CA1045160A - Terpeno-phenoxyalkylamines - Google Patents

Terpeno-phenoxyalkylamines

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CA1045160A
CA1045160A CA224,558A CA224558A CA1045160A CA 1045160 A CA1045160 A CA 1045160A CA 224558 A CA224558 A CA 224558A CA 1045160 A CA1045160 A CA 1045160A
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Abstract

Procédé de préparation des terpéno-phénoxy-alkylamines de formule générale: (I) dans laquelle: -R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un radical alky? inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un radical hydroxyéthyle -R4 est un radical terpénique choisi dans le group suivant: (2) 2-isobornyle (5) 5-camphyle ou 2-norbornyle (2) de configuration exo ou endo, en position ortho, méta ou para par rapport à la fonction éther, - R5 et R6 peuvent être chacun H, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu' à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, et leurs sels d'acides non toxiques et l?urs sels d'ammonium quaternaires, caract érisé en ce qu'il comporte: (a) là condensation d'un terpéno-phénate de métal alcalin de formule: dans laquelle M est un métal alcalin, R4, R5, R6 sont définis comme ci-dessus, avec l'épichlorhydrine pour former le dérivé terpéno-phénoxy-1 époxy propane-2,3 correspondant: et (b) la réaction du dérivé obtenu avec l'ammoniac ou une amino de formula HNR2R3 ou R2, R3, sont définis comme ci-dessus pour obtenir la terpéno-phénoxy-alkylamine désirée que l'on transforme éventuellement en sels de façon connue en ?oi. Les composés preparés selon l'invention sont notamment des agents bactériostatiques.

Description

~045~0 La présente invention concerne un procédé de pré-paration des nouvelles terpénophénoxy-alkylamines de formule générale:

¦ R2 -CH2-cH- CH2 -N

. .
dans laquelle R2 et R3 représentent chacum H ou un radical alkyle inférieur, à chalne droite ou ramifiée, ayant jusqu'à
! 4 atomes de carbone, ~ R4 est un radical terpénique: 2-isobornyle (a) ou 5-camphyle ., (b) ou 2-norbornyle (c), ~ .
:~ (2) (5) (2) '~ 10 [~ ~

~ (a) (b) (c) .~ , ~' ' de configuration exo cu endo, en position ortho, méta ou para .~ par rapport à la fonction éther;
!~ R5 et R6 peuvent etre chacun H ou bien un radical alkyle in-;l férieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, saturé ou non, à
~ 15 chaine droite ou ramifiée.
~ Ces aminoethers poss~dent en particulier d'intér~
essantes propriétés bactériostatiques et bactéricides vis-à-vis des germes gram + et gram -. Ils ont également des propriétés spasmolytiques, anti-inflammatoires, antipyréti- .
. 20 ques et vasodilatat~ices. Ils peuvent etre utilisés sous : forme de bases ou de sels d'acides non toxiques physiologi-quement acceptables, ou sous forme de sels d'ammonium . quaternaire.
.
:~,
2 ~04S1~0 Le procédé de préparation des terpénophénoxyalkyl-amine de formule I comporte:
(a) la condensation d'un terpéno-phénate de métal alcalin de formule: R

~ OM

dans laquelle M est un métal alcalin, R4, R5, R6 sont définis . comme di-dessus, avec l'épichlorhydrine pour former le dérivé
terpénophénoxy-l époxy propane-2,3 correspondant:

