CA1087191A - Procede de preparation de nouveaux derives n- substitues de la phenyl piperidine et leurs sels - Google Patents

Abstract

Nouveaux dérivés N-substitués de la phényl-pipéridine répondant à la formule générale (I): (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényl alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, et un procédé pour leur préparation. Ces dérivés possèdent des propriétés dopaminergiques et certains, des propriétés hypotensives.

Description

~7~

~ a présente i~e~tio~ a pour objet de ~ouveaux d~riv~s N-substitu~ de la ph~nyl-plpsridine de formule gén~rale (I):
R

N
Y-~ ' -. X-~
.
dan~ laquelle ~ repr~e~te un atome d'hydrog~ne ou un radical ac~le re~erma~t de 2 ~ 6 atome~ de carbone ~t R représente un radical alco~le re~ferma~t de l ~ 5 atome~ de carbo~e, u~
radical alc~nyle ren~erman~ de 2 ~ 5 atome~ d~ carbone ou un radical ph~nyl alcoyle do~t le radioal alcoyle renferme de l atomes de oarbone, leur~ ~el~ d'addition aveo les acides min~raux ou organique3 pharma¢sutiqueme~t ac¢eptable~, ai~
qu'un proa~ pour leur pr~paration.
Da~s la formule g~nérale (I) et dans ce qui suit~ le terme radical acyle re~ermant ds 2 ~ 6 atomes de carbo~e peut 20 d~si~ner, p~r exemple, un radical ac~tyle, propionyle, ~-butyryle, i~obutyryle, ~-valéryle ou pi~alo~le; le t~rme radi¢al alooyle ren~ermant de 1 ~ 5 atome~ de carbo~e p~ut d~igner, par exemple, un radioal m~thyleJ ~th~le, propyle, isoprop~le, butyle, i~obu-tylQ ou pentyle; l~ terme alc~.n~le re~ermant de 2 ~ 5 atom~s de ::
carbo~e p~ut désigner, par exemple, le radical vinyle ou allyle;
. le terme radi¢al ph~l alcoyle dont le radical alooyle renferme de 1 ~ 3 atome~ ~e carbo~e peut d~lgner, par exemple~ un radical :
benzyle7 phénéthyle ou ph~nyl~2 propyle.
~es ~el~ d'additio~ avec le~ acide~ mi~éraux ou 3 organiques pharmaceutiqueme~t acceptables peuve~t 8tre, par ~xemple~ le~ sels form~ avec les aoide~ ~hlorhydrique, bromhy- :-drique~ iodhydri~ue, nitri~ue, 3u~furique, phosphori~u~, ; ! 7 :~ 9~L
ac~tigue3 mal~lqus, :Eumariq~ ucoi~iqua, tartrique, citrique;
oxalique ou m~tha~eaulfoniq~le.
:. Parm~ le~ produit~ de la pr~e~te i~ventiol~, o~ pe~t . . ¢i~er notamme~t le8 d~riv~ r~pondant 3. la formule gé~rale (I) ci-des~us, ain~i que le~ els d'additio~ a~ec les acide~
raux ou organique~, îormule d~ laq~elle X a la ~ ifica-tio~ d~ diqu~e et R re~?ré~e:nte ~ radical m~thyle, éth~le~
propyle, isopropyle, allyl8, ben~yle ou ph~néthyle~
Parmi ce~ derllier~ produit~, o~ retia~t plu~ particu-- 10 liareme:nt les derivés r~poDda~t ~ la formule gé~rale (I) ci-de~u~ da~ laquelle X repré~e~te un ato~e d'hydrog~e ou un :~
radical ac~tyla ou pivaloyle et R représe~te ~n radical m~thyle, ~thyle, prop~le, i~propyle, all~le, benz~le ou ph~n~thy~e, ain~i ~ue leur~ sel~ dtadditio~ avec les acid~ min~raux ou orga~iqu~
On peut citer ~otamment le~ produits d~crits dans les exomples.
Selo~ l'inve~tion, le~ ~ouveaux d~riv~ de formule (I), ain~i que leur~ sel~, ~o~t prépar~ par un prooédé caract~ri~
en ce que l'o~ fait r~agir de ltacide bromhydrique sur un pro- :
; duit de form~le (II): .
.: R
,''' ~ `.
a~3 o i (II) ; CH3-,"' ' .
. dans laquelle R a l~ ~igni.fication d~ indiqu~e pour obtenir un d~riv~ de ~ormule (IA):

. .

' ;

: ;

R

~- ~ou~ form0 de bromh~drate~ ~ormul~ dans laquelle R a la signi-: ficatio~ d~ diqu~e et que :
- ~oit o~ i~o~e ledit dériv~ de ~ormule (I~) sous - ~orme de ~romh~drate ou aloalini~e pour obte~ir la ba~e corre~-pondante et, le cas ~ch~ant, ~alifie cette derni~re;
- ~oit on ~ait r~agir ledit ~érivé de ~ormule (IA) .;
~ou~ for~e de ~el avec un anh~dride d~acide d~ ~ormule (III):

'!~" (~ )2 (III) dan~ la~uelle X' repr~e~t~ un radical ~cyle re~rmant de 2 6 atome~ do carbone ou a~ec un halog~nure d~acyle de ~oxmule (IV~ : :
H~l-X' (IV) :: -. .
dan3 la~uelle ~1 repr~s~ts un atome de chlore ou de brome et X~ a la ~ignifio~tio~ d~ indiqu~e, e~ p~0e.nce d'u~ acide fort, pour obte~ir un dériv~ de ~ormul~ (IB) :
R

X'-0 ~ (IB) \~/
IJ
x-~/~/ .
. ~:
BOUS form~ de sal, ~ormul2 dan~ la~uelle X' et R ~t la signi- :
.; ~ication d~ diqu~e et ~U2 l'o~ i901e ledit d~riv~ de formu- ~
le ~ ou~ ~oxme de ~el ou al~ali~i~e pour obtenir 1 ba~e ~:.
_ 3 _ ~.
: .

corra~po~dante et, ~i d~ir~, ~alifie cette der~i~r0.
Dans le~ oonditions pr~f~re~tielle~ de ml~e e~ oeuvre de l'i.~vention, le proc~d~ de préparatio~ ci-dess~s décrit e~t r~ali~ de la façon su~Yante: :
a) La réaction de l~a¢lde bromhydriq~e sur le produit de formule (II) e~t e~ectu~e au r~flux pe~dant uDe ~ ci~q heure~ au mo~en d'u:ne ~lution ~03~c~trée d'acide bromh~drigue;
b ) I a r~actio:n du produi t de ~or~:Le ( I~ ) 80U~ f orme de bromhydrate ave~ U;3 a~hydride d'acide de formu:Le (III) c~t .-e~feetuée ~ tempél~ature ambiantc9 en pré~e~oe d'un acétate CaliD~ tel que l'~c~tate de ~odium;
c) ~a r~actio~ du pxoduit de fo~mule (IA) ~ou~ forme ~: de bromhydrate avec un bromure d'acyle de formula (IV) eæt e~fectu~e e~ pr~ence d'un acide ~ort, tel que l'acide tri~luo-rac~tique;
d) ~es bro ~ drate~ des produit3 de formule (IA) et le~ sel3 de~ p~oduit~ de ~ormule (IB) peuve~t être tran~ormés en base libres par action d'une base ~aible, telle qu'un bicar-bonate alcalin.
Les d~riv~ ~e formule (I) pr~sertent un caraot~re basique. 0~ peut ~van~ageu~em~nt pr~parer les sel~ dladditio~
de~ d~ri~ de ~ormule (I), e~ ~ai~ant r~aglr e~ proportions ~en~ibleme~t ~toéohlométrique~, un a¢ide mi~ral oU orga~ique ~. pharmaaeu~tiqu~m~t acceptable a~ea l~sd~ts déri~é~. ~es bromhydrate~ des produits de formule (I~) et le~ ~el~ des pro-duit~ de ~ormul~ ) peuvent avanta~eusement 8tre pr~par~s ~an~ i~oler les ba~es ~orre~pondante~.
~es produits d~ la pré~e~te i~entio~ poss~dent de tras i~t~re~antes propr~tés pharmacologiques; il5 ~ont dou~s notamme~t de remarquables propri~té~ dopaminergique~ su~cepti-ble~ d'8tre mise~ ~ pro~t dan~ le traiteme~t des syndr8m~3 nsutrologique~ d'origine~ extrapyramidale~.

