à ladite substance médicamenteuse liquide, en ce que ce réservoir est obturé à son autre extrémité par un piston coulissant 10 engagé dans ledit réservoir, ledit piston étant agencé pour générer ladite pression de seuil, et en ce que l'organe régulateur de débit est associé à des moyens d'aseptisation ayant une action oligodyna-mique sur un volume prédéterminé de substance médicamenteuse loca-lisée en amont dudit orifice.
Suivant les formes de réalisation, le dispositif régulateur de débit peut comporter au moins une membrane à micropores calibrés, au moins un orifice calibré ou au moins un canal étranglé.

20 De préférence, le réservoir comporte en outre un moyen d'obturation complémentaire amovible agencé pour empêcher le contact de la substance médicamenteuse avec le dispositif régulateur de débit pendant le stockage de cette substance.
`'i 25 Ce moyen d'obturation complémentaire amovible peut être un bouchon d' obturation amovible et le réservoir peut comporter une chambre de dérivation agencée pour loger au moins partiellement ce bouchon pendant l'utilisation de la substance médicamenteuse.

30 Dans une forme de réalisation avantageuse, le bouchon d'obturation amovible comporte au moins un bourrelet annulaire pour assurer - 1' étanchéité du réservoir pendant le stoc~cage et au moins un évidement latéral pour assurer l' écoulement de la substance médica-menteuse pendant l'utilisation, cet évidement étant agencé pour 3 5 communiquer avec au moins un évidement ménagé à la base du réservoir .

2 ~

Suivant la forme de réalisation, la hauteur de la chambre de déri-vation peut être inférieure ou supérieure à la hauteur du bouchon d' obturation amovible .

De préférence, le bouchon d'obturation amovible comporte une zone centrale d' épaisseur réduite et le réservoir est équipé d' une aiguille agencé pour percer ce bouchon dans sa zone centrale.

D'une façon avantageuse ladite aiguille est fixe et montée à proximité
du dispositi~ régulateur de débit.

Ladite aiguille peut également être mobile et montée sur un support porte-alguille mobile.

Dans une autre forme de réalisation le bouchon d' obturation amovible comporte une soupape unidirectionnelle.

Pour rédulre au minimum le volume résiduel du réservoir, le bouchon d' obturation amovible et le piston mobile peuvent comporter respecti-vement au moins un évidement et une protubérance de forme et de dimensions complémentaires.

Dans toutes les variantes, le dispositif régulateur de débit est disposé à la base du distributeur, et de préférence dans l'embout 2 5 applicateur de ce distributeur .

Dans une forme de réalisation avantageuse, le dispositif comporte au moins Utl évent dispose à l'extrémité du réservoir et débouchant dans la chambre de dérivation pour permettre l'évacuation de gaz contenus dans cette chambre avant l'utilisation de ce dispositif.
~ !
Le réservs~ir peut comporter deux compartiments séparés par un bouchon intermédiaire mobile, l'un des compartiments contenant un ~' solvant et l'autre compartiment contenant une substance destinée à
; 35 être dissoute ou mélangée au solvant.
:

~ ~ $ ~

Dans cette forme cle réalisation, le réservoir comporte avantageu-sement un renflement central agencé pour permettre le passage du solvant liquide, lorsgue le bouchon intermédiaire mobile est amené au voisinage de ce renflement.

Dans une forme de réalisation avantageuse, le dispositif comporte un capuchon de limitation de la course du poussoir pour assurer le mélange des composants.

10 Afin d'éliminer une évacuation résiduelle de liquide après l'utilisation, le piston peut comporter un plot de retenue rigide et une enveloppe souple définissant une cavité intérieure, ce plot de retenue comportant un téton d' appui et la hauteur totale dudit plot avec le téton d'appui étant sensiblement égale, au repos, à la hauteur de la 15 cavité intérieure.

Dans la forme de réalisation préférée du dispositif le piston comporte un ressort spiral agencé pour appliquer une force de poussée progressive .
D'une façon avantageuse, dans toutes les formes de réalisation, le réservoir comporte une chemise cylindrique qui constitue ses parois latérales.

25 Selon une forme de réalisation particulièrement économique et effi-cace, le réservoir cylindrique se compose d' un premier élément tubu-laire et d' un second élément tubulaire qui s' emboîtent 1' un dans l'autre, le premier étant obturé par un obturateur fixe et par un piston mobile et le second contenant un élément rigide creux couplant 3 0 mécaniquement le piston mobile et le piston coulissant, ledit obtu-rateur fixe comportant une soupape unidirectionnelle permettant l'écoulement de la substance médicamenteuse vers le distributeur, et le ~ond dudit second élément tubulaire étant fermé.

3 5 Ledit réservoir cylindrique est avantageusement obturé par un piston coulissant solidaire d' un élément rigide creux monté au fond d` une capsule dans laquelle est emboîté partiellement ledit réservoir cylin-drique, et ledit élément creux communique avec le distributeur àtraver~ un filtre et/ou lesdits moyens d'aseptisation.

Selon un mode de réalisation avantageux, ledit organe régulateur de 5 débit comporte un filtre de profondeur.

Ce filtre de profondeur peut être constitué d'un matériau fritté
contenant au moins élément ayant un effet oligodynamique antibac-térien, choisi parmi les métaux lourds, les composés ou les mélanges 10 de ces métaux et les mélanges de ces composés.

Lesdits moyens d'aseptisation comportent de l'argent et/ou de l'oxyde d' argent .
~`
15 Selon un mode de réalisation préîéré, le dispositif est agencé pour ~ que ledit volume prédéterminé soit inférieur au volume d'une goutte ; ~ et, de façon avantageuse, le rapport entre le volume prédéterminé
mesuré en microlitres et la surface desdits moyens d' aseptisation mesurée en millimètres carrés est inférieur à 1.
Pour éviter 1' évacuation résiduelle après utilisation, le piston est, de ; préîérence, pourvu de moyens élastiques agencés pour absorber la - pression résiduelle.

25 Lesdits moyens élastiques comportent avantageusement une zone de moindre résistance ménagée du côté du piston en contact avec la substance médicamenteuse et agencée pour se déformer sous la poussée exercée sur ce piston et pour revenir dans son état normal à
la fin de cette poussée.
-~ La présente invention sera mieux comprise en référence à la descrip-tion d'un exemple de réalisation et du dessin annexé dans le~uel:

les figures lA et lB représentent une vue en coupe axiale d'une 35 forme de réalisation du dispositii selon l'invention.

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:
'' $

les figures 2 et 3 représentent une autre forme de réalisation du dispositif selon l'invention, respectivement en position de stockage et en position d' utilisation, 5 les figures L et 5 représentent une variante du dispositif selon l' invention, respectivement en position de stockage et en position d' utilisation, les figures 6 et 7 représentent des vues de détail du dispositif selon 10 l' invention, les figures 8 et g rPprésentent une autre variante du dispositif selon l'invention, respectivement en position de stockage et en position d' utilisation, les figures 10 et 11 représentent également une autre variante ~u dispositif selon l' invention, respectivement en position de stockage et en position d' utilisation, ., 20 les figures 12 à 20 illustrent les différentes phases de préparation des éléments et d'assemblage de ces éléments pour aboutir aux dispositifs selon l'invention prêts au stocltage, la figure 21 represente une forme de réalisation particulière du 2 5 dispositif selon 1' invention, dont le réservoir comporte deux compar-timents, ce dispositif étant représenté dans sa positon de stockage, la figure 22 représente le dispositif de la figure 21 dans une position intermédiaire, la figure 23 représente le dispositif selon l'invention en position d' utilisation, les figures 24 à 33 illustrent les différentes phases de préparation 35 des éléments et d'assemblage de ces éléments pour aboutir à un dispositif dont le réservoir contient deux composants, tels que repré-sentés par les figures 21 à 23, Les figures 34 à 36 illustrent une forme de réalisation préferée du piston respectivement au repos et au cours de l'utilisation, S les figures 37 et 38 représentent deux vues illustrant deux formes de réalisation du dispositif de l'invention dans son état de stockage, la figure 39 représente une vue en coupe axiale d'une forme particu-lierement avantageuse du dispositif de l'invention, en phase de 10 stockage, les figures 40 et 41 représentent la réalisation de la figure 39, respectivement en phase d'activation et en phase ~le distribution, 15 la figure ~;2 représente une variante de réalisation de celle illustrée par la figure 39, et -les figures 43 et 44 représentent des vues de détail illustrant le piston coulissant du dispositif selon la figure 42, respectivement au 20 stockage et à l'utilisation.

En référence aux figures lA et lB, le dispositif représenté sous sa ` forme comporte essentiellement un réservoir cylindrique 10, un distributeur 11 adapté à une extrémité de ce réservoir et un piston 25 coulissant 12 engagé dans ce réservoir à son extrémité opposée au distributeur. Un capuchon protecteur 13 est monté par-dessus le distributeur 11.

Ce distributeur est constitué d' un embout applicateur 14 pourvu d' un 30 orifice 15 gui est conçu pour permettre la formation de gouttes ophtalmiques destinées à être déposées dans l'oeil d'un patient. Cet orifice communique avec une chambre 16 ménagée à l'extrémité de l' embout applicateur, qui est elle-meme en liaison avec l' intérieur du réservoir par un canal latéral 17 ménagé entre la paroi intérieure de 35 l'embout applicateur et un insert 18, et à travers un dispositi~ régu-lateur de débit 19 qui sera décrit ci-dessous.

:

Ce dispositif régulateur de débit est constitué dans ce cas par une membrane ou filtre ~ micropores calibrés qui obture une extremité du réservoir~ l'autre extrémité étant obturée par le piston 12.

5 Ce piston est monté à l'extrémité d'une tige de piston 20 ou poussoir par l'intermédiaire d'un élément ressort 21 dont le rôle sera explique par la suite.

Le piston 12 se compose en fait d'un bouchon d'obturation 22 se 10 présentant sous la forme d'une jupe annulaire réalisée en un matériau ~` ~ élastomere, qui est fixée à la périphérie d' un plot rigide 23 relié par l'intermédiaire de l'élément ressort 21 au poussoir 20.

Dans la forme de réalisation représentée, l'orifice 15 est constitué par 15 l' extrémité d' un canal axial qui traverse la partie supérieure de l'embout applicateur. Dans ce canal est, de préférence, logée une pointe d'argent 2~ qui a des effets bactériostatiques par la libération de cations, et qui maintient ledit orifice de l' embout applicateur dans un état aseptique. Comme le montre plus particulièrement la figure 20 lB, cette tige d'argent 24 est maintenue dans une position axiale centrée au moyen d'au moins deux ailettes radiales 25. Elle pourrait être remplacée par tout matériau équivalent ayant les mêmes fonctions ou même par un revêtement de même nature recouvrant la paroi inté-rieure de ce canal au voisinage de l'orifice 15.
Lorsque le capuchon protecteur 13 est mis en place sur le dispositif9 c'est-à-dire lorsqu'il est vissé sur l'embout applicateur équipé d'un filetage mâle 26, le capuchon étant lui-même équipé d'un filetage femelle 27 correspondant, l'extrémité du canal qui constitue en fait la 30 buse de l'embout applicateur définit au voisinage de l'orifice 15 une micro-chambre 28 dans laquelle peut subsister une partie de la solution médicamenteuse 29 contenue dans le réservoir 10, après une première utilisation. Cette quantité de substance de traitement est aseptisée grâce à la pointe d' argent avec laquelle elle est momenta-35 nément ou reste en contact.

~. .

. .

Le dispositif régulateur de débit 19 est constitue par un ou plusieurs filtres à membrane comprenant des micropores ealibrés, qui permet de contrôler de fa~on précise le débit de la substance médicamenteuse s'écoulant a travers le canal latéral en direction de l'orifice lS de I' embout applicateur, Ce dispositi~ permet d' engendrer une perte de charge, à la traversee de la substance de traitement, qui est proportionnelle à la pression exercée sur la solution par le piston 12.
Etant donné que la section du cylindre est relativement élevée, par exemple de l'ordre de 250 mm2, il serait nécessaire d'appliquer une poussée de l'ordre de 2,5 kg pour atteindre une pression de l'ordre de 1 bar dans la solution . Toutefois, il est admis qu' en pratique une - force de 1 kg est déjà considérée comme élevée pour activer le système, c'est-à-dire enfoncer le piston avec l'index. La pression maximale se situe approximativement à 0,4 bar et des tests démon-: 15 trent que même en exerçant une îorce équivalente à 2 kg, il n'est pas possible de former un jet à l'extrémité de l'embo~lt applicateur mais des gbuttes unitaires conformément à ce qui était prévu.
L'expérience a montré que grâce au dispositif régulateur de débit, on ` parvient à former des gouttes toutes les une à deux secondes au-de la de l'orifice 15. Ces gouttes ont un volume compris entre 20 et 40 ,ul.

