CA1266050A - Process for the preparation of novel indole carboxamide derivatives and their salts - Google Patents

Abstract

DE DIVULGATION L'invention concerne un procédé pour préparer les dérivés de l'indole carboxamide et leurs sels de formule : <IMG> I où R et R1 représente hydrogène, alkyle linéaire ou ramfié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle ou R + R1 forment un heterocycle pouvant comporter un atome d'oxygène et soufre ou d'azote, a + b forment une fonction oxo ou a + c forment une liaison carbonecarbone, b est un hydrogène ou b + a forment une fonction oxo, c est un hydrogène ou c + a forment une liaison carbone-carbone, A représente <IMG> avec m = 1,2 ou 3, ou ou -(CH2)n- avec n = 2, 3, 4 ou 5 B représente -CO-NH- ou -NH-CO-R3 représente hydrogène, alkyle, alkoxyle, chlore, brome, iode, nitro, amino éventuellement substitué par acyle aliphatique ou alkyle, R2 représente hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié. Les produits (I) sont utiles comme médicaments, notamment antiarythmiques.The invention relates to a process for preparing the derivatives of the indole carboxamide and their salts of formula: <IMG> I where R and R1 represents hydrogen, linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl or R + R1 form a heterocycle which can include an oxygen and sulfur or nitrogen atom, a + b form an oxo function or a + c form a carbon-carbon bond, b is a hydrogen or b + a form an oxo function, c is a hydrogen or c + a form a carbon-carbon bond, A represents <IMG> with m = 1,2 or 3, or or - (CH2) n- with n = 2, 3, 4 or 5 B represents -CO-NH- or - NH-CO-R3 represents hydrogen, alkyl, alkoxyl, chlorine, bromine, iodine, nitro, amino optionally substituted by aliphatic acyl or alkyl, R2 represents hydrogen, linear or branched alkyl. The products (I) are useful as medicaments, in particular antiarrhythmics.

Description

; O~(~

Procédé de préparat;on de nouveaux dériv~s de l'indole carboxamide et de leurs sels.

______________________ ____ Société dite : ROUSSEL-UCLAF
__ __________ ____________ La pr~sente invention a pour objet un procédé pour préparer des d~rivés de l'indole carboxamide, ainsi que leurs sels d~addition avec les acides min~raux ou organiques, r~pondant a la formule gén~rale (I) :

O-A-N ~
~ - R
B

~ ~ a \R2 dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un 15 atome d'hydrogène~ un radical alkyle linéaire renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifi~ renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 ~ 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 ~ 12 atomes de carbone eventuellement 20 substitu~ par 1, 2 ou 3 radicaux cho;sis dans le groupe const;tué par les halogènes et les radicaux méthyle, ~thyle, méthoxy, éthoxy, trifluoro méthyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un 0~(~
hétérocycle satur~ ou ;nsaturé pouvant renfermer un second hét~roatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet ato~e d'azote étant éventuellement subst;tué par un radical alkyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, par un radical phényle, ph~nyle substitué ou naphtyle 5 ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R3 repr~sente un atome d'hydrogène, un rad;cal alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atores de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un rad;cal n;tro ou un rad;cal am;no éventuellement substitué par un groupe acyle aliphatique 10 renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un rad;cal alkyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, a represente ensemble avec b une fonction oxo, ou repr~sente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrog~ne, ou ensemble avec a repr~sente une liaison carbone-15 carbone, A représente une chaSne -(CH2)n-dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, ou une cha~ne -~CH2)m-CH-~H2- dans IH
laquelle m peut prendre les valeurs 1, 2 ou 3, B represente une chaîne -C0-NH- ou -NH-C0-, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical 20 alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone.
L'invention a notamment pour objet un procédé de pr~paration des dérivés de formule (I) telle que d~finie préc~demment, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
Dans la formule genérale tI) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle lineaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical m~thyle, ~thyle ou propyl, le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, de préf~rence, un radical isopropyle ou tert-butyle, le terme cycloalkyle 30 renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopentyle ; le terme radicalcycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone dèsigne, de préf~rence, un radical cyclopropylméthyle; le terme radical aralkyle renfermant de 7 a 1Z atomes de carbone désigne, de pr~férence, un radical benzyle ou phénéthyle, eventuellement substitue par 35 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe des halogènes, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro ; lorsque R
et R1forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pip~ridino, morpholino, piperazinyle, m~thylpipérazinyle, éthyl pipérazinyle ou propyl p;pérazinyle ; le phényle 40 substitué peut porter les mêmes substituants que les radicaux benzyle et 3 l'~ O~
ph~néthyle ci-dessus.
Le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne le radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Le terme acyle al;phatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne de préférence le radical 5 acétyle ou propionyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, 10 citrique, oxalique, glyo~ylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratolu~ne sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les dérivés obtenus par le procedé objet de l'invention, on peut citer notamment les déri~és répondant ~ la formule tI) ci-dessus, 15 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caracterisés en ce que, dans ladite formule (I), R2 représente un atome d'hydrog~ne.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule (I), a et c forment ensemble 20 une lia;son carbone-carbone.
Parmi les dérivés obtenu selon l'invention, on peut encore citer les dér;vés répondant ~ la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caracterisés en ce que dans la formule ~I) R3 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les dérivés obtenus par le procédé, objet de l'invention, on peut encore citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que dans la formule (I) la cha;ne latérale 30 formule (I) la chaine latérale -0-A-N\ est fixée en position ortho.

Parmi les dérivés obtenu selon l'invention, on peut encore citer les dériv~s répondant ~ la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addi-tion avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que dans la 35 formule (I) B représente une cha~ne -NH-C0, NH étant du côté de l'indole.
Parmi les produits préfer~s ci-dessus, on peut citer tout particulierement :
- le 2-/Z-t(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/N-(1H-indo!-4-yl) ~enzamide, - le 2-~3-/(1,1-dim~thyl~thyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yl) 40 benzamide, 4 1~ti0~0 - le 2-/3-/tbis-(1-m~thylethyl)/ amino/ 2-hydroxypropoxy/ N-(1~-indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3-/(1,1-d;méthyléthyl) amino/ propoxy/ N-(lH-indol-4-yl) ben2amide, 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ninéraux ou organiques.
Le proc~de de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait r~agir un dérive de formule II:
~ 3 \R2 dans laquelle 8, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, avec 15 un halogenure de formule III:
Ha l-G III
dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et G represente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D
représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un radical hydroxy ou un 20 sulfonate de ce radical hydroxy, et n a la signification dejà indiquée, ou G représente un groupement -(CH2)m- ~ CH2, dans laquelle m a la signification dejà indiquee, pour obtenir un derivé de formule IY :

B~

~ IV
I

dans laquelle ~, R2 et R3 ont la signification déja indiquée, et G' représente un groupement de formule -(CH2)n-Hal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquee ou un groupement de formule -(CH2~m C\-CH2 d~fini ci-dessus, que l'on fait réagir avec une amine C
de formule V : / R
H-N ~ V

dans laquelle R et R1 ont la signification dejà indiquée, pour 40 obtenir un produit de formule IA

0~0 ~-O-A-N /Rl \R IA

d~ns laquelle A, ~, R, R1, R2 et R3 ont la s;gn;fication d~j~
ind;quee, que soit l'on isole et, s; desir~, salifie, ou si desir~, soumet 10 à un agent d'alkylation, l'am;ne seconda;re de la cha~ne latérale lorsque R ou R1 represente un atome d'hydrog~ne, so;t sou~et ~ L'action d'un agent d'halogenation pour obten;r un produ;t de formule VI :

o-A- ~ 1 ~ll VI

\R2 dans laq~elle Hal1 repr~sente un atome de brome ou de chlore, et ~, 8, R, R1, R2 et R3 ont la signification dejà indiqu~e, que l'on soumet ~ une hydrolyse pour obtenir un produit de for~ule Ih:

~¢~-A-N~ 1 dans laquelle A, ~, R, R1, R2 et R3 ont la s;gnification d~
indiquee, que l'on ;sole et, si d~sire, salif;e.
Lors~ue l'on veut obtenir une chaSne de formule -tCH2)n- pour A, si l'on utilise un halog~nure de formule III repondant à la formule :
Hal-(CH2)n-D
d~ms laquelle D represente un atome de chlore, de brore, ou d';ode et Hal a la signification déjà indiquee, il est pr~f~rable que D et Hal repr~sente deux halogènes differents pour eviter la condensation de deux ~olecules de d~r;v~ de formule IV. C'est ainsi que, par exemple, pour D
40 representant un atome de chlore, on choisira pour Hal un halogenure 6 lZ~S~

plus r~act;f tel que le bromure.
Lorsque l'on utilise un halog~nure hydroxylé de formule III
répondant ~ la formule :
HO (CH2)n ~al 5 dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée, on opère de preference en pr~senre de triphenyl phosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle dans le t~trahydrofuranne.
Avantageusement~ on utilise un sulfonate de ce dérive hydroxylé ;
dans ce cas, de pr~ference, on utilise son tosylate de formule :
1G TsO-(CH2)n-Hal dans laquelle Ts represente un radical tosyle ~4-methylbenzène sulfonate) et n et Hal ont la significat;on déj~ indiquée.
On op~re alors par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que 15 l'hydroxyde de potass;um ou de sodium, et comme phase organique non miscible a l'eau un solvant tel que le benzène, en présence d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaterna;re de tétrabutyl ammonium, notamment le bromure ou l'hydrogenosulfate~
La reaction du produ;t de formule IV avec l'amine de formule V est 20 r~alis~e par exemple au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne,-le benzène, le tolu~ne, le diméthylformamide, ou encore un alcool, de préférence l'ethanol, de preférence en presence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse, ou une 25 amine tertiaire comme la tri~thylamine. On peut opérer également en utilisant com~e solvant directement l'amine de formule V.
Lorsque l'on veut obtenir une cha1ne de formule -(CH2)m-lH-CH2 OH
pour A, on utilise un halogénure de formule Hal -(CH2)m-C\-/H2 ;

dans ce cas, Hal représente de pr~ference un atome de chlore. La réaction du dérive de formule II avec l'halogénure de formule III est alors réalisee de préférence en presence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, la soude ou la potasse.
La reaction du dérivé de formule IY dans laquelle G' représente une chaine -(CH2~m-CH-fH2 avec l'amine de formule V est réalisee soit directement en utilisant L'amine comme solvant, soit en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le methanol ou l'ethanol.

-7 1'f~ )50 Dans Le produit de formule IA l'alkylation éventuel(e de l'amine secondaire de la cha~ne latérale est effectuee de pr~f~rence par action d'un halogénure d'alkyle en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate alcalin comre le carbonate de sodium ou de potassium au sein 5 d'un solvant organique. On peut opérer é~alement par alkylation réductrice.
C'est ainsi que lorsque l'on veut effectuer par exemple une méthylation on util;se de pr~férence le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoboro-hydrure de sodiun au sein d'un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le methanol.
On peut également faire réagir le paratoluène sulfonate de méthyle en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium au sein d'un solvant organique tel que le xylène.
L'halogénation des dérivés de formules IA peut etre utilisée par exemple à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule :
~
I~N~J , Br2 . HBr dans le cas de la bromation. Elle est réalisee avantageuse~ent à L'aide d'un N-halo succinimide de pr~férence le N-bromo ou le N-chloro 20 succini~ide : on opere dans Le dioxanne ou de préference dans l'acide ac~tique~ Le produ;t de formule (VI) obtenu est de préférence un produit chloré.
L'hydrolyse du produit de formule (VI) est réal;sée de préférence a l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphori~ue l'ac;de 25 sulfurique ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse.
Cette solut;on peut être utilisée concentrée mais de preférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser en outre un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme l'~thanol.
Les dérivés de formule II peuvent être prépares com~e suit :
30Pour obtenir un d~rivé de formule IIA

~ OH

o NH
~ ~ IIA
I

8 ~2~:~tj05(~

dans laquelle R2 a la signification déja indiqu~e, l'on fait r~agir l';ndole 4-carboxylate de méthyle ou d'éthyle correspondant ou l'acide indol-4-carboxylique correspondant avec un dérivé d'aminophénol de formule VII: NH2 ~}OK VII

dans laquelle K represen~e un atome d'hydrogene ou un groupe protecteur du radical hydroxy pour obtenir un dérive de formule VIII:
~
~ OK
O NH VIII

dans laquelle K et R2 ont La signification déj~ indiquee, dont on libere le cas echéant la fonction hydroxy pour obtenir le produit de formule IIA cherché.
Par groupe protecteur K du radical hydroxy, on entend par exemple le radical benzyle ou tosyle mais de préference le radical tosyle.
La reaction de l'indole 4-carboxylate de méthyle ou d'éthyle avec le derivé de formule VII est realisée de préférence en présence de tri;sobutylaluminium. Le solvant utilise est de préférence le chloroforme.
25 On opère avantageusement au reflux du melange réact;onnel.
La reaction de l'ac;de indol-4-carboxylique avec le derivé de formule VII est realisee en presence d'un agent d~shydratant tel que le carbonyl-diimidazole ou de pr~férence le dicyclohexyLcarbodiimide, au sein d'un solvant tel que le t~trahydrofuranne.
Le déblocage de la fonction hydroxy du dérivé de formule VII} est réalise par hydrogenolyse lorsque K représente un radical ben~yle ou par saponification lorsque K represente un radical tosyle de preférence à
l'aide de soude ou de potasse, dans un solvant tel qu'un alcanol de fa;ble po;ds mol~culaire tel que le m~thanol ou, de préférence, l'éthanol.
Pour obtenir un dériv~ de formule IIB:
~OH

Hp~o IIB

l~

9 1~ 0~

dans laquelle R2 a la sign;f;cat;on déja ;ndiquee, l'on fait réaair le 4-amino indole correspondant avec un carboxylate de methyle ou d'ethyle du phénol ou avec l'acide hydroxy benzo;que pour obten;r le dérivé de formule IIB cherché.
Lorsque l'on ut;lise un carboxy~ate de méthyle ou d'éthyle du phénol, on opère dans des conditions identiques à celles indiquées pour la préparation du produit IIA au départ de l'indole 4-carboxylate de méthyle ou d'ethyle.
Lorsque l'on utilise l'acide hydroxy benzo;que, on opère dans des 1û conditions identiques ~ celles ;nd;quées pour la préoarat;on du produ;t IIA au départ de l'acide indol-4-carboxylique.
Dans une variante du procédé décrit c;-dessus pour la préparation des dér;vés de formule I, dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, on fait r~éagir un dér;vé de formule II avec un dérivé de formule IX :

Hal-(CH2)n~~ IX
~"*

dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà ;ndiquée, 25 pour obtenir le dérivé de formule IA recherché que l'on transforme si désir~é un produit de formule I~ correspondant comme indiqué
ci-dessus. ûn fait réagir le dérivé de formule IX sous forme d'amine libre ou, de préférence sous forme de sel comme un chlorhydrate.
Selon une autre variante du procédé decrit ci-dessus pour la preparation d'un dérivé de formule (I), dans laquelle R3 représente un radical amino éventuellement substitué, on réduit le ~ér;vé dans lequel R3 représente un radical nitro et le cas écheant, on fa;t reag;r le derivé amino avec un dérive réact;f du subst;tuant que l'on désire 35 obtenir. Les conditions opératoires correspondantes sont connues de l'homme de métier.
Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addit;on des dér;vés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sens;blement stoechiométriques, un acide 4û m;néral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent 10 l~ V

etre pr~parés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propri~t~s pharmacologiques ; iLs sont doués notamment de remarquables propriét~s antiarythmiques.
Ces propriétés sont illustrees plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétes justifient l'utilisation des dér;vés de l'indole carboxamide de formule ~, ainsi que de leurs sels, à titre de méd;caments.
Par~; les medicaments, selon l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérises en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés cde l'indole carboxamide répondant à la formule (I) dans laquelle R2 represente un atome d'hydrogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle a et c forment ensemble une liaison carbone-carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut encore citer ceux Z~ caract~risés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux d~rivés de formule ~I3 dans laquelle R3 represente un atome d'hydrogene ains; que par leurs sels d'add;t;on avec les ac;des pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les medicaments selon l'invention, on peut encore citer ceux caractérisès en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de formuLe (I) dans laquelle la chaîne latérale -0-A-N\ est fixée en position ortho ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut également citer ceux caracterisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de formule (I) dans laquelle ~ représente une chaîne -N H-C0, NH étant du côté de l'indole, a;ns; que par leurs sels d'add;tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les différents médicaments preférés ci-dessus, on retient tout particulièrement ceux constitués par les dérivés dont les noms suivent :
- le 2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/N-(1H-indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3~ diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yl) benzamide, 4û - le 2-~3-//bis-(1-m~thyléthyl)/ amino/ 2-hydroxypropoxy/ N-(1H-indol-4-1;~ i05~D
yl) benzamide,- le 2-/3-/(1,1-di~ethyl~thyl) amino/ propoxy/ tJ-(1H-indol-4-yl) benzamide, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement 5 acceptables.
Les ~édicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des arythmies.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 50 mg a 1 9 par jour. Par 1û voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 5 peut être administre a la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventr;culaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg a 12 mg par kilogramme de po;ds corporel.
Les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition avec les 15 acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques les renfermant, à titre de principe act;f.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceut;quement acceptables 20 peuvent être incorporés dans des compos;t;ons pharmaceut;ques destinées a la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou l;qu;des et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment ut;lisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, s;mples 25 ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les supposi~oires, les pr~parations injectables ; ellessont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes act;fs peuvent y être incorporés a des exc;pients habituellement employés dans ces compositions pharmaceut;ques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de 30 magnésiu~, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'or;g;ne animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou ~muls;fiants, les conservateurs.
Le procedé de l'invention permet de préparer des produits intermédia;res nouveaux, à savoir les produits répondant ~ la formule 35 (II~:

~OH
B" ~
I I
S N

dans laquelle B et R2, ont la signification d~jà indiquée.
En plus des produits d~crits dans les exempLes, les produits suivants 10 constituent des produits nouveaux pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention :
- le 2-/3-/(1,1-dim~thylpropyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yl) benzamide, - lr 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(1-m~thyl 1H-15 indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3-~4-morpholinyl) Z-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yl) benzamide.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la l;miter.
Exe~41e 1 : ~ propoxy/
20 Dh~nYl/ 1H-indol-4-car~oxa~ide et son oxa~ate neutre.
. ~ ., . _ .
Stade A : N-/2-/~2-oxiranyl~ m~thoxy/ phényl/ 1H-;ndol-4-carboxamide.
On chauffe au reflux pendant 24 heures, sous atmosphere inerte, une solution de 3 9 de N-~2-hydroxyphenyl) 1H-indol-4-carboxamide et 25 1,65 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 d'acetone avec 4,7 cm3 d'~pichLorhydrine, purifie par chromatographie sur silice ~luant :
acétate d'éthyle-triéthyla~ine : 9-1), amène ~ sec, emp3te dans le pentane, filtre, sèche sous pression r~duite à 60C et obtient 2,8 9 du produit attendu F ~ 122C.
30 Stade B . N-/2-/3-/(1,1-dimethyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy~ phenyl/ 1H-indol-4-carboxamide et son oxalate neutre On chauffe a 8DC sous agitation et atmosph~re inerte pendant 1 heure une solution de 2,8 9 de produit du stade A dans 40 cm3 d'~thanol, avec 7,6 cm3 de ter butylamine, purifie par chromatographie sur silice 35 ~éluants : acetate d'éthyle-triéthylamine 9-1, puis chloroforme-methanol 5-5) et obtient 3~05 9 de la base du produit attendu (poudre amorphe beige~.