: - 4 "' : ' 7 1~ ~

Certain~ produits et ~otamme~t la N-be~zyl ~-(3', 4'-diac~toxy ph~nyl) pipéridi~e et la ~ phé~ylj ~th~l 3-(3', 4' -dihydroxy phé.nyl) pipéridine et leurs sel~ po~dent, en outre, d'i~t~re~santes propri~té3 hypote~sives.
Cee propriét~s ~o~t illustr~es plu~ loin dan~ la par-:- tie exp~rime~tale.
Ces propri~t~ ju~tifie~t l'utilisation de~ d~r~é~
d~ formule (I) et de leur~ ~el~, ~ titre de m~dicame~t~. -Ai~i, l'on peut employer, ~ titre de m~dicame~ts9 - 10 les dériv~ N-3~b3titués de la ph~nyl pipéridine~ tel~ que dé~
~i3 par la formule (I), ain~i que 1eB sels d~ddition ave¢ le~
acide~ pharmaceutiquement acceptables desdit~ dérivés.
Parmi ces m~dicament~, o~ retie~t, de pré~ére~ce, les médi¢aments constitu~s par les n~ea~x d~rivé~ N-sub~titués de la phe~yl pipéridine xépo~dant ~ la ~ormule (I)9 dan~ la- .
quelle X a la signifioati~n dé~a indiqu~2 et R repr~sente un :.
radical méthyle, éth~le, propyle, i~opropyle, allyle, be~zyle .:
ou ph~n~t~yle, ai~si que par laurs sal~ d'addition avec le~
acide~ pharmaceuti~uement acceptab~es.
Parmi ceu~-ci, on retie~t notamment ceux r~pondant ; ~ la formul~ (I), dan~ laquelle X repré~snte un atome d~hydro-. g~ne ou un radical acét~le ou pi~aloyle, ainsi ~ue leurs ~el~ ;
; . d'addition avec les acidcs pharmaceutiqueme~ acceptable~. ;
Parm~ ce~ dernier~, o.n r~tient tout particulièrement ..
le~ produit~ do~t le8 ~om~ ~uive~t :
- ~a bromhydrate d~ la N-méthyl 3-(3~,4'-dihydroxy ph~l) pip~ridine ;
- ~oxalate de la ~-~éthyl ~-(3', ~'-diac~toxy ph~nyl) . pip~rid~ne ;
- ~e bromhydrate de la ~-~thyl 3-(3'7 4'-dihydroxy ph~n~l3 pip~ridi~e ;
e bromhydrate de la N-propyl ~-(3', 4'-dihydroxy . 5 ~

phé~yl? pipéridixle;
- - I,'oxalate de la N-be~yl 3-(3', 4~-dih~droxy ph~nyl) pip~ridi~e ;
- ~'oxalate de la ~-ben~yl ~-(3', 4'-diacétoxy ~h~nyl) pip~ridine ;
- Le fumarate de la N-(~ ph~yl) ~thyl 3-(3', 4'-dihydroxy ph~nyl) pip~ridi~ ;
: ~ ~'oxalate d~ la N-propyl 3-(39, 4'-diaoétoxyphé~yl) pip~ridine ;
- ~e bromhydrate de la N-isopropyl 3-(3', ~'-dihydr~
xyph~nyl) pip~ridi~a ;
e bromh~aratc de la N-allyl 3-(3', 4'-dihydroxy-ph~nyl) pipéridi~e.
Le~ médicame~t~ con~titu~ ~ar le~ d~riv~s N-substi-tués de la ph~nyl-pip~ridi~e, talæ que d~fi~is par la ~ormule tI) et le~ ~els d'additio~ a~ec le~ a¢ide~ pharmaceu~iquement ac¢ep- :
tables de~dits d~rivé~, trouvent, par exemple, leur emploi da~s le traiteme~t de la maladie de Parkin~o~, dan~ le traitem2~t de~ ~y~dr8me~ parki~sonie~ post-e~c~phalitigue~, des syndr8mes parkin~onie~s d'origi~e art~rio~cl~reuse ou d'~tiolo~ie toxi~ue.
Ceux dou~ de propri~t~ hypoten~ives peuvent, en outre, ~tre utilis~ dans le traite~ont de l~hyperten~io~.
~ a dose u~uelle, variabl~ selo~ la produi~ utili~é, le su~et trait~ et l'a~ectio~ en~.cause peut être, par exemple, de 10 mg ~ 1 g par ~our, par ~oie orale chez l'homme.
~ e~ nouveaux dérivés N-~ub~titués de la ph~nyl-pip~ri-di~e de ~ormule (I), ain~ que leurs ~els d'additio~ avec les acides pharmaoeutiqueme~t aoceptables, peuYe~t 8tre empl~s pour préparer de~ compo~itio~s pharmaceutique3 re~rmant, ~ 30 titre de pri~cipe actif9 l'un au moin~ de~dits dériv~s ou l'un ;l au moi~ de~dit~ ~els.
Ainsi, ~ titr2 de m~di~ame~ts, les dériv~s r~p0ndant ., .: - 6 -.

i`

la formule (I) et leur~ sel~ d'addition avec les acide~
pharmaceutiquement acceptables peuve~t 8tre i~corpor~s da~s de~ compo~itio~s pharmac~utiques desti~es ~ la ~oie dige~tive ou pare~t~rale.
Ces compo~itio~ p~ar~aceutiques peu~e~t 8tre, par exemple, solide~ ou liquide~ et ~e pr~sente~ ~ou~ le~ forme~
pharmaceutique~ couramme~t utilis~e~ e~ m~decine humai~e, comme par exemple, le~ comprim~ mple~ ou dragéi~ié~, le~ g~lule~, le~ capsule~ 7 les graDulés, le~ suppo~itoire~ 9 les pr~paratiQ~æ
injectableæ; elle~ ~o~t pr~par~es ~elon les méthodes usuelles. ~ :
~e QU le~ pri~cipe~ aotif~ peuvent y 8tre i~corpor~ ~ de~ exci-pia~t~ habituelleme.nt employ~s dans ces oompositio~s pharmaceuti-ques, tel~ que le talc, la gomme arabi~ue, le lactose, l'amido~, le st~ar.ate de magné~ium, le beurre de cacao~ le~ véhicule~
aqueux ou no~, le~ corp~ gras d'origi~e anlmale ou ~ég~tale, le~ d~ri~s paraffi~iques, le~ glycols, les divers agents moui.Llant3, di~per~a~t~ ou ~mul~ifia~t~, le~ co~servateur~.
I.es produits de formule (II), dans la~uelle R a la ~ignification d~ diqu~e, peuvent 8tre pr~par~s en ~aisant réagir UD produit de formule (V):

aIl3-o ~ ~ (v) ; \~
; CH -O ~
. .

a~ec un halo~nur~ d~ formule (VI) : ~
.
Hal-R (YI) dan~ laquelle Hal repr~ente un atome de ¢hlore, de brome ou d9iode et R a la ~igni~ication d~ di~u~eO
~es produit~ de ~ormule (II)? da~s la~uelle R repr~ -., .
.~e~te un radical m~thyle, peuvent egaleme~t ~tre pr~paré~ par . ~ .