~ "~ C

1 10 et (b) la réaction du dérivé obtenu avec l'ammoniac ~ ou une amine de formule HN R2R3 où R2, R3, sont définis J, comme ci-dessus pour obtenir la terpénophénoxyalkylamine i désirée que l'on transforme éventuellement en sels de façon connue en soi.
De préférence, la condensation avec l'épichlor-hydrine est conduite dans du tétrahydrofuranne, à reflux de 1 solvant.
I La réaction avec l'ammoniac est conduite avantage-usement en milieu éthanolique.
Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention sans en limiter la portée.
_EMPLE I (Iso~ornyl-2' diméthyl-4,5' phénoxy)-3 amino-l propanol-2.
On dissout 258 g (1 mole) d'isobornyl-2 diméthyl-25 4,5 phénol dans 300 cm3 de toluène puis on ajoute 23 g de sodium. On porte à reflux jusqu'à cessation de dégagement d'hydrogène puis 1 .
.
3 10~51~0 on é~-apore le solvant. Le ph~nate formé est repris pa~ 300 cm de tétrah~drofuranne A la solution précédente, on ajoute goutte à
go-~tte 185 g t2 moles) d'épichlorhydrine puis porte au r~flu~:
pendant I~i h. On évapore le solvant, reprend le résidu par de 5 l'éther, sépa~e le chlorure de sodium formé et chasse l'éther. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice par élution atec le ; m~lange henzène-cyclohexane (1/1). On obtient ainsi sous forme d'huile 255 g d'(isobornyl-2' diméthyl-4,5~phénoxy)-1 époxy propane-2,3, On dissout 33,1 g (0,1 mole) du produit précédent 10 dans une solution de 34 g d'ammoniac dans 500 cm3 d'éthanol.
Après 3 jours de contact, on évapore à sec sous pression réduite et repxend l'huile r~siduelle à l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau jusqu'a neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et chasse l'~ther sous vide. On dissout le résidu dans de l'~thanol lS chlorhydrique e~ précipite par l'éther le chlorhydrate formé
qu'on cristallise dans l'acétone. On obtient ainsi un produit -, pur F. = 280-282C.
I Caractares analvtiques .; , .
~; Analyse ~our C21H34N2Cl (PM 367~9)~
~ 20 Calculé % C 68,55 ; H 9,33 ; N 3,81 ; Cl 9,64 ¦ Trouv~ % : C 68,3 ; H 9,1 ; N 3,9 ; Cl 9,5 SPectre infrarouqe . '.
.~ .
j En dispersion dans KBr, on note les bandes caractéris-! tj.ques suivantes : -1 25 Isobornyle : 2880, 2950 cm Noyau aromati~ue 1620, 1510, 850 Liaison ~ther: 1260, 1035 - ~H3~ 3000, 2000, 1600, 1510 30 0~ 3400, 1105 .~ .
.~ . .
~i .
1. -;. -. ~ ... . .; .. , . ... . .. . - . . .... . . . . . . . . . . . . . .
.... . ... ... .. i.. . . .. . . .. " ~ . ~ . ... .. ... . . ... . . .

.3 4 1045160 R~so~ance maanétiaue_nl~cléaire D~ns le diméthylsulfoxyde deutéré, cn note par xa~port au T~ :
CH3 t~te de pont 0,55 ppm (singulet) 5 C~3 géminés 0,75 ppm (doublet) CH3 aromatiques 2,05 ppm ~doublet) ~3+ 8,2 ppm CH2 3 et 4,15 ppm (multiplet) EXEMPLE 2 (~socamphyl-2' diméthyl-4', 5' phénoxy)-3 amino-l propanol-2 On dissout 116 g (0,45 mole) d'isocamphyl-2 di~éthvl-
4,5 phénol dans 700 cm3 de toluène puis on ajoute 10,3~ g de sodium. On chauffe à re~lux jusqu'à dissolution complete du sodium. Après évaporation du toluène, on reprer.d le ph~nate formé
15 pzr du tétrahydrofuranne anhydre. A la solution, on ajoute lente-ment 74 cm (0,9 mole) d'~pichlorhydrine puis porte au reflux pendant 18 h. On chasse le solvant sous pression réduite, re~rend le résidu à l'~ther, lave rapidement à l'eau, sèche sur culfate de magn~sium et chasse l'éther. Le résidu obtenu est dissous dans le m~lange benzane-cyclohexane (1/1~ et filtr~ sur coIonne ~e-~ silice. On obtient ainsi 137 g, sous forme d'une huile, d'(iso-j camphyl-2' dimethyl 4',~5' ph~noxy)-l époxypropa~e-2,3. 0~
abandonne (à température ambiante pendant 3 jours une solution de 9,4 g de produit precédent dans 200 ml d'éthanol contenan. 17 g d'zmmoniac. Après ~vaporatio~, on reprend le r~sidu à l'éther, lave jusqu'à neutralité puis chasse l'éther sous vide. Le résidu est repris p2r de l'éther chlorhydrigue pui~ on ~vapore le solvant et cristallise le r~sidu dans le propane. On obtient ainsi S g de produit pur sous forme de chlorhyarate.
F. 2 260-264C.
Caractares analv~iaues Analyse pour C21H34N02Cl (PM 367,9) Calculé % : C 68,55 ; H 9,33 ; N 3,81 ; 0 8,70 ; Cl 9,64 Trouv~ % : C 68,1; X 9, 4; N 3,65 ; Cl 9,8 . ' , ~ . . ' .
, ',:,; :
.~ . . . .

