CA1065851A - Process for the preparation of pure 17-alpha-ethinyl (5 alpha) 2-androstene 17 beta-ol and therapeutical application thereof - Google Patents

Abstract

Le composé 17.alpha.-éthinyl-(5.alpha.)-2-androstène-17-.beta.-ol est obtenu en soumettant un mélange de 17-céto (5.alpha.)-2-andros-tène et de 17-céto (5.alpha.)-3-androstène à l'action oxydante du réactif de Jones, en faisant passer le mélange réactionnel oxydé sur une colonne de chromatographie sur silice, en recueillant ensuite l'éluat benzénique de cette colonne puis en faisant réagir cet éluat avec l'acétylène au sein d'une solution de potassium dans l'alcool t-amylique. Le produit de la réaction est finallement recueilli par extraction et recristallisation. Ce produit trouve son application en thérapeutique humaine.The compound 17.alpha.-ethinyl- (5.alpha.) - 2-androstene-17-.beta.-ol is obtained by subjecting a mixture of 17-keto (5.alpha.) - 2-andros-tene and of 17-keto (5.alpha.) - 3-androstene with the oxidizing action of the Jones reagent, by passing the oxidized reaction mixture over a column of chromatography on silica, then collecting the benzene eluate from this column and then by reacting this eluate with acetylene in a potassium solution in t-amyl alcohol. The reaction product is finally collected by extraction and recrystallization. This product finds its application in human therapy.

Description

~0658S1 ~ a pr~sente invention concerne~ au titre de produit industxiel nouveau, le composé 17~-~thinyl (5a) 2-androst~ne 17~-ol (et son acétate 17 ~) correspondant à la structure sui-vante:
OR
C CH
~ ~ R-H; R=Ac H
llétat pur, ainsi qu'un procédé permettant dlobtenir ce pro-duit ~ l'état pur, et les applicat1ons de ce produit en thé-rapeutique ~umaine.
Certains suteurs~ et notamment Mo HUF~MAN (brevet US N~ 2.996 524 et P. 3084 M), J.S. EDWARDS & A. BOWERS (Chemistry and Industry 1961, pp. 1962-63); G POMO~IS & al (Cancer Chemothera-py Reports, 1962 (sept.) 31-32), ont décrit un procédé permet-tant d'obtenir une substance ~ laquelle ils ont cru pouvoir attribuer la structure et la dénomination cbimique de 17 a-éthinyl (5 a) 2-androstène 17 ~-ol (et de so~ acétate) et qui possèderait des propriétés--stimulantes sur le système réticulo-endoth~lial -inhibitrices gonadiques, par suppression des gondanotrophines hypophysaires ~a Demanderesse a ~ait la découverte, surpren&nte, qu'en réalité cette ~ubstance, en raison mame de la natur~ du procédé en questlo~, n'est pas le composé chimique 17a-éthinyl (5a) 2-andro~tène 17~-ol, mais en ~ait un m~lange d'isomères - d'activités biologiques très in~gales, mais de polarité iden-tique, et de ce fait, impossibles à séparer par les méthodes chromatographiques usuelles.

A r ~ 1065851 La pr~sente invention r~ide, en premier lieu, en un mode de pr~paration qui permet r~ellement d'obtenir le com-pos~ 17~-éthinyl (5~) 2-androstène~ 17~-ol non contamin~ d'iso-mares.
Elle réside, en second lieu, en ce corps lui-mame9 en tant que produit industriel nouveau, obtenu ainsi pour la première fois ~ l'état pur.
Il a été, au surplus, découvert que les propriétés de ce corps sont di~férentes, voire m8me contradictoires, de celles initialement attribuées au mélange pr~cit~0 Dans ce mélange, outre le 17~-~thinyl (5~) 2-an-drost~ne, ~7~-ol, (qui sera désigné ci-après par l'abréviation "IE~TA-2"), on trouve l'isomère 17 a-~thinyl (5~) 3-andro~tène, 17~-olp en proportions ~on négligeables (ce composé sera dési-gné ci-après par l'abréviation "DE~A-3"): le mélange des 2 isomères tel que décrit par les auteurs précités, sera désign~
par l'abréviation "MIX"o : ~'invention réside également dans la démonstratio~
. de la supériorité biologique de l'isomère ~2sur son analogue et, par conséquent, dans l~intérêt supplémentaire qu'il y a à
obtenir le.produit.désigné, ~ tat pur.
- ~'invention concerne, enfin, l'utilisation théra-peutique du corps, tel qu'obtenu selon l'invention dans les domaines d~crits par llinvention.
~'invention va mainten~nt être décrite plus en détail en se référant ~ chacun des ob;ets précitésO
~ ~ A. Pré~aration du composé selon l'invention Ia polarité quasi identique des deux isomères delta_2 et del-ta-3 rend impossible la séparation de ces corps par les méthodes classiques de chromatographie et c'est pourquoi le mode de pré-paration indiqué par exemple dans le brevet US 2.996.524 conduit ~ inévitablement ~ un mélange d'isomèresO
~ . -2-' ~'invention repose ur la découverte de la grande sensibilit~ de l'isomère delta-3 ~is ~ vis du r~acti~ de JonesS
- contrastant en cels avec l'inertie de l'isombre delta-2 à
l'égard du mame réacti~ (qui est une solution d'anhydride - chromique dans l'acétone, en présence de H2S04; cf BODEN, K., B ILBRON? ~.N.JONES E~R~Ho ~ WEEDON, E.Journal-Chem. Soc.
1946:39).
~e procédé de préparation du corps delta-2 à l'état pur~ aelon la pr~sente invention, consiste donc dans sa premi~-re étape dans le traitement de la mati~re premi~re, qui est elle même un mélange d~isomares~ par le réactif de Jones; l'iso-- m~re delta-3 du 17 céto-(5-alpha) 2-androstène est o~ydé vrai-semblablement en diacide ou en la dialdéhgde correspondants et acquiert ainsi une polarité très differente de celle de l'iso-m~re de1ta-2; ceci permet de recueillir ce der~ier ~ l'état pratiquement pur, par chromatographie sur silice.
D~s lors, le delta-2, 17-céto (5 alpha)-2-androstè-ne pur, soumis dans une seconde étape à la réaction décrite l'exemple N~ 8 du brevet US 2.966.524 conduit au 17~-éthinyl (5 alpha)-2-androstène 17-019 mais ~ tat pur, qui constitue le produit selon l'inventionO
On donne ci-après un mode opératoire illustrant dans une premi~re étape~ selon l'invention~ la mise en oeuvre du processus de s~paration des isom~res 17-c~to (5 alpha) sndrostène-2 et -3~ puis dans une ~econde étape la préparation du prodult proprement dit et enfin, dans une 3ème étape, celle de son acétate, qui a l'avantage d'~tre plus actif lorsqu'il est utilis~ par ~oie orale .
EXEMP~E
Etape t: Séparation d'un mélan~e d'isomère~s_17-ceto (5 alpha)-androst~ne-2 et 3 "' 106585~
Dans un ballon de 1 litre muni d'une agitation magn~tique, on introduit 20 g du stéroide en solution dans 400 cc d'acétone.
~e mil1eu est refroidi ~ -20~ et on y introduit 60 cc de réacti~ de Jones, goutte à goutte. On laisse le ballon reve-nir ~ temp~rature ordinaire en agitant pendant 1 h. 15 mn. On ajoute ensuite 100 cc de méthanol et on agite pendant 15 mn.
~es sol~ants sont distillés et le résidu est repris par 700 cc d'eau. ~e précipité est essor~ et lav~ avec de l'eau~ puis dis~ous dans 500 cc de chlorure de méthyl~ne. ~a solution or-ganique est séchée au sulfate de soude et distillée. ~e rési-du (18,5 g) est purifié par chromatographie sur eolonne de si-lice. ~'~lution par le benz~ne fournit 11 g de dérivé ~2pur.
~'examen du spectre RMN (CDCl~, tétraméthyls~lane) de ce d~ri-montre les protons oléfinique~ en C2 et C3 sous ~orme d'un singulet élargi à 334 Hz (largeur à mi-hauteur 5 Hz) alors que dans le dérivé ~3 les protons oléfiniques apparaissent sous forme de 4 massifs entre 312 et 348 Xz.
Etape 2: PréParation du 17-alPha éthinyl (5 alpha)-2-andros-tène 17-bêta-ol exempt d'isomère delta-3 On dissout 1,2 g de potassium dans 30,5 ml d'alcool amyllque anhydre. Qn ajoute une solution de 1,1g de 2-androstbne-17-one pur, obtenue comme cela est indiqué à llétape 1 ci-dessu~, dans 40 ml de toluène anhydre et on fait passer de l'azote à travers le mélange afin d'éliminer l'air. ~a solution qui en résulte est agitée pendant 15 heures pendant qu'on fait passer de l'a-zote à traver~ le mélange afin d'éliminer l'air. ~a solution qui en r~sulte est agit~e pendant 15 heures tandis qu'on y fait passer un flux lent d'acétylène anhydre purifié. A la fin de ce laps de temps, on ajoute 300 ml d'eau glacéeO ~e pH est a~usté à 1 avec une solution aqueuse à 50~ d'Qcide chlorhydri-que. ~a solution qui en résulte est distillée afin d'éliminer toutes les matières organiques volatiles. Elle est ensuite ~ -4-'~ 1065851 re~rigérée ~ 0~c, extraite ~ l~éther et cet extrait est lavé
l'eau~ séch~ au sulfate de sodium et évaporé. Le résidu de 17 alpha-~thinyl (5 alpha)-2-androstène 17 bata ol est recris-tallisé dans llhèxaneO
Etape ~ : éParatiOn du 17 ~ acétate du 17 a-éthinyl (5~) ~ 0658S1 ~ a ~ present invention relates to ~ as a product new industry, compound 17 ~ - ~ thinyl (5a) 2-androst ~ ne 17 ~ -ol (and its acetate 17 ~) corresponding to the following structure boasts:
GOLD
C CH
~ ~ HR; R = Ac H
the pure state, as well as a process for obtaining this duit ~ pure, and the applicat1ons of this product in tea-rapeutique ~ umaine.
Some sutors ~ and in particular Mo HUF ~ MAN (US patent N ~ 2,996 524 and P. 3084 M), JS EDWARDS & A. BOWERS (Chemistry and Industry 1961, pp. 1962-63); G POMO ~ IS & al (Cancer Chemothera-py Reports, 1962 (Sept.) 31-32), have described a process that allows so much about getting a substance ~ which they believed could assign the structure and the chemical name of 17 a-ethinyl (5 a) 2-androstene 17 ~ -ol (and so ~ acetate) and which would have properties--stimulating on the reticuloendoth ~ lial system - gonadal inhibitors, by suppression of gondanotropins pituitary ~ a Applicant has ~ discovered, surprised & nte, that in reality this ~ ubstance, due to the very nature of the questlo process ~, is not the chemical compound 17a-ethinyl (5a) 2-andro ~ tene 17 ~ -ol, but in ~ has a m ~ mixture of isomers - very unequal biological activities, but of identical polarity tick, and therefore impossible to separate by methods usual chromatography.