L'élément ressort 21, qui ne peut pas être considéré comme indispen-sable, mais qui contribue au confort d'utilisation du dispositif, permet en fait de transmettre de façon progressive la poussée exercée par l'utilisateur sur la tige de piston ou poussoir. Il complète en quelque sorte la fonction du dispositif régulateur de débit en empêchant d' appliquer une poussée brutale sur la substance 29 contenue dans le réservoir 10.
Les figures 2 et 3 illustrent une forme de realisation dans laquelle le réservoir 10 est allongé et obturé, à proximité de son extrémité
distale c'est-à dire au voisinage du distributeur 11, par un bouchon d'obturation amovible 30, qui est destiné à être repoussé au moins 3 5 partiellement dans une chambre de dérivation 31 au moment où
l'utilisateur enfonce le piston 12 en appuyant sur le poussoir 20.

`, La chambre de dérivation 31 comporte des évidements latéraux 32 qui permettent à la substance médicamenteuse contenue dans le réservoir 10 de s' écouler par un ou plusieurs canaux axiaux 33 ménagés entre le bouchon d' obturation amovible 30 et la paroi intérieure du 5 réservoir, ces canaux communiquant avec les évidements 32 qui sont eux-mêmes en communication avec un ou plusieurs conduits radiaux 34 qui débouchent dans une zone centrale 35 localisée en amont du dispositif régulateur de débit 19 constitué par un filtre à membrane.

10 Cette réalisation est prévue pour le cas où la subsl:ance médicamen-teuse contenue dans le réservoir ne supporte pas un contact de longue durée, qui peut aller jusqu'à trois ans, avec le dispositif régulateur de débit c'est-à-dire le filtre à membrane, alors que ce contact est tout à fait possible pendant la durée d' utilisation qui est 15 de l' ordre d' un mois . Le bouchon d' obturation amovible a pour unique fonction de maintenir la substance médicamenteuse 29 dans un espace clos délimité par les parois du réservoir 10, la jupe annulaire du bouchon d'obturation 22 et ledit bouchon d'obturation amovible 30.

20 Les figures 4 et 5 illustrent une forme de réalisation qui diffère de la précédente en ce que le réservoir est chemisé ou, en d' autres termes, comporte une chemise cylindrique 40 en verre qui double les parois intérieures du réservoir. Dans cette réalisation, la substance medicamenteuse est emprisonnée dans un espace délimité par la 25 chemise en verre 40, le bouchon d'obturation amovible 30 et le bouchon d'obturation 22 du piston 12.

Dans le but de faciliter la mise en place de ce réservoir autonome - défini par les trois composants ci-dessus à l'intérieur du corps du 30 réservoir 10, les parois de ce réservoir présentent avantageusement une première zone 41 dont la surface intérieure est lisse et a sensi-blement le même diamètre que le diamètre extérieur de la chemise 40, ~- et une deuxième zone 42 dont le diamètre intérieur est nettement supérieur à celui de la chemise 40. De ce fait la chemise 40 qui ne 35 sera maintenue en place que par friction contre la paroi intérieure de la première zone 41, et éventuellement par des languettes de centrage . .
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~3 ménagées dans la deuxieme zone 42, pourra être aisément mise en place, sans nécessiter une poussée exagérée.

Dans cette réalisation il sera possible d'effectuer un remplissage entierement automatisé du réservoir autonome, comme cela sera expliqué en ré~érence aux figures 12 à 17, ce réservoir étant introduit dans le corps du dispositif en vue du stockage puis de l' utilisation de ce dernier .

Les figures 6 et 7 sont des vues agrandies qui montrent de façon plus détaillée la forme de réalisation et le mode de fonctionnement du bouchon d'obturation amovible 30 dans le dispositif illustré par les figures 4 et ~. Ce bouchon d'obturation présente au moins un bour-relet annulaire 44 qui est partiellement écrasé lorsque ce bouchon d' obturation est dans sa position de stockage, c' est-à-dire engagé à
l' intérieur de la chemise 40 du réservoir 10 et qui permet le passage de la substance médicamenteuse au cours de 1' utilisation . Grâce aux évidements 32 similaires à ceux définis en ré~érence à la figure 2, et à la position du bourrelet 44, la hauteur de la chambre de dérivation 2~ 31 est inférieure à la hauteur du bouchon d'obturation amovible, ce qui permet de réduire la longueur totale du corps du réservoir 10, par rapport à des réalisations dans lesquelles la chambre de déri-vation doit avoir une hauteur suffisante pour loger entièrement ledit bouchon d'obturation amovible.
La construction illustrée par les figures 8 et 9 diffère de la réali-sation précédente en ce que le bouchon d' obturation amovible est remplacé par un bouchon d'obturation 50 à percer. A cet effet, ce bouchon d' obturation comporte une zone centrale d' épaisseur réduite 51 et une aiguille 52 est montée au fond du réservoir en regard de ~, 1' embout applicateur . La jupe annulaire du piston présente deux protuberances 53 ayant une forme sensiblement complementaire à celle .'1 de l'évidement 54 du bouchon d'obturation amovible dans la zone ~ centrale de moindre épaisseur S1.
: 35 Des ori~ices latéraux SS servant d' évents, obturés pendant la phase `~ de stockage par le czpuchon protecteur 15, permettent l'évacuation .
;

des gaz initialement contenus dans le réservoir en aval dll bouchon d' obturation amovible S0 lorsque ce bouchon est déplacé et lorsque le capuchon est dévissé. En fait ces ouvertures 55 sont obturées par une partie inférieure du capuchon protecteur, cette partie inférieure 5 constituant ur~e bague d'inviolabilité 56 rattachée au reste du capu-chon par des bras de liaison qui se brisent pour dégager ces orifices lorsque l' utilisateur veut proceder à l' activation du dispositif .

Il serait également envisageable de modifier cette construction en 10 montant l'aiguille 52 sur un support porte-aiguille mobile qui pourrait être enfoncé vers l'intérieur du réservoir pour assurer la perforation du bouchon d'obturation.

Les figures 10 et 11 illustrent une autre forme de réalisation, dérivée 15 de celle des figures 8 et 9, dans laquelle le bouchon d' obturation amovible 57 est pourvu, dans sa zone centrale, d' une soupape unidi-rectionnelle 58 constituée par une fente étroite qui, en l'absence de pression exercée sur la substance médicamenteuse 29, est fermée et ne s'ouvre pour laisser passer cette substance vers le dispositif 20 régulateur de débit 19, que lorsque la pression est suffisante pour ouvrir les lèvres de cette soupape unidirectionnelle.

- La jupe annulaire du piston présente dans ce cas une protubérance 59 dont la géométrie est de préférence complémentaire à eelle de 25 l'évidement ménagé entre les lèvres de la soupape unidirectionnelle de telle façon, qu'en fin d'utilisation, cette protubérance pénètre dans cet évidement pour réduire au minimum le volume mort ou volume résiduel du réservoir.
.
3 0 Dans toutes les réalisations précédentes, le dispositif régulateur de débit a été représenté sous la forme d'un filtre a membrane compor-tant un nombre prédéterminé de micropores calibrés. Il est à noter que ce type de dispositif ré~ulateur de débit pourrait être remplacé
par tout autre moyen approprié tel que par exemple un orifice calibré
35 suffisamment petit, un canal étranglé rectiligne ou en spirale ou tout autre moyen approprié permettant de modérer le débit afin d'éviter la ;-1~

~ormation d' un jet au profit cle gouttes régulières, et ceci quelle que soit la pression exercée sur le piston.

Le filtre à membrane est avantageusement un filtre stérilisant dont les pores peuvent avoir un diamètre compris entre 0 ,1 et 0, 45 microns et de préférence voisin de 0,22 microns de manière à arrêter toutes les particules solides, airlsi que les bactéries ou autres corps étrangers dont les dimensions sont supérieures à ces valeurs.

Dans toutes ces réalisations, il est prévu au moins un filtre qui a principalement une fonction de régulateur de débit, et parallèlement une fonction de filtre anti-particulaire, antiseptique et absorbant les agents conservateurs. Le dispositif peut éventuellement comporter un deuxième organe tel que par exemple un filtre à membrane ou un tampon pour absorber les agents conservateurs.

Les avantages à l' utilisation découlent de manière directe des constructions décrites ci-dessus. Parmi les avantages directement ~ perceptibles par l' utilisateur, celui de la régularité de la précision -' 20 des gouttes, que l'on forme à l'extrémité de l'embout applicateur lorsque l'on appuie sur le poussoir, n'est pas le moindre. En effet, il est essentiel que les gouttes aient un volume prédéterminé qui reste constant tout au long de 1'utilisation du dispositif. Le filtre régu-lateur de débit qui sert de frein et empêche 1' évacuation de la substance médicamenteuse sous forme de jet assure cette régularité~
Cette régularité est aussi obtenue grâce au poussoir en forme de ressort qui constitue un moyen pour démultiplier sa course par rapport à celle du piston. En pratique, lorsque l'utilisateur appuie sur le poussoir, du fait de l'élasticité du ressort, il peut le compri-3 0 mer d' une certaine longueur avant de provoquer un déplacement du piston. Le filtre impose une compression limite à partir de laquelle la substance le traverse pour former une ~outte calibrée. Par ailleurs ce filtre a é~alement une fonction anti-particulaire gui empêche le passage de toutes particules solides provenant soit du mélange de 3 5 médicament ayant servi à la constitution de la substance médicamen-teuse de traitement, soit des composants du dispositif. Parmi les particules susceptibles de provenir de la substance médicamenteuse ,~ .

elle-même, on peut citer les particules mal dissoutes ou mal mélangées lors de la fabrication du produit ou les particules dues à d~s polymérisations q~li peuvent se produire pendant l~ stockage du dispositif .
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Enfin, certaines substances ne supportent pas la stérilisation à haute température, de sorte que leur conservation implique l'introduction d'au moins un agent conservateur pendant le stockage à moins que l'on puisse se satisfaire d'un remplissage aseptique. Un filtre, ou un 10 tampon spécialement conçu pour absorber cet agent conservateur avant l'utilisation de la substance, peut être logé dans l'embout applicateur. En effet~ ces agents conservateurs, qui peuvent créer des allergies, provoquer des irritations ou des effets secondaires, doivent impérativement être éliminés avant l' introduction de la 15 substance médicamenteuse dans l'oeil du patient.

Le filtre placé à l'extrémité de l'embout applicateur a pour effet d' éviter une contamination due à la migration bactérienne provenant de l'extérieur et se propageant vers l'intérieur de l'embout appli-20 cateur. Enfin, le cache muni d'une tige d'argent ou de tout autrematériau approprié permet d'assurer en permanence une désinfection active de l'extrémité distale de l'embout applicateur.

- Les avantages pour le fabricant du dispositif représenté par la réali-25 sation illustrée en partie par les figures 4 à 7 dans laquelle le réser-voir est chemisé apparaîtront plus en détail en référence aux figures 12 à 20. Ces figures illustrent tout le processus de fabrication du dispositif, c'est-à-dire de la préparation et de l'assemblage des diffé-` rents composants.
La figure 12 représente la phase qui consiste à nettoyer et à enduire de silicone au moyen de buses rétractables 60 la chemise cylindrique 40 tenue, pendant cette opération, par une pince 61. Cette chemise cylindrique 40 est découpée au préalable par choc tnermique dans un 3 5 tube en verre et ne subit aucune transformation particulière, Cette chemise cylindrique subit ensuite une recuisson et une dépyrogé-nation à 300C dans un four 62 schématiquement représerlté par la figure 13. La figure 14 illustre la mise en place du bouchon - d'obturation amovible 30 au moyen d'un poussoir 63 mobile axialement.
La figure 15 représente la phase de remplissage du réservoir ou plu5 exactement de la chemise 40 par la substance médicamenteuse 29 5 amenée par un injecteur rétractable 64. La figure 16 représente la mise en place du piston 12 au moyen d' un poussoir 65 mobile axia-lement. Etant donné que le réservoir a une forme extérieure parfai-tement cylindrique, une quantité importante de ces réservoirs préala-blement remplis peut etre juxtaposée et placée dans un magasin 66 en 10 vue de traitements ultérieurs . Parmi ces traitements ultérieurs l' un des plus appréciés est l'autoclavage qui est pratiqué à condition que la substance médicamenteuse 29 supporte l' élévation de température correspondante .