:, .~ .

~ r ~ 5 ~ 1()451f~;0 S~ectre_infra~ouqe En dispersion dans KBr, on note les bandes~caractéris-: tiques suivantes :
Isocamphyle : 2880, 2950 cm Noyau aromatique : 1620, 1510, 850 Liaison éther : 1265, 1100 NH3 : 3000, 2660, 2000, 1600, 1510 ~CH OH OH 3300 CO : 1080 R~sonance maqn~tique nucléaire : 10 Dans le chloroforme deutéré, on note, par rapport au TMS :
Isocamphyle : CH3 0,8 ppm (doublet) ~:~
CH3 5éminés 1 ppm (singulet) . CH2 ~thylamino 3,4 et 3,95 ppm (multiplets) ~.
NH3 7,05 ppm .
EXEMPLE 3 (Isocamphyl-2' diméthyl-4', ~' ph~noxy)-3 isopropylamino~
. propanol-2 .. . .
On met en contact 38 g d'(isoca~phyl-2' diméthyl-4',5' ~ .
ph~oxy)-l ~poxypropane-2,3 préparé comme décrit à l'exemple 2, 20 avec 100 cm d'isopropylamine pendant une semaine à temp~rature am~iante. Après avoir chassé l'excès d'isopropylamine sous pression , r~uite, on reprend le résidu à l'~ther, lave la phase ~thérée , ~ l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium, filtre et précipite I par addition de HCl gazeux. Par cristallisation dans l'ac~tone i 25 on obtient 23 g de.prdduit d~sir~ 80US forme de chlorhydrate pur.
.'l F. - 172-174C.
-! Caract~res analvtiques Ij Analyse pour C24H40N2Cl ~PM 410) .~ Calcul~ % : C 70,30 ; H 9,76 ; N 3,42 ; Cl 8,06 30 Trouv~ % : C 70,1 ; H 9,6 ; ~ 3,4 ; Cl 7,85 ~'. S~ectre infrarouqe 3 En dispersion dans Khr, on observe les bandes caracté-.
~ ristiques suivantes :
J Isocamphyle.: 2880, 2950 cm 1 :
, 35 Noyau aromatiqu~ : 1620, 15~0, 1510, 845 :', , , . - , .,~

: .. . . . ~ . ~ . . , ,~ , 6 10 ~ 5 16 0 Liaison éther : 1265~ o~ 1040 N~2+ : 2800, 2540, 2~10, 2000 ` CH OH OH : 3350 CO : lO90 Résonance maqnétique nucléaire Dans le deutérochlorofarme, on note pzr rapport a~
TMS :
Isocamphyle 0,85 ppm (doublet) ~.
CH3 géminés 0,85 et 105 ppm (singulets) CH3 (isopropyle) 1,45 ppm (doublet~
CH2 3,3 et 4,05 ppm (multiplets) NH + 7,7 ppm ~
2 . : :