On dissout Z,9 9 de base ci-dessus dans 300 cm3 d'acetone, 40 ajoute U 0 mg d'acide oxalique, porte pendant 15 mn au reflux, concentre 13 ~ 0~

à environ 200 cm3, glace, filtre, sèche sous pression réduite à ao~c et obtient 2,9 9 du produ;t attendu ; 2,35 9 après recr;stallisation dans le méthanol F ~ 2ûOC.
Préparation de N-~2-h ~ phényl) 1H-indol-4-carboxamide utilis~ au 5 depart de l'exemple 1 :
STADE A : N-/2-/(4-méthylph~nyl) sulfonyloxy/ phényl/ 1H-indol-4-carboxamide.
A une solution de 18 9 de 4-methylbenzenesulfonate de 2-aminophenol dans 300 cm3 de chloroforme, on ajoute sous agitation et atmosphere inerte 10 140 cm3 de triisobutylaluminium en solution dans le toluene ~ 1,1 mole/l, agite pendant 15 mn, ajoute une solution de 12,15 9 d'indol-4-carboxylate de m~thyle dans 120 cm3 de chloroforme et porte au reflux pendant 20 heures. On refroidit ~ 10C et ajoute 5ûO cm3 de solution aqueuse N
d'acide chlorhydrique, agite pendant 15 minutes, purifie la phase 15 chloroformique par chromatographie sur silice, téluant : chlorure de methylène), et obtient 25 9 du produit attendu F = 135~C.
STADE 8 : Preparation du N-(2-hydroxyph~nyl) lH-indol-4-carboxamide.
On ajoute sous agitation et atmosph~re inerte 250 c~3 d'une solution de potasse dans l'~thanol à 10 9 pour 100 cm3 ~ une suspension de 25 9 20 de N-/2-/(4-methylph~nyl) sulfonyloxy/ phenyl/ 1H -indol-4-carboxamide-dans 50 c~3 d'éthanol ~ 95C, laisse sous agitation pendant 21 heures, ajoute 1 litre d'eau glacee, acidifie à l'aide d'une solution aqueuse concentr~e d'acide chlorhydrique, agite encore 15 mn, filtre, sèche, empâte au reflux dans 1,5 l de chlorure de methylène, concentre à 300 cm3 25 environ, filtre, sèche à 80C sous pression reduite et obtient 13 9 du produit attendu F ~ 2û8C.
Spectre W ~Ethanol) :
max. 230 nm E11 = 1 012~ = 25 500 infl. 265 nmE11 = 208 max. 304 nm E11 = 564= 14 2DO

infl. 318 nmE1~ = 482 Exe~ple 2 : N-/2-/2~ dio~thyl~thyl) a-ino! ~thoxy~ ph~nyl/
1~-indol-~-carboxa~id~ et son chlorhydrate.
Stade A : N-~2-(2-chloroethoxy) phenyl/ lH-indol-4-carboxamide.
On chauffe ~ bOC sous agitation et atmosohère inerte 2,5 9 d~
40 N-(2-hydroxyphenyl~ 1H-;ndol-4-carboxamide dans 100 cm3 de benzène 05(~
et 50 cm3 d'acetonitrile avec 850 mg d'hydrogénosulfate de n-tetrabutyl-ammonium, 3,6 cm3 de 3-chloroethylparatoluène sulfonate et 50 cm3 de soude 5 N, refroidit, decante, extrait à l'acétate d'~thyle, purifie par chromatographie sur silice/~luant : dichloroethane, amène à sec sous 5 pression reduite à 50nc et obtient 1,65 9 du produit attendu F ~ 135C.
STADE 9 : N-~2-/2-/(1,1-dimethylethyl) am;no/ ~thoxy/ phenyl~
1H-indol~4-carboxamide et son chlorhydrate.
On chauffe à 1Z0C sous agitation et pression de 2 bars 10 une solution de 2,3 9 de produit du stade A dans 40 cm3 d'ethanol et 37,5 cm3 de ter butylamine pendant 24 heures, dilue par 400 cm3 d'eau et 4û~ cm3 d'acètate d'ethyle, alcalinise a l'aide de soude, sature de carbonate de potassium, extrait 3 l'acetate d'éthyle, empâte les cristaux obtenus a l'aide d'ether et obtient 2,3 9 du produit attendu 15 F ~ 148C.
Formation du chlorhydrate On dissout la base ci-dessus dans 20û cm3 d'ac~tate d'~thyle, ajoute jusqu'à pH acide une solution d'acétate d'~thyle chlorhydrique, chauffe au reflux pendant 15 mn, concentre à environ 100 cm3, glace, 2a filtre, sèche à 80C sous pression ~duite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 2,15 9 du produit attendu F~ ~ 260~C~
Spectre UV (ethanol) max 229 nm E11 = 724 ~ = 28 100 max 3û2 nm ~11 = 3û3 ~ = 11 750 Exemple 3 : chlorhydrate de N-/2-/3-/(1,1-di~thyléthyl) amino/
propoxy/ph~nyl/ 1H-indoL-4~carboxamide.
30 Stade A : N-/2-(3-chloropropoxy) phenyl/ 1H-;ndol-4-carboxamide.
On prepare sous agitation et atmosphère inerte une solution de ; O ~ (~

Process for the preparation; new derivatives of the indole carboxamide and of their salts.

______________________ ____ Said company: ROUSSEL-UCLAF
__ __________ ____________ The present invention relates to a process for preparing d ~ rivés of indole carboxamide, as well as their addition salts with ~
mineral or organic acids, corresponding to the general formula (I):

OAN ~
~ - R
B

~ ~ a \ R2 in which R and R1 represent, independently of one another, a 15 hydrogen atom ~ a linear alkyl radical containing 1 ~ 5 atoms of carbon, a branched alkyl radical ~ containing 3 to 5 atoms of carbon, a cycloalkyl radical containing 3 ~ 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms possibly 20 substituted ~ by 1, 2 or 3 radicals selected in the group const; killed by halogens and methyl radicals, ~ thyle, methoxy, ethoxy, trifluoro methyl, methylthio, amino and nitro, or R and R1 together form a 0 ~ (~
heterocycle satur ~ or; nsaturated which may contain a second hetero ~ roatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, this nitrogen ato ~ e possibly being subst; killed by an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, by a phenyl, substituted ph ~ nyl or naphthyl radical 5 or by an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, R3 repr ~ feels a hydrogen atom, a rad; cal alkyl containing from 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 3 atores of carbon, a chlorine, bromine or iodine atom, a rad; cal n; tro or a rad; cal am; no optionally substituted with an aliphatic acyl group 10 containing 2 to 5 carbon atoms or a rad; cal alkyl containing 1 has 5 carbon atoms, represents together with b an oxo function, or repr ~ feels together with c a carbon-carbon bond, b represents a hydrogen atom, or together with has an oxo function, c represents a atom of hydrogen ~ ne, or together with a represent ~ a carbon bond-15 carbon, A represents a chain - (CH2) n-in which n can take the values 2, 3, 4 or 5, or a chain ~ ne - ~ CH2) m-CH- ~ H2- in IH
which m can take the values 1, 2 or 3, B represents a chain -C0-NH- or -NH-C0-, R2 represents a hydrogen atom, a radical 20 linear alkyl containing 1 to 5 carbon atoms or an alkyl radical branched with 3 to 5 carbon atoms.
The invention particularly relates to a method of pr ~ preparation of derivatives of formula (I) as defined above, in which R3 represents a hydrogen atom.
In the general formula tI) and in what follows, the radical term linear alkyl containing from 1 to 5 carbon atoms denotes, from preferably a radical m ~ thyle, ~ thyle or propyl, the term radical branched alkyl containing 3 to 5 carbon atoms denotes, pref ~ rence, an isopropyl or tert-butyl radical, the term cycloalkyle 30 containing 3 to 7 carbon atoms preferably denotes a radical cyclopentyle; the term cycloalkylalkyl containing 4 to 7 atoms designe carbon, preferably ~ rence, a cyclopropylmethyl radical; the term aralkyl radical containing 7 to 1Z carbon atoms denotes, pr ~ ference, a benzyl or phenethyl radical, optionally substituted by 35 1,2 or 3 radicals chosen from the group of halogens, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, methylthio, amino and nitro; when R
and R1 together form, with the nitrogen atom, a heterocycle, it is, for example, from a pyrrolidino, pip ~ ridino, morpholino, piperazinyle ring, m ~ thylpiperazinyl, ethyl piperazinyl or propyl p; perazinyl; phenyl 40 substituted may carry the same substituents as the benzyl radicals and 3 the ~ O ~
ph ~ nethyl above.
The term alkoxy radical containing 1 to 3 carbon atoms denotes the methoxy, ethoxy or propoxy radical. The term acyl al; phatic containing 2 to 5 carbon atoms preferably denotes the radical 5 acetyl or propionyl.
Addition salts with mineral or organic acids can be, for example, the salts formed with hydrochloric acids, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, 10 citric, oxalic, glyo ~ ylique, aspartic, alkane sulfonic such as methane and ethane sulfonic, arylsulfonic acids, such as benzene and paratolu acids ~ ne sulfonic and arylcarboxylic.
Among the derivatives obtained by the process which is the subject of the invention, there are may include in particular the drifts ~ answering ~ the formula tI) above, 15 as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that, in said formula (I), R2 represents an atom of hydrog ~ ne.
Among these, mention may be made more particularly of derivatives characterized in that in said formula (I), a and c form together 20 a lia; its carbon-carbon.
Among the derivatives obtained according to the invention, mention may also be made of derivatives meeting the formula (I) above as well as their salts addition with mineral or organic acids characterized in that in the formula ~ I) R3 represents a hydrogen atom.
Among the derivatives obtained by the process which is the subject of the invention, there are may also cite the derivatives corresponding to formula (I) above as well as their addition salts with mineral or organic acids characterized in that in formula (I) the side chain 30 formula (I) the side chain -0-AN \ is fixed in the ortho position.

Among the derivatives obtained according to the invention, mention may also be made of derivative corresponding to formula (I) above as well as their additive salts tion with mineral or organic acids characterized in that in the 35 formula (I) B represents a chain ~ -NH-C0, NH being on the side of the indole.
Among the products prefer ~ s above, we can cite any especially:
- 2- / Zt (1,1-dimethylethyl) amino / ethoxy / N- (1H-indo! -4-yl) ~ enzamide, - 2- ~ 3 - / (1,1-dim ~ thyl ~ thyl) amino / 2-hydroxy propoxy / N- ~ 1H-indol-4-yl) 40 benzamide, 4 1 ~ ti0 ~ 0 - 2- / 3- / tbis- (1-m ~ thylethyl) / amino / 2-hydroxypropoxy / N- (1 ~ -indol-4-yl) benzamide, - 2- / 3 - / (1,1-d; methylethyl) amino / propoxy / N- (1H-indol-4-yl) ben2amide, 5 as well as their addition salts with mineral or organic acids.
The proc ~ of the invention is characterized in that one makes r ~ act a drift of formula II:
~ 3 \ R2 in which 8, R2 and R3 have the meanings already indicated, with A halide of formula III:
Ha lG III
in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and G represents a group of formula - (CH2) nD, in which D
represents a chlorine, bromine, iodine atom, a hydroxy radical or a 20 sulfonate of this hydroxy radical, and has the meaning already indicated, or G represents a group - (CH2) m- ~ CH2, in which my la meaning already indicated, to obtain a derivative of formula IY:

B ~

~ IV
I

in which ~, R2 and R3 have the meaning already indicated, and G ' represents a group of formula - (CH2) n-Hal in which n and Hal have the meaning already indicated or a grouping of formula - (CH2 ~ m C \ -CH2 d ~ finished above, which is reacted with an amine VS
of formula V: / R
HN ~ V

in which R and R1 have the meaning already indicated, for 40 obtain a product of formula IA

0 ~ 0 ~ -OAN / Rl \ R IA

in which A, ~, R, R1, R2 and R3 have s; gn; fication d ~ j ~
ind; quee, let us isolate and, s; desire ~, salify, or if desire ~, submit 10 to an alkylating agent, am; ne seconda; re of the side chain ~ when R or R1 represents a hydrogen atom, so; t sou ~ and ~ The action of a halogenating agent to obtain; r a produ; t of formula VI:

oA- ~ 1 ~ ll VI

\ R2 in which Hal1 represents a bromine or chlorine atom, and ~, 8, R, R1, R2 and R3 have the meaning already indicated ~ e, which we submit ~ hydrolysis to obtain a product of ~ ule Ih:

~ ¢ ~ -AN ~ 1 in which A, ~, R, R1, R2 and R3 have the meaning of ~
indicated, that one; sole and, if desired, salif; e.
When ~ ue we want to obtain a chain of formula -tCH2) n- for A, if a halide ~ nure of formula III corresponding to the formula is used:
Hal- (CH2) nD
d ~ ms which D represents a chlorine, brore, or ode atom and Hal has the meaning already indicated, it is preferable that D and Hal represents two different halogens to avoid condensation of two ~ olecules of d ~ r; v ~ of formula IV. This is how, for example, for D
40 representing a chlorine atom, we will choose a halide for Hal 6 lZ ~ S ~

more r ~ act; f such as bromide.
When using a hydroxyl halide ~ formula III
responding to the formula:
HO (CH2) n ~ al 5 in which n and Hal have the meaning already indicated, we operate from preferably in the presence of triphenyl phosphine and azodicarboxylate ethyl in t ~ trahydrofuran.
Advantageously ~ a sulfonate of this hydroxylated derivative is used;
in this case, preferably, we use its tosylate of formula:
1G TsO- (CH2) n-Hal in which Ts represents a tosyle radical ~ 4-methylbenzene sulfonate) and n and Hal have the significance; we already indicated.
We then operate by phase transfer using as phase preferably an aqueous solution of an alkali hydroxide such as Potassium hydroxide; um or sodium hydroxide, and as an organic phase not miscible with water a solvent such as benzene, in the presence of a transfer such as an quaternary ammonium salt; tetrabutyl ammonium re, especially bromide or hydrogen sulfate ~
The reaction of the product of formula IV with the amine of formula V is 20 r ~ alis ~ e for example in an inert organic solvent such as dioxane, benzene, tolu ~ ne, dimethylformamide, or a alcohol, preferably ethanol, preferably in the presence of an agent condensation such as an alkali carbonate or bicarbonate such as carbonate potassium, an alkali hydroxide like soda or potash, or a 25 tertiary amine such as tri ~ thylamine. We can also operate in using com ~ e solvent directly the amine of formula V.
When we want to obtain a chain of formula - (CH2) m-1H-CH2 OH
for A, a halide of formula Hal - (CH2) mC \ - / H2 is used;

in this case, Hal preferably represents a chlorine atom. The reaction of the derivative of formula II with the halide of formula III is then preferably carried out in the presence of a base such as carbonate potassium or sodium, soda or potash.
The reaction of the derivative of formula IY in which G 'represents a chain - (CH2 ~ m-CH-fH2 with the amine of formula V is made either directly using amine as a solvent, either using a solvent such as an aliphatic alcohol such as methanol or ethanol.

-7 1'f ~) 50 In the product of formula IA the possible alkylation (e of the amine secondary of the side chain is carried out preferably by action of an alkyl halide in the presence of a condensing agent such as a alkaline carbonate like sodium or potassium carbonate within 5 of an organic solvent. One can operate e ~ alement by reductive alkylation.
This is how when we want to perform for example a methylation is used; preferably the formaldehyde in the presence of a reducing agent such as sodiun cyanoborohydride within a solvent such as an aliphatic alcohol such as methanol.
Methyl paratoluene sulfonate can also be reacted to presence of an alkaline carbonate such as potassium carbonate or sodium in an organic solvent such as xylene.
Halogenation of derivatives of formulas IA can be used for example using the brominated pyridine complex of formula:
~
I ~ N ~ J, Br2. HBr in the case of bromination. It is carried out advantageously with the aid a N-halo succinimide pr ~ preferably N-bromo or N-chloro 20 succini ~ ide: we operate in dioxane or preferably in acid ac ~ tick ~ The product of formula (VI) obtained is preferably a chlorinated product.
The hydrolysis of the product of formula (VI) is carried out; preferably using a mineral acid such as phosphori acid ~ ue ac;
25 sulfuric or preferably hydrochloric acid in aqueous solution.
This solution can be used concentrated but preferably diluted for example in normal solution. A solvent can also be used.
such as an aliphatic alcohol such as ~ thanol.
The derivatives of formula II can be prepared as follows:
30 To obtain a derivative of formula IIA

~ Oh o NH
~ ~ IIA
I

8 ~ 2 ~: ~ tj05 (~

in which R2 has the meaning already indicated, we react the corresponding methyl or ethyl ndole 4-carboxylate or the acid indol-4-carboxylic acid corresponding to an aminophenol derivative of formula VII: NH2 ~} OK VII

in which K represents a hydrogen atom or a protecting group for hydroxy radical to obtain a derivative of formula VIII:
~
~ OK
O NH VIII

in which K and R2 have the meaning already indicated, which we release if necessary, the hydroxy function to obtain the product of formula He searched.
The term “protective group K of the hydroxy radical” means for example the benzyl or tosyle radical but preferably the tosyle radical.
The reaction of methyl or ethyl indole 4-carboxylate with derivative of formula VII is preferably carried out in the presence of tri; sobutylaluminium. The solvent used is preferably chloroform.
The operation is advantageously carried out at reflux of the reaction mixture.
The reaction of indol-4-carboxylic acid with the derivative of formula VII is carried out in the presence of a dehydrating agent such as carbonyl-diimidazole or preferably dicyclohexyLcarbodiimide, within a solvent such as t ~ trahydrofuran.
The unlocking of the hydroxy function of the derivative of formula VII} is produced by hydrogenolysis when K represents a ben ~ yle radical or by saponification when K represents a tosyle radical in preference to using soda or potash, in a solvent such as a weak alkanol;
po; ds mol ~ culaire such as m ~ thanol or, preferably, ethanol.
To obtain a derivative of formula IIB:
~ Oh Hp ~ o IIB

l ~

9 1 ~ 0 ~

in which R2 has the sign; f; cat; one already; ndiquee, one makes reaair the 4-amino indole corresponding with a methyl or ethyl carboxylate of phenol or with hydroxy benzo acid; only to obtain; r the derivative of formula IIB searched.
When we use a carboxy ~ methyl or ethyl phenol ate, one operates under conditions identical to those indicated for the preparation of the IIA product from the indole 4-carboxylate of methyl or ethyl.
When using hydroxy benzo acid; when operating in 1û identical conditions ~ those; nd; quées pour la préoarat; on du produ; t IIA starting from indol-4-carboxylic acid.
In a variant of the process described above; for the preparation of derivatives of formula I, in which A represents a chain - (CH2) n-, a derivative of formula II is made to react with a derivative of formula IX:

Hal- (CH2) n ~~ IX
~ "*

in which Hal, n, R and R1 already have the meaning; indicated, 25 to obtain the desired derivative of formula IA which is transformed if desired ~ é a product of formula I ~ corresponding as indicated above. ûn reacts the derivative of formula IX in the form free amine or, preferably in the form of a salt such as a hydrochloride.
According to another variant of the method described above for the preparation of a derivative of formula (I), in which R3 represents a amino radical optionally substituted, we reduce the ~ er; vé in which R3 represents a nitro radical and if necessary, we react;
amino derivative with reactive derivative; f of the substance; killing as desired 35 get it. The corresponding operating conditions are known from the skilled person.
The derivatives of formula (I) have a basic character. We can advantageously prepare the additive salts; there are derivatives of formula (I), by reacting, in sense; clearly stoichiometric proportions, an acid 4û m; inorganic or organic with said derivative of formula (I). Salts can 10 l ~ V

be pr ~ prepared without isolating the corresponding bases.
The derivatives which are the subject of the present invention have very interesting pharmacological properties; They are gifted in particular with remarkable antiarrhythmic properties.
These properties are illustrated later in the section experimental.
These properties justify the use of indole derivatives carboxamide of formula ~, as well as their salts, as med; caments.
By ~; the medicaments according to the invention, it is preferred to retain drugs characterized in that they consist of new indole carboxamide derivatives corresponding to formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Among these, there are in particular those corresponding to formula (I), in which a and c together form a carbon-carbon bond as well as their addition salts with acids pharmaceutically acceptable.
Among the medicaments according to the invention, mention may also be made of those Z ~ caract ~ laughed in that they are constituted by the new rivets of formula ~ I3 in which R3 represents a hydrogen atom thus; than by their add; t; on salts with pharmaceutically acceptable acids;
Among the medicaments according to the invention, mention may also be made of those characterized in that they consist of new derivatives of formuLe (I) in which the side chain -0-AN \ is fixed in ortho position as well as their addition salts with acids pharmaceutically acceptable.
Among the medicaments according to the invention, there may also be mentioned those characterized in that they consist of new derivatives of formula (I) in which ~ represents a chain -N H-C0, NH being side of indole, a; ns; only by their addition salts with acids pharmaceutically acceptable.
Among the various drugs preferred above, we retain all particularly those consisting of derivatives whose names follow:
- 2- / 2 - / (1,1-dimethylethyl) amino / ethoxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide, - 2- / 3 ~ dimethylethyl) amino / 2-hydroxy propoxy / N- ~ 1H-indol-4-yl) benzamide, 4û - le 2- ~ 3 - // bis- (1-m ~ thylethyl) / amino / 2-hydroxypropoxy / N- (1H-indol-4-1; ~ i05 ~ D
yl) benzamide, - 2- / 3 - / (1,1-di ~ ethyl ~ thyl) amino / propoxy / tJ- (1H-indol-4-yl) benzamide, as well as their addition salts with acids pharmaceutically 5 acceptable.
~ Medicines according to the invention find their use, for example in the treatment of arrhythmias.
The usual dose, which varies according to the derivative used, the subject and the condition in question can be, for example, from 50 mg to 19 per day. By 1. Orally, in humans, the derivative of Example 5 can be administered to the daily dose of 200 mg to 800 mg, for example for the treatment of ventricular arrhythmias, supraventr; cular and junctional, i.e.
approximately 3 mg to 12 mg per kilogram of body weight.
The derivatives of formula (I), as well as their addition salts with the 15 pharmaceutically acceptable acids can be used to prepare pharmaceutical compositions containing them, as a principle act; f.
As medicaments, the derivatives corresponding to formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids;
20 can be incorporated into pharmaceutical compositions;
the digestive or parenteral route.
These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or what and commonly come in pharmaceutical forms used in human medicine, such as tablets, tablets 25 or coated, capsules, granules, suppositories, pr ~ injectable preparations; they are prepared according to the methods usual. The principle (s) act; fs may be incorporated therein patients usually employed in these pharmaceutical compositions;
such as talc, gum arabic, lactose, starch, stearate 30 magnesium ~, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances gold; animal or vegetable; paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or foaming agents, preservatives.
The process of the invention makes it possible to prepare products new media, namely products meeting the formula 35 (II ~:

~ Oh B "~
II
SN

in which B and R2, have the meaning already indicated.
In addition to the products described in the examples, the following products 10 constitute new products which can be obtained within the framework of the present invention:
- 2- / 3 - / (1,1-dim ~ thylpropyl) amino / 2-hydroxy propoxy / N- ~ 1H-indol-4-yl) benzamide, - lr 2- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / 2-hydroxy propoxy / N- (1-m ~ thyl 1H-Indol-4-yl) benzamide, - 2- / 3- ~ 4-morpholinyl) Z-hydroxy propoxy / N- ~ 1H-indol-4-yl) benzamide.
The following examples illustrate the present invention, without however, miter it.
Exe ~ 41e 1: ~ propoxy /
20 Dh ~ nYl / 1H-indol-4-car ~ oxa ~ ide and its oxa ~ neutral ate.
. ~.,. _.
Stage A: N- / 2- / ~ 2-oxiranyl ~ m ~ thoxy / phenyl / 1H-; ndol-4-carboxamide.
It is heated under reflux for 24 hours, under an inert atmosphere, a solution of 3 9 of N- ~ 2-hydroxyphenyl) 1H-indol-4-carboxamide and 25 1.65 g of potassium carbonate in 100 cm3 of acetone with 4.7 cm3 of ~ pichLorhydrin, purified by chromatography on silica ~ glowing:
ethyl acetate-triethyla ~ ine: 9-1), brings ~ dry, emp3te in the pentane, filter, dry under pressure reduced to 60C and obtains 2.8 9 of the expected product F ~ 122C.
30 Stage B. N- / 2- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / 2-hydroxy propoxy ~ phenyl / 1H-indol-4-carboxamide and its neutral oxalate Heated to 8DC with stirring and inert atmosphere for 1 hour a solution of 2.8 9 of product of stage A in 40 cm3 of ~ thanol, with 7.6 cm3 of ter butylamine, purified by chromatography on silica 35 ~ eluents: ethyl acetate-triethylamine 9-1, then chloroform-methanol 5-5) and obtains 3 ~ 05 9 from the base of the expected product (amorphous powder beige ~.

