BRPI1013835B1 - method for producing biologically active material from nanoparticles and / or microparticles, composition comprising said material, pharmaceutical composition, use thereof, and method for producing a pharmaceutical composition, a veterinary product and an agricultural product - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE PÓS DE NANOPARTÍCULA E DE MICROPARTÍCULA COMERCIAIS A presente invenção se refere aos métodos para produção de pós de nanopartículas e micropartículas de um material biologicamente ativo que possui propriedades aprimoradas de manuseio pulverulento tornando os pós adequados para o uso comercial utilizando processos de moagem a seco bem como composições compreendendo tais materiais, medicamento produzidos usando referidos materiais biologicamente ativos em forma particulada e/ou composições, e a métodos de tratamento de um animal, incluindo homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz dos referidos materiais biologicamente ativos administrados por meio dos referidos medicamentos.METHOD FOR THE PRODUCTION OF COMMERCIAL NANOPARTICLE AND MICROPARTICLE POWDERS The present invention relates to methods for producing nanoparticle and microparticle powders from a biologically active material that has improved powder handling properties making the powders suitable for commercial use using processes of dry milling as well as compositions comprising such materials, medicament produced using said biologically active materials in particulate form and/or compositions, and methods of treating an animal, including man, using a therapeutically effective amount of said biologically active materials administered by means of of said drugs.

Description

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF THE INVENTION

[001] A presente invenção refere-se a métodos para a produção de nanopartículas e pó de micropartículas de um material biologicamente ativo utilizando processos de moagem a seco, bem como composições compreendendo tais materiais, medicamentos produzidos usando os referidos materiais biologicamente ativos em forma de partículas e/ou composições, e aos métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referidos materiais biologicamente ativos administrados por meio dos referidos medicamentos. As composições da presente invenção tem inesperadamente melhorado as propriedades de manuseio do pó em relação às composições feitas por técnicas convencionais, tornando-as vantajosas para uso em aplicações comerciais.[001] The present invention relates to methods for the production of nanoparticles and microparticle powder of a biologically active material using dry milling processes, as well as compositions comprising such materials, medicines produced using said biologically active materials in the form of particles and/or compositions, and to methods of treating an animal, including man, using a therapeutically effective amount of said biologically active materials administered by means of said medicaments. The compositions of the present invention have unexpectedly improved powder handling properties over compositions made by conventional techniques, making them advantageous for use in commercial applications.

FUNDAMENTOFOUNDATION

[002] A biodisponibilidade pobre é um problema significativo encontrado no desenvolvimento de composições nas indústrias terapêuticas, de cosméticos, agrícolas e de alimentos, especialmente aqueles materiais contendo um material biologicamente ativo que é pouco solúvel em água em pH fisiológico. Uma biodisponibilidade do material ativo é o grau em que o material ativo fica disponível para o tecido-alvo no corpo ou outro meio, após a administração sistêmica através, por exemplo, meio oral ou intravenoso. Muitos fatores afetam a biodisponibilidade, incluindo a forma de dosagem e a solubilidade e taxa de dissolução do material ativo.[002] Poor bioavailability is a significant problem encountered in the development of compositions in the therapeutic, cosmetic, agricultural and food industries, especially those materials containing a biologically active material that is poorly soluble in water at physiological pH. An active material bioavailability is the degree to which the active material is available to the target tissue in the body or other medium after systemic administration through, for example, an oral or intravenous medium. Many factors affect bioavailability, including the dosage form and the solubility and dissolution rate of the active material.

[003] Em aplicações terapêuticas, os materiais pobremente e lentamente solúveis em água tendem a ser eliminados a partir do trato gastrointestinal antes de serem absorvidos para a circulação. Além disso, agentes ativos pouco solúveis tendem a ser desfavorecidos ou até mesmo perigoso para a administração intravenosa, devido ao risco de partículas do agente bloquearem o fluxo sanguíneo através dos capilares.[003] In therapeutic applications, poorly and slowly water-soluble materials tend to be eliminated from the gastrointestinal tract before being absorbed into the circulation. Furthermore, poorly soluble active agents tend to be disadvantaged or even dangerous for intravenous administration, due to the risk of agent particles blocking blood flow through the capillaries.

[004] Sabe-se que a taxa de dissolução de uma droga particulada vai aumentar com o aumento da área de superfície. Uma maneira de aumentar a área de superfície é diminuir o tamanho de partícula. Conseqüentemente, os métodos de fazer drogas finamente divididas ou simensionadas têm sido estudados com o objetivo de controlar o tamanho e faixa de tamanho de partículas de droga para composições farmacêuticas.[004] It is known that the dissolution rate of a particulate drug will increase with increasing surface area. One way to increase surface area is to decrease particle size. Consequently, methods of making finely divided or sized drugs have been studied with the aim of controlling the size and size range of drug particles for pharmaceutical compositions.

[005] Por exemplo, as técnicas de moagem a seco têm sido usadas para reduzir o tamanho das partículas e, portanto, influenciar a absorção da droga. No entanto, na moagem a seco convencional o limite de finura é atingido, geralmente na região de cerca de 100 mícrons (100.000 nm), em tal ponto o material se torna bolo na câmara de moagem e impede qualquer diminuição adicional do tamanho de partícula. Alternativamente, a moagem úmida pode ser empregada para reduzir o tamanho da partícula, mas a floculação restringe o limite inferior do tamanho de partícula a cerca de 10 microns (10.000 nm). O processo de moagem úmida, no entanto, é passível de contaminação, levando a uma tendência na arte farmacêutica contra a moagem úmida. Outra técnica de moagem alternativa, moagem a jato de ar comercial, tem fornecido partículas que variam em tamanho médio de de no mínimo cerca de 1 a cerca de 50 microns (1.00050.000 nm).[005] For example, dry milling techniques have been used to reduce particle size and therefore influence drug absorption. However, in conventional dry milling the fineness limit is reached, generally in the region of about 100 microns (100,000 nm), at which point the material becomes cake in the milling chamber and prevents any further decrease in particle size. Alternatively, wet milling can be employed to reduce particle size, but flocculation restricts the lower limit of particle size to about 10 microns (10,000 nm). The wet grinding process, however, is susceptible to contamination, leading to a trend in the pharmaceutical arts against wet grinding. Another alternative grinding technique, commercial air jet grinding, has provided particles ranging in average size from at least about 1 to about 50 microns (1,00050,000 nm).

[006] Há várias abordagens atualmente utilizadas para formular agentes ativos pouco solúveis. Uma abordagem é preparar o agente ativo como um sal solúvel. Onde esta abordagem não pode ser empregada, abordagens alternativas (geralmente físicas) são empregadas para melhorar a solubilidade do agente ativo. Abordagens alternativas geralmente submetem o agente ativo às condições físicas que mudam as propriedades físicas e ou químicas do agente para melhorar sua solubilidade. Estes incluem tecnologias de processo, tais como micronização, modificação da estrutura de cristal ou polimórficas, desenvolvimento de soluções à base de óleo, uso de co-solventes, estabilizadores de superfície ou agentes complexantes, micro-emulsões, fluido super-crítico e produção de dispersões ou soluções sólidas. Mais de um desses processos pode ser usado em combinação para melhorar a formulação de um determinado material terapêutico. Muitas dessas abordagens comumente convertem uma droga em um estado amorfo, que geralmente leva a uma maior taxa de dissolução. No entanto, as abordagens de formulação que resultam na produção de material amorfo não são comuns em formulações comerciais devido a preocupações relacionadas com a estabilidade e o potencial de material para re-cristalizar.[006] There are several approaches currently used to formulate poorly soluble active agents. One approach is to prepare the active agent as a soluble salt. Where this approach cannot be employed, alternative approaches (usually physical) are employed to improve the solubility of the active agent. Alternative approaches generally subject the active agent to physical conditions that change the physical and/or chemical properties of the agent to improve its solubility. These include process technologies such as micronization, crystal or polymorphic structure modification, development of oil-based solutions, use of co-solvents, surface stabilizers or complexing agents, micro-emulsions, super-critical fluid and production of solid dispersions or solutions. More than one of these processes can be used in combination to improve the formulation of a particular therapeutic material. Many of these approaches commonly convert a drug to an amorphous state, which generally leads to an increased rate of dissolution. However, formulation approaches that result in the production of amorphous material are not common in commercial formulations due to concerns related to stability and the material's potential to re-crystallize.

[007] Estas técnicas para preparação de tais composições farmacêuticas tendem a ser complexas. A título de exemplo, uma dificuldade técnica principal encontrada com polimerização em emulsão é a remoção de contaminantes, tais como monômeros não reagidos ou iniciadores (que podem ter níveis indesejáveis de toxicidade), no final do processo de fabricação.[007] These techniques for preparing such pharmaceutical compositions tend to be complex. By way of example, a major technical difficulty encountered with emulsion polymerization is the removal of contaminants, such as unreacted monomers or initiators (which may have undesirable levels of toxicity), at the end of the manufacturing process.

[008] Outro método de fornecimento de tamanho de partícula reduzido é a formação de microcápsulas de drogas farmacêuticas, tais técnicas incluem micronização, e polimerização e co-dispersão. Entretanto, estas técnicas sofrem de uma série de desvantagens, incluindo pelo menos a incapacidade de produzir partículas suficientemente pequenas, como as obtidas por moagem, e a presença de co-solventes e/ou contaminantes tais como monômeros tóxicos que são difíceis de remover, levando a processos de fabricação caros.[008] Another method of providing reduced particle size is the formation of pharmaceutical drug microcapsules, such techniques include micronization, and polymerization and co-dispersion. However, these techniques suffer from a number of disadvantages, including at least the inability to produce sufficiently small particles, such as those obtained by milling, and the presence of co-solvents and/or contaminants such as toxic monomers that are difficult to remove, leading to to expensive manufacturing processes.

[009] Durante a última década, a intensa investigação científica tem sido realizada para melhorar a solubilidade de agentes ativos pela conversão dos agentes em pós ultra-finos por métodos tais como moagem e trituração. Estas técnicas podem ser usadas para aumentar a taxa de dissolução de um sólido particulado, aumentando a área de superfície total e diminuindo o tamanho médio de partícula.[009] During the last decade, intense scientific research has been carried out to improve the solubility of active agents by converting the agents into ultra-fine powders by methods such as milling and grinding. These techniques can be used to increase the dissolution rate of a particulate solid, increasing the total surface area and decreasing the average particle size.

[0010] A Patente US 6,634.576 divulga exemplos de moagem úmida de um substrato sólido, como um composto farmaceuticamente ativo, para produzir uma "co-mistura sinérgica".[0010] US Patent 6,634,576 discloses examples of wet grinding of a solid substrate, such as a pharmaceutically active compound, to produce a "synergistic co-mixture".

[0011] O Pedido de Patente Internacional PCT/AU2005/001977 (Composição(ões) de Nanopartículas e Método para Síntese da mesma) descreve, entre outras coisas, um método compreendendo a etapa de contatar um composto precursor com um co-reagente sob condições de síntese mecanoquímica sendo que uma reação química de estado sólido solid-state entre o composto precursor e o co-reagente produz nanopartículas terapeuticamente ativas dispersas em uma matriz de transporte. A síntese mecanoquímica, conforme discutido no Pedido de Patente Internacional PCT/AU2005/001977, refere-se ao uso de energia mecânica para ativar, iniciar ou promover uma reação química, uma transformação de estrutura de cristal ou uma mudança de fase em um material ou uma mistura de materiais, por exemplo, por agitação de uma mistura de reação na presença de um meio de moagem para transferir a energia mecânica para a mistura de reação, e inclui, sem limitação "ativação mecanoquímica", "processamento mecanoquímico", "moagem reativa" e processos relacionados.[0011] International Patent Application PCT/AU2005/001977 (Composition(s) of Nanoparticles and Method for Synthesis thereof) describes, among other things, a method comprising the step of contacting a precursor compound with a coreagent under conditions of mechanochemical synthesis where a solid-state chemical reaction between the precursor compound and the co-reactant produces therapeutically active nanoparticles dispersed in a transport matrix. Mechanochemical synthesis, as discussed in International Patent Application PCT/AU2005/001977, refers to the use of mechanical energy to activate, initiate or promote a chemical reaction, a crystal structure transformation or a phase change in a material or a mixture of materials, for example, by stirring a reaction mixture in the presence of a grinding medium to transfer mechanical energy to the reaction mixture, and includes, without limitation "mechanochemical activation", "mechanochemical processing", "milling reactive" and related processes.

[0012] O Pedido de Patentes Internacional PCT/AU2007/000910 (Methods for the preparation of biologically compostos ativos na forma de nanoparticulado) descreve, entre outras coisas, um método para moagem a seco de raloxifeno com lactose e NaCl que produziu o raloxifeno nanoparticulado e sem problemas de agregação significativos.[0012] International Patent Application PCT/AU2007/000910 (Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form) describes, among other things, a method for dry milling raloxifene with lactose and NaCl which produced raloxifene nanoparticulate and no significant aggregation issues.

[0013] Crítico para a comercialização bem-sucedida desse tipo de tecnologia é a habilidade de facilmente e economicamente processar os materiais para as formulações finais, tais como comprimidos ou cápsulas de gelatina dura. Muitas das tecnologias discutidas acima exigem que as partículas sejam produzidas em uma suspensão líquida tal que o processamento adicional caro e complicado é necessário para tornar comum as formulações secas, tais como comprimidos.[0013] Critical to the successful commercialization of this type of technology is the ability to easily and economically process materials into final formulations, such as tablets or hard gelatin capsules. Many of the technologies discussed above require the particles to be produced in a liquid suspension such that additional expensive and complicated processing is required to make dry formulations such as tablets common.

[0014] Algumas tecnologias, tais como micronização produzem o material em uma forma seca, mas as partículas têm inerentemente alta coesão e alta carga estática. Isto leva ao pobre fluxo de produto e alta propriedade de agregação. O produto não flui suavemente em recipientes (como cápsulas) e se agrega significativamente quando derramado. Ele também adere de forma significativa aos equipamentos e recipientes do processo, resultando assim em uma perda significativa de produto. Uma solução adotada pelo estado da técnica é ligar o material a um produto transportador ou dissolver o material em uma solução para melhorar o manuseio do produto, mas estas etapas acrescentam à despesa total de todo o processo.[0014] Some technologies such as micronization produce the material in a dry form, but the particles inherently have high cohesion and high static charge. This leads to poor product flow and high aggregation property. Product does not flow smoothly into containers (such as capsules) and significantly aggregates when spilled. It also significantly adheres to process equipment and containers, thus resulting in significant product loss. A solution adopted by the prior art is to bind the material to a carrier product or dissolve the material in a solution to improve product handling, but these steps add to the total expense of the entire process.

[0015] Fukami et al (Fukami et al. A nanopartícula processing in solid state dramatically increases the cell membrane permeation of a cholesterol lowering drug, Probucol. Mol. Pharmaceutics, accepted April 1, 2009) descrevem um processo para a fabricação de nanopartículas de probucol que tem um número de limitações. Em primeiro lugar, as nanopartículas produzidas pelo processo de Fukami são pegajosas e difíceis de manusear. Em segundo lugar, para superar este problema as partículas tem que ser dispersas em água com revestimento em spray e sobre uma partícula transportadora. O processo de revestimento por spray, que utiliza quantidades significativas de energia, é caro e aumenta o custo global da fabricação.[0015] Fukami et al. (Fukami et al. Nanoparticle processing in solid state dramatically increases the cell membrane permeation of a cholesterol lowering drug, Probucol. Mol. Pharmaceutics, accepted April 1, 2009) describe a process for manufacturing nanoparticles from probucol which has a number of limitations. First, nanoparticles produced by the Fukami process are sticky and difficult to handle. Second, to overcome this problem the particles have to be dispersed in spray-coated water and onto a carrier particle. The spray coating process, which uses significant amounts of energy, is expensive and increases the overall cost of manufacturing.

[0016] A presente invenção fornece métodos para superar os problemas identificados pela técnica anterior, proporcionando um processo de moagem que produz nanopartículas ou micropartículas de um material biologicamente ativo com características de manuseio de pó superiores às dos pós feitos por processos de redução de tamanho convencionais.[0016] The present invention provides methods to overcome the problems identified by the prior art by providing a milling process that produces nanoparticles or microparticles of a biologically active material with powder handling characteristics superior to those of powders made by conventional size reduction processes .

[0017] Uma limitação de muitos dos processos da técnica é que eles não são adequados para escala comercial.[0017] A limitation of many of the processes of the technique is that they are not suitable for commercial scale.

[0018] A presente invenção fornece métodos para superar os problemas identificados pela técnica anterior, proporcionando um processo de moagem que produz pequenas partículas facilmente e economicamente, mesmo em escala comercial de alto volume.[0018] The present invention provides methods to overcome the problems identified by the prior art by providing a milling process that produces small particles easily and economically, even on a high volume commercial scale.

[0019] Um exemplo de uma área terapêutica onde esta tecnologia poderia ser aplicada em é a área de manejo da dor aguda. Muitos medicamentos para a dor, como meloxicam (comercializado como Mobic® pela empresa farmacêutica Boehringer Ingelheim) fornecem alívio da dor para a dor crônica, mas devem ser tomados numa base diária para manter um nível terapêutico eficaz.[0019] An example of a therapeutic area where this technology could be applied in is the area of acute pain management. Many pain medications such as meloxicam (marketed as Mobic® by the pharmaceutical company Boehringer Ingelheim) provide pain relief for chronic pain, but must be taken on a daily basis to maintain an effective therapeutic level.

[0020] Meloxicam é uma droga pouco solúvel em água que é lentamente absorvida pelo corpo (Tmax é de 4-5 horas), assim um método, como a presente invenção que fornece a dissolução melhorada, provavelmente fornecerá a absorção muito mais rápida, resultando em um início mais rápido do efeito terapêutico. Meloxicam também tem uma meia vida longa (15-20 horas) o que significa que só precisa ser tomado uma vez por dia. Usando um método como a presente invenção, que proporciona absorção mais rápida, uma droga como o meloxicam, poderia ser transformada a partir de uma droga para dor crônica para uma droga da dor aguda. Para meloxicam isso forneceria uma medicação que poderia proporcionar alívio terapêutico para dor aguda, com a vantagem de alívio da dor prolongado ao longo de 24 horas.[0020] Meloxicam is a poorly water-soluble drug that is slowly absorbed by the body (Tmax is 4-5 hours), so a method such as the present invention that provides improved dissolution is likely to provide much faster absorption, resulting faster onset of therapeutic effect. Meloxicam also has a long half-life (15-20 hours) which means it only needs to be taken once a day. Using a method like the present invention, which provides faster absorption, a drug like meloxicam could be transformed from a chronic pain drug to an acute pain drug. For meloxicam this would provide a medication that could provide therapeutic relief for acute pain, with the advantage of prolonged pain relief over 24 hours.

[0021] Meloxicam também tem biodisponibilidade sub-ótima a 89% para uma cápsula oral, em comparação com uma forma de dosagem IV. Um componente desta biodisponibilidade sub ótima também é provável, devido à baixa solubilidade em água desta droga. Se a baixa solubilidade não contribui para esse biodisponibilidade sub ótima, a melhoria da dissolução desta droga com um método, como a presente invenção pode fornecer escopo para produzir uma forma de dosagem com uma dose ativa menor, enquanto continua a fornecer a dose terapêutica efetiva.Meloxicam also has 89% suboptimal bioavailability for an oral capsule compared to an IV dosage form. A component of this suboptimal bioavailability is also likely, due to the drug's low water solubility. If low solubility does not contribute to this suboptimal bioavailability, improving dissolution of this drug with a method such as the present invention may provide scope for producing a dosage form with a lower active dose while still providing the effective therapeutic dose.

[0022] Embora o contexto da presente invenção seja discutido no contexto da melhoria das características de manuseio do pó dos materiais biologicamente ativos que são mal ou lentamente solúveis em água, as aplicações dos métodos da presente invenção não estão limitados a tal, como é evidente a partir da seguinte descrição da invenção.[0022] Although the context of the present invention is discussed in the context of improving the dust handling characteristics of biologically active materials that are poorly or slowly soluble in water, the applications of the methods of the present invention are not limited to such, as is evident from the following description of the invention.

[0023] Além disso, embora o fundamento da presente invenção é amplamente discutido no contexto da melhoria das características de manuseio de pó dos compostos terapêuticos ou farmacêuticos, as aplicações dos métodos da presente invenção não são claramente limitados a tal. Por exemplo, como é evidente a partir da seguinte descrição, as aplicações dos métodos da presente invenção incluem mas não estão limitados a: compostos nutracêuticos e nutricionais, compostos medicinais complementares, aplicações terapêuticas veterinárias e aplicações de produtos químicos agrícolas, como pesticidas, fungicidas ou herbicidas .[0023] Furthermore, although the foundation of the present invention is widely discussed in the context of improving the powder handling characteristics of therapeutic or pharmaceutical compounds, the applications of the methods of the present invention are clearly not limited to such. For example, as is evident from the following description, applications of the methods of the present invention include but are not limited to: nutraceutical and nutritional compounds, complementary medicinal compounds, veterinary therapeutic applications and agricultural chemical applications such as pesticides, fungicides or herbicides.

[0024] Além disso uma aplicação da invenção atual seria a materiais que contêm um composto biologicamente ativo, tal como, mas não limitado a um composto terapêutico ou farmacêutico, um nutracêutico ou nutrientes, um produto medicinal complementar, como componentes ativos na planta ou outro material de ocorrência natural, um composto terapêutico veterinário ou um composto agrícola como um pesticida, fungicida ou herbicida. Exemplos específicos seriam a cúrcuma que contém a curcumina do composto ativo, ou semente de linho que contém os nutrientes ALA um ácidos graxos de omega 3. Como esses exemplos específicos indicam esta invenção pode ser aplicada, mas não limitada a, uma faixa de produtos naturais, como sementes, cacau e sólidos de cacau, café, ervas, especiarias, outros materiais vegetais ou alimentícios que contêm um composto biologicamente ativo. A aplicação desta invenção a estes tipos de materiais permitiria uma maior disponibilidade do composto ativo nos materiais quando utilizados na aplicação relevante. Por exemplo, quando o material sujeito a esta invenção é ingerido oralmente o ativo seria mais biodisponível.[0024] Furthermore an application of the current invention would be to materials that contain a biologically active compound, such as, but not limited to, a therapeutic or pharmaceutical compound, a nutraceutical or nutrients, a complementary medicinal product, such as active components in the plant or otherwise naturally occurring material, a veterinary therapeutic compound or an agricultural compound such as a pesticide, fungicide or herbicide. Specific examples would be turmeric which contains the active compound curcumin, or flax seed which contains the nutrients ALA an omega 3 fatty acids. As these specific examples indicate this invention can be applied to, but not limited to, a range of natural products , such as seeds, cocoa and cocoa solids, coffee, herbs, spices, other plant or food materials that contain a biologically active compound. The application of this invention to these types of materials would allow for greater availability of the active compound in the materials when used in the relevant application. For example, when the material subject to this invention is orally ingested, the active would be more bioavailable.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[0025] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada para a descoberta inesperada de um processo de moagem a seco para a produção de pequenas partículas de um material, sendo que os pós feitos pelo processo de moagem a seco da presente invenção têm características de manuseio de pó que são superiores às dos pós feitos por processos convencionais de redução de tamanho. Em uma forma preferida da invenção, o material é um material biologicamente ativo. Em um aspecto surpreendente isso pode ser feito em escala comercial. Em um aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 10.000nm. Em um aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 5.000 nm. Em um aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 2000nm. Em outro aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 1000nm. Em outro aspecto surpreendente a cristalinidade do material ativo é inalterada ou não substancialmente alterada.[0025] In one aspect, the present invention is directed towards the unexpected discovery of a dry milling process for the production of small particles of a material, with powders made by the dry milling process of the present invention having characteristics of handling powders that are superior to powders made by conventional size reduction processes. In a preferred form of the invention, the material is a biologically active material. In a surprising aspect this can be done on a commercial scale. In a surprising aspect the size of the particles produced by the process is equal to or less than 10.000nm. In a surprising aspect the size of the particles produced by the process is equal to or less than 5,000 nm. In a surprising aspect the size of the particles produced by the process is equal to or less than 2000nm. In another surprising aspect the particle size produced by the process is equal to or less than 1000nm. In another surprising aspect the crystallinity of the active material is unchanged or not substantially altered.

[0026] Assim, em um primeiro aspecto, a invenção compreende um método para produzir nanopartículas e/ou material microparticulado biologicamente ativo com características de manuseio de pó superiores às dos pós feitos por processos convencionais de redução de tamanho sendo que o referido método compreende as etapas de moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por um período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispersas em pelo menos um material de trituração parcialemente moído. De preferência o material biologicamente ativo tem um tamanho de partícula menor que 10.000 nm.[0026] Thus, in a first aspect, the invention comprises a method to produce nanoparticles and/or biologically active microparticulate material with powder handling characteristics superior to those of powders made by conventional size reduction processes, said method comprising the dry milling steps of a solid biologically active material and a millable milling matrix in a mill comprising a plurality of milling bodies, for a period of time sufficient to produce particles of the biologically active material dispersed in at least one partially milling material ground. Preferably the biologically active material has a particle size of less than 10,000 nm.

[0027] De preferência, as características de manuseio do pó do material biologicamente ativo produzidos por esta invenção são superiores às características de manuseio do pó de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem característica de fluxo de produto superior em comparação à característica de fluxo de produto de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem uma carga estática inferior em comparação à carga estática de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem um perfil de coesividade inferior em comparação ao perfil de coesividade de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem uma propensidade inferior para agregação em comparação à propensidade para agregação de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem propensidade inferior para aderência a outros materiais em comparação com a propensidade para aderência de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem uniformidade aumentada em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem níveis reduzidos de poeira em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem reologia melhorada em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem segregação reduzida em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem densidade de volume aumentada ou densidade do volume aproveitada em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem fluxo de pós superior como definido pela razão de Hausner ou índice de Carr em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem compressibilidade inferior em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem permeabilidade melhorada em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem uma energia de ignição de mínio superior em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem razões de fluxo de funil superiores em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem diâmetro de orifício crítico menor em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem ângulo de repouso menor em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem ângulo de repouso dinâmico menor em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional.[0027] Preferably, the dust handling characteristics of the biologically active material produced by this invention are superior to the dust handling characteristics of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has superior product flow characteristic compared to the product flow characteristic of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subject to this invention has a lower static charge compared to the static charge of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a lower cohesiveness profile compared to the cohesiveness profile of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a lower aggregation propensity compared to the aggregation propensity of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has lower propensity to adhere to other materials compared to the propensity to adhere a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has increased uniformity compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has reduced levels of dust compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has improved rheology compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has reduced segregation compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has increased bulk density or harnessed bulk density compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has superior powder flux as defined by the Hausner ratio or Carr's index compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has lower compressibility compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has improved permeability compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a higher minium ignition energy compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has superior funnel flow ratios compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a smaller critical orifice diameter compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a lower angle of repose compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a smaller dynamic angle of repose compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process.

[0028] Em um segundo aspecto, a invenção compreende um método para produzir uma mistura contendo nanopartícula e/ou micropartículas do material biologicamente ativo com características de manuseio de pó superiores a uma mistura feita por métodos convencionais, sendo que o referido método compreende as etapas de moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por uma período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispersas em pelo menos um material de trituração parcialmente moído . Em uma modalidade, a mistura tem um tamanho de partícula médio, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou maior do que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 20.000nm, 15,000nm, 10.000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm e 2000nm. Em outra modalidade, a mistura tem um tamanho de partícula médio, determinado em uma base de volume de partícula igual ou menor que 50 micron. Em outra modalidade, a mistura tem um volume ponderado médio (D4,3) igual ou maior do que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 40.000nm, 30.000nm, 20.000nm, 15,000nm, 10.000nm, 8000nm, 6000nm e 5000nm. Em outra modalidade, a mistura tem um volume ponderado médio (D4,3) igual ou menor que 70 micron. Em outra modalidade, a porcentagem de partículas na mistura, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: maior que 2 micron (%>2 micron) é selecionada a partir do grupo 50 %, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% e 95 %; maior que 10 micron (%>10 micron) é selecionada a partir do grupo 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% e 95 %;igual a ou menor que 20 micron (%<20 micron) é selecionada a partir do grupo 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %.[0028] In a second aspect, the invention comprises a method for producing a mixture containing nanoparticle and/or microparticles of the biologically active material with powder handling characteristics superior to a mixture made by conventional methods, said method comprising the steps of dry milling of a solid biologically active material and a millable milling matrix in a mill comprising a plurality of milling bodies, for a period of time sufficient to produce particles of the biologically active material dispersed in at least one partially milled milling material . In one embodiment, the mixture has an average particle size, determined on a particle volume basis, equal to or greater than a size selected from the group consisting of: 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm and 2000nm. In another embodiment, the mixture has an average particle size, determined on a particle volume basis equal to or less than 50 microns. In another embodiment, the mixture has a weighted average volume (D4.3) equal to or greater than a size selected from the group consisting of: 40,000nm, 30,000nm, 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm and 5000nm. In another embodiment, the mixture has a weighted average volume (D4.3) equal to or less than 70 microns. In another embodiment, the percentage of particles in the mixture, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: greater than 2 micron (%>2 micron) is selected from the group 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% and 95%; greater than 10 micron (%>10 micron) is selected from the 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% and 95% group; a or less than 20 micron (%<20 micron) is selected from the 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% group .

[0029] Em outra modalidade preferida, o tamanho de partícula médio do material biologicamente ativo, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em, 10.000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 25nm.[0029] In another preferred embodiment, the average particle size of the biologically active material, determined on a particle number basis, is equal to or less than a size selected from the group consisting of, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm and 100nm . Preferably, the average particle size is equal to or greater than 25nm.

[0030] Em outra modalidade preferida, as partículas do material biologicamente ativo tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em 20.000nm, 15.000nm, 10.000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula do material biologicamente ativo é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 20.000nm (% < 20.000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 10.000nm (% < 10.000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 5000nm (% < 5000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 1000nm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, o Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionado a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a 10.000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90.[0030] In another preferred embodiment, the biologically active material particles have an average particle size, determined on a particle volume basis, equal to or less than a size selected from the group consisting of 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 500nm , 300nm, 200nm and 100nm. Preferably, the average particle size of the biologically active material is equal to or greater than 25nm. Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 20,000nm ( % < 20,000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 10,000nm ( % < 10,000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 5000nm (% < 5000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 2000nm (% < 2000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 1000nm (% < 1000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 500nm (% < 500nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 300nm (% < 300nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 200nm (% < 200nm). Preferably, the Dx of the particle size distribution, as measured on a particle volume basis, is selected from the group consisting of less than or equal to 10,000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm , 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm, and 100nm; where x is greater than or equal to 90.

[0031] Em outra modalidade preferida, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: pelo menos 50% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 60% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 70% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 75% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 85% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 90% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 95% do material biologicamente ativo é cristalino e pelo menos 98% do material biologicamente ativo é cristalino. Mais de preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é substancialmente igual ao perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo antes do material ser submetido ao método como descrito aqui.[0031] In another preferred embodiment, the crystallinity profile of the biologically active material is selected from the group consisting of: at least 50% of the biologically active material is crystalline, at least 60% of the biologically active material is crystalline, at least 70 % of the biologically active material is crystalline, at least 75% of the biologically active material is crystalline, at least 85% of the biologically active material is crystalline, at least 90% of the biologically active material is crystalline, at least 95% of the biologically active material is crystalline and at least 98% of the biologically active material is crystalline. More preferably, the crystallinity profile of the biologically active material is substantially the same as the crystallinity profile of the biologically active material before the material is subjected to the method as described herein.

[0032] Em outra modalidade preferida, o teor amorfo do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: menos que 50% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 40% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 30% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 25% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 15% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 10% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 5% do material biologicamente ativo é amorfo e menos que 2% do material biologicamente ativo é amorfo. De preferência, o material biologicamente ativo não tem aumento significativo no teor amorfo após a submissão do material ao método como descrito aqui.[0032] In another preferred embodiment, the amorphous content of the biologically active material is selected from the group consisting of: less than 50% of the biologically active material is amorphous, less than 40% of the biologically active material is amorphous, less than 30% of the biologically active material is amorphous, less than 25% of the biologically active material is amorphous, less than 15% of the biologically active material is amorphous, less than 10% of the biologically active material is amorphous, less than 5% of the biologically active material is amorphous and less than 2% of the biologically active material is amorphous. Preferably, the biologically active material has no significant increase in amorphous content after submitting the material to the method as described herein.

[0033] Em outra modalidade preferida, o período de tempo de moagem é uma faixa selecionada a partir do grupo consistindo em: entre 10 minutos e 2 horas, entre 10 minutos e 90 minutos, entre 10 minutos e 1 hora, entre 10 minutos e 45 minutos, entre 10 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 20 minutos, entre 2 minutos e 10 minutos, entre 2 minutos e 5 minutos, entre 1 minutos e 20 minutos, entre 1 minuto e 10 minutos, e entre 1 minuto e 5 minutos.[0033] In another preferred mode, the grinding time period is a range selected from the group consisting of: between 10 minutes and 2 hours, between 10 minutes and 90 minutes, between 10 minutes and 1 hour, between 10 minutes and 45 minutes, between 10 minutes and 30 minutes, between 5 minutes and 30 minutes, between 5 minutes and 20 minutes, between 2 minutes and 10 minutes, between 2 minutes and 5 minutes, between 1 minutes and 20 minutes, between 1 minute and 10 minutes, and between 1 minute and 5 minutes.

[0034] Em outra modalidade preferida, o meio de moagem é selecionado a partir do grupo consistindo em: cerâmicas, vidros, polímeros, ferromagnéticos e metais. De preferência, o meio de moagem é bolas de aço tendo um diâmetro selecionado a partir do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm. Em outra modalidade preferida, o meio de moagem é bolas de óxido de zircônio tendo um diâmetro selecionado a partir do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm. De preferência, o aparelho de moagem a seco é um moinho selecionado a partir do grupo consistindo em: moinhos atritores (horizontal ou vertical), moinho de nutação, moinhos de torre, moinhos de pérola, moinhos planetários, moinhos vibratórios, moinhos vibratórios excêntricos, moinhos em esfera do tipo dependente da gravidade, moinhos de haste, moinhos rolantes e moinhos trituradores. De preferência, o meio de moagem dentro do aparelho de moagem é mecanicamente agitado por 1, 2 ou 3 eixos de rotação. De preferência, o método é configurado para produzir o material biologicamente ativo de um modo contínuo.[0034] In another preferred embodiment, the grinding medium is selected from the group consisting of: ceramics, glasses, polymers, ferromagnetics and metals. Preferably, the grinding means are steel balls having a diameter selected from the group consisting of: between 1 and 20 mm, between 2 and 15 mm and between 3 and 10 mm. In another preferred embodiment, the grinding medium is zirconium oxide balls having a diameter selected from the group consisting of: between 1 and 20 mm, between 2 and 15 mm and between 3 and 10 mm. Preferably, the dry milling apparatus is a mill selected from the group consisting of: attrition mills (horizontal or vertical), nutation mill, tower mills, pearl mills, planetary mills, vibrating mills, eccentric vibrating mills, gravity-dependent type ball mills, rod mills, rolling mills and crushing mills. Preferably, the grinding medium inside the grinding apparatus is mechanically agitated by 1, 2 or 3 axes of rotation. Preferably, the method is configured to produce the biologically active material in a continuous manner.

