CA1338015C - Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique-2(2s, 3as, 7 as) - Google Patents

Abstract

L'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS), est utile dans la synthèse du sel de tert.butylamine de l'acide {¢(éthoxycarbonyl) - 1 butylamino - (S)! - 2 propionyl (S)} - 1 de l'acide octahydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS). L'on soumet l'acide indole carboxylique - 2, ou de l'un de ses esters de formule (III) <IMG> (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alcoyle inférieur, à réduction par un procédé tel que l'utilisation du couple étain/acide chlorhydrique en acide indoline carboxylique - 2 (R, S) ou en l'un de ses esters de formule (IV): <IMG> (IV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (III), qui lorsque R = H est utilisé tel quel dans le stade suivant, qui, lorsque R est différent de H, est transformé par hydrolyse alcaline en acide indoline carboxylique - 2 de formule (V): <IMG> ( V ) constitué en fait, par un mélange de deux isomères selon que le carbone porteur du carboxyle se trouve: -dans la configuration R (isomère R), -dans la configuration S (isomère S), mélange dont on isole l'isomère S par addition du dit mélange à une solution de ( + ) .alpha. méthyl benzylamine dans un alcool aliphatique inférieur, pour obtenir un précipité du sel de l'acide indoline carboxylique - 2 (S) ave l' .alpha. méthyl benzylamine. Le précipité, après filtration, est dissous dans l'eau, la solution obtenue étant alors acidifiée pour permettre la libération de l'acide indoline carboxylique - 2 (S). Ce dernier, après filtration et lavage, est soumis à hydrogénation catalytique, sous une pression d'hydrogène comprise entre 10 et 150 bars, préférentiellement choisie entre 20 et 60 bars, en chauffant à une température comprise entre 30 et 100 C, préférentiellement comprise entre 40 et 80.degree. C, le catalyseur étant choisi parmi le rhodium, le palladium, le platine ou le nickel en mélange à un support tel que le charbon, de façon à permettre l'obtention d'un taux maximal d'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) de formule (IIaS). Celui-ci est séparé de l'isomère (2S, 3aR, 7aR) obtenu en faible proportion par une cristallisation unique dans un solvant polaire rigoureusement sélectionné parmi alcool aliphatique inférieur, acétonitrile, acétate d'éthyle, dioxanne seul ou en mélange à l'eau, ou en mélange entre eux et à l'eau, à condition que le mélange obtenu soit monophasique.

Description

1338ol5 CETTE DEMANDE EST UNE DIVISION DE
LA DEMANDE CANADIENNE NO 577.078 - La présente invention concerne un procédé de synthèse industrielle du perindopril de formule (I):
~(S) ~ (S~ ~L(S) \~ N COOH
I (S) (S) ~C - CH - NH - C H - CO OC2H~ (I) Cl13 Cl12CH2CH~

ou acide {[(éthoxy carbonyl) - l butylamine - (S)] -

2 propionyl - (S)} - l octahydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) et son sel de tert.butylamine.

Le composé de formule (I) ainsi que ses sels d'addition et plus particulièrement, son sel de tert.butylamine possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils exercent une activité inhibitrice sur certaines enzymes, comme les carboxypeptidases, les enképhalinases ou la kininase II. Ils inhibent notamment, la transformation du décapeptide angiotensine I en l'octapeptide angiotensine II, responsable dans certains cas de l'hypertension artérielle, en agissant sur l'enzyme de conversion.

L'emploi en thérapeutique de ces composés permet donc de réduire ou même supprimer l'activité
de ces enzymes responsables de la maladie hypertensive ou de l'insuffisance cardiaque.

En particulier, le composé de formule (I) se distingue des autres inhibiteurs d'enzyme de conversion par l'intensitë et la durée de son action.

i Le composé de formule (I), sa préparation et son utillsation en thérapeutique ont ~té décrlts dans le brevet européen n 0 049 658. ~,t,' '''.
Toutefols, la préparation industrlelle d'un dérlvé tel que le d~rlvé de formule (I) nécesslte une étude approfondie de toutes les' étapes réactlonnelles, du cholx des matières premières, des réactifs, et des ~olvants permettant d'obtenir les rendements optima.