`

.

c o~den~ation d' ald~h~de ~or~nique sur tm produit de formule (V) ~uivie immédiatement d'u~e r~ductio.~ par le ¢yano bo:rohydxure de sodium da~ l'ac~t~nitrile an milieu acide.
~ e~ produit~ de formule (II), da~ laquelle R repr~sen-te u~ radical alcoyle renfer~t de 2 ~ 5 a~ome~ de carbo:ne, p~uve:lt ~galeme~ être pr~par~s en fai~ t r~agir u~ produit de ~ormule (V~ avec un ohlorure d'acyle de formule (VII):
Cl-C 0-R ' ( VII ) da~ laquslle R~ repr~se~te u~ radical alcoyle renf~rm~nt de 1 ~ 4 atome~ de ¢arbone, pour obtenlr u~ prodult de formllle (VIII):
I 0-R' ; . ~N~
~, ~J ( VIII ) CH3-0/~

da~ laquelle R~ a la signification dé~à i~diqu~e, puis e~ r~du:L-sant ce der~7ier au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluml~
~o , au sel~ du t~trahydrofural~ne.
~ a~ produit~ d~ formule (II), da~ laquelle R représ~-te un radical b~.nzyl0, peuYent ~galement ê tre pr~par~ ~elon le pxoc~dé indlqu~ dan3 la demande Canadienne No. 252,419 du 13 mai I976. Ce procédé est essentiellement caract~risé en ce que l'on fa.it r~agir un d~riv~ du bromo benzène de formule:

: , aH3_o . .

.':1 ' . \~ .
:' , Q/l~,J , . .
.;., .

30 avec du magn~ m au sein d'un ~ther a~hydre pour obte~ir le dériv~ iell de ~ormule:
., I

CH3-O /Mg~

,~
CH~j-O

~ait r~agir ce der~ier avec la N~-benzyl pip~ridi~e de for~le:
' '' ~

~

0~ '' `' ' pour obte~ir le d~rivé de formul~:
a~2~

CH3- HO ~i OH3-o/\~
~, d~hydrate ce der~ier au moya:n d'u~ aoide ~ort pour obte.n~r le produit de formule:

N

3~,~

. 30 3 .~ ' ' ''' _ 9_ .

i ,. .: . . , ,. . ... . . : . ., . . ~ , . ,. . . : . . . .

: dana laquelle le t~lt poi~till~ repr~æente une doubl~ liaiso.n en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridi~e e~ r~duit c~ der~ier au moyen de l'hydrog~ne, e~ pr~e~ce d'un cataly~eur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladium, au ~ein dtun ac~tate d'alcoyle, tel que l'ac~tate d'~thyle, pour obtenir u~ produit de formule (II), dan~ la~uelle R repré~eDt~ un radioal b~n~yle.
Le proc~d~ de l'i~rentio~ perm~t d'obte~ir, ~ titxe de produit~ i~du~triel~ nou~eau~, utiles notam~t pour la préparation des d~rî~ r~ponda~t ~ la formule (I):
- ~a N-propionyl 3-(3', 4'-dim~thoxyph~yl) pip~ridi~s;
- ~a N ~thyl 3-(3',4'-diméthoxyph~yl) pip~ridi~e;
~a N propyl 3-(3', 4'-diméthoxyphényl) pipéridine;
- ~a N~ ph~yl) ~thyl-3-(3~ dim~thoxyphé~yl) pipéridine;
- ~a ~-allyl 3-(3', 4'-dim~thoxyph~nyl) piperidine, et - ~a N-i~oprop~l 3-(3', 4'-dlmethox~yphé;rlyl) pipéridlne~
Il va 8tre do~é maintenant, ~ titre ~o~ limitatif, des Qxemples de mi8e e~ o~uvre de l'inve~tion.
E2EMP~ 1: :B mh.rdrate de ~ 3 ~ b ~ o v ph~
~0 piP~ridine On chauffe au re~lux pendant 1 heure un mélange de 8 g de chlorhydrat~ de N-m~th~l 3~ , 4' dim~tho~y ph~yl) p~p~ri-di~e da~ 40 cm3 d'æcide bromhydrique ~ 66 ~, distille à sec ~ou~ pre~ion r~duite, redis~out le r~du dan~ thanol ~
~.
chaud, re~roidit e~ es~ore le~ cri~tawc formé~. 0~ obtient

- 2,49 g de produit a~te~du. F = 190C.
C12H~LsBrN2 Calcul~ : C % 50,01 H ~ 6,30 Br % 27~73 ~ % 4,86 Trouv~ : 49~9 693 2794 4,7 ~e chlorhydrate de N-m~thyl 3-(3', 4'-dim~thoxy phé~yl) pipéridi~e, utilisé au départ de l'exemple l, e~t obte~u de la m~niere ~uivante :
, . . .

Stade A : N-benz~ (3'g 4'-dim~tho~y_ph~nyl)_3-h~dro~y_pip_ri- :
dine.
a) Pr~ arati~ du magné~ien du _-bromo ~,4-dim~thox~
beDz~ne.
-- -- _ _ ::: On introduit 8925 g de magn~sium dan~ 40 cm3 de t~tra-hydrofura~e, ajoute quelqu~ goutt2~ d'u~e ~olutio~ de 75 g de -~
l-bromo 3,4 dim~thoxy be~z~ne danæ llO cm3 de t~trahydro~ura~e et un cristal d'iode, pui~ r~¢hau~fe légèrement le m~lange et .
introduit le reste de la solution du d~rlv~ brom~ en mai~tenant 10 au reflux. Om pour~uit le reflux pz.~dant 1 heure, puis lai~se a~ repo~ ~ 20C.
. b) Conden~ation_:
0~ a~oute lentement e~ re~roid~s~ant, 2Q g dc N-benzyl 3-pipéridi~e dan~ 100 o~3 de tétxahydro~uranDe a 150 cm3 de la ~olution de magnésien pr~par~e ci-de~sus. 0~ a~ite pe~dant 1 h~ure ~ 20C, puis pendant 2 heure~ ~ 50C, refroidit et a~oute ..
le~teme~t 250 cm~ de solutio~ aqueu~e satur~e de chlorure d'ammo-: nium. O.n e~trait ~ l'a~tate dl~thyle, sache et evapore de . .
~ ~olva~t. On repre~d 18 r~ du ~ l'ac~tate d'~thylet extralt ~ .
i ; 20 l'acid~ chlorhydrique 2N, alcalini~e ~et extrait ~ la ~oude, pui~ extrait de nouveau ~ l'ac~tat~ dl~t~yle, On ~ache et évapore lo ~olrant~ 0~ chromatographi~ 1~ pxoduit brut ~ur ~ilic~ 0n ~lua~t au m~lange ¢~olohe~ane-chloro~orme, bri~thy-lamine (85 - 10 - 5) et obtient 2798 g de produit atte~du.
Stade B : N-be~z21_3-(3' 4'_dim~th~_ph~_yl) 1,2,5,6 et_(l,4,~, 6) -t~_rah~dro_p~r_dl~e : '.
.!, ' 0~ porte au reflux pe~dant 2 heures u~ m~lange de 2 g de N-be~zyl 3-(3~, 4~-dim~thoxy ph~nyl) ~-hydroxy pip~ridi~e et 20 cm3 d'a~ide ¢hlorhydrlque 2N, ver~e ~ur de la glace, alcalini~e a la ~ouds, e~trait au chlorure de m~thyl~De, ~ache et ~vapore le ~olvant. On obtie~t 1974 g de prodult atten~u ~ous forme ~ :
d'un m~lange d'i~omarea ~ 2~3 et ~ 3'4 , que l'~on peut ~parer .