15 La figure 18 illustre la mise en place du réservoir 10 dans le dispo-sitif qui a été préalablement stérilisé de façon appropriée. Après cette mise en place, le poussoir 20 est amené en position et couplé au ; ~ piston comme le montre la figure 19. La figure 20 montre le dispositi~
entièrement assemblé et retourné. Dans cette positon, il peut ega-20 lement êtrs stocké en magasin en vue d'un conditionnement individuel ou collectif.
. . .
Les figures 21 à 23 représentent un dispositif de stockage et de distribution de gouttes ophtalmiques dans lequel le reservoir 10' est 25 subdivise en deux compartiments respectivement lO'a et lO'b, dont le compartiment inférieur lO'a peut contenir soit un lyophilisat 70 (comme le montre la figure), soit une poudre, soit un liquide et le compartiment supérieur lO'b contient obligatoirement un solvant 71 à
l'état liquide. Comme précédemment, le réservoir 10' est obturé à une 3 0 de ses extrémités par un bouchon d' obturation amovible 30 et à son extrémité supérieure par un piston 1~. Un bouchon intermédiaire mobile 72 ~épare les deux compartiments lO'a et lO'b. Dans cette forme de réalisation, la chemise cylindrique 40 du réservoir 10' présente dans sa partie centrale un renflement 73 qui constitue un 3 5 by-pass au moment de l' activation du système, qui sera décrite ci-dessous .

t~ S~i Les autres éléments tels que le poussoir 20 et l'embout applicateur 14 sont inchangés par rapport à ceux décrits ci-dessus.

L'activation du dispositif est illustrée par la figure 22. Une première 5 poussée Pl sur le poussoir 20 provoque le déplacement du bouchon int~rmédiaire mobile 72 dans la zone centrale du réservoir dans laquelle la chemise cylindrique comporte le renflement 73. De ce fait, le solvant 71 pas~e dans le compartiment lO'a pour dissoudre la poudre ou le lyophilisat 70. Par ce moyen, on constitue ou on 10 reconstitue la substance médicamenteuse qui sera par la suite utilisée pour former les gouttes à déposer dans l'oeil d'un patient. Le poussoir 20 peut être equipé d'une butée amovible sous la forme d'un capuchon 74 limitant la course nécessaire au mélange des composants.

15 La phase suivante, qui est la phase d'utilisation, est illustrée par la figure 23. A la fin de la phase précédente, lorsque tout le solvant est passé dans le compartiment lO'a, le piston 20 est en butée contre l'obturateur intermédiaire mobile 72 qui ne constitue plus qu'un seul elément ayant la fonction d'un piston. Après avoir retiré la butée 20 amovible, le fonctionnement à l'utilisation du dispositif est strictement identique à celui qui est prévu pour une substance à un seul compo-sant qui a été décrite précédemment. Une poussée Pz sur le piston, après évacuation préliminaire des ga~ contenus dans la chambre de dérivation a pour effet de repousser le bouchon d'obturation amovible 25 30 dans la chambre de dérivation 31 pour autant que ledit bouchon d' obturation amovible ne se soit pas déjà déplacé dans ladite chambre de dérivation, puis de permettre le passage de la substance médicamenteuse précédemment reconstituée pour former les gouttes ophtalmiques .
Les figures 24 à 33 illustrent les différentes phases de préparation et d'assemblage des composants du dispositif décrit précédemment dans lequel le réservoir est du type à mélange de deux composants. La première phase illustrée par la figure 24 représente comme précé-35 demment le lavage et l'enduction d'un film de silicone de la chemise40 préalablement découpée dans un tube cylindrique efi verre, dans lequel on a formé le renflement 73 par un procédé de chauffage local ~6~

permettant d'effectuer la déformation appropriée. La phase suivante représentée par la figure 25 consiste à recuire et à dépyrogéner cette chemise dans un four 62 à environ 300C. La phase suivante, représentée par la figure 26, est identique à celle décrite en réfé-5 rence à la figure 14. La figure 27 consiste à mettre en place unpremier composant qui sera ensuite soumis à une phase de lyophili-sation. Ce premier composant 70' aboutira, après la phase de lyophi-lisation représentée par la figure 28, au lyophilisat 70 contenu dans - le compartiment 10' a . On notera qu' au cours de la phase de lyophili-10 sation, le bouchon intermédiaire mobile 72 est prépositionné sur la chemise 17. Pour permettre l'évacuation des gaz, l'obturateur inter-médiaire mobile 72 comporte au moins un évent latéral 72' adapté à
cet effet. Au cours de la phase suivante représentée par la figure 29, cet obturateur intermédiaire mobile 72 est engagé dans la chemise 15 cylindrique 40 d'une manière suffisante pou~ l'obturelr.

Au cours de la phase représentée par la figure 30, un poussoir repousse l'obturateur intermédiaire mobile 72 dans sa position centrale qu'il occupera pendant toute la phase de stockage du dispositif.
20 Aprês la mise en place de cet organe, le solvant 71 est versé dans le ~; compartiment supérieur délimité vers le bas par l' obturateur intermé-diaire mobile. Au cours de la phase suivante représentée par la figure 32, le piston 20 est mis en place pour assurer l'obturation finale de la chemise cylindrique 40. Dans cet état, les réservoirs 25 remplis ainsi formés peuvent être disposés en cassettes ou magasins 80 (voir figure 33~ en vue de divers traitements ou diverses manipu-lations ultérieures. Il est bien entendu que dans ce cas une stérili-sation des réservoirs n' est pas possible en raison de l' existence du lyophilisat qui ne supporte pas une telle opération.
; La mise en place du réservoir dans le corps du dispositif et le mon-tage du poussoir lorsque ce réservoir est en place pour rendre ce dispositif prêt au stockage, constituent des opérations identiques à
celles décrites ci-dessus en référence aux figures 18 à 20.
11 a été mentionné précédemment que le lyophilisat pouvait etre remplacé soit par une poudre, soit par un liquide. La plupart des phases opératoires destinées à mettre en place les substances dans les deux compartiments sont identiques a celles décrites en référence aux figures 24 à 33 . Toutefois, lorsque 1' un des compartiments contient une poudre, il est nécessaire de mettre d'abord en place le S solvant dans le compartiment supérieur, puis de positionner l' obturateur intermédiaire mobile et enfin de mettre la poudre en place dans le compartiment inférieur. Cette inversion des opérations par rapport à celles qui consistent à mettre en place le lyophilisat et le solvant est rendue nécessaire pour eviter une contamination du 10 compartiment supérieur par la poudre. Une phase de décontamination du réservoir est d' ailleurs requise pour éliminer les particules de poudre qui auraient pu se fixer à l' extérieur de ce réservoir . On notera que dans ce cas, une stérilisation n' est généralement pas possible parce que la poudre n' est pas en mesure de supporter une 15 telle opération.

En revanche, lorsque les deux substances contenues respectivement ` dans le compartiment inférieur et le compartiment supérieur sont des solutions à l'état liquide, le remplissage peut se faire indifféremment 2 0 dans un sens ou dans 1' autre, c' est-à-dire commencer soit par le compartiment supérieur, soit par le compartiment inférieur. En outre, pour autant que les solutions supportent une élévation de tempéra~
ture sans transformation chimique ou décomposition, une stérilisation ` complète du réservoir est possible.
L' utilisation dans les deux cas est identique à celle décrite précé-demment pour le cas où l'un des compartiment contient un lyophilisat.

Pour toutes ces réalisations, il peut subsister un problème qui est le 30 suivant. Lorsque l'utilisateur appuie sur le piston, la compression ` d' un faible volume d' air contenu dans le réservoir peut, après le dépôt d' une goutte ophtalmique, repousser une certaine quantité de liquide hors de l'embout applicateur, avec tous les inconvénients que cela peut comporter. Pour éviter ce défaut, on crée une mini aspi-3 5 ration en Ein d' utilisation pour réaspirer le volume de liquide qui aurait tendance à s'échapper de manière incontrôlée. Cet effet est obtenu grâce à une construction particulière du piston 12. Comme le &
2a5 montre la figure 34, le piston 12 comporte un plot de retenue rigide 12a qui est solidaire de la tige de piston et une jupe annulaire souple 12b qui entoure ce plot. Un téton d'appui 12c est disposé à la base du plot de retenue 12a de telle manière qu'au repos, la hauteur totale 5 du plot y compris le téton 12c correspond approximativement a celle de la cavité intérieure 12d de la jupe annulaire 12b. Lorsque l'on appuie sur le piston, le téton 12c provoque une déformation à la base de la jupe annulaire comme le montre la figure 35. A la fin de l'utilisation, lorsque la jupe reprend sa position initiale, la dépression 10 créée dans le réservoir engendre une mini-aspiration, comme le montre la figure 36. Le but recherché est ainsi atteint.

En référence à la figure 37~ le dispositi~ comporte un filtre 90 monté
à la base de l'embout applicateur. Ce filtre a une sur~ace relati-15 vement grande O A l' intérieur de l' embout applicateur est monté uninsert 91 fritté en oxyde d'argent qui a une fonction stérilisante.

Dans l'exemple représenté par la figure 38, le filtre 92, qui a avan-tageusement des fonctions stérilisantes, a une surface plus faible. Un 20 insert en argent 93 est aYantageusement placé à l'intérieur de l'embout applicateur. Dans les deux cas l'insert définit un canal axial permettant l'écoulement de la substance de traitement.
~ , La figure 39 illustre une autre forme de réalisation qui comprend un premier élément tubulaire 100 qui est partiellement emboîté dans un second élément tubulaire 101 à fond fermé. Le premier élément tubu-laire est obturé par un obturateur fixe 102 disposé à une de ses extrémités voisine d'un embout applicateur 103 du dispositiî et par un piston mobile 104 . L' espace intérieur à ce premier élément tubulaire et délimité par l'obturateur fixe 102 et le piston mobile 104 contient la substance médicamenteuse. Le second élément tubulaire contient un piston coulissant lOS qui est mécaniquement couplé au piston mobile 104 par un élément rigide 106 creux définissant un canal d'écoulement ~; de la substance médicamenteuse.
Ledit premier élément tubulaire 100 est logé dans une capsule 107 qui se termine par l'embout applicateur 103 coiffé par un capuchon protecteur amovible 103. Ledit second élément tubulaire 101 est coiffé
- par un capuchon 109 à fond fermé qui est emboîté dans la capsule 107. Ce capuchon 109 comporte des crans 110 ou des rainures péri-phériques et la capsule comporte deux ou plusieurs languettes élas-S tiques 111 pourvues d'un bec destiné à coopérer avec les crans 110 pour empêcher le déplacement relatif du capuchon 109 hors de la capsule tout en autorisant le déplacement en sens contraire.

Comme le montrent les figures 40 et 41, pour activer le dispositif il 10 convient de pousser le second élément tubulaire en direction du premier en appuyant sur le fond du capuchon 109, Ceci a pour effet de faire avancer l'élément rigide 106 dont la pointe 112 traverse le piston mobile 104 dans sa zone centrale prépercée, et de refouler la substance médicamenteuse dans une chambre qui se dégage à l'arrière 15 du second élément tubulaire 101 grâce au déplacement du piston coulissant 105. De ce fait, l'ensemble de la substance liguide se transfère de l'avant à l'arrière du dispositif. Le piston mobile se déplace vers l'avant et se bloque contre l'obturateur 102. Le dispo-: .
sitif est prêt à l'utilisation. Une poussée supplémentaire sur le fond2 3 du dispositif provoque l' écoulement goutte à goutte de la substance médicamenteuse .