A r ~ 1065851 The present invention, in the first place, a method of preparation which actually allows to obtain the com-pos ~ 17 ~ -ethinyl (5 ~) 2-androstene ~ 17 ~ -ol uncontaminated ~ of iso-ponds.
Secondly, it resides in this body itself9 as a new industrial product, thus obtained for the first time ~ pure.
It has also been discovered that the properties of this body are different, even even contradictory, from those initially attributed to the pr ~ cit ~ 0 mixture In this mixture, in addition to the 17 ~ - ~ thinyl (5 ~) 2-year-drost ~ ne, ~ 7 ~ -ol, (which will be designated below by the abbreviation "IE ~ TA-2"), we find the isomer 17 a- ~ thinyl (5 ~) 3-andro ~ tene, 17 ~ -olp in proportions ~ we negligible (this compound will be desi-gné below by the abbreviation "DE ~ A-3"): the mixture of the 2 isomers as described by the aforementioned authors, will be designated ~
by the abbreviation "MIX" o : ~ 'invention also resides in the demonstration ~
. of the biological superiority of the isomer ~ 2 over its analogue and therefore in the added interest of obtain the designated product, pure condition.
- ~ The invention relates, finally, the use théra-canique of the body, as obtained according to the invention in fields described by the invention.
~ 'invention will now ~ nt be described more in detail by referring to ~ each of the aforementioned obs;
~ ~ A. Pre ~ aration of the compound according to the invention The almost identical polarity of the two isomers delta_2 and del-ta-3 makes it impossible to separate these bodies by methods chromatography classics and that's why the pre-paration indicated for example in US Patent 2,996,524 leads ~ inevitably ~ a mixture of O isomers ~. -2-'' ~ 'invention based on the discovery of the great sensitivity ~ of the delta-3 isomer ~ is ~ screw of the r ~ acti ~ of JonesS
- contrasting in cels with the inertia of the shadow delta-2 at with respect to the reacted mame ~ (which is an anhydride solution - chromic in acetone, in the presence of H2SO4; cf BODEN, K., B ILBRON? ~ .N.JONES E ~ R ~ Ho ~ WEEDON, E.Journal-Chem. Soc.
1946: 39).
~ e process for preparing the delta-2 body in the state pure ~ according to the present invention, therefore consists in its first ~ -re step in the processing of the raw material, which is itself a mixture of ~ isomares ~ by Jones'reagent; the iso-- m ~ re delta-3 of 17 keto (5-alpha) 2-androstene is o ~ yde true-similarly to the corresponding diacid or dialdehyde and thus acquires a very different polarity from that of the iso-m ~ re de1ta-2; this allows to collect this last ~ ier ~ state practically pure, by chromatography on silica.
Therefore, delta-2, 17-keto (5 alpha) -2-androstè-pure, subjected in a second step to the described reaction Example N ~ 8 of US Patent 2,966,524 leads to 17 ~ -ethinyl (5 alpha) -2-androstene 17-019 but ~ pure state, which constitutes the product according to the invention An operating mode is illustrated below.
in a first ~ re step ~ according to the invention ~ the implementation of the process of separation of 17-c ~ to isomers (5 alpha) sndrostene-2 and -3 ~ then in a ~ second step the preparation of the product itself and finally, in a 3rd step, that of its acetate, which has the advantage of being more active when is used by oral goose .
EXEMP ~ E
Step t: Separation of a melan ~ e of isomer ~ s_17-keto (5 alpha) -androst ~ ne-2 and 3 "'106585 ~
In a 1 liter flask fitted with magnetic stirring, introduced 20 g of the steroid in solution in 400 cc of acetone.
~ e mil1eu is cooled ~ -20 ~ and 60 cc of Jones' reaction, drop by drop. We let the balloon dream-finish at ordinary temperature, shaking for 1 hour. 15 mins. We Then add 100 cc of methanol and stir for 15 min.
~ es sol ~ ants are distilled and the residue is taken up by 700 cc of water. ~ e precipitate is soaked ~ and washed ~ with water ~ then say ~ ou in 500 cc of methyl chloride ~ ne. ~ a solution or-ganique is dried with sodium sulfate and distilled. ~ e resi-(18.5 g) is purified by chromatography on a column of si-running. ~ '~ Benz lution ~ only provides 11 g of derivative ~ 2pur.
~ 'NMR spectrum examination (CDCl ~, tetramethyls ~ lane) of this d ~ ri-shows the olefinic protons ~ in C2 and C3 in ~ elm of a singlet widened to 334 Hz (width at half height 5 Hz) while in the derivative ~ 3 the olefinic protons appear under form of 4 massifs between 312 and 348 Xz.
Step 2: Preparation of 17-alPha ethinyl (5 alpha) -2-andros-17-beta-ol tene free of delta-3 isomer 1.2 g of potassium are dissolved in 30.5 ml of amyl alcohol anhydrous. Qn adds a 1.1g solution of 2-androstbne-17-one pure, obtained as indicated in step 1 above above, in 40 ml of anhydrous toluene and nitrogen is passed through the mixture to remove air. ~ a resulting solution is agitated for 15 hours while passing air zote to cross ~ the mixture in order to eliminate the air. ~ a solution which results in it being worked for 15 hours while we are doing it pass a slow stream of purified anhydrous acetylene. At the end of this period of time, 300 ml of ice water is added O ~ e pH is a ~ usté à 1 with a 50 ~ aqueous solution of hydrochloric acid than. ~ The resulting solution is distilled to remove all volatile organic matter. Then she is ~ -4-~ 1065851 re ~ tight ~ 0 ~ c, extracted ~ l ~ ether and this extract is washed water ~ dried ~ with sodium sulfate and evaporated. The residue of 17 alpha- ~ thinyl (5 alpha) -2-androstene 17 bata ol est recris-metallized in llhèxaneO
Step ~: Separation of 17 ~ acetate of 17 a-ethinyl (5 ~)

2-androstène 17 ~-ol Dans une solution de 600 mg de 17-éthinyl-2-androst~ne 17-~-ol, dans 10 cm' d'anhydride acétique, on aJoute 600 mg d'acide p-toluène sulfoniqueO Cn laisse reposer la solution ainsi obte-nue ~ 20~C pendant 18 ~eure~ ~ l'abri de l'air. Elle est ver-sée en~uite dans 200 cm3 d'eau glacée et le mélange e~t ré~ri-géré pendant 3 heures. On recueille sur filtre le précipité
d'acétate de 17 ~-éthinyl (5~) 2-androstène 17 ~-ol. Il est lavé à l'eau, puis aéché et recristallis~ dan~ du méthanol.
B, Caractéristiques du composé selon l'invention ~e produit obtenu à l'étape 2 ci-dessus se présente sous ~or-me de cristaux blancs en plaquettes fondant ~ 160-162~ (Kofler).
Ces caractéristiques sont ~ con~ronter avec celles du mé-lange obtenu au moyen du processus d~crit par les auteurs pré-¢~tés: suiv&nt la proportion plus ou moins grande de-l'isomère delta-3, le point de fusion mesuré dans les m~mes conditions 8~ élève~ variant entre 158~ et 168~~ se rapprochant ainsi du point de ~usion de l'isomère delta-3 pur, qui est de 198~-199~C (Kofler). De la même manière, l'acétate de l'isomère ~2 obtenu ~ l'étape 3 ci-des~us de présente sou~ forme de cristaux blancs ~ondant à 130~-131~C (Eo~ler).
Il est bien entendu que, dan~ toutes la présente descrip-tlon, on se réfère sous l'abréviation unique "D~A-2", indi~-iéremment au 17 ~-éthinyl (5a) 2-androstène, 17 ~-ol et ~ ~on - 30 17 ~ acétate.
. .
. . .

