CA1084931A - Procede de preparation de la vincamine et d'alcaloides apparentes - Google Patents
Procede de preparation de la vincamine et d'alcaloides apparentesInfo
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Abstract
Procédé de préparation de la vincamine et d'alcaloïdes apparentés. On oxyde par l'oxygène en présence d'un réducteur un amidure de tabersonine ou de vincadiformine et on passe en milieu acide avant d'extraire. Préparation de la vincamine.
Description
~l0~34931 Au brevet belge 832,157, on rappelle l'intérêt de la préparation de la vincamine à partir de la tabersonîne et de la vincadifformine et les difficultés que soulève cette hémisynthèse.
On propose d'y remédier par un procédé d'oxydation par l'oxygène en présence de sels de fer, de cobalt ou de cuivre.
La réaction dure au moins 5 jours.
L'invention abrège cette durée à quelques heures, tout en conservant les avantages d'une transformation en un seul stade industriel homogène.
Le procédé suivant l'invention de préparation de la vincamine et d'alcaloides apparentés consiste à faire réagir un composé de formule: :
Ç, ~
R
H C-O-CH
ll 3 O
dans laquelle R est H ou méthoxy et X et Y sont de l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémetaire de valence entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés sur un agent de formation d'un carbanion dans un milieu de réaction, 20 puis, à envoyer dans le milieu de réaction de l'oxygène jusqu'à
refus d'absorption, un réducteur compatible avec l'oxygène ayant été ajouté au milieu de réaction préalablement au refus d'absorp-tion d'oxygène, à aciduler et à extraire du milieu réacti~nnel un mélange de composés de formule: ~
1~8~931 R
~o~ lx O 2 5y et ( ~33~
et à séparer l'un de l'autre ces deux composés, les composés dans lesquels X et Y représentent une liaison supplémentaire étant éventuellement réduits à un stade quelconque après le refus d'absorption de l'oxygène.
On obtient un mélange de vincamine et d'épi-16 vincamine (RaX=Y=H) en opérant dans le meme réacteur en quelques heures, le stade de réduction n'étant nécessaire que si l'on part d'un dérivé tabersoninique.
Dans ce qui suit on décrira plus en détail le procédé
de l'invention en se référant à des stades étant entendu que ceux-ci s'effectuent jusqu'à la séparation dans le même réacteur sans aucun isolement de produits intermédiaires.
1~84~31 On peut illustrer les divers stades du procédé par les équations réactionnelles, A ~ ~ A
N ~ ~ C ~C> ~ N ~ \ C ~
H C-O-CH3 ¦ .
o ~C-O-CE[
.
On propose d'y remédier par un procédé d'oxydation par l'oxygène en présence de sels de fer, de cobalt ou de cuivre.
La réaction dure au moins 5 jours.
L'invention abrège cette durée à quelques heures, tout en conservant les avantages d'une transformation en un seul stade industriel homogène.
Le procédé suivant l'invention de préparation de la vincamine et d'alcaloides apparentés consiste à faire réagir un composé de formule: :
Ç, ~
R
H C-O-CH
ll 3 O
dans laquelle R est H ou méthoxy et X et Y sont de l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémetaire de valence entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés sur un agent de formation d'un carbanion dans un milieu de réaction, 20 puis, à envoyer dans le milieu de réaction de l'oxygène jusqu'à
refus d'absorption, un réducteur compatible avec l'oxygène ayant été ajouté au milieu de réaction préalablement au refus d'absorp-tion d'oxygène, à aciduler et à extraire du milieu réacti~nnel un mélange de composés de formule: ~
1~8~931 R
~o~ lx O 2 5y et ( ~33~
et à séparer l'un de l'autre ces deux composés, les composés dans lesquels X et Y représentent une liaison supplémentaire étant éventuellement réduits à un stade quelconque après le refus d'absorption de l'oxygène.
On obtient un mélange de vincamine et d'épi-16 vincamine (RaX=Y=H) en opérant dans le meme réacteur en quelques heures, le stade de réduction n'étant nécessaire que si l'on part d'un dérivé tabersoninique.
Dans ce qui suit on décrira plus en détail le procédé
de l'invention en se référant à des stades étant entendu que ceux-ci s'effectuent jusqu'à la séparation dans le même réacteur sans aucun isolement de produits intermédiaires.