Z, 9 9 of the above base is dissolved in 300 cm 3 of acetone, 40 add U 0 mg of oxalic acid, bring to reflux for 15 min, concentrate 13 ~ 0 ~

at about 200 cm3, ice, filter, dry under reduced pressure at ao ~ c and obtains 2.9 9 of the expected product; 2.35 9 after recr; stallization in methanol F ~ 2ûOC.
Preparation of N- ~ 2-h ~ phenyl) 1H-indol-4-carboxamide used ~ at 5 start from example 1:
STAGE A: N- / 2 - / (4-methylph ~ nyl) sulfonyloxy / phenyl / 1H-indol-4-carboxamide.
To a solution of 18 9 of 2-aminophenol 4-methylbenzenesulfonate in 300 cm3 of chloroform, added with stirring and inert atmosphere 10,140 cm3 of triisobutylaluminum in solution in toluene ~ 1.1 mole / l, stir for 15 min, add a solution of 12.15 9 indol-4-carboxylate of methyl in 120 cm3 of chloroform and brings to reflux for 20 hours. Cool ~ 10C and add 5ûO cm3 of aqueous solution N
hydrochloric acid, stirred for 15 minutes, purifies the phase 15 chloroform by chromatography on silica, teluant: chloride of methylene), and obtains 25 9 of the expected product F = 135 ~ C.
STAGE 8: Preparation of N- (2-hydroxyph ~ nyl) 1H-indol-4-carboxamide.
250 c ~ 3 of a solution are added with stirring and inert atmosphere.
of potash in ~ thanol at 10 9 per 100 cm3 ~ a suspension of 25 9 20 of N- / 2 - / (4-methylph ~ nyl) sulfonyloxy / phenyl / 1H -indol-4-carboxamide-in 50 c ~ 3 ethanol ~ 95C, leaves stirring for 21 hours, add 1 liter of ice water, acidify with an aqueous solution concentrated hydrochloric acid, stirred for another 15 min, filter, dry, pastes under reflux in 1.5 l of methylene chloride, concentrated to 300 cm3 25 approximately, filter, dries at 80C under reduced pressure and obtains 13 9 of the expected product F ~ 2û8C.
Spectrum W ~ Ethanol):
max. 230 nm E11 = 1,012 ~ = 25,500 infl. 265 nmE11 = 208 max. 304 nm E11 = 564 = 14 2DO

infl. 318 nmE1 ~ = 482 Exe ~ ple 2: N- / 2- / 2 ~ dio ~ thyl ~ thyl) a-ino! ~ thoxy ~ ph ~ nyl /
1 ~ -indol- ~ -carboxa ~ id ~ and its hydrochloride.
Stage A: N- ~ 2- (2-chloroethoxy) phenyl / 1H-indol-4-carboxamide.
Heating ~ bOC with stirring and inert atmosphere 2.5 9 d ~
40 N- (2-hydroxyphenyl ~ 1H-; ndol-4-carboxamide in 100 cm3 of benzene 05 (~
and 50 cm3 of acetonitrile with 850 mg of n-tetrabutyl hydrogen sulfate ammonium, 3.6 cm3 of 3-chloroethylparatoluene sulfonate and 50 cm3 of 5 N sodium hydroxide, cools, decant, extracts with ethyl acetate, purifies by chromatography on silica / ~ glow: dichloroethane, brings to dryness under 5 pressure reduced to 50nc and obtains 1.65 9 of the expected product F ~ 135C.
STAGE 9: N- ~ 2- / 2 - / (1,1-dimethylethyl) am; no / ~ thoxy / phenyl ~
1H-indol ~ 4-carboxamide and its hydrochloride.
Heated to 1Z0C with stirring and pressure of 2 bars 10 a solution of 2.3% of product from stage A in 40 cm3 of ethanol and 37.5 cm3 of ter butylamine for 24 hours, diluted with 400 cm3 of water and 4û ~ cm3 of ethyl acetate, basified with sodium hydroxide, saturated with potassium carbonate, extract 3 ethyl acetate, paste crystals obtained using ether and obtains 2.3 9 of the expected product 15 F ~ 148C.
Hydrochloride formation The above base is dissolved in 20 × cm 3 of ~ ethyl acetate, adds a hydrochloric ethyl acetate solution until acid pH, heated at reflux for 15 min, concentrated to approximately 100 cm3, ice, 2a filter, dry at 80C under pressure ~ pick, recrystallized in isopropanol and obtains 2.15 9 of the expected product F ~ ~ 260 ~ C ~
UV spectrum (ethanol) max 229 nm E11 = 724 ~ = 28 100 max 3û2 nm ~ 11 = 3û3 ~ = 11 750 Example 3: N- / 2- / 3 - / (1,1-di ~ thethylethyl) amino hydrochloride /
propoxy / ph ~ nyl / 1H-indoL-4 ~ carboxamide.
Stage A: N- / 2- (3-chloropropoxy) phenyl / 1H-; ndol-4-carboxamide.
A solution of

2 9 de N-(2-hydroxyph~nyl) 1H-indol-4-carboxamide, 150 cm3 de tétrahydrofuranne, 0,65 cm3 de 3-chloropropanol et 2,1 9 de triphenyl-phosphine, ajoute lentement 1,2 cm3 d'azodicarboxylate d'ethyle, laisse 35 pendant 3 heures sous agitation, ajoute 2,1 9 de triphénylphosphine, 0,65 cm3 de 3-chloropropanol puis, lentement, 1,2 cm3 d'azodicarboxylate d'èthyle laisse à nouveau sous agitation pendant 16 heures, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : chlorure de m~thylène), amène à sec, empâte à l'ether isopropylique, filtre, sèche sous pression ~0 rèduite et obtient 1,3 9 du produit attendu F ~ 144 C.

1~66V~

Stade ~ : chlorhydrate de N-/2-/3-/(1,1-diméthylethyl) amino/
propoxy/phenyl/ lH-indol-4-carboxamide.
On chauffe a 100C sous une pression de 2 bars et sous agitation 2 9 of N- (2-hydroxyph ~ nyl) 1H-indol-4-carboxamide, 150 cm3 of tetrahydrofuran, 0.65 cm3 of 3-chloropropanol and 2.1 9 of triphenyl-phosphine, slowly add 1.2 cm3 of ethyl azodicarboxylate, leaves 35 for 3 hours with stirring, add 2.1 9 of triphenylphosphine, 0.65 cm3 of 3-chloropropanol then slowly 1.2 cm3 of azodicarboxylate ethyl leaves again with stirring for 16 hours, brings to dryness, purifies by chromatography on silica (Eluent: chloride of m ~ thylene), brings to dry, isopropyl ether paste, filter, pressurized ~ 0 reduced and obtains 1.3 9 of the expected product F ~ 144 C.

1 ~ 66V ~

Stage ~: N- / 2- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / hydrochloride propoxy / phenyl / 1H-indol-4-carboxamide.
It is heated to 100C under a pressure of 2 bars and with stirring

3,1 9 de produit du stade A ci-dessus dans 60 cm3 d'~thanol et 5 30 cm3 de ter butylamine, dilue à l'a;de de 200 cm3 d'eau, acidifie à l'aide d'une solution aqueuse concentr~e d'acide chlorydrique, filtre, lave ~ l'eau, emp~te à l'~ther, puis à chaud a l'aide d'acetone pendant 15 mn au reflux et obtient 2,9 9 du produit attendu F ~ Z38C.
Spectre UV (ethanoL) :
max. Z27 nm E11 = 709 ~ = 28 400 infl. 262 nm E11 = 130 max. 301 nm E11 = 327 ~ = 13 IOû

infl. 32û nm E11 = 227 Exe~ple 4 : 2-J3-/t1,t-di~thy~thyl) a~ino/ 2-hydroxy propoxy/
~1 ~ ) benzao;de et son oxal?te neutre.
En opérant selon un proc~d~ analogue a celui d~crit ci-dessus pour l'exemple 1, mais ~ partir de 3,5 9 de 2-/N-(1H-indol-4-yl) amido/
phenol, on obtient 3 9 de L'oxalate recherchlé F ~' 190C.
Spectre UV (Ethanol ~ Hcl 0,1 N) :
infl. 216 nm E11 = 1 003 max. 296 nm E11 = 264 ~= 11 300 infl. Z35, 274, 288, 309 nm.

Preparation du 2-/N-(1H-indol-4-yl) amido/ phenol utilis~ au depart de l'exemple n~ 4.
On ajoute lentement sous agitatiQn et atmosphere inerte 35 92 cm3 d'une solut;on de triisobutylaluminium en solution a 1,1 mole/l dans le toluene, ~ une solution de 6,6 9 de 4-amino indole dans 250 cm3 de chloroforme~ ajoute ensuite 9,6 cm3 de salicylate de methyle, porte au reflux pendant 20 heures, refroidit a température ambiante, ajoute 300 cm3 d'acide chlorhydrique N et 300 cm3 de chlorure de 40 methylène, lave ~ l'eau, sèche, amène a sec sous pression reduite a 50C, emp3te a l'ether, filtre, sèche ~ 60C sous pression reduite et obtient 9,4 9 du produit attendu. F ~ 232C.
Spectre UV-(Ethanol) :

infl. 216 nm E11 ~ 1 595 infl. 233 nm E11 = 680 ~ = 17 200 infl. 262 nm E11 = 187 1û
infl. 303 nm E11 = 482 = 12 200 infl. 314 nm E11 = 494 ~ = 12 500 15 Exemple 5 : chlorhydrate de 2-/Z-/1,1-dinethyl~thyl) amino/
~thoxy/ N-~1H-indoL-4-yl) benzamide.
En operant selon un proc~de analogue a celui d~crit c;-dessus pour l'exemple 2, mais ~ partir de 27 9 de 2-/N-(1H-indol-4-yl~ amido/
phenol benzamide, on obtient 4,4 9 de chlorhydrate attendu F ~ 248C.
20 Spectre UV (~thanol ou ~thanol ~ HCl O~t N) :

infl. 215 nm E11 = 1 099 = 42 600 max. 293 nm E11 = 285 ~ = 11 100 Exe~ple 6 : 2-/3-/(1~1-di~thy_t ~ a-ino/propoxy/ N-(1H-;ndol-3.1 9 of product from stage A above in 60 cm 3 of ~ thanol and 5 30 cm3 of ter butylamine, diluted with 200 ml of water, acidifies using a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid, filter, wash ~ water, emp ~ te ~ ther, then hot using acetone for 15 min at reflux and obtains 2.9 9 of the expected product F ~ Z38C.
UV spectrum (ethanoL):
max. Z27 nm E11 = 709 ~ = 28,400 infl. 262 nm E11 = 130 max. 301 nm E11 = 327 ~ = 13 IO

infl. 32û nm E11 = 227 Exe ~ ple 4: 2-J3- / t1, t-di ~ thy ~ thyl) a ~ ino / 2-hydroxy propoxy /
~ 1 ~) benzao; de and its neutral oxalete.
By operating according to a process similar to that described above for example 1, but ~ from 3.5 9 of 2- / N- (1H-indol-4-yl) amido /
phenol, 3 9 of the sought oxalate F ~ '190C is obtained.
UV spectrum (Ethanol ~ Hcl 0.1 N):
infl. 216 nm E11 = 1,003 max. 296 nm E11 = 264 ~ = 11,300 infl. Z35, 274, 288, 309 nm.

Preparation of 2- / N- (1H-indol-4-yl) amido / phenol used ~ from example n ~ 4.
It is added slowly under agitation and inert atmosphere 35 92 cm3 of a solut; one of triisobutylaluminium in solution at 1.1 mol / l in toluene, ~ a solution of 6.6 9 of 4-amino indole in 250 cm3 chloroform ~ then adds 9.6 cm3 of methyl salicylate, refluxed for 20 hours, cooled to room temperature, add 300 cm3 of hydrochloric acid N and 300 cm3 of chloride of 40 methylene, wash ~ water, dry, bring to dry under reduced pressure at 50C, emp3te ether, filter, dry ~ 60C under reduced pressure and obtains 9.4 9 of the expected product. F ~ 232C.
UV- (Ethanol) spectrum:

infl. 216 nm E11 ~ 1,595 infl. 233 nm E11 = 680 ~ = 17,200 infl. 262 nm E11 = 187 1û
infl. 303 nm E11 = 482 = 12,200 infl. 314 nm E11 = 494 ~ = 12,500 Example 5: 2- / Z- hydrochloride / 1,1-dinethyl ~ thyl) amino /
~ thoxy / N- ~ 1H-indoL-4-yl) benzamide.
By operating according to a process analogous to that described above;
for example 2, but ~ from 27 9 on 2- / N- (1H-indol-4-yl ~ amido /
phenol benzamide, 4.4 9 of expected hydrochloride F ~ 248C is obtained.
20 UV spectrum (~ thanol or ~ thanol ~ HCl O ~ t N):

infl. 215 nm E11 = 1,099 = 42,600 max. 293 nm E11 = 285 ~ = 11 100 Exe ~ ple 6: 2- / 3 - / (1 ~ 1-di ~ thy_t ~ a-ino / propoxy / N- (1H-; ndol-

4-yl) benza~ide et sc~n oxalate acide.
En operant selon un proc~d~ analogue à celui d~crit ci-dessus pour l'exemple 3, mais ~ partir de 5 9 de 2-/N-(lH-indol-4-yl) amido/
30 ph~nol benzamide, on obt;ent 3,1 ~ de la base attendue F ~ 146C, puis 3,1 9 de son oxalate F ~ 180 C.
Spectre W de l'oxalate (EthanoL) -infl. 218 nm E11 = 879 max. 297 nm E11 = 246 = 11 200.

ExemPle- 7 : fumarate acide du N-~2-/Z~ pip~ridinyl) ~thoxy/
.
phenyl/ 1H-indol-4-carboxamide.
On chauffe à 60C pendant 3 heures sous agitation et atmosphere 17 ~ o~
inerte 3 9 de N-(2-hydroxyphényl) 1H-indol-4-carboxamide dans 50 cm3 de benzène, 25 cm3 d'acétonitrile, et 50 cm3 de soude aqueuse 5 N, avec 0,4 9 d'hydrogénosulfate de N-tetrabutylammonium et 2,2 9 de chlorhydrate de 2-p;peridino 1-chloro~thane, refroidit, d~cante, extrait a l'ac~tate 4-yl) benza ~ ide and sc ~ n acid oxalate.
By operating according to a process similar to that described above for example 3, but ~ from 5 9 of 2- / N- (1H-indol-4-yl) amido /
30 ph ~ nol benzamide, we get; ent 3.1 ~ of the expected base F ~ 146C, then 3.1 9 of its oxalate F ~ 180 C.
W spectrum of oxalate (EthanoL) -infl. 218 nm E11 = 879 max. 297 nm E11 = 246 = 11,200.

Example 7: acid fumarate of N- ~ 2- / Z ~ pip ~ ridinyl) ~ thoxy /
.
phenyl / 1H-indol-4-carboxamide.
It is heated to 60C for 3 hours with stirring and atmosphere 17 ~ o ~
inert 3 9 of N- (2-hydroxyphenyl) 1H-indol-4-carboxamide in 50 cm3 benzene, 25 cm3 acetonitrile, and 50 cm3 5N aqueous sodium hydroxide, with 0.4 9 N-tetrabutylammonium hydrogen sulfate and 2.2 9 hydrochloride of 2-p; peridino 1-chloro ~ thane, cools, d ~ cante, extract a ac ~ tate

5 d'éthyle, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : acétate d'éthylettriethylamine 9-1) et obtient 3,6 9 de la base attendue.
Formation du fu~arate :
On dissout la base ci-dessus dans 10û cm3 d'isopropanol, ajoute 1,15 9 d'acide fumarique, porte au reflux, glace, filtre, am~ne ~ sec sous 10 pression réduite et obtient en 2 jets 3,80 9 du produit attendu, F ~ 186C après recr;s'allisation dans l'éthanol.
Spectre W :

infl. 230 nm E1~ = 681 infl. 260 nm E11 = 141 ~ax. 300 nm E11 = 271 = 13 ûoo infl. 320 nm E11 = 224 Exemple ~ : /2-/2-CJi~thylamino) ~thoxy/ ~h~nyl/ tH-indol-~-carboxa-ide, et son tartrate acide.
En op~rant selon un proced~ analogue à celui d~crit ci-dessus 25 pour l'exemple 7, mais ~ partir de chlorhydrate de chlorure de diméthylaminoethyle, on obtient 3,6 9 de base F ~ 110C, puis 4,4 9 de tartrate (point de ramolissement ~ 11ûDC).
Spectre UV de tartrate (Ethanol) :

max. 228 nm E11 = 559 = 26 500 infl. Z63 n~ E11 = 123 max. 300 nm E11 = 261 ~ = 12 400.

Exemple 9 : N-/2-/2-~bis ~ thyl~thyl) a~ino/ éthoxy/ phényl/
1H-indol-4-car~oxa~ide et son chlorhydrate.
En opérant selon un procéd~ analogue à celui d~cr;t ci-dessus pour l'exemple 7, mais à partir de 3,5 9 de chlorhydrate du chlorure 4û de diisopropylaminoèthyle, on obtient 4 9 de base F ~ 145 C, tiO~.O
pu;s 2,~ 9 de chlorhydrate F ~ 214C.
Exemple ln ~-~1H-indol-4- l) 2-~2-(1-p;peridinyl) ethoxy/ benzamide Y, _ et son phosphate.
On opère comme à l'exemple 7 ~ partir de 2,5 9 de 2-/N-(lH-indol-4-yl) 5 amido/ phénol et 1,84 9 de chlorhydrate de 2-pip~r;d;no 1-chloroéthane. On obtient 3,0 9 de produit attendu sous forme de base. F = 154C après recristallisation dans l'éther ~thylique.
Formation du phosphate.
On dissout 2,7 9 de la base ci-dessus dans SOO cm3 d'ethanol et ajoute 10 10 cm3 d'une solution lM d'acide phosphorique dans l'éthanol. On chauffe au reflux, ajoute 500 cm3 de methanol, filtre 3 chaud, concentre partiellement le milieu réactionnel, glace, filtre et sèche sous press;on r~duite à 80C le produit obtenu. Après recristallisat;on dans un mélange éthanol-methanol (1-1), on recueille 2,4 9 de produit attendu~ F = 238C.
t5 AnalYse : C22~25N32~ H3P4 Calculé : CX 57,26 H% 6,12 NX 9,11 P% 6,71 Trouvé : 57,1 6,2 9,0 6,6 Exe~le 11: 2-/2-tdim~thyla~inG) ~thoxy/ N-~1H-;ndol-4-yl) benzamide et son phosphate.
On opère comme à l'exemple 7 à partir de 2,5 g de Z-/N-(1H-indol-4-yl) amido/ phenol et 1,44 9 de chlorhydrate de chlorure de dim~thylaminoethyle en maintenant le chauffage pendant 24 heures. On obtient 2,15 9 de produit attendu sous forme de base. F = 138C après recristall;sation dans l'éther éthylique.
25 Formation d~ phos~hate.
On qpere comme indique a l'exemple 10 à partir de 3,3 9 de base preparée comme ci-dessus et en remplacant l'ethanol par de l'isopropanol.
On obtient 3,5 9 de produit attendu~
Analyse : C1gH2~N302, H3P04 : 421,37~
30 Calcule : CX 54,15 HX 5,70 NX 9,97 PX 7,35 Trouv~ : 53,8 5,8 9,8 7,3 Exe~pLe 12 : 2-/Z-~bis(1 qethyl~thyl) a-ino~ ~thoxy~ N-(1H-indoL-4-Yl? benzamide.
On ~père comme ~ l'exemple 7 ~ partir de 3,5 9 de 2-/N-(1H-indol-4-yl) 35 amido/ phénol et de Z,8 g de chlorhydrate du chlorure de diisopropylamino éthyle. On obtient 5,7 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (~luant : chloroforme-acétone-triéthylamine 5 of ethyl, purifies by chromatography on silica (Eluent: acetate ethylettriethylamine 9-1) and obtains 3.6 9 of the expected base.
Formation of fu ~ arate:
The above base is dissolved in 10 10 cm3 of isopropanol, added 1.15 9 fumaric acid, reflux door, ice, filter, am ~ ne ~ dry under 10 reduced pressure and obtains in 2 jets 3.80 9 of the expected product, F ~ 186C after recr; allalisation in ethanol.
W spectrum:

infl. 230 nm E1 ~ = 681 infl. 260 nm E11 = 141 ~ ax. 300 nm E11 = 271 = 13 ûoo infl. 320 nm E11 = 224 Example ~: / 2- / 2-CJi ~ thylamino) ~ thoxy / ~ h ~ nyl / tH-indol- ~ -carboxa-ide, and its acid tartrate.
By operating according to a process analogous to that described above 25 for Example 7, but ~ from chloride hydrochloride of dimethylaminoethyl, 3.6 9 of base F ~ 110C are obtained, then 4.49 tartrate (softening point ~ 11ûDC).
UV spectrum of tartrate (Ethanol):

max. 228 nm E11 = 559 = 26,500 infl. Z63 n ~ E11 = 123 max. 300 nm E11 = 261 ~ = 12,400.

