CA2093989A1 - Reactif et procede catalytique utile pour cliver une fonction protegee - Google Patents

Reactif et procede catalytique utile pour cliver une fonction protegee

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Abstract

La présente invention a pour objet un réactif et un procédé utile pour cliver une fonction protégée, à l'occasion d'une synthèse organique par un groupe alcoxycarbonyle, d'avec celui-là. Ce réactif se définit en ce qu'il comporte: a) une phase aqueuse; b) un catalyseur comportant au moins un élément de la colonne VIII de la classification périodique des éléments, ledit élément de la colonne VIII de la classification périodique étant maintenu dans la phase aqueuse par complexation avec au moins un agent de coordination hydrosoluble; c) un composé nucléophile hydrosoluble. Application à la synthèse organique.

Description

~9~3~

REACTIF HYDRIQUE ET PROCEDE CATALYTIQUE UTILE POUR CLIVER
UNE FONCTION PROTEGEE

La présente invention a pour objet un réactif et un procédé ulile pour ciiver une fonction protégée, à l'occasion d'une synthèse organique.par un groupe alcoxy-carbonyle, d'avec celui-là. Elle vise plus particulièrement le clivage de tel groupe dont le groupe alcoxyle présente une insaturation en B tels que les groupes propargyle, benzyle ou allyle.
Il est courant de protéger une molécule en bloquant les fonctions qui dans les conditions opératoires envisagées seraient réactives ou réputées telles par des groupes qualifiés de protecteur.
Ces techniques sont particulièrement utiles lors des synthèses peptidiques et les fonctions les plus couramment protégées sont les fonctions acides, alcool, amines ou thiol.
Parmi les groupes les plus couramment utilisés, on peut citer le groupe BOC
ou terbutyloxycarbonyle, les groupes Z ou benzyloxyle, voire même le groupe FMOC il convient de signaler que les groupes de structure allylique auraient étéconsidérés comme potentiellement très intéressants si l'on disposait de moyen declivage adapté.
La déprotection usuellement utilisée est une Iyse en milieu acide, en général en milieu halohydrique anhydre (c'est-à-dire avec une teneur en eau en général inférieure à 1%, avantageusement à 10 3, de préférence à 10 4).
Cette technique présente toutefois de nombreux inconvénients. La réaction de clivage est parfois lente ou nécessite de gros excès de réactif. Les groupements alcoxyles ont tendance à se transformer en carbocation avec évolution vers les doubles liaisons lorsque cela est possible, ou vers des réactions d'alcoylation sur le noyau, ce qui est particulièrement gênant dans lecas des synthèses de peptides dont la séquence présente des résidus nucleophiles tels que des noyaux aromatiques (tryptophane. tyrosine, phénylalanine,....) ou soufrés (méthionine). Ils peuvent même alcoyler les fonctions en cours de libération.
Cette technique ou n'est pas sélective, ou donne de mauvais résultats dans 35 le cas des groupes alcoxycarbonyles présentant une insaturation en B.
C'est la raison pour laquelle on a proposé de réaliser le clivage des fonctions alcoxycarbonyles présentant les caractéristiques ci-dessus au moyen des métaux de la colonne Vllt en général complexés par divers coordinants.

3~

Toutefois bien que facilitant légèrement le clivage cette technique présente les mêmes inconvénients "mutatis mutandis" que ceux décrit précédemment en particuiier alcoylation des fonctions nucléophiles présentes dans la molécule synthétisée.
C'est pourquoi, un des buts de la présente invention est de fournir un procédé et un réactif qui accélèrent sensiblement la cinétique de clivage.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé et un réactif qui évitent les réactions d'alcoylation des noyaux aromatiques.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé et un réactlf tO qui évitent les réactions d'alcoylation des fonctions qualifiées de nucléophile.
Ces buts et d'autres, qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen d'un réactif utile pour cliver les fonctions alcoyloxycarbonyles insaturées.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de clivage qui soit sélectif tant vis à vis des divers groupes allyles que vis à vis des autre groupe bloquant Ce clivage qui a lieu entre le groupe alcoyle [dans la présente description ALC0-y/e est pris dans son sens étymologique de reste hydrocarboné d'un ALCO-ol après ignorance de la fonction alcool (ou ol)~ et la fonction carbonyle (-C0-) peut entraîner d'autre rupture de liaison parachevant ainsi la libération de certaines fonctions Le réactif selon la présente invention comporte:
a) une phase aqueuse;
b) un catalyseur comportant au moins un élément de la colonne Vlll de la classification périodique des éléments, ledit élément de la colonne Vlll de la classification périodique étant main~enu dans la phase aqueuse par complexation avec au moins un agent de coordination hydrosoluble;
c) un composé nucléophile hydrosoluble.
Lorsque le substrat eVou le produit d'arrivée sont peu solubles en phase aqueuse, il est possible de mener la réaction, ou bien en ajoutant un tiers solvant B, ou bien en un système multiphasé, soit sans adjonction, soit en ajoutant un solvant A, soit en ajoutant simultanément un tiers solvant B et solvant A .
Les solvants A sont des solvants organiques choisis de manière qu'ils dissolvent au moins 1 %, avantageusement au moins 2 %, de préférence 5% en masse du substrat et sont suffisamment hydrophobes pour n'être pas miscibles à
I'eau en toute proportion.
Il est préférable que l'eau ne puisse dissoudre qu'au plus 10 % de solvant A, avantageusernent au plus 1 %, en masse et ce même en présence du substrat en tant que tiers solvant.

~3~9 Il est preférable que IQ solvant A ne puisse dissoudre qu'au plus 10 % d'eau, avantageusement au plus 1 %, en masse et ce même en présence du substrat en tant que tiers solvant.
Les solvants A peuvent être des mélanges, y compris des fractions 5pétrolières. Naturellement, dans les conditions opératoires les solvants A doivent être inertes vis-à-vis des substrats et des réactifs utilisés.
Les familles préférées de solvants sont choisies dans le groupe constitué
par les hydrocarbures, les dérivés aromatiques, les éthers, les esters et les solvants halogénés.Si l'on désire récupérer ces solvants il est souhaitable qu'ils 10soient moins nucléophiles que ledit composé nucléophile, de manière à ne pas interférer avec la réaction à moins, bien sur que ledit composé nucléophile soit en excès suffisant pour jouer un rôle de (tiers)solvant.
A titre de paradigmes de ces familles, on peut citer comme dérivés aliphatiques halogénés le dichlorométhan0, le dichloro-1,2-éthane, le trichloro-151,1,1- éthane, comme dérivés aromatiques le toluène et comme dérivés aromatiques halogénés le chlorobenzène, comme esters l'acétate d'éthyle et l'acétate d'isopropyle, comme éthers, I'oxyde de tertiobutyle et de méthyle ainsi que l'anisole et les alcools lourds, c'est-à-dire répondant aux contraintes d'immiscibilité comme spécifié ci-dessus.
20Pour des raisons d'économie industrielle, il est préférable que le solvant A
soit distillable sous pression atmosphérique ou sous vide primaire ou secondaire.
Parmi les solvants A il convient de citer particulièrement ceux qui sont phénoliques et qui sont détaillés dans les demandes Françaises de ia demanderesse déposées sous les N-89/15957 et 91/12524 25Selon un mode de réalisation de la présente invention, lorsque les substrats ne sont pas hydrosolubles, il est alors loisible à l'homme de métier de rajouter un tiers solvant B dont le rôie sera de solubiliser le substrat dans la phase aqueuse.
Ce tiers solvant B pourra se partager entre phases aqueuse et organique lorsque cet~e dernière existe, soit initialement, soit du fait de l'éventuel emploi 30simultané du solvant A.
Il est préférable que l'eau puisse dissoudre au moins 1/10 de tiers solvant B, avantageusement au moins 1/3, en masse et ce même en présence du catalyseur avec ses agents de coordination.
Avantageusement, on ajoute le tiers soivant en quantité suffisante pour que 35la quantité de substrat soluble dans la phase aqueuse soit au moins du même ~ , :