1~6585 aO ~
Sur le plan biologique et thérapeutique, 10 produit, selon l~invention, doit 8tre considéré comme nouveau dans la mesure où
a) la substance (ainsi ~ue son ester acétique), décrite ~ous la même dénomination dans le brevet US préci-t~, était en réalité un mélange pouvant contenir ~usqu'à
2~ do l'isom~re ~ , qui est de loin, le moins actif, et où
b) le composé, selon l!invention, est utile dans des domaines thérapeutiques inattendus, différents et même contrair~ de ceux qui lui ont été attribués par les travaux antérieurs précités~
- Ia demanderesse apporte iei une sélection dë travaux biolo-giques sur lesquels sont ~ondée~ les propriét~s thérapeuti-ques du composé selon l~invention.
I. ~e com~osé D~LqA-2, contrairement ~ ce qu'affirment les publications ant~rieures (qui concernent~ en fait le "NIX"), est un s imulant ~onadique possèdant donc dans le8 conditions déterminées et quoique par des voies dif-; férentes, un e~fet ciomiphène-like de stimulation de go-nadotrophines pituitaires.
Cette découverte est utile pour le traitement des trou-bl6s du fonctionnement ovarien ou testiculaire, y c~mpris certainee ~ormes de stérilité.
- ~e clomiph~ne, stimulant gonadotrope classique, utilisé
dans le traitement des troubles hypophysogonadiques, dont les ~térilit~s *éminines par anovulation, a été naturel-lement utilisé comme standard de r~érence dans plusieurs séries d'expérimentations destinées ~ rechercher l~acti-vit~ clomiphène-like du 17 ~-éthinyl, (5 Q) 2-androst~ne 17 ~ acétateO

i/ Chez la ratte adulte une dose appropriée de clomiphène injectée ~ un moment précis du cycle~ empache l'ovulation de se produire chez 100 p. cent des animaux (DOCKE J. Re-prod. ~ertility 1971~ 24 : 45-54).
~e tableau ci-après montre que le composé DE~TA-2 manifes-te dans cette méthodologie~ des effets qualitati*s analo-gues ~ ceux du clomiphène.
% d'animaux Nombre d~oeu~s ~AB~EAU I ~vulatoires ovaire o~aire total ~auche droit moyenne . .. . ~ ., 4 animaux 100% 5 ~ 9 5 à 9 13,5 t~moin l - .
clomiph~ne S-CO 2-androstene 17 ~ -ol In a solution of 600 mg of 17-ethinyl-2-androst ~ ne 17- ~ -ol, in 10 cm 'of acetic anhydride, we add 600 mg of p- acid toluene sulfonic O Cn allows the solution thus obtained to stand nude ~ 20 ~ C for 18 ~ eure ~ ~ sheltered from air. She is ver-seated in ~ uite in 200 cm3 of ice water and the mixture e ~ t re ~ ri-managed for 3 hours. The precipitate is collected on a filter 17 ~ -ethinyl acetate (5 ~) 2-androstene 17 ~ -ol. It is washed with water, then dried and recrystallized from methanol.
B, Characteristics of the compound according to the invention ~ e product obtained in step 2 above comes in ~ or-me of white crystals in plates melting ~ 160-162 ~ (Kofler).
These characteristics are ~ con ~ will meet with those of the me-diaper obtained through the process described by the authors ¢ ~ ties: follow & nt the greater or lesser proportion of the isomer delta-3, the melting point measured under the same conditions 8 ~ student ~ varying between 158 ~ and 168 ~~ thus approaching the point of ~ usion of the pure delta-3 isomer, which is 198 ~ -199 ~ C (Kofler). In the same way, the acetate of the isomer ~ 2 obtained ~ step 3 below ~ us of this penny ~ crystal form white ~ waving at 130 ~ -131 ~ C (Eo ~ ler).
It is understood that, dan ~ all of this descrip-tlon, we refer to the single abbreviation "D ~ A-2", indi ~ -after 17 ~ -ethinyl (5a) 2-androstene, 17 ~ -ol and ~ ~ on - 30 17 ~ acetate.
. .
. . .

1 ~ 6585 aO ~
Biologically and therapeutically, 10 products, according to the invention should be considered new in the measure or a) the substance (thus ~ ue its acetic ester), described ~ ou the same name in the aforementioned US patent t ~, was actually a mixture that could contain ~ up to 2 ~ do the isom ~ re ~, which is by far the least active, and or b) the compound according to the invention is useful in fields unexpected, different and even compelling ~
those attributed to him by previous works above ~
- The plaintiff brings a selection of biological works giques on which are ~ ondée ~ properties ~ s therapi-of the compound according to the invention.
I. ~ e com ~ dared D ~ LqA-2, unlike ~ what the previous publications (which concern ~ in fact the "NIX"), is a s imulating ~ onadic therefore having le8 determined conditions and though by different means ; ferent, a ciomiphene-like effect of stimulation of go-pituitary nadotropins.
This discovery is useful for the treatment of ovarian or testicular function wounds, including certain ~ sterility elms.
- ~ e clomiph ~ ne, classic gonadotropic stimulant, used in the treatment of hypophysogonadic disorders, including the ~ terilit ~ s * eminins by anovulation, was natural-Lely used as a reference standard in several series of experiments intended ~ to seek action ~
lives ~ 17 ~ -ethinyl-like clomiphene, (5 Q) 2-androst ~ does 17 ~ acetateO

i / In adult rats an appropriate dose of clomiphene injected ~ a specific time in the cycle ~ pits ovulation to occur in 100 percent. hundred of the animals (DOCKE J. Re-prod. ~ ertility 1971 ~ 24: 45-54).
~ The table below shows that the compound DE ~ TA-2 manifests te in this methodology ~ similar qualitative effects gues ~ those of clomiphene.
% of animals Number of eggs ~ AB ~ WATER I ~ vulvar ovary o ~ total area ~ medium right breast . ... ~., 4 animals 100% 5 ~ 9 5 to 9 13.5 witness l -.
clomiph ~ ne S-CO

3 mg/kg dose uni- O 0 O
que (4 animaux) . . . I . . . . , .
D~TA-2: 1 ,8mg/ . .
kg/; x 3 voie 40% 7 ~ 8 6 à 8 14~5 S.CO (5 animaux) . ~ .. . , ~E~A-2 : 5, 4mg/
kg/~ x 3 voie S.C. 60% 6 à 10 5 à 8 14 ~5 animaux) Cette premiare expérience, réalisée en fait ini-tialement dans un but de screenlng, a permis de constater outre la réalité de l~eifet clomiphène-like qualitatif, le fait que, du point de quanti-tati~ la dose de 3 jours x 1,8 mg/kg produit d~-j~ un effet maximal. ~a reprise de l~tude avec des in~ections uniques de DELTA-2 de seulement 1,8 mg et 5,4 mg/kg administrée ~ des moments dif-f~rents du cycles, a permis de constater que l~ ef-iicacité du DEL~A-2 se rapproche encore plus de celle du clomiph~ne, du double po1nt de vue qua---~,~
i --'' 1065851 litati~ et quantitati~, si le st~roide est adminis-tré en metestrus et en proestus:
TAB~AU II ¦ % d.~ovulation 8i inject~:
en metestrus en proestrus ¦)J~TA-2 ~ ,e~/4~ ¦ 25 ~ ¦ 80 i 5,4mg/kg ¦ 40 ~ 20 i .
i~/Chez la ratte imPubare, on peut déclencher llovulation ~ 10 chez 80 p. cent des animaux, en i~jectant une quantité
relativement faible (4 U. I.) de gonadotrophines (P~S)0 Dans cette méthodologie aus~i bien que le clomiph~ne, . que le DEL~A-2 ~ faible dose, pro~oquent une réduction . . du pourcentage des animaux ovulatoires:
~AB~EAU III
: .
~moins: 4 UI.2MS o.... 80% diovulatio . .4 UI.PMS +Clomiphène (3mg/
kg) ... 30% d'orulatio 3 mg / kg single dose O 0 O
that (4 animals) . . . I. . . . ,.
D ~ TA-2: 1.8mg /. .
kg /; x 3 way 40% 7 ~ 8 6 to 8 14 ~ 5 S.CO (5 animals) . ~ ... , ~ E ~ A-2: 5,4mg /
kg / ~ x 3 channel SC 60% 6 to 10 5 to 8 14 ~ 5 animals) This first experiment, actually carried out ini-especially for the purpose of screenlng, allowed to see besides the reality of the clomiphene eifet-like qualitative, the fact that from the point of quanti-tati ~ 3 day dose x 1.8 mg / kg product of ~ -j ~ maximum effect. ~ resumed the study with unique DELTA-2 in ~ ections of only 1.8 mg and 5.4 mg / kg administered ~ at different times f ~ rents of the cycles, has shown that the ef-iicacity of the LED ~ A-2 is even closer to that of the clomiph ~ ne, from the double point of view qua--~, ~
i - '' 1065851 litati ~ and quantitati ~, if the steroid is administered very metestrus and proestus:
TAB ~ AU II ¦% d. ~ Ovulation 8i inject ~:
in metestrus in proestrus ¦) J ~ TA-2 ~, e ~ / 4 ~ ¦ 25 ~ ¦ 80 i 5.4mg / kg ¦ 40 ~ 20 i .
i ~ / In the imPubare rat, ovulation can be triggered ~ 10 in 80 p. hundred of animals, by i ~ ejecting a quantity relatively low (4 IU) gonadotropins (P ~ S) 0 In this methodology aus ~ i although the clomiph ~ ne, . that the LED ~ A-2 ~ low dose, cause ~ a reduction . . the percentage of ovulatory animals:
~ AB ~ WATER III
:.
~ less: 4 UI.2MS o .... 80% diovulatio . .4 IU.PMS + Clomiphene (3mg /
kg) ... 30% of orulatio