~`
par chromatographie 5ur ~ilice daDs le m~lange cyclohexane-chloro-forme-tri~thylamine (85 - 10 - 5). On obtie~t 0?66 g d'isoma~e ~ 3~4 et 0,9~ g d~isom~re ~ ~3.
St~d~ C : _-(3',_4'-dimé_h_x~ ~h_~ idi~e.
0~ introduit 900 mg de char~o~ aoti~ palladi~ ~ 10 %
dans 36 cm3 d~éthanol et on 8e place souæ atmosphare dlhydroea~ec - On i~troauit ensuite 1,8 g de m~lan~ d'i~omares ~ 2~3 et

3'4 obteDu au stade B et poursuit l'hydrog~nation ~u~u'~
fin d'absorption. On filtre le catal~seur et ~vapore le solva~t~
~O Om obtient 1,1 g de produit attendu.
Stade D : Chlorh~drate de ~-m~_h~1_3_(3'~ 4'-d_m_thoxy_ph~yl)~
~i~éridi~e_:
On agite pe~dant 10 mi~ute~ ~ 20C, un m~lang~ de 2,85 g de 3-(3~, 4'-dim~thoxy phé~yl) pip~ridi~e, 50 cm3 d'acé-to~itrlle et 7,15 ¢m3 d'aldéhyde ~ormi~ue ~ 30 %, a~oute 1,33 g de cyanoborohyarure de sQdium, pui~ 0,72 cm3 d~acide a¢étique.
On mai~tie~t 80U9 agitation ~ 20C pendant 1 heure, pul~ dilue par 100 cm3 de ~oude IN. On extrait ~ l'ao~tate d'~thyle, uaohe '~ et ~vapoxe ~ ~ec.

: 20 G~ dis~ut le ré~idu dan~ 40 cm3 d'ac~tate dl~thyle, ajuute lantemeDt une 301utio~ satur~e d'aoide chlorhy~ri~ue *an~ l~ac~tate d'~th~le ~u~qu~ la cri~tallisatio~, pui~ r~roi-dit, e~ore et s~che le produit obtenu. On obtie~t 3,02 g d~
p~oduit atteMdu. F ~ 211C
EXEMPIE 2: Oxa:Late de N-mét~l 3-~', 4'-diacétoxy~h ~rl~
:' on m~la~ge 7,55 g de bromhydrate de ~-m~thyl 3-(3',

4'-dihydroxy ph~nyl) pip~ridine et 95 om3 dta~hydride acétique, re~roldit ~ 15C, ajoute 8,6 g d'ac~tat~ de ~odium, a~ite pendant ; 30 2 he~res, pui~ filtre et ~apore ~ sec sous pres~ion r~duite.
- On dissou~ le r~sid~ dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute une solutio~
de 3,2 g d~acide oxalique dan~ 30 cm3 d~thanol et apr~æ la .
- 12 _ .. . . .
,. , ,' '' ~ ' ; .
cris taLl isatioll, o~ e~ore 1~ produit ~orm~ . Apr~ recri~tal-lisat~on da~s l'~tha~ol, on obtie:r~t 192 g de produit atte~du.
F = 171C.
aly~e C18H2 3NO~
Calcul~: C q~ 56,7 H% 6908 N % 3,67 Trou~é ; 56 y 4 6, 3 ~, 5 ~: ~drate de N-~th~' dihydrox~yl) On porte au ref:Lwc pendant ~e h~are u~ m~ ge de

5,9 g de ~ ~t}~rl 3_(3t, 4'-dim~tho~y phé~yl) pip~rid~e et 30 cm~ d'acide bromh;y~r~ ~ue ~ 66 %, pui~ ~vapore ~ se~ ~ou~ pres3io~ .
r~duit~, recristalli~e le r~sidu da~ thanol ~t obtie~t 5, 9 g de produit atte:ndu. F - 207C.

; ~Anal~9e ; C~ 3H20Br~2 Calcul~: C % 51,67 H 5i~ 6,67 Br % 26,44 N % 4,63 ~rouvé : 51,4 6,9 26,7 4,7 ~ a N ~thyl 3-(3', 4'-diméthoxy ph~nyl) pip~ridlne, utilis~e au d~part de l'e~emple 3, e~t obte~ue de la maniare sui~ant~ :
- 20 Stade A : N-ac~t~l 3-(3' 4'-dimetho_y_ph~yl)_p~p_ridi~e ~
:` 0~ agite pendant une heure ~ 20C u~ m~lange d~ 8 g -` de 3-(3', 4~-diméthoxy phé~yl) pip~ridine, 80 cm3 de benzane ;. et 3,6 cm3 d'anhydride ac~ti~ue. 0~ dilue e~uit~ par 100 cm3 d'ea~ e~ a~ute 50 cm3 d~e solution aqueu~ ~atur~e de bicar-bo~ate de ~odium. On agite pe~dant une heure, décante9 r~ex-trait ~ l'ac~tate d~thyle, lar~ le~ phases organiques ~ l~eau?
~che et ~vapore le~ ~ol~ant~. On chromatographie le r~idu 8ur ~ilioe e~ ~luant au m~la~ge cyclohexa~e-chloroforme~
triéthylami~e (6 - 3 - 1) et obtie~t 6,75 g de produit atte.ndu.
Stade ~ : N-~thyl 3-~3', 4'-dim~tho~ ~h~ ridi~e :

0~ i~troduit 200 mg d'hydrur~ dlalumi~ium lithium dans ; 10 cm3 d~ t~trahydro~uran~e, pu~ ajouta le~tem~t SOU9 agitat~o~
.; ' .
~ - 13 -- . . .
. .
-7~1 20C9 680 mg du produit obte.nu au ~tade A~ en ~olutio~ dans 10 cm3 de t~trahydro~ura~ne. On agite pe~dant une heure, puis : refroidit ~ 5C e~viro.n et ajoute le~teme~t lO cm~ d'acétate d'éthyle. 0~ vers~ dans l~au, filtre, d~cante ~t réextrait la phase aqueuse ~ l'ao~tate d'éthyle. On lave la pha~e organique l'eau, s~cAe et ~apore ~e~ ~olva~t~. On obtie~t 600 mg de . produit attendu. F ~ 50C.
B m~ ate de_~=R~
pip~ridine ':
0~ porte au reflux pe~da~t u~e heure~ un m~lange de 4 g de N-propyl 3-~3', 4'-dim~tho~y ph~yl) pip~ridi~e et de 40 cm3 d'acide bromhydri~ue ~ 66 %, évapore ~ ~e~, puis recris-: tallise le r~idu dan~ opropanol. On obtie~ 4,4 g de . produit atte~du. F = 211C.
alYae : C14H22~rN2 Calcul~ : C ~ 53717 H % 7,01 Br % 25,27 N % 4,43 ~rouvé : 53,~ 7,0 25,1 4,3 ~ a ~-propyl 3-(3', 4'-di~thox~ phé~yl) pip~ridine, utilis~e au d~part de l'exemple 4, est pr~par~e comme suit :
On di9~0ut 4 g de 3^(3', 4'-dimétho~ phényl) pipéri-e dans 20 cm3 de chloroforme, aJoute ~ g d~oxyde dlarge~t, puis 2 cm3 d'iodure de propyle. 0~ agite pe~dant 8 heures a ~0C 80US gaz inerte, ajoute de no~veau 1 g d'oxyde d'ar~ent et 1 cm3 d'iodure d~ propyl~, puia a~ite pe~da~t 15 heur~s, filtre e~ concentre ~ sec aou~ pressio~ réduite. On chromatographie le r~du sur ailice en ~lua~t au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (6 - 3 - 1) et obtient ~,~ g ~e produit attendu.
~ a N-propyl 3-(3', 4'-dim~thoxy ph~nyl) pipéridine, utilis~e au dépar~ de l'exemple 4, peut égaleme~t être pr~parée comme suit:
Stade A ~ ropio~yl 3-~3', 4'-dim~thox~ ~h_n~ ridi~e :
0~ i.ntroduit ~ou~ azote 500 mg de 3-(3', 4'-dim~thoxy 7~