[0035] De preferência, a quantidade combinada total do material biologicamente ativo e matriz de moagem no moinho em qualquer dado momento é igual ou maior que uma massa selecionada a partir do grupo consistindo em: 200 gramas, 500 gramas, 1 kg, 2kg, 5kg, 10kg, 20kg, 30kg, 50kg, 75kg, 100kg, 150kg, 200kg. De preferência, a quantidade combinada total do material biologicamente ativo e matriz de moagem é menor que 2000kg.[0035] Preferably, the total combined amount of biologically active material and milling matrix in the mill at any given time is equal to or greater than a mass selected from the group consisting of: 200 grams, 500 grams, 1 kg, 2 kg, 5kg, 10kg, 20kg, 30kg, 50kg, 75kg, 100kg, 150kg, 200kg. Preferably, the total combined amount of biologically active material and milling matrix is less than 2000kg.

[0036] Em outra modalidade preferida, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: fungicidas, pesticidas, herbicidas, tratamento de sementes, cosmecêuticos, cosméticos, medicamentos complementares, produtos naturais, vitaminas, nutrientes, produtos nutracêuticos, ativos farmacêuticos, biológicos, aminoácidos, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, ácidos nucléicos, aditivos, alimentos e ingredientes alimentares e análogos, homólogos e derivados de primeira ordem desses. De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: drogas anti- obesidade, estimulantes do sistema nervoso central, carotenóides, corticosteróides, inibidores de elastase, anti-fúngicos, terapias de oncologia, anti- eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatórios, como inibidores de NSAIDs e COX-2, antelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluindo penicilinas), anticoagulantes, antidepressivos, agentes anti- diabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes anti-hipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicrobianos, agentes antineoplásticos, imunosupressores, agentes anti-tiróide, agentes antivirais, ansiolíticos, sedativos (hipnóticos e neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores do receptor alfa- adrenérgico, agentes de bloqueio do bete-adrenoreceptor, produtos do sangue e substitutos, agentes inotrópicos cardíacos, meio de contraste, supressores de tosse (expectorantes e mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de imagem de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes anti-parkinsonianos), hemostáticos, agentes imunológicos, agentes reguladores de lipídeo, relaxantes musculares, parassimpatomiméticos, calcitonina da paratiróide e bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacêuticos, hormônios sexuais (incluindo esteróides), agentes anti-alérgicos, estimulantes e anoréticos, simpatomiméticos, agentes de tiróide, vasodilatadores, e xantinas. De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: indometacina, diclofenaco, naproxeno, meloxicam, metaxalona, ciclosporina A, progesterona e estradiol ou qualquer sal ou derivados dos mesmos.[0036] In another preferred embodiment, the biologically active material is selected from the group consisting of: fungicides, pesticides, herbicides, seed treatment, cosmeceuticals, cosmetics, complementary medicines, natural products, vitamins, nutrients, nutraceuticals, pharmaceutical actives , biologicals, amino acids, proteins, peptides, nucleotides, nucleic acids, additives, foods and food ingredients and analogues, homologues and first order derivatives thereof. Preferably, the biologically active material is selected from the group consisting of: anti-obesity drugs, central nervous system stimulants, carotenoids, corticosteroids, elastase inhibitors, anti-fungals, oncology therapies, anti-emetics, analgesics, agents cardiovascular agents, anti-inflammatory agents such as NSAIDs and COX-2 inhibitors, anthelmintics, antiarrhythmic agents, antibiotics (including penicillins), anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antiepileptics, antihistamines, antihypertensive agents, antimuscarinic agents, antimicrobial agents, antineoplastic agents, immunosuppressants, antithyroid agents, antiviral agents, anxiolytics, sedatives (hypnotics and neuroleptics), astringents, alpha-adrenergic receptor blocking agents, beta-adrenoreceptor blocking agents, blood products and substitutes, agents cardiac inotropes, contrast media, cough suppressants (expectants and mucus olytics), diagnostic agents, diagnostic imaging agents, diuretics, dopaminergics (anti-Parkinsonian agents), hemostatics, immunological agents, lipid-regulating agents, muscle relaxants, parasympathomimetics, parathyroid calcitonin and bisphosphonates, prostaglandins, radiopharmaceuticals, sex hormones (including steroids), anti-allergy agents, stimulants and anorectics, sympathomimetics, thyroid agents, vasodilators, and xanthines. Preferably, the biologically active material is selected from the group consisting of: indomethacin, diclofenac, naproxen, meloxicam, metaxalone, cyclosporin A, progesterone and estradiol or any salt or derivatives thereof.

[0037] Em outra modalidade preferida, a matriz de moagem é um material único ou é uma mistura de dois ou mais materiais em qualquer proporção. De preferência, o material único ou uma mistura de dois ou mais materiais é selecionada a partir do grupo consistindo em: manitol, sorbitol, isomalt, xilitol, maltitol, lactitol, eritritol, arabitol, ribitol, glucose, frutose, manose, galactose, lactose anidra, lactose monoidrato, sacarose, maltose, trealose, maltodextrinaa, dextrinaa, inulina, dextratos, polidextrose, amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, outras farinhas e amidos, leite em pó, leite em pó desnatado, outros sólidos de leite e outros derivados, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, materiais co- misturados à base de celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado (ou parcialmente), HPMC, CMC, HPC, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico de ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico, citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, ascorbato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amônio, sal de Glauber, carbonato de amônio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alume de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos, carbonatos de hidrogênio, cloreto de amônio, cloridrato de metilamina, brometo de amônio, sílica, sílica térmica, alumina, dióxido de titânio, talco, giz, mica, caulim, bentonita, hectorita, trissílicato de magnésio, materiais à base de argila ou de sílicatos de alumínio, lauril sulfato de sódio, sulfato estearílico de sódio, sulfato cetílico de sódio, sulfato cetoestearílico de sódio, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, N-lauroilsarcosina sal sódico, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerol, palmitostearato de glicerila, behenato de glicerila, caprilato de glicerila, oleato de glicerila, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407, éter polioxil 2 estearílico, éter polioxil 100 estearílico, éter polioxil 20 estearílico, éter polioxil 10 estearílico, éter polioxil 20 cetílico, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 80, polioxil óleo de rícino 35, polioxil óleo de rícino 40, polioxil óleo de rícino 60, polioxil óleo de rícino 100, polioxil óleo de rícino 200, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 60 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 100 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 200 óleo de rícino hidrogenado, álcool cetoestearílico, macrogel hidroxiestearato 15, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, palmitato de sacarose, estearato de sacarose, diestearato de sacarose, laurato de sacarose, ácido glicocólico, glicolato de sódio , ácido cólico, colato de sódio, desoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, taurocolato de sódio, ácido taurocólico, taurodesoxicolato de sódio, ácido taurodesoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato, dodecilbenzeno sulfonato de cálcio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, diisopropil naftalenosulfonato, eritritol diestearato, naftaleno sulfonato formaldeído condensado, nonilfenol etoxilado (poe-30), tristirilfenol etoxilado, polioxietileno (15) seboalquilaminas, alquil naftaleno sulfonato de sódio, alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado, alquil benzeno sulfonato de sódio, isopropil naftaleno sulfonato de sódio, metil naftaleno formaldeído sulfonato de sódio, n-butil naftaleno sulfonato de sódio, álcool tridecílico etoxilado (poe-18), trietanolamina isodecanol fosfato éster, trietanolamina tristirifosfato éster, tristirilfenol sulfato etoxilado, bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. De preferência, a concentração do material único (ou primeiro) é selecionada a partir do grupo consistindo em: 5 - 99 % p/p, 10 - 95 % p/p, 15 - 85 % p/p, de 20 - 80% p/p, 25 - 75 % p/p, 30 - 60% p/p, 40 -50% p/p. De preferência, a concentração do segundo ou material subsequente é selecionada a partir do grupo consistindo em: 5 - 50 % p/p, 5 - 40 % p/p, 5 - 30 % p/p, of 5 - 20% p/p, 10 - 40 % p/p, 10 -30% p/p, 10 -20% p/p, 20 - 40% p/p, ou 20 - 30% p/p ou se o segundo ou material subsequente é um surfactante ou polímero solúvel em água a concentração é selecionada a partir de 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, de 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1% e 1% p/p.[0037] In another preferred embodiment, the milling matrix is a single material or is a mixture of two or more materials in any proportion. Preferably, the single material or a mixture of two or more materials is selected from the group consisting of: mannitol, sorbitol, isomalt, xylitol, maltitol, lactitol, erythritol, arabitol, ribitol, glucose, fructose, mannose, galactose, lactose anhydrous, lactose monohydrate, sucrose, maltose, trehalose, maltodextrin, dextrin, inulin, dextrates, polydextrose, starch, wheat flour, corn flour, rice flour, rice starch, tapioca flour, tapioca starch, potato flour , potato starch, other flours and starches, powdered milk, skimmed milk powder, other milk solids and other derivatives, soy flour, soy bran or other soy products, cellulose, microcrystalline cellulose, materials co-mixed with microcrystalline cellulose base, pregelatinized starch (or partially), HPMC, CMC, HPC, citric acid, tartaric acid, malic acid, maleic acid, maleic acid fumaric acid, ascorbic acid, succinic acid, sodium citrate, tartrate sodium, sodium malate, sodium ascorbate, potassium citrate, potassium tartrate, potassium malate, potassium ascorbate, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and calcium carbonate , dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, sodium sulfate, sodium chloride, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, ammonium chloride, Glauber's salt, ammonium carbonate, sodium bisulfate, magnesium sulfate, potassium alum , potassium chloride, sodium hydrogen sulfate, sodium hydroxide, crystalline hydroxides, hydrogen carbonates, ammonium chloride, methylamine hydrochloride, ammonium bromide, silica, thermal silica, alumina, titanium dioxide, talc, chalk, mica , kaolin, bentonite, hectorite, magnesium trisilicate, clay or aluminum silicate based materials, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl sulfate, sodium cetyl sulfate, cetostearyl sulfate sodium co, sodium docusate, sodium deoxycholate, N-lauroylsarcosine sodium salt, glyceryl monostearate, glycerol distearate, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, glyceryl caprylate, glyceryl oleate, benzalkonium chloride, CTAB cetrimide, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, benzethonium chloride, PEG 40 stearate, PEG 100 stearate, poloxamer 188, poloxamer 338, poloxamer 407, polyoxyl 2 stearyl ether, polyoxyl 100 stearyl ether, polyoxyl 20 stearyl ether, 10 stearyl, polyoxyl 20 cetyl ether, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polyoxyl castor oil 35, polyoxyl castor oil 40, polyoxyl castor oil 60, polyoxyl castor oil 100, polyoxyl 200 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil, polyoxyl 100 hydrogenated castor oil, polyoxyl 200 hydrogenated castor oil ado, cetostearyl alcohol, macrogel hydroxystearate 15, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan trioleate, sucrose palmitate, sucrose stearate, sucrose distearate, sucrose sodium laurate, glycolic acid, sodium glycolate, , sodium deoxycholate, deoxycholic acid, sodium taurocholate, taurocholic acid, sodium taurodeoxycholate, taurodeoxycholic acid, soy lecithin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, PEG4000, PEG6000, PEG 8000 condensed alkylene sulfone, PEG10000 of lignosulfonate, calcium dodecylbenzene sulfonate, sodium dodecylbenzene sulfonate, diisopropyl naphthalene sulfonate, erythritol distearate, condensed naphthalene sulfonate formaldehyde, ethoxylated nonylphenol (poe-30), ethoxylated tristyrylphenol, polyoxyethylene (15) tallow alkylamines, sodium alkyl naphthalene sulfonate of condensed sodium, al sodium quil benzene sulfonate, sodium isopropyl naphthalene sulfonate, sodium methyl naphthalene formaldehyde sulfonate, sodium n-butyl naphthalene sulfonate, ethoxylated tridecyl alcohol (POE-18), triethanolamine isodecanol phosphate ester, triethanolamine tristyriphosphate ester, tristyrylphenol ethoxylate (2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. Preferably, the concentration of the single (or first) material is selected from the group consisting of: 5 - 99% w/w, 10 - 95% w/w, 15 - 85% w/w, 20 - 80% w/w, 25 - 75% w/w, 30 - 60% w/w, 40 -50% w/w. Preferably, the concentration of the second or subsequent material is selected from the group consisting of: 5 - 50% w/w, 5 - 40% w/w, 5 - 30% w/w, of 5 - 20% w/ w, 10 - 40% w/w, 10 -30% w/w, 10 -20% w/w, 20 - 40% w/w, or 20 - 30% w/w or if the second or subsequent material is a surfactant or water-soluble polymer the concentration is selected from 0.1 -10% w/w, 0.1 -5% w/w, 0.1 -2.5% w/w, 0.1 - 2% w/w, 0.1 -1 %, 0.5 -5% w/w, 0.5 -3% w/w, 0.5 -2% w/w, 0.5 - 1, 5%, 0.5-1 % w/w, from 0.75 - 1.25% w/w, 0.75 -1% and 1% w/w.

[0038] De preferência, a matriz de moagem é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) lactose monoidrato ou lactose monoidrato combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: xilitol; lactose anidra; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas (b) lactose anidra ou lactose anidra combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (c) manitol ou manitol combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (d) Sacarose ou sacarose combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (e) Glucose ou glucose combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (f) Cloreto de sódio ou cloreto de sódio combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40- estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (g) xilitol ou xilitol combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (h) Ácido tartárico ou ácido tartárico combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (i) celulose microcristalina ou celulose microcristalina combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40- estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (j) Caulim combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (k) Talco combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas[0038] Preferably, the milling matrix is selected from the group consisting of: (a) lactose monohydrate or lactose monohydrate combined with at least one material selected from the group consisting of: xylitol; anhydrous lactose; microcrystalline cellulose; sucrose; glucose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines (b) lactose anhydrous or lactose anhydrous combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; xylitol; microcrystalline cellulose; sucrose; glucose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (c) mannitol or mannitol combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; xylitol; anhydrous lactose; microcrystalline cellulose; sucrose; glucose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (d) Sucrose or sucrose combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; anhydrous lactose; mannitol; microcrystalline cellulose; glucose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; Tartaric acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (e) Glucose or glucose combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; anhydrous lactose; mannitol; microcrystalline cellulose; sucrose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; Tartaric acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (f) Sodium chloride or sodium chloride combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; anhydrous lactose; mannitol; microcrystalline cellulose; sucrose; glucose; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; Tartaric acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (g) xylitol or xylitol combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; anhydrous lactose; mannitol; microcrystalline cellulose; sucrose; glucose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; Tartaric acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (h) Tartaric acid or tartaric acid combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; anhydrous lactose; mannitol; microcrystalline cellulose; sucrose; glucose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (i) microcrystalline cellulose or microcrystalline cellulose combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; xylitol; anhydrous lactose; mannitol; sucrose; glucose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; Tartaric acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (j) Kaolin combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; xylitol; anhydrous lactose; mannitol; microcrystalline cellulose; sucrose; glucose; sodium chloride; baby powder; kaolin; calcium carbonate; malic acid; Tartaric acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines. (k) Talc combined with at least one material selected from the group consisting of: lactose monohydrate; xylitol; anhydrous lactose; mannitol; microcrystalline cellulose; sucrose; glucose; sodium chloride; kaolin; calcium carbonate; malic acid; Tartaric acid; trisodium citrate dihydrate; D,L-malic acid; sodium pentane sulfate; octadecyl sodium sulfate; Brij700; Brij76; N-lauroyl sacrosine sodium; lecithin; docusate sodium; polyoxyl-40-stearate; Aerosil R972 colloidal silica; sodium lauryl sulfate or other alkyl sulfate surfactants with a chain length between C5 to C18; polyvinyl pyrrolidone; sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate, sodium lauryl sulfate and PEG 3000, sodium lauryl sulfate and PEG 6000, sodium lauryl sulfate and PEG 8000, sodium lauryl sulfate and PEG 10000, sodium lauryl sulfate and Brij700, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188; poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, condensed alkyl naphthalene sulfonate/lignosulfonate mixture; calcium dodecylbenzene sulfonate (branched); diisopropyl naphthalenesulfonate; erythritol distearate; linear and branched dodecylbenzene sulfonic acids; condensed formaldehyde naphthalene sulfonate; ethoxylated nonylphenol, POE-30; phosphate esters, ethoxylated tristyrylphenol, free acid; polyoxyethylene (15) tallow alkylamines; sodium alkyl naphthalene sulfonate; condensed sodium alkyl naphthalene sulfonate; sodium alkyl benzene sulfonate; sodium isopropyl naphthalene sulfonate; methyl naphthalene sodium; formaldehyde sulfonate; n-butyl naphthalene sulfonate sodium salt; ethoxylated tridecyl alcohol, POE-18; triethanolamine isodecanol phosphate ester; triethanolamine tristyriphosphate ester; ethoxylated tristyrylphenol sulfate; bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines

[0039] De preferência, a matriz de moagem é selecionada a partir do grupo consistindo em: um material considerado por ser Geralmente Considerado como Seguro (GRAS) para produtos farmacêuticos; um material considerado aceitável para uso em uma formulação agrícola; e um material considerado aceitável para uso em uma formulação veterinária.[0039] Preferably, the milling matrix is selected from the group consisting of: a material considered to be Generally Considered Safe (GRAS) for pharmaceutical products; a material considered acceptable for use in an agricultural formulation; and a material considered acceptable for use in a veterinary formulation.

[0040] Em outra modalidade preferida, um auxiliar de moagem ou combinação de auxiliares de moagem é usada. De preferência, o auxiliar de moagem é selecionado a partir do grupo consistindo em: sílica coloidal, um surfactante, um polímero, um ácido esteárico e derivados dos mesmos. De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquil éteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, polietileno glicóis (PEG), poloxâmeros, poloxaminas, surfactantes a base de sarcosina, polisorbatos, alcoóis alifáticos, sulfatos de alquil e aril, sulfatos de poliéter de alquil e aril e outros surfactantes de sulfato, surfactantes a base de trimetil amônio, lecitina e outros fosfolipídeos, sais biliares, derivados de óleo de ricínio de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sacarose, alquil glucopiranosídeos, alquil maltopiranosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, Ácidos Sulfônicos de Alquil Benzeno, Ácidos Carboxílicos de Alquil Éter, Ésteres de Fosfato de alquil e aril, Ésteres de Sulfato de alquil e aril, Ácidos alquil e aril sulfônicos, Ésteres de Fosfatos de Alquil Fenol, Ésteres de Sulfatos de Alquil Fenol, Foslfatos de Alquil e Aril, Polissacarídeos de Alquil, Etoxilatos de Alquilamina, Condensados de formaldeído de Sulfonatos de Alquil-Naftaleno, Sulfosuccinatos, lignosulfonatos, Etoxilatos de Álcool de Ceto-Oleil, Sulfonatos de Naftaleno Condensados, Sulfonatos de Dialquil e Alquil Naftaleno, Di-alquil Sulfosuccinatos, Nonifenóis Etoxilados, Ésteres de Etileno Glicol, Alcoxilatos de Álcool Gorduroso, Tallowalquilaminas hidrogenadas, Mono-alquil Sulfosucinamatos, Nonil-Fenol Etoxilatos, Taurato de N-metil de Oleil de Sódio, Tallowalquilaminas, ácidos sulfônicos de dodecilbenzeno lineares ou ramificados.[0040] In another preferred embodiment, a grinding aid or combination of grinding aids is used. Preferably, the grinding aid is selected from the group consisting of: colloidal silica, a surfactant, a polymer, a stearic acid and derivatives thereof. Preferably, the surfactant is selected from the group consisting of: polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene stearates, polyethylene glycols (PEG), poloxamers, poloxamines, sarcosine-based surfactants, polysorbates, aliphatic alcohols, alkyl and aryl sulfates, alkyl and aryl polyether sulfates and other sulfate surfactants, trimethyl ammonium based surfactants, lecithin and other phospholipids, bile salts, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, Sorbitan fatty acid esters , Sucrose Fatty Acid Esters, Alkyl glucopyranosides, Alkyl maltopyranosides, glycerol fatty acid esters, Alkyl Benzene Sulfonic Acids, Alkyl Ether Carboxylic Acids, Alkyl and Aryl Phosphate Esters, Alkyl and Aryl Sulphate Esters, Alkyl and Aryl Sulphate Esters Alkyl and Aryl Sulfonics, Alkyl Phenol Phosphate Esters, Alkyl Phenol Sulfate Esters, Alkyl and Aryl Phosphates, Polysac Alkyl Arides, Alkylamine Ethoxylates, Formaldehyde Condensates of Alkyl-Naphthalene Sulphonates, Sulfosuccinates, Lignosulfonates, Keto-Oleyl Alcohol Ethoxylates, Condensed Naphthalene Sulphonates, Dialkyl and Alkyl Naphthalene Sulphonates, Di-alkyl nysulfosuccinates, Ethoxylates Ethylene Glycol Esters, Fatty Alcohol Alkoxylates, Hydrogenated Tallowalkylamines, Mono-alkyl Sulfosuccinates, Nonyl-Phenol Ethoxylates, Sodium Oleyl N-Methyl Taurate, Tallowalkylamines, linear or branched dodecylbenzene sulfonic acids.

[0041] De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, sal de sódio de N-lauroilsarcosina, monostearato de gliceril, distearato de glicerol, palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimida, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 407, poloxâmero 338, éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, ácido taurodeoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato, Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio, Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol, Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.[0041] Preferably, the surfactant is selected from the group consisting of: sodium lauryl sulfate, sodium stearyl sulfate, sodium cetyl sulfate, sodium cetostearyl sulfate, sodium docusate, sodium deoxycholate, sodium salt N-lauroylsarcosine sodium, glyceryl monostearate, glycerol distearate, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, glyceryl caprylate, glyceryl oleate, benzalkonium chloride, CTAB, CTAC, Cetrimide, cetylpyridinium chloride, cetyl pyrethidinium chloride, bromide , PEG 40 stearate, PEG 100 stearate, poloxamer 188, poloxamer 407, poloxamer 338, polyoxyl 2 stearyl ether, polyoxyl 100 stearyl ether, polyoxyl 20 stearyl ether, polyoxyl 10 stearyl ether, polyoxyl 20 cetyl ether, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, polyoxyl 60 castor oil, polyoxyl castor oil 100, polyoxyl 200 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil, polyoxyl 100 hydrogenated castor oil, polyoxyl 200 hydrogenated castor oil, cetostearyl alcohol, macrogel 15 hydroxystearate, monopalmiate of sorbitan, sorbitan monostearate, sorbitan trioleate, sucrose palmitate, sucrose stearate, sucrose distearate, sucrose laurate, glycolic acid, sodium glycolate, cholic acid, sodium cholate, sodium deoxycholate, deoxycholic acid, taurocholate , taurocholic acid, sodium taurodeoxycholate, taurodeoxycholic acid, soy lecithin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mixture of sulphonate sulphonate, doulphonate sulphonate condensate, do sulphonate alkylnaphthalene alkyl naphthalene Sodium Dodecylbenzene Sulfonate, Diisopropyl Naphthaenesulfonate, Erythritol distearate, Condensate of Naphthalene Sulfonate Formaldehyde, Nonylphenol Ethoxylate (poe-30), Tristyrylphenol Ethoxylate, Polyoxyethylene (15) Tallowalkylamines, sodium alkyl naphthalene sulfonate, sodium alkyl naphthalene sulfonate condensate, sodium alkylbenzene condensate, sulfonate of isopropyl naphthalene sodium, sodium methyl naphthalene formaldehyde sulphonate, sodium n-butyl naphthalene sulfonate, tridecyl alcohol ethoxylate (poe-18), trieranolamine isodecanol phosphate ester, trieranolamine tristyryl phosphate ester, trieranolamine sulfate Tristyrylphenol ethoxylate, Bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines.

[0042] De preferência o polímero é selecionada a partir da lista de: polivinilpirrolidonas (PVP), polivinilálcool, Polímeros a base de ácido acrílico e copolímeros de ácido acrílico.[0042] Preferably the polymer is selected from the list of: polyvinylpyrrolidones (PVP), polyvinyl alcohol, acrylic acid-based polymers and acrylic acid copolymers.

[0043] De preferência, o auxiliar de moagem tem uma concentração selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, de 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1% e 1 % p/p.[0043] Preferably, the milling aid has a concentration selected from the group consisting of: 0.1 -10% w/w, 0.1 -5% w/w, 0.1 -2.5% w /w, from 0.1 - 2% w/w, 0.1 -1 %, 0.5 -5% w/w, 0.5 -3% w/w, 0.5 -2% w/w , 0.5 - 1.5%, 0.5-1 % w/w, from 0.75 - 1.25% w/w, 0.75 -1% and 1% w/w.

[0044] Em outra modalidade preferida da invenção, um agente facilitador é usado ou combinação de agente facilitadores é usada. De preferência, o agente facilitador é selecionado a partir do grupo consistindo em: surfactantes, polímeros, agentes de ligação, agentes de preenchimento, agentes lubrificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, disintegrantes, agentes efervecentes, agentes que podem fazer parte de um medicamento, incluindo uma forma de dose sólida ou uma formulação de inalação de pó seco e outro material necessário para entrega de droga específica. De preferência, o agente facilitador é adicionado durante a moagem a seco. De preferência, o agente facilitador é adicionado a moagem a seco a um período selecionado a partir do grupo consistindo em: com 1-5 % do tempo de moagem total restante, com 1-10 % do tempo de moagem total restante, com 1-20 % do tempo de moagem total restante, com 1-30 % do tempo de moagem total restante, com 2-5% do tempo de moagem total restante, com 2-10% do tempo de moagem total restante, com 5-20% do tempo de moagem total restante e com 520% do tempo de moagem total restante. De preferência, o disintegrante é selecionado a partir do grupo consistindo em: PVP reticulado, carmelose reticulada e glicolato de amido de sódio. De preferência, o agente facilitador é adicionado ao material biologicamente ativo moído e matriz de moagem e processado ainda em um processo de mecanofusão. A moagem por mecanofusão faz com que a energia mecânica seja aplicada ao pós ou misturas de partículas na faixa de micrometro e nanometro.[0044] In another preferred embodiment of the invention, a facilitating agent is used or combination of facilitating agents is used. Preferably, the facilitating agent is selected from the group consisting of: surfactants, polymers, binding agents, fillers, lubricating agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives, buffers, wetting agents, disintegrants, effervescent agents, agents that can be part of a medicine, including a solid dose form or a dry powder inhalation formulation and other material required for specific drug delivery. Preferably, the facilitating agent is added during dry milling. Preferably, the facilitating agent is added to dry milling at a time selected from the group consisting of: with 1-5% of the total milling time remaining, with 1-10% of the total milling time remaining, with 1- 20% of total grinding time remaining, with 1-30% of total grinding time remaining, with 2-5% of total grinding time remaining, with 2-10% of total grinding time remaining, with 5-20% of the total grinding time remaining and with 520% of the total grinding time remaining. Preferably, the disintegrant is selected from the group consisting of: cross-linked PVP, cross-linked carmellose and sodium starch glycolate. Preferably, the facilitating agent is added to the milled biologically active material and milling matrix and further processed in a mechanofusion process. Mechanofusion grinding causes mechanical energy to be applied to powders or mixtures of particles in the micrometer and nanometer range.

[0045] As razões para incluir agentes facilitadores incluem, mas não estão limitadas a fornecer melhor dispersibilidade, controle de aglomeração, a liberação ou retenção das partículas ativas a partir da matriz de entrega. Exemplos de agentes facilitadores incluem, mas não estão limitados a PVP reticulado (crospovidona), carmelose reticulada (croscarmelose), glicolato de amido de sódio, Povidona (PVP), Povidona K12, Povidona K17, Povidona K25, Povidona K29/32 e Povidona K30, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearil de sódio, lactilato de estearil de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio ou estearato de lítio, outros ácidos graxos em estado sólido como ácido oléico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido erúcico, ácido beênico, ou derivados (como ésteres e sais), Aminoácidos como leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame ou acesulfame K. Em um aspecto preferido da fabricação desta formulação o agente facilitador é adicionado à mistura moída do material biologicamente ativo e co-matriz de moagem e processado ainda em outro dispositivo de moagem como Mecanofusão, Ciclomistura, ou moagem por impacto como moagem com esfera, moagem a jato, ou moagem usando um homogeneizador de alta pressão, ou combinações dos mesmos. Em um aspecto altamente preferido o agente facilitador é adicionado à moagem da mistura do material biologicamente ativo e co-matriz de moagem algum tempo antes do fim do processo de moagem.[0045] Reasons for including facilitating agents include, but are not limited to providing better dispersibility, agglomeration control, release or retention of active particles from the delivery matrix. Examples of facilitating agents include, but are not limited to cross-linked PVP (crospovidone), cross-linked carmellose (croscarmellose), sodium starch glycolate, Povidone (PVP), Povidone K12, Povidone K17, Povidone K25, Povidone K29/32, and Povidone K30 , stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sodium stearyl lactylate, zinc stearate, sodium stearate or lithium stearate, other solid state fatty acids such as oleic acid, lauric acid, acid palmitic, erucic acid, behenic acid, or derivatives (such as esters and salts), Amino acids such as leucine, isoleucine, lysine, valine, methionine, phenylalanine, aspartame or acesulfame K. In a preferred aspect of manufacturing this formulation the facilitating agent is added to milled mixture of the biologically active material and co-grinding matrix and processed in yet another milling device such as Mechanofusion, Cyclomixing, or impact milling such as ball milling, milling to jet, or milling using a high pressure homogenizer, or combinations thereof. In a highly preferred aspect the facilitating agent is added to the milling mixture of the biologically active material and milling co-matrix some time before the end of the milling process.

[0046] Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfatos de alquil. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfato de lauril sódio. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfatos de poliéter. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 40.De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 100. Em outra modalidade preferida a indometacina é moída com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidina. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfonatos de alquil. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada e um surfactante. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e lecitina. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e n- lauroil sarcosina de sódio. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e PEG 6000. Em outra formulação preferida a indometacina é moída com lactose monoidratada e sílica. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol e sulfatos de alquil. De preferência, a indometacina é moída com manitol e sulfato de lauril sódio. De preferência, a indometacina é moída com manitol e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, A indometacina é moída com manitol, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, A indometacina é moída com manitol e sulfatos de poliéter. De preferência, a indometacina é moída com manitol e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a indometacina é moída com manitol e estearato de polietileno glicol 100 Em outra modalidade preferida a indometacina é moída com manitol e polivinil-pirrolidina. De preferência, a indometacina é moída com manitol e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol e sulfonatos de alquil. De preferência, a indometacina é moída com manitol e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol e um surfactante. De preferência, a indometacina é moída com manitol e lecitina. De preferência, a indometacina é moída com manitol e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência, a indometacina é moída com manitol e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência, a indometacina é moída com manitol e PEG 6000. Em outra formulação preferida a indometacina é moída com manitol e sílica. De preferência, a indometacina é moída com manitol e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.[0046] In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfates. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and sodium lauryl sulfate. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and octadecyl sodium sulfate. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 100 stearate. milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a poloxamer. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate, and poloxamer 338. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sulfate of sodium lauryl and poloxamer 188. Preferably, the indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 6000. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate and polyether sulfates. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate and polyvinyl pyrrolidine. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and polyvinyl-pyrrolidone having an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfonates. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and docusate sodium. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate and a surfactant. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and lecithin. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and n-lauroyl sarcosine sodium. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and PEG 6000. In another preferred formulation indomethacin is milled with lactose monohydrate and silica. Preferably, indomethacin is milled with lactose monohydrate and Aerosil R972 colloidal silica. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with lactose monohydrate, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with mannitol and alkyl sulfates. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and sodium lauryl sulfate. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and sodium octadecyl sulfate. In another preferred embodiment, Indomethacin is milled with mannitol, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and a poloxamer. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and poloxamer 407. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and poloxamer 338. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and poloxamer 188. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 6000. Preferably, indomethacin is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, Indomethacin is milled with mannitol and polyether sulfates. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with mannitol and polyvinyl-pyrrolidine. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and polyvinyl-pyrrolidone with an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with mannitol and alkyl sulfonates. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and docusate sodium. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with mannitol and a surfactant. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and lecithin. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and sodium n-lauroyl sarcosine. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and PEG 6000. In another preferred formulation indomethacin is milled with mannitol and silica. Preferably, indomethacin is milled with mannitol and colloidal silica Aerosil R972. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with mannitol, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with mannitol, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, indomethacin is milled with mannitol, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate.

[0047] Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com lactose monoidratada e sulfatos de alquil. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e sulfato de lauril sódio. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com lactose monoidratada e sulfatos de poliéter. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 100. Em outra modalidade preferida o naproxeno é moído com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidina. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com lactose monoidratada e sulfonatos de alquil. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e docusato de sódio.Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com lactose monoidratada e um surfactante. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e lecitina. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e PEG 6000. Em outra formulação preferida o naproxeno é moído com lactose monoidratada e sílica. De preferência o naproxeno é moído com lactose monoidratada e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com lactose monoidratada, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com manitol e sulfatos de alquil. De preferência, o naproxeno é moído com manitol e sulfato de lauril sódio. De preferência o naproxeno é moído com manitol e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com manitol, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência o naproxeno é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com manitol e sulfatos de poliéter. De preferência o naproxeno é moído com manitol e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o naproxeno é moído com manitol e estearato de polietileno glicol 100. Em outra modalidade preferida o naproxeno é moído com manitol e polivinil- pirrolidina. De preferência o naproxeno é moído com manitol e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com manitol e sulfonatos de alquil. De preferência o naproxeno é moído com manitol e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com manitol e um surfactante. De preferência o naproxeno é moído com manitol e lecitina. De preferência o naproxeno é moído com manitol e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência o naproxeno é moído com manitol e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência o naproxeno é moído com manitol e PEG 6000. Em outra formulação preferida o naproxeno é moído com manitol e sílica. De preferência o naproxeno é moído com manitol e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com manitol, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o naproxeno é moído com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.[0047] In another preferred embodiment, naproxen is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfates. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and sodium lauryl sulfate. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and octadecyl sodium sulfate. In another preferred embodiment, naproxen is milled with lactose monohydrate, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 100 stearate. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a poloxamer. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 407. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 338. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 188. Preferably the naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 6000. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, naproxen is milled with lactose monohydrate and polyether sulfates. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment naproxen is milled with lactose monohydrate and polyvinyl pyrrolidine. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and polyvinyl-pyrrolidone having an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, naproxen is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfonates. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and docusate sodium. In another preferred embodiment, naproxen is milled with lactose monohydrate and a surfactant. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and lecithin. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and n-lauroyl sarcosine sodium. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and PEG 6000. In another preferred formulation naproxen is milled with lactose monohydrate and silica. Preferably naproxen is milled with lactose monohydrate and Aerosil R972 colloidal silica. In another preferred embodiment, naproxen is milled with lactose monohydrate, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, naproxen is milled with lactose monohydrate, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, naproxen is milled with lactose monohydrate, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, naproxen is milled with mannitol and alkyl sulfates. Preferably, naproxen is ground with mannitol and sodium lauryl sulfate. Preferably naproxen is ground with mannitol and octadecyl sodium sulfate. In another preferred embodiment, naproxen is milled with mannitol, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Preferably naproxen is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably naproxen is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably naproxen is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 100 stearate. Preferably naproxen is milled with mannitol, sulphate of sodium lauryl and a poloxamer. Preferably naproxen is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407. Preferably naproxen is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338. Preferably naproxen is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188 Preferably naproxen is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably naproxen is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 6000. Preferably naproxen is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, naproxen is ground with mannitol and sulfates of polyether. Preferably naproxen is milled with mannitol and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably naproxen is milled with mannitol and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment naproxen is milled with mannitol and polyvinylpyrrolidine. Preferably naproxen is milled with mannitol and polyvinyl-pyrrolidone with an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, naproxen is milled with mannitol and alkyl sulfonates. Preferably naproxen is ground with mannitol and sodium docusate. In another preferred embodiment, naproxen is milled with mannitol and a surfactant. Preferably naproxen is ground with mannitol and lecithin. Preferably naproxen is ground with mannitol and sodium n-lauroyl sarcosine. Preferably naproxen is milled with mannitol and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably naproxen is milled with mannitol and PEG 6000. In another preferred formulation naproxen is milled with mannitol and silica. Preferably naproxen is ground with mannitol and colloidal silica Aerosil R972. In another preferred embodiment, naproxen is milled with mannitol, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, naproxen is milled with mannitol, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, naproxen is milled with mannitol, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate.