ordre de grandeur que la quantité de catalyseur présent dans la phase aqueuse en début de reaction.
Parmi les solvants utilisables comme tiers solvant, on peut citer les solvants hydrosolubles de types alcool, nitrile, ether (surtout cyclique), acide, sulfone, 5 sulfoxyde, amide simple ou polyfonctionnel (comme l'urée), ester, cétone, voire amine notamment dans le cas où ledit composé nucléophile sert aussi de tiers solvant.
Selon l'invention la notion de phase aqueuse doit-être prise au sens large, en effef il n'est pas nécessaire que, outre le tiers solvant, le système catalytique 10 et les constituants spécifiés dans le corps de la présente description, il y ait une proportion importante d'eau, on peut obtenir de bon résultats même avec des quantités d'eau aussi faible que 5% en volume, voire inférieure à 1 %.
Certains résultats excellents sont obtenus sans addition spécifique d'eau, I'eau présente dans les solvants non séchés s'étant révélée suffisante.
Plus précisément, plutôt que de parler de phase aqueuse lato sensu, il serait plus conforme de se référer à une phase hydrophile ayant des propriétés de dissolution et de solvatation hydroîdes (c'est à dire qui ressembie à l'eau).Ainsi on ne s'écartera pas de la présente invention en utilisant des phases hydrophiles (c'est-à-dire comportant comme constituant principal un solvant, ou un mélange de solvant, miscible en toute proportion et elle-même miscible en de larges proportions) ayant la propriété de dissoudre un système catatytique de type spécifié ci dessus hydrosoluble (c'est à dire soluble dans l'eau sensu stricto dans tout ou partie du domaine de concentration prévu dans la présente invention).
Comme on l'a vu à propos du phénol F, on peut également choisir le solvant A de manière qu'il joue également le role de tiers solvant B (ou réciproquement). Dans ce cas, on utilise des solvants présentant une fonction polaire du type de celle des tiers solvants et ayant une chaîne lipophile choisie de manière que l'eau dissolve ledit tiers solvant à raison d'environ 1/100 à 1110 en masse.
Les métaux donnant les meilleurs résultats catalytiques sont les métaux de la mine du platine, de preférence ceux qui sont isoélectroniques du palladium et à
l'état de valence qui soit isoélectronique du palladium zéro; toutefois. il peut être économiquement intéressant d'utiliser des métaux moins lourds en raison de leur coût bien moindre; au sein de la famille des métaux de la mine du platine, chacun d'entre eux présente des spécificités qui les rendent plus ou moins intéressants selon les cas; le palladium, notamment à l'é~at d'oxydation zéro donne !e plus souvent les meilleurs résultats.

~93~9 Avantageusement lesdits agents de coordination sont des dérivés trivalents hydrocarbonés des éléments de la colonne VB, avantageusement de période d'un rang supérieur à la deuxième et en général inférieure à la sixième,de la classification périodique des éléments (supplément au Bulletin de la Société
5 Chimique de France Janvier 1966 N-1). Outre ceux qui sont détaillés par la suite on peut donner comme exemples de tels composés ies dérivés des acides oxygénés trivalents (phosphoreux, arsénieux, antimonieux et pour mémoire nitreux) dérivés obtenus notamment par estérification ou par substitution d'au plus deux des trois oxhydryles (la trisubstitution conduit en fait aux pnictines qui 10 fait l'objet d'une description plus détaillée).
Parmi les dits dérivés hydrocarbonés des éléments de la colonne V les préférés sont ceux qui dérivent des pnictures d'hydrogène par substitution totale ou partielle de l'hydrogène par des restes hydrocarbonés qui peuvent être reliésà l'atome de la colonne V B par une double (comme dans les imines) ou une 15 triple liaison (comme dans les nitriles).
Toutefois les dérivés hydrocarbonés des éléments de la colonne V dérivent avantageusement des pnictures d'hydrogène par substitution totale ou partielle de l'hydrogène par des restes hydrocarbonés monovalents avantageusement par des alcoyles [dans la présente description ALCO-y/e est pris20 dans son sens étymologique de reste hydrocarboné d'un ALCO-O/ après ignorance de la fonction a!cool (ou ol)]; ces composés alcoylés seront, par analogie avec le terme de pnicture, désignés dans la présente description, sous le terme de pnictines..
Ainsi dans le cas de l'azote la substitution du nitrure d'hydrogène 25 (ammoniac) donne les amines, dans le cas du phosphore la substitution du phosphure d'hydrogène donne les phosphines, dans le cas de l'arsenic la substitution de l'arséniure d'hydrogène donne les arsines et dans le cas de l'antimoine la substitution de l'antimoniure (ou stibiure) d'hydrogène donne lesstibines. Ils sont avantageusement choisis parmi les dérivés hydrocarbonés du 30 phosphore tels que les phosphines.
Avantageusement ledit catalyseur comporte comme agent de coordination hydrosoluble une pnictine, une trialcoylphosphine, de préférence (pour des raisons économiques) une triarylphosphine, en général une triphénylphosphine.
Ladite phosphine et ledit métal de la colonne Vlll sont avantageusement sous 35 forme de tétrakis phosphine rnétal.
Pour rendre solubJes les agents de coordination et notamment les pnictines, il convient de greffer des groupes hydrosolubilisants polaires.

.

On peut greffer des groupements neutres tels que les polyols, mais compte tenu de la forte lipophilicité des pnictines, il est préférable que les groupes greffés soient ioniques, cationiques comme les ammoniums quaternaires ou anioniques, comme tout groupe constituant la base associée des acides de préférence forts.
5 I:)ans ce dernier cas, on peut citer les groupes carboxyliques sulfoniques, phosphoniques, et plus généralement ceux donnant une hydrophilie équivalente.
On peut notamment citer les groupes utilisés pour modifier les phosphines pour obtenir celles visées dans le brevet français déposé sous le n- 76/22824 etpublié sous le n- 2.366.237 ou dans le brevet français publié sous le n-10 2 549.840.
A titre de paradiyme des phosphines hydrosolubles, on peut citer les triphénylphosphinetrisulfonates P(C6H4-SO3 )3 solubles, par exemple alcalins et celles de formule P(C6H4-CO2H)3, de préférence sous forme anionique.
Ainsi selon une mise en oeuvre particulièrement intéressante de la présente 15 invention, on peut utiliser un système biphasique dans lequel une des 2 phases liquides est une phase aqueuse, dans laquelle le métal de la colonne Vlll est solubilisé en phase aqueuse par une pnictine, ou équivalent, hydrosoluble.

Lorsqu'il y a des risques d'empoisonnement du catalyseur, c'est à dire 20 lorsque on utilise des nucléophiles dits "mou", en général dont la fonction nucléophile est à base de métalloïdes de rang élevé au moins égal à celui du phosphore ou du soufre, il est préférable d'utiliser:

soit des phosphines dont la basicité est élevée (la basicité qui est faible avec les triarylphosphines, croît avec le nombre de remplacements d'aryle25 par des chaînes dont les éventuelles insaturations [leur présence n'est pas souhaitable] sont non conjuguées avec les doublets de l'élément de la colonnes V), comme par exemples les bi- ou tri cyclohexylphosphines;

soit des pnictines polyfonctionneiles, en général bifonctionelle, permettant une chélation du métal par les fonctions pnictines; en général les 30 fonctions pnictines sont, en prenant le chemin le plus direct, séparées par 2, 3 ou 4 atomes, le plus sowent de carbone; les formules du type O, (I)'diphenylphosphinoéthane; ou (1), C)'diphenyl-phosphinobutane.