ph~nyl) pip~ridi~e dan~ 5 cm3 de t~trahydrofuranne, ajoute 260 ng de carbonate de sadium, refroidit par un bain de glace et ajoute, goutte ~ goutte, en 5 minute~, 0,21 cm3 de chlorure de propio-nyle. 0~ lais~e réchauffer ~ température ambiante et maintient ~-~OU8 agitatio.n pe~dant 1 heure 30 enviro~.
On verse le m~lange ~ur 10 volume3 d'eau et de glace, extrait au chlorure de méthylane, lave ~ 1'eau, s~che ~ur 8ul-fate de magnésium et di~till~ ~ sec sou~ vide. 0~ obtieDt 460 mg de produit brut que 1'on chromatographle sur gel de sili-ce en ~luant ~ l'aide du m~lange.cyclohexane-chloro~orme-tri~thylam~ne (6 - 3 - 1). On recueille apr~ cri~talli~ation 270 mg de N~propio.nyl 3-(3', 4'-diméthoxy ph~nyl) pip~ridine ~ou~ forme d'un produit amorphe.
Stade ~ : N-~r~p~l 3-(3' 4~-dim~thQxy ph~nyl)_plp_ridi~e :
On m~lange 10 cm3 de té-trahydrofuranne anh~dre et 170 mg d'hydrure d'aluminium-lithium, pui~ ajoute, goutte ~
goutte, en 15 ~i.nutes environ,une solution de 622 m~ de N-pro-pionyl 3-(3', 4'-di~thoxy phé.nyl) pipéridine dan~ 10 cm~ de t~trahydro~uranne anhydre~
O.n a~ite une heure ~ temp~rature ambiante, glace, pUi8 a~oute , goutte ~ goutte, un mélange t~trahydro~uranne-eau (50 - 50). 0.~ e~trait ~ l'ac~tate d'éthyle, lave ~ l'eau~ :
~che ~ur ~ulfate d~ mag.n~ium et ~vapore ~ se¢. 0~ obtiant 543 mg de produit brut que l'o~ chromatographie sur gel de ~ilice en ~luant au m~lange cyclshex~ne-chloro~orme-tri~thylam~e (6 - 3 - 1). On recu~ille 423 mg de N-propyl 3-(3', 4'-diméthoxy ph~ngl) pip~ridine BOU~ forme d'une huite ~aune p~le.
EXEMP E ~ : Oxalate de N-ben~yl 3-13'._4'-dihydrox~
~L~
: ~o O.n porte au reflux pe~dant une heure, u~ mélange de ~ 5,25 g de N-be~yl 3-(3', 4'-dim~thoxy ph~nyl) pip~ridine da~3 -~ 5~ cm~ d'acide bromhydrique ~ 66 %? pUiS on distille à ~ec , ' ' ' , . ~ ;~

7~

~ous pre~io.n r~duite. 0~ xeprend le résidu ~ l'eau7 ajoute du chlorure de m~thyla~e1 alcalirli~e par addition de bicar-bonate de ~odiu~, d~cante, s~che 1'extrait et ~vapore le .. sollrant.
On di~sout le r~sidu da~s 50 cm3 d'isoprop~nol, ajoute 1 g d'acide o~alique e~ 501ution dan~ 30 cm3 dZisopropanol~
~ chauffe au re~lux, puis9 apras crlstalli~ation, refroidit, .~ eBsore et ~che le~ cristaux. 0~ obtient 4,9 g de produit attendu. F = 208C.

Analyse : ClgH22N04 Calcul~ : C % 69,49 H ~ 6,75 N ~ 4,27 ~rouve : 69,4 6,6 4,1 ~ a N-be~zyl 3-(3', 4'-diméthoxy ph~nyl) pip~ridine, utili~e au d~part de l'exemple 5, s~t obtenu de la maniare ~ui~ante:
On dis~out 5 g de mélange d'lsomere~ ~ 2~3 et ~ ~'4 obtenus au stade B de la pr~paration du produit de d~part de l'exemple 1, da~s 200 cm3 d'ac~tate d'~thyle, ajoute 2,5 g de charbo~ actif palladi~ ~ 10 % et h~drogène jusqu'~ fin d'absorp-20 tio~. On ~iltre le catal~seur et ~apore le solvant. 0.~ chroma-tographie le produit obtenu sur silice en ~luant au m~lange cyclo-hexane-chloroforme~tri~thylami~e (85 - 10 ~ 5) et obtle~t 2,7 g de produit attendu.
E~EMP~E 6: Oxa.~ate de N-be:~zy~ 4'-diac~tox~ ph~nyl) pip~ridine :. 0~ méla~ge 9,8 ~ du produit obtenu ~ l'exemple 5 et 120 om3 d'anhydrlde acétique, aJoute 9,8 g d'ac~tate de sGdium anhydre et agite penda~t 3 heure~ ~ 20C. 0~ filtre~ lave le : ~iltre ~ l'éthanol et distille ~ ~ec $0U~ pressio~ r~duite.
O.n repre~d le r~s~du ~ l~eau et ~ l~ac~tate d'éthyleJ alcali~i~e .. par une solution aqueu~e saturée de bicarbo~ate de ~odium9 d~cante, ~è¢he l'extrait et ~vapore ~ ~ec.

- 16 - :
, ! ~ '. ' ' ' ' . ' ' ' ' , . ~ .