[0048] Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfatos de alquil. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfato de lauril sódio. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfatos de poliéter. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 100 Em outra modalidade preferida o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidina. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfonatos de alquil. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e um surfactante. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e lecitina. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e PEG 6000. Em outra formulação preferida o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sílica. De preferência o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol e sulfatos de alquil. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e sulfato de lauril sódio. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol e sulfatos de poliéter. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e estearato de polietileno glicol 40 De preferência o diclofenaco é moído com manitol e estearato de polietileno glicol 100 Em outra modalidade preferida o diclofenaco é moído com manitol e polivinil- pirrolidina. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol e sulfonatos de alquil. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol e um surfactante. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e lecitina. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e PEG 6000. Em outra formulação preferida o diclofenaco é moído com manitol e sílica. De preferência o diclofenaco é moído com manitol e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.[0048] In another preferred embodiment, diclofenac is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfates. Diclofenac is preferably ground with lactose monohydrate and sodium lauryl sulfate. Diclofenac is preferably ground with lactose monohydrate and octadecyl sodium sulfate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with lactose monohydrate, alkyl sulfates and other surfactant or polymers. Diclofenac is preferably ground with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 100 stearate. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a poloxamer. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 407. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 338. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 188. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 6000. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, the diclofenac is milled with lactose monohydrate and polyether sulfates. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment the diclofenac is milled with lactose monohydrate and polyvinyl pyrrolidine. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate and polyvinyl-pyrrolidone having an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfonates. Diclofenac is preferably ground with lactose monohydrate and sodium docusate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with lactose monohydrate and a surfactant. Diclofenac is preferably ground with lactose monohydrate and lecithin. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate and sodium n-lauroyl sarcosine. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably diclofenac is milled with lactose monohydrate and PEG 6000. In another preferred formulation diclofenac is milled with lactose monohydrate and silica. Preferably the diclofenac is milled with lactose monohydrate and Aerosil R972 colloidal silica. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with lactose monohydrate, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with lactose monohydrate, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with lactose monohydrate, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with mannitol and alkyl sulfates. Diclofenac is preferably ground with mannitol and sodium lauryl sulfate. Diclofenac is preferably ground with mannitol and octadecyl sodium sulfate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with mannitol, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Diclofenac is preferably ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate. Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sulfate of sodium lauryl and a poloxamer. Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407. Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338. Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188 Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 6000. Preferably the diclofenac is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, the diclofenac is ground with mannitol and sulfates of polyether. Preferably the diclofenac is milled with mannitol and polyethylene glycol 40. Preferably the diclofenac is milled with mannitol and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment the diclofenac is milled with mannitol and polyvinylpyrrolidine. Preferably the diclofenac is milled with mannitol and polyvinyl-pyrrolidone with an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with mannitol and alkyl sulfonates. Diclofenac is preferably ground with mannitol and sodium docusate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with mannitol and a surfactant. Diclofenac is preferably ground with mannitol and lecithin. Diclofenac is preferably ground with mannitol and sodium n-lauroyl sarcosine. Preferably the diclofenac is milled with mannitol and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably diclofenac is ground with mannitol and PEG 6000. In another preferred formulation diclofenac is ground with mannitol and silica. Preferably the diclofenac is ground with mannitol and colloidal silica Aerosil R972. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with mannitol, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with mannitol, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, diclofenac is milled with mannitol, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate.

[0049] Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com lactose monoidratada e sulfatos de alquil. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e sulfato de lauril sódio. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e a solidpolietileno glicol. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, O meloxicam é moído com lactose monoidratada e sulfatos de poliéter. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 100 Em outra modalidade preferida o meloxicam é moído com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidina. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e polivinil- pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com lactose monoidratada e sulfonatos de alquil. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com lactose monoidratada e um surfactante. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e lecitina. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e PEG 6000. Em outra formulação preferida o meloxicam é moído com lactose monoidratada e sílica. De preferência o meloxicam é moído com lactose monoidratada e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com lactose monoidratada, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com manitol e sulfatos de alquil. De preferência o meloxicam é moído com manitol e sulfato de lauril sódio. De preferência o meloxicam é moído com manitol e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, O meloxicam é moído com manitol, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência o meloxicam é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, O meloxicam é moído com manitol e sulfatos de poliéter. De preferência o meloxicam é moído com manitol e estearato de polietileno glicol 40. De preferência o meloxicam é moído com manitol e estearato de polietileno glicol 100 Em outra modalidade preferida o meloxicam é moído com manitol e polivinil-pirrolidina. De preferência o meloxicam é moído com manitol e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com manitol e sulfonatos de alquil. De preferência o meloxicam é moído com manitol e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com manitol e um surfactante. De preferência o meloxicam é moído com manitol e lecitina. De preferência o meloxicam é moído com manitol e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência o meloxicam é moído com manitol e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência o meloxicam é moído com manitol e PEG 6000. Em outra formulação preferida o meloxicam é moído com manitol e sílica. De preferência o meloxicam é moído com manitol e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com manitol, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o meloxicam é moído com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.[0049] In another preferred embodiment, meloxicam is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfates. Meloxicam is preferably ground with lactose monohydrate and sodium lauryl sulfate. Meloxicam is preferably ground with lactose monohydrate and octadecyl sodium sulfate. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with lactose monohydrate, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Meloxicam is preferably ground with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 100 stearate. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a poloxamer. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 407. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 338. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 188. Meloxicam is preferably ground with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and solid polyethylene glycol. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 6000. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with lactose monohydrate and polyether sulfates. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment meloxicam is milled with lactose monohydrate and polyvinyl-pyrrolidine. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate and polyvinylpyrrolidone having an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfonates. Meloxicam is preferably ground with lactose monohydrate and sodium docusate. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with lactose monohydrate and a surfactant. Meloxicam is preferably ground with lactose monohydrate and lecithin. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate and sodium n-lauroyl sarcosine. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably meloxicam is milled with lactose monohydrate and PEG 6000. In another preferred formulation meloxicam is milled with lactose monohydrate and silica. Meloxicam is preferably ground with lactose monohydrate and Aerosil R972 colloidal silica. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with lactose monohydrate, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with lactose monohydrate, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, meloxicam is ground with lactose monohydrate, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, meloxicam is ground with mannitol and alkyl sulfates. Meloxicam is preferably ground with mannitol and sodium lauryl sulfate. Meloxicam is preferably ground with mannitol and sodium octadecyl sulfate. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with mannitol, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Meloxicam is preferably ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably meloxicam is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably meloxicam is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 100 stearate. Preferably meloxicam is ground with mannitol, sulfate of sodium lauryl and a poloxamer. Preferably meloxicam is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 407. Preferably meloxicam is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 338. Preferably meloxicam is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and poloxamer 188 Preferably meloxicam is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably meloxicam is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 6000. Preferably meloxicam is ground with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, meloxicam is ground with mannitol and sulfates of polyether. Preferably meloxicam is milled with mannitol and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably meloxicam is milled with mannitol and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment meloxicam is milled with mannitol and polyvinyl-pyrrolidine. Meloxicam is preferably ground with mannitol and polyvinyl-pyrrolidone with an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with mannitol and alkyl sulfonates. Meloxicam is preferably ground with mannitol and sodium docusate. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with mannitol and a surfactant. Meloxicam is preferably ground with mannitol and lecithin. Meloxicam is preferably ground with mannitol and sodium n-lauroyl sarcosine. Meloxicam is preferably ground with mannitol and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably meloxicam is milled with mannitol and PEG 6000. In another preferred formulation meloxicam is milled with mannitol and silica. Preferably meloxicam is ground with mannitol and colloidal silica Aerosil R972. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with mannitol, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment meloxicam is milled with mannitol, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, meloxicam is milled with mannitol, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate.

[0050] Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfatos de alquil. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfato de lauril sódio. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfatos de poliéter. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 100. Em outra modalidade preferida metaxalona é moída com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidina. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfonatos de alquil. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e um surfactante. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e lecitina. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e n- lauroil sarcosina de sódio. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e PEG 6000. Em outra formulação preferida metaxalona é moída com lactose monoidratada e sílica. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio, poloxâmero 407 e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio, poloxâmero 407 e sulfato de lauril sódio.[0050] In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfates. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate and sodium lauryl sulfate. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate and octadecyl sodium sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 100 stearate. milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a poloxamer. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 407. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and poloxamer 338. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate, sulphate of sodium lauryl and poloxamer 188. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 6000. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, the metaxalone is milled with lactose monohydrate and polyether sulfates. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate and polyethylene glycol 100 stearate. In another preferred embodiment metaxalone is milled with lactose monohydrate and polyvinyl pyrrolidine. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate and polyvinyl-pyrrolidone having an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate and alkyl sulfonates. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate and docusate sodium. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate and a surfactant. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate and lecithin. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate and n-lauroyl sarcosine sodium. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably, metaxalone is milled with lactose monohydrate and PEG 6000. In another preferred formulation metaxalone is milled with lactose monohydrate and silica. Preferably, the metaxalone is milled with lactose monohydrate and Aerosil R972 colloidal silica. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate, sodium bicarbonate, poloxamer 407 and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with lactose monohydrate, potassium bicarbonate, poloxamer 407 and sodium lauryl sulfate.

[0051] Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol e sulfatos de alquil. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e sulfato de lauril sódio. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol e sulfatos de poliéter. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e estearato de polietileno glicol 40 De preferência, a metaxalona é moída com manitol e estearato de polietileno glicol 100 Em outra modalidade preferida metaxalona é moída com manitol e polivinil-pirrolidina. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol e sulfonatos de alquil. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol e um surfactante. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e lecitina. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e PEG 6000.Em outra formulação preferida metaxalona é moída com manitol e sílica. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio e Poloxâmero 407. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio e Poloxâmero 407.[0051] In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol and alkyl sulfates. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and sodium lauryl sulfate. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and octadecyl sodium sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol, alkyl sulfates and another surfactant or polymers. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and polyether sulfates. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 40 stearate. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 100 stearate. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and a poloxamer. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and poloxamer 407. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and poloxamer 338. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and poloxamer 188. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulfate and a solid polyethylene glycol. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 6000. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol, sodium lauryl sulphate and polyethylene glycol 3000. In another preferred embodiment, the metaxalone is milled with mannitol and polyether sulfates. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and polyethylene glycol 40. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and polyethylene glycol 100. In another preferred embodiment metaxalone is milled with mannitol and polyvinyl-pyrrolidine. Preferably, metaxalone is milled with mannitol and polyvinyl-pyrrolidone having an approximate molecular weight of 30,000-40,000. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol and alkyl sulfonates. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and sodium docusate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol and a surfactant. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and lecithin. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and sodium n-lauroyl sarcosine. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and polyethylene alkyl ether surfactants. Preferably, metaxalone is milled with mannitol and PEG 6000. In another preferred formulation metaxalone is milled with mannitol and silica. Preferably, the metaxalone is milled with mannitol and Aerosil R972 colloidal silica. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol, tartaric acid and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol, sodium bicarbonate and sodium lauryl sulfate and Poloxamer 407. In another preferred embodiment, metaxalone is milled with mannitol, potassium bicarbonate and sodium lauryl sulfate and Poloxamer 407.

[0052] Em outra modalidade preferida, as partículas tem um volume ponderado médio (D4,3), determinado em uma base de volume de partícula, igual ou maior do que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 5000nm, 10.000nm, 15,000nm, 20.000 nm, 25,000 nm, 35,000 nm, 40.000 nm e 50.000nm.[0052] In another preferred embodiment, the particles have a weighted average volume (D4.3), determined on a particle volume basis, equal to or greater than a size selected from the group consisting of: 5000nm, 10,000nm, 15,000nm, 20,000nm, 25,000nm, 35,000nm, 40,000nm and 50,000nm.

[0053] Em outra modalidade preferida, a característica de manuseio de pó é uma característica selecionada a partir do grupo consistindo em: propriedade de fluxo, carga estática, propriedade de agregação, uniformidade do conteúdo, uniformidade do conteúdo após segregação, propriedade de aderência, coesividade, nível de poeira, reologia do pó, propriedade de segregação, densidade do volume, densidade do volume aproveitada, fluxo do pó, ângulo de repouso, compressibilidade, permeabilidade e propriedade de ignição de mínio. Em outra modalidade preferida, a uniformidade do conteúdo e/ou uniformidade do conteúdo após segregação do material biologicamente ativo através da mistura varia do conteúdo médio por uma porcentagem menor que ou igual a uma porcentagem selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 %, 0.2%, 0,3 %, 0,4 %, 0,5% 0,75%, 1.0 %, 1,5 %, 2.0 % , 3.0%, 4.0% e 5.0%. Em outra modalidade preferida a propriedade estática é selecionada a partir do grupo consistindo em: menor que 10 nC/g, menor que 5 nC/g, menor que 3 nC/g, menor que 2 nC/g, menor que 1,5 nC/g, menor que 1.25 nC/g, menor que 1 nC/g menor que 0,75 nC/g, menor que 0,5 nC/g, menor que 0.25 nC/g e menor que 0,1 nC/g. Em outra modalidade preferida, o material biologicamente ativo e/ou mistura contendo material biologicamente ativo tem propensidade inferior para aderência a outros materiais como, mas não limitado a aço inoxidável, vidro, plástico, polietileno e polipropileno em comparação com a propensidade para aderência de um material biologicamente ativo e/ou mistura com o mesmo, similar ou maior tamanho de partícula do material biologicamente ativo fabricado usando um processo convencional.[0053] In another preferred embodiment, the powder handling characteristic is a characteristic selected from the group consisting of: flow property, static charge, aggregation property, content uniformity, content uniformity after segregation, adhesion property, cohesiveness, dust level, powder rheology, segregation property, volume density, tapped volume density, powder flux, angle of repose, compressibility, permeability and ignition property of minium. In another preferred embodiment, the content uniformity and/or content uniformity after segregation of the biologically active material through the mixture varies from the average content by a percentage less than or equal to a percentage selected from the group consisting of: 0.1% , 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5% 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0% and 5.0%. In another preferred embodiment the static property is selected from the group consisting of: less than 10 nC/g, less than 5 nC/g, less than 3 nC/g, less than 2 nC/g, less than 1.5 nC /g, less than 1.25 nC/g, less than 1 nC/g less than 0.75 nC/g, less than 0.5 nC/g, less than 0.25 nC/g and less than 0.1 nC/g. In another preferred embodiment, the biologically active material and/or mixture containing biologically active material has a lower propensity to adhere to other materials such as, but not limited to, stainless steel, glass, plastic, polyethylene and polypropylene compared to the propensity to adhere to a biologically active material and/or mixture with the same, similar or larger particle size biologically active material manufactured using a conventional process.

[0054] Em um terceiro aspecto da invenção compreende um material biologicamente ativo produzido pelo método descrito aqui e composição compreendendo o material biologicamente ativo como descrito aqui. De preferência, o tamanho de partícula médio do material biologicamente ativo, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 10.000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio do material biologicamente ativo é igual ou maior que 25nm. De preferência, as partículas do material biologicamente ativo tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 20.000nm, 15,000nm, 10.000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula do material biologicamente ativo é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 20.000nm (% < 20.000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 10.000nm (% < 10.000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 5000nm (% < 5000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 1000nm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, the Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a 10.000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90. De preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: pelo menos 50% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 60% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 70% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 75% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 85% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 90% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 95% do material biologicamente ativo é cristalino e pelo menos 98% do material biologicamente ativo é cristalino. De preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é substancialmente igual ao perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo antes do material ser sunmetido ao método descrito aqui. De preferência, o teor amorfo do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: menor que 50% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 40% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 30% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 25% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 15% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 10% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 5% do material biologicamente ativo é amorfo e menos que 2% do material biologicamente ativo é amorfo. De preferência, o material biologicamente ativo não teve nenhum aumento significativo no teor amorfo após submeter o maerial ao método como descrito aqui. De preferência, o material biologicamente ativo compreendido na composição é selecionado a partir do grupo consistindo em: fungicidas, pesticidas, herbicidas, tratamentos com sementes, cosmecêuticos, cosméticos, medicamentos comprementares, produtos naturais, vitaminas, nutrientes, nutracêuticos, ativos farmacêuticos, biológicos, aminoácidos, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, ácidos nucleicos, aditivos, alimentos e ingredientes alimentares e análogos, homólogos e derivados de primeira ordem dos mesmos. De preferência, onde o material biologicamente ativo é um material de ocorrência natural ou um derivado de um sementes, cacau e sólidos de cacau, café, ervas, especiarias, como, mas não limitado a, sementes, cacau e sólidos de cacau, café, ervas, especiarias, outros materiais vegetais, minerais, produtos animais, conchas e outro material esqueletal, as partículas do material biologicamente ativo tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 20.000, 15,000 nm, 10.000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm e 3000nm. De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: drogas anti-obesidade, estimulantes do sistema nervoso central, carotenóides, corticosteróides, inibidores de elastase, anti-fúngicos, terapias de oncologia, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatórios, como inibidores de NSAIDs e COX- 2, antelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluindo penicilinas), anticoagulantes, antidepressivos, agentes anti-diabéticos, antiepiléticos, antihistamínicos, agentes anti-hipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicrobianos, agentes antineoplásticos, imunosupressores, agentes anti- tiróide, agentes antivirais, ansiolíticos, sedativos (hipnóticos e neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores do receptor alfa-adrenérgico, agentes de bloqueio do bete-adrenoreceptor, produtos do sangue e substitutos, agentes inotrópicos cardíacos, meio de contraste, supressores de tosse (expectorantes e mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de imagem de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes anti-parkinsonianos), hemostáticos, agentes imunológicos, agentes reguladores de lipídeo, relaxantes musculares, parassimpatomiméticos, calcitonina da paratiróide e bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacêuticos, hormônios sexuais (incluindo esteróides), agentes anti- alérgicos, estimulantes e anoréticos, simpatomiméticos, agentes da tiróide, vasodilatores, e xantenos. De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: indometacina, diclofenaco, naproxeno, meloxicam, metaxalona, ciclosporina A, progesterona, celecoxib, cilostazol, ciprofloxacina, ácido 2,4-diclorophenoxiacético, antraquinona, creatina monoidratada, glifosato, halusulfuron, mancozeb, metsulfuron, salbutamol, enxofre, tribenuran e estradiol ou qualquer sal ou derivados dos mesmos.[0054] In a third aspect the invention comprises a biologically active material produced by the method described herein and composition comprising the biologically active material as described herein. Preferably, the average particle size of the biologically active material, determined on a particle number basis, is equal to or less than a size selected from the group 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm , 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm and 100nm. Preferably, the average particle size of the biologically active material is equal to or greater than 25nm. Preferably, the biologically active material particles have an average particle size, determined on a particle volume basis, equal to or less than a size selected from the group consisting of: 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm , 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm and 100 nm. Preferably, the average particle size of the biologically active material is equal to or greater than 25nm. Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 20,000nm ( % < 20,000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 10,000nm ( % < 10,000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 5000nm (% < 5000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 2000nm (% < 2000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 1000nm (% < 1000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 500nm (% < 500nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 300nm (% < 300nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 200nm (% < 200nm). Preferably, the Dx of the particle size distribution, as measured on a particle volume basis, is selected from the group consisting of less than or equal to 10,000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm , 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm, and 100nm; where x is greater than or equal to 90. Preferably, the crystallinity profile of the biologically active material is selected from the group consisting of: at least 50% of the biologically active material is crystalline, at least 60% of the biologically active material is crystalline, at least 70% of the biologically active material is crystalline, at least 75% of the biologically active material is crystalline, at least 85% of the biologically active material is crystalline, at least 90% of the biologically active material is crystalline, at least 95 % of the biologically active material is crystalline and at least 98% of the biologically active material is crystalline. Preferably, the crystallinity profile of the biologically active material is substantially the same as the crystallinity profile of the biologically active material prior to the material being subjected to the method described herein. Preferably, the amorphous content of the biologically active material is selected from the group consisting of: less than 50% of the biologically active material is amorphous, less than 40% of the biologically active material is amorphous, less than 30% of the biologically active material is amorphous, less than 25% of the biologically active material is amorphous, less than 15% of the biologically active material is amorphous, less than 10% of the biologically active material is amorphous, less than 5% of the biologically active material is amorphous, and less than 2% of biologically active material is amorphous. Preferably, the biologically active material had no significant increase in amorphous content after subjecting the material to the method as described herein. Preferably, the biologically active material comprised in the composition is selected from the group consisting of: fungicides, pesticides, herbicides, seed treatments, cosmeceuticals, cosmetics, pharmaceuticals, natural products, vitamins, nutrients, nutraceuticals, pharmaceutical, biological actives, amino acids, proteins, peptides, nucleotides, nucleic acids, additives, food and food ingredients and the like, homologues and first order derivatives thereof. Preferably, where the biologically active material is a naturally occurring material or a derivative of a seeds, cocoa and cocoa solids, coffee, herbs, spices, such as, but not limited to, seeds, cocoa and cocoa solids, coffee, herbs, spices, other plant materials, minerals, animal products, shells and other skeletal material, the biologically active material particles have an average particle size, determined on a particle volume basis, equal to or less than a size selected from from the group 20,000, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm and 3000nm. Preferably, the biologically active material is selected from the group consisting of: anti-obesity drugs, central nervous system stimulants, carotenoids, corticosteroids, elastase inhibitors, anti-fungals, oncology therapies, anti-emetics, analgesics, agents cardiovascular agents, anti-inflammatory agents such as NSAIDs and COX-2 inhibitors, anthelmintics, antiarrhythmic agents, antibiotics (including penicillins), anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antiepileptics, antihistamines, antihypertensive agents, antimuscarinic agents, antimicrobial agents, antineoplastic agents, immunosuppressants, antithyroid agents, antiviral agents, anxiolytics, sedatives (hypnotics and neuroleptics), astringents, alpha-adrenergic receptor blocking agents, beta-adrenoreceptor blocking agents, blood products and substitutes, agents cardiac inotropic agents, contrast media, cough suppressants (expectorants and mucoli. agents), diagnostic agents, diagnostic imaging agents, diuretics, dopaminergics (anti-Parkinsonian agents), hemostatics, immunological agents, lipid-regulating agents, muscle relaxants, parasympathomimetics, parathyroid calcitonin and bisphosphonates, prostaglandins, radiopharmaceuticals, sex hormones (including steroids), anti-allergy agents, stimulants and anorectics, sympathomimetics, thyroid agents, vasodilators, and xanthenes. Preferably, the biologically active material is selected from the group consisting of: indomethacin, diclofenac, naproxen, meloxicam, metaxalone, cyclosporin A, progesterone, celecoxib, cilostazol, ciprofloxacin, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid, anthraquinone, creatine monohydrate, glyphosate , halusulfuron, mancozeb, metsulfuron, salbutamol, sulfur, tribenuran and estradiol or any salt or derivatives thereof.

[0055] De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: drogas anti-obesidade, estimulantes do sistema nervoso central, carotenóides, corticosteróides, inibidores de elastase, anti- fúngicos, terapias de oncologia, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatórios, como inibidores de NSAIDs e COX- 2, antelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluindo penicilinas), anticoagulantes, antidepressivos, agentes anti-diabéticos, antiepiléticos.[0055] Preferably, the biologically active material is selected from the group consisting of: anti-obesity drugs, central nervous system stimulants, carotenoids, corticosteroids, elastase inhibitors, anti-fungals, oncology therapies, anti-emetics, analgesics, cardiovascular agents, anti-inflammatory agents such as NSAIDs and COX-2 inhibitors, anthelmintics, antiarrhythmic agents, antibiotics (including penicillins), anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antiepileptics.

[0056] De preferência cosmecêuticos, cosméticos, medicamentos comprementares, produtos naturais, vitaminas, nutrientes e nutracêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em: Ácidos glicólicos, Ácidos láticos, Carragena, Amêndoas, madeira de mogno, Andrographis paniculata, anis, Anthemis nobilis (camomila), grão de damasco, folhas de uva-ursina, folhas de amora, folhas de mirtilo, folhas das árvores de pera, beta-caroteno, sabugueiro preto, framboesa preta, casca de noz preta, amora, algas castanhas, Bletilla Striata, semente de borragem, amora (boysenberry), castanha do Brasil, raiz de bardana, extrato de gilbardeira, calamina, gluconato de cálcio, calêndula, ácido carnósico, Cantella asiatica, carvão vegetal, fruta da árvore pura, extrato da raiz de Chicória, quitosana, colina , Cychorium intybus, Clematis vitalba, Coffea Arabica, cumarina, Crythmum maritimum, curcumina, café, cacau, cacau em pó, ponta de cacau, massa de cacau, licor de cacau, produtos de cacau, corniso, Echinacea, echium lycopsis, anis, atragalus, uva do monte, laranja amarga, cohosh preto, unha de gato, camomila, chasteberry, amora (cranberry), dente de leão, Echinacea, ephedra, Epilobium angustifolium europeu mais velho, castanha, cravo, prímula, semente de erva-doce, feno-grego, matricária, linhaça, fumaria officinalis, alho, gerânio, gengibre, ginkgo, ginseng, hidraste, semente de uva, chá verde, goiaba, espinheiro, hayflower, avelã, helichrysum, hoodia, rábano, mulbe italicum, hibisco, hierochloe odorata, lúpulo, castanha, ilex paraguariensis, groselha indiana, musgo irlandês, junípero, raiz do kudzu, cardo senhora, lavanda, lemongrass, edodes lentius, alcaçuz, longifolene, nêspera, sementes de lótus, luffa cylindrica, lupina, maroinberry, manjerona, meadowsweet, raiz de ervilhaca do leite, mimosa tenuiflora, visco, amora (mulberry), noni, alga marinha, comida de aveia, orégano, mamão, salsa, raiz de peônia, romã, semente de Pongamia glabra, Pongamia pinnata, sementes de quinoa, framboesa vermelha, rose hip, alecrim, sálvia, Saw Palmetto, soja, grão de pimenta szechuan, tephrosia purpurea, Terminalia catappa, terminália sericea, thunder god vina, tomilho, açafrão, valeriana officinalis, nozes, folhas de chá branco, inhame, hamamélis, absinto, milefólio, valeriana, yohimbe, mangostão, sour sob, goji, espirulina e pele de durião.[0056] Preferably cosmeceuticals, cosmetics, complementary medicines, natural products, vitamins, nutrients and nutraceuticals are selected from the group consisting of: Glycolic acids, Lactic acids, Carrageenan, Almonds, mahogany wood, Andrographis paniculata, anise, Anthemis nobilis (chamomile), apricot seed, bearberry leaves, blackberry leaves, blueberry leaves, pear tree leaves, beta-carotene, black elderberry, black raspberry, black walnut shell, blackberry, brown algae, Bletilla Striata , borage seed, blackberry (boysenberry), Brazil nut, burdock root, buttercup extract, calamine, calcium gluconate, calendula, carnosic acid, Cantella asiatica, charcoal, pure tree fruit, Chicory root extract, chitosan, choline, Cychorium intybus, Clematis vitalba, Coffea Arabica, coumarin, Crythmum maritimum, curcumin, coffee, cocoa, cocoa powder, cocoa tip, cocoa mass, cocoa liquor, cocoa products, dogwood, E chinacea, echium lycopsis, anise, atragalus, cranberry, bitter orange, black cohosh, cat's claw, chamomile, chasteberry, blackberry (cranberry), dandelion, Echinacea, ephedra, elder European Epilobium angustifolium, chestnut, clove, evening primrose, fennel seed, fenugreek, feverfew, flaxseed, fumaria officinalis, garlic, geranium, ginger, ginkgo, ginseng, goldenseal, grape seed, green tea, guava, hawthorn, hayflower, hazelnut, helichrysum, hoodia, horseradish, mulbe italicum, hibiscus, hierochloe odorata, hops, chestnut, ilex paraguariensis, indian gooseberry, irish moss, juniper, kudzu root, lady thistle, lavender, lemongrass, lentius edodes, licorice, longifolene, loper seed, cylindrica, lupine, maroinberry, marjoram, meadowsweet, milk vetch root, mimosa tenuiflora, mistletoe, mulberry (mulberry), noni, kelp, oat food, oregano, papaya, parsley, peony root, pomegranate, pongamia seed glabra, Pongamia pinnata, quinoa seeds, f red raspberry, rose hip, rosemary, sage, saw palmetto, soybean, szechuan peppercorn, tephrosia purpurea, Terminalia catappa, terminália sericea, thunder god vina, thyme, turmeric, valeriana officinalis, walnuts, white tea leaves, yam, witch hazel , wormwood, yarrow, valerian, yohimbe, mangosteen, sour under, goji, spirulina and durian skin.

[0057] Em uma modalidade preferida, a invenção compreende composições compreendendo o ingrediente biologicamente ativo junto com a matriz de moagem, uma mistura de materiais da matriz de moagem, auxiliares de moagem, misturas de auxiliares de moagem, agentes facilitadores e/ou misturas de agentes facilitadores como descrito aqui, em concentrações e razões como descrito aqui sob os métodos da invenção.[0057] In a preferred embodiment, the invention comprises compositions comprising the biologically active ingredient together with the grinding matrix, a mixture of grinding matrix materials, grinding aids, mixtures of grinding aids, facilitating agents and/or mixtures of facilitating agents as described herein, at concentrations and ratios as described herein under the methods of the invention.

[0058] Em um quarto aspecto da invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo um material biologicamente ativo produzido pelo método descrito aqui e composições descritas aqui. De preferência, a invenção compreende composições farmacêuticas compreendendo o ingrediente biologicamente ativo junto com a matriz de moagem, uma mistura de materiais da matriz de moagem, auxiliares de moagem, misturas de auxiliares de moagem, agentes facilitadores e/ou misturas de agentes facilitadores como descrito aqui, em concentrações e razões como descrito aqui sob os métodos da invenção. De preferência, o tamanho de partícula médio do material biologicamente ativo, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 10.000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio do material biologicamente ativo é igual ou maior que 25nm. De preferência, as partículas do material biologicamente ativo tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 20.000nm, 15,000nm, 10.000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula do material biologicamente ativo é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 20.000nm (% < 20.000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 10.000nm (% < 10.000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 5000nm (% < 5000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 1000nm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, o Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionado a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a 10.000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90. De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: fungicidas, pesticidas, herbicidas, tratamentos com sementes, cosmecêuticos, cosméticos, medicamentos comprementares, produtos naturais, vitamins, nutrients, nutracêuticos, ativos farmacêuticos, biológicos, aminoácidos, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, ácidos nucleicos, aditivos, alimentos e ingredientes alimentares e análogos, homólogos e derivados de primeira ordem dos mesmos. De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: drogas anti-obesidade, estimulantes do sistema nervoso central, carotenóides, corticosteróides, inibidores de elastase, anti-fúngicos, terapias de oncologia, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatórios, como inibidores de NSAIDs e COX- 2, antelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluindo penicilinas), anticoagulantes, antidepressivos, agentes anti-diabéticos, antiepiléticos, antihistamínicos, agentes anti-hipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicrobianos, agentes antineoplásticos, imunosupressores, agentes anti- tiróide, agentes antivirais, ansiolíticos, sedativos (hipnóticos e neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores do receptor alfa-adrenérgico, agentes de bloqueio do bete-adrenoreceptor, produtos do sangue e substitutos, agentes inotrópicos cardíacos, meio de contraste, supressores de tosse (expectorantes e mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de imagem de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes anti-parkinsonianos), hemostáticos, agentes imunológicos, agentes reguladores de lipídeo, relaxantes musculares, parassimpatomiméticos, calcitonina da paratiróide e bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacêuticos, hormônios sexuais (incluindo esteróides), agentes anti- alérgicos, estimulantes e anoréticos, simpatomiméticos, agentes da tiróide, vasodilatores, e xantenos. De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: indometacina, diclofenaco, naproxeno, meloxicam, metaxalona, ciclosporina A, progesterona, celecoxib, cilostazol, ciprofloxacin, ácido 2,4-diclorophenoxiacético, antraquinona, creatina monoidratada, glifosato, halusulfuron, mancozeb, metsulfuron, salbutamol, enxofre, tribenuran e estradiol ou qualquer sal ou derivados dos mesmos. Em uma modalidade preferida, a composição é adaptada para entrega por inalação, entrega intranasal e/ou entrega pulmonar.[0058] In a fourth aspect the invention comprises a pharmaceutical composition comprising a biologically active material produced by the method described herein and compositions described herein. Preferably, the invention comprises pharmaceutical compositions comprising the biologically active ingredient together with the milling matrix, a mixture of milling matrix materials, milling aids, milling aid mixtures, facilitating agents and/or facilitating agent mixtures as described here, in concentrations and ratios as described herein under the methods of the invention. Preferably, the average particle size of the biologically active material, determined on a particle number basis, is equal to or less than a size selected from the group 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm , 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm and 100nm. Preferably, the average particle size of the biologically active material is equal to or greater than 25nm. Preferably, the biologically active material particles have an average particle size, determined on a particle volume basis, equal to or less than a size selected from the group 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm and 100nm. Preferably, the average particle size of the biologically active material is equal to or greater than 25nm. Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 20,000nm ( % < 20,000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 10,000nm ( % < 10,000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 5000nm (% < 5000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 2000nm (% < 2000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% less than 1000nm (% < 1000 nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 500nm (% < 500nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 300nm (% < 300nm). Preferably, the percentage of particles, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90%, 95% and 100% less than 200nm (% < 200nm). Preferably, the Dx of the particle size distribution, as measured on a particle volume basis, is selected from the group consisting of less than or equal to 10,000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm , 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm, and 100nm; where x is greater than or equal to 90. Preferably, the biologically active material is selected from the group consisting of: fungicides, pesticides, herbicides, seed treatments, cosmeceuticals, cosmetics, complementary drugs, natural products, vitamins, nutrients , nutraceuticals, pharmaceutical actives, biologicals, amino acids, proteins, peptides, nucleotides, nucleic acids, additives, food and food ingredients and analogues, homologues and first order derivatives thereof. Preferably, the biologically active material is selected from the group consisting of: anti-obesity drugs, central nervous system stimulants, carotenoids, corticosteroids, elastase inhibitors, anti-fungals, oncology therapies, anti-emetics, analgesics, agents cardiovascular agents, anti-inflammatory agents such as NSAIDs and COX-2 inhibitors, anthelmintics, antiarrhythmic agents, antibiotics (including penicillins), anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antiepileptics, antihistamines, antihypertensive agents, antimuscarinic agents, antimicrobial agents, antineoplastic agents, immunosuppressants, antithyroid agents, antiviral agents, anxiolytics, sedatives (hypnotics and neuroleptics), astringents, alpha-adrenergic receptor blocking agents, beta-adrenoreceptor blocking agents, blood products and substitutes, agents cardiac inotropic agents, contrast media, cough suppressants (expectorants and mucoli. agents), diagnostic agents, diagnostic imaging agents, diuretics, dopaminergics (anti-Parkinsonian agents), hemostatics, immunological agents, lipid-regulating agents, muscle relaxants, parasympathomimetics, parathyroid calcitonin and bisphosphonates, prostaglandins, radiopharmaceuticals, sex hormones (including steroids), anti-allergy agents, stimulants and anorectics, sympathomimetics, thyroid agents, vasodilators, and xanthenes. Preferably, the biologically active material is selected from the group consisting of: indomethacin, diclofenac, naproxen, meloxicam, metaxalone, cyclosporin A, progesterone, celecoxib, cilostazol, ciprofloxacin, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid, anthraquinone, creatine monohydrate, glyphosate , halusulfuron, mancozeb, metsulfuron, salbutamol, sulfur, tribenuran and estradiol or any salt or derivatives thereof. In a preferred embodiment, the composition is adapted for inhalation delivery, intranasal delivery and/or pulmonary delivery.