La demanderesse a découvert un procédé de synthèse du dériv~ de formule (I) dans lequel 'ces condltions ont été réunles par l'utilisation d'un ensemble de techniques et procédés particullèrement intéressants.

o En particulier, une des matières premlères utilisables pour la préparatlon des composés de formule (I) est l'aclde perhydroindole carboxyllque - 2, décrlt dans la demande de brevet européen n 0 037 231 ou l'un de ses esters, de ~ormule (II) : ;

6 ~ ~ ' 7 N ~COOR (Il) où R signifie un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inf~rieur ou benzyle.

Le composé de formule (II) existe sous forme de quatre paires de racémiques :

les deux épimères cis IIa et IIb, les deux épimères trans IIc et IId,

3 1 33801 5 ~ 11 N ~ COOR
H H COOR H H H

(~) IIa (~) IIb cis, endo cis, exo 2S, 3aS, 7aS ou 2S, 3aR, 7aR ou 2R, 3aR, 7aR 2R, 3aS, 7aS
H H

H ~ N ~ H

(~) IIc (~) IId trans a trans ~
2S, 3aS, 7aR ou 2R, 3aS, 7aR ou 2R, 3aR, 7aS 2S, 3aR, 7aS

La préparation d'un composé de formule (II) peut être réalisée par des techniques bien connues de l'art antérieur (EP 0.037.231 du 28 janvier 1987, titulaire Warner-Lambert Company, EP 0.084.164 du 27 juillet 1983, Hoechst Aktiengesellschaft, EP 0.115.345 du 8 août 1984, Hoechst Aktiengesellschaft, EP 0.173.199 du 5 mars 1986, Hoechst Aktiengesellschaft, EP 0.132.580 du 13 février 1985, Hoechst Aktiengesellschaft).
Toutefois, l'isomère spécifiquement utilisé
dans la synthèse du composé de formule (I), eu égard à sa structure est l'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) de formule (IIaS):
H

~ 'S (IIaS) ¦ ~ H
" ~` N ~
S I ~ COOH

La préparation de l'acide perhydroindole carboxyllque - 2 (2S, 3aS, 7aS) peut etre réalisee selon des techniques décrites dans l'art anterieur (EP 0.037.231, EP 0.115.345, EP 0.173.199, EP
0.13Z.580).
Certa;nes d'entre ell es utilise~t comme matiere premiere l'acide indole c3~0xylique - 2 qui a l'avantage d'etre une matiere premiere facilement disponible et relativement peu onereuse (EP 0.037.231 du 28 janvier 1987, titulaire Warner-Lambert Company), lequel est soumis a reduction catalytique sur rhodium pour donner un melange des deux isomeres cis endo de configuration respective (2S, 3aS, 7aS) et (2R, 3aR, 7aR).
Cependant, la separation de l'isomere (2S, 3aS, 7aS) utile dans la synthese du derive de formule (I) de l'isomère (2R, 3aR, 7aR), necessite generale-ment l'emploi de methodes dont la mise en oeuvre est particulierement laborieuse.
Ainsi, le brevet n 0.037.231, pour réaliser cette séparation des isomeres (2S, 3aS, 7aS) et 2R, 3aR, 7aR) (cis, endo racemique) utilise de nombreuses etapes necessitant la synthese du derive N
- benzoyle, la cristall~sation fractionnee du sel du diastereoisomere avec la S ~ phenyl-ethylamine, la liberation des deux dérivés SSS et RRR N benzoylés, puis l'élimination du groupement benzoyle suivi d'un passage sur colonne échangeuse d'ions et d'une recristallisation.
La demande de brevet européen n 0.115.345 publiée le 8 août 1984, Hoechst Aktiengesellschaft pour cette même separation, utilise plusieurs etapes nécessitant l'esterification de la fonction acide carboxylique par l'alcool benzylique, la salification de l'amino ester par la N benzyloxycarbonyl - (S) phenylalanine, la separation par cristallisation 4a . 1 3380 ~

fractionnee de l'isomère S,S,S, 1a liberation de la fonction aminée optionnellement suivie de la.libera-tion du groupement ac;de carboxylique.
La demanderesse pour synthétiser indus-5 triellement le derive de formule (I), utilise un procede original de synthese de l'acide perhydro-indole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) presentant egalement l'avantage d'utiliser comme matiere premie-re l'acide indole carboxy.lique - 2, mais qui n'offre pas l'inconvenient de cette laborieuse separation des deux isomeres (2S, 3aS, 7aS) et (2R, 3aR, 7aR) puisque l'acide indole carboxylique - 2 est, dans un premier temps réduit en acide indoline carboxylique -2, pour donner un mélange d'acide indoline carboxyli-que 2R et 2S lesquels sont aisément sépares en uneseule etape, par cr;stallisation fractionnee. L'iso-mere 2S est ensuite soumis a hydrogenation catalyti-que pour conduire , ~ 5 1 33801 5 stéréosélectivement à l'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS).

