CA1189017A - Procede electrochimique de preparation de sulfoxydes de derives de thioformamides utiles comme medicaments - Google Patents
Procede electrochimique de preparation de sulfoxydes de derives de thioformamides utiles comme medicamentsInfo
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- CA1189017A CA1189017A CA000430579A CA430579A CA1189017A CA 1189017 A CA1189017 A CA 1189017A CA 000430579 A CA000430579 A CA 000430579A CA 430579 A CA430579 A CA 430579A CA 1189017 A CA1189017 A CA 1189017A
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de formule (I) < IMG > (I) dans laquelle R = H ou alcoyle (1 à 4C), Het = pyridyle-3 (éventuellement substitué par alcoyle (1 à 4 C) ou halogène), quinolyle-3, pyridazinyle-4, pyrimidinyle-5, thiazolyle-5, thiéno¢2,3-b! pyridyle-5 ou thiéno¢3,2-b! pyridyle-6 et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène, par oxydation électrochimique des produits de formule (II) < IMG > (II) en opérant dans un électrolyte à forte teneur en eau, à un pH compris entre 7 et 7,5 en présence d'un agent spécifique d'oxydation X? obtenu à partir d'un halogenure X?, en travaillant à un potentiel d'électrode imposé voisin du potentiel d'oxydation de X?. Le procédé permet la préparation sélective des dérivés de formule (I) dans laquelle le sulfoxyde se trouve en position trans par rapport au groupement thioamide .
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de sulfoxydes de dérivés de la thioformamide de formule générale :
y CSNHR
C S X (I) Het O
Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, Het représente un radical hetérocyclique à caractère aromatique contenant un ou deux atomes d'azote choisi parmi pyridyle-3 (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou par un atome d'halogèna), quinolyle-3, pyridazinyle-4, pyrimidinyle-5, thiazolyle-5, thiéno~2,3-b~ pyridyle-5 et thiéno[3,2-b~ pyridyle-6 et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène.
La presence d'un atome d'o~ygène sur le soufre crée dans la molécule une dissymétrie qui, associee au carbone asymétrique voisin, conduit theoriquemenc ~ 4 s~éréoisomères possibles, êvent~el-lement séparables en deux couples racémiques~ La présente invention concerne un procédé sélectif de préparation des produits de formule générale (I) c'est-à-dire dans laquelle le sulfoxyde se trouve en position trans par rapport au groupement thioamide.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par oxydation électrochimique des produits de formule générale :
y CSNHR
C S X (Il) Het dans laquelle Het, R et Y sont définis comme précédemment, en opérant dans un électrolyte à forte teneur en eau, à un pH compris entre 7 et 7,5 et en présence d'un agent spécifique d'oxydation X obtenu in situ par voie électrochimique ~ partir d'un halogenure X et en travaillant ~ un potentiel d'électrode imposé voisin du potentiel d'oxydation de X .
Dans la pratique, il est particulièrement avantageux pour donner naissance à l'agent d'oxydation X d'utiliser un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou un halogénure d'am~onium tel que l'iodure d'ammonium ou l'iodure de triéthyl n-propylammonium ou le bromure de tétraéthylammonium, ou encore un iodure d'aryle tel que l'iodure de phényle, en opérant à un potentiel 1~ d'électrode imposé voisin du yotentiel d'oxydation de l'iodure (0,6 à 0,8 V par rapport à une électrode de référence au calomel saturée).
L'électrolyte dans lequel se fait la réaction est constitué
généralement :
- d'un solvant organique miscible à l'eau permettant de dissoudre la substance ~ oxyder de formule générale (II), tel que l'acétoni-trile ou un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, - d'eau distillée ou penmutée, - d'une solution tampon à pH 7 dans l'eau généralement constituée par un mélange d'une solution aqueuse 0,1 M d'hydrogénophosphate d'ammonium et de dihydsogénophosphate d'ammonium.
Les proportions relatives d'eau et de solvant organique dépendent de la solubilité dans l'eau du sulfure de formule g~nérale (II) à oxyder. Le pourcentage total d'eau dans l'électro-lyte peut varier entre 10 et 99 ; il est généralement compris entre 40 et 80 %.
La quan~ité d'électricité n~cessaire en pratique pour effectuer l'oxydation d'un produit de formule générale (II) en un produit de formule générale (I) est de 4 à 8 Faradays par mole.