[0059] Em um quinto aspecto da invenção compreende um método de tratamento de um humano em necessidade de tal tratamento compreendendo a etapa de administração ao humano de uma quantidade eficaz de um composição farmacêutica como descrito aqui. Em uma modalidade preferida, a composição é administrada por inalação, entrega intranasal e/ou entrega pulmonar.[0059] In a fifth aspect the invention comprises a method of treating a human in need of such treatment comprising the step of administering to the human an effective amount of a pharmaceutical composition as described herein. In a preferred embodiment, the composition is administered by inhalation, intranasal delivery and/or pulmonary delivery.

[0060] Em um sexton aspecto, a invenção compreende o uso da composição farmacêutica como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um humano em necessidade de tal tratamento. Em uma modalidade preferida, o medicamento é adaptado para ser administrado por inalação, entrega intranasal e/ou entrega pulmonar.[0060] In a sixth aspect, the invention comprises the use of the pharmaceutical composition as described herein in the manufacture of a medicament for the treatment of a human in need of such treatment. In a preferred embodiment, the drug is adapted to be administered by inhalation, intranasal delivery and/or pulmonary delivery.

[0061] Em um sétimo aspecto da invenção compreende um método para a fabricação de uma composição farmacêutica como descrito aqui compreendendo a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui ou uma composição como descrito aqui, junto com um transportador farmaceuticamente aceitável para produzir uma forma de dose farmaceuticamente aceitável.[0061] In a seventh aspect the invention comprises a method for manufacturing a pharmaceutical composition as described herein comprising the step of combining a therapeutically effective amount of a biologically active material prepared by a method described herein or a composition as described herein, together with a pharmaceutically acceptable carrier to produce a pharmaceutically acceptable dose form.

[0062] Em um oitavo aspecto da invenção compreende um método para a fabricação de um produto veterinário compreendendo a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método como descrito aqui ou uma composição como descrito aqui, junto com um excipiente aceitável para produzir uma forma de dose aceitável para uso veterinário.[0062] In an eighth aspect the invention comprises a method for the manufacture of a veterinary product comprising the step of combining a therapeutically effective amount of biologically active material prepared by a method as described herein or a composition as described herein, together with an excipient acceptable to produce an acceptable dose form for veterinary use.

[0063] Em um nono aspecto da invenção compreende um método para a fabricação de um produto agrícola compreendendo a etapa de combinar uma quantidade eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui ou uma composição como descrito aqui. De preferência o produto agrícola é combinado com um excipiente aceitável para produzir uma formulação como, mas não limitada a um grânulo dispersível em água, grânulo umidificável, grânulo fluível seco ou grânulo solúvel que é usado para preparar uma solução para uso em aplicações agrícolas. De preferência, o produto é selecionado a partir do grupo consistindo em: herbicidas, pesticidas, tratamentos com sementes, protetores herbicidas, reguladores de crescimento vegetal e fungicidas. Os métodos da invenção podem ser usados para aumentar a dissolução das partículas do material biologicamente ativo em água e outros solventes, resultando em melhor, mais rápida e mais completa preparação e mistura. Isto resultará em um desempenho do produto mais consistente como melhor erva, controle de doeça e peste e outros benefícios práticos como usinagem mais rápida, limpeza de tanque e pulverizador, menos água de enxágue, e um impacto reduzido no ambiente.[0063] In a ninth aspect the invention comprises a method for manufacturing an agricultural product comprising the step of combining an effective amount of biologically active material prepared by a method described herein or a composition as described herein. Preferably the agricultural product is combined with an acceptable excipient to produce a formulation such as, but not limited to, a water dispersible granule, wettable granule, dry flowable granule or soluble granule which is used to prepare a solution for use in agricultural applications. Preferably, the product is selected from the group consisting of: herbicides, pesticides, seed treatments, herbicide protectants, plant growth regulators and fungicides. The methods of the invention can be used to increase the dissolution of biologically active material particles in water and other solvents, resulting in better, faster and more complete preparation and mixing. This will result in more consistent product performance like better weed, disease and pest control and other practical benefits like faster machining, tank and spray cleaning, less rinse water, and a reduced impact on the environment.

[0064] Em outro aspecto do método da invenção, a invenção fornece método para produzir pós que tem partículas ativas com uma alta área de superfície. Tais pós proveriam melhor desempenho em áreas como tratamento de sementes, onde pós secos são aplicados às sementes como fungicidas, protetores (safeners) de herbicida, reguladores de crescimento vegetal e outros tratamentos. A maior área de superfície proveria mais atividade por massa de ativos utilizados.[0064] In another aspect of the method of the invention, the invention provides method for producing powders that have active particles with a high surface area. Such powders would provide better performance in areas such as seed treatment, where dry powders are applied to seeds as fungicides, herbicide safeners, plant growth regulators and other treatments. The larger surface area would provide more activity per mass of actives used.

[0065] Em um outro aspecto preferido, ativos, como pesticidas, fungicidas e tratamentos de sementes submetidos ao método da invenção são formulados para produzir suspensões dos ativos quando adicionados à água ou outros solventes. Como estas suspensões terão partículas de tamanho muito pequeno e área de superfície elevada elas possuirão pelo menos três características altamente desejáveis. A primeira é que partículas pequenas com elevada área de superfície irão aderir melhor às superfícies, tais como folhas e outras folhagens às quais a suspensão é aplicada. Isso resultará em uma melhor resistência à chuva e um longo período de atividade. O segundo aspecto é que as partículas menores, com uma maior área de superfície distribuem cobertura superior por unidade de massa de ativos aplicados. Por exemplo, se foram necessárias 100 partículas em uma folha e se o diâmetro da partícula for reduzido a um terço do diâmetro anterior pelos métodos da presente invenção, então, a dosagem pode ser reduzida para cerca de 11% da dose anterior, resultando em menor custo, menos resíduos nas culturas colhidas, e mitigação de impacto ambiental. No terceiro aspecto, a partículas menores irão distribuir melhor biodisponibilidade. Com muitos ativos de baixa solubilidade, como fungicidas e pesticidas, as partículas que aderem ao material vegetal se dissolvem lentamente ao longo de dias e semanas fornecendo proteção contínua contra doenças e pragas. Com este método de invenção capaz de oferecer melhor biodisponibilidade em muitas circunstâncias, será possível reduzir a quantidade de ativo que precisa ser aplicada. Tal como acontece com o segundo aspecto tal resultado reduziria os custos, minimizaria os resíduos e mitigaria o impacto ambiental. Em um aspecto altamente preferido da invenção, o pó produzido no processo de moagem seria submetido a um processo, tais como granulação úmida ou seca que faria com que o pó de fluxo livre e com baixo teor de poeira, mas facilmente dispersível em água, uma vez ou em outro solvente.[0065] In another preferred aspect, actives such as pesticides, fungicides and seed treatments subjected to the method of the invention are formulated to produce suspensions of the actives when added to water or other solvents. As these suspensions will have very small particle size and high surface area they will have at least three highly desirable characteristics. The first is that small particles with high surface area will adhere better to surfaces, such as leaves and other foliage to which the suspension is applied. This will result in better rain resistance and a longer period of activity. The second aspect is that smaller particles with a larger surface area distribute superior coverage per unit mass of applied actives. For example, if 100 particles were required in a sheet and if the particle diameter is reduced to one third of the previous diameter by the methods of the present invention, then the dosage can be reduced to about 11% of the previous dose, resulting in less cost, less residues in harvested crops, and mitigation of environmental impact. In the third aspect, smaller particles will distribute better bioavailability. With many low-solubility actives such as fungicides and pesticides, particles that adhere to plant material dissolve slowly over days and weeks providing continuous protection against diseases and pests. With this method of invention able to offer better bioavailability in many circumstances, it will be possible to reduce the amount of active that needs to be applied. As with the second aspect, such a result would reduce costs, minimize waste and mitigate environmental impact. In a highly preferred aspect of the invention, the powder produced in the milling process would be subjected to a process such as wet or dry granulation that would make the powder free-flowing and low in dust, but easily dispersible in water, a instead or in another solvent.

[0066] De preferência o material biologicamente ativo é um herbicida, pesticida, tratamento de sementes, protetor de herbicida, regulador de crescimento vegetal ou fungicida selecionado do grupo que consiste em: 2- fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, acibenzolar, álcool alílico, azoxistrobina, benomila básica, cloreto de benzalcônio, bifenil, blasticidina-S, mistura bordô (Bordeaux), Boscalid, mistura Borgonha (Burgundy), butilamina, Cadendazim, polissulfeto de cálcio, Captan, fungicidas de carbamato, carbendazim, cariona, cloropicrina, clorotalonil, ciclopirox, clotrimazol, fungicidas de conazol, hidróxido de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, carbonato de cobre(II), sulfato de cobre(II), cresol, criprodinil, óxido cuproso, cicloeximida, cimoxanil, DBCP, ácido desidroacético, fungicidas de dicarboximida, difenoconazol, dimetomorfo, difenilamina, disulfiram, etoxiquina, famoxadona, fenamidona, Fludioxonil, formaldeído, fosetil, Fosetil-alumínio, furfural, griseofulvin, hexaclorobenzeno, hexaclorobutadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, imazalil, Imidacloprid, iodometano, Iprodiona, calda sulfocálcica, mancozeb, cloreto mercúrico, óxido mercúrico, cloreto mercuroso, Metalaxil, metam, brometo de metila, isotiocianato de metila, metiram, natamicina, nistatina, fungicidas de organotina, oxitioquinox, pencycuron, pentaclorofenol, acetato de fenilmercúrio, tiocianato de potássio, procimidona, propiconazol, propineb, piraclostrobina, fungicidas de pirazol, fungicidas de piridina, pirimetanil, fungicidas de pirimidina, fungicidas de pirrol, fungicidas de quinolina, fungicidas de quinona, azida sódica, estreptomicina, enxofre, tebucanazol, tiabendazol, tiomersal, tolnaftato, Tolylfluanid, triadimersol, óxido de tributiltina, trifloxistrobina, triflumuron, ácido undecilênico, fungicidas de ureia, vinclozolina, Ziram,3-di-hidro-3-metil-1, 3-tiazol-2-ilideno-xilideno, 4-D ésteres, 4-DB ésteres, 4-paration metila, Acetamiprid, aclonifen, acrinatrina, alaclor, aletrina, alfa-cipermetrina, fosfeto de alumínio, amitraz, anilofos, azaconazol, azinfos-etil, azinfos-metil, benalaxil, benfluralina, benfuracarb, benfuresato, bensulide, benzoximato, benzoilprop-etil, betaciflutrina, beta- cipermetrina, bifenox, bifentrina, binapacril, bioaletrina, bioaletrina S, bioresmetrina, biteranol, Brodifacoum, bromofos, bromopropilato, bromoxinil, ésteres bromoxinílicos, bupirimato, buprofezina, butacarboxim, butaclor, butamifos, butoxicarboxina, butralina, butilato, sulfato de cálcio, cambda-cialotrina, carbetamida, carboxina, clordimeform, clorfenvinfos, clorflurazuron, clormefos, clornitrofen, clorobenzilato, clorophoxim, cloropropilato, clorprofam, Clorpirifos, clorpirifos-metil, cinmetilina, cletodim, clomazona, ésteres de clopiralid, ésteres de CMPP, cianofos, cicloato, cicloprotrina, cicloxidim, ciflutrina, cialotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciproconazol, deltametrina, demeton-S-metil, desmedifam, ésteres de diclorprop, diclorvos, diclofop-metildietatil, dicofol, difenoconazol, dimetaclor, dimetomof, diniconazol, dinitramina, dinobuton, dioxabenzafos, dioxacarb, disulfoton, ditalimfos, dodemorf, dodina, edifenfos, emamectina, empentrina, endosulfan, EPNethiofencarb, epoxiconazol, esfenvalerato, etalfluralina, etofumesato, etoprofos, etoxietil, etofenprox, etridiazol, etrinfos, Famoxadona, fenamifos, fenarimol, fenazaquina, fenitrotiona, fenobucarb, fenoxapropetil, fenoxicarb, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorf, fentiocarb, fentiona, fenvalerato, fluazifop, fluazifop-P, flucloralina, flucitrinato, flufenoxim, flufenoxuron, flumetralina, fluorodifeno, fluoroglicofen etil, ésteres de fluoroxipir, flurecol butil, flurocloralina, flusilazol, formotiona, gama-HCH, haloxifop, haloxifop-metil, hexaflumurona, hidropreno, imibenconazol, indoxacarb, ésteres ioxinílicos, isofenfos, isoprocarb, isopropalina, isoxationa, malationa, maneb, ésteres de MCPA, ésteres de mecoprop-P, mefosfolan, Metaldeído, metidationa, Metomil, metopreno, metoxiclor, metolaclor, mevinfos, monalide, miclobutanil, N-2, napropamida, nitrofen, nuarimol, oxadiazona, oxicarboxina, oxifluorfeno, penconazol, pendimetalina, permetrina, fenisofan, fenmedifam, fenotrina, fentoato, fosalona, fosfolan, fosmet, ésteres de picloram, pirimicarb, pirimifos-etil, pirimifos- metil, pretilaclor, procloraz, profenofos, profluralina, promecarb, propaclor, propanil, propafos, propaquizafop, propargite, propetanfos, pimetrozina, piraclofos, piridato, pirifenox, quinalfos, quizalofop-P, resmetrina, Spinetoram J, Spinetoram L, Spinosad A, Spinosad B, tau-fluvalinato, tebuconazol, tebufenozida, teflutrina, temefos, terbufos, tetraclorinfos, tetraconazol, tetradifona, tetrametrina, tiametoxam, tolclofos-metil, tralometrina, triadimefona, triadimenol, triazofos, ésteres de triclopir, tridemorf, tridifano, triflumizol, trifluralina, xililcarb, 3-di-hidro-3- metil-1, 3-tiazol-2-ilideno-xilideno, 4-D ésteres, 4-DB ésteres, 4-paration metila, Acetamiprid, aclonifen, acrinatrina, alaclor, aletrina, alfa-cipermetrina, fosfeto de alumínio, amitraz, anilofos, azaconazol, azinfos-etil, azinfos-metil, benalaxil, benfluralina, benfuracarb, benfuresato, bensulide, benzoximato, benzoilprop-etil, betaciflutrina, beta-cipermetrina, bifenox, bifentrina, binapacril, bioaletrina, bioaletrina S, bioresmetrina, biteranol, Brodifacoum, bromofos, bromopropilato, bromoxinil, ésteres bromoxinílicos, bupirimato, buprofezina, butacarboxim, butaclor, butamifos, butoxicarboxina, butralina, butilato, sulfato de cálcio, cambda- cialotrina, carbetamida, carboxina, clordimeform, clorfenvinfos, clorflurazuron, clormefos, clornitrofen, clorobenzilato, clorophoxim, cloropropilato, clorprofam, Clorpirifos, clorpirifos-metil, cinmetilina, cletodim, clomazona, ésteres de clopiralid, ésteres de CMPP, cianofos, cicloato, cicloprotrina, cicloxidim, ciflutrina, cialotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciproconazol, deltametrina, demeton-S-metil, desmedifam, ésteres de diclorprop, diclorvos, diclofop-metildietatil, dicofol, difenoconazol, dimetaclor, dimetomof, diniconazol, dinitramina, dinobuton, dioxabenzafos, dioxacarb, disulfoton, ditalimfos, dodemorf, dodina, edifenfos, emamectina, empentrina, endosulfan, EPNethiofencarb, epoxiconazol, esfenvalerato, etalfluralina, etofumesato, etoprofos, etoxietil, etoxiquina, etofenprox, etridiazol, etrinfos, fenamifos, fenarimol, fenazaquina, fenitrotiona, fenobucarb, fenoxapropetil, fenoxicarb, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorf, fentiocarb, fentiona, fenvalerato, fluazifop, fluazifop-P, flucloralina, flucitrinato, flufenoxim, flufenoxuron, flumetralina, fluorodifeno, fluoroglicofen etil, ésteres de fluoroxipir, flurecol butil, flurocloralina, flusilazol, formotiona, gama-HCH, haloxifop, haloxifop-metil, hexaflumurona, hidropreno, imibenconazol, indoxacarb, ésteres ioxinílicos, isofenfos, isoprocarb, isopropalina, isoxationa, malationa, maneb, ésteres de MCPA, ésteres de mecoprop-P, mefosfolan, Metaldeído, metidationa, Metomil, metopreno, metoxiclor, metolaclor, mevinfos, monalide, miclobutanil, N-2, napropamida, nitrofen, nuarimol, oxadiazona, oxicarboxina, oxifluorfeno, penconazol, permetrina, fenisofan, fenmedifam, fenotrina, fentoato, fosalona, fosfolan, fosmet, ésteres de picloram, pirimicarb, pirimifos-etil, pirimifos-metil, pretilaclor, procloraz, profenofos, profluralina, promecarb, propaclor, propanil, propafos, propaquizafop, propargite, propetanfos, pimetrozina, piridato, pirifenox, quinalfos, quizalofop-P, resmetrina, Spinetoram J, Spinetoram L, Spinosad A, Spinosad B, tau-fluvalinato, tebufenozida, teflutrina, temefos, terbufos, tetraclorinfos, tetraconazol, tetradifona, tetrametrina, tiametoxam, tolclofos-metil, tralometrina, triadimenol, triazofos, ésteres de triclopir, tridemorf, tridifano, triflumizol, trifluralina, xililcarb e qualquer combinação destes.[0066] Preferably the biologically active material is a herbicide, pesticide, seed treatment, herbicide protectant, plant growth regulator or fungicide selected from the group consisting of: 2- phenylphenol, 8-hydroxyquinoline sulfate, acibenzolar, allyl alcohol , azoxystrobin, basic benomyl, benzalkonium chloride, biphenyl, blasticidin-S, burgundy blend (Bordeaux), Boscalid, Burgundy blend (Burgundy), butylamine, Cadendazim, calcium polysulfide, Captan, carbamate fungicides, carbendazim, carione, chloropicrin, chlorothalonil, cyclopirox, clotrimazole, conazol fungicides, copper hydroxide, copper oxychloride, copper sulfate, copper(II) carbonate, copper(II) sulfate, cresol, criprodinil, cuprous oxide, cycloheximide, cymoxanil, DBCP, acid dehydroacetic, dicarboximide fungicides, difenoconazole, dimethomorph, diphenylamine, disulfiram, ethoxyquin, famoxadone, fenamidone, Fludioxonil, formaldehyde, fosetyl, Fosetyl-aluminium, furfural, griseofulvin , hexachlorobenzene, hexachlorobutadiene, hexachlorophene, hexaconazole, imazalil, Imidacloprid, iodomethane, Iprodione, lime sulfur, mancozeb, mercuric chloride, mercuric oxide, mercurous chloride, Metalaxyl, metam, methyl bromide, fungicide, methyl methyramin, isothiocyanate, n. of organotine, oxythioquinox, pencycuron, pentachlorophenol, phenylmercury acetate, potassium thiocyanate, procymidone, propiconazole, propineb, pyraclostrobin, pyrazole fungicides, pyridine fungicides, pyrimethanil, pyrimidine fungicides, pyrrole fungicide, quinoline fungicides , sodium azide, streptomycin, sulfur, tebucanazol, thiabendazole, thiomersal, tolnaftate, Tolylfluanid, triadimersol, tributyltin oxide, trifloxystrobin, triflumuron, undecylenic acid, urea fungicides, vinclozoline, Ziram-3-methyl-1-dihydro , 3-thiazol-2-ylidene-xylidene, 4-D esters, 4-DB esters, 4-parathion methyl, Acetamiprid, aclonifen, acrinathrin, alachlor, ale trin, alpha-cypermethrin, aluminum phosphide, amitraz, anilophos, azaconazole, azinphos-ethyl, azinphos-methyl, benalaxyl, benfluralin, benfuracarb, benfuresate,bensulide, benzoximate, benzoylprop-ethyl, betacyfluthrin, betathrine, biphenoxyl binapacril, bioallethrin, bioallethrin S, bioresmethrin, biteranol, Brodifacoum, bromophos, bromopropylate, bromoxynil, bromoxynyl esters, bupyrimate, buprofezin, butacarboxim, butachlor, butamiphos, butoxycarboxyne, butraline, butylaterin, carboxyl sulfate chlordimeform, chlorfenvinphos, chlorflurazuron, chlormephos, chlornitrofen, chlorobenzylate, chlorophoxim, chloropropylate, chlorprofam, Chlorpyrifos, chlorpyrifos-methyl, cinmethylin, clethodim, clomazone, clopyralid esters, cyclopyralid esters, cyclofluthrine, CMPP esters cypermethrin, cyphenothrin, cyproconazole, deltamethrin, demeton-S-methyl, desmedipham, dichlorprop esters, dichlorvos, diclofop-methyldietat il, dicofol, difenoconazole, dimethachlor, dimethomof, diniconazole, dinitramine, dinobuton, dioxabenzaphos, dioxacarb, disulfoton, ditalymphos, dodemorph, dodine, edifenphos, emamectin, empentrine, endosulfan, EP-Nepthaloxymethyne, and ethoxyfencarb etofenprox, etridiazole, ethrphos, famoxadone, fenamiphos, fenarimol, fenazaquin, fenitrothione, phenbucarb, fenoxapropethyl, phenoxycarb, fenpropathrin, fenpropidin, fenpropimorph, fenthiocarb, phenthione, phenvalerate, fluphenoxaline, fluaziforaline, fluaziforaline, fluaziforaline, fluaziforaline, fluaziforaline, fluaziforamin, fluaziforaline, fluaziforaline fluorodiphene, fluoroglycofenethyl, fluorooxypyr esters, fluorcol butyl, flurochloralin, flusilazole, formalin, gamma-HCH, haloxyfop, haloxyfop-methyl, hexaflumurone, hydroprene, imibenconazole, indoxacarb, ioxynyl esters, isoprofencarbine, isoxalation, isoxation , MCPA esters, mecoprop-P esters, mephospholan, Metaldehyde, methidathion, Methomyl, metoprene, metho xychlor, metolachlor, mevinphos, monalide, myclobutanil, N-2, napropamide, nitrophen, nuarimol, oxadiazone, oxycarboxin, oxyfluorfen, penconazole, pendimethalin, permethrin, phenisophan, phenmedipham, phenothrin, phentoate, phosalone, phospholan, phosphalan, pirimicarb, pirimiphos-ethyl, pirimifos-methyl, pretilachlor, prochloraz, profenophos, profluralin, promecarb, propachlor, propanil, propaphos, propaquizafop, propargite, propetanphos, pymetrozine, pyraclophos, pyridate, spinomethyphene, jyramphenox , Spinetoram L, Spinosad A, Spinosad B, tau-fluvalinate, tebuconazole, tebufenozide, tefluthrin, temephos, terbufos, tetrachlorinfos, tetraconazole, tetradiphone, tetramethrin, thiamethoxam, tolclophos-methyl, tralomethrin, triadimepyre, triophore, triazole tridemorph, tridiphane, triflumizole, trifluralin, xylylcarb, 3-dihydro-3-methyl-1,3-thiazol-2-ylidene-xylidene, 4-D esters, 4-DB esters, 4-parathion methyl, Acetamiprid, aclonifen , acrine trin, alachlor, allethrin, alpha-cypermethrin, aluminum phosphide, amitraz, anilophos, azaconazole, azinphos-ethyl, azinphos-methyl, benalaxyl, benfluralin, benfuracarb, benfuresate,bensulide, benzoximate, benzoylprop-ethyl, beta-cifluthrin bifenox, bifenthrin, binapacril, bioallethrin, bioallethrin S, bioresmethrin, biteranol, Brodifacoum, bromophos, bromopropylate, bromoxynil, bromoxynyl esters, bupirimate, buprofelozin, butacarboxim, butachlor, butamiphos, butrabutylcarbine, carbetamide, carboxyne, chlordimeform, chlorfenvinphos, chlorflurazuron, chlormephos, chlornitrofen, chlorobenzylate, chlorophoxim, chloropropylate, chlorpropham, chlorpyrifos, chlorpyrifos-methyl, cinmethylin, clethodim, clomazone, esters of cyclophoxim, cyclophoxim, cyanopropyl ester, cyclopyralidyl, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin, cyphenothrin, cyproconazole, deltamethrin, demeton-S-methyl, desmedipham, dichlorprop esters, dichlorvos, d iclofop-methyldietatil, dicofol, difenoconazole, dimethachlor, dimethomof, diniconazole, dinitramine, dinobuton, dioxabenzaphos, dioxacarb, disulfoton, ditalymphos, dodemorph, dodine, edifenphos, emamectin, epamectin, empentrine, epfencarb, endosulfan ethoxyethyl, ethoxyquin, etofenprox, etridiazol, ethrphos, fenamiphos, fenarimol, fenazaquin, fenitrothione, phenobucarb, fenoxapropethyl, phenoxycarb, fenpropathrin, fenpropidin, fenpropimorph, fenthiocarb, phenthione, fenazifora, fluphenoxaline, flutrinoxaline, flutrinoxaline flumetralin, fluorodifen, fluoroglycofenethyl, fluorooxypyr esters, fluorcol butyl, flurochloralin, flusilazol, formotiona, gamma-HCH, haloxyfop, haloxyfop-methyl, hexaflumurone, hydroprene, imibenconazole, indoxacarb, ipropoxyphenylic esters, isoxalation, isooxation , maneb, MCPA esters, mecoprop-P esters, mephospholan, Metaldehyde, methidathion, Metom il, methoprene, methoxychlor, metolachlor, mevinphos, monalide, myclobutanil, N-2, napropamide, nitrophen, nuarimol, oxadiazone, oxycarboxin, oxyfluorfen, penconazol, permethrin, phenisophan, phenmedipham, phenothrin, phentoate, phosalone, picloram, pirimicarb, pirimifos-ethyl, pirimiphos-methyl, pretilachlor, prochloraz, profenophos, profluralin, promecarb, propachlor, propanil, propaphos, propaquizafop, propargite, propetanphos, pymetrozine, pyridate, pyrifenox, quiramometrine , Spinetoram L, Spinosad A, Spinosad B, tau-fluvalinate, tebufenozide, tefluthrin, temephos, terbufos, tetrachlorphos, tetraconazole, tetradiphone, tetramethrin, thiamethoxam, tolclophos-methyl, tralomethrin, triadimenol, triazophos, triazophos, triester triflumizole, trifluralin, xylylcarb and any combination thereof.

[0067] Em um nono aspecto da invenção compreende um método para fabricação de um formulação farmacêutica compreendendo a etapa de combinar uma quantidade eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui junto com excipientes aceitáveis para produzir uma formulação que pode entregar uma quantidade terapeuticamente eficaz do ativo para a área pulmonar ou nasal. Tal formulação poderia ser, mas não é limitada a uma formulação de pó seco para inalação oral para os pulmões ou uma formulação para inalação nasal. De preferência o método para a fabricação de tal formulação usa lactose, manitol, sucrose, sorbitol, xilitol ou outros açúcares ou polióis como a co-matriz de moagem junto com surfactante como, mas não limitado a lecitina, DPPC (dipalmitoil fosfatidilcolina), PG (fosfatidilglicerol), dipalmitoil fosfatidil etanolamina (DPPE), dipalmitoil fosfatidilinositol (DPPI) ou outro fosfolipídeo. O tamanho de partícula do material produced pela invenção divulgada aqui resulta nos materiais sendo prontamente aerosolizados e adequados para métodos de entrega para um indivíduo em necessidade do mesmo, iincluindo métodos de entrega pulmonar e nasal.[0067] In a ninth aspect the invention comprises a method for manufacturing a pharmaceutical formulation comprising the step of combining an effective amount of biologically active material prepared by a method described herein together with acceptable excipients to produce a formulation that can deliver a therapeutically amount effective of the active to the pulmonary or nasal area. Such a formulation could be, but is not limited to, a dry powder formulation for oral inhalation to the lungs or a formulation for nasal inhalation. Preferably the method for making such a formulation uses lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, xylitol or other sugars or polyols as the milling co-matrix together with surfactant such as, but not limited to lecithin, DPPC (dipalmitoyl phosphatidylcholine), PG (phosphatidylglycerol), dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine (DPPE), dipalmitoyl phosphatidylinositol (DPPI) or other phospholipid. The particle size of the material produced by the invention disclosed herein results in the materials being readily aerosolized and suitable for methods of delivery to an individual in need thereof, including pulmonary and nasal delivery methods.

[0068] Em um décimo aspecto, a invenção compreende um método para a fabricação de uma composição para aplicação industrial, como, mas não limitada a tintas, polímeros ou outros revestimentos funcionais, compreendendo a etapa de combinar uma quantidade eficaz do material ativo preparado por um método descrito aqui junto com um excipiente aceitável para produzir uma composição que pode entregar uma partícula ativa como, mas não limitado a, um fungicida em forma sólida a um revestimento resistente ao ataque por agentes biológicos como, mas não limitado a, um fungo ou alga. Devido às pequenas partículas fornecerem uma maior cobertura de superfície do agente ativo por unidade de massa do que as partículas de tamanho convencional, menos ativo é necessário na composição. As partículas geradas pela invenção também proporcionariam vantagens ascéticas visto que elas podem ser incorporadas em uma formulação de revestimento, sem a aparência de ter matéria particulada no revestimento. Preferencialmente, o método para a fabricação de tal composição usa dióxido de titânio, sílica, cloreto de sódio ou outros sais inorgânicos com um tensoativo ou polímero adequado. De preferência, o ativo é um fungicida selecionado da lista de herbicidas, pesticidas, tratamentos de sementes, protetores de herbicidas, reguladores de crescimento vegetal e fungicidas descrita acima. .[0068] In a tenth aspect, the invention comprises a method for manufacturing a composition for industrial application, such as, but not limited to, paints, polymers or other functional coatings, comprising the step of combining an effective amount of the active material prepared by a method described herein together with an acceptable excipient to produce a composition that can deliver an active particle such as, but not limited to, a fungicide in solid form to a coating resistant to attack by biological agents such as, but not limited to, a fungus or seaweed. Because small particles provide greater surface coverage of active agent per unit mass than conventionally sized particles, less active is needed in the composition. The particles generated by the invention would also provide ascetic advantages as they can be incorporated into a coating formulation, without the appearance of having particulate matter in the coating. Preferably, the method for making such a composition uses titanium dioxide, silica, sodium chloride or other inorganic salts with a suitable surfactant or polymer. Preferably, the active is a fungicide selected from the list of herbicides, pesticides, seed treatments, herbicide protectants, plant growth regulators and fungicides described above. .

[0069] Em um décimo primeiro aspecto, a invenção compreende um método para a fabricação de um agente de radiocontraste para uso em exames radiológicos. Um exemplo comum de tal agente seria o sulfato de bário, que é comumente utilizado em exames do trato gastrointestinal. Agentes como sulfato de bário são essencialmente insolúveis em água e funcionam como partículas discretas dispersas por toda a área de exame. Formulações do material ativo usadas como agentes de rádio-contraste como preparadas por um método descrito aqui com outros excipientes aceitáveis poderiam ser usadas para fornecer sensibilidade aumentada e toxicidade inferior devido à área de superfície aumentada pronecida pela redução do tamanho de partícula. A área de superfície aumentada fornecerá maior cobertura do tecido a ser medido fornecendo melhor contraste. Se o agente tem efeitos laterais tóxicos maior contraste por unidade de massa seria permitido para menos agente de contraste a ser usado em comparação com formulações convencionais. Outra vantagem de preparar tal formulação usando o método descrito aqui é a habilidade de administrar este agente de contraste como uma formulação seca eliminando assim aspectos indese áveis de beber uma formulação líquida.[0069] In an eleventh aspect, the invention comprises a method for manufacturing a radiocontrast agent for use in radiological examinations. A common example of such an agent would be barium sulfate, which is commonly used in examinations of the gastrointestinal tract. Agents such as barium sulfate are essentially insoluble in water and function as discrete particles dispersed throughout the examination area. Active material formulations used as radiocontrast agents as prepared by a method described herein with other acceptable excipients could be used to provide increased sensitivity and lower toxicity due to the increased surface area provided by particle size reduction. The increased surface area will provide greater coverage of the tissue to be measured providing better contrast. If the agent has toxic side effects higher contrast per unit mass would be allowed for less contrast agent to be used compared to conventional formulations. Another advantage of preparing such a formulation using the method described herein is the ability to administer this contrast agent as a dry formulation thus eliminating undesirable aspects of drinking a liquid formulation.