Plus particulièrement, la synthèse industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) utilisée pour la synthèse industrielle du dérivé de formule (I) par la demanderesse met en oeuvre comme matière première l'acide indole carboxylique - 2, ou l'un de ses esters de formule (III):

~ COOR (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, lequel est soumis à réduction par un procédé tel que l'utilisation du couple étain/acide chlorhydrique, préférentiellement en milieu d'alcool aliphatique inférieur, préférentiellement à température ambiante en acide indoline carboxylique - 2 (R, S) ou l'un de ses esters de formule (IV):

~ ~ (R,S) (IV) COOR

dans laquelle R a la même signification que dans la formule (III), qui lorsque R = H, est l'acide indoline carboxylique - 2 de formule (V), qui lorsque R est différent de H est transformé par hydrolyse alcaline en acide indoline carboxylique - 2 de formule (V):

~,~
'~

6 '..
1 33~01 5 ~ ~ ~? 5) (V) constitu~ en fait, par un mélange de deux lsorn~res qelon que le carbone porteur du carboxyle se trouve : .
- dans la configuration R (isomère R), - dans la configuration S (isomère S), m~lange dont on isole l'isomère S par addltlon du dlt mélange à une solution de ( + ) ~ méthyl benzylamine dans un alcool aliphatlque inférieur, pour obtenir un précipité du sel de l'acide indoline carboxylique - 2 (S) avec 1' a méthyl benzylamine, qui, après filtration, est dissous dans l'eau, la solutlon obtenue étant alors acldifiée pour permettre la libératLon de l'acide indoline - 2 (S) carboxylique, lequel après filtratlon et lavage, est soumis à hydrogénation catalytique, sous une pression d'hydrogène comprise entre 10 et 150 bars, préférentiellement choisie entre 20 et 60 bars, en chauffant à une température comprise entre 30 et 100 C, préférentiellement comprise entre 40 et 80 C, .
le catalyseur étant choisi parmi le rhodium, le palladium, le platine ou le nickel en mélange à un support tel que le charbon, de façon à permettre l'obtention d'un taux maximal d'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS), celui-ci étant séparé de l'isomère (2S, 3aR, 7aR) obtenu en faible proportion par une cristallisation unique dans un solvant polaire rigoureusement sélectionné parmi alcool aliphatique inférieur, ,, , . . . .. . . . . . . , .. ~ . . . .. . . " . . ~ . . ..... . . . . ... .. . . . . . .
.

acétonitrlle, acétate d'éthyle, dioxanne seul ou en mélange à l'eau, ou en mélange entre eux et à l'eau, à condltion que le mélange obtenu soit monophasique La seaonde matlère première utilisée pour la synthèse du o~ro~ de formule (I), selon l'inventlon est le dérivé de formule (VI) :

(~,S) (R,S) * ~ CH2Cf~2CH3 ~0 - OC - CH - NH - ~H - CO - OC2Hs (YI) Le composé de formule (VI) existe sous forme de quatre stéréoisomères que l'on peut désigner par (R,R) ; (R,S) ; (S,R) ou (S,S) selon la oonflguration des deux carbones dlts asymétriques Or, le composé de formule (I) le plus actif est celui pour lequel les deux carbones de la chaîne latérale ont tous deux la oonfiguration S.

C'e-~t la raison pour laquelle le procédé de synthèse industrielle du dérivé de formule (I) selon l'invention s'intéresse exclusivement à la synthèse industrlelle du composé de formule (VI) dans lequel les deux carbones asymétriques O11t tous deux la configuration S.