De préférence, l'oxydation s'effectue dans un électrolyseur a diaphragme en opérant ~ une température comprise entre 0C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre 20 et 60C.
Selon une mise en oeuvre préfér~e du procédé, l'oxydationélectrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une anode et une électrode de référence, un compartiment anodique, un diaphragme séparsteur, un compartiment cathodique et une cathode dont les caractéristiques sont les suivantes :
a) L'anode est un solide inattaquable au potentiel auquel s'effectue la réaction et constituée d'un matériau conducteur de l'électricité, de préférence le platine sur iequel l'oxydation du produit de formule générale (II) a lieu à un potentiel inférieur au potentiel d'oxydation des constituants du solvant ; ce potentiel est mesuré
par rapport à une électrode de référence au calomel saturée séparée de l'électrolyte par un gel d'agar-agar avec KCl.
b) Le compartiment anodique contient l'électrolyte indiqué précédem-ment et le produit de formule générale (II) à oxyder.
c) Le diaphragme sépara~eur est constitué par un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritté ou de porcelaine ou bien encore par une membrane échangeuse d'lons, de préférence une membrane échangeuse de cations. Il est particulièrement avantageux d'utiliser une membrane N~FION 125 (Marque de commerce, Dupont).
d) Le compartiment cathodique contient le même électrolyte que celul du compartiment anodique.
e) La cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électri-cité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé et qui peut donc de ce fait être identique au matériau de l'anode ou être différent de celui-ci.
Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, l'anode, la cachode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles verticaux. En outre, plusieurs électrolyseurs élémentaires peuvent être associés à la maniere de filtres-presses.
Le parcours de l'anolyte en circuit fermé peut être assuré par une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispo-sitifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion ;
un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter l'anolyte en sulfure de formule générale (II) et permet également d'effectuer un soutirage pour l'extraction du sulfoxyde de formule générale (I).
Le catholyte peut également etre soumis à une circulation.
Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur.
Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration de l'anolyte.
Ils créent aussi des turbulences qui favorisent l'électrolyse~ Ces tS intercalaires sont généralement fabriqués à partir de polymères syntheeiques inertes chimiquement et non conducteurs de l'électricité.
Ils peuvent êcre mis sous forme de fils entrelacés, entrecroisés, noués ou soudés (tissus, grilles, filets) ou bien encore 90U13 forme de plaques munies de trous ou de rainures. En pratique cel~ intercalaires sont orientés selon des plans parallèles à ceux des électrodes et du diaphragme.
Selon une autre mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cyclindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes. Ce récipient contient l'électrode de travail dont la nature est la même que celle définie précédemment. La forme de cette électrode de travail est adaptée à la forme du récipient.
D'une façon générale, toute cellule électrolytique compor-tant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.
Les produits obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être purifiés par les méthodes physico-chimiques habituelles, notamment la cristallisation et la chromatographie.
Les produits de formule générale (II) peuvent etre préparés par utilisation ou adaptation des méthodes décrites dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417.
L'oxydation électrochimique indirecte utilisant un ion iodonium I est connue par la publication de T~TSUY~ SHONO et Coll.
~Tetrahedron Letters, (1979), 165-168~. Toutefois, rien dans cette publication ne permettait de penser que le procédé serait utilisable pour oxyder des sulfures de formule générale (II) et encore moins de les oxyder sélectivement.
Les produits de formule générale (I) obtenus par le procédé selon l'invention présentent des propriétés anti-hyper-tensives les rendant utiles comme médicaments destinés à traiterl~s hypertenaions A des doses comprises entre 0,02 et 50 mg/kg p.o., ils abaissent la pression artérielle chez l.e rat spontanement hyper-tendu (rat SHR) de souche OKAMOTO-AOKI. L'utilisation du rat spontanément hypertendu pour l'éeude de.s produies anti-hypertenseurs ~st d~crite par J.L. ROBA, I.ab. Anim. ~ci., 26, 305 (1976).
Leur dose l~ale (DL50) che~ la souris est géneralement supérieure ~ 300 mg/kg p.o.
Les exemples suivants, donnés ~ tiere non limitatif, montrent comment on peut mettre en pratique l'invention.