- :

Cette technique facilite grandement la récupération et le recyclage du catalyseur, lequel recyclage est un des paramètres clés de la rentabilité de ce type de procédé en raison du prix toujours accru des métaux de la mine du platine.
Dans le cadre de la présente invention, on peut utiliser un catalyseur métallique sous forme élémentaire (degré d'oxydation ~éro) ou sous forme oxydée. Ces catalyseurs peuvent se présenter sous forme de sels, d'oxydes ou de complexes. Parmi les sels, oxydes et complexes des métaux précédemment cités, à l'état d'oxydation ll, on peut mentionner les chlorures de palladium, I'acétate de palladium, le chlorure de palladium complexé par le benzonitrile. Il convient de souligner que les anions sont de faible importance, seuls les cations comptent.
Parmi les complexes des métaux à l'état d'oxydation zéro, on peut citer le palladium dibenzylidèneacétone.
Il convient de souligner que le niveau d'oxydation du métal n'est pas nécessairement conservé dans le réacteur en effet les pnictines sont en général assez réductrice pour réduire le palladium à l'état élémentaire même introduit sous forme palladeuse.
Pour une meilleure mise en oeuvre de l'invention, on préfère utiliser une quantité de catalyseur telle que le rapport molaire entre le catalyseur métallique et les composés des éléments de la colonne V, lorsque ces derniers composés sont sous forme d'agents de coordination, trop souvent désignés sous l'expression anglo-saxonne de Ligand, soit compris entre 2 et 100, plus généralement de 4 à 30. Ces rapports molaires doivent tenir compte du nombre de fonctions coordinantes par molécule; ainsi lorsqu'on utilise comme agent de coordination des molécules ayant deux fonctions pnictine, il convient de diviserpar deux les valeurs des domaines ci-dessus.
La quantité de phase aqueuse utilisée est telle que la concentration du métal de la colonne Vlll soit de préférence supérieure à 10 ~, avantageusement de 1 o~2 à 10-3 M dans le solvant.
Ledit composé nucléophile doit présenter deux caractéristiques; il doit d'une part être nucléophiles, c'est-à-dire riches en électrons.et d'autre part être hydrosoluble 3~ Dans la présente demande on préférera les ceux qui sur diverse échelles de nucléophilies en ont une supérieure à celle de l'ammoniac ~ voir le March 3ème édition pp 307 309 ) En fait le choix du nucléophile dépend des fonctions à déprotéger en général on préfère utiliser comme nucléophiles, des molécules porteuses de fonction(s) au moins aussi nucléophile que les fonctions vis-à-vis desquelles ilconvient d'être sélectif.
Lorsque les réactifs s'y prêtent, selon une mise en oeuvre particulièrement intéressante de la presente invention, on protone les fonctions dont l'alcoylation est à éviter et on choisit un nucléophile non protonable dans les conditions opératoires. Dans cette hypothèse la contrainte ci-dessus sur le caractère nucléophile devient que la nucléophilicité doit être supérieure à celle de l'ionNH4+- cette protonation se fait en phase aqueuse au moyen d'acide dont le pKa est inférieur d'au moins 1 point de préférence d'au moins 2 points au pKa de l'acide associé à la fonction nucléophile que l'on désire protéger. Un excès d'au moins 10 % par rapport à la quantité nécessaire à la neutralisation est préférable Ces nucléophiles peuvent être des anions ou de molécules neutres. Pour illustrer la richesse de cette catégorie de substrat, on peut citer de façon nonlimitative:
- les sulfures et disulfures organiques aliphatiques (primaires, secondaires ou tertiaires), aromatiques ou hétérocycliques, - les thiols, - les pnictines, (amine, phosphine,.. ..) de préférence secondaires Pour être hydrophile,ou plutôt hydrosoluble, c'est à dire qu'il soit soluble dans l'eau, ledit Gomposé nucléophile doit être tel que dans les conditions normales l'eau soit capable d'en dissoudre au moins 0, 2 avantageusement 0,5 25 de préférence 1 équivalent gramme de fonction nucléophile.
Il est à noter que l'on peut rendre hydrosolubles des réactifs nucléophiles qui ne le seraient pas ou peu eu prévoyant une fonction fortement hydrophile surla molécule les fonctions acides forte ou moyenne (pKa au plus égal à ~, avantageusement à 5, de préférence à 4), qu'elles soient sulfurées,(sulfonique, 30 monoester sulfurique,....), phosphorées (ester phosphorique, acide phosphonique, acide phosphinique,....... ), carbonées, ou autres, donnent des résultats suffisamment bons pour que l'on se demande s'il n'y a pas de synergie.Les meilleurs résultats sont à ce jour obtenus avec une fonction carbonee à
savoir la fonction carboxylique.
Ainsi, avantageusement, les résultats obtenus à par!ir de nucléophiles où la fonction nucléophile est portée par un carbone postvicinal ou de préférence vicinal de celui portant la fonction acide, I'un des meilleurs nucléophiles est donc ~3~

I'acide thiosalicylique (H-S (I)-COOH), notamment sous forme acide ou monoanionique.
Il est, bien sur, préférable que l'eau et le nucléophile soit miscible en toute proportion. un même composé peut porter plusieurs fonctions nucléophiles It est préférable qu'il y ait, rapporté à au nombre de carbone au moins une fonction nucléophile pour 10 atomes de carbone avantageusement une pour 8 de préférence une pour 4 .
Il est également préférable d'utiliser de petites molécules dont le nombre de carbone ne soit pas signi~icativement supérieur à la dizaine.
Enfin il peut être pratique de choisir un composé nucléophile qui voi~ sa solubilité décroître considérablement avec la température pour passer en phase gazeuse permettant ainsi un déplacement aisé par distillation.
En général ledit composé nucléophile est présen~ (initialement mais plus préférablement en fin de réaction) à une concentration d'au moins 1/2, avantageusement 2, de preférence 5 equivalent gramme par litre.
Lorsque le composé nucléophile présente rarrlenés à une fonction nucléophile une masse moléculaire faible des concentration aussi élevées que 10 équivalents par gramme sont souvent dépassée.
Lorsque la sélectivité apportée par l'utilisation de la phase aqueuse n'est pas jugée suffisante et que l'on désire l'augmenter, on peut pour ce faire jouer sur l'excès dudit composé nucléophile par rapport au substrat, par exemple en au~mentant l'excès stoechiométrique (en général largement supérieur à 10%) par rapport à la réaction désirée pour le porter à une valeur au moins égale à 1/4, avantageusement à 1/2 de préférence à un fois de la quantité stoechiométrique (c'est à dire travailler avec des quantités respectivement au moins égales à 5/4;
3/2 et 2 Q.S.).
Ainsi, avantageusement selon la présente invention, la quantité du dit nucléophile est au moins égale à 3/2 fois la quantité stoechiométriquement nécessaire.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui accélère sensiblement la cinétique de clivage.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui évite les réactions d'alcoylation des noyaux aromatiques.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui évite les réactions d'alcoylation des fonctions qualifiées de nucléophile.
- Ces buts et d'autres, qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen d'un procédé de traitement de molécule comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle insaturée où ladite molécule est soumise aux réactifs spécifié
ci dessus Avantageusement lesdites molécules comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle répondent à la formule suivante(l):

z-o-C(R1 )(R2)-C(R3)==C(R4)(R5) où
R1 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de preférence à l ou 2 atomes de carbone;
R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone;
R3 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone, ou, avec R4 forme une double liaison supplémentaire;
R4 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone ou, avec R3 forme une double liaison supplémentaire;
R5 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone ou aryle;
~ un radical acyle y compris carbamyle alcoxycarbonyle thioalcoxycarbonyle et équivalent:
Z contient la molécule protégée et qu'il faut libérer de son groupe protecteur.
R5 peut être un groupe dit "Ar" tel que décrit dans la demande de brevet (R 90170) britannique déposée le 31.12.1990 sous le N 90 28208.8 et intitulée "groupe Protecteur"
R5 et R4 peuvent être des fractions du groupe dit "Ar" dans la demande ci-dessus de manière que R5 et R4 ainsi que le carbone qui les porte forme un radical ar tel que défini dans la demande britannique ci dessus.
~5 peut être tout groupe lipophile tel que décrit dans les demandes de brevets francais au nom de la demanderesse déposées (R 4077) le 02.10.1989 sous le numéro N-89/13054 et intitulée "Procédé de solubilisation de peptides etprocédé de synthèse de peptides." et celle déposée (R 4116) le 04.12.1989 sous le N 89115g57et intitulée "Milieu réactionnel et solubilisant de peptides et procédé
de synthèse utilisant ce milieu."
D'une manière générale l'association du groupe désigné par Ar dans la demande britannique ci-dessus avec un groupement allyloxy carbonyle en temps que ~ILa est très favorable.