1~84~31 On peut illustrer les divers stades du procédé par les équations réactionnelles, A ~ ~ A
N ~ ~ C ~C> ~ N ~ \ C ~
H C-O-CH3 ¦ .
o ~C-O-CE[
.
2 A 2 ~ A
~ OH O= OOH
OCH3 ,1 A étant le radial trivalen ~ N ~ X
R
Le premier stade du procédé consiste à former les carbanions.
i '': ' ,, ' ' : .
i .
On utilise à cet effet une base, telle qu'un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium, de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment dial-coylamidure ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de métal alca-lin, tels que le diisopropylamidure de lithium, ainsi que les alcoylsilylamidures de métal alcalin, notamment les bis-(tri-alcoylsylyl)amidures de lithuim et de sodium. On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le méthylate de lithium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le méthylate de magnésium, le tertiobu-tylate de potassium, le tertioamylate de sodium.
En général, on utilise la base en léger excès, parexemple de 10 % par rapport à l'équivalence stoechiométrique.
On opère généralement entre-80C et +50C avec une préférence pour le bas de la gamme. La réaction dure de 5 minu-tes à 12 heures généralement. Les sol~ants préférés sont le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde des composés hétérocycli-ques à 4 à 8 cha~nons interrompus par un atome d'oxygène comme le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures, notamment les alcanes, les alcools, les amides, les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, tuluène, xylènes.
Le second stade du procédé consiste à oxyder le carbanion en l'hydroperoxyde. On opère par l'oxygène en une , pression de 1 à 10 Kg/cm2 pendant 5 minutes à 12 heures. La réaction se déroule bien entre -30C et +50C.
L'oxygène peut etre un mélange d'oxygène et d'un gaz inerte comme l'azote ou un gaz rare.
Le troisième stade du procédé consiste à réduire l'hydroperoxyde en l'alcool en 16.
Avantageusement, on place le réducteur qui est du type alcoylphosphite, notamment trialcoylphosphites, les ''f' ' , -~C~84931 borohydrures de métaux alcalins, les sels en eux, tels que chlorures stanneux ou ferreux etc. dans le milieu réactionnel avant d'y apporter l'oxygène. Cette réduction se déroule bien entre -30 et +50C.
Le quatrième stade du procédé consiste à passer en milieu acide. On additionne à cet effet un acide minéral dilué, tel qu'une solution demi-normale d'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide acétique et on opère entre 0 et 100C pendant 5 minutes à ~2 heures.
Le cinquieme stade du procéde consiste à effectuer une extraction. On effectue cette extraction en repassant en milieu alcalin, par exemple par action d'ammoniaque jusqu'à
pH al~calin, puis extraction proprement dite par un solvant or-ganique tel que les hydrocarbures chlorés, nota~lment les alcanes chlorés, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène. On évapore ensuite le solvant.
On sépare ensuite les composés par chromatographie notamment sur gel de silice.
Le cas échéant, on effectue une hydrogénation cata-lytique classique pour transformer les composés dans lesquelsX et Y ne sont,pas l'hydrogène en composés saturés.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 Préparation des (+) vincamine et (+) épi-16 vincamine a partir de (-) vincadifformine A une suspension de 2,64 g d'hydrure de sodium (0,11 mole) dans un mélange de 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, de 20 ml d'hexaméthylphosphotriamide (EMPT) anhydre et de 18,7 ml de triméthyle phosphite (0,14 mole) on additionne, en trente minutes, à température ambiante une solution de 33,8 g de (-) vincadifformine (0,1 mole) dans un mélange de 140 ml de .
~8~931 diméthylformamide (DMF) anhydre et de 140 ml de tolu~ne anhydre.
Quand le dégagement d'hydrogène a cessé (environ deux heures plus tard), la solution est refroidie à -10C puis agitée sous atmosphère d'oxygène jusqu'à refus d'absorption (durée : 3 heures). On additionne, toujours à -10C, 136 ml d'acide acé-tique glacial puis abandonne le milieu à température ambiante pendant deux heures. Après addition de 500 ml d'acide sulfur-ique normal, la phase aqueuse est isolée, réextraite avec 150 ml d'éther isopropylique, alcalinisée par 350 mL d'ammoniaque 10 11 N puis extraite avec 3 fois 300 ml de chlorure de méthylène.