Aucun procédé de synthèse industrielle spécifique du dérivé de formule (VI) n'a été décrit. On connaît la demande de brevet européen n 0 117 488, très générale, qui utilise des trifluorométhane sulfonates a carboxylés Toutefois, la stéréochimie des deux produits de départ doit être rigoureusement choisie afin d'obtenir le diastéréoisomère voulu duproduit de formule (I) Il est par ailleurs connu de l'homme de l'Art que, de façon très générale, pour permettre la séparation de diastéréoisomères obtenus au cours de synthèses où la stéréochimie des mc1tières pren.1.ères n'est pas préalablement fixée, on a recours à des techniques classiques telles que cristallisation fractionnée ou chromatographie ~ur colonne de silice.

t :r ~ . r ~

.. -, La demanderesse utllise pour la synthèse industrielle du dérivé de formule (I), un procédé de synthèse industrielle du dérivé de formule (VI) très intéressant car d'une part particulièrement simple à mettre en oeuvre, et qui d'autre part permet par un choix Judicieux des réacti~s (catalyseur3 et solvants) utllisés l'obtention directe du diastéréoisomère (S, S) avec de~ rendements lndustriellement très intéressants.

En outre, la synthèse selon le procédé de l'invention présente l'avantage d'utiliser comme matières premières des dérivés peu coûteux, ce qui, industriellement est d'importance.

Plus particulièrement, le procédé utilisé par la demanderesse pour la synthèse industrielle du dérivé de formule (I) utilise comme produit de départ un dérivé d'acide aminé naturel, de formule (VII) :

~112CI12CH3 1-l2N - CH - C0 - Oll (VII) ( ) '' dans lequel le carbone asymétrlque a la configuration S puisqu'il est blen connu de l'homme de l'Art que le carbone porteur du carboxyle des amino acides naturels a la configuration S (cystéine exceptée), que l'on traite, en présence d'un catalyseur d'estérLfication acide, et préférentiellement de chlorure de thionyle, par l'éthanol, industriellement dlsponible à bas prix, pour donner l' ester de ~ormule (VIII) :

H2N - CH - C0 - 0C2H5 (VIII) (S) lequel est condensé sous hydrogénation catalytique, ~OU8 une pression d'hydrogène comprise entre 10 et 150 bars, préf~rentiellement choisie entre 20 et 60 bars, préférentiellement à
temp~rature ambiante, le catalyseur étant cholsi parmi le rhodium, le palladium, le platlne ou le nickel en mélange à un support tel que le charbon, catalyseur soigneusement sélectionné de ~açon à orienter la sélectivité de la réaction, permettant ainsi l'obtention d'un taux maxlmal du diastéréoisomère (S, S), , avec l'acide pyruvique CH3 - CO - COOH, produit naturel, peu couteux, LO industriellement disponible, pour conduire directement, après simple cristalllsation dans un solvant soigneusement choisi parmi alcool aliphatique inférieur, acétonitrile, acétate d'éthyle, dioxanne seul ou en mélange à l'eau, ou en mélange entre eux et à l'eau, à condition que le mélange obtenu soit monophasique, refroidissement et filtration, au seul diastéréoisomère (S, S~ du dérivé de formule (~I).

L'étape finale de synthèse industrielle du dérivé de formule (I) selon l'invention consiste en la condensatlon du dérivé de formule (IIaS), dont on a protégé préalablement la fonction acide carboxylique par estérification par un alcool EOH ou E représente préférentiellement un groupement alcoyle inférieur linéaire ou ramifié ou benzylique en présence d'un catalyseur d'estérlfication acide, pour donner un ester de l'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) de ~ormule (IX) :

S
, ~ H (IX) ~5 1 S Coo H H

`_ ~s lequel eQt directement condensé au d~riv~ de formule (VI) en milieu aloal~n en pr~sence d'un catalyseur de synthèse peptidlque oomme la ;~
dlcyolohexylcarbodi~mide pour conduire au dériv~ de formule (X) : ;
~(S) ~ ~L(S) . ,, (S) (S) (X) , C--C H--I`J H--C H--C O O C2 H ,~
CH, CH j!CH ICH3 .

dans laquclle E a la m~me sLgnirication que dans la formuel ~IX), . , qui est soumis à déprotection du groupement carboxylique de l'hétérocycle, pour conduire au d~rivé de formule (I) sous forme de base, .

laquelle est dis~oute dans un solvant ohoisi parmi alcool allphatique inférieur, scétonitrlle, acétate d'~thyle, dioxanne seul, ou en r~lAnge entre eux, avant add~tlon de tert.butylamine, le sel ainsi obtenu étant cristallis~ par chauffage du milieu réactionnel, filtration à chaud, refroidissement et essorage final.

L'exemple suivant illustre l'invention, mais ne la limite en aucune façon.