[0070] Em um décimo segundo aspecto, a invenção compreende um método para a fabricação de uma composição para uso como um produto alimentar onde a produção de pequenas partículas tem outras vantagens adicionais além de uma dissolução mais rápida do ativo. Um exemplo seria onde o agente ativo é cacau ou sólidos derivados de cacau. Quando o cacau é processado na fabricação de chocolate o tamanho de partícula deve ser reduzido abaixo de um tamanho limiar tal que o chocolate tenha uma sensação suave quando comido. Da mesma maneira acredita-se que o melhor sabor vem de pequenas partículas de cacau. O chocolate premium é conhecido por ter uma distribuição do tamanho de pequenas partículas. Pela combinação de uma quantidade adequada do material ativo, como cacau, pó de cacau, pontas de cacau, massa de cacau ou licor de cacau preparado por um método descrito aqui junto com outro ingrediente alimentar um produto alimentar como o chocolate pode ser preaprado. Isto pode ser feito tanto para intensificar os produtos alimentares existentes como o chocolate ou fornecer um processo mais eficiente e menos oneroso para alguns aspectos da fabricação do produto alimentar. Outro aspecto desta invenção é a preparação de um produto alimentar para beber pela combinação de uma quantidade adequada do material ativo, como cacau, pó de cacau, pontas de cacau, massa de cacau, licor de cacau ou café, preparado pelo método descrito aqui junto com outro ingrediente alimentar. Os materiais produzidos usando esta invenção, tendo partículas muito pequenas, poderiam ser diretamente usados em produtos de bebida sem deixar resíduo nos produtos devido ao grande tamanho de partícula. Um exemplo disso seria uma bebida de cacau ou bebida de chocolate onde uma material de cacau poderia ser moído com uma matriz como, mas não limitado a açúcar, glicose ou lactose. Além da maior liberação de sabores, um produto desse tipo pode usar diretamente o produto natural, onde produtos alimentares convencionais só usam extratos solúveis em água. Um exemplo claro disso são os produtos de café. O café instantâneo fornece uma forma conveniente do produto, mas é feita por extração de sabor de grãos de café, em seguida, processando-os em um pó solúvel. Ao faze isso um pouco do sabor complexo de café é perdido. Em comparação, o café feito a partir de grãos de café moídos fornece uma bebida de sabor realçado rico, mas requer maior preparação e muitas vezes usa aparelhos caros. Alguns estilos de café usado pó de café diretamente em um copo, mas este método deixa uma lama grossa no fundo do copo. O material produzido pelo método aqui descrito iria superar essas limitações do estado da técnica. Ao preparar a composição a partir de grãos de café o sabor pode ser acessado e o pequeno tamanho de particula produzido por esta invenção produz uma bebida onde as partículas estão suspensas no líquido que não formam uma lama espessa. Uma outra vantagem desta invenção é que o material produzido é um pó seco que pode então ser facilmente acondicionado ou transformado ainda para fornecer um produto vendável. Uma outra vantagem desta invenção é que os produtos naturais como o café são encapsulados na matriz e, portanto, têm propriedade de manuseio de pó superior em comparação com produtos naturais moídos por conta própria. Materiais tais como o café podem ser moídos em moinhos de alta energia para a produção de partículas com tamanho pequeno, mas o material é pegajoso e difícil de lidar. Outras tecnologias, tais como moagem úmida seriam mais caras para o tratamento subsequente, como secagem por spray, seria necessária para produzir um pó. As matrizes preferidas usadas para moagem neste aspecto inclue, mas não estão limitadas a, lactose, sucrose, frutose, manitol, glicose, xilitol, pós de leite, outros sólidos de leite e leticina. Em uma modalidade, as partículas do material biologicamente ativo da invenção tem um tamanho igual a ou menor que 20.000nm. Em uma modalidade, as partículas do material biologicamente ativo da invenção tem um tamanho igual a ou menor que 10.000nm. Em uma modalidade, as partículas do material biologicamente ativo da invenção tem um tamanho igual a ou menor que 5.000nm.[0070] In a twelfth aspect, the invention comprises a method for manufacturing a composition for use as a food product where the production of small particles has other additional advantages besides a faster dissolution of the active. An example would be where the active agent is cocoa or cocoa-derived solids. When cocoa is processed in the manufacture of chocolate the particle size must be reduced below a threshold size such that the chocolate feels smooth when eaten. Likewise, it is believed that the best flavor comes from small cocoa particles. Premium chocolate is known to have a small particle size distribution. By combining a suitable amount of active material such as cocoa, cocoa powder, cocoa tips, cocoa mass or cocoa liquor prepared by a method described herein together with another food ingredient a food product such as chocolate can be prepared. This can be done either to intensify existing food products such as chocolate or to provide a more efficient and less costly process for some aspects of food product manufacturing. Another aspect of this invention is the preparation of a drinkable food product by combining a suitable amount of active material such as cocoa, cocoa powder, cocoa tips, cocoa mass, cocoa liquor or coffee, prepared by the method described herewith with another food ingredient. The materials produced using this invention, having very small particles, could be directly used in beverage products without leaving residue in the products due to the large particle size. An example of this would be a cocoa beverage or chocolate drink where a cocoa material could be ground with a matrix such as, but not limited to sugar, glucose or lactose. In addition to greater flavor release, a product of this type can directly use the natural product, where conventional food products only use water-soluble extracts. A clear example of this is coffee products. Instant coffee provides a convenient form of product, but it is made by extracting flavor from coffee beans, then processing them into a soluble powder. In doing so some of the complex coffee flavor is lost. In comparison, coffee made from ground coffee beans provides a rich, enhanced flavor drink, but requires more preparation and often uses expensive appliances. Some styles of coffee used ground coffee directly in a cup, but this method leaves a thick mud at the bottom of the cup. The material produced by the method described herein would overcome these prior art limitations. When preparing the composition from coffee beans the flavor can be accessed and the small particle size produced by this invention produces a beverage where the particles are suspended in the liquid that do not form a thick slurry. Another advantage of this invention is that the material produced is a dry powder which can then be easily conditioned or further processed to provide a salable product. Another advantage of this invention is that natural products like coffee are encapsulated in the matrix and therefore have superior powder handling property compared to natural products ground on their own. Materials such as coffee can be ground in high energy mills to produce small particle size, but the material is sticky and difficult to handle. Other technologies such as wet grinding would be more expensive for subsequent treatment, such as spray drying would be needed to produce a powder. Preferred matrices used for milling in this aspect include, but are not limited to, lactose, sucrose, fructose, mannitol, glucose, xylitol, milk powders, other milk solids and leticin. In one embodiment, the particles of the biologically active material of the invention have a size equal to or less than 20,000nm. In one embodiment, the particles of the biologically active material of the invention have a size equal to or less than 10,000nm. In one embodiment, the particles of the biologically active material of the invention have a size equal to or less than 5,000nm.

[0071] Enquanto o método da presente invenção tem aplicação especial na preparação de materiais biologicamente ativos pouco solúveis em água, o escopo de uma invenção não se limita ao mesmo. Por exemplo, o método da presente invenção permite a produção de materiais biologicamente ativos altamente solúvel em água. Esses materiais podem apresentar vantagens sobre materiais convencionais por meio de, por exemplo, ação terapêutica mais rápida ou menor dose. Em contraste, técnicas de moagem úmidas, utilizando água (ou outros solventes comparativamente polares) são incapazes de serem aplicadas a tais materiais, ja que as partículas se dissolvem sensivelmente no solvente.[0071] While the method of the present invention has special application in the preparation of poorly water-soluble biologically active materials, the scope of an invention is not limited thereto. For example, the method of the present invention allows for the production of highly water-soluble biologically active materials. These materials may have advantages over conventional materials through, for example, a faster therapeutic action or a lower dose. In contrast, wet milling techniques using water (or other comparatively polar solvents) are incapable of being applied to such materials, as the particles substantially dissolve in the solvent.

[0072] Outros aspectos e vantagens da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da revisão da descrição subsequente.[0072] Other aspects and advantages of the invention will become apparent to those skilled in the art from review of the subsequent description.

Breve Descrição dos DesenhosBrief Description of Drawings

[0073] Figura 1A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos A a S.[0073] Figure 1A. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled material, examples A to S.

[0074] Figura 1B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos T a AL.[0074] Figure 1B. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled material, examples T to AL.

[0075] Figura 1C. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos AM a BE.[0075] Figure 1C. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled material, examples AM to BE.

[0076] Figura 1D. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos BF a BX.[0076] Figure 1D. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled material, examples BF to BX.

[0077] Figura 1E. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos BY a CQ.[0077] Figure 1E. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled material, examples BY to CQ.

[0078] Figura 1F. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos CR a DJ.[0078] Figure 1F. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled material, examples CR to DJ.

[0079] Figura 1G. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos DK a EC.[0079] Figure 1G. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled material, examples DK to EC.

[0080] Figura 1H. A Figura mostra os padrões de difração de Raio-X: (A) após a moagem do Naproxen de sódio em ácido tartárico; (B) Naproxen de sódio não moído e (C) ácido de Naproxen não moído.[0080] Figure 1H. The Figure shows the X-Ray diffraction patterns: (A) after milling Naproxen sodium in tartaric acid; (B) Unground Naproxen Sodium and (C) Unground Naproxen Acid.

[0081] Figura 2A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito HD01 de 110mL, exemplos A a F.[0081] Figure 2A. Powder charge composition and particle size distribution of material ground in 110ml HD01 Friction Mill, examples A to F.

[0082] Figura 3A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material contendo uma mistura de 2 matrizes, moídas no moinho SPEX, exemplos A a E.[0082] Figure 3A. Powder charge composition and particle size distribution of material containing a mixture of 2 dies, milled in the SPEX mill, examples A to E.

[0083] Figura 4A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito HD01 de 1L, exemplos A a G.[0083] Figure 4A. Powder charge composition and particle size distribution of material ground in 1L HD01 Friction mill, examples A to G.

[0084] Figura 5A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 750mL, exemplos A a F.[0084] Figure 5A. Powder charge composition and particle size distribution of material ground in 750mL 1S Attrition mill, examples A to F.

[0085] Figura 6A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos A a R.[0085] Figure 6A. Powder Charge Composition and Particle Size Distribution of Material Milled in % Gallon 1S Attrition Mill, Examples A to R.

[0086] Figura 6B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos S a AK.[0086] Figure 6B. Powder charge composition and particle size distribution of material milled in 1% Gallon Friction Mill, Examples S to AK.

[0087] Figura 6C. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos AL a AU.[0087] Figure 6C. Powder charge composition and particle size distribution of material milled in 1% Gallon Friction Mill, examples AL to AU.

[0088] Figura 7A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Metaxalona moídas em uma variedade de moinhos, exemplos A a O.[0088] Figure 7A. Powder charge composition and particle size distribution of Metaxalone ground in a variety of mills, examples A to O.

[0089] Figura 8A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho HICOM, exemplos A a P.[0089] Figure 8A. Powder charge composition and particle size distribution of material ground in a HICOM mill, examples A to P.

[0090] Figura 9A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 1% Galão, exemplos A a S.[0090] Figure 9A. Powder charge composition and particle size distribution of material ground in 1% Gallon 1S Attrition Mill, Examples A to S.

[0091] Figura 9B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 1% Galão, exemplos T a AL.[0091] Figure 9B. Powder charge composition and particle size distribution of material ground in 1% Gallon 1S Attrition Mill, Examples T to AL.

[0092] Figura 10A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em uma variedade de moinhos de larga escala, exemplos A a F.[0092] Figure 10A. Powder charge composition and particle size distribution of ground material in a variety of large scale mills, examples A to F.

[0093] Figura 11A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material de grau alimentar moído em moinho SPEX, exemplos A a S.[0093] Figure 11A. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled food grade material, examples A to S.

[0094] Figura 11B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material de grau alimentar moído em moinho SPEX, exemplos T a AC.[0094] Figure 11B. Powder charge composition and particle size distribution of SPEX milled food grade material, examples T to AC.

[0095] Figura 12A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material de grau alimentar moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos A a F.[0095] Figure 12A. Powder charge composition and particle size distribution of food grade material milled in 1S Gallon Friction Mill, Examples A to F.

[0096] Figura 12B: fotos no final da moagem na amostra B do exemplo 12.[0096] Figure 12B: photos at the end of grinding in sample B of example 12.

[0097] Figura 13A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Ácido de Naproxen moído em Manitol em um moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos A a M.[0097] Figure 13A. Powder Charge Composition and Particle Size Distribution of Naproxen Acid Milled in Mannitol in a % Gallon 1S Attrition Mill, Examples A to M.

[0098] Figura 14A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Ácido de Naproxen moído no moinho SPEX e distribuição do tamanho de partícula após filtragem, exemplos A a L.[0098] Figure 14A. Powder charge composition and particle size distribution of Naproxen Acid ground in SPEX mill and particle size distribution after filtration, examples A to L.

[0099] Figura 15: tabela descrevendo a moagem de vários ativos e algumas matrizes sem ativo e o tamanho de partícula destes ativos assim como o tamanho de partícula dos ativos em uma variedade de outras misturas feitas para teste de característica de manuseio de pó.[0099] Figure 15: table describing the grinding of various assets and some matrices without active and the particle size of these assets as well as the particle size of the assets in a variety of other mixtures made for powder handling characteristic testing.

[00100] Figura 16: aderência do pó, ângulo de repouso e tamanho de partícula como medido pela difração a laser em pó seco de vários ativos/misturas a partir do exemplo 16[00100] Figure 16: powder adhesion, angle of repose and particle size as measured by dry powder laser diffraction of various actives/blends from example 16

[00101] Figura 17: Medições da aderência do pó para aço inoxidável; A: Exemplo 16, M; B: Exemplo 16, E; C Exemplo 16, L; D: Exemplo 16, K.[00101] Figure 17: Powder adhesion measurements for stainless steel; A: Example 16, M; B: Example 16, E; C Example 16, L; D: Example 16, K.

[00102] Figura 18: Medições da aderência do pó para Polipropileno; A: Exemplo 16, B; B: Exemplo 16, G; C Exemplo 16, F; D: Exemplo 16, L.[00102] Figure 18: Measurements of powder adhesion for Polypropylene; A: Example 16, B; B: Example 16, G; C Example 16, F; D: Example 16, L.

[00103] Figura 19: Medições da aderência do pó para Vidro; A: Exemplo 16, G; B: Exemplo 16, M; C Exemplo 16, F; D: Exemplo 16, B.[00103] Figure 19: Powder Adhesion Measurements for Glass; A: Example 16, G; B: Example 16, M; C Example 16, F; D: Example 16, B.

[00104] Figura 20: Bulk e Tap densidade dos dados de volume e dados a partir de medições da reologia do pó de vários ativos/misturas a partir do exemplo 16[00104] Figure 20: Bulk and Tap density of volume data and data from powder rheology measurements of various actives/blends from example 16

[00105] Figura 21: SEM da Amostra S do Exemplo 16 após 20 minutos de moagem 1,000X[00105] Figure 21: SEM of Sample S from Example 16 after 20 minutes of milling 1,000X

[00106] Figura 22 SEM da Amostra S do Exemplo 16 após 20 minutos de moagem 6,000X[00106] Figure 22 SEM of Sample S from Example 16 after 20 minutes of milling 6,000X

[00107] Figura 23: SEM da Amostra S do Exemplo 16 após 20 minutos de moagem 60.000X[00107] Figure 23: SEM of Sample S from Example 16 after 20 minutes of milling 60,000X

[00108] Figura 24 SEM da Amostra S do Exemplo 16 após 30 minutos de moagem 1,000X[00108] Figure 24 SEM of Sample S from Example 16 after 30 minutes of milling 1,000X

[00109] Figura 25: SEM da Amostra S do Exemplo 16 após 30 minutos de moagem 100.000X[00109] Figure 25: SEM of Sample S from Example 16 after 30 minutes of milling 100,000X

[00110] Figura 26: SEM da Amostra R do Exemplo 16 após 20 minutos de moagem 1,000X[00110] Figure 26: SEM of Sample R from Example 16 after 20 minutes of milling 1,000X

[00111] Figura 27: SEM da Amostra R do Exemplo 16 após 20 minutos de moagem 100.000X[00111] Figure 27: SEM of Sample R from Example 16 after 20 minutes of milling 100,000X

Descrição Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention GeralGeneral

[00112] Aqueles versados na técnica apreciarão que a invenção descrita neste documento é suscetível a modificações e variações além daquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a invenção inclui todas as tais modificações e variações. A invenção também inclui todas as etapas, recursos, composições e materiais referidos ou indicados na especificação, individualmente ou coletivamente e qualquer e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais das etapas ou recursos.[00112] Those skilled in the art will appreciate that the invention described in this document is susceptible to modifications and variations beyond those specifically described. It is to be understood that the invention includes all such modifications and variations. The invention also includes all steps, features, compositions and materials referred to or indicated in the specification, individually or collectively, and any and all combinations or any two or more of the steps or features.

[00113] A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas neste documento, que são destinadas para propósitos de exemplificação apenas. Produtos funcionalmente equivalentes, composições e métodos estão claramente dentro do escopo da invenção como descrito aqui.[00113] The present invention is not to be limited in scope by the specific embodiments described in this document, which are intended for exemplary purposes only. Functionally equivalent products, compositions and methods are clearly within the scope of the invention as described herein.

[00114] A invenção aqui descrita pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, tamanho, concentração, etc). Uma faixa de valores será compreendida para incluir todos os valores dentro do intervalo, incluindo os valores que definem a faixa, e valores adjacentes à faixa que levam para o mesmo ou substancialmente o mesmo resultado como os valores imediatamente adjacentes a esse valor que define o limite para a faixa.[00114] The invention described herein may include one or more ranges of values (for example, size, concentration, etc.). A range of values will be understood to include all values within the range, including values that define the range, and values adjacent to the range that lead to the same or substantially the same result as the values immediately adjacent to that value that defines the limit. for the track.

[00115] As divulgações inteiras de todas as publicações (incluindo patentes, pedidos de patentes, artigos de revistas, manuais de laboratório, livros ou outros documentos) citadas neste documento estão incorporadas aqui por referência. A inclusão não constitui que uma admissão é feita que qualquer uma das referências constituem a técnica anterior ou fazem parte do conhecimento geral comum das pessoas que trabalham no campo ao qual se refere esta invenção.[00115] The entire disclosures of all publications (including patents, patent applications, journal articles, laboratory manuals, books or other documents) cited in this document are incorporated herein by reference. The inclusion does not constitute that an admission is made that any of the references constitute prior art or form part of the common general knowledge of persons working in the field to which this invention pertains.

[00116] Em toda esta especificação, salvo indicação em contrário, a palavra "compreender" ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo" será entendida para sugerir a inclusão de um número inteiro declarado, ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros. Note-se também que esta divulgação, e particularmente nas reivindicações e/ou parágrafos, os termos como "compreende", "composto", "compreendendo" e similares podem ter o significado atribuído a ele na lei de Patente dos EUA; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluído", "incluindo", e assim por diante.[00116] Throughout this specification, unless otherwise indicated, the word "comprise" or variations such as "comprises" or "comprising" shall be understood to suggest the inclusion of a declared integer, or group of integers, but not the exclusion of any other whole number or group of whole numbers. Note also that this disclosure, and particularly in the claims and/or paragraphs, terms such as "comprises", "compound", "comprising" and the like may have the meaning ascribed to it in US Patent law; for example, they can mean "includes", "included", "including", and so on.

[00117] "Quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui com relação aos métodos de tratamento e em particular à dosagem da droga, deve significar que a dose que fornece a resposta farmacológica específica para a qual a droga é administrada em um número significativo de indivíduos em necessidade de tal tratamento. É enfatizado que "quantidade terapeuticamente eficaz," administrada a um determinado indivíduo em um caso específico nem sempre será eficaz no tratamento das doenças descritas neste documento, mesmo que tal dose seja considerada uma "quantidade terapeuticamente eficaz" por aqueles versados na técnica. Deve ser ainda compreendido que as doses da droga são, em casos especiais, medidas como doses orais, ou com referência aos níveis da droga como medido no sangue.[00117] "Therapeutically effective amount", as used herein in connection with methods of treatment and in particular the dosage of the drug, shall mean that the dose that provides the specific pharmacological response for which the drug is administered in a significant number of individuals in need of such treatment. It is emphasized that "therapeutically effective amount" administered to a particular individual in a specific case will not always be effective in treating the diseases described herein, even if such a dose is considered a "therapeutically effective amount" by those skilled in the art. It should further be understood that drug doses are, in special cases, measured as oral doses, or with reference to drug levels as measured in the blood.

[00118] O termo "inibir" é definido por incluir seu significado geralmente aceitado, que inclui a proibição, prevenção, imobilização e redução, parada ou reversão da progressão ou gravidade, e tal ação em um sintoma resultante. Como tal a presente invenção inclui tanto a administração médica terapêutica quanto a profiláctica, conforme apropriado.[00118] The term "inhibit" is defined to include its generally accepted meaning, which includes prohibiting, preventing, immobilizing and reducing, stopping or reversing progression or severity, and such action on a resulting symptom. As such the present invention includes both medical therapeutic and prophylactic administration, as appropriate.

[00119] O termo "material biologicamente ativo" é definido por significar um composto biologicamente ativo ou uma substância que compreende um composto biologicamente ativo. Nesta definição, um composto é geralmente tomado para significar uma entidade química distinta onde uma fórmula química ou fórmulas podem ser usadas para descrever a substância. Tais compostos geralmente, mas não necessariamente são identificados na literatura por um sistema de classificação único como um número CAS. Alguns compostos podem ser mais complexos e ter uma estrutura química mista. Para tais compostos eles podem ter apenas uma fórmula empírica ou ser qualitativamente identificados. Um composto geralmente seria um material puro, embora seria de se esperar que até 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% da substância poderia ser outra impurezas e similares. Exemplos de compostos biologicamente ativos são, mas não são limitado a, fungicidas, pesticidas, herbicidas, tratamentos com sementes, cosmecêuticos, cosméticos, medicamentos comprementares, produtos naturais, vitaminas, nutrientes, nutracêuticos, ativos farmacêuticos, produtos biológicos, aminoácidos, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, ácidos nucleicos, aditivos, alimentos e ingredientes alimentares e análogos, homólogos e derivados de primeira ordem dos mesmos. Uma substância que contém um composto biologicamente ativo é qualquer substância que tem como um de seus componentes um composto biologicamente ativo. Exemplos de substâncias contendo compostos biologicamente ativos são, mas não limitados a, formulações e produtos farmacêuticos, formulações e produtos cosméticos, formulações e produtos industriais, formulações e produtos agrícolas, alimentos, sementes, cacau e sólidos de cacau, café, ervas, especiarias, outros materiais vegetais, minerais, produtos animais, conchas e outro material esqueletal.[00119] The term "biologically active material" is defined to mean a biologically active compound or a substance comprising a biologically active compound. In this definition, a compound is generally taken to mean a distinct chemical entity where a chemical formula or formulas can be used to describe the substance. Such compounds are generally, but not necessarily, identified in the literature by a unique classification system such as a CAS number. Some compounds can be more complex and have a mixed chemical structure. For such compounds they can only have an empirical formula or be qualitatively identified. A compound would generally be a pure material, although one would expect that up to 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% of the substance could be other impurities and the like. Examples of biologically active compounds are, but are not limited to, fungicides, pesticides, herbicides, seed treatments, cosmeceuticals, cosmetics, pharmaceuticals, natural products, vitamins, nutrients, nutraceuticals, pharmaceutical actives, biological products, amino acids, proteins, peptides , nucleotides, nucleic acids, additives, food and food ingredients and the like, homologues and first order derivatives thereof. A substance that contains a biologically active compound is any substance that has a biologically active compound as one of its components. Examples of substances containing biologically active compounds are, but not limited to, pharmaceutical formulations and products, cosmetic formulations and products, industrial formulations and products, agricultural formulations and products, foods, seeds, cocoa and cocoa solids, coffee, herbs, spices, other plant materials, minerals, animal products, shells and other skeletal material.

[00120] Qualquer um dos termos, "biologica(mente) ativo", "ativo", "material activo" têm o mesmo significado que material biologicamente ativo.[00120] Any of the terms, "biologically(mind) active", "active", "active material" have the same meaning as biologically active material.

[00121] O termo "matriz de moagem" é definido como qualquer substância inerte que um material biologicamente ativo pode ou é combinada com e moída. O termos "co-matriz de moagem" e "matriz" são intercambiáveis com "matriz de moagem".[00121] The term "grinding matrix" is defined as any inert substance that a biologically active material can or is combined with and ground. The terms "co-grinding matrix" and "matrix" are interchangeable with "grinding matrix".

[00122] O termo "do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula" é definido como onde o tamanho médio de partícula (em volume) de um material ativo produzido por um processo de fabricação convencional é o mesmo, com um tamanho médio de +/-20%; similar, com um tamanho médio de +/-5 mícron; ou maior, onde o tamanho médio é maior que o tamanho de partícula de um material ativo produzido pelo processo descrito neste documento, mas é menor ou igual a 20 mícron.[00122] The term "of the same, similar or larger particle size" is defined as where the average particle size (by volume) of an active material produced by a conventional manufacturing process is the same, with an average size of + /-20%; similar, with an average size of +/-5 microns; or larger, where the average size is greater than the particle size of an active material produced by the process described in this document, but is less than or equal to 20 microns.

[00123] O termo "processo convencional" é definido como outro (diferente do que foi descrito neste documento) processo de fabricação a seco onde um material biologicamente ativo é submetido à redução do tamanho de partícula. Exemplos de tais processos são, mas não estão limitados a, moagem com esfera convencional (onde nenhuma matriz está presente ou o material ativo é maior que 80% p/p), moinhos de pino, moinhos de jato de ar ou outros moinhos de energia fluida.[00123] The term "conventional process" is defined as another (different from what has been described in this document) dry manufacturing process where a biologically active material is subjected to particle size reduction. Examples of such processes are, but are not limited to, conventional ball milling (where no matrix is present or the active material is greater than 80% w/w), pin mills, air jet mills or other energy mills fluid.

[00124] O termo "nanopartícula" é definido como tendo um diâmetro médio (em volume) de 1000nm ou menos.[00124] The term "nanoparticle" is defined as having an average diameter (by volume) of 1000nm or less.

[00125] O termo "micropartículas" é definido como tendo um diâmetro médio (em volume) de 1000nm a 20.000 nm inclusive.[00125] The term "microparticles" is defined as having an average diameter (by volume) of 1000nm to 20,000nm inclusive.

[00126] O termo "partícula composta" é definido como a combinação de nanopatícula e/ou micropartículas de um material biologicamente ativo junto com as partículas da matriz de moagem (moída ou parcialmente moída) em uma partícula maior.[00126] The term "composite particle" is defined as the combination of nanoparticle and/or microparticles of a biologically active material together with the particles of the milling matrix (milled or partially milled) into a larger particle.

[00127] O termo "mistura" é definido como a mistura resultante de um material biologicamente ativo e partículas de excipiente combinadas em um processo que tem o efeito ou efeito pretendido de distribuir as partículas ativas e de excipiente em uma distribuição uniforme em toda a mistura de pó final. Nesta definição, o termo excipiente e matriz são intercambiáveis. Um conjunto de partículas compostas como produzido pela invenção descrita neste documento é um exemplo de uma mistura. De preferência uma mistura é feita usando processos de mistura simples que não envolvem a granulação mas podem envolver uma etapa de moagem.[00127] The term "blend" is defined as the resulting blend of a biologically active material and excipient particles combined in a process that has the intended effect or effect of distributing the active and excipient particles in an even distribution throughout the blend of final powder. In this definition, the term excipient and matrix are interchangeable. An array of composite particles as produced by the invention described in this document is an example of a mixture. Preferably a blend is made using simple blending processes which do not involve granulation but may involve a milling step.

[00128] O termo "uniformidade do conteúdo" é definido como a medida de quão uniformemente um material ativo é distribuído ao longo de uma mistura. Uma mistura com uniformidade conteúdo superior terá a mesma concentração de ativo em muitas amostras colhidas em lugares diferentes (por exemplo: parte inferior e médio superior) em uma mistura. Normalmente a uniformidade do conteúdo é medida pela análise da amostra por HPLC ou técnica semelhante para determinar a concentração dos ativos em uma amostra. Normalmente a uniformidade conteúdo é expressa como a % de desvio de muitas amostras da concentração conhecida da mistura inteira.[00128] The term "content uniformity" is defined as the measure of how evenly an active material is distributed throughout a mixture. A mixture with higher content uniformity will have the same concentration of active in many samples taken from different places (eg: lower part and upper middle) in one mixture. Content uniformity is usually measured by analyzing the sample by HPLC or similar technique to determine the concentration of actives in a sample. Typically content uniformity is expressed as the % deviation of many samples from the known concentration of the entire mixture.

[00129] O termo "segregação" é estratificação da distribuição de tamanho de partícula de um pó ou mistura. Pode ser causada por qualquer processo físico, mas normalmente ocorre quando um pó ou mistura passa por fluxo ou outro movimento. Exemplos de processos que podem introduzir a segregação são, mas não limitados a, transporte, mistura e fluxo em um funil ou outro equipamento de processamento. Um pó ou mistura em um estado não segregado terá uma distribuição uniforme de tamanho de partículas em todo o pó inteiro ou mistura tal que qualquer amostra retirada de qualquer parte do saco ou recipiente contendo o pó (tais como alto, médio, baixo) vai dar a mesma distribuição de tamanho de partícula. Em um pó que sofreu segregação algumas partes do pó terão partículas maiores que outras partes e algumas partes terão partículas menores do que outras partes do pó. Em um pó com amostras de segregação tomadas de uma variedade de posições no saco ou recipiente contendo o pó (tais como médio, superior, inferior) normalmente irá mostrar alguma diferença na distribuição tamanho de partícula.[00129] The term "segregation" is stratification of the particle size distribution of a powder or mixture. It can be caused by any physical process, but it usually occurs when a powder or mixture undergoes flow or other movement. Examples of processes that can introduce segregation are, but are not limited to, conveying, mixing and flowing in a hopper or other processing equipment. A powder or mixture in an unsegregated state will have a uniform particle size distribution throughout the entire powder or mixture such that any sample taken from any part of the bag or container containing the powder (such as high, medium, low) will give the same particle size distribution. In a powder that has been segregated some parts of the powder will have larger particles than other parts and some parts will have smaller particles than other parts of the powder. In a powder with segregation samples taken from a variety of positions in the bag or container containing the powder (such as middle, top, bottom) it will usually show some difference in particle size distribution.

Misturas e Partículas CompostasMixtures and Compound Particles

[00130] Uma abordagem convencional para reduzir o tamanho (em um processo a seco) de partículas ativas é a moagem de energia fluida. Um exemplo disto é a moagem a jato de ar (também conhecida como micronisação). Esta técnica e outras técnicas de moagem similares normalmente reduzem o tamanho de partícula para entre 2 e 10 mícrons. O pó que resulta da moagem a ar normalmente tem características pobres de manuseio de pó. Este pó é frequentemente coeso, tem propriedades de fluxo pobres, possui alta carga estática e baixa densidade do volume. Para processar este material ativo micronizado em um produto, tais como, mas não limitado a, uma dose oral sólida ou pó inalado, primeiro este deve ser transformado em uma mistura adequada com outros excipientes. A criação de uma mistura não é um simples processo com as propriedades de manuseio pobres de um material micronizado tornando difícil qualquer processo. A criação da mistura tem muitos benefícios tais como diluir o ativo em doses menores, aumentando o ativo até fazer formas de dosagens de um tamanho prático e a criação de um pó com propriedades de fluxo superiores tornando mais fácil o manuseio em processos de fabricação subseqüentes, tais como a granulação ou compressão.[00130] A conventional approach to reducing the size (in a dry process) of active particles is fluid energy milling. An example of this is air jet milling (also known as micronising). This technique and other similar grinding techniques typically reduce particle size to between 2 and 10 microns. The dust that results from air milling usually has poor dust handling characteristics. This powder is often cohesive, has poor flow properties, has high static charge and low bulk density. To process this micronized active material into a product such as, but not limited to, a solid oral dose or inhaled powder, it must first be made into a suitable mixture with other excipients. Creating a mixture is not a simple process with the poor handling properties of a micronized material making any process difficult. Creating the mix has many benefits such as diluting the active in smaller doses, increasing the active to make dosage forms of a practical size and creating a powder with superior flow properties making it easier to handle in subsequent manufacturing processes, such as granulation or compression.

[00131] Para criar uma mistura com propriedade de manuseio de pó aumentada, os excipientes com um tamanho de partícula significativamente maior do que o ativo micronizado poderiam ser usados. No entanto, essa abordagem tem a desvantagem da segregação potencial durante a mistura ou processo posterior. Se ocorrer a segregação de tal uma mistura, a uniformidade do conteúdo será pobre, o que é altamente indesejável na produção farmacêutica. Se os excipientes com um tamanho de partícula semelhante ao ativo micronizado são usados, então a segregação é menos provável, mas a propriedade de manuseio de pó material seria pobre. Na prática um compromisso é geralmente empreendido por meio do qual um excipiente de tamanho intermediário é usado. Neste caso, a mistura cuidadosa e processamento pode manter a uniformidade aceitável do conteúdo e a propriedade de manuseio de pó são melhoradas o suficiente para facilitar ainda o processamento, como a granulação a seco ou úmida.[00131] To create a blend with increased powder handling property, excipients with a particle size significantly larger than the micronized active could be used. However, this approach has the disadvantage of potential segregation during mixing or further processing. If segregation of such a mixture occurs, the content uniformity will be poor, which is highly undesirable in pharmaceutical production. If excipients with a particle size similar to the micronized active are used, then segregation is less likely, but the material powder handling property would be poor. In practice a compromise is usually made whereby an intermediate sized excipient is used. In this case, careful mixing and processing can maintain acceptable content uniformity and the powder handling property is improved enough to further facilitate processing such as dry or wet granulation.

[00132] Se um elevado grau de uniformidade do conteúdo é necessário uma abordagem alternativa seria processar o excipiente e ativo em um moinho de jato de ar juntos. Este processo seria criar uma mistura onde o excipiente e ativo têm tamanho de partícula quase idêntico, evitando assim a segregação. No entanto este material teria pobre propriedade de manuseio de pó e exigiria tratamento cuidadoso em processos subsequentes. Este material provavelmente precisaria ser granulado úmido ou a seco.[00132] If a high degree of content uniformity is required an alternative approach would be to process the excipient and active in an air jet mill together. This process would create a mixture where the excipient and active have nearly identical particle size, thus avoiding segregation. However this material would have poor powder handling property and would require careful treatment in subsequent processes. This material would likely need to be wet or dry granulated.

[00133] Em uma surpreendente e inesperada descoberta, a invenção aqui descrita supera esses dois problemas. Ainda mais surpreendente é que uma invenção supera esses problemas mesmo quando as partículas ativas no processo de moagem são significativamente menores do que as partículas ativas produzidas no processo de moagem convencional como a moagem a jato de ar. Uma pessoa versada na técnica esperaria que se partículas de 2μm têm propriedade pobre de manuseio de pó, então, partículas de 200nm teria significativamente propriedade de manuseio de pó mais pobre.[00133] In a surprising and unexpected discovery, the invention described here overcomes these two problems. Even more surprising is that an invention overcomes these problems even when the active particles in the grinding process are significantly smaller than the active particles produced in the conventional grinding process such as air jet grinding. A person skilled in the art would expect that if 2μm particles have poor dust-handling property, then 200nm particles would have significantly poorer dust-handling property.

[00134] Acredita-se que o processo descrito neste documento supera tanto a questão do pobre manuseio de pó e pobre uniformidade do conteúdo pela produção simultânea de nanopartículas ativas e/ou micropartículas, a mistura destas com a matriz de moagem (excipientes) e a formação de partículas compostas de partículas ativas e partículas de matriz. Desta forma, o pós com três benefícios claros é produzido em um processo de "uma panela". Em primeiro lugar, as nanopartículas ativas e/ou micropartículas são feitas, em segundo lugar, o tamanho de partícula da mistura produzida é grande o suficiente para dar a propriedade de manuseio de pó superior em comparação com métodos convencionais e, em terceiro lugar, a formação da uniformidade do conteúdo robusta de entregas de partículas compostas.[00134] It is believed that the process described in this document overcomes both the issue of poor powder handling and poor content uniformity by simultaneously producing active nanoparticles and/or microparticles, mixing these with the milling matrix (excipients) and the formation of particles composed of active particles and matrix particles. In this way, powders with three clear benefits are produced in a "one pot" process. Firstly, the active nanoparticles and/or microparticles are made, secondly, the particle size of the produced mixture is large enough to give superior powder handling property compared to conventional methods, and thirdly, the Robust content uniformity formation of composite particle deliveries.

[00135] Acredita-se que durante o processo descrito neste documento as partículas ativas são uniformemente distribuídas por todas as partículas compostas para que cada partícula composta contenha a mesma proporção dos excipientes e ativos. Isso significa que, mesmo que a segregação ocorra, a mistura manteria uniformidade do conteúdo superior. Por outro lado, uma mistura convencional feita com partículas ativas menores do que as partículas do excipiente teria uniformidade do conteúdo pobre se a mistura fosse segregada.[00135] It is believed that during the process described in this document the active particles are evenly distributed across all the composite particles so that each composite particle contains the same proportion of excipients and actives. This means that even if segregation takes place, mixing would maintain uniformity of the superior content. On the other hand, a conventional blend made with active particles smaller than the excipient particles would have poor content uniformity if the blend were segregated.