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~ 7 ~0~516Q

EX~.~LE
.
o - CH2 ~ fH - CH2 ~2 Amino l (isobornvl-2' Ph~noxY)-3 propanol-~
On ajoute 23 g de sodium m~tallique ~ une solution de 23 g ~0,1 mole) d'ortho-isobornyl-phénol. On porte a reflux sous atsph~re d'aæote jusqu'à cessation de dégagement d'hydro-gène, chasse le solvant sous pression réduite et reprend le résidu - par 100 Cm3 de t~trahydrofuranne. On ajoute gout~e à goutte à la 10 solution précédente, 18,5 g ~0,2 mole) d'~pichlorhvdrine puis on chauffe à reflux pendant 18 heures. Apres évaporation du solvant, ' ~ on reprend à l'éther; à l'eau, on lave la phase éth~rée, s~che I pu~s évapore le solvant. On obtient 27 g d'une huile jaune orangé
sobornyl-2' ph~noxy)-l ~poxypropane-2,37 que l'on dissout dans l 15 400 cm de méthanol satur~ d'ammoniac. Après 3 jours de repos, à
-~ temp~rature ambiante, on chasse le met~.anoi et reprend le résidu par 500 cm3 d'~her chlorhydrigue. Le précipité formé est lav~ ~
ther puis cristallisé dans le chlorobenzène. On obtient ainsi 8 g de produit pur, sous forme de chlorhydrate. F = 240-242C.
20 Caract~res analYtiques Analyse poux : Clg H3002N Cl (poids mol~culaire 339,91~
C % H % ~ % Cl %
. . , , , , .
~i Calculé 67,14 8,90 4,12 10,43 Trouv~ 67,22 8,95 A ~ 20 10,53 .
¦ S~ectre inra-rouqe ~ En dispersion dans XBr, on note prlncipalement les bandes J suivantes Isobornyle 2950, 2880 cm ; ~475, 1455 cm ~ 30 - 0 - CH2 - 45 -1 ¦ OH 3360 -1 ;~ . .
.~ . . . :
.~ . . . .
~' ' ' : ' - . ":, ' :
3 :: :

~...... . ~ . . ... . ., . -, . . . . , . ... ,. ~. . . .. .. . , . . - - . -~ 8 1~5~0 NH3 3000, 1990 cm R~so~ance maanetique nucl~aire En solution dans le D.M.S.O., on observe par rapport a~
H.M.D.S. pris comme ré~érence :
S Isobornyle CH3 t~te de pont 0,60 ppm (s) CH3 géminés 0,75 - 0,80 ppm ~s3 OH 5,75 ppm H aromatiques 7 ppm mul~iple~

NH3 8,25 ppm - CH2 - (cna~ne latérale) 3 - 3,95 ppm f H3 EXæMPLE 5 0 - CH - CH - CH - h~ - CH
1 2 1 2 ~
~C~3 ,Isopropylamino-l ~isoborn ~ 2nol 2 l 15 On dissout 28,6 g (0,1 mole) d'(isobornyl-2' phénoxy)-l ~poxypro-,~ pane-2,3 pr~par~ comme dans l'exemple 4, dans 150 cm d'isopropyl- ~ -;~ amine. Apr~s 3 jours de repos ~ la temp~rature ambiante, on chasse .~ , . . .
sous vide l'exce~s d'isopropylamine et reprend le résidu ~ ther.
On lave la phase éth~r~e à l'eau, la sèche sur du sulf~te de scdium et ~vapore le solvant. Le r~sidu est repris par une solu-tion titrée d'ethanol chlorhydrique. Après évaporation, on cristallise dans un mélange chloro~orme-éthanol (5:5) et o~tient 24,6 g de produit pur SOU9 forme de chlorhydrate. F - 214-216C.
2ract~res analytiques Analyse poux C32 ~36 2 N Cl Ipoids moléculaire 382) C % H % N % Cl %
I Calculé 69,18 9,50 3,66 9,28 '1, Trouvé 69,10 9,63 3,80 9,15 `l S~ectra infrarouqe 30 En dispersion dan~ KBr, on note les bandes caracté~ristiques ;