La figure 42 représente une variante du dispositif selon les figures 39 à 41. Dans cette réalisation un conteneur 120 dans lequel est 25 stockée la substance médicamenteuse est obturé par un piston coulis-sant 121 et est engagé dans une capsule 122 sensiblement similaire à
la capsule 107 du dispositif des figures précédentes. Le piston coulissant 121 est couplé mécaniquement avec la capsule 122 par un élément rigide 123 fixé au fond de cette capsule et définissant avec 3 0 cette derniêre un évidement central communiquant avec un embout applicateur 124. Dans cet évidement sont fixés un filtre 125 et une pastille d'argent 126, Le conteneur comporte un bourrelet périphé-rique 127 coopérant avec des languettes de retenue 128 solidaires de la capsuie 122 pour retenir le conteneur dans la capsule, Le détail de la forme du piston coulissant 121 est illustré par les figures 43 et 44, respectivement au stockage et à l'utilisation. On constate que la partie centrale 121a du piston coulissant 121 est une membrane qui se déforme sous la poussée de l' extrémité de l' élément rigide 123 pendant la phase d'utilisation (fig. 44), ce qui a pour effet d'ouvrir la soupape unidirectionnelle 121b et de permettre 5 l'écoulement de la substance médicamenteuse.
. .:
On constate que dans toutes les formes de réalisation décrites et illustrées par les figures, on retrouve en totalité ou partiellement un certains nombre de moyens correspondant aux objectif s du dispositif 10 idéal définit précédemment par le cahier des charges. Parmi ces moyens on compte des moyens permettant de générer des gouttes ophtalmiques avec une force constante. Ces moyens comportent un piston mobile se déplaçant axialement dans le sens permettant de provoquar une diminution du volume dans un conteneur dans lequel 15 est stockée la substance médicamenteuse ou un piston fixe et un conteneur mobile coulissant par-dessus le piston fixe et assurant une diminution du volume de la chambre contenant la substance médica-menteuse stockée dans ce récipient mobile.

20 On compte également des moyens permettant de proscrire la possibi-lité de générer une dépression à l'intérieur du récipient. Ces moyens comportent un piston mobile et une tige de piston non couplés méca-niquement ou un piston mobile à soupape unidirectionnelle qui s'obture lors du retrait du récipient mobile, ou un obturateur fixe à
25 soupape unidirectionnelle ou un poussoir mobile recouvrant le réci-pient mobile sans liaison avec celui-ci et empêchant toute possibilité
de retirer le récipient mobile en agissant par traction sur ce dernier, de telle manière que seul un déplacement dans une seule direction par poussée sur le récipient soit possible.
On compte également des moyens permettant de maîtriser le débit sans risque de formation de jet pour genérer des gouttes régulières et précises. Ces moyens comporten~ un régulateur de débit créant une perte de charge proportionnelle à la pression et à la viscosité de 35 la solution sous la forme d'un filtre de profondeur synthétique poreux, obtenu par exemple par compression de poudre ou de billes de métal, puis fritté dans lequel sont perforés des trous calibrés ou ~' ' 3 ~ 3 des passages à chicanes etc.. Ce moyen est considéré comme indis--~ pensable pour obtenir le résultat escompté parce qu'il est impossible de rnaîtriser de manière précise le déplacement du piston, déplacement qui est de l'ordre du dixième de millimètre pour génerer une goutte 5 de 30 111, en raison des forces de friction du piston contre les parois du récipient. Dès que cette force de friction est vaincue le coulis-sement est inévitable et la solution pourrait s' écouler librement sous la forme de jet en l'absence d'un régulateur de débit.

10 C)n notera que ce régulateur de débit dans un dispositif à piston a le même effet que celui obtenu lorsqu'on exerce une pression sur les parois d'un conteneur souple tel qu'il est couramment utilisé dans les dispositifs connus.
. .

- 15 11 compte également des moyens permettant de supprimer la pression résiduelle à l'intérieur du récipient après l'administration précise d'une goutte due au déplacement du piston, en genérant une pression résiduelle dans le réservoir, pression résultant de la force de friction du piston contre les parois du réservoir et de la perte de charge 2 0 induite par le régulateur de débit . Ces moyens ont pour but d' éviter la formation d' une deuxième goutte à 1' extrémité de 1' embout appli-cateur au moment de la première goutte. Ces moyens comportent une zone centrale ayant 1' aspect d' une membrane élastique ménagée au centre du piston coulissant.
11 compte é~galement des moyens permettant d' obturer 1' embout à son extrémité de manière étanche, avec garantie d' étanchéité et sans générer de surpression ni de refoulement de la colonne de liquide se trouvant dans 1'embout applicateur vers 1'intérieur du récipient. Ces 3 0 moyens comportent un capuchon non vissé . Dans les systèmes connus, le capuchon vissé est généralement pourvu d' une bague d'étanchéité obturant le f`lacon avant le vissage complet du capuchon pour éviter un défaut d' étanchéité dû au vissage imparfait de ce capuchon . Cette construction présente 1' inconvénient qu' elle génère 3 5 une surpression et engendre un refoulement de la colonne liquide vers 1' intérieur du conteneur ce qui est à 1' origine de contamination S~ 3 ~ ~
2~

bactérienne ou de formation de mousse due à la pénétration d'air dans le conteneur.
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Il compte en outre des moyens pour supprimer les turbulences dans 5 l' embout applicateur . Parmi ces moyens on peut citer une soupape unidirectionnelle et un piston à déplacement unidirectionnel empêchant une réaspiration du liquide vers l' intérieur du conteneur .

ll compte encore des moyens permettant de proscrire la migration de 10 germes vers l'intérieur de l'embout applicateur et vers l'interieur du conteneur . Parmi ces moyens on note la présence d' un filtre de profondeur fritté~ de chicanes, d'ouvertures capillaires, d'un filtre stérilisant à membrane, d'un filtre en céramique poreux ou d'un filtre en verre fritté.
Il compte enfin des moyens permettant de supprimer la prolifération des germes ayant éventuellement migré à l'intérieur de l'embout après la distribution d' une goutte . Ces moyens sont obtenus par la présence de matériaux ayant une action autostérilisante bactéricide ou 20 bactériostatique visant à inhiber la prolifération des germes par un effet oligodynamique. Ces moyens comportent un élément, un revê-tement ou un insert poreux ou non réalisé en métaux lourds, par exemple en métaux précieux ou semi précieux tels 9ue par exemple l'argent, l'or, le platine, l'étain, le cuivre etc., ou en composés de 25 ces métaux, notamment en oxydes ou mélanges d'oxydes tels que l'oxyde d'argent, ou en d'autres matériaux tels que la céramique, le Téflon (~ ou toute autre substance ayant des effets similaires amorphes ou hydrophobes, ou enfin en mélange ou combinaison des métaux, composés ou substances précités. Parmi ces moyens, on 3 0 compte également une construction particulière de l' embout appli-~- cateur. Cette construction particulière permet de ne maintenir qu'un volume residuel extrêmement faible après la formation et l'expulsion d' une goutte . A ce propos, on notera que le volume résiduel est ` idéalement de l'ordre de 10 à 20% du volume d'une goutte, de sorte 35 que la perte reste minime et la précision de dosage suffisamment grande même lorsque l'effet oligodynamique dériature en partie les composants actifs du volume résiduel mentionné ci-dessus.
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` 1 3 ~ ~

Une solution pre~érée consiste à insérer une tige poreuse à l'intérieur de l' embout applicateur, cette tige étant obtenue par compression d'oxyde d'argent puis frittée afin de constituer un filtre de profon-deur. Dans la pratique, la forme donnant les meilleurs résultats d'un point de vue des resultats microbiologiques est celle pour laquelle le rapport surface/volume est le plus grand possible. Le volume prédé-terminé de substance médicamenteuse localisée dans le distributeur à
proximité de l'orifice de l'embout applicateur est de préférence infé-rieur au volume d'une goutte, Le rapport entre ce volume prédéter-miné mesuré en microlitres et la surface des moyens d' aseptisation mesurée en millimètres carrés est en tout cas inférieur à 1 et se situe de préférence en dessous de 0,5.

En résumé, grâce à la conception de l'ensemble du dispositif, de ses composants individuels et de leur interaction, on obtient un certain nombre d'avanta~es uniques à la fois pour le fabricant et l' utilisateur .

Au niveau de l'utilisation, étant donné que le piston ne peut gu'être poussé vers l'avant et ne peut en aucun cas être retiré vers l'arrière, une réaspiration d'air non stérile à l'intérieur du réservoir est totalement impossible. En e~fet, le poussoir est simplement adapté
sur le piston sans être rendu solidaire de cet organe. Le filtre constitue une barrière aseptique très efficace et enfin les moyens d'aseptisation garantissent la stérilisation d'éventuelles gouttes de substance restant dans l'embout applicateur après un premier usage.
De ce fait, la substance de traitement conserve sa stérilité au cours de l'utilisation du dispositif et on peut affirmer que grâce aux diffé-rents moyens énoncés ci-dessus il devrait être possible d'assurer un conditionnement aseptique de solutions ne pouvant pas être auto-clavées sans recourir à'l'utilisation d'un agent conservateur.

Le piston est en outre construit de telle manière, qu'après chaque ' 3 5 usage, il supprime la pression résiduelle dans le dispositif, ce qui ~, empêche un refoulement indésirable de substance médicamenteuse. Le problème de la contaminatlon due à une pénétration de germes après :., :;

un premier usage est résolu grâce à l'intervention d'un ou de plusieurs éléments ayant un effet oligodynamique. Cet effet produit par différents métaux lourds ou oxydes de métaux lourds tels que l'oxyde d'argent est bien connu. Pour qu'il soit efficace, il faut que 5 la surface de contact de ces moyens d'aseptisation soit aussi grande que possible pour un volume de substance médicamenteuse à traiter aussi faible que possible. De ce fait, on garantit que le volume à
traiter, c'est-à-dire le volume résiduel restant à proximité de l'orifice après chaque dépôt d'une goutte, est constant et qu'il est inférieur 10 au volume d'une goutte. A cet effet également on prévoit d'utiliser de préférence un élément actif réalisé en argent et oxyde d'argent, fritté, se pr~sentant sous la forme d'un filtre de profondeur pouvant en sutre avoir une fon~tion de régulateur de débit.

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.~ 3 0 important that this use becomes very unpleasant for the patient. Furthermore, the phenomenon of re-aspiration does not exclude risks because if the tip has been contaminated by the eye, this contamination can spread towards the interior of the device and possibly infect the sterilizing filter.
Another problem that is not solved with existing systems is that of the regularity and precision of the drops generated.
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'' 3 ~ ~ 3 We know that an eye drop must have a volume less than `30 microliters so that the eye is not" flooded ". On the other hand measured the optimal force to be applied by the user to that he can generate an eye drop from a device 5 distributor. This force is equivalent to about 300 grams and should be constant throughout the use of the multi-device doseO In addition, the device should not make it possible to form a jet regardless of the force applied. Most devices known do not allow to form regular drops, nor 10 to apply constant forces, which results in significant loss aunt of substance and inconvenience of use. Some devices have attempted to remedy these drawbacks by introducing a membrane absorbing the preservatives but the solutions found are partial and do not give satisfaction to all 15 levels. Precise drop formation without rebreathing or formation of a second unwanted drop cannot be guaranteed by the solutions offered, regardless of the presence or not a preservative.
'' 20 It can be seen that the removal of any preservative is imperative to preserve the patient's health, and that the means used to absorb the preservatives fail to solve the problems of contamination of the nozzle, nor to distribute precisely and pleasantly drops with constant force.
25 Added to this is the fact that due to the re-aspiration, certain solutions ; do not remain homogeneous and form foam, which causes unacceptable dosage variations.

The specifications of a device allowing total removal 30 any presence of preservative in the solution and in the drops while ensuring the maintenance of the sterility of the solution contained in the container, and that remaining in the channels of the distributor, preferably requires the presence following means:
35 - a means to evacuate the solution with force constant;

2 ~ f ~, 3 - a means to prohibit the possibility of generating a vacuum inside the container;
- a means of controlling the flow without forming a jet;
- a means for removing the residual pressure at 1 interior of the container after the precise administration of a drop to avoid formation of a second drop outside the tip;
- a means of sealing and guaranteed sealing without risk of error, without causing overpressure or backflow of the solution contained in the tip;
- a means of preventing turbulence and mixing airlsolution inside the dispenser nozzle to form homogeneous drops without foaming;
- a means to prevent the migration of germs to the interior of the container; and - a means of suppressing the proliferation of germs inside the dispenser nozzle.
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~ `Some of these means could be filled with syringes ~ - 2 0 injection like that described for example in GB publications-; ~ ~ A- 2 010 681 and EP-A-0 207 544, but the solutions proposed are not only partial and not satisfactory at all levels and therefore have no chance of being accepted as ophthalmic device without preservative, because only the presence and mastery of the above means guarantee the distribution of sterile drops.

