CA1285877C - COMPOSITION THERAPEUTIQUE COMPORTANT DE L'ACIDE .alpha.-LINOLENIQUE ET UNCOMPOSE SUSCEPTIBLE DE FAVORISER LE PASSAGE DE L'ACIDE AU TRAVERS DE LA MEMBRANE CELLULAIRE ET EXTRAIT DE PLANTES COMPRENANT L'ACIDE ET LE COMPOSE ET PROCEDE DE PREPARATION DE L'EXTRAIT - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet une composition thérapeutique comportant à titre de principe actif de l'acide .alpha.-linolénique et un alcool d'origine végétale comme les tocophérols ou les sitosstérols. De préférence, la composition contient d'autres acides gras et est un extrait organique de plantes notamment de la famille des résédacées. L'invention concerne également les extraits de plantes à titre de produit nouveau. La composition thérapeutique est notamment utile comme anti-inflammatoire.

Description

~ 3 5 8 7 7 et I~LJ~ o~.et Proc~ de prépar~t~on pe~L~U~
S L';nvent~on conce~e Le domaine des m~;c2menti, no~ammen~ anti-;nfl3mmato~res.
Elle a pour objet une compositi~n th~rapeutique car~ct~ris~e en ce qu'elle comporte, en t~nt que Principe a~t~, au mo;ns de l'a~ide ~-l;nolenlque et au moins un co~pos~ ~uqceptible de favoriser le pa~sage de l'acide au ~ra~er~ de la mem~rane celluLa~re, en assoc~at~on av~c un exclp~ent phy~log~quement a;coPtable.
Elle a eg3lement pour objet l~s extraits de plantes compor~ant le pr~ncipe ~et;f.
L'aclde ~-linol~nique n'a pas d'aetiv~te th~rapoutique seul, Selon La pr~sente ;~ventton, il a ~t~ trouve ~ue le pr~nc~pe actif d~cr~t c;-tes~us pr~sentai~ ~es prc~r~t~s eh~apeu-tiques, notamwent ant~-inflamma~oires, parh ;tement inattendue~.
Parmi Les eon~pos~s susceptibles de favoi~iser le pa6sage de l'ac~d~
.. 2~ ~-lino~ni~u~ a~ travers de l3 ~embrane cellulaire~ on ~eut c;~r ~es alcools d'o~ e Y~g~tale comme le~ tocoph~rols ta~ y~
ou les sitost~rols comme le ~-~;to~t~rol~ Outre~es de~x typ~ d~
produ~ts~ le prînciPe actif peut compor~er d'autres compos~s ~v notamment, des acide~ gra~ en C16 et ~13, co~me l~aclde palm~tique~
l'acide st~arique, l'~cide ol~ique, llacide linol~;que~ Cott~ ~r~s~nee ~ulte d'ailleurs souvent du proeed~ d'obten~ion du principo ~c~;f ~omme c~la sera conpri~ ci-apr~x.
A;ns;, ~e pr~f~renee~ le p~;ncipe ~ct~f ~ur~ la composttion suivante en pou~centa~e ponder~l:
~cide a-l;nolénique 10~B0 et de pr~f~renee 15-~0 ~ompose 10-~0 et ~e pr~f~rence 15-60 ~cide ~r~s en C16 et C18 0-6S et de p~f~rence 15~55 ~utres que l'acide ~-~inol~nique `
Le principe actif est de pr~f~rence un ~xtrait ~queux ou o~gantque de plantes qui renferment de l'ac;~e ~-lin~ u~ 2t 12~35~77 un co~po3~ ~u~eeptibLe de fa~or~er le passa~e de l'acid~ ~u tr~vers de la membrane cellulalre.
0~ 3ppe~le extrait a~eux ou o~gan;qu~ le produ~t qu~
r~sulte de l'aet;on d'un ~olvant ~queux ou or~ani~ue sur un ~roy~t de p~antes. ~l ~'agit donc ~e l'extr~ct~on des produits solubla~ ~U
~iscible~ dans G~S solvants.