~O~

On di~out le produit dans 50 cm~ d'i~opropanol, aaoute une 801utio~ de 4 g d'aoide oxalique dan~ 50 cm~ d~iso-propanol et porte au re~lux. Aprè~ di3~01ution, on laisse : -revenir ~ 20UC et essore le pr~cipité form~. O.n obtient 13,5 g de produit attendu. ~ = 145C.
Anal~yse: C24H27N08 . Calcul~ : C ~ 63,01 H ~ 5795 ~ % 3,06 Trouvé : 63~0 6,0 3,0 ~` 10 phén~ ~ pipéridine On introduit 3,~ g de ~ ph~yl) ~thyl 3-(3', 4'-diméthoxy phényl) pip~xidine da~s 33 cm3 d'acide bromhydrique 66 %. On chauffe au reflux pe~dant une h~ure, pUi3 di~tilla . ~ sec sou~ vide.
O.n reprend le résidu par ~n méla~ge d'eau ~ de chlorure de méthyl~e, alcalinise par addition d'une ~olutio.n ~atur~e de bicarbo.nate de sodium.
On dé~ante la phase orga~ique, extrait au chlorure de m~th~lè.ne, lav~ les pha~es orga~iques r~unies à l'eau, seche ~ur sulfate de magn~ium et di~tille ~ ~ec sou~ vide. On . obtie~t 2,67 g de ~ ph~nyl) éthyl 3-(3', 4'-dihydroxy ph~nyl) pip~ridi~e.
_r~p_ration _u_~um_rate :
On d~sout 1,~7 g de N~ ph~.nyl) ~th~l 3-(3~, 4'~
dihydroxy ph~nyl) pip~ridine dans en~iro.n 20 cm3 de m~thanol, pUi9 a~oute une solutio~ de 320 mg d'acide ~umarique dans le m~thanol.
On amorco la cristallisatio~, glace, essore, lave au méthanol et ~èche 80US vid~. On recueille 1,58 g de f~marate dc la N~ ph~yl) ~thyl 3-(3', 4'-dihydroxy ph~nyl) pip~ridine ~ous forme de cri~:tau~ beiges fo~dan~ ~ 178C.
' .. - 17 -7~g9 ~nalyse: C2lH25~04 Calcul~ : C % 70,96 H % 7,09 ~ % 3,91 Trouv~ : 70,1 7,1 3,9 ~ a N~ phényl) éthyl 3-(3', 4'-diméthoxgph~yl) pip~ridine, utilis~e au d~part de l'exemple 79 e~t obteDue de la mani~re suivante.
On i~troduit 1 g de 3-(3', 4~-dim~tho~y ph~nyl) pip~r~
dine dan~ 5 cm3 de chloro~or~e9 a~oute 500 mg d'oxyd~ d'argent, pUi9, goutte ~ goutte, 0,7 cm3 de bromure de ph~th~le.
0~ agit~ 6 heur~s ~ température ambiante, pui~ a~oute 250 mg d'oxyde d'argent et de ~ouveau 0,35 cm3 de bromure de ph~n~thyle.
- On agite encore l6 heur~ ~ temp~rature ambiante, pui~
filtre l'in~oluble et di3tille ~ ~ec ~ou~ vide. On chromato-graphia le produit brut obtenu sur silice en éluant par le mél~n-ge cyclohe~ane-chloroforme-tri~th~lamine (6 - 3 - 1). 0~ recueil-. . le 1,045 g de N-(~-ph~nyl) ~thyl 3-(3', 4'-dim~thoxy ph~nyl) pipéridine ~ou~ forme d'un produit amoxphe.
~XEMPLE ~ : Oxalate d0 N-propyl 3-(3'94'-dla¢~toxyphén~l)pipéridi-ne.
.. 20 Stade A : E-~r~ 3-(3'~4'-diac~t_x~ph~.~yl)_p~péridine :
On mst en 9u9p~n910n 3.S g du produit obtenu d~
... .
l'exemple 4, dans 40 cm3 d'a~hydride ac~ique, ajoute 3,5 g d'ac~-tate de sodiu~ et agite ~ 20C pendant 3 heure~. 0~ ~iltre et ~rapor0 ~ seo, r~prend 1~ ré~idu da~ un m~lange ~au-ac~tate d'éthyle, alcalinise par ~dditio.n de bicarbonate de sodium, d~-cante, lave la phase orga~ique ~ l'eau, ~acl~ vapore ~ ~ec et obtiont 3,3 g de produit a~t~ndu.
Stade B : Oxal~te de N-pro~yl 3-~3',4'-di~c~toxy~_n~l ~ ip~ridine. ::
0~ di~out 3,5 g de pr~duit obte~u ~u ~tade ~ dans 20 cm3 d'isopropanol, aJ~ute une ~olution de 1,4 g d'acide oxalique dan~ 20 cm3 d'i~opropanol, m~i~tient ~ 0C pendant quelque~ heures, e~ore9 lave le~ cristau~ ~ l'isopropanol et ~ .. . .

le~ recristallise dan~ opropanol. On obtient 4,2 g de produit atte.ndu. F c 150C.
aly~e : C H ~0 Calcul~ : C ~ 58,67 H % 6,65 N % 3,42 ~rouv~ : .58,8 6,8 3,3 E~EMPLE 9 : ~rom~y~3~

On di~sout 498 g de ~-isopro~yl ~-(3'9 4'-dim~thoxy-ph~yl) piperidine d~n~ 48 cm~ d'acide bromhydrique ~ 66 ~ et porte au re~lux penda~t u~e heure~ 0~ ~vapore ~ sec, recris-tallise le ré idu dan~ l'isopropanol, pUi9 dan~ l'acétone et obtient 4,2 g de produit attendu. ~ = 182C.
C14H22BrN02 Calculé : C % 53,17 ~ % 7,01 Br ~ 25,27 N % 4,43 ~rouv~ : 53~0 7,1 24,9 4,3 ~ a N-isopropyl 3-(3', 4'-dim~thoxyphén~l) pip~ridine, utili3ée au départ de l'exemple 9, e~t obte~ue comme suit :
O.n d~ssout 5 g de 3-(3', 4'~diméthoxyph~nyl) pipéridine dan~ 25 cm3 d'acéto~e, a~outa 295 g d'oxyde.d'argent, p~
goutte ~ goutte, 2,5 cm3 d'iodure d'isopropyle. 0~ agite 2 heures ~ 20C, filtre et évapore ~ sec. On chromatographie le r~3idu ~ur ~ilice en ~luant au méla~ge cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (6 - 3 - 1) et obtient 4,8 g d~ produit attendu.
EXEMPLE 10: Bromh~drate_d~ ,N,~ 3 ', 4 ' ~al :
~a~ :
on dissoul; 5J55 g de N-allyl 3-(3', 4'-dim~tho~yphényl) pip~rldi.~e dans 55 ~m3 d'aclde bromhydrique ~ 66 % et porte au : re~lux pendant une heure. 0~ ~vapore ~ sec, recri~talli~e le r~sldu dan~ 1' i80propanol, pUiS dans 1'ac~to~itrile et obtient 3,27 g de produit attendu. F - 235C.
al~e : C14H20~rN2 Calculé: C % 53,51 H % 6,42 Br ~ 25,43 N ~ 4,46 .

: " ~ ' ' ' , . ' ' , ' , . '' `' ~ 37~

Trouvb : 53,1 6,4 25,3 4,~
~ a N-allyl 3-(3', 4'-dim~thoxyph~nyl) pip~ridi~e, utilis~e au d~part d~ 1~8xemple 10, e~t obt~ue comme ~uit :
On di~out ~96 g de 3-(3~, 4~-diméthoxyph~yl) piperi-di~2 d~ 28 ~m~ d'ac~to~e, a~out~ 2,8 g d'oxyde dlarge~t, pUi8, goutte ~ goutte ~n refroidissant l~garem~nt 9 2,3 cm3 de bromur~
d'allyle. On agite 30 minute~ ~ 20C, ~iltre et ~vapore ~ ~ec.
On chromatographi~ le ré~idu ~ur silice e~ ~lu~nt au m~lange ~ cycloro~orme-tri~thyl~mi~e (6 - 3 ~ t obt~ent 5,55 g de - 10 produit attendu.
EXEMP~E 11 :
. , .
~ a prép~é de~ comprimés r~pondant ~ la formule :
- Bromhydrate de la N-m~thyl 3-(3~, 4'-dihydroxy ph~nyl) pip~ri-di~e ~ 0~ 50 mg ;
.' - Excipie~t .. ~....... .~!~ 5. pour un oomprim~tcrmin~ à 200 mg.
tail de l'excipie.nt : lacto~e, amidon, talc, ~t~arate de ~XE~P~ 12 :
On a pr~par~ de~ comprim~ r~po~dant à la ~ormule :
- Bromhy~rate de la ~-~thyl 3-(3~, 4'-dihydroxy ph~yl) ~péri-dine ....... ~.. ,... ,.......... ~.................. 50 mg ;- Ex¢ipie~t .......... , g, ~, pour un comprim~ termi~ ~ 2~0 mg.
(D~tail de l~e~cipi~.nt 5 lactose, amldo~, talo, ~t~arate de ~XEMP~æ_13 :
0.~ a pr~par~ des ¢ompri~s r~pondant à la formule :
- Ox~late d~ la N-ben~yl 3-(3~ 4'-dihydroxy ph~yl) pip~ri - Excipient .......... ..q. 8~ pour ~ oomprimé ter~ 200 mgO
~0 ~D~tail de l'excipie~t ~ lacto~, amidon, talc, ~t~rate de magn~ium).