4 UI.P~S DELTA-2(o,6 mg/
. kg ) ... 20% d'ovulatior 4 UI.PMS IDELTA-2(1,8 mg/
. kg ) o~100% d'ovulatlon .
~e mécanisme du phénom~ne est le suivant s le PMS pro-. voque la sécrétion par l'ovaire d'une quantité adé-quate d' estrogènes qui entra~nent la libération de la ~ gonadotrophine hypophysai~e ~H~ laquelle déclenche l'ovulation.
~e clomiphane, anti-estrogène, empêche les estrogènes secr~tés sous l'effet de la PMS, d'agir sur l~hypophy-~e: il n'y a pas de décharge de IH, donc pas llovula-tion.
. -8-1~6585~
~e DEL~A-2 n'est pas un anti-estrogène. ~h~oriquement donc9 l~effet anti-ovulatoire qu'il exerce ~ la ~ai-ble dose (0~6 mg/kg) ns peut 8~expliquer que par l~un des trois mécanismes suivants:
a) ~reinage-de la libération par l~hypophyse, de.la . gonadotrophine ~H;
b) inhibition~ au niveau de l'ovaire, de la r~ponse.
sécrétoire, à la sollicitation PMS . --¢) et/ou inhibition, toujours au niveau de l'ovaire, ~ 10 de la réponse ovulatoire, à l'~gard de la IH, - éventuellement libér~e après stimulation estrogèni-que.On notera qu'à la dose forte (1,8 mg/kg), le com-posé DELI~.-2 maintient~ voire même favorise l'ovula-tion~ ce en quoi il se comporte comme un libérateur de ~SH et de ~H, soit comme un libérateur de l'hormone hypothalamique LH-RH.
Or, en clinique humaine, le composé DE~IA-2 se Compor-te comme le ~H-RH, en majorant, de mani~re spectacu-. laire, la libération de FSH et de ~H, mame 1~ où
elle est excessive (maladie dé Kline~elter) et m~me la ou son excès est en rapport avec l'abRence généti-que des gonades (maladie de ~urner), . Une varlante de la m8me méthodoloeie, qui met en ~ oeuvre des doses plus forte~ de PMS (8 U.I.) permet ~ de con~irmer, dans le sens inverse, l~e~et clomi-phène-like du DE~TA-2 et de retenir comme étant le plus probable, le second des trois mécanismes théo-riques ~voqués ci dessus, à savoir l~inhibition au niYeau de l'ovaire, de la r~ponse sécr~toire à la sollicitation par la PMSo . ~e tableau ci-apr~s réun~t les résultats de 4 s~ries : d'expérie~ces .
' ' _g_ .
, - -'' 1065851 TABLEAU IV POURCENTAGE DE RATTES OVVLA-TOIRES
Résul- Nom- No~-njection SC lare 2ème 3ame 4ame tats bre bre unique Série Série Série Série cumu- d'a- moyen lés nimaux d'-- _ _ _ . oeufs TEMOINS
PMS 8 UI O O 25 14 9,5 21 # 1 0,75mg/kg _ 50 25 14 27 15 # 7 1,5 mg/kg _ 25 _ _ 25 4 3 10+CLOMI 3 mg/kg 20 O _ _ 11 3 6 mg/kg _ O _ _ O 4 O
...
~DEL- 0,6mg/kg O _ 75 43 37 16 5 . _ ___ _ 1,8mg/kg 20 _ 50 _ 30 10 8 _.................... . 4 IU.P ~ S DELTA-2 (o, 6 mg /
. kg) ... 20% ovulatior 4 IU PMS IDELTA-2 (1.8 mg /
. kg) o ~ 100% ovulate .
The mechanism of the phenomenon is as follows:
. evokes the secretion by the ovary of an ade-four estrogens which lead to the liberation of ~ hypophysai gonadotropin ~ e ~ H ~ which triggers ovulation.
~ e clomiphane, anti-estrogen, prevents estrogens secrets under the effect of PMS, to act on the hypophy-~ e: there is no IH discharge, so no llovula-tion.
. -8-1 ~ 6585 ~
~ e DEL ~ A-2 is not an anti-estrogen. ~ h ~ orally therefore9 the ~ anti-ovulatory effect it exerts ~ the ~ ai-ble dose (0 ~ 6 mg / kg) ns can 8 ~ explain that by one of the following three mechanisms:
a) ~ reinage-of the release by the pituitary gland, de.la . gonadotropin ~ H;
b) inhibition at the ovary level of the response.
secretory, at PMS solicitation. -¢) and / or inhibition, always at the level of the ovary, ~ 10 of the ovulatory response, in ~ guard of HI, - possibly released ~ e after estrogen stimulation -Note that at the high dose (1.8 mg / kg), the posed DELI ~.-2 maintains ~ or even promotes ovula-tion ~ what makes him a liberator of ~ SH and ~ H, either as a hormone liberator hypothalamic LH-RH.
However, in human clinic, the compound DE ~ IA-2 Com-you like the ~ H-RH, increasing, so spectacularly . laire, the release of FSH and ~ H, mame 1 ~ where it is excessive (Kline ~ elter disease) and even where its excess is related to genetic absenteeism only gonads (urner's disease), . A variant of the same method, which highlights ~ work higher doses ~ of PMS (8 IU) allows ~ to con ~ irm, in the opposite direction, l ~ e ~ and clomi-phene-like of DE ~ TA-2 and to retain as being the more likely, the second of three theo-risks mentioned above, namely inhibition ovary level, from the secretory response to solicitation by PMSo . ~ e table below ~ s ~ r the results of 4 series : from experience ~ these.
'' _g_ .
, - - '' 1065851 TABLE IV PERCENTAGE OF OVVLA- RATS
Roofs Result- Name- No ~ -njection SC lare 2nd 3ame 4ame tats bre bre single Series Series Series Series cumu- a- medium animal figures - _ _ _. eggs WITNESSES
PMS 8 UI OO 25 14 9.5 21 # 1 0.75 mg / kg _ 50 25 14 27 15 # 7 1.5 mg / kg _ 25 _ _ 25 4 3 10 + CLOMI 3 mg / kg 20 O _ _ 11 3 6 mg / kg _ O _ _ O 4 O
...
~ DEL- 0.6mg / kg O _ 75 43 37 16 5 . _ ___ _ 1.8mg / kg 20 _ 50 _ 30 10 8 _.....................

5,4mg/kg O _ 50 _ 50 4 1,5 _ L'analogie est parfaite entre les deux corps.
Quant au mode d'action.
- le clomiphène, en tant qu'anti-estrogène, réduit l'effet inhibiteur des estrogènes à l'égard de la libération de la gonadotrophine LH, - le stéroide DELTA-2 empêche l'ovaire de sécréter la quantité d'estrogènes sollicitée par l'impor-tante stimulation FSH.
II. Le comPosé 17a-éthinYl (5~-2-androstène~ 17~-ol (sous forme d'acétate) est un inhibiteur qonadiaue direct, dans certaines circonstances, et contrairement a ce à quoi on Pourrait s'atten-dre selon les mécanismes physioloai~ues de rétroaction~ fee _back)L_l'effet qonado-inhibi-teur de DELTA-2 s'accompaane d'une inhibition des qonadotrophines pituitaires.

'~ 1065851 .
~'application pratique d~ ces ~ctivités concerne le traitement de certains tumeurs endocrines~ non seule-ment hypophyso-dépendantes (ce qui découlerait logique-ment des publications antérieures) aussi non hypophyso-dépendantes.
a. I~s effets ~onado-inhibiteurs directs de DE~A-2 co-existent avec le freinage de la ~onctlon gonadotro~e ~'autogreffe, chez la ratte,d'un fra~ment d'ovaire dans l'~piploon, sit8t après l'ovariectomiè bilatéra-le, entra~ne la dérivation hépatique des hormones 8~-nadiques et leur destruction dans cet organe. Il s'en-~uit une augmentation réactionnelle, intense et perma-nente, de la production des gonadotropines pituitaires I qui provoquent la prolifération tumorale du gref~on ovarien (les image~ hi~tologiques de l'hypophyse ainsi ~t~mulée sont caractéristiques)0 ~'introductionj dans ce modèle exp~rimental, d'une ~ubstance spéci~iquement hypophyso freinatrice, comme le méthallibure, a pour résultat l'arr~t du développe-ment du greffon et la disparition des aspects micros-copiques d'hyperstimulation au niveau de l'hypophyse (BER,A.Endokrinologie~ 1968~ 53: 62; ibid.1958,53:
! 237; Acta Endoorinologica 1972,70 : 167) ; ~'adjonction d'une quantité appropriée de gonadotro-phines hypophysaires exogènes (P.M.S.) entra~ne la reprise du déYeloppement tumoral qui avait été arraté
par le méthaliibure.
~'introductionj dans ce modèle expérimental, d'une substance "X" dont l'ef~et est gonado-inhibiteNr di-~0 rect, provoque l'involution du gref~on tumoral et empêche la reprise de son activité apr~s stimulation par P~M~So _ 1 1 -1~5851 ~e composé DELTA-2 a ét~ testé dans cette m~thodolo-gie. ~es résultats ~igurent au tableau ei-après:
. AB3EAU V
. . I .
. ~raitement Dose/;our Poids du ¦ ioids de .
(mg/kg ou gre~fon/mg llutérus (mg) U.I. animal) .
q~moins _ 217,4 + 16,4 58~6 + 8 ~re~é B .
_ . ' ~ ... .. _, _, .
~m~thallibure 120 22,6 + 2,4~** 29 + 4,5**
tO . ~_ _ . . ~ .
+m~thallibure . 120 ~36~5 + 2~5* 77 + 9~7 r PoM~ So ;~0 .. .
~ . ~ . . . .
~' 3 .136~7 + 10~7** 11~,5 + 14,9**
.' . ' . _ _. . ' ~2 6 62,4 1 9'9 139,4 + 10,4***
- .
m~thallibure 120 (1) . _ _ ................... 20 3 153~7 + 35j2 128 + 23~8 . ~méthallibure 120 . *
20P.M.S. +~ 2 20 669,7 + 9,8 124,8 + 9,7 (1) ~a compara~son est faite par rapport au lot:
"méthallibure ~ PoM~S.ll ~es conclusions suivantes peuvent ~tre tirées:
1~. DEL~A-2~ seul entra~ne une involution du gre~fon ovarien, statistiquement significative et proportionnelle aux ~ doses; .
20 DEL~A-2~ajouté au syst~me m~thallibure + P~M~So entraine également l'lnvol~tion statistiquement significative d~
greffon.