Parmt les pLanteE convenant pour la pr~s~n~ ~nvention, on pr~f~rera celle~ de la tam~lle des r~sedacée~ comme les r~éd~
Lue~a, Lu~ola, Bl~uc~ L, ~uffrutic~s~ Ou alb~, J~Cqu;~ h~, odorata, c~mplicata bory, phyteum~.
On peut util;~er le~ plantes ent~res r~cnlt~es on fleur~
Ou en fruît~ OU des g~atne~, on le~ s~h~ ensuite ~ l'a~ri d~ la lumiere soue cour~nt d'air~
L'extr~;t ~qUe~lX rb~ul~e a~ant~usemens do l'~puisement 1~ par de l'eau ~'un b~oy~t ~ pLan~es ou de ~raines pUi8 de la r~cup~-r~t;on par un moyen appropri~ du ~oluté Yec.
Com~e moyen approp~i~, on pour~a ut~Lis~r l~ lyoph~
saeion ou l~ n~bul~sation ~pr~s addition pour cett~ d~rn~r~ ~'un ~iscosi~iant ou ad~rbant tol que l'hydroxy-propyl-m~thyl-c~llulo¢q tH~MC)), l'acide stliclque~
On peut ~le~en~ extra~re la soLu~on aqu~u~e obtem~e par un ~olvan~ organique pUi8 coneentrer la ph3s~ or~nique et termin~
~ventuell~ent P~r Im fr~ctionnement chromatosraph~ue do eoll~-e~
~3n~re ~/antageu~e, le fr~ct;on~e~one sera ~@L qu'~l perMettr~ d~
25 r~cup~rel~ le~ traee~on~ eont~nallt l~s ~cides ~r~. Oe ~an1~r~ éféPée"
l'ex~rsit squeux r~sultera d'un ~ractiQnnem~ ehrom~o~ h~q~Q
~olid~-l1quid~,. l'elual~t ~t~n~ un ~Lan~e ben2~n~-m~thanol dan~ une proport~on 50~50 2t le support ~tant de ~.3 ~ e~ l'i!Lutiofl b~ln'c effectu~e par fr~e~ion de 10 ~l et ~e la r~cup~ration de~ fr~et~ons 39 c~prises entre l~ ~,uar~ e~troi~;~m~ et la so~x~ntiè~e~
~ '~xtra~t o~ n1~ue r~sult~ de l'épul30~ent por un ~olYcnt oegan~que ~el que l'~ther~ hex~ne~ ~e m~eh~nol ou du C02 l~qu;~ en phase supercritiqu~ d'wn ~oy~ de pl~nte~ su d~ gr~n*~
pui~ de l~ r~cup~ratt~n par bvap~r~tion du ~lu~ ~ec,. ~omme ~lv~ne~
35 on prb~èrara ~outefo~s l'éther, l'ho~ e OLI L'~ther ~e p~trol~ ~t ~n~or~ de pr~f~renee le mé~hyl~tertiobutyl~ther~ ou l~ COj! l;qu~ n phase supercr~tique ~ t PIJr ou éven~ell~mg~s av~e ~Ye~ ~I"aC~E!8 d'eau ou dl~ehsnol ou ~ilaire ~pouP oxtr~ le~ co~po~g laLu~ ou ~oins pol3~res)0 `` ~L 28587~

IL faut soul;gner que t~us les extra;ts de plantes sont nouveaux et le dèposan~ les revend;que à t;tre de pr~duits nouveaux caractèr;ses par leur procéde d'obtent;on c~mme il r~sulte de la descriptian préc~nte.
Les compos;t;ons th~rapeut;ques seLon l'invention se sont révelées utiles en tant qu'ant;-inflammatoire- ant;histaminique-antihemorroidaire -antivariqueux -anticoagulant - vasoconstr;cteur ou antisporiasique.

La concentration de l'extrait dans Le produit fini est avantageusement comprise entre 10 et 25% en po;ds pour l'extra;t aqueux et 2 à 12 X pour l'extra;t organ;que.
L'administrat;on peut etre effectuée par voie locale :
pommade, crème, spray, lotion, gel ou par vo;e intradermique : ampoules ou a l'aide d'excipients classiques ou par vo;e generale orale ou parentérale: capsu1es, gouttes buvables, etc...
L'invention est maintenant illustrée par des exemples particuliers de realisation non limitatifs.