[00136] Aqueles versados na técnica reconhecem que é benéfico medir a distribuição do tamanho de partícula de um pó ou mistura de pós porque esta informação pode ser usada para prever a propriedade de manuseio de pó. Os usos dos métodos para determinar o tamanho de partícula de pós são bem conhecidos na técnica. Alguns métodos comuns incluem as medições de difração a laser de um fluxo de pó disperso no ar. As medições de difração a laser também podem ser feitas em solventes onde o solvente não dissolve qualquer pó ou partículas no pó. Alguns métodos podem ser usados para determinar a distribuição de tamanho de uma mistura de pó ou, no caso de uma invenção neste documento, as partículas compostas. No caso desta invenção, a distribuição do tamanho de partícula do compósito e a mistura são a mesma coisa. No caso onde uma medição a base de solvente é utilizada para caracterizar as partículas compostas, deve-se tomar cuidado para garantir que o solvente não quebra o composto já que isto não vai dar uma indicação verdadeira do comportamento do composto como um pó seco. Por esta razão, é preferível medir a distribuição do tamanho de partícula dos compósitos utilizando um método de pó seco como a dispersão de ar juntamente com difração de laser.[00136] Those skilled in the art recognize that it is beneficial to measure the particle size distribution of a powder or powder mixture because this information can be used to predict the powder handling property. Uses of methods to determine the particle size of powders are well known in the art. Some common methods include laser diffraction measurements of a stream of powder dispersed in air. Laser diffraction measurements can also be made in solvents where the solvent does not dissolve any powder or particles in the powder. Some methods can be used to determine the size distribution of a powder mixture or, in the case of an invention herein, the composite particles. In the case of this invention, the particle size distribution of the composite and the blend are the same thing. In the case where a solvent based measurement is used to characterize the composite particles, care must be taken to ensure that the solvent does not break down the composite as this will not give a true indication of the composite's behavior as a dry powder. For this reason, it is preferable to measure the particle size distribution of composites using a dry powder method such as air dispersion together with laser diffraction.

[00137] De preferência, as partículas da mistura tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou maior do que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 2000nm, 3000nm, 4000nm, 5000nm, 6000nm, 8000nm, 10.000nm, 15,000nm, 20.000 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual a ou menor que 50 micron.[00137] Preferably, the particles of the mixture have an average particle size, determined on a particle volume basis, equal to or greater than a size selected from the group consisting of: 2000nm, 3000nm, 4000nm, 5000nm, 6000nm , 8000nm, 10,000nm, 15,000nm, 20,000nm. Preferably, the average particle size is equal to or less than 50 microns.

[00138] De preferência, as partículas da mistura tem um volume ponderado médio (D4,3) igual ou maior do que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 5000nm, 10.000nm, 15,000nm, 20.000 nm, 25,000 nm, 35,000 nm, 40.000 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual a ou menor que 70 micron.[00138] Preferably, the particles of the mixture have a weight average volume (D4.3) equal to or greater than a size selected from the group consisting of: 5000nm, 10,000nm, 15,000nm, 20,000nm, 25,000nm, 35,000 nm, 40,000 nm. Preferably, the average particle size is equal to or less than 70 microns.

[00139] De preferência, a porcentagem de partículas na mistura, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: maior que 2 micron (%>2 micron) é selecionada a partir do grupo 50 %, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% e 95 %; maior que 10 micron (%>10 micron) é selecionada a partir do grupo 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% e 95 %;igual a ou menor que 20 micron (%<20 micron) é selecionada a partir do grupo 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %[00139] Preferably, the percentage of particles in the mixture, on a particle volume basis, is selected from the group consisting of: greater than 2 micron (%>2 micron) is selected from the group 50%, 60 %, 70%, 80%, 85%, 90% and 95%; greater than 10 micron (%>10 micron) is selected from the 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% and 95% group; a or less than 20 micron (%<20 micron) is selected from the 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100% group

[00140] Características de manuseio de pó[00140] Powder Handling Characteristics

[00141] A expressão “características de manuseio de pó” refere-se a, mas não é limitada a, pelo menos uma das propriedades de fluxo do produto; carga estática, propriedades de agregação, propriedades coesivas, propriedades de uniformidade, uniformidade do conteúdo, uniformidade do conteúdo após segregação, níveis de poeira, reologia do pó, propriedades de segregação, densidade do volume, fluxo do pó, compressibilidade, permeabilidade e/ou propriedades de ignição. O processo descrito aqui para moer o material biologicamente ativo e gerar tamanho de partícula reduzido sendo que os pós e/ou misturas feitas pelo processo da presente invenção tem propriedades de manuseio de pó que são superiores à aquelas dos pós feitos por um processo convencional entregando o mesmo, similar ou maior tamanho de partícula do material biologicamente ativo quando o produto: é armazenado em frascos, sacos, recipientes e outros fechamentos; é dispensado; é misturado; é granulado (úmido ou seco); é embalado ou preenchido e processado e/ou transportado durante outras etapas de fabricação.[00141] The term "powder handling characteristics" refers to, but is not limited to, at least one of the flow properties of the product; static charge, aggregation properties, cohesive properties, uniformity properties, content uniformity, content uniformity after segregation, dust levels, powder rheology, segregation properties, volume density, powder flow, compressibility, permeability and/or ignition properties. The process described here to grind the biologically active material and generate reduced particle size and powders and/or mixtures made by the process of the present invention have powder handling properties that are superior to those of powders made by a conventional process delivering the same, similar or larger particle size of the biologically active material when the product: is stored in jars, bags, containers and other closures; is dismissed; is mixed; it is granular (wet or dry); it is packaged or filled and processed and/or transported during other manufacturing steps.

[00142] Em uma modalidade preferida, as características de manuseio do pó do material biologicamente ativo submetidos a esta invenção é uma melhoria sobre as características de manuseio do pó de um material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem propriedades de fluxo de pó superiores comparadas às propriedades de fluxo de pó de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. Esta é uma vantagem particular durante o processamento do material. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem uma carga estática inferior em comparação à carga estática de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência a carga estática do produto é selecionada a partir do grupo consistindo em: menor que 10 nC/g, menor que 5 nC/g, menor que 3 nC/g, menor que 2 nC/g, menor que 1,5 nC/g, menor que 1.25 nC/g, menor que 1 nC/g menor que 0,75 nC/g, menor que 0,5 nC/g, menor que 0.25 nC/g ou menor que 0,1 nC/g. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem um perfil de coesividade inferior em comparação ao perfil de coesividade de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência a energia específica (onde um valor inferior indica menos coesividade), como medido pela reologia do pó, do produto é selecionado a partir do grupo consistindo em: menor que 12 mJ/g, menor que 10 mJ/g, menor que 9 mJ/g, menor que 8 mJ/g, menor que 7 mJ/g, menor que 6 mJ/g, menor que 5 mJ/g menor que 4 mJ/g ou menor que 3 mJ/g. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem uma propensidade inferior para agregação em comparação à propensidade para agregação de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem propensidade inferior para aderência a outros materiais como, mas não limitado a aço inoxidável, vidro, plástico, polietileno e polipropileno em comparação com a propensidade para aderência de um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional.[00142] In a preferred embodiment, the dust handling characteristics of the biologically active material subjected to this invention is an improvement over the dust handling characteristics of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a process conventional. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has superior powder flow properties compared to the powder flow properties of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. This is a particular advantage when processing the material. Preferably, the biologically active material subject to this invention has a lower static charge compared to the static charge of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably the static charge of the product is selected from the group consisting of: less than 10 nC/g, less than 5 nC/g, less than 3 nC/g, less than 2 nC/g, less than 1.5 nC /g, less than 1.25 nC/g, less than 1 nC/g less than 0.75 nC/g, less than 0.5 nC/g, less than 0.25 nC/g or less than 0.1 nC/g. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a lower cohesiveness profile compared to the cohesiveness profile of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably the specific energy (where a lower value indicates less cohesiveness), as measured by powder rheology, of the product is selected from the group consisting of: less than 12 mJ/g, less than 10 mJ/g, less than 9 mJ/g, less than 8 mJ/g, less than 7 mJ/g, less than 6 mJ/g, less than 5 mJ/g less than 4 mJ/g or less than 3 mJ/g. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a lower aggregation propensity compared to the aggregation propensity of a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a lower propensity to adhere to other materials such as, but not limited to, stainless steel, glass, plastic, polyethylene and polypropylene compared to the propensity to adhere a biologically active material with it. , similar or larger particle size manufactured using a conventional process.

[00143] De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem uniformidade aumentada em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência o material biológico ativo mantém sua uniformidade superior apesar de várias etapas do processo e modificações para o material. De preferência, o material biológico ativo mantém sua uniformidade superior apesar de algum nível de segregação. Por exemplo, mesmo se as partículas do material biológico de vários tamanhos segregam, uma quantidade uniforme do ativo é mantida nas partículas. De preferência a uniformidade do conteúdo do material biologicamente ativo através da mistura (mesmo após segregação) varia do conteúdo médio por uma porcentagem menor que ou igual a uma porcentagem selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 %, 0.2%, 0,3 %, 0,4 %, 0,5% 0,75%, 1.0 %, 1,5 %, 2.0 % , 3.0%, 4.0% e 5.0%.[00143] Preferably, the biologically active material subjected to this invention has increased uniformity compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably the biologically active material maintains its superior uniformity despite various process steps and material modifications. Preferably, the biologically active material maintains its superior uniformity despite some level of segregation. For example, even if biological material particles of various sizes segregate, a uniform amount of the active is kept in the particles. Preferably the uniformity of biologically active material content across the mixture (even after segregation) varies from the average content by a percentage less than or equal to a percentage selected from the group consisting of: 0.1%, 0.2%, 0, 3%, 0.4%, 0.5% 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0% and 5.0%.

[00144] De preferência, as partículas de composto feitas pelos métodos da invenção compreendem tanto o material biologicamente ativo quanto o material da matriz e estas partículas de composto tem uniformidade aumentada em comparação com a matéria feita pelos processos convencionais. Esta tem vantagens na preparação de farmacêuticos por meio dos quais as partículas de composto feitas pelos métodos da invenção são prontas para usar e não exigem a adição de excipientes adicionais para mover a matéria para que esta possa ser formulada. Além disso, as partículas de composto feitas pelos métodos da invenção compreendem tanto o material biologicamente ativo qaunto o material da matriz e estas partículas partículas de composto tem propriedades de fluxo superiores em comparação com aquelas feitas pelos processos convencionais.[00144] Preferably, the compost particles made by the methods of the invention comprise both the biologically active material and the matrix material and these compost particles have increased uniformity compared to the matter made by the conventional processes. This has advantages in the preparation of pharmaceuticals whereby the compound particles made by the methods of the invention are ready to use and do not require the addition of additional excipients to move the matter so that it can be formulated. Furthermore, the compost particles made by the methods of the invention comprise both the biologically active material and the matrix material and these compost particles have superior flow properties compared to those made by the conventional processes.

[00145] Isto se traduz em vantagens significativas na preparação de nanopartícula e/ou micropartículas. Por exemplo, durante a formulação de ativos micronizados por um processo convencional, os ativos devem ser misturados com excipientes de volume e depois processados adicionalmente (granulação seca ou úmida para melhorar o fluxo do produto) cuidadosamente de modo a evitar a segregação da uniformidade do conteúdo pobre. No entanto, os ativos feitos por esta invenção (que podem ser feitos em tamanhos menores que 1μm, que o destinatário versado na técnica esperaria ter significativamente problemas de segregação piores) estão no mesmo processo feito em partículas de composto com o material da matriz tendo assim propriedades de uniformidade superiores em comparação aos ativos feitos pelos processos convencionais, e não precisam das etapas de processamento adicionais.[00145] This translates into significant advantages in the preparation of nanoparticle and/or microparticles. For example, when formulating micronized actives by a conventional process, the actives must be mixed with bulk excipients and then further processed (dry or wet granulation to improve product flow) carefully so as to avoid segregation of content uniformity poor. However, the actives made by this invention (which can be made in sizes less than 1μm, which the recipient skilled in the art would expect to have significantly worse segregation problems) are in the same process made in composite particles with the matrix material thus having superior uniformity properties compared to assets made by conventional processes, and do not need the additional processing steps.

[00146] De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem níveis reduzidos de poeira em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem reologia melhorada em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional.[00146] Preferably, the biologically active material subjected to this invention has reduced levels of dust compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has improved rheology compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process.

[00147] De preferência a tensão de cisalhamento do produto é selecionada a partir do grupo: menor que 3 kPa, menor que 2,75 kPa, menor que 2,5 kPa, menor que 2,35 kPa, menor que 2.25 kPa, menor que 2.1 kPa, menor que 2.0 kPa, menor que 1,85 kPa, menor que 1,75 kPa, menor que 1,50 kPa, menor que 1.25 kPa ou menor que 1.0 kPa. De preferência a energia de fluxo básica do produto é selecionada a partir do grupo: menor que 500 mJ, menor que 450 mJ, menor que 400 mJ, menor que 375 mJ, menor que 350 mJ, menor que 325 mJ, menor que 300 mJ, ou menor que 250. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem segregação reduzida em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem densidade de volume aumentada ou densidade do volume aproveitada em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência a densidade do volume do produto é selecionado a partir do grupo consistindo em: maior que 0,3 g/ml, maior que 0,4 g/ml, maior que 0,45 g/ml, maior que 0,5 g/ml, maior que 0,55 g/ml, maior que 0,60 g/ml, maior que 0,65 g/ml, maior que 0,7 g/ml, maior que 0,75 g/ml, maior que 0,80 g/ml, maior que 0,85 g/ml. maior que 0,90 g/ml ou maior que 1,0 g /ml. De preferência a densidade do volume aproveitada do produto é selecionada a partir do grupo consistindo em: maior que 0,3 g/ml, maior que 0,4 g/ml, maior que 0,45 g/ml, maior que 0,5 g/ml, maior que 0,55 g/ml, maior que 0,60 g/ml, maior que 0,65 g/ml, maior que 0,7 g/ml, maior que 0,75 g/ml, maior que 0,80 g/ml, maior que 0,85 g/ml. maior que 0,90 g/ml ou maior que 1,0 g /ml. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem fluxo de pós superior como definido pela razão de Hausner ou índice de Carr em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem compressibilidade inferior em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência a % de compressibilidade, como medido usando um reômetro de pó é menor que a % selecionada para o grupo: 30, 25, 20, 17, 15, 13 e 10. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem permeabilidade aumentada em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência a queda de pressão (onde uma queda de pressão baixa indica permeabilidade superior), como medida como a queda de pressão através de um leito de pó em um reômetro de pó, é selecionada para o grupo consistindo em: menor que 20mBar, menor que 15mBar, menor que 10mBar, menor que 7mBar, menor que 5mBar, menor que 4mBar ou menor que 3mBar. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem uma energia de ignição de mínio superior em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem razões de fluxo de funil superiores em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem diâmetro de orifício crítico menor em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem ângulo de repouso menor em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional. De preferência, o material biologicamente ativo submetido a esta invenção tem ângulo de repouso dinâmico menor em comparação a um material biologicamente ativo com o mesmo, similar ou tamanho de partícula maior fabricado usando um processo convencional.[00147] Preferably the shear stress of the product is selected from the group: less than 3 kPa, less than 2.75 kPa, less than 2.5 kPa, less than 2.35 kPa, less than 2.25 kPa, less than 2.1 kPa, less than 2.0 kPa, less than 1.85 kPa, less than 1.75 kPa, less than 1.50 kPa, less than 1.25 kPa or less than 1.0 kPa. Preferably the basic flow energy of the product is selected from the group: less than 500 mJ, less than 450 mJ, less than 400 mJ, less than 375 mJ, less than 350 mJ, less than 325 mJ, less than 300 mJ , or less than 250. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has reduced segregation compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has increased bulk density or harnessed bulk density compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably the bulk density of the product is selected from the group consisting of: greater than 0.3 g/ml, greater than 0.4 g/ml, greater than 0.45 g/ml, greater than 0.5 g /ml, greater than 0.55 g/ml, greater than 0.60 g/ml, greater than 0.65 g/ml, greater than 0.7 g/ml, greater than 0.75 g/ml, greater than 0.80 g/ml, greater than 0.85 g/ml. greater than 0.90 g/ml or greater than 1.0 g/ml. Preferably the bulk density of the product is selected from the group consisting of: greater than 0.3 g/ml, greater than 0.4 g/ml, greater than 0.45 g/ml, greater than 0.5 g/ml, greater than 0.55 g/ml, greater than 0.60 g/ml, greater than 0.65 g/ml, greater than 0.7 g/ml, greater than 0.75 g/ml, greater than 0.80 g/ml, greater than 0.85 g/ml. greater than 0.90 g/ml or greater than 1.0 g/ml. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has superior powder flux as defined by the Hausner ratio or Carr's index compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has lower compressibility compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably the % compressibility as measured using a powder rheometer is less than the % selected for the group: 30, 25, 20, 17, 15, 13 and 10. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has increased permeability compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably the pressure drop (where a low pressure drop indicates higher permeability), as measured as the pressure drop across a bed of powder in a powder rheometer, is selected for the group consisting of: less than 20mBar, less than 15mBar, less than 10mBar, less than 7mBar, less than 5mBar, less than 4mBar or less than 3mBar. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a higher minium ignition energy compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has superior funnel flow ratios compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a smaller critical orifice diameter compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a lower angle of repose compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process. Preferably, the biologically active material subjected to this invention has a smaller dynamic angle of repose compared to a biologically active material of the same, similar or larger particle size manufactured using a conventional process.

[00148] Em uma modalidade preferida, as características de manuseio do pó de uma mistura usando esta invenção é uma melhoria sobre as características de manuseio do pó de uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem propriedades de fluxo de pó superiores comparadas às propriedades de fluxo de pó de uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. Esta é uma vantagem particular durante o processamento do material. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem uma carga estática inferior em comparação à carga estática de uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência a carga estática do produto é selecionada a partir do grupo consistindo em: menor que 10 nC/g, menor que 5 nC/g, menor que 3 nC/g, menor que 2 nC/g, menor que 1,5 nC/g, menor que 1.25 nC/g, menor que 1 nC/g menor que 0,75 nC/g, menor que 0,5 nC/g, menor que 0.25 nC/g ou menor que 0,1 nC/g. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem um perfil de coesividade inferior em comparação ao perfil de coesividade de uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência a energia específica (onde um valor inferior indica menos coesividade), como medido pela reologia do pó, o produto é selecionado a partir do grupo consistindo em: menor que 12 mJ/g, menor que 10 mJ/g, menor que 9 mJ/g, menor que 8 mJ/g, menor que 7 mJ/g, menor que 6 mJ/g, menor que 5 mJ/g menor que 4 mJ/g ou menor que 3 mJ/g. De preferência, a mistura feita usando esta invenção has uma propensidade inferior para agregação em comparação à propensidade para agregação de uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção has propensidade inferior para aderência a outros materiais como, mas não limitado a aço inoxidável, vidro, plástico, polietileno e polipropileno em comparação com a propensidade para aderência de uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional.[00148] In a preferred embodiment, the powder handling characteristics of a mixture using this invention is an improvement over the powder handling characteristics of a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. Preferably, the mixture made using this invention has superior powder flow properties compared to the powder flow properties of a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. This is a particular advantage when processing the material. Preferably, the blend made using this invention has a lower static charge compared to the static charge of a blend (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. Preferably the static charge of the product is selected from the group consisting of: less than 10 nC/g, less than 5 nC/g, less than 3 nC/g, less than 2 nC/g, less than 1.5 nC /g, less than 1.25 nC/g, less than 1 nC/g less than 0.75 nC/g, less than 0.5 nC/g, less than 0.25 nC/g or less than 0.1 nC/g. Preferably, the blend made using this invention has a lower cohesive profile compared to the cohesive profile of a blend (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. Preferably the specific energy (where a lower value indicates less cohesiveness), as measured by powder rheology, the product is selected from the group consisting of: less than 12 mJ/g, less than 10 mJ/g, less than 9 mJ/g, less than 8 mJ/g, less than 7 mJ/g, less than 6 mJ/g, less than 5 mJ/g less than 4 mJ/g or less than 3 mJ/g. Preferably, the mixture made using this invention has a lower aggregation propensity compared to the aggregation propensity of a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. Preferably, the blend made using this invention has a lower propensity to adhere to other materials such as, but not limited to, stainless steel, glass, plastic, polyethylene and polypropylene compared to the propensity to adhere to a blend (containing biologically active material thereof , similar or larger particle size) manufactured using a conventional process.

[00149] De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem uniformidade aumentada em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência o material biológico ativo mantém sua uniformidade superior apesar de várias etapas do processo e modificações para o material. De preferência, o material biológico ativo mantém sua uniformidade superior apesar de algum nível de segregação. Por exemplo, mesmo se as partículas do material biológico do segregado de tamanho variável, uma quantidade uniforme do ativo é mantida nas partículas. De preferência a uniformidade do conteúdo do material biologicamente ativo através da mistura (mesmo após segregação) varia do conteúdo médio por uma porcentagem menor que ou igual a uma porcentagem selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 %, 0.2%, 0,3 %, 0,4 %, 0,5% 0,75%, 1.0 %, 1,5 %, 2.0 % , 3.0%, 4.0% e 5.0%.[00149] Preferably, the mixture made using this invention has increased uniformity compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process. Preferably the biologically active material maintains its superior uniformity despite various process steps and material modifications. Preferably, the biologically active material maintains its superior uniformity despite some level of segregation. For example, even if the particles of biological material segregate of varying size, a uniform amount of the active is kept in the particles. Preferably the uniformity of biologically active material content across the mixture (even after segregation) varies from the average content by a percentage less than or equal to a percentage selected from the group consisting of: 0.1%, 0.2%, 0, 3%, 0.4%, 0.5% 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0% and 5.0%.

[00150] De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem níveis reduzidos de poeira em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem reologia melhorada em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional.[00150] Preferably, the mixture made using this invention has reduced levels of dust compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process. Preferably, the mixture made using this invention has improved rheology compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process.

[00151] De preferência a tensão de cisalhamento do produto é selecionada a partir do grupo: menor que 3 kPa, menor que 2,75 kPa, menor que 2,5 kPa, menor que 2,35 kPa, menor que 2.25 kPa, menor que 2.1 kPa, menor que 2.0 kPa, menor que 1,85 kPa, menor que 1,75 kPa, menor que 1,50 kPa, menor que 1.25 kPa ou menor que 1.0 kPa. De preferência a energia de fluxo básica do produto é selecionada a partir do grupo: menor que 500 mJ, menor que 450 mJ, menor que 400 mJ, menor que 375 mJ, menor que 350 mJ, menor que 325 mJ, menor que 300 mJ, ou menor que 250. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem segregação reduzida em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem densidade de volume aumentada or densidade do volume aproveitada em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência a densidade do volume da mistura é selecionada a partir do grupo: maior que 0,3 g/ml, maior que 0,4 g/ml, maior que 0,45 g/ml, maior que 0,5 g/ml, maior que 0,55 g/ml, maior que 0,60 g/ml, maior que 0,65 g/ml, maior que 0,7 g/ml, maior que 0,75 g/ml, maior que 0,80 g/ml, maior que 0,85 g/ml. maior que 0,90 g/ml ou maior que 1.0 g /ml. De preferência a densidade do volume aproveitada da mistura é selecionada a partir do grupo: maior que 0,3 g/ml, maior que 0,4 g/ml, maior que 0,45 g/ml, maior que 0,5 g/ml, maior que 0,55 g/ml, maior que 0,60 g/ml, maior que 0,65 g/ml, maior que 0,7 g/ml, maior que 0,75 g/ml, maior que 0,80 g/ml, maior que 0,85 g/ml. maior que 0,90 g/ml ou maior que 1.0 g /ml. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem fluxo de pós superior como definido pela razão de Hausner ou índice de Carr em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem compressibilidade inferior em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência a % de compressibilidade, como medida usando um reômetro de pó é menor que um % selecionada para o grupo: 30, 25, 20, 17, 15, 13 e 10. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem permeabilidade aumentada em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência a queda de pressão (onde uma queda de pressão baixa indica permeabilidade superior), como medida como a queda de pressão através de um leito de pó em um reômetro de pó é selecionada para o grupo: menor que 20mBar, menor que 15mBar, menor que 10mBar, menor que 7mBar, menor que 5mBar, menor que 4mBar ou menor que 3mBar. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem uma energia de ignição de mínio superior em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem razões de fluxo de funil superiores em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção has diâmetro de orifício crítico menor em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem ângulo de repouso menor em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional. De preferência, a mistura feita usando esta invenção tem ângulo de repouso dinâmico menor em comparação a uma mistura (contendo material biologicamente ativo do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula) fabricada usando um processo convencional.[00151] Preferably the shear stress of the product is selected from the group: less than 3 kPa, less than 2.75 kPa, less than 2.5 kPa, less than 2.35 kPa, less than 2.25 kPa, less than 2.1 kPa, less than 2.0 kPa, less than 1.85 kPa, less than 1.75 kPa, less than 1.50 kPa, less than 1.25 kPa or less than 1.0 kPa. Preferably the basic flow energy of the product is selected from the group: less than 500 mJ, less than 450 mJ, less than 400 mJ, less than 375 mJ, less than 350 mJ, less than 325 mJ, less than 300 mJ , or less than 250. Preferably, the mixture made using this invention has reduced segregation compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process. Preferably, the blend made using this invention has increased bulk density or tapped bulk density compared to a blend (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. Preferably the bulk density of the mixture is selected from the group: greater than 0.3 g/ml, greater than 0.4 g/ml, greater than 0.45 g/ml, greater than 0.5 g/ml , greater than 0.55 g/ml, greater than 0.60 g/ml, greater than 0.65 g/ml, greater than 0.7 g/ml, greater than 0.75 g/ml, greater than 0, 80 g/ml, greater than 0.85 g/ml. greater than 0.90 g/ml or greater than 1.0 g/ml. Preferably the bulk density used from the mixture is selected from the group: greater than 0.3 g/ml, greater than 0.4 g/ml, greater than 0.45 g/ml, greater than 0.5 g/ml ml, greater than 0.55 g/ml, greater than 0.60 g/ml, greater than 0.65 g/ml, greater than 0.7 g/ml, greater than 0.75 g/ml, greater than 0 .80 g/ml, greater than 0.85 g/ml. greater than 0.90 g/ml or greater than 1.0 g/ml. Preferably, the blend made using this invention has superior powder flow as defined by the Hausner ratio or Carr index compared to a blend (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. Preferably, the mixture made using this invention has lower compressibility compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process. Preferably the % compressibility as measured using a powder rheometer is less than a % selected for the group: 30, 25, 20, 17, 15, 13 and 10. Preferably, the mixture made using this invention has increased permeability as compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. Preferably the pressure drop (where a low pressure drop indicates higher permeability), as measured as the pressure drop across a bed of powder in a powder rheometer is selected for the group: less than 20mBar, less than 15mBar, less than 10mBar, less than 7mBar, less than 5mBar, less than 4mBar or less than 3mBar. Preferably, the mixture made using this invention has a higher minium ignition energy compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process. Preferably, the blend made using this invention has superior funnel flow ratios compared to a blend (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) manufactured using a conventional process. Preferably, the mixture made using this invention has a smaller critical orifice diameter compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process. Preferably, the mixture made using this invention has a lower angle of repose compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process. Preferably, the mixture made using this invention has a smaller dynamic angle of repose compared to a mixture (containing biologically active material of the same, similar or larger particle size) made using a conventional process.

[00152] Por exemplo, o processo melhora as características de manuseio de pó em relação aos pós convencionais do mesmo, similar ou maior tamanho de partícula quando o material biologicamente ativo é fabricado, processado e formulado e finalmente armazenado em uma cápsula. O material é mais facilmente derramado em uma cápsula a partir de um dispositivo de dispensa. O material tem propriedades de fluxo aprimoradas de modo que este flui suavemente para a cápsula e não se agrega significativamente quando é derramado, nem adere significativamente a qualquer aparelho ou recipiente de manuseio, e assim não resulta em uma perda significativa do produto. Seus parâmetros estáticos foram melhorados tal que o material não adere aos dispositivos e recipientes de dispensa. As características de manuseio do pó foram melhoradas tal que este possa ser eficientemente fabricado, processado e armazenado sem perda significativa do material a partir do fluxo do produto pobre, alta agregação, alta aderência e propriedades de estática altas. As características de manuseio do pó foram melhorados tal que este pode ser fabricado para atender as exigências de ensaio e uniformidade do conteúdo como indicado na USP. O material tem características de manuseio de pó melhoradas quando seco. O material tem características de manuseio de pó melhoradas quando combinado com excipientes extra funcionais. Por exemplo o material tem características de manuseio de pó aprimoradas quando combinadas com disintegrantes, aglutinantes, agentes umectantes, enchimentos, disintegrantes, aglutinantes, agentes umectantes e similares tal que não há nenhuma questão com a segregação ou uniformidade do ativo através do material misturado. As características de manuseio do pó foram melhorados tal que este possa ser facilmente processado através do equipamento de processamento padrão como um compactador rolante (granulador seco) ou um granulador úmido. Tamanho de partícula[00152] For example, the process improves powder handling characteristics over conventional powders of the same, similar or larger particle size when the biologically active material is manufactured, processed and formulated and finally stored in a capsule. Material is most easily poured into a capsule from a dispensing device. The material has improved flow properties so that it flows smoothly into the capsule and does not significantly aggregate when spilled, nor does it significantly adhere to any handling apparatus or container, and thus does not result in a significant loss of product. Its static parameters have been improved such that material does not stick to dispense devices and containers. The powder handling characteristics have been improved so that it can be efficiently manufactured, processed and stored without significant material loss from poor product flow, high aggregation, high adhesion and high static properties. The powder handling characteristics have been improved so that it can be manufactured to meet the requirements for testing and content uniformity as indicated in the USP. The material has improved dust handling characteristics when dry. The material has improved powder handling characteristics when combined with extra functional excipients. For example the material has improved powder handling characteristics when combined with disintegrants, binders, wetting agents, fillers, disintegrants, binders, wetting agents and the like such that there is no issue with segregation or uniformity of the active throughout the mixed material. The powder handling characteristics have been improved so that it can be easily processed through standard processing equipment such as a rolling compactor (dry granulator) or a wet granulator. particle size

[00153] Há uma grande variedade de técnicas que podem ser utilizadas para caracterizar o tamanho das partículas de um material. Aqueles versados na técnica também compreendem que quase todas estas técnicas não medem fisicamente o tamanho das partículas realmente, como se pode medir algo com uma régua, mas medem um fenômeno físico, que é interpretado para indicar um tamanho de partícula. Como parte do processo de interpretação algumas suposições precisam ser feitas para permitir que os cálculos matemáticos sejam feitos. Estes pressupostos apresentam resultados, como um tamanho de partícula equivalente esférico, ou um raio hidrodinâmico.[00153] There are a wide variety of techniques that can be used to characterize the particle size of a material. Those skilled in the art also understand that almost all of these techniques do not actually physically measure particle size, as you might measure something with a ruler, but measure a physical phenomenon, which is interpreted to indicate a particle size. As part of the interpretation process some assumptions need to be made to allow the mathematical calculations to be made. These assumptions give results such as a spherical equivalent particle size, or a hydrodynamic radius.

[00154] Entre esses vários métodos, dois tipos de medidas são mais comumente usadas. A espectroscopia de correlação de fóton (PCS), também conhecida como "espalhamento de luz dinâmico” (DLS) é comumente usada para medir partículas com um tamanho inferior a 10 microns. Normalmente esta medida produz um raio hidrodinâmico equivalente frequentemente expresso como o tamanho médio de uma distribuição de números. A outra medição do tamanho das partículas comum é a difração a laser, que é comumente usada para medir o tamanho de partículas de 100 nm a 2000 micron. Esta técnica calcula uma distribuição de volume equivalente de partículas esféricas que podem ser expressas utilizando descritores, tais como o tamanho das partículas médio ou a % das partículas sob um determinado tamanho.[00154] Among these various methods, two types of measurements are most commonly used. Photon correlation spectroscopy (PCS), also known as "dynamic light scattering" (DLS) is commonly used to measure particles less than 10 microns in size. This measurement typically yields an equivalent hydrodynamic radius often expressed as the mean size of a distribution of numbers. The other common particle size measurement is laser diffraction, which is commonly used to measure particle size from 100 nm to 2000 micron. This technique calculates an equivalent volume distribution of spherical particles that can be expressed using descriptors such as average particle size or % of particles under a given size.

[00155] Aqueles versados na técnica reconhecem que diferentes técnicas de caracterização tais como espectroscopia de correlação de fóton e difração a laser medem propriedades de diferente de um conjunto de partículas. Como resultado várias técnicas darão várias respostas para a pergunta: "qual é o tamanho de partícula". Em teoria pode-se converter e comparar os vários parâmetros que cada técnica mede, no entanto, para sistemas de partículas do mundo real isso não é prático. Como um resultado, o tamanho de partícula usado para descrever esta invenção será dado como dois conjuntos diferentes de valores que cada se relaciona com estas duas técnicas de medição comuns, tais que as medições podem ser feitas com qualquer técnica e, em seguida, avaliadas em relação a descrição desta invenção.[00155] Those skilled in the art recognize that different characterization techniques such as photon correlation spectroscopy and laser diffraction measure different properties of a set of particles. As a result, various techniques will give various answers to the question: "what is the particle size". In theory one can convert and compare the various parameters that each technique measures, however for real world particle systems this is not practical. As a result, the particle size used to describe this invention will be given as two different sets of values that each relate to these two common measurement techniques, such that measurements can be made with any technique and then evaluated in regarding the description of this invention.

[00156] Para medições feitas usando um instrumento de espectroscopia de correlação de foto, ou um método equivalente conhecido na técnica, o termo "número de tamanho médio de partícula" é definido como o diâmetro médio de partícula, conforme determinado em uma base de número.[00156] For measurements made using a photo correlation spectroscopy instrument, or an equivalent method known in the art, the term "number average particle size" is defined as the average particle diameter as determined on a number basis .

[00157] Para as medições feitas com um aparelho de difração de laser, ou um método equivalente conhecido na técnica, o termo "tamanho de partícula médio" é definido como o diâmetro da partícula médio como determinado em uma base de volume de partículas esféricas equivalente. Onde o termo médio é usado, entende-se por descrever o tamanho de partícula que divide a população ao meio de tal forma que 50% da população seja maior ou menor que este tamanho. O tamanho de partícula médio é muitas vezes escrito como D50, D (0,50) ou D [0,5] ou similar. Como usado aqui D50, D (0,50) ou D [0,5] ou similares devem ser tomados para significar 'tamanho de partícula médio”.[00157] For measurements made with a laser diffraction apparatus, or an equivalent method known in the art, the term "average particle size" is defined as the average particle diameter as determined on an equivalent spherical particle volume basis . Where the term average is used, it is meant to describe the particle size that divides the population in half such that 50% of the population is larger or smaller than this size. The average particle size is often written as D50, D(0.50) or D[0.5] or similar. As used here D50, D(0.50) or D[0.5] or similar shall be taken to mean 'average particle size'.

[00158] O termo "Dx da distribuição de tamanho de partícula" se refere ao percentil xth da distribuição, assim, D90 refere-se ao percentil 90, D95 refere-se ao percentil 95, e assim por diante. Tomando como exemplo D90 este muitas vezes pode ser escrito como, D (0,90) ou D [0,9] ou simialr. Com relação ao tamanho médio de partículas e Dx um D maiúsculas ou d minúsculo são intercambiáveis e ter o mesmo significado.Outro para quantificar uma distribuição de tamanho de partículas é a média ponderada de volume (D4,3). D4,3 é definida como a soma dos diâmetros para a potência 4 dividido pela soma dos diâmetros ao cubo.[00158] The term "Dx of the particle size distribution" refers to the xth percentile of the distribution, thus D90 refers to the 90th percentile, D95 refers to the 95th percentile, and so on. Taking D90 as an example this can often be written as, D(0.90) or D[0.9] or simialr. With respect to average particle size and Dx an uppercase D or lowercase d are interchangeable and have the same meaning. Another way to quantify a particle size distribution is the volume weighted average (D4,3). D4,3 is defined as the sum of the diameters for power 4 divided by the sum of the cube diameters.