-- 106S8Sl Et ceci prouve que ce composé possède bien l'e~fet gonado inhibiteur direct~ revendiqu~ comme une dé-couverte inattendue, par la présente inve~tion.
Des con~irmations en sont dlailleurs fourDies par l~examen histologique du greffon ovarien et des hypo-physes des animaux de cette expérience.
Ce m~canisme antigonadique direct du composé DEL~A-?
¢oexiste de manière surprenante avec un ef~et d~inhi-ljition gonadotrope h;ypophysaire.
Ceci est un autre ~lément, nou eau et inattendu, de car c~est le contraire ce oe qu~on aurait pu attendre: selon les lois physiologi-~ues toute freination directe de la gonade déclenche ¦ automatiquement~ par ~eed-back positif~ la stimulation de la production et/ou libération des gonadotrophines h~rpoph;ysaire s O
b. R0cheroh9 d~aotl~it~s antitumorales directe~. par aes techniques dloncog~nèse expérimentale non ~e composé D~TA-2 s'est avéré très acti~ contre cer-taines tumeurs gonadiques expérimentales~ induites par des techniques de stimulation gonadotrophe hypo-physaire prolongés, analogues à celle d~crite ci-des-~us.
Après 45 jours de traitement par voie orale, le poids moyen de la tumeur testiculaire développée chez le rat après 1 an de latence était de 45 + 18,9 mg con-tré 2533,3 + 260S3 mg~ poids moyen de la tumeur ch~z le t~moin (p < 0~001) et la disparition totale en était constatee dan~ la moitié des cas traités, alors que tous les témoins conservai~nt leur tu~eurO
- ' 1065851 Cette différence entre les tumeurs du témoin et de l'a-nimal traité (poids et disparition) est si considéra-ble qu'elle s'expliquerait difficilement par le seul ef~et de freinage gonadotrope; elle suggère ~ortement l'intervention complémentaire d'un mécanisme anti-tumoral direct~ tel qu'il a été démontré lors des essais rapportés ci-dessus.
~'exi~tence de cet effet direct a d'ailleurs ~té prou-,~ .
~é sur des tumeurs transplantées ou inoculées~ ayant un caractère malin certain, et dont le développement n'exige pas l'intervention des gonadotrophines hypo-physairesO
~'un de-ces modèles est l'adénocarcinome mammaire de la souri~ (.A. RIVENZON & A,, MACRINEANU -Néoplasm~
1968 15 : 2) qui, sous l'action de DEL~A-2 a disparu chez ~,3% des animaux (présent chez tous les témoins) et a eu son poids moyen réduit à 436~66+ 147~23 mg (contre 1?13,33 + 1~9,19 mg chez les témoins;
' p< 0,001).
Un autre modale est une tumeur ovarienne ascitique, d'évolution suraigue qui~ chez la ratte~ tue générale-ment la totalité des témoins dans les 16 ~ours qui suivent l'inoculation intra-péritonéale (E. POGOSIAN~ &
al., Voprosi Onkologii~ 1962~ 8~ 11 29-26)o SOU8 ll effet du composé DE~A-2, il y a, au 16~me ~our~ 93,3% de survivants (contre 20~6% parmi les témoins) et après sacrifice des survivants traités au 27ème ~our, on a constaté la rareté des cellules tumo-rales dans le péritoine et de l'épiploon et l'absence de métastases ganglionnaires, de mame que la dispari-tion de la ~luorescence qui~ i~tense chez les témoins, at~este l'importance de l'acti~ité enzymatique liée à
l'oncogén.èse.
' ' , .

-' 10~5851 III. ~e composé 17~-éthinyl (5Q) 2-androstène, 17~-ol (SOU8 forme d'acétate) ~roduit, au niveau de l'utérus, des modi~ications morphologi~ues, qu~litatives et quan titative8~ différentes de celles entra~nées par le~
~ hormones sexuelles; elles sont susceptibles d'être ~ utilis~es en pratiquement comme une méthode contracep-tive d'un type nouveau. ~a dernière colonne du tableau V ci-dessus, montre que "DEL~A-2" qui ne possède pas des ~opriété~ estrogènes, entra~ne une augmentation du poids de l'Ntérus, nette, proportionnelle aux doses, ; et hautement significatiYe, chez des animaux dont les gre~ons ovariens, par ailleurs fortement inhib~s, ne peuvent en tout état de cause, libérer des estrogènes . qui n'échapperaient pas ~ l'inactivation hépatique.
I ~ette sti~ulation de l~utéru~ qui concerne à la ~ois~ . le muscle, le stroma et la muqueuse, n'e~t caractéris-tique ni des aspects fournis par les estro~enes, ni de ceux produits par les androg~es ou les progesta-. tifs; elle s9associe à des modifications histo-enzy-mologiques particulières. Il apparait donc A l'~viden-. ce que le composé DE~TA-2 exerce sur l'utérus de cer-tains animaux de laboratoire des e~ets qualitati~s 6usceptibles de modl~ier les conditions requises pour une fertilité normale.
IVo ~es proPriét~s anti-Parat~y~oidiennes de l'acetate de 17~-éthinYl (5~)_?-androstène, 17~-ol ~e manifestent aussi bien sur l'hyperplasie expérimentale des glande~
parathyroides qu9au niveau de l'osO
A ce dernier égard~ on sait que l'hormone parathyroi-dienne (PTH) produit la destrùction de llos avec, com-me conséquence, la libération d'une quantité propor-tionnelle de calcium. ~'effet et son éventuelle inhi--~5-~065851 bition peuvent ~tre mesurés dans un sys~me de cultu-re de tiRsu osseuxO (h'~L~9 H.B. & ~O WEIS~ J~ Exp.
MedO 1965, 121 551-560).
Parmi les corps susceptibles de s'oppo~er à l'effet de la PTH sur l'os, il y a certain~ estrog~nes (D.A~KINS & al JO EndocrO 1972, 54 : 107-117), le plus puissant d'entre eux ~ cet égard, l'éthinyl-estradiol, est utilisé comme standard de préférence .lor~qu'on ~eut évaluer l'activité anti-ostéolytique d'une autre substance.
La libération du calcium, par la vo~te cr~nienne de 80uris, SOU8 l'effet de 0,6 U de PTH, dans le milieu de culture de tis~u osseux e~t inhibée - de 137 p. ~ent + 2 p. cent par 200 ~g d'éthinyl-estradiol~ et - de 96 p. cent + 6 p. cent par 200 ~g de "DE~IA-2"
.
~'apparente supériorité du standard dlsparait lorsque l'on compare les posologies humaines usuelles des deux stéroides confrontés ici~
- ~0 à 100 JUg par jour, pour l'éthinyl-estradiol - 5 ~ 50 mg par ~our, pour DE~TA-2 En cli~ique humaine~ des dose~ quotidi ~nes de l'or-dre de 10 mg de "DE~A-2" ont permis dlatténuer la destruotion excessive de 1' 08, ce qui s'est traduit par la r~ductlon de la valeur du rapport entre cal-cium et créatinine urinaires à je~n (B. NORDIN & al) . et par la diminution du taux sérique du calcium~ en ~essous de 100 mg/l.

.

; VO e corps "DE~TA_?" exerce des ef~ets ~nti-sébor-rhéiques qui concernent essentiellement le~ paramè-.
tres histologi~ues: le produit agit donc davantage comme les anti-androgènes que comme les estrogenes.
Ceci est une autre propriété inattendue car "DE~TA-2"
est dépourvue de toute actiYité anti-androgène (comme de toute activité estrogane).
~a recherche antis~borrhéique a été ~aite selon la - méthode de D.J.E~ G (7.EmbryolO exp. Morph. 1957, 59 1 : 74 -82; chap. XIII, tome 4 pageB 200-219 in "Hormonal control of sebaceous glands in experimen-tal animals" , "Adva~ce~ in biology o~ the skin", it~ par N.Monta~na, RoA~ Ellis, Ao~ Sil~er 1964, j etc... ), dont le principe con8iste ~ provoquer~
chez le rat m~le adulte castré, un ap~ort androgéni-que d'inten~ité connue qui stimule les di~férents - paramètres cutanés, que la castration avait e~ondré 8S
- a- production de lipides cutanés b- proli~ération deR cellules dans les glandes sé-bacées, se traduisant par le nombre des images de mitose c- nombre de cellules spumeuses qui composent le8 glandes sebacées, déterminé par le nombre des noysux d- nombre des mitoses dans l~épithélium épidermique e- épaisseur de l'épithélium épidermique - ~e tableau ci-après résume les résultats obtenus dans l'une des expériences ef~ectuées.

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x ~ i X ~ O ~ R
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~d ~ O ~ O ~1 ~ ~ 4~ ~ ~n ~ a~ o ~~1 ~ R
1 ~ O u~ o r:: L ~ F3 ~IF3 ~ ~ ~ r~J ~ o ~ ,1~ ~q ~,1,1 ~ fi .,1 rn u~
~ ~a) -,I rn ~ ,1 L h tJI
~~ aJ a~ (1)~1(1)~1 a) a) ~ u~(u o n~
~ ~ 1 U O rn ~ ~ ~ 11 la s~ ~ R b~ 1 ~ 11 1 E~ ~q E3Q~ F ~ ~n O rn ,1 a) a o o,1d ~ o ~o ~ , ~ o ~ ~ ,1 ~
_ . .