Example 9: N- / 2- / 2- ~ bis ~ thyl ~ thyl) a ~ ino / ethoxy / phenyl /
1H-indol-4-car ~ oxa ~ ide and its hydrochloride.
By operating according to a procedure similar to that of cr above for Example 7, but from 3.5 9 chloride hydrochloride 4û of diisopropylaminoethyl, 4 9 of base F ~ 145 C is obtained, tiO ~ .O
pu; s 2, ~ 9 of hydrochloride F ~ 214C.
Example ln ~ - ~ 1H-indol-4- l) 2- ~ 2- (1-p; peridinyl) ethoxy / benzamide Y, _ and its phosphate.
The procedure is as in Example 7 ~ starting from 2.5 9 from 2- / N- (1H-indol-4-yl) 5 amido / phenol and 1.84 9 2-pip hydrochloride ~ r; d; no 1-chloroethane. We 3.0 3.0 of expected product is obtained in the form of the base. F = 154C after recrystallization from ethyl ether.
Phosphate formation.
2.7 9 of the above base are dissolved in SOO cm 3 of ethanol and added 10 10 cm3 of a 1M solution of phosphoric acid in ethanol. We heat at reflux, add 500 cm3 of methanol, filter 3 hot, concentrate partially the reaction medium, ice, filter and dry under press;
r ~ reduced to 80C the product obtained. After recrystallization, we mix ethanol-methanol (1-1), 2.4 9 of expected product is collected ~ F = 238C.
t5 Analysis: C22 ~ 25N32 ~ H3P4 Calculated: CX 57.26 H% 6.12 NX 9.11 P% 6.71 Found: 57.1 6.2 9.0 6.6 Exe ~ le 11: 2- / 2-tdim ~ thyla ~ inG) ~ thoxy / N- ~ 1H-; ndol-4-yl) benzamide and its phosphate.
The procedure is as in Example 7 starting from 2.5 g of Z- / N- (1H-indol-4-yl) amido / phenol and 1.44 9 dimethyl thloroaminoethyl hydrochloride maintaining the heating for 24 hours. 2.15 9 of product are obtained expected as a base. F = 138C after recrystallization; etheration ethyl.
25 Training of haste.
We qpere as indicated in example 10 from 3.3 9 base prepared as above and replacing the ethanol with isopropanol.
3.5 9 of expected product are obtained ~
Analysis: C1gH2 ~ N302, H3P04: 421.37 ~
30 Calculates: CX 54.15 HX 5.70 NX 9.97 PX 7.35 Found: 53.8 5.8 9.8 7.3 Exe ~ pLe 12: 2- / Z- ~ bis (1 qethyl ~ thyl) a-ino ~ ~ thoxy ~ N- (1H-indoL-4-Yl? benzamide.
We ~ father as ~ example 7 ~ from 3.5 9 of 2- / N- (1H-indol-4-yl) 35 amido / phenol and Z, 8 g diisopropylamino chloride hydrochloride ethyl. 5.7 g of crude product are obtained which are purified by chromatography on silica (~ glow: chloroform-acetone-triethylamine

6-3-1) et recristallise dans le chloroforme, puis dans un mélange isopropanol-methanol (2~ On recueille 2,25 9 de produit attendu.
40 F = 180C.

lZ{i~iO5(~
Analyse: C23H2gN302: 379,48.
Calculé: C% 72,79 HX 7,70 N% 11,07 Trouve : 72,9 7,9 10,9 Exemple 13: 2-~Z-hydroxy 3-(propy(a~ino) Propox~ (1H-indol-4-yl) 5 benza-ide et son oxalat~ aride.
On chauffe 2 heures au reflux 3,1 9 de 2-/t2-oxiranyl) méthoxy/ N-~1H-indol-4-yl) benzam;de prepar~ comme à l'exemple 4 dans 60 cm3 d'~thanol et 8,5 cm3 de n-propylamine. On élimine les solvants sous pression réduite à
50C, chromatographie le residu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 10 7-3) et recueille 2,8 9 de produit attendu sous forme de base.
Formation de l'oxalate acide.
On dissout 1,7 g de base ci-dessus dans 200 cm3 d'isopropanol et 100 cm3 de méthanol au reflux et ajoute 583 mg d'acide oxalique. On concent~e partiellement le m;lieu réactionnel, glace, f;ltre, et sèche sous press;on réduite à 80C le produit obtenu. On recueille 1,7 9 de produit attendu. F ~ 110 C.
Analyse : C21H25N303~ C2H24 467~48 Calculé: C% 60~39 HX 5~95 NX 9r18 Trouv~: 60,2 6,0 9,2 20 Exe ple 14 ~ indol-4-yl) Z-~Z-hydroxy 3-/(1_~thyLethyl) amino/
propoxy/ benza~;de et son oxalate neutre~
Onop~re comme à l'exemple 13 en remplar,ant la n-propylamine par 8,6 cm3 d'isopropylam;ne. On obtient 2,8 9 de produ;t attendu sous forme de base.
25 Formation de l'oxalate neutre.
On qpere comme à l'exemple 13 a partir de 2,8 9 de base préparée ci-dessus ~t 960 mg d'acide oxalique. On recueille 1,7 9 de produit attendu.
F = 190'C
AnaLys-e: C2lH25N303~ 1/2 C2H24 30 Calculé: CZ 64,06 HZ 6,35 NX 10,19 Trouvé: 63,8 6,5 10,0 Exe~pLe 15 : 2-J3-/~b;s ~1~thyl~thYl)/ a-ino/ Z-h-~droxy propoxy/ N-(1H-indo1-~-yl) benza~ide.
On opère comme à l'exemPle 13 en remplacant la n-propylamine par 35 14 cn3 de diisopropylamine en maintenant le reflux pendant 5 heures. On obtient 4 9 de produit brut que l'on chromatographie sur silice ~éluant:
chloroforme-acétate d'éthyle-triéthylamine 6-3-1) et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 2,4 9 de produit attendu. F = 160C.
AnalYse: C24H31N33 l~;G ~(3 CalcuL~ : CX 70,39 HX 7,63 N~ 10,26 Trouve : 70,4 7,8 10,2 ExemPle 16 : 2-/3-(di~thyla~ino) 2-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide et son ch ~ .
On opère comme ~ l'exemple 13 en remplaçant la n-propylamine par 10 cm3 de diéthylamine. On obtient 3 9 de produit attendu sous forme de base.
Formation du chlor~ydrate.
On dissout 2,5 q de la base ci-dessus dans 65,6 cm3 d'acide 10 chlorhydrique û,1N et ajoute 10 c~3 de méthanol, chasse le méthanol sous pression r~duite et lyophilise la solution. On recupere 2,67 9 de produit attendu.
Ana~yse : Cz2H27 ~ 03, ~Cl : 417,939-Calcul~ : CX 63,23 HX 6,75 NX 10,05 ClX 8,48 15 Trouvé : 62,9 6,9 9,9 8,7 Exemple 17 : 8enzoate de 2-~3-/~t,1-diD~thylethyl) am;no/ 2-hydroxy DroDoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benza~ide.
On dissout 2 9 de la base obtenue à l'exemple 4 dans 2ûO cm3 d'isopropanol au reflux, et ajoute 640 mg d'acide benzolque. On filtre à
20 chaud la solution, concentre partiellement, glace, filtre et s~che sous press;on redui~e à 80C le produ;t obtenu. Apres recristallisation dans l'isopropanol, on recueille 2,0 9 de produit attendu. F = 190C.
Analyse : C22H27 ~ 3~ C7~6 ~ 503~60 -Calculé : CX 69~17 HX 6,61 NZ 8,34 25 Trouvé : S9,4 6,7 8,3 Exe~ple 18 : 2-/3~ di-~thyl~thYl) a~ino/ 2-hydroxy propoxy/ N-2,3-d;hydro 2-oxo 1H-;ndoL-4-yl/ benza~ide et son oxalate neutre.
Stade A : 2-/3-/(1,1~d;mèthylethyl) amino/ Z-hydroxy propoxyt N-(3-chloro 1H-;ndol-4-yl) benzamide.
On agite pendant 1 heure 3 température ambiante et sous atmosphère inerte, le melange comprenant 3,3 9 de la base préparée à l'exemple 4, 40 cm3 d'acide acétique et 1,3 9 de N-chloro succinimide. On d;lue le milieu réactionnel avec de l'eau, alcalinise ~ l'aide d'ammoniaque et extrait à l'acétate d'éthyle. On elimine les soLvants sous pression 35 réduite, chromatographie le rés;du sur s;lice (eluant : acetate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 2rS g de produit attendu.
Stade B : : 2-/3-/(1,1~d;méthyléthyl) am;no/ 2-hydroxy propoxyt N-2,3-d;hydro 2-oxo 1H-indol-4-yl~ benzamide et son oxalate neutre.
On chauffe 1 heure au reflux 2,5 9 du produit obtenu ci-dessus dans 40 35 cm3 d'ethanol et 70 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On dilue à l'eau le U~

milieu r~actionnel, alcalinise avec de la soude et extrait ~ l'acetate d'éthyle. Apr~s élimination du solvant sous pression réduite, on recueille 2,5 9 de produit brut qui cristallise spontan~ment dans un melange de solvants : chloroforme-acetate d'~thyle-triéthylamine (6-3-1). On obtient 5 1,9 g de produit attendu sous forme de base. F = 160C.
Formation de l'oxalate neutreO
On dissout 1,9 9 de la base ci-dessus dans 300 c~3 d'isopropanol et 100 cm3 de méthanol au reflux et ajoute 600 mg d'acide oxalique. On maint;ent le reflux pendant 15 minutes, refroidit, concentre partiellement 10 le milieu réactionnel, glace, filtre et sèche sous pression réduite le produit brut attendu. Apr~s recristallisation dans un mélange isopropanol-methanol (1-3~, on obtient 1,8 9 de l'oxalate attendu. F = 234C.
AnalYse : C22H27 ~ 04, 1/2 C2H24 442~4 Calcul~ : CX 62,43 H% 6,38 NZ 9,50 15 Trouvé : 62,2 6,4 9,3 ExeMple l9 : 2-/3-(4-~thyl 1-pip~razinyl) 2-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yL~ benzaoide et son oxalate acide.
On chauffe au reflux pendant 1 heure 1,8 9 de Z-/(2-oxiranyl) méthoxy/
N-(1H-indol-4-yl) benzamide préparé comme indiqué a l'exemple 4 dans 20 3$ cm3 d'éthanol et b,5 cm3 de N-méthyl pip~razine. On élimine les solvants sous pression réduite, chromatographie le r~sidu sur silice (eluant : chloroforme-methanol -1) et obt;ent 1,77 9 de produit attendu sous forRe de base.
Formation de l'oxalate acide.
On dissout 1,7 9 de base ci-dessus dans 100 cm3 d'isopropanol, ajoute 524 mg d'acide oxalique, filtre et seche sous pression réduite à 70C le produit obtenu. Apr~s recristall;sation dans l'isopropanol, on recueille 0,96 9 d'oxalate ~ttendu. F ~ 130 C (décomposition).
AnalYse : C23H28N~3~ C2H24 498~54-30 Calcul~ : CX 60,23 H~ 6,07 NX 11,24 Trouv~ : 60,3 6,3 11,2 Exeqple 20 : 2-!3-/4-(2-~thox~ ph~nyl~ 1-pip~razinyl/ Z-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-~-yl~ benzamide.
On chauffe au reflux pendant 4 heures 1,6 9 de 2-/(2-oxiranyl) 35 méthoxy/ N-(1ff-indol-4-yl) benzamide dans 36 cm3 d'ethanol avec 1,82 cm3 de (méthoxy phenyl) piperazine. On élimine le solvant sous pression réduite, purifie le r~sidu par chromatographie sur silice (éluant :
chloroforme-acétate d'éthyle-tri~thylamine 6-3-1) et recueille 1,85 9 de produit attendu.
40 Spectre W (éthanol) infl, 235 nm E11 = 449 ~= 22400 max. Z87 nm E11 = 222 ~ = 11100 ;nfl. 294 n~ E11 ~ 215 infl. 310 nm E11 = 179 ~ = 8900 ~ (chloroforme) 10 OH libre : 3600cm-1 =C-NH : 3481Cm-1-3373cm-1 ~C=O : 1661 Cm-1 C=C ~ aromatique + amide II I 1623Cm 1ol600Cm-1-1587Cm 1_ 1 1538Cm~1-15oocm-1-148scm-1 15 Exe~ple 21 : 2-/3-/!2-(3,4-dim~thoxy~l) ~thyl/ amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~tH-indol- ~ nzamide On chauffe 1 heure au reflux 4 9 de 2-/t2-ox;ranyl) methoxy/ N-(lH-;ndol-4-yl) benzamide dans 48 cm3 d'~thanol avec 6,57 cm3 de dimethoxy phenyl ethylamine, ~limine le solvant sous pression r~duite et purifie le 20 residu par chromatographie sur silice ~eluant : chloroforme-nethanol 9-1).
On obtient 4,60 9 de produit attendu.
Spectre UV (éthanol) infl. 218 nm E11 = 921 infl. 230 nm E11 = 528 ~ = 258ûO

max. 288 nm E11 = 222 = 1U900 ~nax. 299 nm E11 ~ 211 = 10300 ;nfl. 310 nm E11 = 187 ~ = 9150 Spectre IR ~chloroforme) 35 amide secondaire NH : 3360cm-1 c=o 16sgcm-1 amide II : 1 534Cm-1 aromatique : 16Z3Cm 1-16o15m~1_1s87cm-1 ~0 aromati~ue C~ O ~ CH2 : 1516 /

CH30~
methoxy : 2g37cm-1 5 Exe~ple 22: 2-/3-~cyxlohexylamino~ 2-hydroxy propoxy/ N-(~H-indol-4-y l) ben2am; de .
On chauffe 2 heures au reflux 2,5 9 de 2-/(2-ox;ranyl) méthoxy/ N-(1H-indol-4-yl~ benzamide dans 20 cm3 d'~thanol avec 1,86 cm3 de cyclohexyl-amine. On elimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le 10 residu sur silice téluant : chloroforme-méthanol 9-1~ et obtient 1,97 9 de produit attendu.
Spectre UV (ethanol) infl. 216 nm E11 = 832 infl. 234 nm E1~ = 320 ;nfl~ 270 nm E11 = 113 ~ax. 296 nm E11 = 212 = 8650 infl. 304 nm E11 = 199-Spectre IR (chloroforme~
25 NH indole : 3480 Amide : 1660C~
Amide II : 1 536Cm-1 Aromatiques : 1624Cm-1-1600Cm-1-1588Cm~1-1503Cm-1-1485Cm-1.
Exe~p~e 23 : 4-r3-/(~ 1-dim~thyl,ethYl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-30 t~H-indbL-4-yl) benzamide ct son fumarate neutre.
Stade A : 4-/(2-oxiranyl) m~thoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On ~p~re comme ~ l'exemple 1 à part;r de 5,37 9 de 4~ -(1H-indol-4-yl) amido/ phenol et 25,8 cm3 d'~pichlorhydrine. Après chromatograDhie sur sil;ce (~luant : chloroforme-acetate d'éthyle-tri~thylamine 6-3-1~ et 35 e~pâtage dans l'~ther isopropyl;que, on recueille 2,9 g de produit attendu. F = 170C.
Stade a:: 4-/3-/(1,1-dimethylethyl) amino/ Z-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide et son fumarate neutre.
On opère comme au stade B de l'exemple 1 ~ partir de Z,9 9 de produit 40 obtenu au stade A et obtient 3,5 9 de produit attendu sous forme de base.

F = 212C.
Formation du fumarate neutre.
On dissout 2,9 9 de la base obtenue ci-dessus dans 300 cm3 d'isopropanol au reflux, ajoute 0,88 9 d'acide fumarique puis 200 cm3 de 5 methanol et poursuit le chauffage au reflux pendant 3û minutes. On concentre partiellement le milieu réact;onnel, glace, filtre, sèche sous pression r~duite ~ 80C et obtient 2,3 9 de produit brut. Apr~s recr;stallisation dans le melange ethanol-méthanol-eau (10-10-1), on recueille 1,8 9 de fumarate neutre. F > 270 C.
10 Analyse : C2zH27N302~ 1/2 ~4H404 439~5 Calcule : CZ 65,5~ HX 6,65 NX 9,56 Trouv~ : 65,3 6,7 9,6 Préparation du 4-lN-~1H-indol-4 ~ amido/ phenol.
On ajoute lentement sous atmosphère inerte 42 cm3 de tr;-isobutyl-15 aluminium en solution tolu~nique ~1,1M) ~ une solution de 3 9 de 4-amino indole dans 100 cm3 de chloroforme. On ajoute ensuite 3,5 9 de para-hydroxybenzoate de m~thyle dans 50 cm3 de chloroforme puis chauffe au ref~ux pendant 24 heures. On refroidit, ajoute 2ûO cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite pendant 30 minutes, filtre le precipit~, le lave à
20 l'eau et le sèche sous pression r~duite ~ 80C. On obtient 4,9 9 de produ;t brut attenduO
Spectre W ~ethanol) max. 212 nm E11 = 1455 ~ = 3670û
max. 256 nm E11 = 557 ~ = 140ûO

max. 277 nm E11 = 438 = 11 ooo max. 284 nm E11 ~ 444 = 11200 infl. 294 nm E11 = 432~