Après séchage sur chlorure de calcium et évaporation du solvant on obtient 30,2 g de produit brut qui chromatographiés sur colonne de gel de silice (1,5 Kg) fournissent par ordre d'élution:
g,g g de vincamine (rendement : 28 ~) F (déc.) : 250C
r~ 20 : 41 (C = 1, pyridine).
~ OH O= OOH
OCH3 ,1 A étant le radial trivalen ~ N ~ X
R
Le premier stade du procédé consiste à former les carbanions.
i '': ' ,, ' ' : .
i .
On utilise à cet effet une base, telle qu'un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium, de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment dial-coylamidure ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de métal alca-lin, tels que le diisopropylamidure de lithium, ainsi que les alcoylsilylamidures de métal alcalin, notamment les bis-(tri-alcoylsylyl)amidures de lithuim et de sodium. On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le méthylate de lithium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le méthylate de magnésium, le tertiobu-tylate de potassium, le tertioamylate de sodium.
En général, on utilise la base en léger excès, parexemple de 10 % par rapport à l'équivalence stoechiométrique.
On opère généralement entre-80C et +50C avec une préférence pour le bas de la gamme. La réaction dure de 5 minu-tes à 12 heures généralement. Les sol~ants préférés sont le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde des composés hétérocycli-ques à 4 à 8 cha~nons interrompus par un atome d'oxygène comme le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures, notamment les alcanes, les alcools, les amides, les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, tuluène, xylènes.
Le second stade du procédé consiste à oxyder le carbanion en l'hydroperoxyde. On opère par l'oxygène en une , pression de 1 à 10 Kg/cm2 pendant 5 minutes à 12 heures. La réaction se déroule bien entre -30C et +50C.
L'oxygène peut etre un mélange d'oxygène et d'un gaz inerte comme l'azote ou un gaz rare.
Le troisième stade du procédé consiste à réduire l'hydroperoxyde en l'alcool en 16.
Avantageusement, on place le réducteur qui est du type alcoylphosphite, notamment trialcoylphosphites, les ''f' ' , -~C~84931 borohydrures de métaux alcalins, les sels en eux, tels que chlorures stanneux ou ferreux etc. dans le milieu réactionnel avant d'y apporter l'oxygène. Cette réduction se déroule bien entre -30 et +50C.
Le quatrième stade du procédé consiste à passer en milieu acide. On additionne à cet effet un acide minéral dilué, tel qu'une solution demi-normale d'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide acétique et on opère entre 0 et 100C pendant 5 minutes à ~2 heures.
Le cinquieme stade du procéde consiste à effectuer une extraction. On effectue cette extraction en repassant en milieu alcalin, par exemple par action d'ammoniaque jusqu'à
pH al~calin, puis extraction proprement dite par un solvant or-ganique tel que les hydrocarbures chlorés, nota~lment les alcanes chlorés, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène. On évapore ensuite le solvant.
On sépare ensuite les composés par chromatographie notamment sur gel de silice.
Le cas échéant, on effectue une hydrogénation cata-lytique classique pour transformer les composés dans lesquelsX et Y ne sont,pas l'hydrogène en composés saturés.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 Préparation des (+) vincamine et (+) épi-16 vincamine a partir de (-) vincadifformine A une suspension de 2,64 g d'hydrure de sodium (0,11 mole) dans un mélange de 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, de 20 ml d'hexaméthylphosphotriamide (EMPT) anhydre et de 18,7 ml de triméthyle phosphite (0,14 mole) on additionne, en trente minutes, à température ambiante une solution de 33,8 g de (-) vincadifformine (0,1 mole) dans un mélange de 140 ml de .
~8~931 diméthylformamide (DMF) anhydre et de 140 ml de tolu~ne anhydre.