E~EMPLE 1 -Dans une cellule d'électrolyse de contenance 150 cm3 comportant une électrode de travail constituée d'une grille de platine de 16 cm2 de surface, une contre-électrode constituée d'une grille de platine de 4,5 cm2 de surface et une électrode de réérence au calomel saturée séparée de l'électrolyte par un gel d'agar-agar avec KCl, on introduit successivement 2 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2, 67,5 cm3 d'acétonitrile, 7,5 cm3 d'eau permutée, 75 cm3 de tampon phosphate d'ammonium 4 2 4 0,1 M ; (NH4)2HP04 0,1 ~J ~ pH 7 et 0 4 g d'i d de triéthyl n-propylammonium. Le mélange réactionnel, agité au moyen d'un barreau magnétique recouv~rt de polytétrafluoroéthyl~ne, est désoxygéné par barbotage d'un courant d'azote. On fixe le potentiel de l'électrode de travail à ~0,8 v par rapport à l'électrode au calomel saturée (que nous notons : +0,8 v/ECS). Après passage de 1150 Coulombs, la solution s'échauffe par effet Joule et atteint la température de 42C. On ramène alors le potentiel de l'électrode de travail à ~o,65 v/ECS de manière à conserver une température d'environ 45C. Le courant traversanc la cellule se situe entre 400 et 500 mA. Au cours de l'électrolyse, on ajoute une solution aqueuse d'ammoniaque environ 5N afin de maintenir le pH à une valeur voisine ou supérieure à 7. On arrête l'électrolyse lorsque la quantité d'electricité qui a traversé la cellule est égale à
3188 Coulombs, soit 3,93 Faradays par mole de produit à oxyder.
Le melange réactionnel est alors concentré ~ sec sous pression réduite (20 mmg ; 2,7 kPa). Le résidu est extrait 2 fois avec 140 cm3 au total d'éther éthylique ; les phases éthérées sont lav~es avec 50 cm3 d'eau distillee et éliminées. Les phases aqueuses ~ont r~unies et extraites 20 fois avec 50 cm3 à chaque fois d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium La solution est filtrée et évaporée ~ sec sous 25 pression réduite (20 mmg ; 2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi un premier lot de 1394 mg de N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothio~
phènecarbothioamide-2 oxyde-l.forme trans,sous forme d'un produit blanc ~ondant à 207C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
~Rf = 0,24 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : Acétate d'éthyle-méthanol (75-25 en volumes)~
La couche aqueuse provenant de l'extraction précédente à l'acétate d'éthyle est reprise et extraite par 3 fois 180 cm3 au total de butanol. Les phases o~ganiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 450 mg d'un produit brut que l'on purifie psr chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 70/30 en volumes). Après grattage de la zône contenant le produit (repérée par UV), celui-ci est désorbé par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (50/50 en volumes).
On obtient ainsi un deuxième lot de 155 mg de N-méthyl (pyridyl-3)-2 o tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans fondant 207C.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothioph~necarbothio-amide-2 peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417.
lS YEMPLE 2 -Dans une cellule d'électrolyse de contenance 150 cm3 comportant une électrode de travail constituée d'une grille de platine de 16 cm2 de surface, lme contre-électrode constituée d'une ~rille de platine de 8 cm2 de surface et une électrode de r~f~rence au calomel saturée separée de l'électrolyte par un gel d'ngar-agar avec KCl, on introduit successivement 2 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2, 67,5 cm3 d'acétonitrile, 7,5 cm3 d'eau permutée, 75 cm3 de tampon phosphate aqueux d~am~onium [(NH4)2HP04 0,1 M ; NH4H2P04 0,1 ~ 3 pH 7 et 0,25 g d'iodure d'ammonium.
Le mélange réactionnel, agité au moyen d'un barreau magnétique recouvert de polytétrafluoroéthylène, est désoxygéné
par barbotage d'un courant d'azote. On ~ixe le potentiel de l'électrode de travail à +0,8 v par rapport à l'électrode au calomel saturée (que nous notons : ~0,8 v/ECS). Le courant traversant la cellule décroit de 700 mA à 150 mA.