Exemple 24: 4-chloro 2-/3~ di~thyl~thyl) amino/ 2-hydroxy 35 DrODoxY/ N-~1H-indol 4-yl) benzaoide et son oxalate neutre , Stade A : 4-chloro 2-/~2-oxiranyl~ méthoxy~ N-(1H-indol-4-yl~
benzamide~
On chauffe au reflux pendant 24 heures sous atmosphere inerte 4,5 g de 5-chloro 2-/(2-oxiranyl) méthoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide dans 150 cm3 40 d'ac~tone avec 2~2 g de carbonate de potassium et 12,5 cm3 d'epichlorhy-2s l~

drine. Le produit cristallise dans le milieu réactionnel ; on él;mine lesolvant sous press;on réduite à 50C, reprend le résidu ~ l'eau, le filtre, le seche sous pression réduite à 80C. On obtient 5 9 de produit attendu. F = 19~C.
5 Stade ~ : 4-chloro 2-~3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/
N-(1H-indol-4-yl) benzam;de et son oxalate neutre.
On chauffe 2 heures au reflux 5 9 du produit precédent dans 100 cm3 d'ethanol et 7,6 cm3 de terbutylam;ne puis chasse le solvant sous pression reduite à 50C. Apr~s chromatographie sur silice (~luant : chloroforme-10 m~thanol-triéthylamine 8-1-1), on recueille 5 9 de produit attendu sous forme de base.
Formation de l'oxalate.
On dissout 5 9 de la base ci-dessus dans 300 cm3 d'isopropanol et 300 cm3 de méthanol au reflux, puis ajoute 1,5 9 d'acide oxalique et 15 maintient le chauffage pendant 15 minutes. On concentre partiellement, glace, filtre et seche sous pression r~duite ~ 80~C le produit cristallise. On obtient 4,4 9 de produit attendu. F ~ 254C.
AnalYse : C22H26~ C~ ~ 1/2 C2H24 46 ~
Calcube : C% 59,93 HX 5,90 NX 9,12 ClX 7,69 20 Trouvé : 59,9 6,1 8,9 7,6 Preparation du 5-chloro 2-N-(1H-indol~4-yl) amido/ ph~nol.
On chauffe au reflux pendant 2 heures sous atmosphère inerte sous atmosphere inerte la solution comprenant 5,28 9 de 4-amino indole, 10û cm3 de tetrahydrofuranne, 6,9 9 d'ac;de 4-chlorosalicylique et 9,06 9 de 25 dicyclohexylcarbodiiMide. On filtre le dicyclohexylurée formee et chasse le solvant sous pression r~duite à 50C. Après chromatographie sur silice teluant : chloroforme-acétate d'éthyle (9-1), on empâte le r~sidu à
l'éther~ sèche et obtient 5,55 9 de produit attendu. F = 245C.
Analyse : C15H11N2ClO2 : 286,720.
30 Calculé : CX 62,84 H% 3,87 NZ 9,77 CLX 12,3 Trouvé : 62,5 4,0 9,7 12,3 Exemple 25 : 2-~3~ dimethyl~thyl) a0ino/ 2-hydroxy propoxy/ N-t1H-indoL-4-yl) 5-~ethoxy benzamide et son oxalate neutre.
Stade A ~ 5-m~thoxy 2-/t2~oxiranyl) m~thoxy/ ~J-(1H-indol-4-yl) 35 benzamide.
On chauffe au reflux pendant 20 heures sous a~mosphere inerte 4,5 9 de 4~m~thoxy 2-/N-t1H-indol-4-yl) amido/ phénol dans 150 cm3 d'acétone avec 2,2 9 de carbonate de potassium et 12,5 cm3 d'épichlorhydrine. On filtre le carbonate de potassium, chasse le solvant sous pression réduite à 50C
4tl et chromatographie le residu sur silice (éluant : chloroforme-acétate Z6 ~ t~

d'éthyle 9-1). On recueille 5,4 9 de produit que l'on emp3te dans l'éther, filtre et sèche sous pression reduite. Onobtient 5 9 de produit attendu.
~ = 122C.
Stade 8 : 2-/3-/~1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~tH-5 indol-4-yl) 5-méthoxy benzamide et son oxalate neutre.
On opère comme au stade B de l'exemple 24 en utilisant au d~part 5 9 du produ;t du stade A ci-dessus et obtient 4,9 9 de produit attendu sous forme de base.
Formation de l'o~late neutre.
On opère comme au stade 9 de l'exemple 24 à partir de 4,9 9 de la base obtenue ci-dessus et obtient 3,2 9 de procluit attendu. F = 254C.
Analy~ : C23H2gN304, 1/2 C2H24 456~523-Calculé : C~ 63,14 HZ 6,62 NX 9,20 Trouve : 62,9 6,7 9,0 15 Preparation du 4-méthoxy 2-/N-(1H-indol-4-yl) amido/ phénol.
On chauffe 6 heures au reflux sous atmosphère inerte 3,96 9 de 4-amino indole dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne avec 5 9 d'acide 5-méthoxy salicylique et 6,18 9 de dicyclohexylcarbodiimide. On ajoute de nouveau 618 mg de dicyclohexylcarbodiimide et poursuit l'agitation a température 2D ambiante pendant 20 heures. On filtre, élimine le solvant sous pression réduite à 50C, reprend le r~sidu par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solution aqueuse satur~e en chlorure de sodium, seche et ~limine le solvant sous pression r~duite ~ 50~C. On obtient 9,4 9 de produit brut que l'on purifie 25 par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétate d'éthyle 9-1). On empâte le produit recueilli dans L'éther isopropylique, filtre, seche et obtient 4,7 g de produit attendu. F = 225 C.
Exemple 26 : 2-/30(cyclohexyl~éthyl) a~;no/ 2-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On dissout en chauffant au reflux 2,5 9 de 2-/(2-oxiranyl) m~thoxy/ N-(lH-indol-4-yl) benzamide preparé comme a l'e~emple 4 dans 50 cm3 d'~thanol en presence de 1,147 9 de cyclohexane methylamine et poursuit le chauffage pendant 2 heures et 15 minutes. On élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure 35 de méthyl~ne-méthanol 9-1) et obtient 1,97 9 de produit attendu.
Spectre UV (éthanol) infl. 215 nm E11 = 385 4û infl. Z34 nm E11 = 365 27 ~ 0~0 infl. 269 nm E11 = 128 infl. 292 nm E11 = 229 max. 297 nm E1~ = 237 ~ = 10000 infl. 310 nm E11 = 211.

ExempLe 27 : 2-/3-//2-~3,4-dim~thoxy~h~nyl) ~thyl/ ~thyla~ino~ 2-10 hYdroxY DroDoxY/ N-(1h-;ndol-4-Yl) ben~a~ide _ _ On dissout ~ temperature ambiante sous atmosph~re inerte 0,2 9 de 2-/3-//2-(3~4-dimethoxyphényl) éthyl/ amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(1H-indoL-4-yl) benzamide pr~paré comme a l'exemple 21 dans S cm3 de méthanol en présence de 0,1 cm3 de formaldéhyde a 40% d'eau. On ajoute une solution 15 comprenant 26 mg de cyanoborohydrure de sodium et 27,2 mg de chlorure de zinc dans 5 cm3 de m~thanol et abandonne 2 heures à temp~rature ambiante.
On ajoute S cm3 de soude û,1N, extrait à l'acétate d'ethyle, lave la phase organique ~ l'eau, la seche et élimine les solvants sous press;on reduite.
On recueille 0,230 9 de produit brut que l'on purifie par chromatographie 20 sur silice ~eluant : chloroforme-ac~tate d'~thyle-triethylamine 6-3-1). On obtient 0,150 9 de produit attendu.
Spectre UV (ethanol) infl. 218 n~ E11 = 794 infl. Z30 nm E11 = 429 max. 286 nm E11 = 181 max. 298 nm E11 = 176 ~ ~ 8850 infl. 310 nm E11 = 158 infl. 318 nm E11 = 147.
Etude pharmacolog;que 1) Action antiarythmique chez le rat On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 9 anesthésiés par voie intrapériton~ale ~ l'aide de 1,20 g/kg d'ur~thane et les soumet à
40 une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).

28 ~ O ~ ~

On implante des aiguilles en sous cutane de maniere à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en der;vation DII.
On administre les produits à tester par voie intrave;neuse ou par voie orale.
C;nq m;nutes apres l'administration du produ;t par voie intraveineuse ou 1 heure après administration par voie oraie, on perfuse la veine jugula;re des rats avec 10 Jug/mn d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque (10 ~9 d'aconitine correspondant à la perfusion de 0~2 ml de solution.) Les r~sultats sont exprimes en pourcentage d'allongement du temps d'appar;t;on des troubles du ryth~e cardiaque par rapport aux temoins et en fonce;on de la dose du produit testé. Les r~sultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de la presente demande sont doues de remarquables proprietés antiarythmiques.
¦ Produ;t de l'exemple ¦ Dose ¦ Pourcentage d'allongement vo;e ¦ en mg/kg ¦ du temps ¦ 1 IV ¦ 0,25 1 + 31 20 1 1 0,5 1 + 41 1 1 1 + 110 2 IV ¦ 1 ¦ + 6 1 2,5 1 + 57 3 IV ¦ 2,5 1 + 68 4 IV ¦ 0,5 1 + 17 + 38 30 1 1 2,5 1 + lZ4 P0 1 5 1 + 7 ¦ 10 1 + 46 .
1 25 1 + 81 IV ¦ 0~25 ¦ + 9 0,5 1 + 36 I 1 1 + 33 ¦ 2,5 1 + 61 40 1 . I . .

29l~ifiO~

¦ Produit de l'exemple ¦ Dose ¦ Pourcentage d'allongement ¦ voie ¦ en mg/kg ¦du temps . 1. . I . I
5 I PO I 2,5 1+ 22 1+ 32 I 1 10 1+ 59 1 6 IV ¦ 1 1+ 23 10 1 1 2,5 1+ 41 PO I 25 1+ 29 1 15 IV ¦ 2,5 ¦+ 25,5 15 1 1 5 1+ 56 2) Etude de la toxicite aigue On a ~Yalu~ les doses létales DLo des diff~rents composés 20 testés après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose max;male ne provoquant aucune mortalite en 8 jours.
Les r~sultats obtenus sont les suivants :

. _ Z5 I Produit de l'exemple ¦DLo en mgJkg - . ._ I

1 4 1 ~ 400 12 ! > 400 1 5 1 >~ 400 ~_ ._ . .I . ._ _ I

o~

DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE

La présente divulgation supplémentaire et les revendications qui y sont rattachées, ont pour objet un groupe très particulier de dérivés du N-(lH-indol-4-yl)benzamide, lesquels dérivés tombent dans la définition de la formule générale (I) donnée dans la divulgation principale.
Plus précisément, la présente divulgation supplémentaire a pour objet de nouveaux dérivés rentrant dans la formule générale donnée dans la divulgation principale, lesquels nouveaux dérivés sont doués de propriétés anti-arythmiques tout particulièrement intéressantes et répondent à la formule (I' Y ~ CH3 ~ O ~ N ~ CH3 \ N/ OH H 3 (I') ~ `N~ .
H

dans laquelle l'un ou l'autre des substituants X ou Y
représente un radical alkyle renferrmant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino éventuellement substitue par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 a 5 atomes de carbone ou un ou deux radicaux alkyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et l'autre substituant représente un atome d'hydrogène, étant entendu que Y ne représente pas le - 31 - lZ~050 groupement méthoxy et X un atome de chlore ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Lorsque X ou Y représente un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou ethyle, mais ils peuvent aussi representer un radical n-propyle, isopropyle, n butyle, isobutyle, tert-butyle ou n-pentyle.
Lorsque X ou Y représente un radical alkoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy.
Lorsque X ou Y représente un radical amino soubstitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à
5 atomes de carbone, il s'agit de préférence d'un radical amino substitué de préférence par un radical acétyle ou propionyle.
Lorsque X ou Y représente un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyles, ceux-ci sont de préférence des radicaux méthyle ou éthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Particulièrement préférés sont les composes de formule (I') caractérisés en ce que X représente un radical méthoxy, nitro, amino ou acétylamino et Y représente un atome d'hydrogène ou bien Y représente un atome de chlore, un radical nitro, amino ou acétylamino et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et tout particulièrement le 2-¦3-~(1,1-diméthyléthyl) amino~ 2-hydroxy propoxy~ N-(lH-indol-4-yl) 5-nitro ~, l~titiO~

benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
Les composés de formule (I') tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par un procédé semblable a celui décrit dans la divulgation principale.
Le procédé de préparation des produits de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait reagir un composé de formule (II'):

/

/

X

Y_~
--OH
O - (II) H-N

clans laqueLle X et Y ont les significations précédentes, avec un halogenure de formule (III):

15 Hal-CH2 ~-CH2 (III) pour obtenir un composé de formule (IV) :

y `~
~\O-CH2-C~H--C~2 IV
~0 25 H-~

H
que l'on fait réagir avec la ter-butylamine pour obtenir un compose de 30 formule (I) que, si désiré, on soumet a l'action d'un acide minéral ou organiq~e pour obtenir un sel.
Lorsque X ou Y représente un groupement alkyle~ alkoxy ou un atome de chlore, de brome ou d'iode dans le composé de formule (II), Hal est de préférence un atome de chlore dans le composé de formule (III~.
La réaction du composé de formule (II5 avec le composé de formuLe (III) est alors de préférence réalisée en presence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, la soude ou la potasse.
Lorsque X ou Y représente un groupement nitro dans le composé de formule (II), Hal est de préférence un atome de brome dans le composé de 40 formule (IIIS. La réaction est réalisée alors en chauffant au reflux le . t -t;O~

composé de formule (IV').
La reaction du dérivé de formule (IV') avec la terbutylamine est réa]isée en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol ou l'éthanol.
Lorsque l'on désire préparer un composé de formule (I') dans laquelle X GU Y représente un radical amino éventuellement substitué, on peut réduire le composé de formule (I') dans laquelle X ou Y représente un radical nitro et le cas échant, on fait réagir le dérivé amino avec un dérivé du substituant que l'on désire obtenir.
Les conditions opératoires correspondantes sont connues de l'homme de métier.
Le produit de départ de formule (II') peut être préparé par réaction du 4-amino indole avec un acide hydroxy benzoique substitué par`X ou Y.
Les dérivés de formule (I') possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiarythmiques et certains produits possèdent des propriétés anticalciques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du N~lH-indol-4-yl) benzamide de formule (I'), ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments.
Parmi ces médicamentslon retient, de préférence, les médicaments constitués par les nouveaux dérivés du N-(lH-indol-4-yl) benzamide répondant à la formule (I'), caractérisés en ce que X représente un radical méthoxy, nitro, amino ou acétylamino et Y représente un atome d'hydrogène ou bien Y représente un atome de chlore, un radical nitro, amino ou acétylamino et X représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

, ~t;o~,o - 34a -Parmi ceux-ci, on retient tout particulièrement de 2-L3-[(1,1-diméthyléthyl) amino~ 2-hydroxy propoxy~ N-(lH-indol-4-yl) 5-nitro benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
Ces médicaments trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des arythmies.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de /

` - 3~ 050 voie orale, chez l'homme~ le dérivé de l'exemple 1 peut être administré a la dose quotidienne de 200 mg a 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 1Z mg par kilogramme de poids corporel.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de medicaments, les dérives répondant a la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent 10 être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées a la voie digestive ouparentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou 15 dragéifies, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préprarées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des exicpients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, te~s que le talc, la gomme arabique, le lactose, L'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de 20 cacao, les vehicules aque~x ou non, les corps gras d'orig;ne animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples qui suivent il~ustrent la présente invention sans toutefois la lim;ter.
25 Exemple 28: 2- B ~ dimethyléth~l? amino] 2-h~droxy propoxy] N-~1H-indol 4-yl) 5-nitro b nza de et son chlorhydrate.
On chauffe au reflux pendant 1 heure 9,8 9 de 2-hydroxy 5-nitro N-(1H-indol-4-yl) benzamide avec 40 cm3 d'épibromhydrine. On élimine sous pression réduite 3 60~C l'excès d'~pibromhydrine, reprend la résine obtenue par 30 100 cm3 d'éthanol et 40 cm3 de terbutylamine et chauffe au reflux pendant 2 heures. On élimine l'excès de solvant et de réactif sous pression réduite à
60~C et obtient 78 9 de produit brut. La purification s'effectue par deux chromatographies successives sur silice (1ère : éluant : chloroforme 8-méthanol 1-triéthylamine 1, 2ème : éluant : chloroforme S-acétone 4-35 triéthylamine 1). On récupère 4~4 9 de produit sous forme de baseF = 208~C~
Formation du chlorhydrate On dissout 3,5 9 de base préparée précédemment dans un litre d'isopropanol et 250 cm3 de méthanol au reflux, ajoute une solution saturée 40 d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide. On chauffe - 36 ~ 050 30 minutes au reflux, concentre jusqu'à 500 cm3 environ, glace, filt're-et -. . . ~
sèche sous pression réduite à 50~C. On obtient 2,85 9 de produit attendu.
F 260~C.
Analyse : i 5 Calculé : CX 57,08 H% 5,88 N% 12,1U Cl% 7,66 Trouvé : 56,8 6,1 12,0 7,4 Préparation du Z-hydroxy 5-nitro N-(1H-indol 4-yl) benzamide On chauffe au reflux pendar,t 3 heures, 6 g de 4-am;no indole, 150 cm3 de tétrahydrofuranne, 8,4 9 d'acide 5-nitro sal;cylique et 12,5 9 de 10 dicyclohexylcar~odiimide. On refroidit, filtre, ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle, elimine l'excès de 4-amino indole n'ayant pas réagi par lavage avec de l'acide chlorhydrique 1N, sèche, filtre, évapore a sec sous pression réduite a 50~C. On obtient 20 9 d'une resine que l'on empate par un melange chloroforme méthanol t50/50), filtre, seche sous pression reduite et obtient 15 7,5 9 de produit attendu F > 260~C.
Exemple29 5-amino 2-~3-~(1,1-dimethyl~th~l)amino~ 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-Yl? benzam;de.
On chauffe 1 heure au reflux, 142 mg de produit de l'exemple28,5cm3 de methanol, une pincee de nickel de Raney et 0,2 cm3 d'hydrate 20 d'hydrazine. On filtre, élimine le méthanol sous pression réduite a 50~C et obtient 128 mg de produit attendu.
Spectre UV :
ethanol :
Max. 219 nm E11 _ 443 Max. 31U nm E11 = 230 en éthanol, HCl N
1~) Max. 299 nm E11 = Z08 ~ = 8 200 Infl. : 275 et 332 nm Exemple30 : 5-ac~tylamino Z-[3-C(1c1-dimethylethyl) amino~ 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol-4-yl) benzamide et son oxalate neutre.
Stade A : 5-amino 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On chauffe au reflux pendant 2 heures une suspension comprenant 6 g 35 de 5-nitro 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide préparé ~ l'exemple 28 600 cm3 de méthanol et 15 cm3 d'hydrate dthydrazine à 64% en présence de 6 9 de Nickel de Roney. On filtre la solution obtenue, élimine le solvant sous pression réduite à 50UC, reprend le résidu par un mélange chloroforme-méthanol (1-1), filtre le produit cristallisé, sèche et recueille 4 g de 40 produit attendu. F ~ 260~C.

- 37 ~
Stade_B : 5-acetylamino 2-acétoxy N-(1H-indol-4-yl) benz3mide.~ ~
On refroidit a o/+snc~ 2,6 9 de produit préparé au stade précédent, en suspension dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne puis ajoute 4,7 cm3 d'anhydride acétique puis maintient 3 heures à température ambiante. On 5 élimine le solvant sous pression réduite à 50~C, reprend le résidu dans un mélange chloroforme-méthanol (1-1), filtre et obtient après séchage à 80~C, 2,7 9 de produit attendu. F = 263~C.
Stade C : 5-acétylamino 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On ajoute à température ambiante 1,5 9 d'hydrure de bore et de sodium 10 dans une suspension comprenant 1,5 9 de produit obtenu au stade précédent et 150 cm3 de méthanol, puis chauffe 2 heures au reflux. On él;mine partiellement le méthanol sous pression réduite à 50~C, dilue par 200 cm3 d'eau et 2~0 cm3 d'acétate d'éthyle puis extrait à l'acétate d'ethyle. On sèche, élimine les solvants sous pression r~duite à 50~C et recue;lle 15 1,35 9 de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade D : 5-acétylamino 2-C~2-oxjranyl) méthoxy~ N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On chauffe au reflux pendant 2 heures, 3,5 9 de produit préparé comme au stade C, 150 cm3 d'acétone, 1,6 9 de carbonate de potassium et 9 cm3 20 d'épibromhydr;ne. On ajoute de nouveau 9 cm3 d'épibromhydrine et poursu;t le reflux pendant 2û heures. On filtre, lave à l'acétone, élimine le solvant sous pression réduite à 50~C, reprend le résidu dans l'éther, filtre~ sèche à 80~C et récupère 3,4 9 de produit attendu. F = 230~C.
Stade E : 5-acétylamino 2-C3-C(1,1-diméthyléthyl) am;no] 2-hydroxy .5 propoxy] N-(lH-indol-4-yl) benzamide et son oxalate neutre.
On chauffe au reflux pendant 1 heure, 3,4 9 du produit obtenu ci-dessus dans 200 cm3 d'éthanol et 20 cm3 de terbutylamine. On élimine les solvants sous pression réduite à 50~C, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chloroforme-méthanol-triéthylamine 8-1-1) et recueille 3,9 g de 30 base attendue.
Préparation_de_l'oxalate.
On dissout 2,7 9 de base dans 200 cm3 d'éthanol et ajoute 330 mg d'acide oxalique. On filtre, sèche à 80~C sous pression réduite et obtient 2,2 9 de l'oxalate attendu~ F > 260~C.
35 Analyse : c24H3oN4o4~ 1/2 C2HZ04 Calculé : C% 62,10 H% 6,46 N% 11,59 Trouvé : 61,9 6,2 11,5 Exemple 31: 2-~3-~(1,1-dim~thyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol-4-yl) 4-m~thoKy benzamide et son benzoate.
40 Stade A : 4-methoxy 2-[(2-oxiranyl) méthoxy] N-(1H-indol-4-yl) - 38 - 1 ~ ~ ~ '~
benzamide.
On opère comme au stade D de l'exemple30 à partir de 5 9 de 4-méthoxy 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide, 150 cm3 d'acétone, 2,45 9 de carbonate de potassium et 14 cm3 d'epichlorhydrine. On obtient 7,3 9 de S produit attendu. F = 157~C.
Stade B : 2-[3-C(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy~ N-(1H-indol-4-yl) 4-méthoxy benzamide et son benzoate.
Onopère comme au stade E de l'exemple 30à partir de 6 9 du produit préparé au stade A ci-dessus, 100 cm3 d'éthanol, 9,2 cm3 de terbutylamine, 10 en maintenant le reflux pendant 3 heures. On obtient 6,1 9 de base attendue que l'on dissout dans 300 cm3 d'isopropanol au reflux puis ajoute 1,8 9 d'acide benzolque. On concentre part;ellement, glace, filtre, seche sous pression réduite et obtient 5,1 9 de benzoate attendu. F = 195~C apr~s recristall;sation dans l'~thanol.
15 AnalYse : C23H29N34r C7H62 533~629 CaLculé : CX 67,53 H~ 6,61 N~. 7,87 Trouvé : 67,5 6,7 8,0 Préparation du 4-méthoxy 2-hydroxy N-t1H-indol-4-yl) benzamide utilisé au départ de l'exemple 4.
On chauffe au reflux pendant 24 heures 3,96 9 de 4-amino 1H-indole, 70 cm3 de tétrahydrofuranne, 5 9 d'acide 2-hydroxy 4-méthoxybenzo;que et 6,2 9 de dicyclohexylcarbodiimide. On élimine le solvant sous pression réduite à SOnC, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et élim;ne le 4-amino indole n'ayant pas réagi par lavage à l'acide chlnrhydrique 2N. On 25 élimine l'acétate d'éthyle sous pression réduite, reprend le résidu à
l'éther et sèche à 50~C. On obtient 7,1 g de produit attendu. F = 190~C.
Exemple 32: 5-ch~oro Z-~3-~(1,1-dimethyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N-~1H-indol-4y 1) benzamide et son oxalate neutre.
Stade A : S-chloro 1-C(2-oxiranyl) méthoxy] N-(1H-indol-4-yl) 30 benzamide.
On opère comme au stade D de l'exemple 30à partir de 3 9 de S-chloro 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide, 100 cm3 d'acétone, 1,47 9 de carbonate de potassium et 8,3 cm3 d'épichlorhydrine. Onobtient 3,35 9 de produit attendu. F = 175~C.
35 Stade B : S-chloro 2-[3-[(1,1-diméthylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N-(1H-indol-4-yl) benzamide et son oxalate neutre.
On opère comme au stade E de l'exemple30jà partir de 3 9 du produit obtenu au stade A, 60 cm3 d'éthanol et 4,6 cm3 de terbutylamine. On obtient 2,6 9 de base attendue puis 2,4 9 d'oxalate. F ~ 260~C.