..

1) Antagonisme vis~-vi~ de la rig~dit~ r~serpiniq~e :
L'antago~isme des compo~ Vi~ ViB de la rigidité -~
r~erpinique (Jur.na I. : Arch. Pharmak. Exp, Path. 1968, 260, 80-88) e~t ~tudié chez le rat.
~ e test consi~te ~ enragi~trer9 au moyen d'~lectrodeæ
placés sur les muscles de la loge a~t~rieure d'une des patte~
. post~rieures de l'a~mal, l'électromyogramme (E~MoG~ proYoqu~ ~:
~; par une dor~i~lexion du cou de pi~.d.
0~ admi~i~tre par ~oie intrave~neuse une do~e de . -10 mg/Kg de r~serpins ; pUi9~ trente mi~ute~ apr~s, lor~ue ,.~. l'hypertonicit~ du mu~cls est maximale, on administre le produit . . .
;~ à ~tudiar par la m8me voie a la dose de 20 mg/Kg ou de 10 mg/Kg.
~ e3 r~po~es électromyographiques, obte~ues ava~t et apras traiteme~t, ~ont compar~es en intensité et durée.
hibition obsexv~e ~ur l'~lectromyoeramme traduit l'antago~i~ma exer¢~ par le produit étudi~ YiS de la ~ r~gidit~ provoqu~e par la r~erpine. Elle est exprimée par un - ~ombre croissant de ~ig~e~
~ eg r~sultats obtenus figurent dans le tableau oi-apras:
, . ~ .
- Antagonisme via-~-~ls de la ri~ldit~
. Compoaés d~ exemples pro~oquée par la ré~erpine ;: e~ ~o~ctio~ de la do~e 1, ~ . . ..
1 ++ 20 mg/~g 2 . ~ 20 mg/Kg 3 ~ 20 mg/Eg 4 + 20 mg/Kg ~++ 20 mg/Eg

6 +~+ 20 mg~Xg

7 +~ 10 mg/Kg

8 ~+ 20 mg/Kg _ _ ~ 20 mg/Eg '.~ . - .

' .
.
~ . . .

Les r~ultat~ obtenus mo~trent ~otamme~t que les compos~s des exemples 55 6 et 7 sont tr~s actifs ~ la dose de 20 mg/kg.
2) Co~portement a~r~s lesion unilat~rale du ~aisceau ni~ros=
tr_atal :
Chez de~ animaux ayant subi une lésio~ unilatérale du ~ai~ceau nigrostriatal, les æubsta~ces ~ activit~ dopami~er-gique e~tra~ne~t selon le type de compos~ considér~ et seloD la nature de la l~sion pratiqu~e? un comportement de rotation du m8me c8t~ ou du cot~ opposé ~ cette dernière.
A~ Pr~ aration des animaux :
Les animaux utîlis~ soDt des rat~ m~les de 250 g e.nviro.n et des souris ~emelles de 22 g envixo.n. On e~fectu0 une l~ion du cot~ dro~t selo.n l'une des techniques suiva~tes :
a) ~ésion au niveau du striatum chez le ratO ~a lésion est effectu~e au mo~en d'un courant anodique de 2mA pen-dan~ une dur~ de trente seco~de~ (M. E. Ande~ et Coll~, ~cta ~ . .
pharmacol. ~oxicol. 1966, 24, 263-274) ;
.'lb) ~ésio~ au niveau de la ~ubstance noire chez .. . .
20le rat, la lésion est ef~ectuée au moye.~ de la 6-hydroxydopa- :
mi~ (mo~ochlorhydrat~) ~ raison de 20JU g pour 4~11 dans un ;s~rum physiologique conte~ant 0,2 mg/ml dl~cid~ ascorbique (U. U~ger~tedt, Acta. physiol. ~ca~d. 1971 a, supp~. 367t ... .
69-g3) ;
c) ~ésio~ au niveau du ~triatum chez la souris.
I.a l~ion e~t ef~ectu~e au moy~ d'une ai~uille hypodermi~u~ d'un diamatre d~ 0,5 mm par aspiration sous vide pend~nt ci.nq ~econdes (V. ~ ~otti, ~lfe Science 1971$ 10, I , 7~1-78~
30 B) Pr~tocole d'ess~i :
: 1) Chez le rat :
~es composés é-tudiés sont adminis^trés par ' , `

~ . , ., . , ..... , .. , .. , . ~ . .:

.~ 7~

vole intrap~r~tQIl~ale. I.e~ traité~ au nombr0 de 6 en mo~enne, ~o~t placés lndiyid~ellement da~ r~tsmatre ~ui permet de compter le ~ombre d~ rotation~ efI~ctu~ par chaque animal dans le~ deux ~e~s . Chaque essa~ e~t pour~ ri pe~da~t un temp~ au mo~s ~gal ~ u~ h0ure tre~t~ mlnute~;
2 ) Cheæ la ~ouris o ~c~ compos~ étudi~ ~ont admi~i~tr~ par voie i~trapérito~éale. I:e~ ~ouri~ ~ont obser~ées penda~t une heureO ~e ~ombre de souri6 pr~senta~t de~ mouveme2~ts de ~0 rotation du c8té 1~8é a~t ~o~.
tat~ :
Dan~ le~ co~ditions de l'e~i, leæ compo~s de~
exempleæ 3 et 8 oDt entra~é deæ rotatio~s ip~ilat~rale~ d~ la : dose de 25 mg/Kg chez le~ animaux ayant ~ubi une lé~ion du type a) eb de~ rotatlo~ oo~tralat~rale~ d~ la do~e de 25 mg/Kg chez les animaux ayant subl une lé~ion du type b).
~e compo~ de l'exemple 7 a e~tra~né de~ ro~ation~
ipsilatérales d~ la doæe de 10 mg/Kg chez les animaux ayant ~ubi ~ne l~sio~ du type a) et de~ rotatio~s contralat~ral0~ d~s la :
. 20 'doæe de 10 mg~g chez le~ a~imaux ayant eubi une 1~810~ du .~ type b).
~e9 oompos~ de~ exemple~ 4, S et 6 o.~t entra~né de~
rotations lp~llat~ral~ daæ la do~e de 2S m~/Kg oh0z le~
anlmaux a~ant ~ubi une l~io~ du typ~ a) et d~ la do~e àe 100 mg/Kg cheæ le~ animaux a~ t subi u:l~e l~ion du type c), ~e~ ¢ompo~é~ de~ exemple~ 4, 5, 6 et 10 o~t, par aill~ur~ tra~é de~ ~otatio.ns contralatérales das la do~e de 25 m~/Kg chez lè~ anlmalux a~ t subi u~e lésion du type b).
~3 r~ultat~ obtenus montre~t que le3 ~ompos~
te~té~ po~s~dellt u~3e importante actiYit~ dopa~inergique.
~) D~termiDation de l'a~tivite ~y~te~si~e:
~'ac li~ité hypote~sive eet étudiée ~ur de~ rat~ m~le~

: - ~3 -~ .