1065~35~
C. Supériorité biologique du composé "DELTA-2" sur son i80m~re "DE~TA-3" et~ par conséquent, sur le mélan-- ge des deux isomères ("MIX"~ tel~ qu'obtenus Par , ~'ovariectomie unilatérale produit, che~ la ratte ~eune, une hypertrophie compensatrice de l'ovaire restant, conséquence du ieed-back positi~ déclench~
par l'interventionO
~e traitement par une substance exclusivement anti-gonadotrope peut, au maximum, annuler la totalité
de l'hypertrophie réactionnelle: le poids de l'o-vaire restant est alors ramené au poids d!un ovaire de ratte témoin entière, ce qui revient ~ chifirer à 100% la valeur de l'inhibitio~. Une ~ubstance qui - abaisse le poids de l'ovaire restant, en dessous du poid~ d'un ovaire témoin (inhibition lOO~o) agit ne-ce~sairement, ne ~erait-ce qu'en partie, au niveau de l'ovaire; c'est ainsi que se comporte le stéroide DE~TA-2~ confirmant en cela que son activité s'exer-20 - ce aux deux pôles de l'axe hypophyso-gonadique.
Cette méthodologie a été choisie pour l'évaluation comparative des effets des isomères 2 et 3 car elle fournib des résultats particuli~rement repro-ductibles, homog~nes et quantifiablesO ~ors d'un premier travail, il a été possible dlétablir que "MIX", tel qu'il ré~lte de la méthode de prépara-tion indiquée dans la littérature précitée, produit, dès la dose 120 ,ug/animal/jour per os, une inhibi-tion de 121% de l'ovaire restant, qui est hautement ~0 signi~icative (p <0,001) alors que l'isomère ~3 à
l'état pur n'entra~ne ~usqu'à la dose de 240 ~g que des inhibit~ons inférieures ~ 50% et qui ne sont ~ ;
.~ ~

pas statistiquement significatives.
Un second travail a con~ronté, toujours per os, les effets de "MIX" et ceux de chacun des deux iso~ères 2 et ~ 3 administrés à l'état pur.
Le tableau ci-après en donne les résultats:
TABLEAU VII
_ TRAITEMENT POIDS MOYEN %
(~ug/animal/ du corps des cornes de d'inhibi-~our) tg) utérines l'ovaire tion (mg) (mg) - . .
Témoins 1/2 castrés 108,6 103,0 20,7 Té~oins entiers106,8 81,3 12,4** 100 _ Estradiol sous-cutané113,2 131,9 13,9* 81,9 , Mélange 120104,1 113,5 12,5 99,1 240 104,4 114,3 9,4*** 136,5 ~3 pur -110,0 122,1 16,2(ns) 54,9 240106,7 110,0 15,2(ns) 66,9 ~
~2 pur -98,3** 103,2 _ _ 153,2 240101,6 116,9 9,7*** 132,8 _ La supériorité du composé /\2 pur ressort à
l évidence; elle est confirmée par la moindre activité du mélange des isomères "MIX" et par 1'inactivité du composé ~3, aux doses utilisées.

D. A~plication de 17a-éthinYl (SQ! 2-andro~t~ne 17~_ ol (acétate) en th~raPeutique ~e 17~-éthinyl (5~) 2-androstène 17~-ol, particu-lièrement sous forme de 17~-acétate, tel qu~il est-décrit dans la présente invention est utile en théra-peutique dans les indications suivantes, cette liste n~étant pas limitatiYe:
a/troubles du ~onctionnement ovarien ou testiculaire , y compri6 certaine~ ~ormes de stérilité;
b/certaines tumeurs hormono-sensibles, de nature bé-nigne (adénome prostatique, adénome ou fibro-adéno-me mamm~ire) ou maligne (sein, o~aire~ utérus, tes-ticule, prostate etc.00) c/une modalité nouvelle de contraception médicamen-teuse par ~oie orale d/certains états de destruction osseuse (ostéoporose par exemple) liés ~ une hyperparathyroidie primi-tive ou ~econdaire;
e/l~hyperfonctionnement des glandes sébacées (sébor-rhée~ acné) ~e compos~ selon l~invention est~ es~entiellement mais non exclusivement~ destiné à l~administration par voie orale, sous l~une ~es iormes usuelles:
comprim~s, dragées~ capsules, pilules ou encore en un v~hicule liquide, sous forme de suspension ou solution dans l~huila d~olive, SOU8 capsules de gé-latine ou en sirop ou potion.
~es concentrations par unité de prise seront de pré-~érence: 5 mg, 10 mg, 25 mg.
~e composé peut également, mais accessoirement, être . ~1 .
. -' 10658Sl administr~ sous forme de supp~sitoires contenant.
5 et 10 mg, à utilisation rectale ou vaginale ou - sous forme de lotion ou spray contenant, dans un . . véhicule adéquat (alcool, essences volatiles) 10 mg/ml; ces formes seront reservées de préféren-ce au traitement de~ affectio~s de la peau. Ex-¢eptionnellement enfin, le composé pourra être ~ utilisé sous une forme in;ectable, pour la voie intramusculaire,-~ la concentration de 10 à 25 mg par ampoule incorporés dans un solvant lipidique ~ convenable (huile d'olive', alcool benzylique, hui-le de sésame etc...~
Quelle ~ue soit la voie d~administration choisie, les doses quotidiennes nécessaires se situent entre 10 et 50 mg, exceptionnellement plus, la quantité adéquate et la durée des traitements ~tant fonction de lla~fection ~ traiterO
' Ainsi, par e~emple;
D~ns certains troubles fonctionnels ovariens~ , arec ou sans ~térilité~ les traitements dureront 3 de 5 ~ 10 jours par cycle et la dose quotidienne moyenne sera de l'ordre de 40 mg~
- les traitements des tumeurs seront nécessaire-~ ment prolongés, ou même de durées indéterminées . dans les cas de tumeurs malignes, et les doses . quotidiennes seront habituellement de llordre ' de 30 à 50 mg.
- pour la contrsception (traitements cycliques) . et les hyperparathyro'idies (traitements très prolongés~ ininterrompus), les doses ne dépas- .
seront paB 15 ou 20 mg par jour; :
. .

~06S8Sl le traitement des manife~tations sébrorrhéiques sera de longue dur~e et la posologie quotidien-ne se situera entre 10 et 30 mg, sans distinc-tion de la voie d'administration choisie: orale, rectale ou percutanée, ~e composé 17a-éthinyl (5a) 2-androst~ne 17~-ol (acétate) peut 8tre également utile en médecine v~térinaire~ dans des indications~ sous des ~ormes pharmaeeutiques et ~ des posologies ana-loguesaux utilisations décrites ci-des~us pour la thérapeutiquè humaine. 5.4mg / kg O _ 50 _ 50 4 1.5 _ The analogy is perfect between the two bodies.
As for the mode of action.
- clomiphene, as an anti-estrogen, reduces the estrogen-inhibiting effect against the release of gonadotropin LH, - the steroid DELTA-2 prevents the ovary from secreting the amount of estrogen used by the body aunt FSH stimulation.
II. ComPosed 17a-ethinYl (5 ~ -2-androstene ~ 17 ~ -ol (as acetate) is an inhibitor direct, under certain circumstances, and contrary to what we might expect dre according to the physiological mechanisms of feedback ~ fee _back) L_the effect qonado-inhibi-DELTA-2 is accompanied by inhibition pituitary qonadotropins.

'~ 1065851.
~ 'practical application of these activities relates to treatment of certain endocrine tumors ~ not only-hypophyso-dependent (which would follow logically-ment of previous publications) also not pituitary dependent.
at. I ~ s effects ~ direct onado-inhibitors of DE ~ A-2 co-exist with the braking of the ~ onctlon gonadotro ~ e ~ 'autograft, in rats, of an ovary in the ~ piploon, sit8t after the bilateral ovariectomy the, entered ~ does the hepatic derivation of hormones 8 ~ -nadic and their destruction in this organ. They-~ a reactionary, intense and permanent increase nente, from the production of pituitary gonadotropins I which cause tumor proliferation of the gref ~ on ovarian (the ~ hi ~ tological images of the pituitary gland as well mule are characteristic) 0 ~ 'introductionj in this experimental model, of a ~ ubstance specifically ~ hypophyso braking, like methallibure, results in the arrest of development of the graft and the disappearance of microscopic aspects hyperstimulation copics in the pituitary gland (BER, A. Endokrinologie ~ 1968 ~ 53: 62; ibid. 1958,53:
! 237; Acta Endoorinologica 1972.70: 167) ; ~ 'adding an appropriate amount of gonadotrophy-exogenous pituitary phines (PMS) causes the resumption of tumor development which had been arrested by methaliibide.
~ 'introductionj in this experimental model, of a substance "X" whose ef ~ and is gonado-inhibiteNr di-~ 0 rect, causes involution of the graft ~ on tumor and prevents resumption of activity after stimulation by P ~ M ~ So _ 1 1 -1 ~ 5851 ~ e DELTA-2 compound was ~ tested in this m ~ thodolo-gie. ~ the results ~ appear in the table below:
. AB3EAU V
. . I.
. ~ treatment Dose /; our Weight ¦ ioids of.
(mg / kg or gre ~ fon / mg lluterus (mg) Animal UI).
q ~ minus _ 217.4 + 16.4 58 ~ 6 + 8 ~ re ~ é B.
_. '~ ... .. _, _,.
~ m ~ thallibure 120 22.6 + 2.4 ~ ** 29 + 4.5 **
tO. ~ _ _. . ~.
+ m ~ thallibure. 120 ~ 36 ~ 5 + 2 ~ 5 * 77 + 9 ~ 7 r PoM ~ So; ~ 0 ...
~. ~. . . .
~ '3 .136 ~ 7 + 10 ~ 7 ** 11 ~, 5 + 14.9 **
. ' . '. _ _. . '' ~ 2 6 62.4 1 9'9 139.4 + 10.4 ***
-.
m ~ thallibure 120 (1) . _ _ ................... 20 3 153 ~ 7 + 35d2 128 + 23 ~ 8 . ~ methallibure 120. *
20P.MS + ~ 2 20 669.7 + 9.8 124.8 + 9.7 (1) ~ à compara ~ son is made in relation to the lot:
"methallibure ~ PoM ~ S.ll ~ The following conclusions can be drawn:
1 ~. DEL ~ A-2 ~ only entered ~ does not involution of the gre ~ ovarian fund, statistically significant and proportional to ~ doses; .
20 DEL ~ A-2 ~ added to the system ~ me m ~ thallibure + P ~ M ~ So entraine also the statistically significant lnvol ~ tion d ~
graft.