In fact, the injection syringes which would be fitted with tips dropper and sterilizing filters might be able to form, in an imprecise and uncontrolled manner, drops whose sterility could not be guaranteed due to the absence of the most of the means mentioned above.

If in a syringe the "rebreathing" function is essential for fill it and to test for the presence of blood, this function is absolutely prohibited in the eye drop beetle keepers . ~

6 ~ 3 i3 in order to maintain sterility inside the vial, when this the latter is of the multidose type.

A device for dispensing eye drops is mandatory 5 of the multidose type, whereas a syringe is necessarily of the type single dose to preserve sterility.

Finally, there are sterilizing membrane filters that can be pair with injection syringes. Such filters can access 10 evening play the role of flow regulators and asep barriers reflux ticks preventing contamination of the contents of the syringe. By modifying the coupling between the plunger of the syringe and the pusher in order to eliminate the phenomenon of re-aspiration whose disadvantages were mentioned above it would be possible, with the 15 device obtained, to distribute drops one by one without formation jet and without risk of contamination of the interior ~ ur. Despite this major modification of the essential functions of a mistletoe syringe should also be fitted with a drops, it would not be possible to dispense drops with 20 accuracy due to residual pressure, nor to master the risk of contamination and bacterial growth downstream of the filter between two applications. This observation also applies to all the devices of the prior art, even those equipped with means allowing the absorption of preservatives contained in the 25 drug substance because contamination of the tip is inevitable and the risk of bacterial growth downstream means absorption of preservatives cannot be avoided.

On the other hand, the uncontrolled residual pressure causes flow 30 unwanted elements as soon as you stop exerting pressure on the piston, while the flow must stop immediately to separate gout with precision. This cannot be achieved with a piston classic.
, 3 5 I the present invention proposes to overcome all the disadvantages aforementioned products and offers a device that meets the requirements stipulated in the above specifications and the requirements .

7 ~

more recent, while simplifying manufacturing and facilitating patient use.

For this purpose, the device according to the invention is characterized ~ in that 5 the reservoir is closed at the end: re-emitted to which the distribution is adapted stopper by a flow control device comprising a member regulator whose opening is a function of a threshold pressure applied to said liquid drug substance, in that it tank is closed at its other end by a sliding piston 10 engaged in said reservoir, said piston being arranged to generate said threshold pressure, and in that the flow regulating member is associated with aseptic means having an oligodyna- action mique on a predetermined volume of local drug substance read upstream of said orifice.
According to the embodiments, the flow regulating device may include at least one membrane with calibrated micropores, at least one calibrated orifice or at least one constricted channel.

Preferably, the reservoir further comprises a closure means additional removable arranged to prevent contact of the drug substance with flow control device during storage of this substance.
`` i 25 This removable additional sealing means can be a plug removable closure and the reservoir may include a bypass arranged to at least partially house this plug while using the drug substance.

In an advantageous embodiment, the closure plug removable has at least one annular bead to ensure - 1 tightness of the tank during the storage ~ cage and at least one lateral recess to ensure the flow of the medicinal substance lying during use, this recess being arranged to 3 5 communicate with at least one recess formed at the base of the tank .

2 ~

Depending on the embodiment, the height of the drift chamber vation can be lower or higher than the height of the cap removable shutter.

Preferably, the removable closure plug has a zone central of reduced thickness and the tank is equipped with a needle arranged to pierce this plug in its central zone.

Advantageously said needle is fixed and mounted nearby of dispositi ~ flow regulator.

Said needle can also be mobile and mounted on a support mobile algae holder.

In another embodiment the removable closure plug has a one-way valve.

To minimize the residual volume of the tank, the cap removable shutter and the movable piston may have respective at least one recess and a protuberance of shape and additional dimensions.

In all variants, the flow control device is arranged at the base of the dispenser, and preferably in the nozzle 2 5 applicator of this dispenser.

In an advantageous embodiment, the device comprises at less Utl vent has at the end of the tank and opening into the bypass chamber to allow the evacuation of contained gases in this room before using this device.
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The reserve ~ ir can have two compartments separated by a movable intermediate plug, one of the compartments containing a ~ 'solvent and the other compartment containing a substance intended for ; 35 be dissolved or mixed with the solvent.
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In this embodiment, the reservoir advantageously comprises a central bulge arranged to allow the passage of the liquid solvent, when the movable intermediate plug is brought to the neighborhood of this bulge.

In an advantageous embodiment, the device comprises a cap to limit the stroke of the pusher to ensure the mixture of components.

10 In order to eliminate a residual liquid discharge after use, the piston may include a rigid retaining stud and an envelope flexible defining an interior cavity, this retaining stud comprising a supporting stud and the total height of said stud with the support stud being substantially equal, at rest, to the height of the 15 interior cavity.

In the preferred embodiment of the device the piston has a spiral spring arranged to apply a pushing force progressive.
Advantageously, in all embodiments, the tank has a cylindrical jacket which constitutes its walls side.

25 According to a particularly economical and efficient embodiment cace, the cylindrical tank consists of a first tubular element laire and a second tubular element which fit one into the other, the first being closed by a fixed shutter and by a movable piston and the second containing a rigid rigid coupling element Mechanically the movable piston and the sliding piston, said obturator fixed drain with a one-way valve allowing the flow of the drug substance to the dispenser, and the ~ ond of said second tubular member being closed.

3 5 Said cylindrical reservoir is advantageously closed by a piston sliding integral with a hollow rigid element mounted at the bottom of a capsule in which said cylindrical tank is partially fitted drique, and said hollow element communicates with the distributor àtraver ~ a filter and / or said sanitizing means.

According to an advantageous embodiment, said regulating member 5 flow includes a depth filter.

This depth filter can be made of sintered material containing at least one element having an anti-oligodynamic effect terian, chosen from heavy metals, compounds or mixtures 10 of these metals and mixtures of these compounds.

Said sanitizing means include silver and / or oxide silver .
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According to a preferred embodiment, the device is arranged to ~ that said predetermined volume is less than the volume of a drop ; ~ and, advantageously, the ratio between the predetermined volume measured in microliters and the surface of said sanitizing means measured in square millimeters is less than 1.
To avoid residual evacuation after use, the piston is, ; preferably provided with elastic means arranged to absorb the - residual pressure.

Said elastic means advantageously include a zone of less resistance provided on the side of the piston in contact with the drug substance and arranged to deform under the thrust exerted on this piston and to return to its normal state at the end of this push.
- ~ The present invention will be better understood with reference to the descrip-tion of an exemplary embodiment and the attached drawing in the ~ uel:

FIGS. 1A and 1B represent a view in axial section of a 35 embodiment of the arrangement according to the invention.

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Figures 2 and 3 show another embodiment of the device according to the invention, respectively in the storage position and in the position of use, 5 Figures L and 5 show a variant of the device according to the invention, respectively in storage position and in position of use, Figures 6 and 7 show detailed views of the device according to 10 the invention, Figures 8 and g rP show another variant of the device according to the invention, respectively in storage position and in position of use, Figures 10 and 11 also show another variant ~ u device according to the invention, respectively in the storage position and in the position of use, ., 20 Figures 12 to 20 illustrate the different preparation phases elements and assembling these elements to result in devices according to the invention ready for storage, FIG. 21 represents a particular embodiment of the 2 5 device 1 according to the invention, the tank comprises two compar-timents, this device being shown in its storage position, Figure 22 shows the device of Figure 21 in a position intermediate, Figure 23 shows the device according to the invention in position of use, Figures 24 to 33 illustrate the different preparation phases 35 of the elements and assembly of these elements to result in a device whose tank contains two components, such as felt by FIGS. 21 to 23, Figures 34 to 36 illustrate a preferred embodiment of the piston respectively at rest and during use, S Figures 37 and 38 show two views illustrating two forms of realization of the device of the invention in its storage state, Figure 39 shows an axial sectional view of a particular shape.
directly advantageous of the device of the invention, in the phase of 10 storage, FIGS. 40 and 41 represent the embodiment of FIG. 39, respectively in the activation phase and in the distribution phase, 15 Figure ~; 2 shows an alternative embodiment of that illustrated by figure 39, and -Figures 43 and 44 show detailed views illustrating the sliding piston of the device according to FIG. 42, respectively at 20 storage and use.

With reference to FIGS. 1A and 1B, the device represented under its `form essentially comprises a cylindrical reservoir 10, a distributor 11 adapted to one end of this tank and a piston 25 sliding 12 engaged in this tank at its end opposite the distributor. A protective cap 13 is mounted over the distributor 11.

This dispenser consists of an applicator tip 14 provided with a 30 orifice 15 mistletoe is designed to allow the formation of drops Ophthalmic drugs intended to be deposited in the eye of a patient. This orifice communicates with a chamber 16 formed at the end of the applicator tip, which is itself connected to the interior of the reservoir through a lateral channel 17 formed between the inner wall of 35 the applicator tip and an insert 18, and through a dispositi ~ regu-flow regulator 19 which will be described below.

:

This flow regulating device is in this case constituted by a membrane or filter ~ calibrated micropores that seal one end of the tank ~ the other end being closed by the piston 12.

5 This piston is mounted at the end of a piston rod 20 or pusher via a spring element 21 whose role will be explained thereafter.

The piston 12 actually consists of a closure plug 22 10 in the form of an annular skirt made of a material ~ `~ elastomer, which is fixed to the periphery of a rigid stud 23 connected by through the spring element 21 to the pusher 20.

In the embodiment shown, the orifice 15 is constituted by 15 the end of an axial channel which crosses the upper part of the applicator tip. In this channel is preferably housed a silver tip 2 ~ which has bacteriostatic effects by the release of cations, and which maintains said orifice of the applicator tip in an aseptic state. As shown more particularly in the figure 20 lB, this silver rod 24 is held in an axial position centered by means of at least two radial fins 25. It could be replaced by any equivalent material having the same functions or even by a coating of the same kind covering the inner wall of this channel in the vicinity of orifice 15.
When the protective cap 13 is placed on the device 9 that is to say when it is screwed onto the applicator tip equipped with a male thread 26, the cap itself being fitted with a thread female 27 corresponding, the end of the channel which in fact constitutes the 30 nozzle of the applicator tip defines in the vicinity of the orifice 15 a micro-chamber 28 in which part of the drug solution 29 contained in the reservoir 10, after a first use. This amount of treatment substance is sanitized thanks to the silver tip with which it is momentary 35 or stays in touch.

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The flow regulating device 19 is constituted by one or more membrane filters comprising ealibrated micropores, which allows control fa ~ we specify the flow of the drug substance flowing through the lateral channel in the direction of the lS orifice of I applicator tip, This dispositi ~ allows to generate a loss of charge, through the treatment substance, which is proportional to the pressure exerted on the solution by the piston 12.
Since the cylinder section is relatively large, by example of the order of 250 mm2, it would be necessary to apply a pressure of around 2.5 kg to reach pressure of around of 1 bar in the solution. However, it is recognized that in practice a - force of 1 kg is already considered high to activate the system, i.e. push the piston in with the index finger. Pressure maximum is approximately 0.4 bar and demon-: 15 trent that even when exercising a bark equivalent to 2 kg, it is not not possible to form a jet at the end of the applicator lt ~ lt but unitary beginnings in accordance with what was planned.
Experience has shown that thanks to the flow control device, `manages to form drops every one to two seconds beyond the orifice 15. These drops have a volume of between 20 and 40 , ul.

The spring element 21, which cannot be considered essential sand, but which contributes to the comfort of using the device, actually allows the thrust to be transmitted gradually exercised by the user on the piston rod or pusher. It completes sort of the function of the flow control device in preventing a sudden push on the substance 29 contained in the tank 10.
Figures 2 and 3 illustrate an embodiment in which the tank 10 is elongated and closed, near its end distal that is to say in the vicinity of the distributor 11, by a plug removable shutter 30, which is intended to be pushed back at least 3 5 partially in a bypass chamber 31 when the user depresses the piston 12 by pressing the pusher 20.