~93~
1 Obis Le plus souvent Z est de formule ~'-CO- avec Z' étant le radical issu de la molécule à proteger la liaison remplaçant un hydrogène de la fonc~ion dont on désire la protection.
Z comporte, en général un nombre de carbone supérieur à 3, le plus souvent à 5, 5 et fréquemment à 10.
Les molécules protégées sont, ou présentent comme chaînons, souvent des acides aminés et des peptides, des sucres et notamment des nucléotides.
Z' est en général polyfonctionnel (en général au moins bi-, plus généralement aumoins trifonctionnel)les dites; fonction étant le plus souvent protégé par divars 10 groupe protecteurs il est souvent très important que la Iyse d'une fonction protectrice soit sélective vis à vis des autres fonctions protectrices.ce qui est le cas du réactif selon la présen~ invention.
Ainsi la présente invention fournit un procédé utile pour le clivage sélectif d'une molécule dont au moins une fonction est protégée par un groupe protecteur 15 allyloxycarbonyle et dont au moins une fonction est protégée par un groupe protecteur distinct du précédent (soit parce que le groupe allyle est distinct du précédent soit qu'il soit d'une autre nature). il s'agit donc d'un procédé de clivage sélectif tant vis à vis des divers groupes allyles que vis à vis des autre groupe protecteur.

Il est préférable que Z' soit de structure Z''-X- avec % étant un atome autre que de carbone, avantageusement des colonnes V ou Vl.
Le terme alcoyle est pris dans son sens étymologique déjà spécifié avec la 25 précision supplémentaire qu'il peut également signifier un groupement aryle.
Il est préférable qu'au moins 2, avantageusement 3, de préférence 4 des radicaux R1 à R5 soient au plus de deux carbones; toutefois, au moins un des radicaux R1 à R5 peut être tel que l'alcool allylique soit un alcool lourd, par exemple de série aromatique, de type terpénique ou de série stéroïdique.
30 Ainsi, au moins 1 radical et au plus 3 radicaux R1 à R5 peuvent être des radicaux aryles polycycliques, condensés ou non, homo ou hétérocycliques.

selon un aspect des plus surprenants, la présente invention permet de rendre sélective la libération des fonctions protégées par des allyloxy carbonyles dont3~ ies substituants R1 à Rs sont différents: moins le groupement allylique est substitué, plus la libération est aisée. Plus précisément la réactivité des différents groupes allyles dépend fortement du degré de substitution du groupe allyle. Si l'on désigne par p le nombre de substituants R1 à Rs., plus p est élevé, plus la ~3~
1 Oter sensibilité au réactifs à base de palladium zéro, ou d'autre métaux de la colonne Vlll qui sont isoélectronique, décroît.
Un milieu monophasique distingue légèrement moins nettement les non substitués des monosubstitués mais distingue aisément les disubstitués des 5 mono.
Enfin tout se passe comme si il y avait des seuils d'efficacité de la concentration limi~e basse du catalyseur différent selon le degré de substitution du groupement allyle, il est ainsi possible de réaliser des libération extrêmement sélective.
Cette réactivité différentielle entre les différents allyles peut conduire à dessélectivités totales en jouant sur les paramètres déjà évoqués: ainsi un milieu biphasique favorise très fortement les allyles peu ou non substitués.
Cette remarquable propriété permet la synthèse de molécules complexes telles les peptides et les ~poly)nucléotides en protégeant par allyloxycarbonyle;
des fonctions dont la libération doit être étagée.
Ainsi le présente invention permet d'utiliser des molécules de structure:
CO-O-AIIYIi)n avec i prenant toute les valeurs entières de 1 à n (n étant un nombre entier au moins égal à 2, de préférence à 3 et en général au plus égal à 100, voire à 50) -allylj étant de formule -C(R1 3(R2)-C(R3)=-C(R4)(R5) ~ étant le reste de la molécule polyfonctionelle Les allylj étant avantageusement tels qu'il y ait dans la molécule au moins deux, de préférence 3, formules différentes de allylj. Il est préférable que cesformules présentent respectivement 0, 1 et /ou 2 substituants ~1 à R5.
La température réactionnelle est en général comprise entre le point de fusion finissante et le point d'ébullition commen~ante du milieu réactionnel.
avantageusement entre O C et 100-C de préférence entre l'ambiante (environ 20C) et 50 C.
ll apparaît que la sélectivité croît lorsque la réaction est menée dans deux phases mais la cinétique, bien que restant en général élevée, décroît.
Le procédé selon l'invention respecte la géométrie des molécules et est de ce fait particulièrement bien adapté à la chimie des molécules chirales.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.

: - ' . :
.
: .. .. - -- - - - ' .

.' ~ - - .

r~ ~ ~3 ,~ ,3~
1 Oquater Définitions TT = Taux de Transformation:

nombre de moles de produit transformé
TT =
nombre de moles de produit initial RR = le rendement sur le produit initial nombre de moles de produit final RR =
nombre de moles de produit initial RT = le rendement sur le produit transformé
nombre de moles de produit final RT=
nombre de moles de produit transformé

EXEMPLES: MODES OPERATOIRES GENERAL DES EXEMPLES
PROTECTIONS D'AMINES PRIMAIRES OU SECONDAIRES
Dans un ballon, sous argon, I'amine (1 éq) est dissoute dans du THF anhydrs 10 ml pour 1 g). Le mélange est porté à 0 C, puis le chloroformiate d'allyle (0,5 éq) est additionné goutte à goutte pendant 5 minutes. Après 45 minutes le milieu estporté à température ambiante, la réaction est suivie en CCM ~chromatographie sur couche mince).
Après 12 heures, le précipité est filtré à l'éther sur célite. La phase organique est lavée 3 fois par 20 ml H2O (NaHCO3/HCI 5 % /H2O). La solution éthérée est séchée sur MgSO4 puis condensée sous pression réduite. Les produits protégés sont chromatographiés sur gel de silice ou distillés.

PROTECTIONS D'ACIDES
Dans un ballon, sous argon, est introduit l'acide (1 éq) dans l'acétonitrile, le THF
ou le CH2CI2 anydre (10 ml pour 1g). Le mélange est porté à 0C. Le DBU (1,2 éq) puis le dérivé bromé (1,2 éq) ou le chloroformiate d'allyle (1,2 éq) sont alors additionnés. Après 30 minutes le milieu réactionnel est porté à température ambiante.

. ~ , ~093~89 1 0 quinquies La réaction es~ généralement rapide, de l'ordre de quelques heures; elle est suivie en CCM. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'eau et extrait par 3 x 35 ml d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques réunies sont séchées sur MgS04 puis évaporées sous pression 5 réduite pour donner des huiles jaunes. Les produits sont purifiés par chromatographie sur gel de silice ou distillés.