39 - 1A~
Analyse : CZ2H26clN303, 1/2 C2~124 460~941 Calculé : C% 59,93 H% 5,90 N% 9,12 Cl% 7,69 Trouvé : 60,2 5,8 9,1 7,9 Préparation du 5-chloro 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl)_b_nzamide utilisé au 5 départ de l'exemple32.
On chauffe au reflux 3,96 9 de 4-amino 1H-indole dans 75 cm3 de tetrahydrofuranne avec 5,16 9 d'acide 5-chloro salicylique et 6,Z g de dicyclohexylcarbodiimide, pendant Z heures , on ajoute de nouveau 0,6Z g de dicyclohexylcarbodiimide, chauffe encore pendant 1 heure au reflux, 10 refroidit, filtre, élimine le solvant sous pression réduite à 50uc~ On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave avec de l'acide chlorhydrique 2N, sèche et élimine l'acetate d'éthyle sous pression réduite à 50uC Apres chromatographie du résidu sur silice (éluant : chloroforme-acetate d'ethyle 9-1~, on récupère 3,9 g de produit attendu. F = 248~C~
15 Exemple 33:
On a préparé des comprimés~ repondant à la formule :
- produit de l'exemple 28 ............................ 50 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 100 mg (dètail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
20 Etudc pharmacologique 1/. Action ant;arythmique chez le rat :
On trachéotomise des rats males pesant 300-350 9 anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à
une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).
On implante des aiguilles en sous cutané de maniere a enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII.
On administre les produits a tester par voie intraveineuse ou par voie orale.
Cinq minutes apres l'administration du produit par voie ;ntraveineuse, 30 on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ~g/mn d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque (10 ug d'aconitine correspondant à la perfusion de 0,2 ml de solution).
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps 35 d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témo;ns et en fonction de la dose du produit teste. Les résultats figurant sur le tableau ci-apres montrent que les produ;ts de la présente demande sont doués de remarquables propriétés antiarythmiques.

- 40 - 12~0~0 ¦Produit de l'exemple I Dose ¦ Pourcentage d'allongement I voie l.V. voie I en mg/kg I du temps 28 1 2,5 1 +77 %
l l 1 1 +39 X
¦ 1 0,5 ¦ +17%

31 1 2,5 1 +38 ~1 OX
, 15 2/. Test d'activi_é anticalcique in vitro.
Des artères caudales de rat d~coupées en spirale sont reliées a des capteurs de tension et sont maintenues dans des cuves de 25 ml de tampon Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCL2 :
1,2 mM, NaH2P04 : 1~2 mM, NaHC~ : 15~5 mM, glucose 12,6 mM) à 37~C
2~ gazée avec un mélange 2 : 95 % ~ C2 5 X-Les préparations sont depolarisées par une solution tampon àconcentration 100 mM en ions K+ (NaCl : 26,7 mM, KC~ : 100 mM, MgCl2 :
1,2 mM, NaH2po4 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM).
On ajoute, sous une volume de 250 ul, du chlorure de calcium, de 25 manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+
allant de 0,1 à 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gamme témoin. On répète l'opération avec la qamme d'ions Ca2+ toutes les 15 m;nutes et la préparation est lavée quatre fois, après chaque gamme.
Lorsque l'on obtient une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d';ons Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue.
Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la 35 dépolarisation du ~uscle lisse par les ions ~+ et par l'action de la noradrénaline libéree au niveau presynaptique. En recommançant l'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due à la noradrénaline.
Les résulta~s sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) 4U concentration du produit testé qui inhibe de 50 ~ la contraction due aux J ~ .

- 41 - 1~ 50 ions K+.
On constate d'apres les résultats figurant sur le tableau ci-apres que les produits de la présente demande possèdent une forte activité
anticalcique.
s .
¦ Produit de l'exemple ! CI 50 en ~M ¦
¦ !
31 ! 8 ¦ !
32 ! 5,4 l !
3/~ Etude de la toxicité aiclue :
On a évalué la dose ~étale DLo du compose de l'exemple 28 testé
apres administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo~ la dose maximale ne provoquant aucune mortalité
2û en 7 jours.
La DLU trouvée est de 200 mg/Kg. 6-3-1) and recrystallizes from chloroform, then from a mixture isopropanol-methanol (2 ~ 2.25 9 of expected product is collected.
40 F = 180C.

lZ {i ~ iO5 (~
Analysis: C23H2gN302: 379.48.
Calculated: C% 72.79 HX 7.70 N% 11.07 Found: 72.9 7.9 10.9 Example 13: 2- ~ Z-hydroxy 3- (propy (a ~ ino) Propox ~ (1H-indol-4-yl) 5 benza-ide and its arid oxalate.
Heated for 2 hours at reflux 3.1 9 of 2- / t2-oxiranyl) methoxy / N- ~ 1H-indol-4-yl) benzam; from prepar ~ as in Example 4 in 60 cm3 of ~ thanol and 8.5 cm3 of n-propylamine. Solvents are removed under reduced pressure at 50C, chromatography the residue on silica (eluent: chloroform-methanol 10 7-3) and collects 2.8 9 of the expected product in the form of the base.
Acid oxalate formation.
1.7 g of the above base are dissolved in 200 cm 3 of isopropanol and 100 cm3 of methanol at reflux and added 583 mg of oxalic acid. We partially concentrates the reaction place, ice, filter, and dry under press; the product obtained is reduced to 80C. We collect 1.7 9 of expected product. F ~ 110 C.
Analysis: C21H25N303 ~ C2H24 467 ~ 48 Calculated: C% 60 ~ 39 HX 5 ~ 95 NX 9r18 Found: 60.2 6.0 9.2 20 Exe ple 14 ~ indol-4-yl) Z- ~ Z-hydroxy 3 - / (1_ ~ thyLethyl) amino /
propoxy / benza ~; de and its neutral oxalate ~
Onop ~ re as in Example 13 by replacing, ant n-propylamine by 8.6 cm3 of isopropylam; ne. 2.8 9 of product are obtained, expected in the form basic.
25 Formation of neutral oxalate.
We qpere as in Example 13 from 2.8 9 of base prepared above above ~ t 960 mg of oxalic acid. 1.7 9 of expected product are collected.
F = 190'C
AnaLys-e: C2lH25N303 ~ 1/2 C2H24 30 Calculated: CZ 64.06 HZ 6.35 NX 10.19 Found: 63.8 6.5 10.0 Exe ~ pLe 15: 2-J3- / ~ b; s ~ 1 ~ thyl ~ thYl) / a-ino / Zh- ~ droxy propoxy / N-(1H-indo1- ~ -yl) benza ~ ide.
The procedure is as in Example 13, replacing the n-propylamine with 35 14 cc of diisopropylamine maintaining reflux for 5 hours. We 4 9 of crude product is obtained which is chromatographed on silica ~ eluent:
chloroform-ethyl acetate-triethylamine 6-3-1) and recrystallizes from ethyl acetate. 2.4% of expected product is obtained. F = 160C.
Analysis: C24H31N33 l ~; G ~ (3 CalcuL ~: CX 70.39 HX 7.63 N ~ 10.26 Found: 70.4 7.8 10.2 Example 16: 2- / 3- (di ~ thyla ~ ino) 2-hydroxy propoxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its ch ~.
We operate as ~ Example 13, replacing n-propylamine with 10 cm3 of diethylamine. 3 9 of expected product are obtained in the form of based.
Formation of chlor ~ ydrate.
2.5 q of the above base are dissolved in 65.6 cm3 of acid 10 hydrochloric acid,, 1N and add 10 c ~ 3 of methanol, flush methanol under reduced pressure and freeze-dried the solution. We recover 2.67 9 of product expected.
Ana ~ yse: Cz2H27 ~ 03, ~ Cl: 417,939-Calculation ~: CX 63.23 HX 6.75 NX 10.05 ClX 8.48 15 Found: 62.9 6.9 9.9 8.7 Example 17: 2- ~ 3- / ~ t 8enzoate, 1-diD ~ thylethyl) am; no / 2-hydroxy DroDoxy / N- (1H-indol-4-yl) benza ~ ide.
2 9 of the base obtained in Example 4 are dissolved in 2 × 10 cm 3 isopropanol at reflux, and adds 640 mg of benzolque acid. We filter at 20 hot solution, partially concentrated, ice, filter and dry ~
press; we reduce ~ e to 80C the product; t obtained. After recrystallization in isopropanol, 2.09 of expected product is collected. F = 190C.
Analysis: C22H27 ~ 3 ~ C7 ~ 6 ~ 503 ~ 60 -Calculated: CX 69 ~ 17 HX 6.61 NZ 8.34 25 Found: S9.4 6.7 8.3 Exe ~ ple 18: 2- / 3 ~ di- ~ thyl ~ thYl) a ~ ino / 2-hydroxy propoxy / N-2,3-d; hydro 2-oxo 1H-; ndoL-4-yl / benza ~ ide and its neutral oxalate.
Stage A: 2- / 3 - / (1,1 ~ d; methylethyl) amino / Z-hydroxy propoxyt N- (3-chloro 1H-; ndol-4-yl) benzamide.
The mixture is stirred for 1 hour 3 at ambient temperature and under an atmosphere inert, the mixture comprising 3.39 of the base prepared in Example 4, 40 cm3 of acetic acid and 1.3 9 of N-chloro succinimide. We read the reaction medium with water, alkalinizes using ammonia and extract with ethyl acetate. We remove the solvents under pressure 35 reduced, chromatography on the res; silica (eluent: ethyl acetate-triethylamine 9-1) and obtains 2rS g of the expected product.
Stage B: 2- / 3 - / (1,1 ~ d; methylethyl) am; no / 2-hydroxy propoxyt N-2,3-d; hydro 2-oxo 1H-indol-4-yl ~ benzamide and its neutral oxalate.
Heated for 1 hour at reflux 2.5 9 of the product obtained above in 40 35 cm3 of ethanol and 70 cm3 of 1N hydrochloric acid. We dilute with water the U ~

reaction medium, basified with sodium hydroxide and extracted with acetate ethyl. After removal of the solvent under reduced pressure, it is collected 2.5 9 of crude product which spontaneously crystallizes in a mixture of solvents: chloroform-acetate of ~ thyle-triethylamine (6-3-1). We obtain 5 1.9 g of expected product in base form. F = 160C.
Formation of neutral oxalateO
1.9 9 of the above base are dissolved in 300 c ~ 3 of isopropanol and 100 cm3 of methanol at reflux and added 600 mg of oxalic acid. We now reflux for 15 minutes, cools, partially concentrates 10 the reaction medium, ice, filter and dry under reduced pressure on expected gross product. After recrystallization from an isopropanol mixture methanol (1-3 ~, 1.8 9 of the expected oxalate are obtained. F = 234C.
Analysis: C22H27 ~ 04, 1/2 C2H24 442 ~ 4 Calculation ~: CX 62.43 H% 6.38 NZ 9.50 15 Found: 62.2 6.4 9.3 ExeMple l9: 2- / 3- (4- ~ thyl 1-pip ~ razinyl) 2-hydroxy propoxy / N- ~ 1H-indol-4-yL ~ benzaoide and its acid oxalate.
Is heated under reflux for 1 hour 1.8 9 of Z - / (2-oxiranyl) methoxy /
N- (1H-indol-4-yl) benzamide prepared as indicated in Example 4 in 20 3 $ cm3 of ethanol and b, 5 cm3 of N-methyl pip ~ razine. We eliminate solvents under reduced pressure, chromatography the residue on silica (eluent: chloroform-methanol -1) and obtain; ent 1.77 9 of the expected product in basic form.
Acid oxalate formation.
Dissolve 1.7 9 of the above base in 100 cm 3 of isopropanol, add 524 mg of oxalic acid, filters and dries under reduced pressure at 70C on product obtained. After recrystallization from isopropanol, it is collected 0.96 9 of oxalate ~ stretched. F ~ 130 C (decomposition).
Analysis: C23H28N ~ 3 ~ C2H24 498 ~ 54-30 Calculation ~: CX 60.23 H ~ 6.07 NX 11.24 Found: 60.3 6.3 11.2 Example 20: 2-! 3- / 4- (2- ~ thox ~ ph ~ nyl ~ 1-pip ~ razinyl / Z-hydroxy propoxy / N- (1H-indol- ~ -yl ~ benzamide.
Is heated under reflux for 4 hours 1.6 9 of 2 - / (2-oxiranyl) 35 methoxy / N- (1ff-indol-4-yl) benzamide in 36 cm3 of ethanol with 1.82 cm3 of (methoxy phenyl) piperazine. The solvent is removed under pressure reduced, purifies the residue by chromatography on silica (eluent:
chloroform-ethyl acetate-tri ~ thylamine 6-3-1) and collects 1.85 9 of expected product.
40 W spectrum (ethanol) infl, 235 nm E11 = 449 ~ = 22400 max. Z87 nm E11 = 222 ~ = 11 100 ; nfl. 294 n ~ E11 ~ 215 infl. 310 nm E11 = 179 ~ = 8900 ~ (chloroform) 10 OH free: 3600cm-1 = C-NH: 3481Cm-1-3373cm-1 ~ C = O: 1661 Cm-1 C = C ~ aromatic + amide II I 1623Cm 1ol600Cm-1-1587Cm 1_ 1 1538Cm ~ 1-15oocm-1-148scm-1 15 Exe ~ ple 21: 2- / 3 - /! 2- (3,4-dim ~ thoxy ~ l) ~ thyl / amino / 2-hydroxy propoxy / N- ~ tH-indol- ~ nzamide Heated for 1 hour at reflux 4 9 of 2- / t2-ox; ranyl) methoxy / N- (1H-; ndol-4-yl) benzamide in 48 cm3 of ~ thanol with 6.57 cm3 of dimethoxy phenyl ethylamine, ~ removes the solvent under reduced pressure and purifies the 20 residue by chromatography on silica ~ eluent: chloroform-nethanol 9-1).
4.60 9 of expected product are obtained.
UV spectrum (ethanol) infl. 218 nm E11 = 921 infl. 230 nm E11 = 528 ~ = 258ûO

max. 288 nm E11 = 222 = 1U900 ~ nax. 299 nm E11 ~ 211 = 10300 ; nfl. 310 nm E11 = 187 ~ = 9150 IR spectrum ~ chloroform) 35 secondary amide NH: 3360cm-1 c = o 16sgcm-1 amide II: 1,534 cm-1 aromatic: 16Z3Cm 1-16o15m ~ 1_1s87cm-1 ~ 0 aromati ~ eu C ~ O ~ CH2: 1516 /

CH30 ~
methoxy: 2g37cm-1 5 Exe ~ ple 22: 2- / 3- ~ cyxlohexylamino ~ 2-hydroxy propoxy / N- (~ H-indol-4-yl) ben2am; of.
Heated for 2 hours at reflux 2.5 9 of 2 - / (2-ox; ranyl) methoxy / N- (1H-indol-4-yl ~ benzamide in 20 cm3 of ~ thanol with 1.86 cm3 of cyclohexyl-amine. The solvent is removed under reduced pressure, chromatography 10 residue on teluant silica: chloroform-methanol 9-1 ~ and obtains 1.97 9 of expected product.
UV spectrum (ethanol) infl. 216 nm E11 = 832 infl. 234 nm E1 ~ = 320 ; nfl ~ 270 nm E11 = 113 ~ ax. 296 nm E11 = 212 = 8650 infl. 304 nm E11 = 199-IR spectrum (chloroform ~
25 NH indole: 3480 Amide: 1660C ~
Amide II: 1,536cm-1 Aromatics: 1624Cm-1-1600Cm-1-1588Cm ~ 1-1503Cm-1-1485Cm-1.
Exe ~ p ~ e 23: 4-r3 - / (~ 1-dim ~ thyl, ethYl) amino / 2-hydroxy propoxy / N-30 t ~ H-indbL-4-yl) benzamide ct its neutral fumarate.
Stage A: 4 - / (2-oxiranyl) m ~ thoxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide.
We ~ p ~ re as ~ Example 1 apart; r of 5.37 9 of 4 ~ - (1H-indol-4-yl) amido / phenol and 25.8 cm3 of ~ pichlorohydrin. After chromatography on sil; this (~ glow: ethyl chloroform-acetate-tri ~ thylamine 6-3-1 ~ and 35 th ~ pasting in ~ ther isopropyl; that, 2.9 g of product are collected expected. F = 170C.
Stage a :: 4- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / Z-hydroxy propoxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its neutral fumarate.
The procedure is carried out as in stage B of Example 1 ~ starting from Z, 9 9 of product 40 obtained in stage A and obtains 3.5 9 of the expected product in the form of the base.

F = 212C.
Formation of neutral fumarate.
2.9 9 of the base obtained above is dissolved in 300 cm3 of isopropanol at reflux, add 0.88 9 of fumaric acid then 200 cm 3 of 5 methanol and continue heating at reflux for 30 minutes. We partially concentrates the reaction medium; onnel, ice, filter, dries under reduced pressure ~ 80C and obtains 2.3 9 of crude product. After recr; stallization in the ethanol-methanol-water mixture (10-10-1), we collects 1.8 9 of neutral fumarate. F> 270 C.
10 Analysis: C2zH27N302 ~ 1/2 ~ 4H404 439 ~ 5 Calculates: CZ 65.5 ~ HX 6.65 NX 9.56 Found: 65.3 6.7 9.6 Preparation of 4-lN- ~ 1H-indol-4 ~ amido / phenol.
42 cm3 of tr; -isobutyl- are added slowly under an inert atmosphere.
15 aluminum in tolu solution ~ nique ~ 1.1M) ~ a solution of 3 9 of 4-amino indole in 100 cm3 of chloroform. Then added 3.5 9 of para-hydroxyethyl benzoate in 50 cm3 of chloroform and then heated to ref ~ ux for 24 hours. Cool, add 20 cm3 of acid hydrochloric 2N, stirred for 30 minutes, filters the precipitate ~, washes it 20 water and dry under reduced pressure ~ 80C. We get 4.9 9 of expected gross productO
W ~ ethanol spectrum) max. 212 nm E11 = 1455 ~ = 3670û
max. 256 nm E11 = 557 ~ = 140ûO

max. 277 nm E11 = 438 = 11 ooo max. 284 nm E11 ~ 444 = 11200 infl. 294 nm E11 = 432 ~