Au cours de l'électrolyse, on ajoute une solution aqueuse d'ammoniaque environ 5N afin de maintenir le pH à une valeur voisine ou supérieure à 7. On arr8te l'électrolyse lorsque la quantité
d'électricité qui a traversé la cellule est égale 8 54~4 Coulombs, soit 7,15 Faradays par mole de produit à oxyder.
Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est extrait 3 fois avec 50 cm3 au total d'éther éthylique ; les phases éthérées sont lavées 2 fois avec 30 cm3 d'eau distillée et éliminées.
Les phases aqueuses sont réunies et extraites 10 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle pour éliminer les sous-produits non polaires. Les phases organiques sont lavées 5 fois avec SO cm3 d'eau distillée.
Les phases aqueuses sont réunies et extraites 3 fois par 150 cm3 au total de butanol-l. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 30C.
On obtient ainsi 850 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 70/30 en volumes). Après gratCage de la zone contenant le produit (repérée par W), celui-ci est désorbé par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (50/50 en volumes). On obtient ainsi 392 mg de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans fondant 228C.
CRf = 0,24 ; chromatogrsphie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d'éthyle-méthanol (75-25 en volumes V
Le N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothio-amide-2 peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417.
y CSNHR
C S X (I) Het O
Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, Het représente un radical hetérocyclique à caractère aromatique contenant un ou deux atomes d'azote choisi parmi pyridyle-3 (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou par un atome d'halogèna), quinolyle-3, pyridazinyle-4, pyrimidinyle-5, thiazolyle-5, thiéno~2,3-b~ pyridyle-5 et thiéno[3,2-b~ pyridyle-6 et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène.
La presence d'un atome d'o~ygène sur le soufre crée dans la molécule une dissymétrie qui, associee au carbone asymétrique voisin, conduit theoriquemenc ~ 4 s~éréoisomères possibles, êvent~el-lement séparables en deux couples racémiques~ La présente invention concerne un procédé sélectif de préparation des produits de formule générale (I) c'est-à-dire dans laquelle le sulfoxyde se trouve en position trans par rapport au groupement thioamide.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par oxydation électrochimique des produits de formule générale :
y CSNHR
C S X (Il) Het dans laquelle Het, R et Y sont définis comme précédemment, en opérant dans un électrolyte à forte teneur en eau, à un pH compris entre 7 et 7,5 et en présence d'un agent spécifique d'oxydation X obtenu in situ par voie électrochimique ~ partir d'un halogenure X et en travaillant ~ un potentiel d'électrode imposé voisin du potentiel d'oxydation de X .
Dans la pratique, il est particulièrement avantageux pour donner naissance à l'agent d'oxydation X d'utiliser un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou un halogénure d'am~onium tel que l'iodure d'ammonium ou l'iodure de triéthyl n-propylammonium ou le bromure de tétraéthylammonium, ou encore un iodure d'aryle tel que l'iodure de phényle, en opérant à un potentiel 1~ d'électrode imposé voisin du yotentiel d'oxydation de l'iodure (0,6 à 0,8 V par rapport à une électrode de référence au calomel saturée).
L'électrolyte dans lequel se fait la réaction est constitué
généralement :
- d'un solvant organique miscible à l'eau permettant de dissoudre la substance ~ oxyder de formule générale (II), tel que l'acétoni-trile ou un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, - d'eau distillée ou penmutée, - d'une solution tampon à pH 7 dans l'eau généralement constituée par un mélange d'une solution aqueuse 0,1 M d'hydrogénophosphate d'ammonium et de dihydsogénophosphate d'ammonium.
Les proportions relatives d'eau et de solvant organique dépendent de la solubilité dans l'eau du sulfure de formule g~nérale (II) à oxyder. Le pourcentage total d'eau dans l'électro-lyte peut varier entre 10 et 99 ; il est généralement compris entre 40 et 80 %.
La quan~ité d'électricité n~cessaire en pratique pour effectuer l'oxydation d'un produit de formule générale (II) en un produit de formule générale (I) est de 4 à 8 Faradays par mole.
De préférence, l'oxydation s'effectue dans un électrolyseur a diaphragme en opérant ~ une température comprise entre 0C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre 20 et 60C.