`, The bypass chamber 31 has lateral recesses 32 which allow the drug substance in the reservoir 10 to flow through one or more axial channels 33 formed between the removable plug 30 and the inner wall of the 5 tank, these channels communicating with the recesses 32 which are themselves in communication with one or more radial conduits 34 which lead to a central area 35 located upstream of the flow control device 19 consisting of a membrane filter.

10 This realization is planned for the case where the subsl: ance medicamen-teuse contained in the tank does not support a contact of long-term, up to three years, with the device flow regulator i.e. the membrane filter, while this contact is entirely possible during the period of use which is 15 of the order of a month. The only removable plug function of keeping drug substance 29 in a space closed delimited by the walls of the reservoir 10, the annular skirt of the closure plug 22 and said removable closure plug 30.

Figures 4 and 5 illustrate an embodiment which differs from the previous in that the tank is jacketed or, in others terms, has a cylindrical glass jacket 40 which doubles the interior walls of the tank. In this realization, the substance is imprisoned in a space delimited by the 25 glass jacket 40, the removable closure cap 30 and the sealing plug 22 of piston 12.

In order to facilitate the installation of this autonomous tank - defined by the three components above inside the body of the 30 tank 10, the walls of this tank advantageously have a first zone 41 whose interior surface is smooth and has the same diameter as the outside diameter of the jacket 40, ~ - and a second zone 42 whose internal diameter is clearly higher than that of the shirt 40. Therefore the shirt 40 which does not 35 will be held in place only by friction against the inner wall of the first zone 41, and optionally by centering tabs . .
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~ 3 formed in the second zone 42, can be easily put in place, without requiring an exaggerated push.

In this embodiment it will be possible to carry out a filling fully automated from the autonomous tank, as will explained in re ~ erence in Figures 12 to 17, this tank being introduced into the body of the device for storage and then the use of the latter.

Figures 6 and 7 are enlarged views which show clearly more detailed the embodiment and the mode of operation of the removable plug 30 in the device illustrated by Figures 4 and ~. This closure plug has at least one filling annular ring 44 which is partially crushed when this plug shutter is in its storage position, that is to say committed to inside the jacket 40 of the tank 10 and which allows the passage of the drug substance during use. Thanks to recesses 32 similar to those defined in re ~ erence in FIG. 2, and at the position of the bead 44, the height of the bypass chamber 2 ~ 31 is less than the height of the removable plug, this which makes it possible to reduce the total length of the body of the reservoir 10, compared to realizations in which the drifting chamber vation must have a sufficient height to fully house said removable plug.
The construction illustrated in Figures 8 and 9 differs from the construction previous position in that the removable closure plug is replaced by a sealing plug 50 to be drilled. To this end, this blanking plug has a central zone of reduced thickness 51 and a needle 52 is mounted at the bottom of the tank opposite ~, 1 applicator tip. The annular skirt of the piston has two protuberances 53 having a shape substantially complementary to that .'1 of the recess 54 of the removable closure plug in the area ~ thinner central S1.
: 35 SS side ports serving as vents, closed during the phase `~ storage by the protective cap 15, allow evacuation .
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gases initially contained in the tank downstream dll plug removable shutter S0 when this plug is moved and when the cap is unscrewed. In fact these openings 55 are closed by a lower part of the protective cap, this lower part 5 constituting ur ~ e tamper-evident ring 56 attached to the rest of the capu-chon by link arms which break to release these holes when the user wants to activate the device.

It would also be possible to modify this construction in 10 mounting needle 52 on a movable needle holder which could be pushed towards the inside of the tank to ensure perforation shutter plug.

Figures 10 and 11 illustrate another embodiment, derived 15 from that of FIGS. 8 and 9, in which the closure plug removable 57 is provided, in its central area, with a unidi-directional 58 constituted by a narrow slot which, in the absence of pressure exerted on the drug substance 29, is closed and does not open to let this substance pass to the device 20 flow regulator 19, only when the pressure is sufficient to open the lips of this one-way valve.

- The annular skirt of the piston in this case has a protuberance 59 whose geometry is preferably complementary to that of 25 the recess formed between the lips of the one-way valve of in such a way that, at the end of use, this protuberance enters this recess to minimize dead volume or volume residual from the tank.
.
In all the preceding embodiments, the device for regulating flow has been represented in the form of a membrane filter comprising both a predetermined number of calibrated micropores. Note that this type of flow control device could be replaced by any other appropriate means such as for example a calibrated orifice 35 sufficiently small, a rectilinear or spiral constricted channel or any other suitable means of moderating the flow in order to avoid ; -1 ~

~ ormation of a jet for the benefit of regular drops, whatever or the pressure exerted on the piston.

The membrane filter is advantageously a sterilizing filter of which the pores can have a diameter of between 0.1 and 0.45 microns and preferably around 0.22 microns so as to stop all solid particles, airls as bacteria or other bodies foreigners whose dimensions are greater than these values.

In all of these embodiments, at least one filter is provided which has mainly a function of flow regulator, and in parallel an anti-particulate, antiseptic and absorbent filter function preservatives. The device may optionally include a second member such as for example a membrane filter or a pad to absorb preservatives.

The benefits to use flow directly from constructions described above. Among the advantages directly ~ noticeable by the user, that of the regularity of the precision - '20 drops, which are formed at the end of the applicator tip when you press the button, is not the least. Indeed, it is essential that the drops have a predetermined volume that remains constant throughout the use of the device. The regular filter flow regulator which acts as a brake and prevents the evacuation of the medicinal substance in the form of a jet ensures this regularity ~
This regularity is also obtained thanks to the pusher in the shape of spring which constitutes a means to increase its travel by compared to that of the piston. In practice, when the user presses on the pusher, due to the elasticity of the spring, it can compress it 3 0 sea of a certain length before causing a displacement of the piston. The filter imposes a limit compression from which the substance passes through it to form a calibrated ~ outte. otherwise this filter also has an anti-particulate function which prevents passage of all solid particles from either the mixture of 3 5 drug used in the constitution of the drug substance treatment device, or components of the device. From particles likely to come from the drug substance , ~.

itself, we can cite poorly dissolved or poorly mixed particles during the manufacture of the product or the particles due to d ~ s q ~ li polymerizations may occur during storage of the device.
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Finally, some substances do not support high sterilization temperature, so that their conservation involves the introduction at least one preservative during storage unless we can be satisfied with an aseptic filling. A filter, or a 10 pad specially designed to absorb this preservative before use of the substance, can be accommodated in the tip applicator. Indeed ~ these preservatives, which can create allergies, cause irritation or side effects, must be eliminated before the introduction of the 15 drug substance in the patient's eye.

The filter placed at the end of the applicator tip has the effect to avoid contamination due to bacterial migration from from the outside and propagating towards the inside of the tip applied 20 cateur. Finally, the cover provided with a silver rod or any other suitable material ensures permanent disinfection active from the distal end of the applicator tip.

- The advantages for the manufacturer of the device represented by the realization 25 sation illustrated in part by FIGS. 4 to 7 in which the reservation see is jacketed will appear in more detail with reference to the figures 12 to 20. These figures illustrate the whole process of manufacturing the device, that is to say the preparation and assembly of the different `rents components.
Figure 12 shows the phase of cleaning and coating of silicone by means of retractable nozzles 60 the cylindrical jacket 40 held, during this operation, by pliers 61. This shirt cylindrical 40 is cut beforehand by tnermic shock in a 3 5 glass tube and does not undergo any particular transformation, This cylindrical liner then undergoes annealing and depyrography nation at 300C in an oven 62 schematically represented by the figure 13. Figure 14 illustrates the installation of the plug - Removable shutter 30 by means of a pusher 63 movable axially.
Figure 15 shows the filling phase of the tank or more exactly from folder 40 by drug 29 5 brought in by a retractable injector 64. FIG. 16 represents the Placement of the piston 12 by means of an axially movable pusher 65 lement. Since the tank has a perfect external shape cylindrical, a significant quantity of these reservoirs can be juxtaposed and placed in a store 66 in 10 view of further processing. Among these subsequent treatments one one of the most appreciated is autoclaving which is practiced provided that drug substance 29 supports temperature rise corresponding.

FIG. 18 illustrates the installation of the reservoir 10 in the device sitive that has been appropriately sterilized beforehand. After this establishment, the pusher 20 is brought into position and coupled to the ; ~ piston as shown in Figure 19. Figure 20 shows the dispositi ~
fully assembled and returned. In this position, he can ega-20 will be stored in store for individual packaging or collective.
. . .
Figures 21 to 23 show a storage and distribution of eye drops in which the reservoir 10 'is 25 subdivided into two compartments respectively lO'a and lO'b, the lower compartment lO'a can contain either a lyophilisate 70 (as shown in the figure), either a powder or a liquid and the upper compartment lO'b must contain a solvent 71 to liquid state. As before, the reservoir 10 'is closed at a 30 of its ends by a removable plug 30 and at its upper end by a piston 1 ~. An intermediate plug mobile 72 ~ separates the two compartments lO'a and lO'b. In this embodiment, the cylindrical jacket 40 of the reservoir 10 ' has in its central part a bulge 73 which constitutes a 3 5 bypass at the time of system activation, which will be described below below.

t ~ S ~ i The other elements such as the pusher 20 and the applicator tip 14 are unchanged from those described above.

The activation of the device is illustrated in Figure 22. A first 5 push Pl on the pusher 20 causes the displacement of the plug int ~ mobile intermediate 72 in the central area of the tank in which the cylindrical jacket has the bulge 73. As a result, solvent 71 not ~ e in compartment lO'a to dissolve the powder or lyophilisate 70. By this means, one constitutes or one 10 reconstitutes the drug substance which will subsequently be used to form the drops to deposit in a patient's eye. The pusher 20 can be fitted with a removable stop in the form of a cap 74 limiting the stroke necessary for mixing the components.

15 The next phase, which is the use phase, is illustrated by the figure 23. At the end of the previous phase, when all the solvent has passed into compartment lO'a, the piston 20 is in abutment against the mobile intermediate shutter 72 which is now only one element having the function of a piston. After removing the stopper 20 removable, the operation with the use of the device is strictly identical to that for a single-compound substance previously described. A push Pz on the piston, after preliminary evacuation of the ga ~ contained in the bypass has the effect of pushing back the removable plug 25 30 in the bypass chamber 31 provided that said plug removable shutter has not already moved into said chamber bypass and then allow the substance to pass drug previously reconstituted to form the drops ophthalmic.
Figures 24 to 33 illustrate the different preparation phases and for assembling the components of the device described above in which the tank is of the type with mixture of two components. The first phase illustrated by FIG. 24 represents as above 35 as washing and coating a silicone film of the shirt 40 previously cut in a cylindrical glass tube, in which the bulge 73 was formed by a local heating process ~ 6 ~

allowing to perform the appropriate deformation. The next phase represented by figure 25 consists in annealing and depyrogenating this shirt in an oven 62 at about 300C. The next phase, represented by figure 26, is identical to that described in ref-5 Refer to Figure 14. Figure 27 consists of setting up a first component which will then be subjected to a lyophilic phase.
station. This first component 70 ′ will succeed, after the lyophilic phase reading represented by FIG. 28, with the lyophilisate 70 contained in - compartment 10 'a. It should be noted that during the lyophilic phase 10 station, the movable intermediate plug 72 is prepositioned on the jacket 17. To allow the evacuation of gases, the shutter inter-movable medial 72 comprises at least one lateral vent 72 'adapted to this effect. During the next phase represented by the figure 29, this movable intermediate shutter 72 is engaged in the jacket 15 cylindrical 40 sufficiently pou ~ the obturelr.

During the phase represented by FIG. 30, a pusher pushes the mobile intermediate shutter 72 back into its central position that it will occupy during the entire storage phase of the device.
20 After the installation of this member, the solvent 71 is poured into the ~; upper compartment delimited downwards by the intermediate shutter mobile diary. During the next phase represented by the Figure 32, the piston 20 is put in place to ensure the obturation end of the cylindrical jacket 40. In this state, the tanks 25 filled thus formed can be arranged in cassettes or magazines 80 (see Figure 33 ~ for various treatments or various manipu-subsequent relations. It is understood that in this case sterilization sation of the tanks is not possible due to the existence of the lyophilisate which does not support such an operation.
; The establishment of the reservoir in the body of the device and the mounting of the pusher when this reservoir is in place to make this device ready for storage, constitute operations identical to those described above with reference to FIGS. 18 to 20.
It was previously mentioned that the lyophilisate could be replaced either by a powder or by a liquid. Most of operating phases intended to place the substances in the two compartments are identical to those described with reference in Figures 24 to 33. However, when one of the compartments contains a powder, it is necessary to set up the S solvent in the upper compartment, then position the mobile intermediate shutter and finally put the powder in place in the lower compartment. This reversal of operations compared to those which consist in setting up the lyophilisate and the solvent is made necessary to avoid contamination of the 10 upper compartment by powder. A decontamination phase tank is also required to remove particles of powder that could have settled on the outside of this tank. We note that in this case sterilization is generally not possible because the powder is unable to withstand 15 such operation.