- 106S8Sl And this proves that this compound does indeed have the effect gonado direct inhibitor ~ claimed ~ as a de-unexpectedly covered by this invention.
Confirmations are further provided by histological examination of the ovarian graft and hypo-animal bodies of this experiment.
This direct antigonadic mechanism of the compound DEL ~ A-?
¢ exists surprisingly with an ef ~ and inhi-gonadotropic ljition h; ypophysaire.
This is another ~ element, new and unexpected, of because it is the opposite this oe that we might have expected: according to physiological laws ~ ues any direct braking of the gonad triggers ¦ automatically ~ by ~ positive eed-back ~ stimulation production and / or release of gonadotropins h ~ rpoph; ysaire s O
b. R0cheroh9 d ~ aotl ~ it ~ s direct anti-tumor ~. by aes techniques dloncog ~ experimental birth not ~ e compound D ~ TA-2 was found to be very active ~ against certain some experimental gonadal tumors ~ induced by hypo- gonadotrophic stimulation techniques extended physical, similar to that described above ~ us.
After 45 days of oral treatment, the weight testicular tumor developed in the rat after 1 year of latency was 45 + 18.9 mg con-very 2533.3 + 260S3 mg ~ mean tumor weight ch ~ z the witness (p <0 ~ 001) and the total disappearance in was found in ~ half of the cases treated, so that all witnesses kept their kill - '1065851 This difference between control and a-animal treated (weight and disappearance) is so considerable-ble that it would be difficult to explain by the single ef ~ and gonadotropic braking; she suggests the complementary intervention of an anti-direct tumor ~ as demonstrated in tests reported above.
~ 'exi ~ tence of this direct effect has besides ~ been proven-, ~.
~ é on transplanted or inoculated tumors ~ having a certain clever character, and whose development does not require the intervention of hypo- gonadotropins physairesO
~ 'one of these models is breast adenocarcinoma the smile ~ (.A. RIVENZON & A ,, MACRINEANU -Néoplasm ~
1968 15: 2) which, under the action of DEL ~ A-2 has disappeared in ~, 3% of animals (present in all controls) and had her average weight reduced to 436 ~ 66 + 147 ~ 23 mg (against 1.13.33 + 1 ~ 9.19 mg in the controls;
'p <0.001).
Another modal is an ascitic ovarian tumor, of acute evolution which ~ in rats ~ kills general-lie all of the witnesses in the 16 ~ bears who follow intraperitoneal inoculation (E. POGOSIAN ~ &
al., Voprosi Onkologii ~ 1962 ~ 8 ~ 11 29-26) o SOU8 ll effect of the compound DE ~ A-2, there are, at 16 ~ me ~ our ~ 93.3% of survivors (compared to 20 ~ 6% among witnesses) and after sacrifice of the survivors treated with 27th ~ our, we found the rarity of tumor cells rales in the peritoneum and omentum and the absence lymph node metastases, as well as the disappearance tion of the ~ luorescence which ~ i ~ tense in the witnesses, at ~ este the importance of enzymatic activity linked to oncogenesis.
'',.

- '10 ~ 5851 III. ~ e compound 17 ~ -ethinyl (5Q) 2-androstene, 17 ~ -ol (SOU8 acetate form) ~ roduct, at the level of the uterus, morphological, qu litative and quan changes titative8 ~ different from those entered ~ born by the ~
~ sex hormones; they are likely to be ~ practically used as a contraceptive method tive of a new type. ~ the last column of the table V above, shows that "DEL ~ A-2" which does not have estrogen ~ opriety ~, entered ~ does an increase the weight of the nterus, net, proportional to the doses, ; and highly significant, in animals whose ovarian gre ~ ons, otherwise strongly inhibited ~ s, do may in any event release estrogens . which would not escape hepatic inactivation.
I ~ ette sti ~ ulation of the uterus ~ which relates to the ~ ois ~. the muscle, the stroma and the mucosa, is not neither of the aspects provided by the estro ~ enes, nor of those produced by androg ~ es or progesta-. tifs; it is associated with histo-enzy- modifications particular mology. It therefore appears A ~
. what the compound DE ~ TA-2 exerts on the uterus of cer-high quality laboratory animals 6 likely to modify the conditions required for normal fertility.
IVo ~ es proPriét ~ s anti-Parat ~ y ~ oidiennes acetate 17 ~ -ethinYl (5 ~) _? - androstene, 17 ~ -ol ~ e manifest as well on experimental gland hyperplasia ~
parathyroids that at bone level In this last respect ~ we know that the parathyroid hormone dienne (PTH) produces the destruction of llos with, com-consequence, the release of a proportion tional calcium. ~ 'effect and its possible inhi-- ~ 5-~ 065851 bition can be measured in a cultivation system re de tiRsu boneuxO (h '~ L ~ 9 HB & ~ O WEIS ~ J ~ Exp.
MedO 1965, 121 551-560).
Among the bodies likely to oppose the effect of PTH on the bone, there are certain estrogens (DA ~ KINS & al JO EndocrO 1972, 54: 107-117), most powerful of them ~ in this regard, ethinyl-estradiol, is used as a standard preferably .lor ~ that ~ had to evaluate the anti-osteolytic activity of another substance.
The release of calcium, through the cranial 80uris, SOU8 the effect of 0.6 U of PTH, in the middle culture of tis ~ u bone e ~ t inhibited - 137 p. ~ ent + 2 p. hundred per 200 ~ g of ethinyl-estradiol ~ and - 96% hundred + 6% cent per 200 ~ g of "DE ~ IA-2"
.
~ 'apparent superiority of the standard appears when we compare the usual human dosages of two steroids faced here ~
- ~ 0 to 100 JUg per day, for ethinyl-estradiol - 5 ~ 50 mg per ~ our, for DE ~ TA-2 In human cli ~ ic ~ daily doses ~ nes of gold-dre of 10 mg of "DE ~ A-2" helped to alleviate the excessive destruction of 1 '08, which translated by the reduction of the value of the ratio between cal-urine cium and creatinine to day (B. NORDIN & al) . and by decreasing the serum calcium level ~ in ~ 100 mg / l swabs.

.

; VO e corps "DE ~ TA_?" exercises ef ~ ets ~ nti-sebor-rheics which essentially concern the ~ paramè-.
very histologi ~ ues: the product therefore acts more as antiandrogens as estrogens.
This is another unexpected property because "DE ~ TA-2"
is devoid of any anti-androgenic activity (like any estrogan activity).
~ antis research ~ borrheic was ~ aite according to - method of DJE ~ G (7.EmbryolO exp. Morph. 1957, 59 1: 74 -82; chap. XIII, tome 4 pageB 200-219 in "Hormonal control of sebaceous acorns in experimen-tal animals "," Adva ~ ce ~ in biology o ~ the skin ", it ~ by N. Monta ~ na, RoA ~ Ellis, Ao ~ Sil ~ er 1964, j etc ...), the principle of which is to provoke in the rat m ~ the castrated adult, an androgenic ap ~ ort that of known intensity which stimulates the di erent - skin parameters, which castration had e ~ wavy 8S
- a- production of skin lipids b- proli ~ eration of R cells in the se-crossed, resulting in the number of images of mitosis c- number of foam cells which make up the 8 sebaceous glands, determined by the number of nuclei d- number of mitoses in the epidermal epithelium e- thickness of the epidermal epithelium - ~ e table below summarizes the results obtained in one of the experiences.

_. _ oo -ooo '~ D oo. oo - ~
,, CO
o ~ 0 ~ o ~, I o ~ o + '+' + '+' + '. ~
.
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E ~ ~ ~ O -I ~ ~
, 1 ~ oO 'I' I ~ OR ~ Q'a) S ~ ~ dh ~ dr), ~
x ~ i X ~ O ~ R
or ~ ~~ n ~, ~ or ~ ~
~ d ~ O ~ O ~ 1 ~ ~ 4 ~ ~ ~ n ~ a ~ o ~~ 1 ~ R
1 ~ O or ~ o r :: L ~ F3 ~ IF3 ~ ~ ~ r ~ J ~ o ~, 1 ~ ~ q ~, 1,1 ~ fi., 1 rn u ~
~ ~ a) -, I rn ~, 1 L h tJI
~~ aJ a ~ (1) ~ 1 (1) ~ 1 a) a) ~ u ~ (uon ~
~ ~ 1 OU rn ~ ~ ~ 11 la s ~ ~ R b ~ 1 ~ 11 1 E ~ ~ q E3Q ~ F ~ ~ n O rn, 1 a) a oo, 1d ~ o ~ o ~, ~ o ~ ~, 1 ~
_. .