lO~S160 suivantes :
Isoborny~e 2950, 2875 cm , 1455, 1475, 1370, 1380 cm - O - CH2 - lZ40, loa5 cm ~2 2800 cm 1 0~ 3300 cm 1 ~ Résonance maqn~t que nucléaire ; En solution dans le D.M.S.O., on observe, par rapport au H.M.D.S. :
Isobornyle CH3 t~te de pont 0,~8 ppm (s) -CH3 g~minés 0,72 - 0,75 ppm (s) 10 CH3 (isopropyle) 1,2 ppm (doublet~
; CH2 (cha~ne latérale) 3,1 - 3,9 ppm OH . 5,5 ppm NH2 9 ppm Protons aromatiques - 6,95 ppm (multiplet) ., .

.'~
`1 ' ' ; 1 , .

'``

~L0~5~6V

E æ MPL~ . ~CH

c~3
5 isoP_oPVlamino-l (isobornYl -2' diméthyl-4',5' PhénoxY)-3 . .
On dissout dans 40 cm d'lsopropylamine, 20 g ~0,064 mole) d'isobornyl-2' dim~thyl-4'5:phénoxy)-1 ~poxypropane-2,3, préparé dans l'exemplel . Après aband~n ~ la température a~bianfer pendant sept jours, on chasse l'isopropylamine en excès, repxend ~ .her, lave ~ l'eau la phase ~thérée, sèche et ~va~ore l'éther. L'huile r~siduelle est dissoute d ns 100 cm3 d'éthanol. On ajoute 24 cm d'éthanol chlorhydri~ue 3,4 N. On précipite à l'éther et recristallise dans un méla~ge ~thanol-chloroforme ~97 : 3). On obtient ainsi 17 g de produit pur, 80US forme de chlorhydrate.
. ~ 218-220~C.
Caract~res analytiques An~lyse pour C24 H40 2 N Cl tPoids ~oléculaire : 410,0a) . ~1 - . .
~, 20 C % H % N % Cl %
, ca~culé...... 70,30 9,83 3,42 8,65 trouv~ ...... ~ 70,20 9,72 3,53 8,57 ~ ~pe~tre infra-rouge ,;
j En dispersion dans KBr, on note principalement les bandes suivan~es :
¦` Isoboxnyle 2950, 2880 cm 1 ¦ - O - ~H2 1260, 1110 cm ~
NH2 2800, 2530 cm 1 OH - 3350 cm 1 J
.,, , -.' . . : , :~ . . ... ~ ~
.1 - - . - .
., . , . - :
1 ~ ... .
``I ~ ' ' .. : -.' , .: .

YA

ç~ 51~0 R~sonance ma~Ln~tlque nucleaire En solution dars CDC13, on observe, par rapport au T.M.S. :
Isobornyle CH3 tete de pont 0,7 ppm (s~
CH3 seminés 0,8 - 0,9 ppm (doublet) S chaine latérale C~I3 (isopropyle) 1, 5 ppm CH2 3,3 - 4 ppm .. ~ , --NH2 7, 2 ppm noyau aromatique 3 2,15 ppm (s) H 6,6 - 7,05 ppm (s) 10 E~:MPL3~.?.
~ C~2 - IH - C~ NH2 ~3 ~ ~ ~ ~