` :

de ~ouche SPR~GU~ DAWI~Y S. P. F. p2æant 3QO g e~viron et ane~thésiée au ~embutal (50 mg/Kg par vole i~tra~ei~eu~e).
~ e produit test~ e~t admi~istré par voie i~traveineu~e dan~ la ~eine ~ugulaire. Ia pressio~ artérielle carotidie~e est mesur~e avant et apras l'adm~istratio~ du prod~lt ~e~té.
O.n d~termi.ne la vari~tio~ de la pre~sion ar~rielle . après admini~tration du produit te~t~ par rapport ~ la pression art~rielle initiale ~variatio~ exprim~e e~ %), aiD~i que le temp~ n~cessaire pour que la pressio~ revie~e ~ la valeur . 10 initiale.
Dan~ le~ co~ditio~ de l'e~ai, le produit de l'exem-~ple 6 exerce une hypote~sion de 20 ~ 30 % pendant pl~ dtune heure ~ la do~e de 10 mg/Xg.
produit de l'exemple 7 exexce, ~uant à lRi~ une - hypotension de 30 % pendant plus d'une heure ~ la do~e de 1 mg/Eg, eett~ hypoten~ioD eæt encore de 5 à 10 % pendant 10 minute~ à la dose de 0,1 mg/Kg~
4) Etude de la to~cit~ aiguë : `~
:~ 0~ a évalu~ les dosesi l~tale~ 50 (D~ 50) de~ diff~
: 20 rent~ compos~s testé~ apras ~dmi~istratlon par voia i~trap~ri-to~éale che~ la ~ouri~. La mort~lité e~t rele~e quarante-huit ::
heure0 aprè0 l'admi.~i0tratlon de0 prodults, . ;

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~ e~ ré~ultats obte~us figure:nt da~s le table~u ci-apras:

Compos~ déc~it ~ l'ex~mpl0 Dl, 50 ~ C l,~, `' ___ ~_ 1 1~0 : ~ 150 . . 3 150 . 4 150 . 5 150 . 6 300 . 7 150 . 8 250

9 150 -, ' .
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Claims (28)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :

1. Procédé de préparation des dérivés N-substitués de la phényl-pipéridine répondant à la formule générale (I) :

(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogéne ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényl alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur un produit de formule (II) :

(II) dans laquelle R a la signification précitée pour obtenir un dérivé de formule (IA):

(IA) sous forme bromhydrate, formule dans laquelle R a la significa-tion déjà indiquée et que :
- soit on isole ledit dérivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate ou alcalinise pour obtenir la base corres-pondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable , - soit on fait réagir ledit dérivé de formule (IA), sous forme de sel, avec un anhydride d'acide de formule (III):

(X')2O (III) dans laquelle X' représente un radical a¢yle renfermant de 2 à
6 atomes de carbone, ou avec un halogénure d'acyle de formule (IV):
Hal-X' (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et X' a la signification déjà indiquée, en présence d'un acide fort, pour obtenir un dérivé de formule (IB):
(IB) sous forme de sel, formule dans laquelle X' et R ont la significa-tion précitée et que l'on isole ledit dérivé de formule (IB), sous forme de sel ou alcalinise pour obtenir la base correspon-dante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion des dérivés de formule (IA):

(IA) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à
5 atomes de carbone ou un radical phényl alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule IA, sous forme de bromhydrate, que l'on isole ou alcalinise pour obtenir la base correspondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

3. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion des dérivés de formule (IB):

(IB) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à
6 atomes de carbone et R représent un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényl alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R a la signification déjà indiquée pour obtenir un dérivé de formule (IA):

(IA) sous forme de bromhydrate, alcalinise le cas échéant pour obtenir la base correspondante puis salifie cette dernière, et fait réagir ledit dérivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate ou sous forme de sel avec un anhydride d'acide de formule (III):

(X')2O (III) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ou avec un halogénure d'acyle de formule IV :
Hal-X' (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et X' a la signification déjà indiquée, en présence d'un acide fort, pour obtenir un dérivé de formule IB sous forme de bromhy-drate ou sous forme de sel, que l'on isole ou alcalinise pour obtenir la base correspondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceuti-quement acceptable.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, benzyle ou phénéthyle.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical allyle.

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle.

7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un radical allyle.

8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X' représente un radical acétyle et R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle.

9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X représente un radical acétyle et R représente un radical allyle.

10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur la N-méthyl 3-(3', 4'-diméthoxy phényl) pipéridine pour obtenir le bromhy-drate de la N-méthyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine.

11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur la N-éthyl 3-(3', 4'diméthoxy phényl) pipéridine pour obtenir le bromhy-drate de la N-éthyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine.

12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur la N-benzyl 3-(3', 4'-diméthoxy phényl) pipéridine pour obtenir le bromhy-drate de la N-benzyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine, alcalinise ce dernier et fait réagir le produit résultant avec de l'acide oxalique pour obtenir l'oxalate de la N-benzyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl)pipéridine.

13, Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur la N-benzyl 3-(3', 4'-diméthoxy phényl) pipéridine pour obtenir le bromhy-drate de la N-benzyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine, alcalinise ce dernier et fait réagir le produit résultant avec de l'acide oxalique pour obtenir l'oxalate de la N-benzyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine, que l'on fait ensuite réagir avec de l'anhydride acétique, alcalinise le produit résultant puis salifie au moyen d'acide oxalique pour obtenir l'oxalate de la N-benzyl 3-(3', 4'-diacétoxy phényl) pipéridine.

14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur la N-(.beta.-phényl) éthyl 3-(3', 4'-diméthoxy phényl) pipéridine pour obtenir le bromhydrate de la N-(.beta.-phényl) éthyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine, alcanise ce dernier et fait réagir le produit résultant avec de l'acide fumarique pour obtenir le fumarate de la N-(.beta.-phényl) éthyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine.

15. Les dérivés N-substitués de la la phényl-pipéridine répondant à la formule générale (I):

(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et R représente un radical acoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényl alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Les dérivés de formule générale (IA):
(IA) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényl alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes,

17, Les dérivés de formule générale (IB):
(IB) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à
6 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényl alcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Dérivés selon la revendication 15, caractérisés en ce que R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle, chaque fois qu'ils sont obte-nus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Dérivés selon la revendication 15, caractérisés en ce que R revendication un radical allyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Dérivés selon la revendication 16, caractérisée en ce que R représente un radical méthyle,éthyle,propyle,isopropyle, benzyle ou phénéthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Dérivé selon la revendication 16, caractérisé
en ce que R représente un radical allyle, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. Dérivés selon la revendication 17, caracté-risés en ce que X'représente un radical acétyle et R
représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

23. Dérivés selon la revendication 17, caracté-risés en ce que X' représente un radical acétyle et R
représente un radical allyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Le bromhydrate de la N-méthyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifes-tes.

25, Le bromhydrate de la N-éthyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26, L'oxalate de la N-benzyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

27. L'oxalate de la N-benzyl 3-(3', 4'-diacétoxy phényl) pipéridine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. Le fumarate de la N-(.beta.-phényl) éthyl 3-(3', 4'-dihydroxy phényl) pipéridine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.