Selon une mise en oeuvre préfér~e du procédé, l'oxydationélectrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une anode et une électrode de référence, un compartiment anodique, un diaphragme séparsteur, un compartiment cathodique et une cathode dont les caractéristiques sont les suivantes :
a) L'anode est un solide inattaquable au potentiel auquel s'effectue la réaction et constituée d'un matériau conducteur de l'électricité, de préférence le platine sur iequel l'oxydation du produit de formule générale (II) a lieu à un potentiel inférieur au potentiel d'oxydation des constituants du solvant ; ce potentiel est mesuré
par rapport à une électrode de référence au calomel saturée séparée de l'électrolyte par un gel d'agar-agar avec KCl.
b) Le compartiment anodique contient l'électrolyte indiqué précédem-ment et le produit de formule générale (II) à oxyder.
c) Le diaphragme sépara~eur est constitué par un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritté ou de porcelaine ou bien encore par une membrane échangeuse d'lons, de préférence une membrane échangeuse de cations. Il est particulièrement avantageux d'utiliser une membrane N~FION 125 (Marque de commerce, Dupont).
d) Le compartiment cathodique contient le même électrolyte que celul du compartiment anodique.
e) La cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électri-cité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé et qui peut donc de ce fait être identique au matériau de l'anode ou être différent de celui-ci.
Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, l'anode, la cachode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles verticaux. En outre, plusieurs électrolyseurs élémentaires peuvent être associés à la maniere de filtres-presses.
Le parcours de l'anolyte en circuit fermé peut être assuré par une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispo-sitifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion ;
un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter l'anolyte en sulfure de formule générale (II) et permet également d'effectuer un soutirage pour l'extraction du sulfoxyde de formule générale (I).
Le catholyte peut également etre soumis à une circulation.
Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur.
Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration de l'anolyte.
Ils créent aussi des turbulences qui favorisent l'électrolyse~ Ces tS intercalaires sont généralement fabriqués à partir de polymères syntheeiques inertes chimiquement et non conducteurs de l'électricité.
Ils peuvent êcre mis sous forme de fils entrelacés, entrecroisés, noués ou soudés (tissus, grilles, filets) ou bien encore 90U13 forme de plaques munies de trous ou de rainures. En pratique cel~ intercalaires sont orientés selon des plans parallèles à ceux des électrodes et du diaphragme.
Selon une autre mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cyclindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes. Ce récipient contient l'électrode de travail dont la nature est la même que celle définie précédemment. La forme de cette électrode de travail est adaptée à la forme du récipient.
D'une façon générale, toute cellule électrolytique compor-tant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.
Les produits obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être purifiés par les méthodes physico-chimiques habituelles, notamment la cristallisation et la chromatographie.
Les produits de formule générale (II) peuvent etre préparés par utilisation ou adaptation des méthodes décrites dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417.
L'oxydation électrochimique indirecte utilisant un ion iodonium I est connue par la publication de T~TSUY~ SHONO et Coll.
~Tetrahedron Letters, (1979), 165-168~. Toutefois, rien dans cette publication ne permettait de penser que le procédé serait utilisable pour oxyder des sulfures de formule générale (II) et encore moins de les oxyder sélectivement.
Les produits de formule générale (I) obtenus par le procédé selon l'invention présentent des propriétés anti-hyper-tensives les rendant utiles comme médicaments destinés à traiterl~s hypertenaions A des doses comprises entre 0,02 et 50 mg/kg p.o., ils abaissent la pression artérielle chez l.e rat spontanement hyper-tendu (rat SHR) de souche OKAMOTO-AOKI. L'utilisation du rat spontanément hypertendu pour l'éeude de.s produies anti-hypertenseurs ~st d~crite par J.L. ROBA, I.ab. Anim. ~ci., 26, 305 (1976).
Leur dose l~ale (DL50) che~ la souris est géneralement supérieure ~ 300 mg/kg p.o.
Les exemples suivants, donnés ~ tiere non limitatif, montrent comment on peut mettre en pratique l'invention.