Example 24: 4-chloro 2- / 3 ~ di ~ thyl ~ thyl) amino / 2-hydroxy 35 DrODoxY / N- ~ 1H-indol 4-yl) benzaoid and its neutral oxalate , Stage A: 4-chloro 2- / ~ 2-oxiranyl ~ methoxy ~ N- (1H-indol-4-yl ~
benzamide ~
The mixture is refluxed for 24 hours under an inert atmosphere 4.5 g of 5-chloro 2 - / (2-oxiranyl) methoxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide in 150 cm3 40 ac ~ tone with 2 ~ 2 g of potassium carbonate and 12.5 cm3 of epichlorhy-2s l ~

drine. The product crystallizes in the reaction medium; el; mine the solvent under press; reduced to 50C, resumes the residue ~ water, filter, dries it under pressure reduced to 80C. We get 5 9 of product expected. F = 19 ~ C.
5 Stage ~: 4-chloro 2- ~ 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / 2-hydroxy propoxy /
N- (1H-indol-4-yl) benzam; de and its neutral oxalate.
Heated for 2 hours at reflux 5 9 of the above product in 100 cm3 ethanol and 7.6 cm3 of terbutylam; do not then remove the solvent under pressure reduced to 50C. After chromatography on silica (glue: chloroform-10 m ~ thanol-triethylamine 8-1-1), 5 9 of the expected product are collected under basic form.
Oxalate formation.
5 9 of the above base are dissolved in 300 cm 3 of isopropanol and 300 cm3 of methanol at reflux, then add 1.5 9 of oxalic acid and 15 maintains the heating for 15 minutes. We partially concentrate, ice, filter and dry under reduced pressure ~ 80 ~ C the product crystallizes. 4.49 of expected product is obtained. F ~ 254C.
Analysis: C22H26 ~ C ~ ~ 1/2 C2H24 46 ~
Calcube: C% 59.93 HX 5.90 NX 9.12 ClX 7.69 20 Found: 59.9 6.1 8.9 7.6 Preparation of 5-chloro 2-N- (1H-indol ~ 4-yl) amido / ph ~ nol.
The mixture is heated at reflux for 2 hours under an inert atmosphere under inert atmosphere the solution comprising 5.28 9 of 4-amino indole, 10û cm3 tetrahydrofuran, 6.9 9 ac; 4-chlorosalicylic acid and 9.06 9 ac DicyclohexylcarbodiiMide. Filter the dicyclohexylurea formed and flush the solvent under pressure r ~ reduced to 50C. After chromatography on silica teluant: chloroform-ethyl acetate (9-1), the r ~ sidu is pasted ether ~ dries and obtains 5.55 9 of the expected product. F = 245C.
Analysis: C15H11N2ClO2: 286.720.
30 Calculated: CX 62.84 H% 3.87 NZ 9.77 CLX 12.3 Found: 62.5 4.0 9.7 12.3 Example 25: 2- ~ 3 ~ dimethyl ~ thyl) a0ino / 2-hydroxy propoxy / N-t1H-indoL-4-yl) 5- ~ benzoxy ethoxy and its neutral oxalate.
Stage A ~ 5-m ~ thoxy 2- / t2 ~ oxiranyl) m ~ thoxy / ~ J- (1H-indol-4-yl) 35 benzamide.
The mixture is heated at reflux for 20 hours under an inert atmosphere 4.5% of 4 ~ m ~ thoxy 2- / N-t1H-indol-4-yl) amido / phenol in 150 cm3 of acetone with 2.2 9 of potassium carbonate and 12.5 cm 3 of epichlorohydrin. We filter potassium carbonate, removes the solvent under reduced pressure at 50C
4tl and chromatography the residue on silica (eluent: chloroform-acetate Z6 ~ t ~

ethyl 9-1). 5.49 of product is collected which is placed in ether, filter and dry under reduced pressure. 5 9 of expected product are obtained.
~ = 122C.
Stage 8: 2- / 3- / ~ 1,1-dimethylethyl) amino / 2-hydroxy propoxy / N- ~ tH-5 indol-4-yl) 5-methoxy benzamide and its neutral oxalate.
The operation is carried out as in stage B of example 24 using at the start 5 9 of the product of stage A above and obtains 4.99 of the expected product under basic form.
Formation of the neutral o ~ late.
The procedure is carried out as in stage 9 of Example 24 starting from 4.9 9 from the base.
obtained above and obtains 3.2 9 of expected product. F = 254C.
Analy ~: C23H2gN304, 1/2 C2H24 456 ~ 523-Calculated: C ~ 63.14 HZ 6.62 NX 9.20 Found: 62.9 6.7 9.0 Preparation of 4-methoxy 2- / N- (1H-indol-4-yl) amido / phenol.
Heated for 6 hours under reflux under an inert atmosphere 3.96 9 of 4-amino indole in 70 cm3 of tetrahydrofuran with 5 9 of 5-methoxy acid salicylic acid and 6.18 9 of dicyclohexylcarbodiimide. We add again 618 mg of dicyclohexylcarbodiimide and continues stirring at temperature 2D ambient for 20 hours. Filter, remove the solvent under pressure reduced to 50C, takes up the residue with 300 cm3 of ethyl acetate, wash the organic phase with 2N hydrochloric acid, then with a solution saturated aqueous ~ e in sodium chloride, dries and removes the solvent under reduced pressure ~ 50 ~ C. 9.4 9 of crude product are obtained which is purified 25 by chromatography on silica (eluent: chloroform-ethyl acetate 9-1). The product collected is pasted in isopropyl ether, filter, dry and obtain 4.7 g of the expected product. F = 225 C.
Example 26: 2- / 30 (cyclohexyl ~ ethyl) a ~; no / 2-hydroxy propoxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide.
Dissolved by heating at reflux 2.5 9 of 2 - / (2-oxiranyl) m ~ thoxy / N-(1H-indol-4-yl) benzamide prepared as in e ~ example 4 in 50 cm3 of ~ thanol in the presence of 1,147 9 of cyclohexane methylamine and continues the heating for 2 hours and 15 minutes. The solvent is removed under reduced pressure, chromatography the residue on silica (eluent: chloride 35 of methyl ~ ne-methanol 9-1) and obtains 1.97 9 of the expected product.
UV spectrum (ethanol) infl. 215 nm E11 = 385 4û infl. Z34 nm E11 = 365 27 ~ 0 ~ 0 infl. 269 nm E11 = 128 infl. 292 nm E11 = 229 max. 297 nm E1 ~ = 237 ~ = 10,000 infl. 310 nm E11 = 211.

EXAMPLE 27: 2- / 3 - // 2- ~ 3,4-dim ~ thoxy ~ h ~ nyl) ~ thyl / ~ thyla ~ ino ~ 2-10 hYdroxY DroDoxY / N- (1h-; ndol-4-Yl) ben ~ a ~ ide _ _ It is dissolved at ambient temperature under an inert atmosphere 0.2 9 of 2-/ 3 - // 2- (3 ~ 4-dimethoxyphenyl) ethyl / amino / 2-hydroxy propoxy / N- (1H-indoL-4-yl) benzamide pr ~ prepared as in Example 21 in S cm3 of methanol in presence of 0.1 cm3 of formaldehyde at 40% water. We add a solution 15 comprising 26 mg of sodium cyanoborohydride and 27.2 mg of sodium chloride zinc in 5 cm3 of m ~ thanol and leaves for 2 hours at room temperature.
S cm3 of 1N sodium hydroxide is added, extracted with ethyl acetate, the phase is washed organic ~ water, dry and remove solvents under press; reduced.
0.230 9 of crude product is collected which is purified by chromatography 20 on silica ~ eluent: chloroform-ac ~ tate of ~ thyle-triethylamine 6-3-1). We 0.150 9 of expected product is obtained.
UV spectrum (ethanol) infl. 218 n ~ E11 = 794 infl. Z30 nm E11 = 429 max. 286 nm E11 = 181 max. 298 nm E11 = 176 ~ ~ 8850 infl. 310 nm E11 = 158 infl. 318 nm E11 = 147.
Pharmacologic study;
1) Antiarrhythmic action in rats Male rats weighing 300-350 9 anaesthetized with tracheotomy intraperitoneal route ~ ale ~ using 1.20 g / kg of ur ~ thane and submits them to 40 artificial respiration (40-50 breaths of 3 ml / minute).

28 ~ O ~ ~

Needles are implanted under the skin to record the electrocardiogram of the rats on the signal below; DII.
The products to be tested are administered intravenously or by orally.
C; nq m; nutes after administration of the product intravenously or 1 hour after oral administration, the vein is perfused jugula; re rats with 10 Jug / min of an aconitine solution and the time of onset of heart rhythm disturbance (10 ~ 9 aconitine corresponding to the infusion of 0 ~ 2 ml of solution.) The results are expressed as a percentage of time extension Apparently there are heart rhythm disturbances compared to the controls and in dark; one of the dose of the tested product. The results shown on the table below show that the products of this application are endowed with remarkable antiarrhythmic properties.
¦ Example product ¦ Dose ¦ Elongation percentage vo; e ¦ in mg / kg ¦ of the time ¦ 1 IV ¦ 0.25 1 + 31 20 1 1 0.5 1 + 41 1 1 1 + 110 2 IV ¦ 1 ¦ + 6 1 2.5 1 + 57 3 IV ¦ 2.5 1 + 68 4 IV ¦ 0.5 1 + 17 + 38 30 1 1 2.5 1 + lZ4 P0 1 5 1 + 7 ¦ 10 1 + 46.
1 25 1 + 81 IV ¦ 0 ~ 25 ¦ + 9 0.5 1 + 36 I 1 1 + 33 ¦ 2.5 1 + 61 40 1. I. .

29l ~ ifiO ~

¦ Example product ¦ Dose ¦ Elongation percentage ¦ route ¦ in mg / kg ¦ time . 1.. I. I
5 I PO I 2.5 1+ 22 1+ 32 I 1 10 1+ 59 1 6 IV ¦ 1 1+ 23 10 1 1 2.5 1+ 41 PO I 25 1+ 29 1 15 IV ¦ 2.5 ¦ + 25.5 15 1 1 5 1+ 56 2) Study of acute toxicity We have ~ Yalu ~ lethal doses DLo of the different compounds 20 tested after oral administration in mice.
DLo is called the maximum dose; male causing no mortality in 8 days.
The results obtained are as follows:

. _ Z5 I Product of example ¦DLo in mgJkg -. ._ I

1 4 1 ~ 400 12! > 400 1 5 1> ~ 400 ~ _ ._. .I. ._ _ I

o ~

ADDITIONAL DISCLOSURE

This additional disclosure and the related claims relate to a very special group of N- derivatives (1H-indol-4-yl) benzamide, which derivatives fall within the definition of the general formula (I) given in the disclosure main.
More specifically, this disclosure additional subject is new derivatives falling in the general formula given in the disclosure main, which new derivatives are endowed with anti-arrhythmic properties in particular interesting and meet the formula (I ' Y ~ CH3 ~ Y ~ N ~ CH3 \ N / OH H 3 (I ') ~ `N ~.
H

in which either of the substituents X or Y
represents an alkyl radical containing from 1 to 5 atoms of carbon, an alkoxy radical containing from 1 to 3 atoms of carbon, a chlorine, bromine or iodine atom, a radical nitro or an amino radical optionally substituted by a aliphatic acyl group containing 2 to 5 atoms of carbon or one or two alkyl radicals containing from 1 to 5 carbon atoms and the other substituent represents an atom of hydrogen, it being understood that Y does not represent the - 31 - lZ ~ 050 methoxy group and X a chlorine atom as well as their addition salts with acids.
When X or Y represents an alkyl radical, it it is preferably a methyl or ethyl radical, but they can also represent an n-propyl radical, isopropyl, n butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl.
When X or Y represents an alkoxy radical, it it is preferably a methoxy, ethoxy, n- radical propoxy or isopropoxy.
When X or Y represents an amino radical substituted by an aliphatic acyl group containing from 2 to 5 carbon atoms, it is preferably a radical amino preferably substituted by an acetyl radical or propionyle.
When X or Y represents an amino radical substituted by one or two alkyl radicals, these are preferably methyl or ethyl radicals.
Addition salts with mineral acids or organic can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric acids, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic such as methane and ethane sulfonic, arylsulfonic, such as benzene acids and sulfonic and arylcarboxylic paratoluene.
Particularly preferred are the compounds of formula (I ') characterized in that X represents a radical methoxy, nitro, amino or acetylamino and Y represents a hydrogen atom or Y represents a chlorine atom, a nitro, amino or acetylamino radical and X represents a hydrogen atom, as well as their addition salts with acids and especially 2-¦3- ~ (1,1-dimethylethyl) amino ~ 2-hydroxy propoxy ~ N- (1H-indol-4-yl) 5-nitro ~, l ~ titiO ~

benzamide and its addition salts with acids.
The compounds of formula (I ') as defined above can be prepared by a process similar to the one described in the main disclosure.
The process for preparing the products of the this request is characterized in that one reacts a compound of formula (II '):

/

/

X

Y_ ~
--OH
O - (II) HN

in which X and Y have the above meanings, with a halide of formula (III):

15 Hal-CH2 ~ -CH2 (III) to obtain a compound of formula (IV):

y `~
~ \ O-CH2-C ~ H - C ~ 2 IV
~ 0 25 H- ~

H
that we react with ter-butylamine to get a compound of Formula (I) which, if desired, is subjected to the action of a mineral acid or organiq ~ e to obtain a salt.
When X or Y represents an alkyl ~ alkoxy group or an atom of chlorine, bromine or iodine in the compound of formula (II), Hal is preferably a chlorine atom in the compound of formula (III ~.
The reaction of the compound of formula (II5 with the compound of formula (III) is then preferably carried out in the presence of a base such as potassium or sodium carbonate, soda or potash.
When X or Y represents a nitro group in the compound of formula (II), Hal is preferably a bromine atom in the compound of 40 formula (IIIS. The reaction is then carried out by heating at reflux the . t -t; O ~

compound of formula (IV ').
The reaction of the derivative of formula (IV ') with the terbutylamine is produced using a solvent such as aliphatic alcohol such as methanol or ethanol.
When you want to prepare a compound of formula (I ') in which X GU Y represents an amino radical optionally substituted, the compound can be reduced formula (I ') in which X or Y represents a radical nitro and if necessary, the amino derivative is reacted with a derivative of the substituent which it is desired to obtain.
The corresponding operating conditions are known to those skilled in the art.
The starting material of formula (II ′) can be prepared by reaction of 4-amino indole with hydroxy acid benzoic substituted by`X or Y.
The derivatives of formula (I ') have very interesting pharmacological properties; they are gifted notably remarkable antiarrhythmic properties and some products have anti-lime properties.
These properties are illustrated later in the Experimental part.
These properties justify the use of derivatives of N ~ 1H-indol-4-yl) benzamide of formula (I '), thus as their salts, as medicaments.
Among these drugs, it is preferable to retain drugs made up of new derivatives of N- (1H-indol-4-yl) benzamide corresponding to formula (I '), characterized in that X represents a methoxy radical, nitro, amino or acetylamino and Y represents an atom hydrogen or Y represents a chlorine atom, a nitro, amino or acetylamino radical and X represents an atom of hydrogen as well as their addition salts with acids.

, ~ t; o ~, o - 34a -Among these, we particularly note 2-L3 - [(1,1-dimethylethyl) amino ~ 2-hydroxy propoxy ~ N- (1H-indol-4-yl) 5-nitro benzamide and its addition salts with acids.
These drugs find their use, for example in the treatment of arrhythmias.
The usual dose, which varies depending on the derivative used, the subject and the affection in question can be, for example, /

`- 3 ~ 050 oral route, in humans ~ the derivative of Example 1 can be administered to the daily dose of 200 mg to 800 mg, for example for treatment ventricular, supraventricular and junctional arrhythmias, i.e.
about 3 mg to 1Z mg per kilogram of body weight.
The invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active ingredient.
As medicaments, the derivatives corresponding to formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids can 10 to be incorporated into pharmaceutical compositions for the track digestive or parenteral.
These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or fluids and come in pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as tablets, simple or 15 sugar-coated pills, capsules, granules, suppositories, preparations injectables; they are prepared according to the usual methods. The active ingredients can be incorporated into exicpients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, butter 20 cocoa, vehicles with or without x, fatty substances of animal origin or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, various agents wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
The following examples illustrate the present invention without however, limit it.
25 Example 28: 2- B ~ dimethyleth ~ l? amino] 2-h ~ droxy propoxy] N- ~ 1H-indol 4-yl) 5-nitro b nza de and its hydrochloride.
Is heated under reflux for 1 hour 9.8 9 of 2-hydroxy 5-nitro N- (1H-indol-4-yl) benzamide with 40 cm3 of epibromhydrin. Remove under pressure reduced 3 60 ~ C the excess of ~ pibromhydrin, takes up the resin obtained by 30 100 cm3 of ethanol and 40 cm3 of terbutylamine and heated at reflux for 2 hours. The excess solvent and reagent are removed under reduced pressure at 60 ~ C and obtains 78 9 of crude product. The purification is carried out by two successive chromatographies on silica (1st: eluent: chloroform 8-methanol 1-triethylamine 1, 2nd: eluent: chloroform S-acetone 4-Triethylamine 1). 4 ~ 4 9 of product is recovered in the form of base F = 208 ~ C ~
Hydrochloride formation 3.5 9 of the base prepared above are dissolved in one liter isopropanol and 250 cm3 of methanol at reflux, add a saturated solution 40 hydrochloric acid in ethyl acetate to acidic pH. We heat - 36 ~ 050 30 minutes at reflux, concentrate up to around 500 cm3, ice, filter-and-. . . ~
dry under reduced pressure at 50 ~ C. 2.85 9 of expected product are obtained.
F 260 ~ C.
Analysis: i 5 Calculated: CX 57.08 H% 5.88 N% 12.1U Cl% 7.66 Found: 56.8 6.1 12.0 7.4 Preparation of Z-hydroxy 5-nitro N- (1H-indol 4-yl) benzamide The mixture is refluxed for 3 hours, t 3 hours, 6 g of 4-am; no indole, 150 cm3 of tetrahydrofuran, 8.4 9 of 5-nitro sal; cylic acid and 12.5 9 of 10 dicyclohexylcar ~ odiimide. Cool, filter, add 200 cm3 of acetate ethyl, removes excess unreacted 4-amino indole by washing with 1N hydrochloric acid, dry, filter, evaporate to dryness under pressure reduced to 50 ~ C. 20 9 are obtained from a resin which is impasted by a mixture chloroform methanol t50 / 50), filter, dry under reduced pressure and obtain 15 7.5 9 of expected product F> 260 ~ C.
Example 29 5-amino 2- ~ 3- ~ (1,1-dimethyl ~ th ~ l) amino ~ 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-Yl? Benzam; de.
Is heated for 1 hour at reflux, 142 mg of product of example 28.5 cm3 methanol, a pinch of Raney nickel and 0.2 cm3 of hydrate 20 of hydrazine. Filter, remove the methanol under reduced pressure at 50 ~ C and obtains 128 mg of expected product.
UV spectrum:
ethanol:
Max. 219 nm E11 _ 443 Max. 31U nm E11 = 230 in ethanol, HCl N
1 ~) Max. 299 nm E11 = Z08 ~ = 8,200 Infl. : 275 and 332 nm Example 30: 5-ac ~ tylamino Z- [3-C (1c1-dimethylethyl) amino ~ 2-hydroxy propoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its neutral oxalate.
Stage A: 5-amino 2-hydroxy N- (1H-indol-4-yl) benzamide.
A suspension comprising 6 g is heated at reflux for 2 hours.
35 of 5-nitro 2-hydroxy N- (1H-indol-4-yl) benzamide prepared ~ Example 28 600 cm3 of methanol and 15 cm3 of 64% dthydrazine hydrate in the presence of 6 9 of Roney's Nickel. The solution obtained is filtered, the solvent is removed under reduced pressure at 50UC, takes up the residue with a chloroform mixture-methanol (1-1), filters the crystallized product, dries and collects 4 g of 40 expected product. F ~ 260 ~ C.

- 37 ~
Stade_B: 5-acetylamino 2-acetoxy N- (1H-indol-4-yl) benz3mide. ~ ~
Ao / + snc ~ 2.6 9 of product prepared in the preceding stage is cooled, suspended in 70 cm3 of tetrahydrofuran and then adds 4.7 cm3 of acetic anhydride then maintains 3 hours at room temperature. We 5 removes the solvent under reduced pressure at 50 ~ C, takes up the residue in a chloroform-methanol mixture (1-1), filters and obtains after drying at 80 ~ C, 2.7 9 of expected product. F = 263 ~ C.
Stage C: 5-acetylamino 2-hydroxy N- (1H-indol-4-yl) benzamide.
1.5% of boron and sodium hydride are added at room temperature 10 in a suspension comprising 1.5 9 of product obtained in the previous stage and 150 cm3 of methanol, then heats for 2 hours at reflux. We elect; mine partially methanol under reduced pressure at 50 ~ C, diluted by 200 cm3 water and 2 ~ 0 cm3 of ethyl acetate then extracted with ethyl acetate. We dry, removes solvents under pressure reduced to 50 ~ C and collected;
1.35 9 of the expected product used as it is for the next stage.
Stage D: 5-acetylamino 2-C ~ 2-oxjranyl) methoxy ~ N- (1H-indol-4-yl) benzamide.
3.5% of product prepared as reflux is heated for 2 hours in stage C, 150 cm3 of acetone, 1.6 9 of potassium carbonate and 9 cm3 20 epibromhydr; ne. 9 cm3 of epibromhydrin are again added and continue;
reflux for 2 hours. Filter, wash with acetone, remove the solvent under reduced pressure at 50 ~ C, takes up the residue in ether, filter ~ dry at 80 ~ C and collects 3.4% of the expected product. F = 230 ~ C.
Stage E: 5-acetylamino 2-C3-C (1,1-dimethylethyl) am; no] 2-hydroxy .5 propoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its neutral oxalate.
3.4% of the product obtained is heated at reflux for 1 hour.
above in 200 cm3 of ethanol and 20 cm3 of terbutylamine. We eliminate solvents under reduced pressure at 50 ~ C, chromatograph the residue on silica (eluent: chloroform-methanol-triethylamine 8-1-1) and collects 3.9 g of 30 base expected.
Preparation_of_oxalate.
2.7 9 of base are dissolved in 200 cm3 of ethanol and 330 mg are added.
oxalic acid. Filter, dry at 80 ~ C under reduced pressure and obtain 2.2 9 of the expected oxalate ~ F> 260 ~ C.
35 Analysis: c24H3oN4o4 ~ 1/2 C2HZ04 Calculated: C% 62.10 H% 6.46 N% 11.59 Found: 61.9 6.2 11.5 Example 31: 2- ~ 3- ~ (1,1-dim ~ thylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N- (1H-indol-4-yl) 4-m ~ thoKy benzamide and its benzoate.
40 Stage A: 4-methoxy 2 - [(2-oxiranyl) methoxy] N- (1H-indol-4-yl) - 38 - 1 ~ ~ ~ '~
benzamide.
The procedure is carried out as in stage D of example 30 starting from 5 9 of 4-methoxy 2-hydroxy N- (1H-indol-4-yl) benzamide, 150 cm3 of acetone, 2.45 9 of potassium carbonate and 14 cm3 of epichlorohydrin. We get 7.3 9 of S expected product. F = 157 ~ C.
Stage B: 2- [3-C (1,1-dimethylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy ~ N- (1H-indol-4-yl) 4-methoxy benzamide and its benzoate.
We operate as in Stage E of Example 30 from 6 9 of the product prepared in stage A above, 100 cm3 of ethanol, 9.2 cm3 of terbutylamine, 10 maintaining reflux for 3 hours. We obtain 6.1 9 of expected base which is dissolved in 300 cm3 of isopropanol at reflux and then added 1.8 9 benzolque acid. We concentrate together; ice, filter, dry under reduced pressure and obtains 5.1 9 of expected benzoate. F = 195 ~ C after ~
recrystallization in ~ thanol.
15 Analysis: C23H29N34r C7H62 533 ~ 629 Calculation: CX 67.53 H ~ 6.61 N ~. 7.87 Found: 67.5 6.7 8.0 Preparation of 4-methoxy 2-hydroxy N-t1H-indol-4-yl) benzamide used in starting from example 4.
Is heated under reflux for 24 hours 3.96 9 of 4-amino 1H-indole, 70 cm3 of tetrahydrofuran, 5 9 of 2-hydroxy 4-methoxybenzo acid; and 6.2 9 of dicyclohexylcarbodiimide. The solvent is removed under pressure reduced to SOnC, take up the residue in ethyl acetate and remove; do not 4-amino indole unreacted by washing with 2N hydrochloric acid. We 25 eliminates ethyl acetate under reduced pressure, takes up the residue at ether and dry at 50 ~ C. 7.1 g of expected product are obtained. F = 190 ~ C.
Example 32: 5-ch ~ oro Z- ~ 3- ~ (1,1-dimethylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N- ~ 1H-indol-4y 1) benzamide and its neutral oxalate.
Stage A: S-chloro 1-C (2-oxiranyl) methoxy] N- (1H-indol-4-yl) 30 benzamide.
The procedure is carried out as in stage D of Example 30 from 3 9 of S-chloro 2-hydroxy N- (1H-indol-4-yl) benzamide, 100 cm3 of acetone, 1.47 9 potassium carbonate and 8.3 cm3 of epichlorohydrin. We get 3.35 9 of expected product. F = 175 ~ C.
35 Stage B: S-chloro 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its neutral oxalate.
We operate as in stage E of the example 30j starting from 3 9 of the product obtained in stage A, 60 cm3 of ethanol and 4.6 cm3 of terbutylamine. We obtain 2.6 9 of base expected then 2.4 9 of oxalate. F ~ 260 ~ C.