PROTECTIONS D'ALCOQLS
Dans un ballon, sous argon, sont introduits l'alcool 1 éq et le THF anydre (10 ml 10 pour 1 g). Le mélange est porté à 0'C et 3 équivalents de pyridine sont additionnés suivie de 1,5 à 3 éq de chloroformiate d'allyle (goutte a goutte). Après 30 minutes, le milieu réactionnel est porté à température ambiante, la réaction est suivie en CCM. Après 12 heures, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau et extrait par 3 x 30 ml d'éther ou d'acétate 15 d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées sur MgSO4 puis évaporées sous pression réduite pour donner des huiles jaunes. Les produits sont purifiés par chromatographie sur gel de silice ou distillés.

DEPROTECTION E MILIEU AQUE~IX (MONO OU BIPHASIQUE) Mode opératoire général:
Dans un tube, sous argon, sont introduits le produit à déprotéger et le solvant (3 ml pour 100 à 500 mg de réactif). Le nucléophile (la diéthylamine 1,2 à 15 éq) est ajouté ainsi que l'eau (0,3 à 0,5 ml). On ajoute ensuite le système catalytique (2,5 25 à 5%): Pd (OAc)2 + TPPTS (1:2).
Le milieu réactionnel est ensuite agité vigoureusement en faisant attention à
l'homogénéité du milieu. Après réaction (généralement très rapide de 5 à 15 minutes), le milieu réactionnel est filtré sur gel de silice avec un mélange (AcOE~/cyclohexane, 1:1). Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le 30 produit déprotégé peut être purifié par chromatographie sur gel de silice ou distillé.
Dans le but d'un recyclage ou d'une réaction excédant la demi heure, il faut dégazer le solvant, I'eau et la di&thylamine.
Les solvants peuvent être: CH3CN (pour un milieu homogène): RCN, AcOEt 35 (pour un milieu biphasique).

.

. .

~3~'3 1 Osexies DEPROTECTION EN MILIEU FAiBLEMENT AQUEUX
Modeop~ a~néral:
Le catalyseur est préformé en agitant 15 minutes, sous argon, le Pd(dba)2 et le coordinant diphénylphosphinobutane (D.P.P.~.) (1:1) dans 1 ml de THF anydre 5 (2~5 à 5 % de catalyseur pour la réaction). On obtient alors une solution brun-roux.
Dans un tube, sous argon, sont introduits le substrat à déprotéger (100 à 500 mg) et 3 ml de THF anhydre. Puis sont additionnés le nucléophile (composé soufré) ou la diéthylamine (dégazée), et enfin le système catalytique préformé.
10 Lorsque le nucléophile est la diéthylamine, le milieu réactionnel est filtré sur gel de silice (éluant: AcOEVcyclohexane (1:1). Le filtrat est ensuite concentré souspression réduite.
Lorsque le nucléophile est l'acide mercapto-2-benzoïque, ce dernier peut etre séparé du produit déprotégé par traitement avec une solution basique (NaOH 10 15 %) au cours d'une extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée. Les produits déprotégés peuvent être purifiés par chromatographie sur gel de silice ou distillés.

RECYCLAGE EN MILIEU AQUEUX BIPHASIQUE
20 Dégazage impératif des solvants et du nucléophile.
Mode opératoire:
Losque la réaction de déprotection est terminée, il nous est alors possible de recycler le catalyseur en le canulant (au moins 10 fois). Le recyclage peut êtredécrit de la manière suivante entre deux tubes à réactions: le premier contient le 25 milieu biphasique ~ 3H7CN (où nous trouvons le produit déprotégé, la diéthylamine en excès et le nucléophile alcoylé) e~ l'eau (dans laquelle est présent le système catalytique), le deuxième quant à lui ne contient que la phase organique composée de C3H7CN, du nouveau produit à deprotéger et de la diéthylamine Le canulage peut se faire du premier tube au second en poussant 30 ia phase aqueuse du premier réacteur dans le deuxième. Le recyclage doit se faire ssus argon avec des réactifs et des solvants totalement dégazés. La phase aqueuse se canule d'autant plus facilement qu'elle se trouve sous la phase organique.

MODE OPE~ATOIRE DESEXEMPLES~ A30 -~ ~
~ ~ ' ~3~ ~
10 septies Substrat protégé ------------------------> Substrat libéré

Dans un réacteur, on introduit environ 250 mg [(n = 0,0012 mole de substrat protégé par la fonction "Alloc" (= allyloxy carbonyle)] que l'on dissout dans 3 ml 5 de milieu réactionnel (comme par exemple CH3CN). Après purge et dégazage à
l'argon, le nucléophile (diéthylamine) est ajouté (2,2 éq.; n =0,0026 mole; v =
0,272 ml) sous agitation et Argon.

On ajoute alors au milieu réactionnel:
- 6,2 10-3 g ((n = 2,7610-5 mole) de Pd (OAc)2;
- 8,12 1 o-2 g d'une solution aqueuse de TriPhénylPhosphinetriSulfonate (TPPTS) de sodium (solution aqueuse 32,5 %; 0,505 milliéquivalent de Phosphine~g) - 0,2 ml d'eau.
Les réactlons sont suivies en Chromatographie en phase gazeuse en utilisant comme colonne celle connue sous les dénominations HPI méthyl silicone-Grum dont les dimensions sont 5 m x 0,53 mm x 2,~5 ou celle connue sous le nom de 8E 30 capillaire, traitement habituel, chromatographie ou cristallisation.
20 Le brut réactionnel est usuellement traité par évaporation des solvants aprèsreprise au toluène, suivie d'une cristallisation, d'une chromatographie ou distillation du brut sous pression réduite.
La structure des produits est vérifee par analyse et comparaison d'authentique(s) en RMN, IR Chromatographie gazeuse et observation du 25 pouvoir rotatoire lorsque l'on traite des molécules chirales.
Rendement exprimé en % de produit récupéré.

DEPROTECTION D'ALCOOLS
Réacti~s = Pd(OAC)2, TPPTS à Température ambiante dans CH3CN/H20 Exem- Substrats Produits Temps Rendement Rapport ples N obtenus en mn nucléophiie _ _ . . substrat 1 Allyloxy- Alcool 10' 90 % 2,2 carbonate benzylique de benzvle .
. . .
2 Allyloxy- Cyclohexyl 10' 79 % 2,2 carbonate de carbinol cyclohexyle méthyle
3 Allyloxy- Citronéllol 5' 94 YO2,2 et 2,5 carbonate _ de citronélly~e . .
4 (tBu)~)2Si- (tSu)(~)2Si- 10' 98 %2,5 eq.