EXEMPLE : SYNrIIESE INDUSTnT~ DU SEL DE TE~T.BUTYr-A~T~-F DE
L'ACIDE [(ETHOXYCARBONYL) - 1 (S) BUTYLAMINO - 2 (S) PROPIONYL] - 1 OCTAHYDROINDOECE CARRox~-TQuE - 2 (2S, 3aS,7aS) STADE 1 : ACIDE OCTAIIYD~OINDOLE CARRoxyLlQlJE - 2 (2S, 3aS, 7aS) STADE lA : Ethoxycarbonyl - 2 indole Chauffer à ébullition 5 kg de carboxy - 2 indole, mis en sUspenSion dans l'éthanol en présence d'acide sulfurique durant 8 heures. Evaporer ~ . . . . . . . . . . .. ..

Evaporer l'acétate d'éthyle, reprendre la masse crLstalllne par l'hexane. Apres essorage et séchage, on obtient 5,3 kg de cristaux.

Point de fusion : 123 - 125 C

MicroanalYse :

Calculé : C ~ 69,83 H % 5,86 N % 7,40 Trouvé : C % 69,56 H % 5,74 N % 7,30 '':
Soectrométrle dans l'in~ra-rou~e :

2150 cm~1 (NH) 1680 cm~1 (acide carboxylique) 0 STADE 1B : Ethoxycarbonyl - 2 (R, S) indoline Dans un réacteur mettre en suspension 10 kg d'éthoxycarbonyl - 2 indoline obtenue précédemment dans 110 lltres d'éthanol chlorhydrique.
AJouter ensuite, 20 kg d'étaln en grenaille. Maintenir sous agitation à
température ambiante pendant 2 Jours environ.

L5 Evaporer l'éthanol, reprendre le résidu par l'eau et aJouter 110 litresde toluène. Agiter 20 mlnutes environ. Alcaliniser par l'ammoniaque.
Décanter la phase aqueuse et l'extraire une nouYelle fois par 150 litres de toluène.

Réunir les phases toluéniques et les laver à l'eau. Décanter les phases toluéniques, filtrer. Eliminer l'eau par distiLlation de l'azéotrope eau toluène Refroidir et faire passer un couran-t d'HCl gazeux anhydre.

Refroidir. Evaporer, et laver par du toluène pur.

1 33 8 o l 5 Polds obtenu : 10,11 kg ;~

Rendement : 84 Chromato~raphle sur couche mince :

Solvant : toluène : 10 acétate d'éthyle : 5 i Support : silice 60 F 254 MERCK
Révélateur : UV
Rf.: 0,55 STADE 1C : Carboxy - 2 (R, S) indollne ;

0 2,15 kg d'éthoxy carbonyl - 2 (R, S) indoline en solution dans l'éthanol sont saponifiés par 12,5 litres de soude N, sous agitation pendant 24 heures. Après lavage de la solution alcaline, neutraliser par l'acide chlorhydrlque concentré. Après essorage, lavage, séchage, on obtient 1,57 kg de cristaux blancs du produit attendu.

Rendement : 86 %.

Point de fusion : 188 - 189 C

SDectrométrie dans l'in~ra-rou~e :

NH2+ : 2500 - 2000 cm~l COO~ : 1620 cm~1 STADE lD : Carboxy - 2 (S) indoline 6,05 kg de (R, S) carboxy - 2 indoline sont a~outés à une solution de

4,49 kg de ( + ) ~méthyl benzylamine dans l'éthanol anhydre. On obtient un produit précipité blanc qui, après essorage est digéré dans l'isopropa-t nol chauff~ au reflux. Apr~s rerroidissement, on essore, lave aveo un peud'lsopropanol ; les cristaux blancs obtenus sont séchés : 3,68 kg.

Pouvoir rotatoire : -l~2l= - 5,3(c= 1 %é~hanon La (S) carboxy - 2 indoline est préparée avec un rendement quantitatif par dissolution de .l kg du sel précédent dans 5 litres d'eau et neutralisation par une solution aqueuse d'aclde chlorhydrique. Ce précipité est essoré, lavé à l'eau et séché.
, STADE 1E : Acide octahydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) o Dans une cuve, placer 25 kg d'acide lndollne carboxyllque - 2 (S), précédemment obtenus dans llO litres de méthanol. Maintenlr sous agltation. Dans un mélangeur, charger le catalyc3ellr au rhodlum (5 % sec).