[00159] Outra forma comumente usada para descrever uma distribuição de tamanho de partículas medida pela difração de laser, ou um método equivalente conhecido na técnica, é descrever que % de uma distribuição está sob ou sobre o tamanho indicado. O termo "percentual menor que" também escrito como "%<" é definido como a percentagem, em volume, de uma distribuição de tamanho de partícula com um tamanho nomeado, por exemplo, a % < 1000 nm. O termo "porcentagem maior do que" também escrito como "%>" é definido como a percentagem, em volume, de uma distribuição de tamanho de partículas ao longo de um tamanho nomeado, por exemplo, a % > 1000 nm.[00159] Another commonly used way to describe a particle size distribution measured by laser diffraction, or an equivalent method known in the art, is to describe what % of a distribution is under or over the indicated size. The term "less than percentage" also written as "%<" is defined as the percentage, by volume, of a particle size distribution with a named size, for example, at % < 1000 nm. The term "greater than percentage" also written as "%>" is defined as the percentage, by volume, of a particle size distribution over a named size, for example, at % > 1000 nm.

[00160] O tamanho de partícula usado para descrever esta invenção deve ser entendido como o tamanho das partículas, medido em ou logo antes do tempo de uso. Por exemplo, o tamanho das partículas é medido dois meses depois que o material é submetido ao método de moagem desta invenção. Em uma forma preferida, o tamanho das partículas é medido em um momento selecionado do grupo que consiste em: 1 dia após a moagem, 2 dias após a moagem, 5 dias após a moagem, 1 mês após a moagem, 2 meses após a moagem, 3 meses após a moagem, 4 meses após a moagem, 5 meses após moagem, 6 meses após a moagem, 1 ano após a moagem, 2 anos após a moagem, 5 anos após a moagem.[00160] The particle size used to describe this invention is to be understood as the size of the particles, measured at or just before the time of use. For example, particle size is measured two months after the material is subjected to the milling method of this invention. In a preferred way, particle size is measured at a time selected from the group consisting of: 1 day after grinding, 2 days after grinding, 5 days after grinding, 1 month after grinding, 2 months after grinding , 3 months after grinding, 4 months after grinding, 5 months after grinding, 6 months after grinding, 1 year after grinding, 2 years after grinding, 5 years after grinding.

[00161] Para muitos dos materiais submetidos aos métodos desta invenção o tamanho da partícula pode ser facilmente medido. Onde o material ativo tem baixa solubilidade em água e a matriz é moída em tem boa solubilidade na água o pó pode ser simplesmente disperso em um solvente aquoso. Neste cenário, a matriz se dissolve deixando o material ativo disperso em solvente. Esta suspensão pode ser medida por técnicas tais como PCS ou de difração de laser.[00161] For many of the materials subjected to the methods of this invention the particle size can be easily measured. Where the active material has low water solubility and the matrix is ground and has good water solubility the powder may simply be dispersed in an aqueous solvent. In this scenario, the matrix dissolves leaving the active material dispersed in solvent. This suspension can be measured by techniques such as PCS or laser diffraction.

[00162] Métodos adequados para medir um tamanho de partícula preciso onde o material ativo tem solubilidade em água substantiva ou a matriz tem baixa solubilidade em um dispersante à base de água são descritos abaixo. 1. Na circunstância em que a matriz insolúvel, como celulose microcristalina impede a medição das técnicas de separação de material ativo, tais como filtragem ou centrifugação poderia ser usada para separar a matriz insolúvel das partículas de material ativo. Outras técnicas auxiliares também seriam necessárias para determinar se algum material ativo foi removido pela técnica de separação para que isso possa ser levado em conta. 2. No caso em que o material ativo é muito solúvel em água outros solventes podem ser avaliados para a medição do tamanho das partículas. Onde um solvente poderia ser encontrado aquele material ativo é pouco solúvel em, mas é um bom solvente para a matriz uma medida seria relativamente simples. Se tal um solvente é difícil de encontrar outra abordagem seria medir o conjunto de matriz e material ativo em um solvente (como iso-octanos), que ambos são insolúveis. Então o pó seria medido em outro solvente, onde o material ativo é solúvel, mas a matriz não é. Assim, com uma medição do tamanho das partículas da matriz e uma medida do tamanho da matriz e material ativo em conjunto uma compreensão do tamanho de partícula do ativo material pode ser obtida. 3. Em algumas circunstâncias a análise da imagem poderia ser usada para obter informações sobre a distribuição granulométrica do material ativo. Técnicas de medição de imagem adequadas podem incluir microscopia de elétron de transmissão (TEM), microscopia de elétron de varredura (SEM), microscopia óptica e microscopia confocal. Além destas técnicas padrão alguma técnica adicional seria necessária para ser utilizada em paralelo para diferenciar o material ativo e partículas de matriz. Dependendo da composição química dos materiais envolvidos as técnicas possíveis poderiam ser análise elementar, espectroscopia Raman, espectroscopia FTIR e espectroscopia de fluorescência. Outras definições[00162] Suitable methods for measuring an accurate particle size where the active material has solubility in substantive water or the matrix has low solubility in a water-based dispersant are described below. 1. In the circumstance where the insoluble matrix such as microcrystalline cellulose precludes measurement active material separation techniques such as filtration or centrifugation could be used to separate the insoluble matrix from the active material particles. Other auxiliary techniques would also be needed to determine if any active material has been removed by the separation technique so that this can be taken into account. 2. In case the active material is very soluble in water other solvents can be evaluated for particle size measurement. Where a solvent could be found that active material is poorly soluble in but is a good solvent for the matrix a measure would be relatively simple. If such a solvent is difficult to find another approach would be to measure the array of matrix and active material in a solvent (such as iso-octane) which are both insoluble. So the powder would be measured in another solvent, where the active material is soluble, but the matrix is not. Thus, with a measurement of the particle size of the matrix and a measurement of the size of the matrix and active material together an understanding of the particle size of the active material can be obtained. 3. In some circumstances image analysis could be used to obtain information about the particle size distribution of the active material. Appropriate image measurement techniques may include transmission electron microscopy (TEM), scanning electron microscopy (SEM), optical microscopy, and confocal microscopy. In addition to these standard techniques some additional technique would be needed to be used in parallel to differentiate active material and matrix particles. Depending on the chemical composition of the materials involved, possible techniques could be elemental analysis, Raman spectroscopy, FTIR spectroscopy and fluorescence spectroscopy. Other definitions

[00163] Durante toda esta especificação, a menos que o contexto exija o contrário, a frase "moinho seco" ou variações, como "moagem a seco", deve ser entendida para se referir a moagem pelo menos na ausência substancial de líquidos. Se os líquidos estão presentes, eles estão presentes em quantidades tais que o conteúdo do moinho conserva as características de um pó seco.Throughout this specification, unless the context requires otherwise, the phrase "dry mill" or variations such as "dry milling" should be understood to refer to milling at least in the substantial absence of liquids. If liquids are present, they are present in such amounts that the contents of the mill retain the characteristics of a dry powder.

[00164] "Fluível" significa um pó com características físicas tornando- o adequado para processamento adicional utilizando equipamentos típicos utilizados para a fabricação de composições farmacêuticas e formulações.[00164] "Flowable" means a powder with physical characteristics making it suitable for further processing using typical equipment used for the manufacture of pharmaceutical compositions and formulations.

[00165] Outras definições para o termo selecionado aqui usadas podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e se aplicam a todo o documento. Salvo indicação em contrário, todos os outros termos científicos e técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual pertence a invenção.[00165] Other definitions for the selected term used herein can be found in the detailed description of the invention and apply throughout the document. Unless otherwise indicated, all other scientific and technical terms used herein have the same meaning as commonly understood by a person skilled in the art to which the invention belongs.

[00166] O termo "moível" significa que a matriz de moagem é capaz de ser fisicamente degradada nas condições de moagem a seco do método da invenção. Em uma modalidade da invenção, a matriz de trituração moída é de um tamanho de partícula semelhante ao material biologicamente ativo. Em outra modalidade da invenção o tamanho das partículas da matriz é substancialmente reduzido, mas não tão pequeno como o material biologicamente ativo.[00166] The term "mill" means that the milling matrix is capable of being physically degraded under the dry milling conditions of the method of the invention. In one embodiment of the invention, the milled grinding matrix is of a particle size similar to the biologically active material. In another embodiment of the invention the particle size of the matrix is substantially reduced, but not as small as the biologically active material.

[00167] Outras definições para os termos selecionado usados aqui podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e aplicada a todo o documento. Salvo indicação em contrário, todos os outros termos científicos e técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido como uma pessoa versada na técnica à qual pertence a invenção. Específico[00167] Other definitions for selected terms used herein can be found in the detailed description of the invention and applied throughout the document. Unless otherwise indicated, all other scientific and technical terms used herein have the same meaning as commonly understood to be a person skilled in the art to which the invention belongs. Specific

[00168] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para produzir uma composição, compreendendo as etapas de: moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por uma período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispensadas em pelo menos um material de trituração parcialmente moído.[00168] In one embodiment, the present invention is directed to a method for producing a composition, comprising the steps of: dry milling of a solid biologically active material and a milling matrix of milling in a mill comprising a plurality of milling bodies , for a period of time sufficient to produce particles of biologically active material dispensed in at least one partially ground grinding material.

[00169] A mistura do material ativo e matriz pomde então ser separadas dos corpos de moagem e removidas do moinho.[00169] The mixture of active material and matrix can then be separated from the grinding bodies and removed from the mill.

[00170] Em um aspecto a mistura do material ativo e matriz é então processada adicionalmente . Em outro aspecto, a matriz de moagem ié separada das partículas do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo particulado.[00170] In one aspect the mixture of active material and matrix is then processed further. In another aspect, the milling matrix is separated from the biologically active material particles. In a further aspect, at least a portion of the milled mill matrix is separated from the particulate biologically active material.

[00171] Os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem a seco. A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo na forma particulada, e a extensão de moagem da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo.[00171] The grinding bodies are essentially resistant to fracture and erosion in the dry grinding process. The quality of the grinding matrix in relation to the quantity of biologically active material in the particulate form, and the grinding extent of the grinding matrix, is sufficient to inhibit the re-agglomeration of the active material particles.

[00172] A presente invenção também refere-se aos materiais biologicamente ativos produzidos pelos referidos métodos, aos medicamentos produzidos usando o referido material biologicamente ativo e aos métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando a quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo administrado por meio dos referidos medicamentos. Escala Comercial[00172] The present invention also relates to biologically active materials produced by said methods, medicines produced using said biologically active material and methods of treating an animal, including man, using the therapeutically effective amount of said biologically material. asset administered through the aforementioned drugs. Commercial Scale

[00173] A presente invenção é direcionada à descoberta inesperada que partículas de um material biologicamente ativo podem ser produzidas por processos de moagem a seco como descrito aqui em escala comercial. Em um aspecto supreendente o tamanho de partícula do material biologicamente ativo produzido pelo processo é igual a ou menor que 20.000nm. Em outro aspecto supreendente o tamanho de partícula do material biologicamente ativo produzido pelo processo é igual a ou menor que 10.000nm. Em outro aspecto supreendente o tamanho de partícula do material biologicamente ativo produzido pelo processo é igual a ou menor que 5.000nm. Em outro aspecto supreendente o tamanho de partícula do material biologicamente ativo produzido pelo processo é igual a ou menor que 2000nm. Em outro aspecto supreendente o tamanho de partícula do material biologicamente ativo produzido pelo processo é igual a ou menor que 1000nm. Isto pode resultar em um processo mais eficiente e com custo benefício eficaz.[00173] The present invention is directed to the unexpected discovery that particles of a biologically active material can be produced by dry milling processes as described herein on a commercial scale. In a surprising aspect the particle size of the biologically active material produced by the process is equal to or less than 20,000nm. In another surprising aspect the particle size of the biologically active material produced by the process is equal to or less than 10,000nm. In another surprising aspect the particle size of the biologically active material produced by the process is equal to or less than 5,000nm. In another surprising aspect the particle size of the biologically active material produced by the process is equal to or less than 2000nm. In another surprising aspect the particle size of the biologically active material produced by the process is equal to or less than 1000nm. This can result in a more efficient and cost-effective process.

[00174] Um dos principais objetivos de reduzir os custos de fabricação é o encapsulamento das nanopartículas em materiais que não têm que ser removidos. Isto permite um processo de fabricação simples, onde tecnologias de formulação convencional podem ser usadas para o progresso das nanopartículas de matriz encapsulada diretamente para um produto final. A fim de fazer isso o material utilizado dentro da matriz deve ser aceitável para os reguladores do setor. Em alguns casos os materiais podem ser aceitáveis para uso, mas apenas em quantidades limitadas. Outro aspecto da escolha da matriz é a funcionalidade. Alguns matrizes que produzem nanopartículas encapsuladas superiores podem ser aceitáveis do ponto de vista de segurança, mas esses materiais podem fazer a fabricação de uma forma de dosagem como comprimido limitada. Melhora do perfil de dissolução[00174] One of the main goals of reducing manufacturing costs is the encapsulation of nanoparticles in materials that do not have to be removed. This allows for a simple manufacturing process where conventional formulation technologies can be used to progress the encapsulated matrix nanoparticles directly into a final product. In order to do this the material used within the matrix must be acceptable to industry regulators. In some cases the materials may be acceptable for use, but only in limited quantities. Another aspect of matrix choice is functionality. Some matrices that produce superior encapsulated nanoparticles may be acceptable from a safety standpoint, but these materials can make a dosage form such as a limited tablet. Improved dissolution profile

[00175] O processo resulta em material biologicamente ativo tendo um perfil de dissolução melhorado. Um perfil de dissolução melhorado tem vantagens significativas, incluindo a melhoria da biodisponibilidade do material de biologicamente ativo in vivo. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado in vitro. Alternativamente, o perfil de dissolução melhorado é observado in vivo pela observação de um melhor perfil de biodisponibilidade. Métodos padrão para determinar o perfil de dissolução de um material in vitro estão disponíveis na técnica. Um método adequado para determinar um perfil de dissolução melhorado in vitro pode incluir a determinação de uma concentração do material da amostra em uma solução por um período de tempo e comparar os resultados a partir da amostra do material a uma amostra de controle. Uma observação que a concentração da solução pico para a amostra do material foi alcançada em menos tempo do que a amostra controle indicaria (assumindo que é estatisticamente significante), que a amostra do material tem um perfil de dissolução melhorado. A amostra de medição é aqui definida como a mistura do material biologicamente ativo com a matriz de moagem e/ou outros aditivos, que foram submetidos aos processos de invenção descritos aqui. Aqui uma amostra de controle é definida como uma mistura física (não submetida aos processos descritos na presente invenção) dos componentes na amostra de medição com as proporções relativas dos mesmos ativos, matriz e/ou aditivo como a amostra de medição. Para efeitos de teste de dissolução uma formulação protótipo da amostra de medição também pode ser usada. Neste caso, a amostra de controle seria formulada da mesma maneira. Métodos padrão para determinar o perfil de dissolução melhorado de um material in vivo estão disponíveis na técnica. Um método adequado para determinar um perfil de dissolução melhorado em um humano pode ser após entregar a dose paramedir a taxa de absorção do material ativo pela medição da concentração de plasma do composto da amostra durante um período de tempo e comparação dos resultados a partir do composto da amostra a um controle. Uma observação que a concentração de plasma pico para o composto da amostra foi alcançada em menos tempo do que o controle poderia indicar (assumindo que é estatisticamente significativo) que o composto da amostra melhorou e biodisponibilidade e perfil de dissolução melhorado. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado em um pH gastrointestinal relevante, quando observado in vitro. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado em um pH que é favorável a indicar melhorias na dissolução quando compado à amostra de medição para o composto de controle. Métodos adequados para quantificar uma concentração de um composto em uma amostra in vitro ou uma amostra in vivo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados poderiam incluir o uso de espectroscopia ou rotulagem por radioisótopo. Em uma modalidade preferida o método de quantificação de dissolução é determinado em uma solução com um pH selecionado a partir do grupo consistindo em: pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7,3, pH 7,4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14 or a pH com 0,5 de uma unidade de pH de qualquer deste grupo. Perfil de Cristalização[00175] The process results in biologically active material having an improved dissolution profile. An improved dissolution profile has significant advantages, including improving the bioavailability of the biologically active material in vivo. Preferably, the improved dissolution profile is observed in vitro. Alternatively, the improved dissolution profile is observed in vivo by observing a better bioavailability profile. Standard methods for determining the dissolution profile of a material in vitro are available in the art. A suitable method for determining an improved in vitro dissolution profile may include determining a concentration of the sample material in a solution over a period of time and comparing the results from the sample material to a control sample. An observation that the peak solution concentration for the material sample was reached in less time than the control sample would indicate (assuming it is statistically significant) that the material sample has an improved dissolution profile. The measurement sample is defined herein as the mixture of biologically active material with the milling matrix and/or other additives, which have been subjected to the inventive processes described herein. Here a control sample is defined as a physical mixture (not subjected to the processes described in the present invention) of the components in the measurement sample with relative proportions of the same actives, matrix and/or additive as the measurement sample. For dissolution testing purposes a prototype measurement sample formulation can also be used. In this case, the control sample would be formulated in the same way. Standard methods for determining the improved dissolution profile of a material in vivo are available in the art. A suitable method to determine an improved dissolution profile in a human may be after delivering the dose to measure the rate of absorption of the active material by measuring the plasma concentration of the sample compound over a period of time and comparing the results from the compound from the sample to a control. An observation that the peak plasma concentration for the sample compound was reached in less time than the control would indicate (assuming it is statistically significant) that the sample compound has improved and improved bioavailability and dissolution profile. Preferably, the improved dissolution profile is observed at a relevant gastrointestinal pH when observed in vitro. Preferably, the improved dissolution profile is observed at a pH that is favorable to indicate improvements in dissolution when compared to the measurement sample for the control compound. Suitable methods for quantifying a concentration of a compound in an in vitro sample or an in vivo sample are widely available in the art. Appropriate methods could include the use of spectroscopy or radioisotope labeling. In a preferred embodiment the dissolution quantification method is determined in a solution with a pH selected from the group consisting of: pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7, 3, pH 7.4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14 or at pH 0.5 of a pH unit from any of this group. Crystallization Profile

[00176] Métodos para determinar o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados podem incluir difração de raio X, calorimetria de varredura diferencial, espectrocopia Raman ou de IR. Perfi de Amorficidade[00176] Methods to determine the crystallinity profile of biologically active material are widely available in the art. Suitable methods may include X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, Raman or IR spectroscopy. Amorphicity Profile

[00177] Métodos para determinaro o teor amorfo do material biologicamente ativo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados podem incluir difração de raio X, calorimetria de varredura diferencial, espectrocopia Raman ou de IR. Matriz de moagem[00177] Methods for determining the amorphous content of biologically active material are widely available in the art. Suitable methods may include X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, Raman or IR spectroscopy. grinding matrix

[00178] Como será descrito posteriormente, a seleção de uma matriz de moagem adequada oferece aplicações vantajosas do método da presente invenção.[00178] As will be described later, the selection of a suitable grinding matrix offers advantageous applications of the method of the present invention.

[00179] Uma aplicação altamente vantajosa do método da invenção é o uso de uma matriz de moagem solúvel em água em conjunto com um material biologicamente ativo pouco solúvel em água. Isto proporciona pelo menos duas vantagens. Sendo a primeira quando os materiais biologicamente ativos contendo pó são colocados na água - tal ingestão do pó como parte de uma medicação oral - a matriz se dissolve, liberando o material particulado ativo tal que haja área máxima de superfície exposta a uma solução, permitindo assim uma rápida dissolução do composto ativo. A segunda vantagem chave é a capacidade, se necessário, de remover ou parcialmente remover a matriz antes do processamento adicional ou formulação.[00179] A highly advantageous application of the method of the invention is the use of a water-soluble milling matrix together with a biologically active material that is poorly water-soluble. This provides at least two advantages. The first being when biologically active materials containing powder are placed in water - such ingestion of the powder as part of an oral medication - the matrix dissolves, releasing the active particulate material such that there is maximum surface area exposed to a solution, thus allowing rapid dissolution of the active compound. The second key advantage is the ability, if necessary, to remove or partially remove the matrix prior to further processing or formulation.

[00180] Outra aplicação vantajosa do método da invenção é o uso de uma matriz de moagem insolúvel em água, especialmente na área de uso agrícola, quando um material biologicamente ativo como um fungicida é comumente entregue como parte de um pó seco ou uma suspensão . A presença de uma matriz insolúvel em água proporcionará benefícios como resistência a chuva aumentada.[00180] Another advantageous application of the method of the invention is the use of a water-insoluble grinding matrix, especially in the area of agricultural use, when a biologically active material such as a fungicide is commonly delivered as part of a dry powder or a suspension. The presence of a water-insoluble matrix will provide benefits such as increased rain resistance.

[00181] Sem querer se comprometer com a teoria, acredita-se que a degradação física (incluindo, mas não limitada a uma redução do tamanho de particula) da matriz de moagem moível oferece a vantagem de uma invenção, agindo como um diluente mais eficaz do que matriz de moagem de uma grande tamanho de particula.[00181] Without committing to theory, it is believed that physical degradation (including but not limited to a reduction in particle size) of the milling mill matrix offers the advantage of an invention, acting as a more effective diluent than grinding matrix of a large particle size.

[00182] Mais uma vez, como será descrito posteriormente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem apropriadas para uso no método de uma invenção também são adequadas para uso em um medicamento. A presente invenção abrange métodos para a produção de um medicamento incorporando tanto o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou em alguns casos um material biologicamente ativo e uma porção da matriz de moagem, os medicamentos produzidos, e métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo por meio dos referidos medicamentos.[00182] Again, as will be described later, a highly advantageous aspect of the present invention is that certain milling dies suitable for use in the method of an invention are also suitable for use in a medicine. The present invention encompasses methods for producing a medicine incorporating either the biologically active material and the milling matrix or in some cases a biologically active material and a portion of the milling matrix, the medicines produced, and methods of treating an animal, including man, using a therapeutically effective amount of said biologically active material by means of said medicaments.

[00183] Analogamente, como será descrito subsequentemente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção são também apropriadas para uso em um transportador para um produto químico agrícola, como um pesticida, fungicida, ou herbicida. A presente invenção engloba os métodos para a produção de uma composição de produto químico agrícola incorporando tanto o material biologicamente ativo na forma particulada e a matriz de moagem, ou em alguns casos o material biologicamente ativo, e uma porção de uma matriz de moagem, e composições de produto químico agrícola assim produzidas. O medicamento pode incluir somente o material biologicamente ativo junto com a matriz de moagem moída ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem moída podem ser combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de medicamentos.[00183] Similarly, as will be described subsequently, a highly advantageous aspect of the present invention is that certain milling matrices suitable for use in the method of the invention are also suitable for use in a carrier for an agricultural chemical such as a pesticide, fungicide, or herbicide. The present invention encompasses methods for producing an agricultural chemical composition incorporating both the biologically active material in particulate form and the milling matrix, or in some cases the biologically active material, and a portion of a milling matrix, and agricultural chemical compositions so produced. The drug may include only the biologically active material together with the milled mill matrix or, more preferably, the biologically active material and milled mill matrix may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, as well as any desired excipients or others similar agents commonly used in drug preparation.

[00184] Analogamente, a composição de produto químico agrícola pode incluir somente o material biologicamente ativo junto com a matriz de moagem moída ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem moída podem ser combinados com um ou mais transportadores, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de composição de produto químico agrícolas.[00184] Similarly, the agricultural chemical composition may include only the biologically active material together with the milling matrix or, more preferably, the biologically active material and the milling matrix may be combined with one or more carriers, as well as any desired excipients or other similar agents commonly used in preparing agricultural chemical composition.

[00185] Em uma forma particular da invenção, uma matriz de moagem é apropriada para uso em um medicamento e facilmente separável do material biologicamente ativo por métodos que não dependem do tamanho de particula. Tais matrizes de moagem são descritas na seguinte descrição detalhada da invenção. Tais matrizes de moagem são altamente vantajosas na medida em que elas oferecem uma flexibilidade significativa na medida em que uma matriz de moagem pode ser incorporada aos materiais biologicamente ativos em um medicamento.[00185] In a particular form of the invention, a milling matrix is suitable for use in a medicine and easily separable from biologically active material by methods that do not depend on particle size. Such grinding dies are described in the following detailed description of the invention. Such grinding matrices are highly advantageous in that they offer significant flexibility in that a grinding matrix can be incorporated into biologically active materials in a medicine.

[00186] Em uma forma altamente preferida, uma matriz de moagem é mais dura do que o material biologicamente ativo, e é assim capaz de reduzir o tamanho de particula do material ativo sob as condições de moagem a seco da invenção. Mais uma vez sem querer se comprometer com a teoria, nestas circunstâncias, acredita-se que a matriz de moagem moível oferece a vantagem da presente invenção através de uma segunda rota, com as partículas menores da matriz de moagem produzida nas condições de moagem a seco permitindo uma maior interação com materiais biologicamente ativos.[00186] In a highly preferred form, a milling matrix is harder than the biologically active material, and is thus capable of reducing the particle size of the active material under the dry milling conditions of the invention. Again without committing to theory, under these circumstances, it is believed that the milling matrix offers the advantage of the present invention through a second route, with the smaller particles of the milling matrix produced under dry milling conditions. allowing greater interaction with biologically active materials.

[00187] A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão da degradação física da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo. De preferência, a qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão da degradação física da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo na forma de nanoparticulado. A matriz de moagem geralmente não é selecionada para ser quimicamente reativa com o material biologicamente ativo sob as condições de moagem da invenção, exceto por exemplo, onde a matriz é deliberadamente escolhida para sofrer uma reação mecanico-química. Tal reação pode ser a conversão de uma base livre ou de ácido para um sal ou vice versa.[00187] The quality of the grinding matrix in relation to the quantity of biologically active material, and the extent of physical degradation of the grinding matrix, is sufficient to inhibit the re-agglomeration of the active material particles. Preferably, the quality of the milling matrix in relation to the quantity of biologically active material, and the extent of physical degradation of the milling matrix, is sufficient to inhibit re-agglomeration of the active material particles in nanoparticulate form. The milling matrix is generally not selected to be chemically reactive with the biologically active material under the milling conditions of the invention, except for example where the matrix is deliberately chosen to undergo a mechanical-chemical reaction. Such a reaction can be the conversion of a free base or acid to a salt or vice versa.

[00188] Como dito acima, o método da presente invenção requer que uma matriz de moagem seja moída com materiais biologicamente ativos, ou seja, uma matriz de moagem fisicamente se degradar sob as condições de moagem a seco da invenção para facilitar a retenção e formação de particulados do material biologicamente ativo com tamanho de particula reduzido. A extensão precisa da degradação necessária dependerá de certas propriedades de uma matriz de moagem e o material biologicamente ativo, a proporção do material biologicamente ativo para a matriz de moagem, e a distribuição do tamanho de particula das partículas compreendendo o material biologicamente ativo.[00188] As stated above, the method of the present invention requires that a milling matrix be milled with biologically active materials, that is, a milling matrix will physically degrade under the dry milling conditions of the invention to facilitate retention and formation of particulates of biologically active material with reduced particle size. The precise extent of degradation required will depend on certain properties of a grinding matrix and the biologically active material, the ratio of the biologically active material to the grinding matrix, and the particle size distribution of the particles comprising the biologically active material.

[00189] As propriedades físicas de uma matriz de moagem necessárias para atingir a degradação necessária são dependentes das condições de moagem precisas. Por exemplo, uma matriz de moagem mais dura pode degradar de forma suficiente, desde que seja submetida a condições de moagem a seca mais vigorosas.[00189] The physical properties of a grinding matrix necessary to achieve the required degradation are dependent on the precise grinding conditions. For example, a harder milling matrix can degrade sufficiently, provided it is subjected to more vigorous dry milling conditions.

[00190] As propriedades físicas de uma matriz de moagem relevante na medida em que o agente irá degradar sob condições de moagem a seco incluem a dureza, friabilidade, como medidas por indícios, tais como dureza, tenacidade de fratura e índice de fragilidade.[00190] The physical properties of a grinding matrix relevant to the extent that the agent will degrade under dry grinding conditions include hardness, friability, as measured by clues such as hardness, fracture toughness and brittleness index.

[00191] Uma baixa dureza (normalmente um Dureza de Mohs menor que 7) do material biologicamente ativo é desejável para assegurar a fratura das partículas durante o processamento, de modo que as microestruturas compostas se desenvolvam durante a moagem. De preferência, a dureza é menor que 3, como determinado utilizando a escala de dureza de Mohs.[00191] A low hardness (typically a Mohs Hardness less than 7) of the biologically active material is desirable to ensure particle fracture during processing, so that composite microstructures develop during milling. Preferably, the hardness is less than 3, as determined using the Mohs hardness scale.

[00192] De preferência, uma matriz de moagem é de abrasividade baixa. A baixa abrasividade é desejável para minimizar a contaminação da mistura do material de biologicamente ativo em uma matriz de moagem pelos corpos de moagem e/ou câmara de moagem do meio do moinho. Uma indicação indireta da abrasividade pode ser obtida através da medição do nível de contaminantes baseado na moagem.[00192] Preferably, a grinding die is of low abrasiveness. Low abrasiveness is desirable to minimize contamination of the biologically active material mixture in a grinding matrix by the grinding bodies and/or grinding chamber of the mill media. An indirect indication of abrasiveness can be obtained by measuring the level of contaminants based on grinding.

[00193] De preferência, uma matriz de moagem tem uma baixa tendência a se aglomerar durante a moagem a seco. Embora seja difícil quantificar objetivamente a tendência de se aglomerar durante a moagem, é possível obter uma medida subjetiva, observando o nível de "aglutinação" de uma matriz de moagem nos corpos de moagem e câmara de moagem do meio do moinho na medida em que a moagem a seco progride.[00193] Preferably, a milling matrix has a low tendency to clump during dry milling. Although it is difficult to objectively quantify the tendency to agglomerate during grinding, it is possible to obtain a subjective measure by observing the level of "clumping" of a grinding matrix in the grinding bodies and grinding chamber of the mill medium as the dry milling progresses.

[00194] A matriz de moagem pode ser uma substância orgânica ou inorgânica.[00194] The milling matrix can be an organic or inorganic substance.

[00195] Em uma modalidade, a matriz de moagem é selecionada a partir do seguinte, ou como uma substância única ou uma combinação de duas ou mais substâncias: Polióis (alcóois de açúcar) por exemplo (mas não limitado a) manitol, sorbitol, isomalt, xilitol, maltitol, lactitol, ertritol, arabitol, ribitol, monossacarídeos por exemplo (mas não limitado a) glucose, fructose, manose, galactose, dissacarídeos e trissacarídeos, por exemplo (mas não limitado a) lactose anidra, lactose monoidratada, sucrose, maltose, trehalose, polisacarídeos por exemplo (mas não limitado a) maltodextrinas, dextrina, Inulina, dextratos, polidextrose, outros carboidratos por exemplo (mas não limitado a) amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, farinhas e outros amidos, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, excipientes co misturados a base de celulose microcristalina, excipientes quimicamente modificados, tais como amido pré-gelatinizado (ou parcialmente), celulose modificada, como HPMC, CMC, HPC, revestimentos de polímero entéricos como ftalato de hipromelose, ftalato de acetato de celulose (Aquacoat®), ftalato de polivinil acetato (Sureteric®), succinato de acetato de hipromelose (AQOAT®), e polmetacrilatos (Eudragit® e Acryl-EZE®), Produtos de leite por exemplo (mas não limitado a) pós de leite, pós de leite desnatados, outros sólidos de leite e drevados, outros excipientes funcionais, ácidos orgânicos por exemplo (mas não limitado a) ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico, sal conjugado de ácidos orgânicos por exemplo (mas não limitados a) citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, ascorbato de potássio, inorgânicos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio carbonato de magnésio, bicarbonato de Sódio, bicarbonato de Potássio Carbonato de cálcio e. cálcio dibásico fosfato, tribásico fosfato de cálcio, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amônio, sal de Glauber, carbonato de amônio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alumem de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos , carbonatos de hidrogênio, carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos de produtos farmaceuticamente aceitáveis, como, mas não limiatado a, sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, bário e de amônio (ou sais de aminas voláteis), por exemplo (mas não limitado a) cloreto de amônio, cloridrato de metilamina, brometo de amônio, outros inorgânicos por exemplo (mas não limitados a), sílica térmica, giz, mica, sílica, alumina, dióxido de titânio, talco, caulin, bentonita, hectorita, trissilicato de magnésio, argila ou outros derivados de argila ou silicatos de alumínio, um surfactante por exemplo (mas não limitado a) sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, Sal de sódio de N- lauroilsarcosina, monostearato de gliceril , distearato de glicerol palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimide, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 407, poloxâmero 338, éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, tauroácido deoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato,Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio,Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol , Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.[00195] In one embodiment, the milling matrix is selected from the following, either as a single substance or a combination of two or more substances: Polyols (sugar alcohols) for example (but not limited to) mannitol, sorbitol, isomalt, xylitol, maltitol, lactitol, ethritol, arabitol, ribitol, monosaccharides for example (but not limited to) glucose, fructose, mannose, galactose, disaccharides and trisaccharides, for example (but not limited to) lactose anhydrous, lactose monohydrate, sucrose , maltose, trehalose, polysaccharides for example (but not limited to) maltodextrins, dextrin, Inulin, dextrates, polydextrose, other carbohydrates for example (but not limited to) starch, wheat flour, corn flour, rice flour, starch rice, tapioca flour, tapioca starch, potato flour, potato starch, flours and other starches, soy flour, soy bran or other soy products, cellulose, microcrystalline cellulose, co-mixed excipients based on cellul microcrystalline ose, chemically modified excipients such as pregelatinized (or partially) starch, modified cellulose such as HPMC, CMC, HPC, enteric polymer coatings such as hypromellose phthalate, cellulose acetate phthalate (Aquacoat®), polyvinyl phthalate acetate (Sureteric®), hypromellose acetate succinate (AQOAT®), and polymethacrylates (Eudragit® and Acryl-EZE®), Milk products eg (but not limited to) milk powders, skim milk powders, other solids of milk and dairy products, other functional excipients, organic acids eg (but not limited to) citric acid, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, ascorbic acid, succinic acid, conjugated salt of organic acids eg (but not limited a) sodium citrate, sodium tartrate, sodium malate, sodium ascorbate, potassium citrate, potassium tartrate, potassium malate, potassium ascorbate, inorganics such as sodium carbonate, powdered carbonate magnesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium carbonate e. dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, sodium sulfate, sodium chloride, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, ammonium chloride, Glauber's salt, ammonium carbonate, sodium bisulfate, magnesium sulfate, potassium alum, chloride of potassium, sodium hydrogen sulfate, sodium hydroxide, crystalline hydroxides, hydrogen carbonates, alkali metal hydrogen carbonates of pharmaceutically acceptable products such as, but not limited to, salts of sodium, potassium, lithium, calcium, barium and of ammonium (or volatile amine salts), eg (but not limited to) ammonium chloride, methylamine hydrochloride, ammonium bromide, other inorganics eg (but not limited to), thermal silica, chalk, mica, silica, alumina, titanium dioxide, talc, kaolin, bentonite, hectorite, magnesium trisilicate, clay or other clay derivatives or aluminum silicates, a surfactant for example (but not limited to) sodium lauryl sulphate, sulphate sodium stearyl sulfate, sodium cetyl sulfate, sodium cetostearyl sulfate, sodium docusate, sodium deoxycholate, N-lauroylsarcosine sodium salt, glyceryl monostearate, glycerol distearate, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, caprylate glyceryl, glyceryl oleate, benzalkonium chloride, CTAB, CTAC, Cetrimide, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, benzethonium chloride, PEG 40 stearate, PEG 100 stearate, poloxamer 188, poloxamer 407, poloxamer 338 is 2 stearyl, polyoxyl 100 stearyl ether, polyoxyl 20 stearyl ether, polyoxyl 10 stearyl ether, polyoxyl 20 cetyl ether, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polyoxyl castor oil 35, polyoxyl 40 castor oil, polyoxyl 60 castor oil, polyoxyl 100 castor oil, polyoxyl 200 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil olioxyl 60, polyoxyl 100 hydrogenated castor oil, polyoxyl 200 hydrogenated castor oil, cetostearyl alcohol, macrogel 15 hydroxystearate, sorbitan monopalmiate, sorbitan monostearate, sorbitan trioleate, Sucrose Palmitate, Sucrose Stearate, Dyestearate Sucrose laurate, Glycolic acid, sodium glycolate, Cholic acid, Sodium cholate, Sodium deoxycholate, Deoxycholic acid, Sodium taurocholate, taurocholic acid, Sodium taurodeoxycholate, deoxycholic tauroacid, soy lecithin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylethanolamine , PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, Alkyl Naphthalene Sulphonate/Lignosulfonate Condensate Mixture, Calcium DOdecylbenzene Sulfonate, Sodium Dodecylbenzene Sulfonate, Diisopropyl Naphtaene Sulphonate, Erythritol Sulphonate, Naphthylene Formaldehyde Distearate, Condensate nonylphenol ethoxylate (poe-30), Tristyrylphenol ethoxylate, Tallowalq Polyoxyethylene (15) uylamines, sodium alkyl naphthalene sulfonate, sodium alkyl naphthalene sulfonate condensate, sodium alkylbenzene condensate, sodium isopropyl naphthalene sulfonate, sodium methyl naphthalene formaldehyde sulfonate, n-butyl sulfonate Sodium Naphthalene, Tridecyl Alcohol Ethoxylate (POE-18), Trieranolamine Isodecanol Phosphate Ester, Trieranolamine Tristyryl Phosphate Ester, Tristyrylphenol Ethoxylate Sulphate, Bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines.