39 - 1A ~
Analysis: CZ2H26clN303, 1/2 C2 ~ 124 460 ~ 941 Calculated: C% 59.93 H% 5.90 N% 9.12 Cl% 7.69 Found: 60.2 5.8 9.1 7.9 Preparation of 5-chloro 2-hydroxy N- (1H-indol-4-yl) _b_nzamide used in 5 start from example 32.
Is heated to reflux 3.96 9 of 4-amino 1H-indole in 75 cm3 of tetrahydrofuran with 5.16 9 of 5-chloro salicylic acid and 6.2 g of dicyclohexylcarbodiimide, for Z hours, 0.6Z g is added again dicyclohexylcarbodiimide, still heats for 1 hour at reflux, 10 cools, filters, removes the solvent under reduced pressure at 50uc ~ On takes up the residue in ethyl acetate, washed with acid 2N hydrochloric acid, dries and eliminates ethyl acetate under reduced pressure at 50uC After chromatography of the residue on silica (eluent: chloroform-ethyl acetate 9-1 ~, 3.9 g of expected product is recovered. F = 248 ~ C ~
15 Example 33:
We prepared tablets ~ corresponding to the formula:
- product of Example 28 ............................ 50 mg - excipient qs for one tablet finished at .......... 100 mg (details of the excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
20 Pharmacological study 1 /. Anti-arrhythmic action in rats:
Male rats weighing 300-350 9 anaesthetized with tracheotomy intraperitoneally using 1.20 g / kg of urethane and subjecting them to artificial respiration (40-50 breaths of 3 ml / minute).
Needles are implanted subcutaneously to record the electrocardiogram of rats on the DII bypass signal.
The products to be tested are administered intravenously or by orally.
Five minutes after administration of the product by intravenous route, 30 infuse the jugular vein of rats with 10 ~ g / min of a solution of aconitine and note the time of onset of rhythm disturbances cardiac (10 ug of aconitine corresponding to the infusion of 0.2 ml of solution).
The results are expressed as a percentage of time extension 35 onset of heart rhythm disturbances compared to evidence; ns and depending on the dose of the product tested. The results shown on the table below show that the products of this application are endowed with remarkable antiarrhythmic properties.

- 40 - 12 ~ 0 ~ 0 ¦ Product of Example I Dose ¦ Percentage of elongation I channel IV channel I in mg / kg I of time 28 1 2.5 1 + 77%
ll 1 1 +39 X
¦ 1 0.5 ¦ + 17%

31 1 2.5 1 +38 ~ 1 OX
, 15 2 /. In vitro anti-scale activity test.
Spiral rat tail caudal arteries are connected to voltage sensors and are kept in 25 ml vats of buffer Krebs-sodium bicarbonate (NaCl: 120.8 mM, KCl: 5.9 mM, MgCL2:
1.2 mM, NaH2PO4: 1 ~ 2 mM, NaHC ~: 15 ~ 5 mM, glucose 12.6 mM) at 37 ~ C
2 ~ gassed with a mixture 2: 95% ~ C2 5 X-The preparations are depolarized by a buffer solution with a concentration of 100 mM in K + ions (NaCl: 26.7 mM, KC ~: 100 mM, MgCl2:
1.2 mM, NaH2po4: 1.2 mM, NaHC03: 15.5 mM, glucose: 12.6 mM).
Adding, in a volume of 250 μl, calcium chloride, 25 so as to obtain a range of increasing concentrations of Ca2 + ions ranging from 0.1 to 3.0 mM; we record the contractions of the arteries and thus establishes a control range. We repeat the operation with the ion range Ca2 + every 15 minutes; the preparation is washed four times, after each range.
When we get a stable response, we perform the operation with ranges of Ca2 + ons in the presence of different concentrations of product to be tested, until a stable response is obtained.
Artery contractions depend on the entry of Ca ions in smooth muscle cells and are caused by the 35 depolarization of the smooth uscle by ions + and by the action of noradrenaline released at the presynaptic level. By restarting the operation with arteries denervated by the action of 6-OH dopamine, the action is suppressed clean due to norepinephrine.
The results are expressed in IC 50 (inhibitory concentration 50) 4U concentration of the tested product which inhibits by 50 ~ the contraction due to J ~.

- 41 - 1 ~ 50 K + ions.
We can see from the results shown in the table below that the products of the present application have a strong activity anticalcic.
s .
¦ Product of the example! CI 50 in ~ M ¦
¦!
31! 8 ¦!
32! 5.4 l!
3 / ~ Study of the aiclue toxicity:
Was evaluated the dose ~ DLo spread of the compound of Example 28 tested after oral administration in mice.
The maximum dose causing no mortality is called DLo ~
2û in 7 days.
The DLU found is 200 mg / Kg.

Claims (28)

REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation des dérivés de l'indole carboxamide, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables, répondant à la formule générale (I):

I

dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone pouvant être substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué
par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote pouvant être substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle, phényle substitué ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à
3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino pouvant être substitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, ou une chaîne dans laquelle m peut prendre les valeurs 1, 2 ou 3, B représente une chaîne -CO-NH- ou -NH-CO-, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifie renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II :

II

dans laquelle B, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, avec soit un halogénure de formule III:
Hal-G III
dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et G représente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D
représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un radical hydroxy ou un sulfonate de ce radical hydroxy, et n a la signification déjà indiquée, ou G représente un groupement , dans lequel m a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule IV :

IV
dans laquelle B, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, et G' représente un groupement de formule -(CH2)n-Hal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée ou un groupement de formule dans laquelle m a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec une amide de formule V:

V

dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule IA:

IA

dans laquelle A, B, R, R1, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, soit un dérivé de formule IX:
IX

dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà
indiquée, pour obtenir le dérivé de formule IA telle que définie ci-dessus dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n, produit de formule IA que soit l'on isole et, si désiré, salifie ou soumet à un agent d'alkylation l'amine secondaire de la chaîne latérale lorsque R ou R1 représente un atome d'hydrogène, ou encore, si désiré, lorsque R3 représente un radicalnitro, réduit pour obtenir le dérivé amino correspondant que l'on peut faire réagir avec un dérivé réactif du substituant, soit l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule VI:

VI
dans laquelle Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, et A, B, R, R1, R2 et R3 ont la signification déjà
indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IB:

IB

dans laquelle A, B, R, R1, R2 et R3 Gnt la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie ou encore, si désiré, lorsque R3 représente un radical nitro, réduit pour obtenir le dérivé amino correspondant que l'on peut faire réagir avec un dérivé réactif du substituant. 1.- Process for the preparation of indole carboxamide derivatives, as well as of their addition salts with mineral or organic pharmaceutical acids tically acceptable, corresponding to the general formula (I):

I

in which R and R1 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing 1 to 5 atoms carbon, a branched alkyl radical containing 3 to 5 atoms of carbon, a cycloalkyl radical containing 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms which can be substituted by 1, 2 or 3 radicals chosen from the group made up by halogens and methyl, ethyl, methoxy, ethoxy radicals, trifluoromethyl, methylthio, amino and nitro, or R and R1 form together a saturated or unsaturated heterocycle which may contain a second heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, this nitrogen atom which can be substituted by an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, by a phenyl, phenyl radical substituted or naphthyl or by an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 3 carbon atoms, a chlorine, bromine or iodine atom, a radical nitro or an amino radical which can be substituted by an acyl group aliphatic containing 2 to 5 carbon atoms or by an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a represents together with b a oxo function, or represents together with c a carbon-carbon bond, b represents a hydrogen atom, or together with has an oxo function, c represents a hydrogen atom, or together with a represents a bond carbon-carbon, A represents a chain - (CH2) n- in which n can take the values 2, 3, 4 or 5, or a chain in which m can take the values 1, 2 or 3, B represents a chain -CO-NH- or -NH-CO-, R2 represents an atom of hydrogen, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 atoms of carbon or a branched alkyl radical containing 3 to 5 atoms of carbon, characterized in that a derivative of formula II is reacted:

II

in which B, R2 and R3 have the meanings already indicated, with or a halide of formula III:
Hal-G III
in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and G represents a group of formula - (CH2) nD, in which D
represents a chlorine, bromine, iodine atom, a hydroxy radical or a sulfonate of this hydroxy radical, and has the meaning already indicated, or G represents a group , in which my meaning already indicated, to obtain a derivative of formula IV:

IV
in which B, R2 and R3 have the meaning already indicated, and G ' represents a group of formula - (CH2) n-Hal in which n and Hal have the meaning already indicated or a grouping of formula in which my the meaning already indicated, which one reacts with an amide of formula V:

V

in which R and R1 have the meanings already indicated, to obtain a product of formula IA:

IA

in which A, B, R, R1, R2 and R3 have the meaning already indicated, or a derivative of formula IX:
IX

in which Hal, n, R and R1 have the meaning already indicated, to obtain the derivative of formula IA such as defined above in which A represents a chain - (CH2) n, product of formula IA that either isolate and, if desired, salify or submit to an agent side chain amine alkylation when R or R1 represents a hydrogen atom, or, if desired, when R3 represents a radicalnitro, reduced to obtain the corresponding amino derivative which can be reacted with a reactive derivative of the substituent, either subject to the action of a halogenating agent to obtain a product of formula VI:

VI
in which Hal1 represents a bromine atom or chlorine, and A, B, R, R1, R2 and R3 have the meaning already indicated, which is subjected to hydrolysis to obtain a product of formula IB:

IB

in which A, B, R, R1, R2 and R3 Gnt the meaning already indicated, which is isolated and, if desired, salified or again, if desired, when R3 represents a nitro radical, reduced to obtain the corresponding amino derivative which is can react with a reactive derivative of the substituent. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la réaction du dérivé de formule II avec l'halogénure de formule III est réalisée:
- en présence d'une base lorsque G représente une chaîne - avec le sulfonate de formule Ts-O-(CH2)nhal dans laquelle Ts représente un radical tosyle et Hal a la signification déjà indiquée lorsque G représente une chaîne -(CH2)n-D. 2. Method according to claim 1, characterized in that the reaction of the derivative of formula II with the halide of formula III is produced:
- in the presence of a base when G represents a chain - with the sulfonate of formula Ts-O- (CH2) nhal in which Ts represents a tosyle radical and Hal has the meaning already indicated when G represents a chain - (CH2) nD. 3. Procédé selon la revendication 1 pour la pré-paration des dérivés de formule I telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, caractérisée en ce que l'on fait réagir un dérivé
de formule II avec un dérivé de formule IX:

IX

dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà
indiquée, pour obtenir le dérivé de formule IA correspon-dant que l'on transforme, si désiré, en produit de formule IB correspondant. 3. Method according to claim 1 for the pre-paration of the derivatives of formula I as defined in claim 1 wherein A represents a chain - (CH2) n-, characterized in that a derivative is reacted of formula II with a derivative of formula IX:

IX

in which Hal, n, R and R1 have the meaning already indicated, to obtain the corresponding derivative of formula IA
while transforming, if desired, into a product of formula Corresponding IB. 4. Procédé selon la revendication 1 pour la pré-paration d'un dérivé de formule I telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle R3 représente un radical amino pouvant être substitué, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule I telle que définie dans la revendication 1 dans lequel R3 représente un radical nitro, si désiré, on fait réagir le dérivé amino avec un dérivé
réactif du substituant que l'on désire obtenir. 4. Method according to claim 1 for the pre-paration of a derivative of formula I as defined in claim 1, in which R3 represents a radical amino which can be substituted, characterized in that reduces a derivative of formula I as defined in the claim 1 in which R3 represents a nitro radical, if desired, the amino derivative is reacted with a derivative reagent of the substituent which it is desired to obtain. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. 5. Method according to claim 1, characterized in that a derivative of formula (II) is used at the start in which R3 represents a hydrogen atom. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. 6. Method according to claim 1, characterized in that a derivative of formula (II) is used at the start in which R2 represents a hydrogen atom. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II) dans laquelle le radical hydroxy est en position ortho. 7. Method according to claim 1, characterized in that a derivative of formula (II) is used at the start in which the hydroxy radical is in the ortho position. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II) dans laquelle B représente une chaîne -NH-CO, NH étant du côté de l'indole. 8. Method according to claim 1, characterized in that a derivative of formula (II) is used at the start in which B represents a -NH-CO chain, NH being side of indole. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare des dérivés de formule (I) dans laquelle a et c forment ensemble une liaison carbone-carbone. 9. Method according to claim 1, characterized in that derivatives of formula (I) are prepared in which a and c together form a carbon-carbon. 10. Procédé selon la revendication 5 de préparation du 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl)amino/2-hydroxy pro-poxy/N-(1H-indol-4-yl)benzamide et de son oxalate neutre, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-/N-(1H-indol-4-yl) amido/phénol avec de l'épichlorhydrine et fait réagir le produit ainsi obtenu avec la terbutylamine pour obtenir le dérivé benzamide voulu que l'on salifie, si désiré, avec de l'acide oxalique. 10. The method of claim 5 of preparation of 2- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / 2-hydroxy pro-poxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its neutral oxalate, characterized in that the 2- / N- (1H-indol-4-yl) amido / phenol with epichlorohydrin and reacts the product thus obtained with terbutylamine to obtain the benzamide derivative desired to be salified, if desired, with oxalic acid. 11. Les dérivés de formule (I) telle que définie à
la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta-bles. 11. The derivatives of formula (I) as defined in claim 1, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids wheat. 12. Les dérivés de formule (I) telle que définie à
la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisés en ce que R et R1 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical piperidinyle ou piperazinyle substitué ou non. 12. The derivatives of formula (I) as defined in claim 1, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids bles, characterized in that R and R1 form together with the nitrogen atom to which they are linked a piperidinyl radical or substituted or unsubstituted piperazinyl. 13. Les dérivés de formule (I) telle que définie à
la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que R3 représente un radical amino substitué ou non. 13. The derivatives of formula (I) as defined in claim 11 or 12 and their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, characterized in that R3 represents a radical substituted or unsubstituted amino. 14. Les dérivés de formule (I) telle que définie à
la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que R3 est un atome d'hydrogène. 14. The derivatives of formula (I) as defined in claim 11 or 12 and their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, characterized in that R3 is an atom hydrogen. 15. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérises en ce que R2 est un atome d'hydrogène. 15. The derivatives of formula (I) as defined to claim 11 or 12, and their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, characterized in that R2 is an atom hydrogen. 16. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que A est une chaine -(CH2)n. 16. The derivatives of formula (I) as defined to claim 11 or 12, and their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, characterized in that A is a chain - (CH2) n. 17. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que le radical hydroxy est en position ortho. 17. The derivatives of formula (I) as defined to claim 11 or 12, and their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, characterized in that the hydroxy radical is in ortho position. 18. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que B est une chaîne -NH-CO-, NH étant du côté de l'indole. 18. The derivatives of formula (I) as defined to claim 11 or 12, and their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, characterized in that B is a chain -NH-CO-, NH being on the indole side. 19. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que a et c forment ensemble une liaison carbone-carbone. 19. The derivatives of formula (I) as defined to claim 11 or 12, and their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, characterized in that a and c form together a carbon-carbon bond. 20. Le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl)amino/2-hydroxy propoxy/N-(1H-indol-4-yl)benzamide et son oxalate neutre. 20. 2- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / 2-hydroxy propoxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its neutral oxalate. 21. Les dérivés de formule (I), telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par les dérivés dont les noms suivent:
- le 2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/N-(1-indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3-//bis-(1-méthyléthyl)/amino/ 2-hydroxypropoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide, et - le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide. 21. The derivatives of formula (I), as defined to claim 1, as well as their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, characterized in that they are chosen from the group formed by the derivatives whose names follow:
- 2- / 2 - / (1,1-dimethylethyl) amino / ethoxy / N- (1-indol-4-yl) benzamide, - 2- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / 2-hydroxy propoxy / N-(1H-indol-4-yl) benzamide, - 2- / 3 - // bis- (1-methylethyl) / amino / 2-hydroxypropoxy / N-(1H-indol-4-yl) benzamide, and - 2- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / propoxy / N- (1H-indol-4-yl) benzamide. 22. Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment au moins un dérivé de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ou un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptables. 22. Pharmaceutical compositions, characterized by what they contain at least one derivative of formula (I) as defined in claim 11 or 12, or one of its addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable, mixed with at least one pharmaceutically acceptable excipient. 23. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment au moins un dérivé tel que défini à la revendication 20 ou 21 en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

REVENDICATIONS SUPPORTEES PAR LA DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE 23. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain at least one derivative as defined to claim 20 or 21 in admixture with at least one pharmaceutically acceptable excipient.

CLAIMS SUPPORTED BY ADDITIONAL DISCLOSURE 24. Dérivés de formule (I'):

(I') dans laquelle l'un ou l'autre des substituants X ou Y
représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino non-substitué ou substitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un ou deux radicaux alkyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et l'autre substituant représente un atome d'hydrogène, étant entendu que Y ne représente pas le groupement méthoxy et X un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 24. Derivatives of formula (I '):

(I ') in which either of the substituents X or Y
represents an alkyl radical containing from 1 to 5 atoms of carbon, an alkoxy radical containing from 1 to 3 atoms of carbon, a chlorine, bromine or iodine atom, a radical nitro or an amino radical unsubstituted or substituted by a aliphatic acyl group containing 2 to 5 atoms carbon or one or two alkyl radicals containing from 1 to 5 carbon atoms, and the other substituent represents a hydrogen atom, it being understood that Y does not represent the methoxy group and X a chlorine atom, as well as their addition salts with acids pharmaceutically acceptable. 25. Dérivés de formule (I'), tels que définis à
la revendication24, caractérisés en ce que X représente un radical méthoxy, nitro, amino ou acétylamino et Y représente un atome d'hydrogène ou bien Y représente u atome de chlore, un radical nitro, amino ou acétylamino et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 25. Derivatives of formula (I '), as defined in claim 24, characterized in that X represents a methoxy, nitro, amino or acetylamino radical and Y represents a hydrogen atom or else Y represents a chlorine atom, a nitro, amino or acetylamino radical and X represents a hydrogen atom, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. 26. Le 2-[3-C(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) 5-nitro benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 26. 2- [3-C (1,1-dimethylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N- (1H-indol 4-yl) 5-nitro benzamide and its addition salts with acids pharmaceutically acceptable. 27. Procédé de préparation des dérivés de formule (I'), tels que définis à la revendication 24, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II'):

(II') dans laquelle X et Y ont les signification données dans la revendication 21, avec un halogénure de formule (III'):

(III') pour obtenir un composé de formule (IV'):

(IV') que l'on fait réagir avec la terbutylamine pour obtenir un composé de formule (I') que, si désiré, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un sel. 27. Process for the preparation of the derivatives of formula (I '), as defined in claim 24, characterized in what is reacted with a compound of formula (II '):

(II ') in which X and Y have the meanings given in the claim 21, with a halide of formula (III '):

(III ') to obtain a compound of formula (IV '):

(IV ') that we react with terbutylamine to get a compound of formula (I ') which, if desired, is subjected to the action of a mineral or organic acid to obtain a salt. 28 Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés défini à la revendication 24, 25 ou 26 en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement accep-table. 28 Pharmaceutical compositions, characterized by what they contain as an active ingredient, one at minus the derivatives defined in claim 24, 25 or 26 in mixture with at least one pharmaceutically acceptable excipient table.