Dans un hydrogénateur, mettre l'agitation en route, charger la suspension méthanollque d'aclde indoline carboxylique - 2 (S) en la faisant translter par le mélangeur et rincer l'ensemble à l'eau. Chauffer à 60C et mettre en presslon d'hydrogène (30 bars).

Flltrer le catalyseur sur flltre monoplaque. Recuellllr les Jus hydroalcoollques dans un réacteur, et évaporer le méthanol sous vlde.

Après concentration, charger 300 kg environ de dioxanne. Porter à
ébullition et ajouter de d'eau Jusqu'à l'obtention d'une solution. Laisser refroidir. Essorer et sécher.

On obtient 22,3 kg de cristaux.

Rendement : 86,l %.

~ 3380 1 5 STADE 2 : N - ~(S) c~nBerl~oxy - 1 B~rYL] (S) STADE 2A : Chlorhydrate de L - Norvalinate d'éthyle .
Dans un réacteur, plaoer 35 kg de L - Norvaline dans 300 kg. environ d'éthanol dénaturé. Introduire lentement et progressivement 60 kg environ de chlorure de thlonyle.

Après un quart d'heure d'agitation, ohauffer au rePlux pendant 3 heures, puis évaporer l'éthanol sous vide. j, Reprendre le résidu par 300 litres de cyolohexane, et porter à
ébullition. Laisser refroidir, filtrer, laver au cy¢lohexane et sécher. On obtient 52,9 kg de chlorhydrate de L - Norvalinate d'éthyle, soit un rendement de 97,6 ~.

Le produit ainsi obtenu est utilisé tel quel au stade suivant.

STADE 2B : N - [(S) carbéthoxy - 1 butyl] (S) alanine Dans une cuve équipée d'un agitateur placer 4,5 kg de chlorhydrate de L - Norvalinate d'éthyle obtenu au stade précédent, et environ 110 litres d'eau.

Alcaliniser, verser ensuite trè~ progressivement 23 kg d'acide pyruvique dans la solution précédemment obtenue et agiter le milieu réactionnel pendant 30 minutes.

Placer dans un appareil à hydrogéner du charbon palladié à 5~ en suspension dans l'eau et la solution alcaline de L - Norvalinate d'éthyle précédemment obtenue.

Hydrogéner sous pression (30 bars) à température ambiante pendant une ~ournée environ.

1 3380 t 5 _ , .

Filtrer sou~ vlde, et évaporer le filtrat sou~ pression réduite, e~orer et ~éoher. rraiter le rés~du obtenu p~r de l'éthanol ; éliminer l'insoluble, constLtué de chlorure de sodium, par filtratlon et le rincer à l'~thanol. Réunir les solutlons éthanoliques ; évaporer l'éthanol sous pression réduite et, cristalliser le résidu clans l'acétonitrile.

On obtient 34,3 kg de N - [(S) carbéthoxy - 1 butyl] - (S) alanine, soit un rendement de 63,9~.

S~ADE 3 : SEL ~E TEIIT.BUTYL~MINE DE L'ACIDE {[(ETHOXYCARBONYL) - 1 B~rYLAMlNO - (S)] - 2 PROPIONYL - (S)} - 1 OCTAHYDROINDOLE
CARBOXYLIQUE - 2 (2S, 3aS, 7aS) STADE 3A : Para toluène sulfonate de l'ester benzylique de l'acide octahydroindole carboxylique - 2 - (2S, 3aS, 7aS) Dans un réacteur de 30 litres, chauffer à reflux 12,5 kg d'a¢ide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS), 50 kg d'acide para toluène ~ulfonique et 14,2 kg d'alcool benzylique et 38,4 kg de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un décanteur en continu. Lorsqu'il ne d~cante plus d'eau, refroidir, essorer le précipité formé, et aécher.

Rendement : 91,3 ~

STADE 3B : Ester benzylique de l'acide ~[(~thoxyoarbonyl) - 1 butylamino - (S)] - 2 propionyl (S)} - 1 octahydroindole carboxylique - 2 (ZS, 3aS, 7aS) Dans une suspension de 5 kg environ de para toluène sulfonate de l'ester benzylique de l'acide octahydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) dans 60 kg environ d'acétate d'éthyle, a~outer 3,5 kg environ de triéthylamine puis 6 kg environ d'hydroxy - 1 benzotriazole, 7,5 kg environ de N - [(S) carbéthoxy - 1 butyl~ - (S) alanine obtenue au stade 2 et 7,0 kg environ de dicyclohexyl carbodiimide.