Amino-l _(isocamPhyl-2' méthyl-4l~E~noxy)-3 roPanol-2 ~;
~ Dans un ballon tricol, balayé par un courant d'azote, on intrGduit j 60 g 10,245 mole) d'isocamphyl-2 méthyl-4 ph~nol, 200 cm3 de 3~ tolu~ns anhydre et 5,63 g (0,245 mole~ de sodium. On chaurfe reflux jusqu'~ cessation de dégagement d'hydrog~ne, chasse le l 601vant et reprend par 200 cm de t~trahyarofuranne anhydre. ~
.! la solution obtenue, on ajoute 45,4 g (0,49 mole) d'épichlorhydrine puis on porte ~ reflux pendant 4 heures. Apras reroidissement, ~ extra~tio~ ther, lavage abondant ~ l'eau, séchage et évapora-J 25 tion de l~éther, on obtient ~ous forme d'huile, 60 g d'(isoc~mphyl-2' m~thyl -4' ph~noxy~-l époxy propane-2,3. On dissout 30 g ~0,1 mole) de cette huile dans 300 cm3 d'une solution d'ammo~iac dans le méthanol et laisse en contact une nuit. Puis on évapore le solvant et reprend par de l'é;ther chlorhydrique. Après ¦ 30 refroidissement, on obtient lO g de produit sous forme de ~ c~.lorhydrate, que l'on cristallise dans la méthyl~thylcétone i F - 235-245C. (d~c.).

;
. .. _ , _ _ .. _ , .. _ .. .. ...... _ . . .

.
- Ca-2ctèr~s_an~ tic~u~s .
20 322 N Cl (pOids molec 1 i C % H % N % Cl %
. Calcule 67,87 9,11 3,96 lO,Q2 .~ 5 Trouvé 67,73 9,18 4,05 10,11 S~ectre i~Crarouqe En dispersion dans KBr, on note principalement les bandes suiv2ntes : -Isocamphyle 2960, 2880 ; 1480, 1465 ; 1380, 1370 c~ :
10 - O - CH2 - 1245, 1055 cm - noyau aror2tique 1600, 1510, 810 cm 1 -~3 2980, 1990 cm 1 0~ 3380 cm 1 Ré~sonar,ce_mz~n~tique nucl~aire , . En solut~on dans un m~lange D..M.S.O. - CDC13, on obs~rve, par 'I rapport au TMS
,!~ Isoc2mph~1e ~H3 : ,. 0,90 ppm (d) ~
~ . . C~3 gé~mines 0,~0 - 1,05 ppm (s) ' .,~ 20 CH2 cha ne lat~rale 3,15 - 4 ppm (m) , Protons aromatiques 6,85 ppm (massif) ~ ~3 8 ppm . .. . . .

.. EXEM ~E .~ f H3 . O - CH2 - ~H - CH2 - NH - CH
3 ~ ~ IH 3 ~ 25 3 ~
.~.......... , C~3 3 .~ , ' ' .' .
Tc~rr~yl~m~ ?~hyl~ m~thyl_-~' pl~nc~Yy)-~
.~ propanol-Z
On abandonne, à la tempiérature ambiante, pendant 5 jours, .
'I . . .~ , . .
:;
~ .
- ~ .

~ ~ 13 ~045~60 une solution de 30 g (~,1 mole) d'(isocamphyl-2' méthyl-4' ph~noxy3-1 épo~ypropane-2,3, (préparé dans l'exemple 7 ) dans 150 cm d'isopropylamine. Puis on cha~se l'excès d'amine et reprend à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche et évapore l'éther. Le r~sidu est dissous dans de la méthyléthylcétone. Le précipit~ formé par barbo~tage d'acide chlorhydrique sec est recristallisé dans un mélange de méthyléthylcétone et de méthanol.
On ob~ient 16 g de produit pur, sous forme de chlorhydrate.
F = 208-210C.
Carac ~res analYtiaues Analyse pour C23H38 2 N Cl (poids moléculaire 396,01) !
C % H % N % Cl %
Calcul~ 69,76 9,67 3,54 ~,95 - ' Trouvé 69,68 9,82 3,40 9,10 Pectre infrarouqe En dispersion dans KBr, on note les bandes suivantes :
' , - ' '-1 ; Isoca~p~yle 2960, 2870 ; 1475, 1460 cm - O - CE2 - 1250, 1065 cm NH2 2800 cm-- OH 3350 cm 1 . . . . . . . ..
~ R~sonance maan~tique nucl~aire ' .,: ' ! ' , En solution dans un m~lange CDC13 - D.M.S.O., on observe par repport au T.M.S. : ~
25 I~ocamp~yle CH 0,9 ppm (s) CH3 g~min~s 0,9 - 1,02 ppm (s) chalne latérale -CH2 - 3,17 - 4 ppm (m) isocamphyle (CH3) 1,45 ppm (d~
0~ 5,9 ppm . e ~ ~2 8,9 ppm i Protons aromatiques 6,85 ppm (m) . ~ , , .;
'' ' .~ .
7 ~ - :