1065 ~ 35 ~
C. Biological superiority of the compound "DELTA-2" over its i80m ~ re "DE ~ TA-3" and ~ therefore, on the melan-- age of the two isomers ("MIX" ~ as ~ obtained by , ~ 'unilateral oophorectomy produced, che ~ the rat ~ eune, compensatory hypertrophy of the ovary remaining, consequence of the posed ieed-back ~ triggered ~
by interventionO
~ e treatment with a substance exclusively anti gonadotropic can, at most, cancel all of reactive hypertrophy: the weight of the remaining balance is then reduced to the weight of an ovary of whole control rat, which comes back ~ figure at 100% the value of inhibitio ~. A ~ ubstance that - lowers the weight of the remaining ovary, below the weight ~ of a control ovary (inhibition lOO ~ o) acts ne-this ~ apparently, would be only partially, at the level ovary; this is how the steroid behaves DE ~ TA-2 ~ confirming in this that its activity is exercised-20 - this at the two poles of the pituitary-gonadal axis.
This methodology was chosen for the evaluation comparison of the effects of isomers 2 and 3 because it provided particularly repro-ductible, homogeneous and quantifiableO ~ ors of a first work, it was possible to establish that "MIX", as it re ~ lte the method of preparation tion indicated in the aforementioned literature, product, from the dose 120, ug / animal / day per os, an inhibition 121% of the remaining ovary, which is highly ~ 0 signi ~ icative (p <0.001) while the isomer ~ 3 to the pure state only entered ~ only ~ at the dose of 240 ~ g that inhibits ~ ons less than 50% and which are not ~;
. ~ ~

not statistically significant.
A second work has met, still per os, the effects of "MIX" and those of each of the two iso ~ eras 2 and ~ 3 administered in the pure state.
The table below gives the results:
TABLE VII
_ AVERAGE WEIGHT TREATMENT%
(~ ug / animal / body of horns of inhibi-~ our) tg) uterine ovary tion (mg) (mg) -. .
Witnesses 1/2 castrated 108.6 103.0 20.7 Te ~ oins whole 106.8 81.3 12.4 ** 100 _ Estradiol subcutaneous 113.2 131.9 13.9 * 81.9 , Mix 120 104.1 113.5 12.5 99.1 240 104.4 114.3 9.4 *** 136.5 ~ 3 pure -110.0 122.1 16.2 (ns) 54.9 240 106.7 110.0 15.2 (ns) 66.9 ~
~ 2 pure -98.3 ** 103.2 _ _ 153.2 240 101.6 116.9 9.7 *** 132.8 _ The superiority of the pure compound / \ 2 is the evidence; it is confirmed by the slightest activity of the mixture of "MIX" isomers and by The inactivity of the compound ~ 3, at the doses used.

D. A ~ plication of 17a-éthinYl (SQ! 2-andro ~ t ~ ne 17 ~ _ ol (acetate) in th ~ raPeutique ~ e 17 ~ -ethinyl (5 ~) 2-androstene 17 ~ -ol, particu-loosely in the form of 17 ~ -acetate, as it is ~
described in the present invention is useful in therapy canique in the following indications, this list not being limited:
a / disorders of the ovarian or testicular unctioning, including certain ~ ~ elms of sterility;
b / certain hormone-sensitive tumors, of a nigne (prostatic adenoma, adenoma or fibro-adeno-me mamm ~ ire) or malignant (breast, o ~ area ~ uterus, tes-ticule, prostate etc.00) c / a new modality of medicinal contraception-parent by oral goose d / certain states of bone destruction (osteoporosis for example) related to a primary hyperparathyroidism tive or ~ secondary;
e / l ~ hyperfunction of the sebaceous glands (sebor-rhea ~ acne) ~ e compound ~ according to the ~ invention is ~ es ~ entirely but not exclusively ~ intended for administration by oral route, under the usual terms:
tablets ~ s, dragees ~ capsules, pills or a liquid vehicle, in the form of a suspension or olive oil solution, SOU8 capsules Latin or in syrup or potion.
~ es concentrations per unit of intake will be pre-~ erence: 5 mg, 10 mg, 25 mg.
~ e compound can also, but incidentally, be . ~ 1.
. - '10658Sl administered in the form of suppositories containing.
5 and 10 mg, for rectal or vaginal use or - in the form of a lotion or spray containing, in a . . adequate vehicle (alcohol, volatile petrol) 10 mg / ml; these forms will preferably be reserved this to the treatment of ~ affectio ~ s of the skin. Ex-¢ optionally finally, the compound may be ~ used in an inectable form, for the track intramuscular, - ~ the concentration of 10 to 25 mg per ampoule incorporated in a lipid solvent ~ suitable (olive oil, benzyl alcohol, oil sesame etc ... ~
Whatever the route of administration chosen, the daily doses required are within between 10 and 50 mg, exceptionally more, the adequate amount and duration of treatment ~ as a function of the ~ fection ~ treatO
'Thus, by e ~ ample;
In certain ovarian functional disorders, areca or without ~ terility ~ the treatments will last 3 5 ~ 10 days per cycle and daily dose average will be around 40 mg ~
- tumor treatments will be necessary -~ ment extended, or even indefinite periods . in the case of malignant tumors, and the doses . daily will usually be around '' from 30 to 50 mg.
- for contrsception (cyclic treatments) . and hyperparathyroidism (very prolonged ~ uninterrupted), the doses do not exceed.
will be paB 15 or 20 mg per day; :
. .

~ 06S8Sl the treatment of sebrorrheic manifestations will be long lasting and the daily dosage-will not be between 10 and 30 mg, without distinction tion of the chosen route of administration: oral, rectal or percutaneous, ~ e compound 17a-ethinyl (5a) 2-androst ~ ne 17 ~ -ol (acetate) may also be useful in medicine v ~ térinaire ~ in indications ~ under ~ pharmaceutical elms and ~ ana dosages loguesaux uses described below ~ us for human therapy.

Claims (6)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilèges est revendiqué, sont définies comme il suit: The embodiments of the invention, about which an exclusive right of property or privileges is claimed, are defined as follows: 1. Procédé pour la préparation du 17.alpha.-éthinyl-(5.alpha.)-2-androstène-17.beta.-ol à l'état pur et son 17.beta.-acétate, caractérisé en ce que:
a) l'on soumet un mélange de 17-céto-(5.alpha.)-2-androstène et de 17-céto-(5.alpha.)-3-androstène à l'action oxydante du réactif de Jones, fait passer le mélange réactionnel oxydé sur une colonne de chromatographie sur silice en recueillant l'éluat benzénique de cette colonne, et fait réagir ensuite cet éluat avec l'acétylène au sein d'une solution de potassium dans l'alcool t-amylique en recueillant le produit de la réaction par extraction et recristallisation, et b) le cas échéant, soumet le produit obtenu à l'action de l'anhydride acétique pour obtenir le 17.beta.-acétate correspondant. 1. Process for the preparation of 17.alpha.-ethinyl- (5.alpha.) - 2-androstene-17.beta.-ol in its pure state and its 17.beta.-acetate, characterized in what:
a) submitting a mixture of 17-keto (5.alpha.) - 2-androstene and of 17-keto- (5.alpha.) - 3-androstene with the oxidizing action of the reactant Jones, pass the oxidized reaction mixture through a column chromatography on silica by collecting the benzene eluate of this column, and then reacts this eluate with acetylene within a solution of potassium in t-amyl alcohol in collecting the reaction product by extraction and recrystallization, and b) if necessary, submit the product obtained to action acetic anhydride to obtain the corresponding 17.beta.-acetate. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un mélange de 17-céto-(5.alpha.)-2 androstène et de 17-céto-(5.alpha.)-3-androstène à l'action oxydante du réactif de Jones, fait passer le mélange réactionnel oxyde sur une colonne de chromatographie sur silice en recueillant l'éluat benzénique de cette colonne, et fait réagir ensuite cet éluat avec l'acétylène au sein d'une solution de potassium dans l'alcool t-amylique en recueillant le produit de la réaction par extraction et recristallisation. 2. Method according to claim 1, characterized in what we submit a mixture of 17-keto- (5.alpha.) - 2 androstene and of 17-keto- (5.alpha.) - 3-androstene with the oxidizing action of the reactant Jones, pass the oxide reaction mixture through a column chromatography on silica by collecting the benzene eluate of this column, and then reacts this eluate with acetylene within a solution of potassium in t-amyl alcohol in collecting the reaction product by extraction and recrystallization. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un mélange de 17-céto-(5.alpha.)-2-androstène et de 17-céto-(5.alpha.)-3-androstène à l'action oxydante du réactif de Jones, fait passer le mélange réactionnel oxyde sur une colonne de chromatographie sur silice en recueillant l'éluat benzénique de cette colonne, fait réagir cet éluat avec l'acétylène au sein d'une solution de potassium dans l'alcool t-amylique en recueillant le produit de la réaction par extraction et recristallisation, et soumet ensuite le produit obtenu à l'action de l'anhydride acétique pour obtenir le 17.beta.-acétate correspondant. 3. Method according to claim 1, characterized in that that we submit a mixture of 17-keto- (5.alpha.) - 2-androstene and 17-keto- (5.alpha.) - 3-androstene with the oxidizing action of the Jones reagent, passes the oxide reaction mixture over a column of chromatography on silica, collecting the benzene eluate from this column, reacts this eluate with acetylene within a potassium solution in t-amyl alcohol collecting the product of the reaction by extraction and recrystallization, and then subjects the product obtained to the action of acetic anhydride to obtain the corresponding 17.beta.-acetate. 4. Le 17.alpha.-éthinyl-(5.alpha.)-2-androstène-17.beta.-ol à l'état pur et son 17.beta.-acétate, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes. 4. 17.alpha.-ethinyl- (5.alpha.) - 2-androstene-17.beta.-ol in the state pure and its 17.beta.-acetate, each time they are obtained by a process according to claim 1, or its chemical equivalents manifestos. 5. Le 17.alpha.-éthinyl-(5.alpha.)-2-androstène-17.beta.-ol à l'état pur, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 2, ou ses équivalents chimiques manifestes. 5. 17.alpha.-ethinyl- (5.alpha.) - 2-androstene-17.beta.-ol in the state pure, whenever it is obtained by a process according to the claim 2, or its obvious chemical equivalents. 6. Le 17.beta.-acétate du 17.alpha.-éthinyl-(5.alpha.)-2-androstène-17.beta.-ol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 3, ou ses équivalents chimiques manifestes. 6. 17.beta.-acetate of 17.alpha.-ethinyl- (5.alpha.) - 2-androstene-17.beta.-ol, each time it is obtained by a process according to the claim 3, or its obvious chemical equivalents.