Agiter, en refroidissant légèrement pendant 3 heure-~ environ, pu$s flltrer la dicyclohexylurée formée par f$1tration et laver la phase organique par l'eau. La phase organique séchée est évaporée à sec.

Rendement : 92,3 ~

STADE 3C : Acide ~[(éthoxycarbonyl) - 1 butylamino - (S)] - 2 propionyl (S)} - 1 octahydroindole carboxyllque - 2 (2S, 3aS, 7aS) DanQ un hydrog~nateur, dissoudre 14 kg d'ester benzyl~que de l'aclde ([(éthoxycarbonyl) - 1 butylamino - (S)] - 2 propionyl (S)}
octahydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS), obtenu au stade précédent dans le cyclohexane.

A~outer le charbon palladié à 5 ~, et 50 litres d'eau environ.
Hydrogéner à température et pression ordinaires ~usqu'à absorption du volume théorique d'hydrogène. Filtrer, laver l'insoluble au cyclohexane, décanter la phase organique, et laver la phase aqueuse à nouveau au cyclohexane. Isoler le produit par lyophilisation de la phase aqueuse.

STADE 3D : Sel de tert.butylamine de l'acide ~[(éthoxycarbonyl) - 1 butylamino - (S)] - 2 propionyl (S)~ - 1 octahydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) Dans un r~a¢teur placer 140 litres environ d'a¢étate d'éthyle et 10 kg d'acide {[(éthoxycarbonyl) - 1 butylamino - (S)] - 2 propionyl (S)} - 1 de l'acide octahydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) obtenu précédemment. Additionner progressivement 2,20 kg environ de tert.butylamine, porter à reflux ~usqu'à dissolution totale ; filtrer.
Refroidir, filtrer et sécher~

Rendement : 95 %

Claims (3)

1. Procédé de synthèse industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS), utile dans la synthèse du sel de tert.butylamine de l'acide {[(éthoxycarbonyl) - 1 butylamino - (S)] - 2 propionyl (S) } - 1 de l'acide octahydroindole carboxylique - 2 ( 2S, 3aS, 7aS ), caractérisé en ce que l'on soumet l'acide indole carboxylique - 2, ou de l'un de ses esters de formule (III) ( III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alcoyle inférieur, à réduction par un procédé tel que l'utilisation du couple étain/acide chlorhydrique en acide indoline carboxylique - 2 (R, S) ou en l'un de ses esters de formule (IV):

( IV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (III), qui lorsque R = H est utilisé tel quel dans le stade suivant, qui, lorsque R est différent de H, est transformé par hydrolyse alcaline en acide indoline carboxylique - 2 de formule (V):

(V) constitué en fait, par un mélange de deux isomères selon que le carbone porteur du carboxyle se trouve:
-dans la configuration R (isomère R), -dans la configuration S (isomère S), mélange dont on isole l'isomère S par addition du dit mélange à
une solution de ( + ) .alpha. méthyl benzylamine dans un alcool aliphatique inférieur, pour obtenir un précipité du sel de l'acide indoline carboxylique - 2 (S) avec l' .alpha. méthyl benzylamine, qui, après filtration, est dissous dans l'eau, la solution obtenue étant alors acidifiée pour permettre la libération de l'acide indoline carboxylique - 2 (S), lequel après filtration et lavage, est soumis à hydrogénation catalytique, sous une pression d'hydrogène comprsie entre 10 et 150 bars, en chauffant à une température comprise entre 30 et 100° C, le catalyseur étant choisi parmi le rhodium, le palladium, le platine ou le nickel en mélange à un support de façon à permettre l'obtention d'un taux maximal d'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) de formule (IIaS), celui-ci étant séparé de l'isomère (2S, 3aR, 7aR) obtenu en faible proportion par une cristallisation unique dans un solvant polaire rigoureusement sélectionné parmi alcool aliphatique inférieur, acétonitrile, acétate d'éthyle, dioxanne seul ou en mélange à l'eau, ou en mélange entre eux et à l'eau, à condition que le mélange obtenu soit monophasique.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide indoline carboxylique-2 (S), après filtration et lavage, est soumis à hydrogénation catalytique, sous une pression d'hydrogène choisie entre 20 et 60 bars, en chauffant à une température comprise entre 40 et 80°C.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est en mélange à
un support constitué par du charbon.