On the other hand, when the two substances contained respectively `in the lower compartment and the upper compartment are solutions in the liquid state, the filling can be done indifferently 2 0 one way or the other, that is, start either with upper compartment, either through the lower compartment. In addition, as long as the solutions support a rise in temperature ~
ture without chemical transformation or decomposition, sterilization `Full tank is possible.
The use in both cases is identical to that described above.
also for the case where one of the compartments contains a lyophilisate.

For all these achievements, there may remain a problem which is the 30 next. When the user presses the piston, the compression `of a small volume of air contained in the tank may, after depositing an eye drop, repel a certain amount of liquid out of the applicator tip, with all the disadvantages that this may include. To avoid this defect, a mini vacuum is created 3 5 ration in Ein of use to suck up the volume of liquid which would tend to escape uncontrollably. This effect is obtained thanks to a particular construction of the piston 12. As the &
2a5 shows figure 34, the piston 12 includes a rigid retaining stud 12a which is integral with the piston rod and a flexible annular skirt 12b which surrounds this stud. A support stud 12c is arranged at the base of the retaining stud 12a so that at rest, the total height 5 of the stud including the stud 12c corresponds approximately to that of the interior cavity 12d of the annular skirt 12b. When we presses on the piston, pin 12c causes deformation at the base of the annular skirt as shown in Figure 35. At the end of the use, when the skirt returns to its initial position, the depression 10 created in the tank generates a mini-suction, as the shows Figure 36. The desired goal is thus achieved.

Referring to Figure 37 ~ the dispositi ~ includes a filter 90 mounted at the base of the applicator tip. This filter has a relative a ~ ace 15 large OA inside the applicator tip is mounted a insert 91 sintered in silver oxide which has a sterilizing function.

In the example shown in Figure 38, the filter 92, which has tagging sterilizing functions, has a smaller surface. A
20 silver insert 93 is conveniently placed inside the applicator tip. In both cases the insert defines an axial channel allowing the flow of the treatment substance.
~, Figure 39 illustrates another embodiment which includes a first tubular element 100 which is partially fitted into a second tubular element 101 with closed bottom. The first tubu-the air is closed by a fixed shutter 102 disposed at one of its ends close to an applicator tip 103 of the device and by a movable piston 104. The space inside this first tubular element and delimited by the fixed shutter 102 and the movable piston 104 contains the drug substance. The second tubular element contains a sliding piston OS which is mechanically coupled to the movable piston 104 by a rigid rigid element 106 defining a flow channel ~; of the drug substance.
Said first tubular element 100 is housed in a capsule 107 which ends with the applicator tip 103 capped by a cap removable protector 103. Said second tubular element 101 is capped - by a cap 109 with closed bottom which is fitted into the capsule 107. This cap 109 has notches 110 or perimeter grooves spherical and the capsule has two or more elastic tabs Ticks 111 provided with a spout intended to cooperate with the notches 110 to prevent relative movement of the cap 109 out of the capsule while allowing movement in the opposite direction.

As shown in Figures 40 and 41, to activate the device it 10 should be pushed the second tubular member towards the first by pressing on the bottom of the cap 109, This has the effect to advance the rigid element 106 whose tip 112 passes through the movable piston 104 in its central pre-drilled area, and forcing the drug substance in a back room 15 of the second tubular element 101 thanks to the displacement of the piston sliding 105. As a result, all of the liquid substance is transfers from front to back of the device. The movable piston is moves forward and locks against shutter 102. The device :.
sitive is ready for use. An additional push on the bottom2 3 of the device causes the substance to drip out drop by drop.
medicated.

Figure 42 shows a variant of the device according to the figures 39 to 41. In this embodiment a container 120 in which is 25 stored the drug is closed by a sliding piston sant 121 and is engaged in a capsule 122 substantially similar to the capsule 107 of the device of the preceding figures. The piston slide 121 is mechanically coupled with the capsule 122 by a rigid element 123 fixed to the bottom of this capsule and defining with 3 0 the latter a central recess communicating with a nozzle applicator 124. In this recess are fixed a filter 125 and a silver chip 126, The container has a peripheral bead risk 127 cooperating with retaining tabs 128 integral with the cap 122 for retaining the container in the capsule, The detail of the shape of the sliding piston 121 is illustrated by the Figures 43 and 44, respectively during storage and use. We notes that the central part 121a of the sliding piston 121 is a membrane which deforms under the push of the end of the element rigid 123 during the use phase (fig. 44), which has the effect of opening the one-way valve 121b and allowing 5 the flow of the drug substance.
. .:
It can be seen that in all of the embodiments described and illustrated by the figures, we find in whole or in part a certain number of means corresponding to the objectives of the device 10 ideal previously defined by the specifications. Among these means there are means for generating drops ophthalmic with constant force. These means include movable piston moving axially in the direction allowing cause a decrease in the volume in a container in which 15 is stored the drug substance or a fixed piston and a mobile container sliding over the fixed piston and ensuring decrease in the volume of the chamber containing the medicinal substance lying in this mobile container.

20 There are also means by which the possibility of lity to generate a vacuum inside the container. These means have a movable piston and a mechanically uncoupled piston rod or a movable piston with one-way valve which closes when the mobile container is removed, or a fixed shutter 25 unidirectional valve or a movable pusher covering the container pient mobile without connection with it and preventing any possibility to remove the mobile container by acting on it, in such a way that only a displacement in one direction by pushing on the container is possible.
There are also means to control the flow without risk of jet formation to generate regular drops and precise. These means comprise ~ a flow regulator creating a pressure drop proportional to the pressure and viscosity of 35 the solution in the form of a synthetic depth filter porous, obtained for example by compression of powder or beads of metal, then sintered in which are calibrated holes or ~ ' '' 3 ~ 3 passages with baffles etc. This means is considered essential - ~ thinkable to obtain the expected result because it is impossible to precisely control the displacement of the piston, displacement which is around a tenth of a millimeter to generate a drop 5 of 30 111, due to the friction forces of the piston against the walls of the container. As soon as this friction force is overcome the coulis-is inevitable and the solution could flow freely under jet form in the absence of a flow regulator.

10 C) n note that this flow regulator in a piston device has the same effect as that obtained when a pressure is exerted on the walls of a flexible container as it is commonly used in known devices.
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- 15 11 also has means to remove the pressure residual inside the container after precise administration a drop due to displacement of the piston, generating pressure residual in the tank, pressure resulting from the friction force of the piston against the walls of the tank and the pressure drop 2 0 induced by the flow regulator. These means are intended to avoid the formation of a second drop at the end of the applied tip scar at the time of the first drop. These means include central area having the appearance of an elastic membrane formed at the center of sliding piston.
11 also counts means for closing the nozzle to its tip sealed, with guaranteed watertightness and without generate overpressure or backflow of the liquid column found in the applicator tip towards the inside of the container. These 3 0 means have a non-screwed cap. In systems known, the screw cap is generally provided with a ring sealing the bottle before screwing the cap on completely to avoid a leak due to imperfect screwing of this hood. This construction has the disadvantage that it generates 3 5 an overpressure and generates a backflow of the liquid column towards the interior of the container which is the source of contamination S ~ 3 ~ ~
2 ~

bacterial or foaming due to air penetration in the container.
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It also has means of eliminating turbulence in 5 the applicator tip. Among these means we can cite a valve unidirectional and a piston with unidirectional displacement preventing rebreathing the liquid into the container.

There are still ways to prevent migration from 10 germs inside the applicator tip and inside the container. Among these means we note the presence of a filter of sintered depth ~ of baffles, capillary openings, filter membrane sterilizer, porous ceramic filter or filter in sintered glass.
Finally, it has the means to suppress proliferation germs that may have migrated inside the tip after the distribution of a drop. These means are obtained by presence of materials having a bactericidal self-sterilizing action or 20 bacteriostatic aimed at inhibiting the proliferation of germs by a oligodynamic effect. These means include an element, a coating or a porous insert or not made of heavy metals, for example example in precious or semi precious metals such as 9ue for example silver, gold, platinum, tin, copper etc., or in compounds of 25 these metals, especially as oxides or mixtures of oxides such as silver oxide, or other materials such as ceramic, Teflon (~ or any other substance with similar effects amorphous or hydrophobic, or finally as a mixture or combination of metals, compounds or substances mentioned above. Among these means, 3 0 also has a particular construction of the tip applied.
~ - designer. This particular construction makes it possible to maintain only one extremely low residual volume after formation and expulsion of a drop. In this regard, it will be noted that the residual volume is `ideally of the order of 10 to 20% of the volume of a drop, so 35 that the loss remains minimal and the dosing precision sufficiently great even when the oligodynamic effect partially derails the active components of the residual volume mentioned above.
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`1 3 ~ ~

A pre ~ ered solution is to insert a porous rod inside of the applicator tip, this rod being obtained by compression silver oxide and then sintered to form a depth filter deur. In practice, the form giving the best results from a perspective of microbiological results is one for which the area / volume ratio is as large as possible. The predefined volume drug substance located in the dispenser at near the orifice of the applicator tip is preferably less than laughing at the volume of a drop, The ratio between this volume predeter-mined measured in microliters and the surface of the sanitizing means measured in square millimeters is in any case less than 1 and is preferably below 0.5.

In summary, thanks to the design of the entire device, its individual components and their interaction we get a certain number of unique advantages both for the manufacturer and the user .

In terms of use, since the piston cannot be pushed forward and cannot in any case be withdrawn towards rear, non-sterile air re-suction inside the tank is totally impossible. In fact, the pusher is simply adapted on the piston without being made integral with this member. The filter constitutes a very effective aseptic barrier and finally the means of sterilization guarantee the sterilization of any drops of substance remaining in the applicator tip after first use.
Therefore, the treatment substance retains its sterility during of the use of the device and it can be said that thanks to the different means rent stated above it should be possible to ensure a aseptic packaging of solutions which cannot be self-keyed without resorting to the use of a preservative.

The piston is further constructed in such a way that after each '3 5 use, it removes the residual pressure in the device, which ~, prevents unwanted backflow of drug substance. The problem of contamination due to penetration of germs after :., :;

a first use is resolved thanks to the intervention of one or several elements having an oligodynamic effect. This effect produces by different heavy metals or heavy metal oxides such as silver oxide is well known. For it to be effective, 5 the contact surface of these sanitizing means is as large as possible for a volume of drug substance to be treated as low as possible. Therefore, it is guaranteed that the volume at treat, i.e. the residual volume remaining near the orifice after each drop, is constant and less 10 to the volume of a drop. Also for this purpose, provision is made to use preferably an active element made of silver and silver oxide, sintered, in the form of a depth filter capable of in addition to having a function of flow regulator.