Quand le dégagement d'hydrogène a cessé (environ deux heures plus tard), la solution est refroidie à -10C puis agitée sous atmosphère d'oxygène jusqu'à refus d'absorption (durée : 3 heures). On additionne, toujours à -10C, 136 ml d'acide acé-tique glacial puis abandonne le milieu à température ambiante pendant deux heures. Après addition de 500 ml d'acide sulfur-ique normal, la phase aqueuse est isolée, réextraite avec 150 ml d'éther isopropylique, alcalinisée par 350 mL d'ammoniaque 10 11 N puis extraite avec 3 fois 300 ml de chlorure de méthylène.
Après séchage sur chlorure de calcium et évaporation du solvant on obtient 30,2 g de produit brut qui chromatographiés sur colonne de gel de silice (1,5 Kg) fournissent par ordre d'élution:
g,g g de vincamine (rendement : 28 ~) F (déc.) : 250C
r~ 20 : 41 (C = 1, pyridine).
3,7 g d'épi-16 vincamine (rendement : 10,5 %) F : 185C
~ 36 (C = 1, chloroforme) Les spectres I.R., U.V. et R.M.N. des deux produits sont identiques à ceux d'échantillons de référence.
La préparation a duré moins de 10 heures en tout.
Exemple 2 PreParation des (+) déhydro-14,15 vincamine et (+) déh~dro-14, 15 épi-16 vincamine A partir de 13,6 g de (-) tabersonine (0,04 mole) on opère exactement de la même manière que dans l'exemple I.
Le produit brut (10,3 g) obtenu après traitement et chromato-graphié sur une colonne de gel de silice de 500 g fournit par ordre d'élution :
3,4 g de déhydro-14,15 vincamine (rendement : 24~) ~: -.
~084931 ~ (déc.) = 226C
r~27 : + 128C ( c=1, chloroforme) 1,4 g de dehydro-14,15 épi-16 vincamine ~rendement : 10 ~) F : 185C
: r ~20 : + 30 (chloroforme).
~ 36 (C = 1, chloroforme) Les spectres I.R., U.V. et R.M.N. des deux produits sont identiques à ceux d'échantillons de référence.
La préparation a duré moins de 10 heures en tout.
Exemple 2 PreParation des (+) déhydro-14,15 vincamine et (+) déh~dro-14, 15 épi-16 vincamine A partir de 13,6 g de (-) tabersonine (0,04 mole) on opère exactement de la même manière que dans l'exemple I.
Le produit brut (10,3 g) obtenu après traitement et chromato-graphié sur une colonne de gel de silice de 500 g fournit par ordre d'élution :
3,4 g de déhydro-14,15 vincamine (rendement : 24~) ~: -.
~084931 ~ (déc.) = 226C
r~27 : + 128C ( c=1, chloroforme) 1,4 g de dehydro-14,15 épi-16 vincamine ~rendement : 10 ~) F : 185C
: r ~20 : + 30 (chloroforme).
Claims (7)
1. Procédé de préparation de la vincamine et d'alca-loides apparentés, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule :
dans laquelle R est H ou méthoxy et X et Y sont de l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémentaire de valence entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés sur un agent de formation d'un carbanion dans un milieu de réaction, puis, à envoyer dans le milieu de réaction de l'oxygène jusqu'à
refus d'absorption, un réducteur compatible avec l'oxygène ayant été ajouté au milieu de réaction préalablement au refus d'absorption d'oxygène, à aciduler et a extraire du milieu réactionnel un mélange de composés de formule :
et et à séparer l'une de l'autre ces deux composés, les composés dans lesquels X et Y représentent une liaison supplémentaire étant, si nécessaire, réduits à un stade quelconque après le reflus d'absorption de l'oxygène.
dans laquelle R est H ou méthoxy et X et Y sont de l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémentaire de valence entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés sur un agent de formation d'un carbanion dans un milieu de réaction, puis, à envoyer dans le milieu de réaction de l'oxygène jusqu'à
refus d'absorption, un réducteur compatible avec l'oxygène ayant été ajouté au milieu de réaction préalablement au refus d'absorption d'oxygène, à aciduler et a extraire du milieu réactionnel un mélange de composés de formule :
et et à séparer l'une de l'autre ces deux composés, les composés dans lesquels X et Y représentent une liaison supplémentaire étant, si nécessaire, réduits à un stade quelconque après le reflus d'absorption de l'oxygène.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il consiste à former le carbanion en traitant entre -80 et + 50°C pendant 5 minutes à 12 heures par un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un alcoylamidure de métal alcalin, un alcoylsilylamidure de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalino-terreux.