E~EMPLE 1 -Dans une cellule d'électrolyse de contenance 150 cm3 comportant une électrode de travail constituée d'une grille de platine de 16 cm2 de surface, une contre-électrode constituée d'une grille de platine de 4,5 cm2 de surface et une électrode de réérence au calomel saturée séparée de l'électrolyte par un gel d'agar-agar avec KCl, on introduit successivement 2 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2, 67,5 cm3 d'acétonitrile, 7,5 cm3 d'eau permutée, 75 cm3 de tampon phosphate d'ammonium 4 2 4 0,1 M ; (NH4)2HP04 0,1 ~J ~ pH 7 et 0 4 g d'i d de triéthyl n-propylammonium. Le mélange réactionnel, agité au moyen d'un barreau magnétique recouv~rt de polytétrafluoroéthyl~ne, est désoxygéné par barbotage d'un courant d'azote. On fixe le potentiel de l'électrode de travail à ~0,8 v par rapport à l'électrode au calomel saturée (que nous notons : +0,8 v/ECS). Après passage de 1150 Coulombs, la solution s'échauffe par effet Joule et atteint la température de 42C. On ramène alors le potentiel de l'électrode de travail à ~o,65 v/ECS de manière à conserver une température d'environ 45C. Le courant traversanc la cellule se situe entre 400 et 500 mA. Au cours de l'électrolyse, on ajoute une solution aqueuse d'ammoniaque environ 5N afin de maintenir le pH à une valeur voisine ou supérieure à 7. On arrête l'électrolyse lorsque la quantité d'electricité qui a traversé la cellule est égale à
3188 Coulombs, soit 3,93 Faradays par mole de produit à oxyder.
Le melange réactionnel est alors concentré ~ sec sous pression réduite (20 mmg ; 2,7 kPa). Le résidu est extrait 2 fois avec 140 cm3 au total d'éther éthylique ; les phases éthérées sont lav~es avec 50 cm3 d'eau distillee et éliminées. Les phases aqueuses ~ont r~unies et extraites 20 fois avec 50 cm3 à chaque fois d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium La solution est filtrée et évaporée ~ sec sous 25 pression réduite (20 mmg ; 2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi un premier lot de 1394 mg de N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothio~
phènecarbothioamide-2 oxyde-l.forme trans,sous forme d'un produit blanc ~ondant à 207C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
~Rf = 0,24 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : Acétate d'éthyle-méthanol (75-25 en volumes)~
La couche aqueuse provenant de l'extraction précédente à l'acétate d'éthyle est reprise et extraite par 3 fois 180 cm3 au total de butanol. Les phases o~ganiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 450 mg d'un produit brut que l'on purifie psr chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 70/30 en volumes). Après grattage de la zône contenant le produit (repérée par UV), celui-ci est désorbé par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (50/50 en volumes).
On obtient ainsi un deuxième lot de 155 mg de N-méthyl (pyridyl-3)-2 o tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans fondant 207C.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothioph~necarbothio-amide-2 peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417.
lS YEMPLE 2 -Dans une cellule d'électrolyse de contenance 150 cm3 comportant une électrode de travail constituée d'une grille de platine de 16 cm2 de surface, lme contre-électrode constituée d'une ~rille de platine de 8 cm2 de surface et une électrode de r~f~rence au calomel saturée separée de l'électrolyte par un gel d'ngar-agar avec KCl, on introduit successivement 2 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2, 67,5 cm3 d'acétonitrile, 7,5 cm3 d'eau permutée, 75 cm3 de tampon phosphate aqueux d~am~onium [(NH4)2HP04 0,1 M ; NH4H2P04 0,1 ~ 3 pH 7 et 0,25 g d'iodure d'ammonium.
Le mélange réactionnel, agité au moyen d'un barreau magnétique recouvert de polytétrafluoroéthylène, est désoxygéné
par barbotage d'un courant d'azote. On ~ixe le potentiel de l'électrode de travail à +0,8 v par rapport à l'électrode au calomel saturée (que nous notons : ~0,8 v/ECS). Le courant traversant la cellule décroit de 700 mA à 150 mA.
Au cours de l'électrolyse, on ajoute une solution aqueuse d'ammoniaque environ 5N afin de maintenir le pH à une valeur voisine ou supérieure à 7. On arr8te l'électrolyse lorsque la quantité
d'électricité qui a traversé la cellule est égale 8 54~4 Coulombs, soit 7,15 Faradays par mole de produit à oxyder.
Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est extrait 3 fois avec 50 cm3 au total d'éther éthylique ; les phases éthérées sont lavées 2 fois avec 30 cm3 d'eau distillée et éliminées.