14 1~5~60 .' . ' EXæMPLE g O - CH2 - CH - CH2 _ t~ - C~ /

C~3 C~3 5 Isopropylamino-l /(norbbrnvl)-2' diméthvl-4', 5' ~henoxv /-3 ~
propanol-2 - ~ans un ballon tricol balayé par un courant d'azote, on introduit :
108 g (O,~ mole) de norbornyl-2 diméthyl-~,5 phénol, 60~ c.~3 ae toluène anhydre et 11,5 g (0,5 mole) de sodium. ~n porte le 10 mélange réactionnel ~ reflux pendan~ 4 heures, puis on ch2sse le l solvant et reprend par 500 cm de tétrahydrofuranne. On ~joute ¦ 39,4 cm (0,5 mole) d'~pichlorhydrine et chauffe ~ reflux pendant ¦ 8 heures. On extrait à l'éther, lave la phase eth~rée ~ l'eau, -s~che et évapore le solvant. On o~tient ainsi, sous forme d'huile, ~- 15 123,6 g de (norbornyl-2' diméthyl-4',5' phénoxyj-l épox propane-2,3.
. . . ..
On dissout 27, Z g (0,1 mole) du produit précédent dans 100 cm d'isopropylamine~ Apres S ~ol~rs de contact, on é`vapore l'excès ~ d'amine ~ous pression r~duite et extrait ~ l'éther. Apras lauage ¦ ` ~ l'eau et séchage, on évapore l'éther et reprend le r~sicu par du chloxoforme. On precipite par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Par cristallisation dans la methyléthylc~tone, on obtie~t 20 g de produit pur. F : 183-185C.
C~ct~reAs 2nalYtiaues , Analyse pour C21H3402 N Cl (p H % ~ % Cl %

! Calcul~ 6~3,55 9~31 3,81 9,63 Trouvé 68,67 9,20 3,90 9,57 Pectre infrarouae En dispersion dans KBr,`on note principalement les bandes suivantes . `' , . :
~ - ' .
, t ~ ~ ` ~ ~ 04 5 i 6 0 Norborr.yle 2950, 2870, 1470, 1460 cm - 0 - CH - 1270, 1065 cm l ~,NH2 2800 cm~l OH 3420, 3320 cm noyau aromatique 1620, 1590, 856 cm l Résonance maqnétique nucléaire En olu~ion dans le D.M.S.O., on observe, par rapport au H.M.D.S. :
Norbornyle - 1,4 ppm (massif) noyau aromatique Protons 6,65 - 6,80 ppm (s) - CH3 2,1 ppm (s) ~ha~ne lat~rale - O - CH2 - 3,9 ppm (m) ~:
. - CH2- 3,1 ppm j ~ 6,85 ppm ~H2 9,05 ppm is C~3 (iSopropyle~ l,25 ppm (dou~let) '~ . " . . ' ' .
.