en ce qu'il consiste à former le carbanion en traitant entre -80 et + 50°C pendant 5 minutes à 12 heures par un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un alcoylamidure de métal alcalin, un alcoylsilylamidure de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalino-terreux.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé
en ce qu'il consiste à effectuer l'oxydation par l'oxygène, sous une pression de 1 à 10 Kg/cm entre -30°C et +50°C
pendant 5 minutes à 12 heures.
en ce qu'il consiste à effectuer l'oxydation par l'oxygène, sous une pression de 1 à 10 Kg/cm entre -30°C et +50°C
pendant 5 minutes à 12 heures.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il consiste à effectuer la réduction par un réducteur du type alcoylphosphite, borohydrure ou sel en eux entre -30 et +50°C.
en ce qu'il consiste à effectuer la réduction par un réducteur du type alcoylphosphite, borohydrure ou sel en eux entre -30 et +50°C.
5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé
en ce qu'il consiste à ajouter le réducteur avant d'envoyer l'oxygène.
en ce qu'il consiste à ajouter le réducteur avant d'envoyer l'oxygène.
6. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à opérer dans un milieu réactionnel comprenant comme solvant un amide, un sulfoxyde, un composé hétérocyclique à 4 à 8 atomes de carbone interrompu par un atome d'oxygène, un alcane, un alcanol ou un hydrocarbure aromatique.
7. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à passer en milieu acide par l'addition d'un acide minéral dilué ou d'un acide organique.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7621432A FR2358412A1 (fr) | 1976-07-13 | 1976-07-13 | Procede de preparation de la vincamine et d'alcaloides apparentes |
| FR7621432 | 1976-07-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1084931A true CA1084931A (fr) | 1980-09-02 |
Family
ID=9175674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA281,275A Expired CA1084931A (fr) | 1976-07-13 | 1977-06-23 | Procede de preparation de la vincamine et d'alcaloides apparentes |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4145552A (fr) |
| JP (1) | JPS539799A (fr) |
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| AU (1) | AU512158B2 (fr) |
| BE (1) | BE856723A (fr) |
| CA (1) | CA1084931A (fr) |
| CH (1) | CH628345A5 (fr) |
| DE (1) | DE2731480A1 (fr) |
| ES (1) | ES460149A1 (fr) |
| FR (1) | FR2358412A1 (fr) |
| GB (1) | GB1547039A (fr) |
| IT (1) | IT1081015B (fr) |
| LU (1) | LU77728A1 (fr) |
| MX (1) | MX4603E (fr) |
| NL (1) | NL7707257A (fr) |
| NZ (1) | NZ184566A (fr) |
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| IT1141285B (it) * | 1980-04-17 | 1986-10-01 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento per la preparazione,di vincamina e di alcaloidi correlati |
| CH646166A5 (it) * | 1980-09-30 | 1984-11-15 | Linnea Sa | Procedimento di sintesi parziale della vincamina e di alcaloidi indolici correlati. |
| HU185255B (en) * | 1981-04-23 | 1984-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New process preparing compounds with eburnane skeleton by means of the oxidative transformation of tabersonine or dihydrotabersonine |
| CA1341261C (fr) * | 1987-01-22 | 2001-06-26 | James P. Kutney | Procede pour la synthese de 3',4'-anhydrovinblastine, de la vinblastine et de la vincristine |
| AU1066888A (en) * | 1987-01-22 | 1988-08-04 | University Of British Columbia, The | Process for the synthesis of vinblastine and vincristine |
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| FR2108947B1 (fr) * | 1970-10-22 | 1974-02-01 | Men Jean Le | |
| BE763730R (fr) * | 1971-01-15 | 1971-08-02 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de la vincamine naturelle a partir de latabersonine et derives indoliques |
| BE765427A (fr) * | 1971-04-07 | 1971-08-30 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de la vincine naturelle a partir de la (-) mehtoxy-11-tabersonine et derives indoliques nouveaux. |
| CH625239A5 (fr) * | 1974-08-09 | 1981-09-15 | Buskine Sa |
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- 1976-07-13 FR FR7621432A patent/FR2358412A1/fr active Granted
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