Les phases aqueuses sont réunies et extraites 10 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle pour éliminer les sous-produits non polaires. Les phases organiques sont lavées 5 fois avec SO cm3 d'eau distillée.
Les phases aqueuses sont réunies et extraites 3 fois par 150 cm3 au total de butanol-l. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 30C.
On obtient ainsi 850 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 70/30 en volumes). Après gratCage de la zone contenant le produit (repérée par W), celui-ci est désorbé par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (50/50 en volumes). On obtient ainsi 392 mg de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans fondant 228C.
CRf = 0,24 ; chromatogrsphie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d'éthyle-méthanol (75-25 en volumes V
Le N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothio-amide-2 peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417.
Claims (7)
1. Procédé de préparation de sulfoxydes de dérivés de la thioformamide de formule générale:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi-cal alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique contenant un ou deux atomes d'azote choisi parmi pyridyle-3 non substitué ou substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou par un atome d'halogène, quinolyle-3, pyridazinyle-4, pyrimidinyle-5, thiazolyle-5, thiéno[2,3-b]
pyridyle-5 et thiéno[3,2-b] pyridyle-6 et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène, caractérisé en ce que l'on oxyde par voie électrochimique des produits de formule générale:
dans laquelle les symboles R, Het et Y sont définis comme ci-dessus en opérant dans un électrolyte à forte teneur en eau, à un pH compris entre 7 et 7,5 en présence d'un agent spécifique d'oxydation X? obtenu in situ par voie électro-chimique à partir d'un halogénure X? en travaillant à un potentiel d'électrode imposé voisin du potentiel d'oxydation de X?, puis isole le produit ainsi obtenu.
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi-cal alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique contenant un ou deux atomes d'azote choisi parmi pyridyle-3 non substitué ou substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou par un atome d'halogène, quinolyle-3, pyridazinyle-4, pyrimidinyle-5, thiazolyle-5, thiéno[2,3-b]
pyridyle-5 et thiéno[3,2-b] pyridyle-6 et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène, caractérisé en ce que l'on oxyde par voie électrochimique des produits de formule générale:
dans laquelle les symboles R, Het et Y sont définis comme ci-dessus en opérant dans un électrolyte à forte teneur en eau, à un pH compris entre 7 et 7,5 en présence d'un agent spécifique d'oxydation X? obtenu in situ par voie électro-chimique à partir d'un halogénure X? en travaillant à un potentiel d'électrode imposé voisin du potentiel d'oxydation de X?, puis isole le produit ainsi obtenu.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'agent d'oxydation X? est obtenu à partir d'un halogénure d'ammonium.
en ce que l'agent d'oxydation X? est obtenu à partir d'un halogénure d'ammonium.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'halogénure d'ammonium est l'iodure d'ammonium.
en ce que l'halogénure d'ammonium est l'iodure d'ammonium.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'halogénure d'ammonium est l'iodure de triéthyl n-propylammonium.
en ce que l'halogénure d'ammonium est l'iodure de triéthyl n-propylammonium.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le potentiel d'électrode imposé se situe entre 0,6 et 0,8 v par rapport à une électrode au calomel saturée.
en ce que le potentiel d'électrode imposé se situe entre 0,6 et 0,8 v par rapport à une électrode au calomel saturée.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'électrolyte à forte teneur en eau contient un solvant organique miscible à l'eau.
en ce que l'électrolyte à forte teneur en eau contient un solvant organique miscible à l'eau.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que le solvant organique miscible à l'eau est l'acéto-nitrile.
en ce que le solvant organique miscible à l'eau est l'acéto-nitrile.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000430579A CA1189017A (fr) | 1983-06-16 | 1983-06-16 | Procede electrochimique de preparation de sulfoxydes de derives de thioformamides utiles comme medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000430579A CA1189017A (fr) | 1983-06-16 | 1983-06-16 | Procede electrochimique de preparation de sulfoxydes de derives de thioformamides utiles comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1189017A true CA1189017A (fr) | 1985-06-18 |
Family
ID=4125500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000430579A Expired CA1189017A (fr) | 1983-06-16 | 1983-06-16 | Procede electrochimique de preparation de sulfoxydes de derives de thioformamides utiles comme medicaments |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1189017A (fr) |
-
1983
- 1983-06-16 CA CA000430579A patent/CA1189017A/fr not_active Expired
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