*CH(OAlloc)CH *CHOHCH2CO
2-cOoMe _ O-Me _~ _ _ 12 ~93~s~

Exem- Substrate ~ HNET2 Temps Produit hende-ples (eq.)Min ou ment (c) - __ H (%) ~3~ 0 Alloc 5 15' ~~ OH 96 6 CH3 _ 5' CH3 99 ~OAlloc ~0~
._ ,._ ~ _ 7 Alloc o~ or~OCH3 3,2 5 H HO ~ O ~OCH3 99 HO ~ 'OCI~Ph H~ ~ 'OC~12P~:
OCH2Ph _ OC:H2Ph 8 ~ 2 15' ~ 100(C3 0~ 0 Alloc ~ OH
~ _ _ 9 ~<0~ , 3,2 90' ~<o~O~ ~9 Alloc O H~
0~ 0~

H H 2,1 60' H H 100(C) ~,S~ BocE~ ~ ~ S~
0~ N~ CH3 O Nl~ CH3 C~2 / .. . ~2H .__ ~93989 DEPROTECTION D'ALCOOL

Reactifs = Pd(OAC)2, TPPTS à temperature ambiante biphasique __ _ _ Exem- Substrats Produits Temps Rende- Rapport ples N obtenus en mn men~substrat solvants ... ,__ _ .. _ 11 Aliyloxy- citronéllol ,12 h 51 %2,5 éq.
carbonate Et2O/H2O
de citronéllvle ~ _ _ 12 ., _ 3hO0 76 %CH2CI2/H2O

3 3~ ~ 9 A- Déprotection d'alcools Etude dans differentes conditions en milieu biphasique de l'allyloxycarbonate decitronéllyle.
Et R ~ --~ Pd(O) D R-OH + C2 + ~--l~Et o CH3cN/H2o PdlO) = Pd(OAc12 + TPPTS [1/21 . _ . _ __ Entrée Substrats Produits Solvant Temps NuH Rdt , ,_ (hrs)/RT (~q) o-~/o 1 3 CH3 CH3CN 2,5 HCOOH 51 %
~o 8 ~

Entrée Substrats Produits Temps Rdt 14 ~oJlo ~ ~o, H (mn) (YO) : 2,35 (C:1,32; CHCI3) ,~ ~: -4,5 (C:l; CHCI3) 1 o .. _ ..
ll l~f o~H 10' 90 ~3 o.C.o ,~ ~

16 O, o ~ o ~ o, o ~ 10' 79 o .... . _ 17 H 0 ~ H 0 10' 98 7\Si/ \~/~ CH3 h\Si~ \~fj CH3 tBu Ph tBu Ph a: +16 (C:3,42: CHCI3) ~: -7,65 (C:2,26; CHCI3) 18 ~OJ~O--~OCH3 H02HC~OCH3 20' 99 H0" ~ "0-CH2-P H0' ~ '0-CH2-Ph 'CH2'Ph ~5-CH2-Ph . a. +21 (C:l: CHC13~ a: +19 (C:0,51; CHCI3) 19 ol~ , ~<ol~,o -90' 99 ~o~?'o~ H0~?'o~
_ . .__ milieu: Pd(OAc)2/ TPPTS (1:2); CH3CN/H20 (6: 1) à température ambiante.

16 ~93 EXEMPLE 20: recyclage des catalyseurs O-C-O-CHz'~ ~ ~ H
/~\ O A
a: -66,4 (C:2 EtzO) a: -50 (C:10 EtOH) Nombre Masse Nombre . Temps Rdt- %
d'~ (g) de moleSolvant* (rt) (TT) de la phase (1 o-3M) catalvtiaue . . . _ (1) 0,2 0,83c3H7CN/H2o 30 _100 %
(2) 0,2 0,83c3H7CN/H2o 30' 100 %
(3) 0,2 _ 0,83 C3H7CN/H~O 30' 100 %
~4) - 0?20 0,83 C3H7GN/H~O 30' _100 %
(5) 0,2 _ 0,83C3H7CN/H~O 30' 98 %
_ _ . _ _ .
(6) 0,2 0,83 C3H7CN/H~O _30' 98 %
(73 0,2 _ 0,83 C3H7CN/H~O 30' 99 !
(8) 0,2 _ 0,83 C3H7CN/H~O _30'_ 97 %
(9) 0,2 0,33 C3H7CN/H ~ _30' __ 96 %
(10) 0,2 0,83 C3H7CN/H~O 30' 60 %(40 %
non aprbs12h d~protégé) . _ 98 %
~solvant:C3H7CN,H2O,Et~NH(2,2 ~)d~az~
(3 ml) (0,5àl ml) Pd(OAc)2;TPPTS(5 %) 17 ,,,~3t~89 DEPROTECTION D'ACIDES
Réactifs Pd(OAC)2, TPPTS à température ambiante CH3CN/H20 (monophasique) Exem- Substrats Produits Temps ~ende- Rapport ples N obtenus en mn ment nucléophile --- _ . __ .substrat 272,4 dichlorobenzoate Acide 2,4 10' 98 % 2,2 éq d'allyle dichloro benzoïque _ ~ _ __ ,. _ 282,4 dichlorobenzoate .. ~ 10' 95 % 2,2 éq.
de cvclohexenvl -__ l , . . -29phényl acetate d'allyle acide 15' 99 % 2,2 et 2,5 phénvlacétioue __ .,.

.

.

18 ~93~89 DEPROTECTION D'AMINES PRIMAIRES
R' R' Et C --~` c~3cNlH2o '' R' `H + C2 + ~--N~E
HNEt22.2éq R: alkyl R':alkyl;H
5 Pd(O) = Pd(OAc)2 + TPPTS (1:2) Réactifs: Pd(OAC)2, TPPTS à température ambiante CH3CN/H20 Exem-Substrats Produits Temps Rende- Papport ples obtenus en mn ment nucléophile N _ substrat 30N-ailyloxycarbonyl Phénylalanine 10' 68 NuH 2,2 éq.
ohénvlalanine _~_ ... . _ 31N-allyloxycarbonyl ¦ Benzylamine 9' 72 2,2 éq.
benzvlamine ¦
, . _, . . .
32N-ally!oxycarbonyl a 5 85 2,2 éq.
c~ méthylbenzyla méthvlbenzvliaue rnine _ _ 33N-allyloxycarbonyl ¦ lodoaniline 10' 77 2,2 éq.
iodo 3 aniline _ ._ ._ _ ~3~9 Entree Substrats Produits Temps ¦ Rdt 34 __ _ , NH2 10' (%) ¢~ CfooH ~C~ ~ H
a +14,5 (C: 0,4; H2O) a: +35 ~C ~ 2 H2O) _ ~j ~"IH 15' 90 O "c ~ ~ IN ~COOH
c~: -84 (C:0,55: H2O) ~-:-71 (C:0,65; H2O) ~ , .
milieu: Pd(OAc)2/TPPTS (1:2); CH3CN/H2O (6 :1) Et2NH: 2,2 éq.

- ~ : :

~3~3~

Entrée Substrats Produ its Temps Rdt 36 (mn) 99 r~ , ~

1¢~ ~ ¢~C~NH2 : +&1,52 (C:1,12; CHCI3) ~: +29,56 (C:1,12; CHCI3) ~ ~, NH2 ¦

Milieu: Pd(OAc)2/TPPTS t1:2); CH3CN/H2O (6:1) Et2N 2,2 éq.

DEPROTECTION D'AMINES SECt: NDAIRES
Réactifs: Pd (OAC)z, TPPTS à température ambiante . . ~ . ~
Exem- Substrats Produits Temps Rendement Rapport ples obtenus en mn nucléophile/
N -- _ _ substrat NN'allyloxycarbonyl N-méthyl, 60 93 2,2 éq.
methvlbenzvlamine benzvlamine AcOEt/H2O
. . .._ 41 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl 15 82 2,2 et 4 méthvlbenz lamine benzvlamine C3H7CN/H2O
Y ....... . ... j , _ . .
42N-allyloxycarbonylMorpholine 5 98 2,2 et 4,4 éq.
moroholine CH3CN/H~O
. ._ _ ~ ..
43 N-allyloxycarbonyl Proline 15 90 5 éq.
Droline Et20JH20 . . _ .. _ 44 NN' N-phényl p 45 99 2,5 éq.
allyloxycarbonyl méthoxy phenylparaméthoxy glycinate de glycinate de terbutyle t~rbuh~le _ .,_.
NN'allyloxycarbonyl N-méthyl, 5' 23 % ~,5 éq.
méthylbenzylamine benzylamine déprotection CH3CN/H2O

_ _ __ %alkvlation 46 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl, 5 75 % 6 éq.
methylbenzylamine benzylamine déprotection CH3CNJH2O
~5%
_ _ _alkvlation :
-22 ~3~38~