~ ~31 ~ Obtent;on de l'extrait aqueux La plante est pulveris~e jusqu'à obtention d'une poudre assez grossière avec un broyeur type à galets. La poudre obtenue est èpu;s~e par 8 fois son poids d'eau distillée b une tempé-rature de 70C pendant 8 h sous agitat;on mècanique~
L'extra;t obtenu apr~s filtration et expression du marc est sèche par n~bul;sation ou lyophilisation.
La nebulisation est effectuee apres addition d'hydroxy-propyl-méthyl-celLulose ~HPMC).

Exem~le ?: Obtention de l'extra;t aqueux (2e méthode) L'extrait aqueux de l'exemple ~ est précipite avec de l'ethanol à 95. On obtient ainsi un melange de corps gras.

Exemple 3 : Obtention de l'extrait aqueux t3e m~thode) A part;r de la phase aqueuse obtenue selon l'exemple 1 au lieu de lyophil;ser ou n~buliser, on extrait le solu~ par de -l'ZB58~

l'~ther dans une ampoule ~ d~eanter. On concen~o sou~ preæsion re~u~te la phase ~th~r~e j~squ'~ l'obtent;on ~'une huile v~r~e. Ce~
ex~ra~t ~st t~act~onn~ ensuite sur colonne de ~lice a~Qc ~omme ~luant un m~l~nge de benz~ne et de mbthanol ~ans les propu~ion$
50l50. On recue;lle des ~r~ct~ons de 1~ ml. A partir de la 45e fract;on, la solution ne contient plus que des ~cides ~r3s, jusq~' la s~ix~nti~me. On r~un~t de 45 ~ b~.

~!~3i~C_~ : Obten~ion de L'extra~t ~th~r~
L'opbia~lon g ~t~ P~aL~e sur la plante enti~re ou sur les grain - 1 k~ ~e plante e~ ~pui5~ pai r~c~r~tion sou~ agi~
ta~;on mecaniqu~ pendant 48 h ~ temp~r3tur~ amb;ant~ par 6 l do so~v9nt organique ~ether, tther de petrole et sur~out h~x~n~) - Apr~ filtr3tion ~ur p~pierO la 50Lut~on obtenu~
est eoncentr~e sOu~ press~on r~du~te iusqu'~ ob~ention d'un ~xtrait hulleux que l'on s~che 50U~ courant d'azote~
L'extrait ~th~r~ a La composit;on ch~m~que ~uivant~
~en poureentage po~ral~, ~ 10 X d'erreur pr~s:
- dl ~-tocoph~rol 18 - ~-s~tost~r~ t~
- acide pal~t~que 13~5 - acide st~arique - ~cide ol~;que 8 - acide L~nol~ique tO
- acide a linol~n;que 31,5 ~B : ~a conservat10n de ee~ e~trait ~o~ e~ f~ire ~ bri d~ l~
lum~re et au ~r~s.
.

~ Obtent;~n de l'extr~t a l cooli~
L'op~r~tion æst r~al;s~e ~ns l~9 m~mqs conditiong que pour l'exemple 4, m~i~ en pr~n~nt com~e solv41~t le m~than~l.
~'~9~
L'ac~ t~ anti~infL~mmatoir~ des ex~,r~ ob~enus ~ L~ ~x~pl~ 5 a ~t~ ~3lu~e par wie g~nér~le p~ c~mp~rai~on ~ un ~m~in chez le rat Wistar ~t avec ~'indomét~r;ne ~nt;-i~fla~m~t~ire pu;~nt par le pourcentage de di~nwtion ~e l~enflure de la pa~e post~rieure~ pro~
vo~u~e par un a~ent phlo~og~ne : la carra~nine, L~s r~uLtats 50nt r~uni~
~ans le tabLeau I ~e La pay~ su;vante.