: '1 , .'i': ' . , , ~ , , .
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.~ ~
;~ - i i 16 1 ~ 4 S i 6 O

Activit~ bact~riostatique Les nouvelles terpéno-phénoxy-alkylamines selon l'invention sont utiles notamment comme agents bac.ériostatiques dans le traitement des in'ections par des germes gram et gram-.
- 5 L'activité bacteriostatique des produits selon l'inven-tion a été évaluée par la méthode des stries en milieu gélosé.
Cette méthode consiste à effectuer des dilutions croissantes du produit à tester, dans des g~loses n~tritives coulées en bo~tes de P~tri.
., ,, ~ -Ces g~loses sont ensuite ensemencées en stries parallèles avec les différents germes à étudier, au moyen d'une anse de pl2tine plongée dans un bouillon de culture de 24 h de chaque ~-germe.
La dose bactériostatique correspond à la concentration la plus faible pour la~uelle le germe ne se développe pas le long de la strie d'ensemencement.
; - On a étudié l'activit~ de ces composés vis-à-vis d'un J
germe ~ram + (staphylococcus aureus~ et d'un germe gram -(~scherichia coli).
Le tableau ci-dessou9 indique les concentrations minimales ~nhibitrices, exprim~es en mg/l, des produits décrits dans les exemples.
~ Concentration minimale inhibitrice (ma/l) 1 25 Staphylococcus Escherichia I Pr du t d~ e~empl~

~ ' ', ' ' ' ' . .

.
.~ ' .

7-- 17 1~145~

Effets coronarod_tateurs : Ils ont été mesurés in vitro sur le coeur isolé de lapin, selon la technique de Lan~endorff. Les produits sont ad- ;-ministréS dans la canule aortique sous un volume constant de lcm3 5 et en une minute.
Le tableau ci-après indique, en fonction des doses, l'augmentation du d~bit coronaire et la dur~e de cette variation, .~ , Produit de Dose 3 D~bit coronaire 1 ' exeIr~?le ~g/cm ---- - - -variatiuns en % Durée en mn . , .
- . 1 3 + 127 15 : 10 ~ 140 - 12 2 1 + 13 2 . . 3 + 7t:) ~15 ... . : . ~
3 3 . + 36 15 + 66 9 ~ ...... . .
~. 4 ~ ~ 3 - + 24 6 . 10 + 63 12 .. .i : , ~ , . 5 3 + g5 , , 4 , 20 lC~: + 102 4 .l. 6 3 . + 72 5 '' -10 + 210 12 _, _ i 7 100 + 31 4 .~ . .
1~ -- ~-- ---- - - - . - . . ._.
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Claims (3)

THE EMBODIMENTS OF THE INVENTION IN WHICH AN EXCLUSIVE
PROPERTY OR PRIVILEGE IS CLAIMED ARE DEFINED AS FOLLOWS:
1. Procédé de préparation des terpéno-phénoxy-alkylamines de formule générale:
(I) dans laquelle:
- R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, -R4 est un radical terpénique choisi dans le groupe suivant:
2-isobornyle (2) 5-camphyle (5) ou 2-norbornyle (2) de configuration exo ou endo, en position ortho, méta ou para par rapport à la fonction éther, - R5 et R6 peuvent être chacun H, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à
4 atomes de carbone, et leurs sels d'acides non toxiques et leurs sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce qu'il comporte:

(a)là condensation d'un terpéno-phénate de métal alcalin de formule :
dans laquelle M est un métal alcalin, R4, R5, R6 sont définis comme ci-dessus, avec l'épichlorhydrine pour former le dérivé terpéno-phénoxy-1 époxy propane-2,3 correspondant :
et (b) la réaction du dérivé obtenu avec l'ammoniac ou une amine de formule HNR2R3 où R2, R3, sont définis comme ci-dessus pour obtenir la terpéno-phénoxy-alkylamine désirée que l'on transforme éventuellement en sels de façon connue en soi.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la condensation avec l'épichlorhydrine est conduite dans du tétrahydrofuranne à reflux de solvant.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caracté-risé en ce que la réaction avec l'ammoniac est conduite en milieu éthanolique.
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