Exem-Substrats Produits Temps/ HNEt2 ples _ _ RT(mn) 2,2 ~ CH3 40 % 60 %~

48 O 0% 0% 5'à0C 2,2 ~--CH3 49 Ol ~- -~~ 97 %- - 3 % ~-- 5' 40 ll~ I 1 1 Milieu: Pd(OAc)2/TPPTS (1:2); CH3CN/H2O (6:1) :

3 ~ 9 Exem Substrats Produits Temps/ HNEt2 Solvants ~les RT(mn) (~q) _ _ 5' 2,? Et20/H2o ~f CH3 ¢~-- - H ~3 _ - O- SOYo 50% --_ __ .
51 ll 84 % 16 %5' 5 Et20/H2o ¢~f CHC30--`~' . _ ._ _O ._ __ . _ 52 ll 87 % 13 % 5' 8 Et20/H20 ~--CHC30~~' ._ ...... _ ,, ._ .
53 e 97 % 3 % 5' 40 Et20/H2o ~ ~ HC30~~
Milieu: Pd(OAc)~/TPPTS (1:2); CH3CNtH20 (6~

~3~"~

Exem- Substrats Produi~s Temps/ HNEt2 Solvants P RT(mn) (éq) 60 qO C 40 ~

56 O 9~ ~:Z0 5' 6 CHgCNI
CNJ~O-- 67 % 33 % 5' 2,5 CHH32CoN~

57 C 86 ,'c 14 % 5' 6 CH3CN/

. O _ HzO
58 CN~O ~ 93 % 7 % 5' 15 ~H32CoNJ

Miiieu :1 'd(OAc)2/TPPl S (1:2); CH3CN/HzO (6:1) .

Exem- Substrats Produits Temps/ HNEt2+ Rdt . ._ . _ RT (~a) (%) 59 (~--CH3 72 ~o 3 28 %CH315 HCI 99 _ 50 % 50 % 15' APTS 99 61 I CH3 .~ .
~ .c.0 ~ % % 18 h A1cOH traces f~ 5~9 Milieu: Pd(OAc)21TPPTS (1:2) 5 %; AcOEt/H2O (6:1) ~ HNEt2 (2,5 éq).

62NN'ailyloxycaN-métnyl, 5' 97 % 40 éq.
rbonyl benzylamine déprotection CH3CN/H2O

I m~hylbenzyl ~ _ 3 % alkylation 63 N- piperidine 5' 60 % NuH 2,2 éq.
allyloxycarbo déprotection CH3CN/H2O
nyl pipéridine 40 %
_ . ,.. .alky!ation _ 64 N- piperidine 2 3080 % 8 éq.
allyloxycarbo déprotection CH3CNIH2O
nyl pipéridine 20 %
_ -__ __alkvlation _ -~93~9 DEPROTECTION D'AMINES SECONDAIRES
Reactifs: Pd(OAC~2,TPPTS à temperature ambiante Et2O/H2O

Exem- Substrats Produits Rendement Rapport ples N obtenus Temps nucléophile/
en mn substrat _ _ _ _ _ (solvant) NN' N-phényl p 45' 100 % 2,5 éq.
allyloxycarbonyl méthoxy déprotection (Et2O/H2O3 phenylparamethoxyglycinate de glycinate de terbutyle terbutvle _ . _ _ .
66NN'allyloxycarbonyl N-méthyl 5' 84 % 5 LL l-~hylbenzylamine ¦ be lzylamino ¦¦ doprotoctlen ¦

' ' - .

~3~

67NN'allyloxycarbonyl N-methyl 20' 87 % 8 mbthylbenzylaminebenzylamine déprotectionéq.Et2O/H2O
13%

68 _ _ alkvlation N-allyioxycarbonyl piperidine 10' 86 %
piperidine 14 % 6 éq.
_ _ - ;alkvlation Et2O/H2O
69N-allyloxycarbonylpiperidine 5 67 %
piperidine déprotection ,5 33 % éq.Et2O/H2O
. _ _ _ alkvlation 70N-allyloxycarbonylpiperidine 10' 93 %
piperidine déprotection 15 _ _ 7 % alk lation éq.Et2O/H2O
71NN'allyloxycarbonylN-méthyl, 12' v méthylbenzylamine benzylamine 16 % 5 eq.
_ __ _ _alkvlation _ Et2O/H2O

.

, . . - -- - . ~ :
.

2~

Exern- = . Temps _ _ Rdt ples Substrats (éq) (min) Produit(%) 72 c~ HNEt2 Solvant _ _ _ 99 - - ~J A 5 THF ~f NH2 73 ~ H N Et2 60 _ _ _ 99 r COZF~ S THF N--C02Et ~ 2' 74 l;~Co2Et HN15t2 T2HOF 97 3(C) 99 Alloc ~ phs-Na+ 2 h 100 o(c) 99 l~lloc C02Et 2 EtOH

I 76 SH- 20 100 O(C) 99 ~IOC CO2Et ~CO2H THF

77 0 C~b CO~ THF I -~f CrHH3 1 00 78 __ CU~ THF ~`cr~ ~3 1 oo 79 cN,Alloc ~SH 30 f` NH 100 CO2H THF ~J

ph--yCH3-- ( SH THF ~ 100 CH ~ N `Al loc C2 H - CH' N ~H

- ~ . -.
.

~3~89 2g Exem- .Temps . - ._ Pdt ples Substrats (min) Produit (%) 81 H EiO 0~5` C~l 100 ~3 C

Déprotection de l'allyloxycarbonyl avec Pd(dba)2, dppb, acide 2-thiobenzoique .

~3~8~

Exem- Substrats Produit Solvant Temps HNEt2 Rdt ples O~H - -- O ~ ~ CH3CN 10' 2,2 (Y~) ~ b~ _ l /H2O
87 CH3O~ ~h EHt2O/ 45~ 2, 5 99 88 6~5~ I ~N ~ ~ CH3CN 5' 2,2 98 39 N~O~~' ._ . CH3CN 5' 2,5 99 N~O ~ NH=NH /H20 90 Gf ~ --~ ~ AcOEtl 60' 10 _ l . _. _ _ .
91 ~fCH3 93,2 % 6,8 % AcHOEoV 90' 5 92*
l _o . ._ .__ _ ._ 92 ¢~f ~H3 68 % 32 % ACHOEoV 15' 5 ~Z~

93 ~ ~o ~ 8Z ~ 6 Y C3H7C 15' 10 88 ,r Milieu: Pd(OAc)2/TPP
* Pd(OAc)2/TPPTS (1:2) 2,5 %

~u~3~8~

EXEMPLE 95: LIBERATION DE LA PROLINE

_ Masse Nb de Temps ¦ HNEt2 Substrat (g)mole Solvant (RT) (~q) % Pd _ (1 o 3M~ ., _ ._ 0,25 1,25 Et2O/H2o 15' 2,2 3,26 0,25 2,5 Et2O/H2o 15' 2,2 1,63 H 0,25 3,76 EtzO/H20 15' 2,2 1,088 ~ ~ COOH 0,25 5,02 Et2O/H2o 30' 2,2 0,88 "c ~ 0,25 6,3 Et20/H20 60' 2,2 0,65 O O 0,25 7,5 Et2O/H2o 60' 2,2 0,55 _ _ 0,2S 8,8 Et2O/H20 90' 2,2 0,46 Milieu: Pd(OAc)2/TPPTS (1:2); CH3CN/H2O (6:1).
Nous obtenons 0,9 grammes de L-proline (7,89 10-3 M) soit un rendement de 90 % sur les 7 additions . ~ .
.

h ~ ~ 3 ~ ~ ~

EXEMPLE 98: ESSAIS DIVERS
~ _ Substrat Nucléophile Solvant~ Produits Durée Tempé- Rdt -- ~ r ~ ~ HNE:~, AcOEU ~ . 15~ _rature-- 100 yO

~,, HNE-" AcOEU ~ 5 30' T.A100 %

I o ~ HNEt2 CH3CN/ 3 jours T.AI 75 %
5 éq H2O 4 jours T.A90 %
o ~ R ~ Etz CH3CN/ -- ~ 15~ 50C100 %

;~ HNEt2 AcOEtl Pas de T.A<10 %
5 éq H2Odéprotection ~ ~ I'NE z CH3CN/ 40' 25C100 %

--`~ HNEt2 AcOEt/Pratique- - 25C~10 %
~ 5 éq H2Oment pas de Pd(oj: Pd(A( )c)2/TPPTS ( :2) 5 % m deprotection _ * solvant: dégazé

Conclusion: le nucléophile de choix pour les déprotections en milieu aqueux est HNEt2. De plus, la diéthylamine est très volatile et s'élimine donc très facilem&nt du milieu réactionnel. Lorsue le groupe protecteur est davantage encombré, il peut être nécessaire d'élever la température. Pour ia déprotection d'acides 10 carboxyliques le milieu homogène conduit à de bons résultats.