~3S8~77 ~L~L~

Pourcenta0e de dim~nu~ian d~ L'enfluriJ ~Ipr~s ____

2 h ~ h 4 h 5 h . , ~ _ ................. _ T~moins ~3,7û 34,40 24,0~ Z9,45 ~ ~ , _ _ Indom~tacine 38,60 71,~ 40"~2 32,a 5 m~/kg ______ Ex~mple ~ ~ .. 5~,55 39,37 ~

100 ~g/kg (~) 4~,73 41022 22,47 7i,83 ___ __ Ex~mple 2 1~0m~k 42,~3 41r42 27~0 1~,40 ~ ~ __ Exemple ~ mg~kg 48,~4 5~,80 4~ ~3,?~
_ ____ __ Exemple 4 5~,41 70 54~70 41~08 S ~g~kg _ _~_ ~ ~._ _ xemple 5 24~? 16"17 _ ~ 9 ~ __ _ _ ~3et@~corre~pond~nt ~ deux ~ot~ de r~s d~f~ren~s.

~28S~3~7 i TOX~I~
A/
D~ter~in~e chez le rat m~le d~ souche Wistar ~t l~
~oU~`~e m~le ~e souche Sw;ss selon deux vo~es d'~dministration:
5 per os, intraperiton~l@.

3~so ra~
per os: GL50 sup~rieure 3 5 g~k~
IP : ~L50 sup~r;eure ~ 2 g/kg ~L~O sour~s per os J DL50 sup~r;~ure ~ 5 ~/kg ~ P : Dl,50 sup~l~;eure ~ Z glk~
B~ ~ du n~bultsat et de l'~xtt~a~t ~th~r~ sous forma de c r~me ~ 1 OX.
L~ to~ance loeale d~ la cr~me a ~t~ sl~s~e che~
15 le Lapin Fauve de ~ourgogne par ~m1nistration cutanee reit~ree de 2 ~Ikg de cr~me pendant 4 semaines sur le f~anc de ~'animal preaLablqment rase sur une surface de 80 cm,r Le tra;tement ri2 pas infl~n~ volu~ion pon~raLe de nos an~maux. La eonsommation de nourr;ture et d'eau d~ bois~on 2~ ~ ~t~ ~dent;que che2 ~es an~maux temoins et ~n;m~ux tr~tt~s~
La repousse des po~l5 ~ t ~f~eetu~e norma~em~nt~
L'examen des t~uments 3 montr~ une peau l;s~e ~t ext r~mement soup~ e .
L.L~Q~ L'~xamen e~ la pes~e de6 organe~
25. suivants: fo;e, rate, reins, tegt~cules~ s~lrren~ , c~eur~
thyroide~ hypophyse n'ont p~s r~v~l~ de signe de tDXil:;tl~. Aucune diff~rence n'est apparue ~ntre an;maux ~mo~ns et an~maux traitbs.
L'examen m~nut;eux de l~ muqueuse 3a~tPi4lle et 30 duod~nal~ n'a r~ aucune 3nomal;e.
ni~
Le~ t~st~ o-~t ~t~ ~fect~l~s avec ~ex~ra1t de L'ex~mp~e 1 sous for~ d'une cre~e ~ 10% ~n poid~ d'extra;t organ1que~
Les resul~a~s constgrl~s dans l~ table~u II de l~
35 pa3e ~u~vante et ~elevts par ~es m~decin8 ~on~ ~r~s ~ati~a;sants ~ur l~s h~morro~des ex~ernes ou internes, sccomp~n~s ou non de prul~1S
ou de l~bres f;xsures, sur l~s V~ C~5, sur l~ pi~r~s d'inseGgos, Le pro~uit est ~n outre un ~xceLlent ~ou~;sssnt de 9 p~au.

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Claims (19)

1. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que principe actif, une quantité
thérapeutiquement efficace au moins de l'acide .alpha.-linolénique et au moins une quantité efficace d'un composé susceptible de favoriser le passage de l'acide au travers de la membrane cellulaire, choisi parmi un tocophérol , un sitostérol ou un mélange quelconque de ceux-ci, en association avec un excipient physiologiquement acceptable.

2. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend d'autres acides gras en C16 et C18.

3. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif comprend en pourcentage pondéral :
- acide .alpha.-linolénique 10 à 80 - composé favorisant le passage de l'acide 10 à 80 - acides gras en C16 et C18 autres que l'acide .alpha. -linolénique 0 à 65

4. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est un extrait aqueux ou organique de plantes de la famille des résédacées.

5. Composition thérapeutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'extrait organique résulte de l'épuisement par un solvant organique d'un broyat de plantes ou de graines puis de la récupération, par évaporation, du soluté sec.

6. Composition thérapeutique , caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait d'au moins une plante de la famille des résédacées contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins l'acide .alpha.-linolénique et une quantité efficace d'au moins un composé favorisant le passage de l'acide à travers la membrane cellulaire , dans un excipient physiologiquement acceptable.

7. Composition thérapeutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la plante résédacée est choisie parmi le groupe consistant de réséda Lutéa, Luteola, Glauca L., suffruticosa ou alba, Jacquini Rehb, odorata, complicata bory, phyteuma.

8. Composition thérapeutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration d'extrait est comprise entre 10 et 25% en poids pour un extrait obtenu avec un solvant aqueux, par rapport à la composition totale.

9. Composition thérapeutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration d'extrait est comprise entre 2 et 12% en poids pour un extrait obtenu avec un solvant organique à partir de la plante , par rapport à la composition totale .

10. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle présente une activité thérapeutique choisie parmi le groupe consistant d'une activité
anti-inflammatoire , antihistaminique, antihémorroïdaire, antivariqueuse, anticoagulante, vasoconstrictrice ou antipsoriasique.

11. Composition thérapeutique ayant une activité
anti-inflammatoire , caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait d'au moins une plante appartenant à la famille des résédacées dans un excipient physiologiquement acceptable , ledit extrait comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un acide .alpha.-linolénique et d'au moins un composé favorisant le passage de l'acide à travers la membrane cellulaire.

12. Composition thérapeutique ayant une activité
antihémorroïdaire, antivariqueuse et vasoconstrictrice , caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait d'au moins une plante appartenant à la famille des résédacées dans un excipient physiologiquement acceptable, ledit extrait comprenant une quantité
thérapeutique ment active d'au moins l'acide .alpha. -linolénique et d'au moins un composé favorisant le passage de l'acide à travers la membrane cellulaire.

13. Extrait de plantes , caractérisé en ce qu'il s'agit d'un extrait de plantes de la famille des résédacées et en ce qu'il comprend en pourcentage pondéral :

- acide .alpha. -linolénique 10 à 80 - composé favorisant le passage de l'acide à travers la membrane cellulaire 10 à 80 - acides gras en C16 et C18 autres que l'acide .alpha. -linolénique 0 à 65

14. Extrait de plantes selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'il résulte de l'épuisement par un solvant organique d'un broyat de plantes ou de graines puis de la récupération , par évaporation , du soluté sec.

15. Extrait de plantes selon la revendication 13, caractérisé en ce que la plante des résédacées est choisie parmi le groupe consistant de : réséda Lutéa, Luteola, Glauca L, suffruticosa ou alba, Jacquini Rehb, odorata, complicata bory, phyteuma.

16. Procédé de préparation d'un extrait de plantes tel que défini selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on effectue un épuisement par de l'eau d'un broyat de plantes ou de graines de ces plantes suivi de la récupération par un moyen approprié du soluté sec, de préférence par lyophilisation ou nébulisation.

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on extrait à nouveau l'extrait aqueux par un solvant organique, puis on concentre la phase organique et éventuellement on termine par un fractionnement chromatographique.

18. Procédé de préparation d'un extrait de plantes de la famille des résédacées selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on effectue un épuisement par un solvant organique d'un broyat de plantes ou de graines desdites plantes suivi de la récupération de l'extrait par évaporation du soluté sec.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi l'éther, l'hexane, le méthanol, le méthyl-tertiobutyléther et le CO2 liquide en phase supercritique à l'état pur, ou éventuellement avec des traces d'eau ou d'éthanol.