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Claims

LES RÉALISATIONS DE L'INVENTION, AU SUJET DESQUELLES UN
CHOIX EXCLUSIF DE PROPRIÉTÉ OU DE PRIVIL?GE EST REVENDIQUÉ, SONT DÉFINIES COMME SUIT: THE EMBODIMENTS OF THE INVENTION, REGARDING WHICH A
EXCLUSIVE CHOICE OF OWNERSHIP OR PRIVIL?GE IS CLAIMED, ARE DEFINED AS FOLLOWS:

1. Dispositif de stockage d'une substance médicamenteuse liquide et de distribution de gouttes ophtalmiques constituées par cette substance, comportant un réservoir cylindrique rigide contenant ladite substance et un distributeur adapté à une extrémité de ce réservoir, ce distributeur étant pourvu d'un embout applicateur (14) équipé d'un orifice pour former et déposer lesdites gouttes dans l'oeil d'un patient, caractérisé en ce que le réservoir (10) est obturé à
l'extrémité sur laquelle est adapté le distributeur par un dispositif régulateur de débit (19) comportant un organe régulateur dont l'ouverture est fonction d'une pression de seuil appliquée à ladite substance médicamenteuse liquide, en ce que ce réservoir est obturé
à son autre extrémité par un piston coulissant (12) engagé dans ledit réservoir, ledit piston étant agencé pour générer ladite pression de seuil, et en ce que l'organe régulateur de débit est associé à des moyens d'aseptisation ayant une action oligodynamique sur un volume prédéterminé de substance médicamenteuse localisée en amont dudit orifice. 1. Device for storing a liquid medicinal substance and distribution of ophthalmic drops constituted by this substance, comprising a rigid cylindrical reservoir containing said substance and a distributor adapted to one end of this reservoir, this dispenser being provided with an applicator tip (14) equipped with an orifice for forming and depositing said drops in the eye of a patient, characterized in that the reservoir (10) is closed at the end to which the dispenser is fitted by a device flow regulator (19) comprising a regulating member whose the opening is a function of a threshold pressure applied to said liquid medicinal substance, in that this reservoir is sealed at its other end by a sliding piston (12) engaged in said reservoir, said piston being arranged to generate said pressure of threshold, and in that the flow regulator member is associated with sanitizing means having an oligodynamic action on a volume predetermined drug substance located upstream of said orifice.

2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispo-sitif régulateur de débit (19) comporte au moins une membrane à
micropores calibrés. 2. Device according to claim 1, characterized in that the device flow regulator device (19) comprises at least one membrane with calibrated micropores.

3. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispo-sitif régulateur de débit (19) comporte au moins un orifice calibré. 3. Device according to claim 1, characterized in that the device flow regulator device (19) comprises at least one calibrated orifice.

4. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispo-sitif régulateur de débit (19) comporte au moins un canal étranglé. 4. Device according to claim 1, characterized in that the device flow regulator device (19) comprises at least one constricted channel.

5. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réser-voir (10) comporte en outre un moyen d'obturation complémentaire amovible agencé pour empêcher le contact de la substance médica-menteuse avec le dispositif régulateur de débit pendant le stockage de cette substance. 5. Device according to claim 1, characterized in that the reservoir see (10) further comprises complementary closure means removable device arranged to prevent contact with the medicinal substance lying with flow regulating device during storage of this substance.

6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que le moyen d'obturation complémentaire amovible est un bouchon d'obturation amovible (30, 50, 57) et en ce que le réservoir comporte une chambre de dérivation agencée pour loger au moins partiellement ce bouchon pendant l'utilisation de la substance médicamenteuse. 6. Device according to claim 5, characterized in that the means additional removable shutter is a shutter plug removable (30, 50, 57) and in that the reservoir has a chamber bypass arranged to at least partially house this plug during the use of the drug substance.

7. Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que le bouchon d' obturation amovible (30) comporte au moins un bourrelet annulaire (44) pour assurer l'étanchéité du réservoir pendant le stockage et au moins un évidement latéral (32) pour assurer l'écoulement de la substance médicamenteuse pendant l'utilisation, cet évidement étant agencé pour communiquer avec au moins un évide-ment ménagé à la base du réservoir. 7. Device according to claim 6, characterized in that the removable stopper (30) comprises at least one bead ring (44) to seal the tank during the storage and at least one lateral recess (32) to ensure flow of the drug substance during use, this recess being arranged to communicate with at least one recess ment provided at the base of the tank.

8. Dispositif selon la revendication 7 caractérisé en ce que la hauteur de la chambre de dérivation est inférieure à la hauteur du bouchon d'obturation amovible. 8. Device according to claim 7 characterized in that the height of the bypass chamber is less than the height of the plug removable shutter.

9. Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que la hauteur de la chambre de dérivation est supérieure à la hauteur du bouchon d'obturation amovible. 9. Device according to claim 6, characterized in that the height of the bypass chamber is greater than the height of the removable blanking plug.

10. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que le bouchon d'obturation amovible (50) comporte une zone centrale d'épaisseur réduite (51) et en ce que le réservoir est équipé d' une aiguille (52) agencé pour percer ce bouchon dans sa zone centrale. 10. Device according to claim 5, characterized in that the removable closure plug (50) has a central area of reduced thickness (51) and in that the tank is equipped with a needle (52) arranged to pierce this stopper in its central zone.

11. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite aiguille est fixe et montée à proximité du dispositif régulateur de débit (19). 11. Device according to claim 10, characterized in that said needle is fixed and mounted close to the speed regulating device debit (19).

12. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite aiguille est mobile et montée sur un support porte-aiguille mobile. 12. Device according to claim 10, characterized in that said needle is mobile and mounted on a mobile needle-holder support.

13. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que le bouchon d'obturation amovible (57) comporte une soupape unidirec-tionnelle (58). 13. Device according to claim 5, characterized in that the removable plug (57) has a one-way valve tional (58).

14. Dispositif selon les revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que le bouchon d'obturation amovible (50, 57) et le piston mobile (12) comportent respectivement au moins un évidement et une protubé-rance de forme et de dimensions complémentaires. 14. Device according to claims 6 or 7, characterized in that the removable stopper (50, 57) and the movable piston (12) respectively comprise at least one recess and one protrusion rancid in complementary shape and dimensions.

15. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif régulateur de débit (19) est disposé à la base du distributeur (11). 15. Device according to claim 1, characterized in that the flow regulating device (19) is arranged at the base of the distributor (11).

16. Dispositif selon la revendication 15, caractérisé en ce que le dispositif régulateur de débit (19) est monté dans l'embout appli-cateur (14) du distributeur (11). 16. Device according to claim 15, characterized in that the flow regulator device (19) is mounted in the nozzle applied ector (14) of the distributor (11).

17. Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comporte au moins un évent (55) disposé à l'extrémité du réservoir (10) et débouchant dans la chambre de dérivation pour permettre l'évacuation de gaz contenus dans cette chambre avant l'utilisation de ce dispositif. 17. Device according to claim 6, characterized in that it comprises at least one vent (55) disposed at the end of the tank (10) and opening into the bypass chamber to allow the evacuation of gases contained in this chamber before the use of these measures.

18. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réservoir (10') comporte deux compartiments (10'a, 10'b) séparés par un bouchon intermédiaire mobile (72). 18. Device according to claim 1, characterized in that the reservoir (10') comprises two compartments (10'a, 10'b) separated by a movable intermediate plug (72).

19. Dispositif selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'un des compartiments (10'b) contient un solvant (71) et l'autre compar-timent (10'a) contient une substance (70) destinée à être dissoute ou mélangée au solvant (71). 19. Device according to claim 18, characterized in that one compartments (10'b) contains a solvent (71) and the other compar-ment (10'a) contains a substance (70) intended to be dissolved or mixed with the solvent (71).

20. Dispositif selon la revendication 18, caractérisé en ce que le réservoir (10') comporte un renflement central (73) agencé pour permettre le passage du solvant liquide, lorsque le bouchon intermé-diaire mobile (72) est amené au voisinage de ce renflement. 20. Device according to claim 18, characterized in that the reservoir (10') comprises a central bulge (73) arranged to allow the passage of the liquid solvent, when the intervening plug mobile diary (72) is brought into the vicinity of this bulge.

21. Dispositif selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comporte un capuchon (74) de limitation de la course du poussoir (20) pour assurer le mélange des composants. 21. Device according to claim 18, characterized in that it includes a tappet stroke limiting cap (74) (20) to ensure mixing of the components.

22. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le piston (12) comporte un plot de retenue rigide (12a) et une enve-loppe souple (12b) définissant une cavité intérieure (12d), ce plot de retenue comportant un téton d'appui (12c), et en ce que la hauteur totale dudit plot avec le téton d'appui est sensiblement égale, au repos, à la hauteur de la cavité intérieure (12d). 22. Device according to claim 1, characterized in that the piston (12) has a rigid retaining stud (12a) and a casing flexible envelope (12b) defining an interior cavity (12d), this pad of retainer comprising a support stud (12c), and in that the height total of said stud with the support stud is substantially equal, at rest, at the height of the interior cavity (12d).

23. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le piston (12) comporte un ressort spiral (21) agencé pour appliquer une force de poussée progressive. 23. Device according to claim 1, characterized in that the piston (12) comprises a spiral spring (21) arranged to apply a progressive pushing force.

24. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce le réservoir (10) comporte une chemise cylindrique (40) qui constitue ses parois latérales. 24. Device according to any one of the preceding claims, characterized in that the tank (10) comprises a cylindrical jacket (40) which constitutes its side walls.

25. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réservoir cylindrique se compose d'un premier élément tubulaire (100) et d'un second élément tubulaire (101) qui s'emboîtent l'un dans l'autre, le premier étant obturé par un obturateur fixe (102) et par un piston mobile (104) et le second contenant un élément rigide (106) creux couplant mécaniquement le piston mobile (104) et le piston coulissant (105), ledit obturateur fixe (102) comportant une soupape unidirectionnelle permettant l'écoulement de la substance médicamen-teuse vers le distributeur, et le fond dudit second élément tubulaire (101) étant fermé. 25. Device according to claim 1, characterized in that the cylindrical tank consists of a first tubular element (100) and a second tubular member (101) which fit together the other, the first being closed off by a fixed shutter (102) and by a movable piston (104) and the second containing a rigid element (106) hollow mechanically coupling the movable piston (104) and the piston slider (105), said fixed shutter (102) comprising a valve unidirectional allowing the flow of the medicinal substance teuse towards the distributor, and the bottom of said second tubular element (101) being closed.

26. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit réservoir cylindrique (120) est obturé par un piston coulissant (121) solidaire d'un élément rigide creux (123) monté au fond d'une capsule (122) dans laquelle est emboîté partiellement ledit réservoir cylin-drique, et en ce que ledit élément creux communique avec le distri-buteur à travers un filtre (125) et/ou lesdits moyens d'aseptisation. 26. Device according to claim 1, characterized in that said cylindrical reservoir (120) is closed off by a sliding piston (121) integral with a hollow rigid element (123) mounted at the bottom of a capsule (122) in which said cylindrical reservoir is partially fitted.
dric, and in that said hollow element communicates with the distribution striker through a filter (125) and/or said sanitizing means.

27. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit organe régulateur de débit comporte un filtre de profondeur. 27. Device according to claim 1, characterized in that said flow regulating device includes a depth filter.

28. Dispositif selon la revendication 27, caractérisé en ce que ledit filtre de profondeur est constitué d'un matériau fritté contenant au moins un métal lourd ayant un effet oligodynamique antibactérien, choisi parmi les métaux lourds, les composés et les mélanges de ces métaux et les mélanges de ces composés. 28. Device according to claim 27, characterized in that said depth filter consists of a sintered material containing at least least one heavy metal having an antibacterial oligodynamic effect, selected from heavy metals, compounds and mixtures of these metals and mixtures of these compounds.

29. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits moyens d'aseptisation comportent de l'argent (24) et/ou de l'oxyde d'argent. 29. Device according to claim 1, characterized in that said sanitizing means includes silver (24) and/or oxide silver.

30. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit volume prédéterminé est inférieur au volume d'une goutte. 30. Device according to claim 1, characterized in that said predetermined volume is less than the volume of a drop.

31. Dispositif selon la revendication 30, caractérisé en ce que le rapport entre le volume prédéterminé mesuré en microlitres et la surface desdits moyens d'aseptisation mesurée en millimètres carrés est inférieur à 1. 31. Device according to claim 30, characterized in that the ratio between the predetermined volume measured in microliters and the area of said sanitizing means measured in square millimeters is less than 1.

32. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le piston est pourvu de moyens élastiques agencés pour absorber la pression résiduelle. 32. Device according to claim 1, characterized in that the piston is provided with elastic means arranged to absorb the residual pressure.

33. Dispositif selon la revendication 32, caractérisé en ce que lesdits moyens élastiques comportent une zone de moindre résistance ménagée du côté du piston en contact avec la substance médicamenteuse et agencée pour se déformer sous la poussée exercée sur ce piston et pour revenir dans son état normal à la fin de cette poussée. 33. Device according to claim 32, characterized in that said elastic means comprise a zone of lesser resistance provided on the side of the plunger in contact with the medicinal substance and arranged to deform under the thrust exerted on this piston and to return to its normal state at the end of this push.