~3~39~

EXEMPLE 99: APPLICATION A LA SYNTHESE .P,E P T I D r Q U E

NH2-- CH2 ~

R~C NH~COOH I CH3CN; N ; TBTU
l h 30 (RT) r ~Q~j~j~ Rdt: 93 %
IH o O ~ H C'O~O~
O Tf: 132C
Pd(OAc)2 TPPTS
pour solubiliser CH3CN; H2O; SO2 ~ Rdt: 40 % (10') H o O

~;~COOH ¦ CH3CN . N ; TBTU
~O C~O l (RT) 2 heures b ~ o~l 5 Produits: etudiés en 'H; cl3; DEPTS; ~

3 4 ~ 3 ~ ~ ~3 .. . ._ . _ , Substrat Nucléophile Solvant~ Produits Durée Tempé- Rdt ~-~HNEt2 CH3CN/ ~ ~,OH 15' rature 99 %
5 éq H20 O
, _ ._ . , , . . . _ 3~"C~J~o ~ CH3 ~ 3~c,J~o ~CH3 O-Alloc OH
. ,. . . . .
Catalyseur Et2NH SolvantTemps/ Rdt . _ TA
Pd(O) ~ DPPE: 1 % 2,2 éq EtOH 6 h 62 %
Pd(O? ~ TPPTS: 1 % 2,Z éqCH3CN/H20 1 5' 54 %

CH3~ J~ ~ 3 Pdlll)+TPPTS . 5% CH3CN/H20 3`C,COOH
~ . 3 ET2NH: 2,2 ~q, 4 h 30, 62 % OH

Claims (21)

1. Réactif utile pour cliver les fonctions alcoyloxycarbonyles insaturées caractérisé par le fait qu'il comporte:
a) une phase aqueuse;
b) un catalyseur comportant au moins un élément de la colonne VIII de la classification périodique des éléments, ledit élément de la colonne VIII de la classification périodique étant maintenu dans la phase aqueuse par complexation avec au moins un agent de coordination hydrosoluble;
c) un composé nucléophile hydrosoluble.
2. Réactif selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que lesdits agents de coordination sont des dérivés trivalents hydrocarbonés des éléments de la colonne VB.
3. Réactif selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que lesdits éléments de la colonne VB sont de période d'un rang supérieur à la deuxième.
4. Réactif selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que l'agent de coordination hydrosoluble est une pnictine ou une trialcoylphosphine ou une triarylphosphine.
5. Réactif selon la revendication 3, caractérisé
par le fait que l'agent de coordination hydrosoluble est une triarylphosphine.
6. Réactif selon la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisé par le fait que ledit composé nucléophile doit être tel que dans les conditions normales l'eau soit capable d'en dissoudre au moins 0,2 équivalent gramme de fonction nucléophile.
7. Réactif selon la revendication 6, caractérisé
par le fait que ledit composé nucléophile est tel que dans les conditions normale l'eau est capable d'en dissoudre au moins 0,5 équivalent gramme de fonction nucléophile.
8. Réactif selon la revendication 6, caractérisé
par le fait que ledit composé nucléophile est tel que dans les conditions normale l'eau est capable d'en dissoudre au moins 1 équivalent gramme de fonction nucléophile.
9. Réactif selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 7 ou 8, caractérisé par le fait que ledit composé
nucléophile est présent initialement à une concentration d'au moins 1/2 équivalent gramme par litre.
10. Réactif selon la revendication 9, caractérisé
par le fait que ledit composé nucléophile est présent initialement à une concentration d'au moins 2 équivalent gramme par litre.
11. Réactif selon la revendication 9, caractérisé
par le fait que ledit composé nucléophile est présent initialement à une concentration d'au moins 5 équivalent gramme par litre.
12. Réactif selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 7 ou 8, caractérisé par le fait que ledit composé

nucléophile est présent en fin de réaction à une concentra-tion d'au moins 1/2 équivalent gramme par litre.
13. Réactif selon la revendication 12, caractérisé par le fait que ledit composé nucléophile est présent en fin de réaction à une concentration d'au moins équivalent gramme par litre.
14. Réactif selon la revendication 12, caractérisé par le fait que ledit composé nucléophile est présent en fin de réaction à une concentration d'au moins 5 équivalent gramme par litre.
15. Réactif selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13 ou 14, caractérisé par le fait que la quantité dudit nucléophile est au moins égale à 3/2 fois la quantité stoechiométriquement nécessaire.
16. Procédé de traitement de molécule comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle insaturée, caractérisé par le fait que ladite molécule est soumise à un réactif tel que défini à la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13 ou 14.
17. Procédé de traitement de molécule comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle insaturée, caractérisé par le fait que ladite molécule est soumise à un réactif tel que défini à la revendication 15.
18. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que lesdites molécules comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle répondent à la formule:

Z-O-C(R1)(R2)-C(R3)==C(R4)(R5) dans laquelle:
R1 représente un hydrogène ou un radical alcoyle;
R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle;
R3 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, ou, avec R4 forme une double liaison supplémentaire;
R4 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, ou, avec R3 forme une double liaison supplémentaire;
R5 représente un hydrogène ou un radical alcoyle;
Z représente un radical acyle, carbamyle, alcoxycarbonyle, thioalcoxycarbonyle et équivalent.
19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que lesdites molécules comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle répondent à la formule:

Z-O-C(R1)(R2)-C(R3)==C(R4)(R5) dans laquelle:
R1 représente un hydrogène ou un radical alcoyle;
R5 représente un hydrogène ou un radical alcoyle;
R3 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, ou, avec R4 forme une double liaison supplémentaire;
R4 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, ou, avec R3 forme une double liaison supplémentaire;
R5 représente un hydrogène ou un radical alcoyle;
Z représente un radical acyle, carbamyle, alcoxycarbonyle, thioalcoxycarbonyle et équivalent.
20. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que lesdites molécules comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle répondent à la formule:

Z-O-C(R1)(R2)-C(R3)==C(R4)(R5) où
R1 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone;
R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone;
R3 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou, avec R4 forme une double liaison supplémentaire;
R4 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ou, avec R3 forme une double liaison supplémentaire;
R5 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone;
Z un radical acyle carbamyle alcoxycarbonyle thioalcoxy-carbonyle et équivalent.
21. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que lesdites molécules comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle répondent à la formule:

Z-O-C(R1)(R2)-C(R3)==C(R4)(R5) où
R1 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone;
R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone;

R3 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou, avec R4 forme une double liaison supplémentaire;
R4 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ou, avec R3 forme une double liaison supplémentaire;
R5 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone;
Z un radical acyle carbamyle alcoxycarbonyle thioalcoxy-carbonyle et équivalent.
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