[00196] Em uma modalidade preferida, a matriz de moagem é uma matriz que é considerada GRAS (Geralmente Considerado como Seguro) por pessoas versadas nas técnicas farmacêuticas.[00196] In a preferred embodiment, the milling matrix is a matrix that is considered GRAS (Generally Considered Safe) by persons versed in pharmaceutical techniques.

[00197] Em outro aspecto preferido uma combinação de duas ou mais matrizes adequados, como as listadas acima, pode ser usada como uma matriz de moagem para fornecer propriedades melhoradas, tais como a redução da aglutinação e, maior melhoria do perfil de dissolução. A combinação de matrizes também pode ser vantajosa quando as matrizes tem solubilidades diferentes o que permite a remoção ou remoção parcial de uma matriz, deixando a outra ou parte da outra para fornecer encapsulamento ou encapsulamento parcial do material de biologicamente ativo.[00197] In another preferred aspect a combination of two or more suitable matrices, such as those listed above, can be used as a grinding matrix to provide improved properties such as reduced clumping and further improved dissolution profile. Combination of matrices may also be advantageous when the matrices have different solubilities which allow removal or partial removal of one matrix, leaving the other or part of the other to provide encapsulation or partial encapsulation of the biologically active material.

[00198] Outro aspecto altamente preferido do método é a inclusão de uma auxiliar de moagem adequado na matriz para melhorar o desempenho de moagem. Melhorias no desempenho da moagem seriam coisas como, mas nao limitadas a, uma redução na aglutinação ou recuperação superior de pó a partir do moinho. Exemplos de auxiliares de moagem adequados incluem surfactantes, polímeros, inorgânicos tais como sílica (incluindo sílicas coloidais), silicatos de alumínio e argilas.[00198] Another highly preferred aspect of the method is the inclusion of a suitable grinding aid in the die to improve grinding performance. Improvements in milling performance would be things like, but not limited to, a reduction in binding or superior powder recovery from the mill. Examples of suitable grinding aids include surfactants, polymers, inorganics such as silica (including colloidal silicas), aluminum silicates and clays.

[00199] Há uma ampla faixa de surfactantes que irão fazer auxiliares de moagem adequados. A forma altamente preferida é onde o surfactante é um sólido, ou pode ser fabricado em um sólido. De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquil éteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, polietileno glicóis (PEG), poloxâmeros, poloxaminas, surfactantes a base de sarcosina, polisorbatos, alcoóis alifáticos, sulfatos de alquil e aril, sulfatos de poliéter de alquil e aril e outros surfactantes de sulfato, surfactantes a base de trimetil amônio, lecitina e outros fosfolipídeos, sais biliares, derivados de óleo de ricínio de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sacarose, alquil glucopiranosídeos, alquil maltopiranosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, Ácidos Sulfônicos de Alquil Benzeno , Ácidos Carboxílicos de Alquil Éter, Ésteres de Fosfato de alquil e aril, Ésteres de Sulfato de alquil e aril, Ácidos alquil e aril sulfônicos, Ésteres de Fosfatos de Alquil Fenol, Ésteres de Sulfatos de Alquil Fenol, Foslfatos de Alquil e Aril, Polissacarídeos de Alquil, Etoxilatos de Alquilamina, Condensados de formaldeído de Sulfonatos de Alquil- Naftaleno, Sulfosuccinatos, lignosulfonatos, Etoxilatos de Álcool de Ceto-Oleil, Sulfonatos de Naftaleno Condensados, Sulfonatos de Dialquil e Alquil Naftaleno,Di-alquil Sulfosuccinatos, Nonifenóis Etoxilados, Ésteres de Etileno Glicol,Alcoxilatos de Álcool Gorduroso, Tallowalquilaminas hidrogenadas, Mono- alquil Sulfosucinamatos, Nonil-Fenol Etoxilatos, Taurato de N-metil de Oleil de Sódio, Tallowalquilaminas, ácidos sulfônicos de dodecilbenzeno lineares ou ramificados.[00199] There is a wide range of surfactants that will make suitable grinding aids. The highly preferred form is where the surfactant is a solid, or can be made into a solid. Preferably, the surfactant is selected from the group consisting of: polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene stearates, polyethylene glycols (PEG), poloxamers, poloxamines, sarcosine-based surfactants, polysorbates, aliphatic alcohols, alkyl and aryl sulfates, alkyl and aryl polyether sulfates and other sulfate surfactants, trimethyl ammonium based surfactants, lecithin and other phospholipids, bile salts, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, Sorbitan fatty acid esters , Sucrose Fatty Acid Esters, Alkyl glucopyranosides, Alkyl maltopyranosides, glycerol fatty acid esters, Alkyl Benzene Sulfonic Acids, Alkyl Ether Carboxylic Acids, Alkyl and Aryl Phosphate Esters, Alkyl and Aryl Sulphate Esters Alkyl and Aryl Sulfonics, Alkyl Phenol Phosphate Esters, Alkyl Phenol Sulphate Esters, Alkyl and Aryl Phosphates, Polyssa Alkyl karides, Alkylamine Ethoxylates, Alkyl-Naphthalene Sulphonates Formaldehyde Condensates, Sulfosuccinates, Lignosulfonates, Keto-Oleyl Alcohol Ethoxylates, Condensed Naphthalene Sulphonates, Dialkyl and Alkyl Naphthalene Sulphonates, Di-alkyl nynophthalene sulfoxides, Ethylene Glycol Esters, Fatty Alcohol Alkoxylates, Hydrogenated Tallowalkylamines, Mono-alkyl Sulfosuccinates, Nonyl-Phenol Ethoxylates, Sodium Oleyl N-methyl Taurate, Tallowalkylamines, linear or branched dodecylbenzene sulfonic acids.

[00200] De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, Sal de sódio de N-lauroilsarcosina, monostearato de gliceril , distearato de glicerol palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimide, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, , poloxâmero 338, poloxâmero 407 éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, tauroácido deoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato,Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio,Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol , Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.[00200] Preferably, the surfactant is selected from the group consisting of: sodium lauryl sulfate, sodium stearyl sulfate, sodium cetyl sulfate, sodium cetostearyl sulfate, sodium docusate, sodium deoxycholate, sodium salt N-lauroylsarcosine sodium, glyceryl monostearate, glycerol distearate, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, glyceryl caprylate, glyceryl oleate, benzalkonium chloride, CTAB, CTAC, Cetrimide, cetylpyridinium chloride, cetyl benzethonium chloride, PEG 40 stearate, PEG 100 stearate, poloxamer 188, poloxamer 338, poloxamer 407 polyoxyl 2 stearyl ether, polyoxyl 100 stearyl ether, polyoxyl 20 stearyl ether, polyoxyl 10 stearyl ether, polyoxyl 20 cetyl ether, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, polyoxyl 60 castor oil, polyoxy castor oil 100, polyoxyl 200 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil, polyoxyl 100 hydrogenated castor oil, polyoxyl 200 hydrogenated castor oil, cetostearyl alcohol, macrogel 15 hydroxystearate, monopalmiate of sorbitan, sorbitan monostearate, sorbitan trioleate, sucrose palmitate, sucrose stearate, sucrose distearate, sucrose laurate, glycolic acid, sodium glycolate, cholic acid, sodium cholate, sodium deoxycholate, deoxycholic acid, taurocholate sodium, taurocholic acid, sodium taurodeoxycholate, deoxycholic tauroacid, soy lecithin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mixture of sulfonate sulfonate sulfonate decyl sulfonate/alkyl naphthalene alkyl sulfonate benzene alkyl sulfonate mixture , Sodium Dodecylbenzene Sulfonate, Diisopropyl Naphthaenesulfonate, Erythritol distearate, Condensad Naphthalene Sulfonate Formaldehyde, Nonylphenol Ethoxylate (poe-30), Tristyrylphenol Ethoxylate, Polyoxyethylene (15) Tallowalkylamines, sodium alkyl naphthalene sulfonate, sodium alkyl naphthalene sulfonate condensate, sodium alkylbenzene condensate, sodium isopropyl naphthalene sulfonate, sodium methyl naphthalene formaldehyde sulfonate, sodium n-butyl naphthalene sulfonate, tridecyl alcohol ethoxylate (poe-18), trieranolamine isodecanol phosphate ester, trieranolamine tristyryl phosphate ester, sulfate of Tristyrylphenol Ethoxylate, Bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines.

[00201] De preferência o polímero é selecionado a partir da lista de: polivinilpirrolidonas (PVP), polivinilálcool, Polímeros a base de ácido acrílico e copolímeros de ácido acrílico[00201] Preferably the polymer is selected from the list of: polyvinylpyrrolidones (PVP), polyvinyl alcohol, acrylic acid-based polymers and acrylic acid copolymers

[00202] De preferência, o auxiliar de moagem tem uma concentração selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, of 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, of 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1% e 1 % p/p. Corpos de moagem[00202] Preferably, the milling aid has a concentration selected from the group consisting of: 0.1 -10% w/w, 0.1 -5% w/w, 0.1 -2.5% w /w, of 0.1 - 2% w/w, 0.1 -1 %, 0.5 -5% w/w, 0.5 -3% w/w, 0.5 -2% w/w , 0.5 - 1.5%, 0.5-1 % w/w, of 0.75 - 1.25% w/w, 0.75 -1% and 1% w/w. grinding bodies

[00203] No método da presente invenção, os corpos de moagem são de preferência quimicamente inertes e rígidos. O termo "quimicamente inerte", como usado aqui, significa que os corpos de moagem não reagem quimicamente com o material biologicamente ativo ou uma matriz de moagem.[00203] In the method of the present invention, the grinding bodies are preferably chemically inert and rigid. The term "chemically inert", as used herein, means that the grinding bodies do not chemically react with the biologically active material or a grinding matrix.

[00204] Como descrito acima, os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem.[00204] As described above, grinding bodies are essentially resistant to fracture and erosion in the grinding process.

[00205] Os corpos de moagem são desejavelmente fornecidos sob a forma de corpos que podem ter qualquer um de uma variedade de formas suaves, regulares, superfícies planas ou curvas, e sem bordas afiadas ou levantadas. Por exemplo, corpos de moagem adequados podem estar na forma de corpos tendo formatos elipsoidais, ovóides, esféricos ou cilíndricos direitos. De preferência, os corpos de moagem são fornecidos na forma de uma ou mais contas, bolas, esferas, barras, cilindros direitos, tambores ou cilindros direitos de raio-final (isto é, cilindros direitos tendo bases hemisférica com o mesmo raio que o cilindro ).[00205] The grinding bodies are desirably supplied in the form of bodies which can be any of a variety of smooth, regular shapes, flat or curved surfaces, and without sharp or raised edges. For example, suitable grinding bodies may be in the form of bodies having ellipsoidal, ovoid, spherical or straight cylindrical shapes. Preferably, the grinding bodies are provided in the form of one or more beads, balls, spheres, bars, straight cylinders, drums or straight end-radius cylinders (i.e. straight cylinders having hemispherical bases with the same radius as the cylinder ).

[00206] Dependendo da natureza do material de biologicamente ativo e matriz de moagem, os corpos do meio de moagem desejavelmente tem um diâmetro de partícula média efetivo (ou seja, "Tamanho de particula") entre cerca de 0,1 e 30 mm, mais de preferência entre cerca de 1 e cerca de 15 mm, ainda mais de preferência entre cerca de 3 e 10 mm.[00206] Depending on the nature of the biologically active material and grinding matrix, the grinding media bodies desirably have an effective average particle diameter (ie, "Particle Size") between about 0.1 and 30 mm, more preferably between about 1 and about 15 mm, even more preferably between about 3 and 10 mm.

[00207] Os corpos de moagem podem incluir várias substâncias, tais como cerâmica, vidro, metal ou composições poliméricas, em uma forma de partículas. Corpos de moagem de metal apropriados são tipicamente esféricos e têm, geralmente, boa dureza (ou seja, RHC 60-70), circularidade, alta resistência ao desgaste, distribuição de tamanho estreita e podem incluir, por exemplo, bolas fabricadas a partir do aço cromado tipo 52100, ou aço inoxidável tipo 316 ou 440C ou aço de carbono elevado do tipo 1065.[00207] Grinding bodies can include various substances, such as ceramic, glass, metal or polymeric compositions, in a particulate form. Suitable metal grinding bodies are typically spherical and generally have good hardness (ie RHC 60-70), roundness, high wear resistance, narrow size distribution and may include, for example, balls fabricated from steel type 52100 chrome plated, or type 316 or 440C stainless steel, or type 1065 high carbon steel.

[00208] Cerâmicas preferidas, por exemplo, podem ser selecionadas a partir de uma ampla gama de cerâmicas desejavelmente tendo dureza suficiente e resistência à fratura que lhes permitam evitar ser lascadas ou esmagadas durante a moagem e também tendo densidade suficientemente altas. As densidades adequadas para meios de moagem podem variar de cerca de 1-15 g/cm3, de preferência de cerca de 1-8 g/cm3 As cerâmicas preferidas podem ser selecionadas a partir de esteatita, óxido de alumínio, óxido de zircônio, zircônia- sílica, óxido de zircônio de ítrio-estabilizado, óxido de zircônio de magnésio estabilizado, nitreto de silício, carboneto de silício, carboneto de tungstênio de cobalto-estabilizado, e similares, bem como misturas do mesmo.[00208] Preferred ceramics, for example, can be selected from a wide range of ceramics desirably having sufficient hardness and fracture resistance to enable them to avoid being chipped or crushed during milling and also having sufficiently high density. Suitable densities for grinding media can range from about 1-15 g/cm3, preferably from about 1-8 g/cm3 Preferred ceramics can be selected from steatite, aluminum oxide, zirconium oxide, zirconia - silica, yttrium-stabilized zirconium oxide, magnesium stabilized zirconium oxide, silicon nitride, silicon carbide, cobalt-stabilized tungsten carbide, and the like, as well as mixtures thereof.

[00209] Meios de moagem de vidro preferidos são esféricas (por exemplo, contas), têm uma distribuição de tamanho estreita, são duráveis, e incluem, por exemplo, vidro de cal sodada livre de chumbo e vidro de borosílicato. Meios de moagem poliméricos são de preferência e substancialmente esféricos e podem ser selecionados a partir de uma ampla gama de resinas poliméricas tendo dureza e friabilidade suficientes para capacitá-los a evitarem de ser lascados ou esmagados durante a moagem, resistência à abrasão para minimizar o atrito, resultando em contaminação do produto, e liberdade de impurezas, como metais, solventes, e monômeros residuais.[00209] Preferred glass grinding media are spherical (eg, beads), have a narrow size distribution, are durable, and include, for example, lead-free soda lime glass and borosilicate glass. Polymeric grinding media are preferably substantially spherical and can be selected from a wide range of polymeric resins having sufficient hardness and friability to enable them to avoid being chipped or crushed during grinding, abrasion resistance to minimize friction , resulting in product contamination, and freedom from impurities such as metals, solvents, and residual monomers.

[00210] As resinas poliméricas preferidas, por exemplo, podem ser selecionadas a partir de poliestirenos reticulados, como poliestireno reticulado com divinilbenzeno, copolímeros de estireno, poliacrilatos como polimetilmetacrilato, policarbonatos, poliacetais, polímeros e copolímeros de cloreto de vinil, poliuretanos, poliamidas, polietilenos de alta densidade, polipropilenos, e assim por diante. O uso de meio de moagem polimérico para moer os materiais até um tamanho de partícula muito pequeno (como oposto à síntese mecanoquímica) é divulgado, por exemplo, mas patentes U.S. 5.478.705 e 5.500.331. Resinas poliméricas tipicamente podem ter densidades varianda de cerca de 0,8 a 3,0 g/cm3. Resinas poliméricas de densidades maiores são preferidas. Alternativamente, o meio da moagem pode ser partículas de composto compreendendo partículas núcleo tendo uma resina polimérica adesida às mesmas. As partículas núcleo podem ser selecionadas a partir de substâncias conhecidas por serem úteis como meio de moagem, por exemplo, vidro, alumina, zircônia sílica, óxido de zircônio, aço inoxidável, e similares. Substâncias essenciais preferidas têm densidades maiores que cerca de 2,5 g/cm3.[00210] Preferred polymeric resins, for example, can be selected from cross-linked polystyrenes, such as polystyrene cross-linked with divinylbenzene, styrene copolymers, polyacrylates such as polymethylmethacrylate, polycarbonates, polyacetals, vinyl chloride polymers and copolymers, polyurethanes, polyamides, high density polyethylenes, polypropylenes, and so on. The use of polymeric grinding media to grind materials to a very small particle size (as opposed to mechanochemical synthesis) is disclosed, for example, in U.S. patents 5,478,705 and 5,500,331. Polymeric resins typically can have densities ranging from about 0.8 to 3.0 g/cm3 . Higher density polymer resins are preferred. Alternatively, the milling medium can be composite particles comprising core particles having a polymeric resin adhered thereto. The core particles can be selected from substances known to be useful as a grinding media, for example, glass, alumina, silica zirconia, zirconium oxide, stainless steel, and the like. Preferred essential substances have densities greater than about 2.5 g/cm3.

[00211] Em uma modalidade da invenção o meio da moagem é formado a partir de uma substância ferromagnética, facilitando assim a remoção de contaminantes decorrentes do desgaste do meio de moagem pelo uso de técnicas de separação magnética.[00211] In an embodiment of the invention the grinding medium is formed from a ferromagnetic substance, thus facilitating the removal of contaminants resulting from the wear of the grinding medium by the use of magnetic separation techniques.

[00212] Cada tipo de corpo de moagem tem suas próprias vantagens. Por exemplo, metais têm os maiores pesos específicos, o que aumenta a eficiência da moagem devido à maior energia de impacto. Os custos de metal variam de baixo a alto, mas a contaminação de metal do produto final pode ser um problema. Vidros são vantajosos do ponto de vista de baixo custo e a disponibilidade de contas de tamanhos pequenos tão baixos quanto 0,004 mm. No entanto, a gravidade específica dos vidros é menor do que outros meios e significativamente mais tempo de moagem é necessário. Finalmente, as cerâmicas são vantajosas do ponto de vista de baixo desgaste e contaminação, facilidade de limpeza e alta dureza. Moagem a Seco[00212] Each type of grinding body has its own advantages. For example, metals have the highest specific weights, which increases grinding efficiency due to higher impact energy. Metal costs range from low to high, but metal contamination of the final product can be an issue. Glasses are advantageous from the point of view of low cost and the availability of small size beads as low as 0.004 mm. However, the specific gravity of glasses is lower than other media and significantly more grinding time is required. Finally, ceramics are advantageous from the point of view of low wear and contamination, ease of cleaning and high hardness. dry milling

[00213] No processo de moagem a seco da presente invenção, o material biologicamente ativo e matriz de moagem, na forma de cristais, pós, ou similares, são combinados em proporções adequadas com a pluralidade de corpos de moagem em uma câmara de moagem que é mecanicamente agitada (isto é, com ou sem agitação) por um período de tempo predeterminado em uma intensidade de agitação predeterminada. Tipicamente, um aparelho de moagem é utilizado para conferir movimento aos corpos de moagem pela aplicação externa da agitação, em que vários movimentos de translação, rotação ou inversão ou combinações dos mesmos são aplicados à câmara de moagem e seu conteúdo, ou pela aplicação interna de agitação através de um eixo de rotação terminando em uma lâmina, hélice do rotor, ou remo ou por uma combinação de ambas as ações.[00213] In the dry grinding process of the present invention, the biologically active material and grinding matrix, in the form of crystals, powders, or the like, are combined in suitable proportions with the plurality of grinding bodies in a grinding chamber that it is mechanically agitated (ie, with or without agitation) for a predetermined period of time at a predetermined agitation intensity. Typically, a grinding apparatus is used to impart movement to the grinding bodies by external application of agitation, in which various translation, rotation or inversion movements or combinations thereof are applied to the grinding chamber and its contents, or by the internal application of agitation through an axis of rotation ending in a blade, rotor propeller, or paddle or by a combination of both actions.

[00214] Durante a moagem, o movimento transmitido aos corpos de moagem pode resultar na aplicação de forças de cisalhamento, bem como múltiplos impactos ou colisões com intensidade significativa entre corpos de moagem e partículas do material biologicamente ativo e matriz de moagem. A intensidade e natureza das forças aplicadas pelos corpos de moagem ao material biologicamente ativo e a matriz de moagem é influenciada por uma grande variedade de parâmetros de processamento, incluindo: o tipo de aparelho de moagem, a intensidade das forças geradas, os aspectos cinemáticos do processo, o tamanho, densidade, forma e composição dos corpos de moagem, a relação de peso do material biologicamente ativo e mistura de matriz de moagem para os corpos de moagem; a duração da moagem; as propriedades físicas de ambos os materiais biologicamente ativos e a matriz de moagem, a atmosfera presente durante a ativação e outros.[00214] During grinding, the motion transmitted to the grinding bodies can result in the application of shear forces, as well as multiple impacts or collisions with significant intensity between grinding bodies and particles of biologically active material and grinding matrix. The intensity and nature of the forces applied by the grinding bodies to the biologically active material and the grinding matrix is influenced by a wide variety of processing parameters, including: the type of grinding apparatus, the intensity of the forces generated, the kinematic aspects of the process, the size, density, shape and composition of the grinding bodies, the weight ratio of the biologically active material and grinding matrix mixture for the grinding bodies; the duration of grinding; the physical properties of both the biologically active materials and the grinding matrix, the atmosphere present during activation, and others.

[00215] Vantajosamente, o meio de moagem é capaz de repetida ou continuamente aplicar forças de compressão mecânica e tensão de cisalhamento ao material biologicamente ativo e matriz de moagem. Os meios de moagem adequados incluem mas não estão limitados ao seguinte: moinhos de esferas de alta energia, areia, contas ou pérola, moinho de cesta, moinho planetário, moinho de esfera de ação vibratório, agitador/misturador multi-axial, moinho de esfera agitada, moinho de meio pequeno horizontal, moinho de pulverização de multi- anel, e similares, incluindo meio de moagem pequeno. O aparelho de moagem também pode conter um ou mais eixos de rotação.[00215] Advantageously, the grinding medium is capable of repeatedly or continuously applying mechanical compressive forces and shear stress to the biologically active material and grinding matrix. Suitable grinding media include but are not limited to the following: high energy ball mills, sand, beads or pearl, basket mill, planetary mill, vibratory action ball mill, multi-axial agitator/mixer, ball mill agitated, horizontal small media mill, multi-ring spray mill, and the like, including small grinding media. The grinding apparatus may also contain one or more axes of rotation.

[00216] Em uma forma preferida da invenção, a moagem a seco é realizada em um moinho de esfera. Durante todo o restante da especificação referência será feita a moagem a seco sendo realizada por meio de um moinho de esfera. Exemplos deste tipo de moinho são moinhos atritores, moinho de nutação, moinhos de torre, moinhos planetários, moinhos vibratórios e moinhos em esfera do tipo dependente da gravidade. Será apreciado que a moagem a seco com o segundo método da invenção também pode ser alcançada por qualquer meio adequado que não moagem com esfera. Por exemplo, a moagem a seco também pode ser conseguida usando moinhos a jato, moinhos de haste, moinhos rolantes ou moinhos trituradores. Material biologicamente ativo[00216] In a preferred form of the invention, dry milling is carried out in a ball mill. During the rest of the reference specification, dry milling will be carried out using a ball mill. Examples of this type of mill are attrition mills, nutation mills, tower mills, planetary mills, vibrating mills and gravity-dependent type ball mills. It will be appreciated that dry milling with the second method of the invention can also be achieved by any suitable means other than ball milling. For example, dry milling can also be achieved using jet mills, rod mills, roller mills or crushing mills. Biologically active material

[00217] O material biologicamente ativo inclui compostos ativos, incluindo compostos para uso veterinário e humano como, mas não limitado a, ativos farmacêuticos, nutracêuticos, cosmecêuticos, cosméticos, medicamentos comprementares, produtos naturais, vitaminas, nutrientes, produtos biológicos, aminoácidos, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, ácidos nucléicos e compostos agrícolas como pesticidas, herbicidas e fungicidas, agentes de germinação e similares.[00217] Biologically active material includes active compounds, including compounds for veterinary and human use such as, but not limited to, pharmaceutical actives, nutraceuticals, cosmeceuticals, cosmetics, pharmaceuticals, natural products, vitamins, nutrients, biological products, amino acids, proteins , peptides, nucleotides, nucleic acids and agricultural compounds such as pesticides, herbicides and fungicides, germination agents and the like.

[00218] Outros materiais biologicamente ativos incluem, mas não estão limitados a, alimentos, sementes, cacau, pó de cacau, pontas de cacau, massa de cacau, licor de cacau, sólidos de cacau, café, ervas, especiarias, outros materiais vegetais, minerais, produtos animais, conchas e outro material esqueletal.[00218] Other biologically active materials include, but are not limited to, foods, seeds, cocoa, cocoa powder, cocoa tips, cocoa mass, cocoa liquor, cocoa solids, coffee, herbs, spices, other plant materials , minerals, animal products, shells and other skeletal material.

[00219] Em uma forma preferida da invenção, o material biologicamente ativo é um composto orgânico. Em uma forma altamente preferida da invenção, o material biologicamente ativo é um composto terapeuticamente ativo, orgânico para uso veterinário ou humano.[00219] In a preferred form of the invention, the biologically active material is an organic compound. In a highly preferred form of the invention, the biologically active material is a therapeutically active, organic compound for veterinary or human use.

[00220] Em uma forma preferida da invenção, o material biologicamente ativo é um composto inorgânico. Em uma forma altamente preferida da invenção, o material biologicamente ativo é enxofre, hidróxido de cobre, um complexo organometálico ou oxicloreto de cobre.[00220] In a preferred form of the invention, the biologically active material is an inorganic compound. In a highly preferred form of the invention, the biologically active material is sulfur, copper hydroxide, an organometallic complex or copper oxychloride.

[00221] O material biologicamente ativo é comumente um material para o qual uma pessoa versada na técnica deseja propriedade de dissolução aprimoradas. O material biologicamente ativo pode ser um agente ou droga ativa convencional, embora o processo da invenção possa ser empregado em formulações ou agentes que já reduziram o tamanho de partícula em comparação às formas convencionais.[00221] Biologically active material is commonly a material for which a person skilled in the art desires improved dissolution properties. The biologically active material can be a conventional active agent or drug, although the process of the invention can be employed in formulations or agents that have already reduced particle size compared to conventional forms.

[00222] Os materiais biologicamente ativos adequados para uso na invenção incluem ativos, produtos biológicos, aminoácidos, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, ácidos nucleicos, e análogos, homólogos e derivados de primeira ordem dos mesmos. O material biologicamente ativo pode ser selecionado a partir de uma variedade de classes conhecidas de drogas, incluindo, mas não limitadas a: drogas anti-obesidade, estimulantes do sistema nervoso central, carotenóides, corticosteróides, inibidores de elastase, anti-fúngicos, terapias de oncologia, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti- inflamatórios, como inibidores de NSAIDs e COX-2, antelmínticos, agentes anti- arrítmicos, antibióticos (incluindo penicilinas), anticoagulantes, antidepressivos, agentes anti-diabéticos, antiepiléticos, antihistamínicos, agentes anti- hipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicrobianos, agentes antineoplásticos, imunosupressores, agentes anti-tiróide, agentes antivirais, ansiolíticos, sedativos (hipnóticos e neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores do receptor alfa-adrenérgico, agentes de bloqueio do bete- adrenoreceptor, produtos do sangue e substitutos, agentes inotrópicos cardíacos, meio de contraste, supressores de tosse (expectorantes e mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de imagem de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes anti-parkinsonianos), hemostáticos, agentes imunológicos, agentes reguladores de lipídeo, relaxantes musculares, parassimpatomiméticos, calcitonina da paratiróide e bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacêuticos, hormônios sexuais (incluindo esteróides), agentes anti-alérgicos, estimulantes e anoréticos, simpatomiméticos, agentes da tiróide, vasodilatores, e xantinas.Biologically active materials suitable for use in the invention include actives, biological products, amino acids, proteins, peptides, nucleotides, nucleic acids, and analogues, homologues and first order derivatives thereof. The biologically active material can be selected from a variety of known classes of drugs, including, but not limited to: anti-obesity drugs, central nervous system stimulants, carotenoids, corticosteroids, elastase inhibitors, anti-fungals, anti-fungal therapies. oncology, anti-emetics, analgesics, cardiovascular agents, anti-inflammatory agents such as NSAIDs and COX-2 inhibitors, anthelmintics, anti-arrhythmic agents, antibiotics (including penicillins), anticoagulants, antidepressants, anti-diabetic agents, antiepileptics, antihistamines , antihypertensive agents, antimuscarinic agents, antimicrobial agents, antineoplastic agents, immunosuppressants, antithyroid agents, antiviral agents, anxiolytics, sedatives (hypnotics and neuroleptics), astringents, alpha-adrenergic receptor blocking agents, beta-blocking agents adrenoreceptor, blood products and substitutes, cardiac inotropic agents, means of control. aste, cough suppressants (expectants and mucolytics), diagnostic agents, diagnostic imaging agents, diuretics, dopaminergics (anti-Parkinsonian agents), hemostatics, immunological agents, lipid-regulating agents, muscle relaxants, parasympathomimetics, parathyroid calcitonin, and bisphosphonates, prostaglandins, radiopharmaceuticals, sex hormones (including steroids), anti-allergy agents, stimulants and anorectics, sympathomimetics, thyroid agents, vasodilators, and xanthines.

[00223] Uma descrição dessas classes de agentes ativos e uma listagem de espécies dentro de cada classe podem ser encontradas em Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996), especificamente incorporada por referência. Outra fonte de agentes ativos é a Physicians Desk Reference (60th Ed., pub. 2005), familiar para aqueles versados na técnica. Os agentes ativos estão comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na técnica.[00223] A description of these classes of active agents and a listing of species within each class can be found in Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996), specifically incorporated by reference. Another source of active agents is the Physicians Desk Reference (60th Ed., pub. 2005), familiar to those skilled in the art. Active agents are commercially available and/or can be prepared by techniques known in the art.

[00224] Uma lista exaustiva de drogas para as quais os métodos da invenção são adequadas seria onerosamente longa para esta especificação, no entanto, referência à farmacopeia geral listada acima permitiriam que uma pessoa versada na técnica selecionasse praticamente qualquer droga à qual o método da invenção pode ser aplicado.[00224] An exhaustive list of drugs for which the methods of the invention are suitable would be burdensomely long for this specification, however, reference to the general pharmacopoeia listed above would allow a person skilled in the art to select virtually any drug for which the method of the invention can be applied.

[00225] Além disso, também é esperado que novas entidades químicas (NCE) e outros ativos para os quais os métodos da invenção são adequados serão criados ou se tornarão disponíveis comercialmente no futuro.[00225] Furthermore, it is also expected that new chemical entities (NCE) and other assets for which the methods of the invention are suitable will be created or become commercially available in the future.

[00226] Não obstante a aplicabilidade geral do método de uma invenção, exemplos mais específicos de materiais biologicamente ativos incluem, mas não estão limitados a: haloperidol (antagonista de dopamina), cloridrato de isoproterenol DL (e-adrenérgico), terfenadina (H1-antagonista), cloridrato de propranolol (antagonista e-adrenérgico), o cloridrato de desipramina (antidepressivo), citrato de sildenafil, tadalafil e vardenafil. Analgésicos menores (inibidores da ciclooxigenase), ácidos fenâmicos, Piroxicam, inibidores Cox-2, e naproxeno, e outros, podem todos se beneficiar sendo preparados.[00226] Notwithstanding the general applicability of the method of an invention, more specific examples of biologically active materials include, but are not limited to: haloperidol (dopamine antagonist), DL isoproterenol hydrochloride (e-adrenergic), terfenadine (H1- antagonist), propranolol hydrochloride (e-adrenergic antagonist), desipramine hydrochloride (antidepressant), sildenafil citrate, tadalafil and vardenafil. Minor analgesics (cyclooxygenase inhibitors), fenamic acids, Piroxicam, Cox-2 inhibitors, and naproxen, and others can all benefit from being prepared.

[00227] Como discutido no contexto do fundamento da invenção, materiais biologicamente ativos que são pouco solúveis em água em pH gastrointestinal se beneficiarão especialmente por serem preparados, e o método da presente invenção é particularmente vantajosamente aplicado a materiais que são pouco solúveis em água no pH gastrointestinal.[00227] As discussed in the context of the background of the invention, biologically active materials that are poorly soluble in water at gastrointestinal pH will especially benefit from being prepared, and the method of the present invention is particularly advantageously applied to materials that are poorly soluble in water at Gastrointestinal pH.

[00228] Tais materiais incluem, mas não estão limitados a: albendazol, sulfóxido de albendazol, alfaxalona, digoxina acetil, análogos de aciclovir, alprostadil, aminofostina, anipamil, antitrombina III, atenolol, azidotimidina, beclobrato, beclometasona, belomicina, benzocaína e derivados, beta-caroteno, beta-endorfina, interferon beta, bezafibrato, binovum, biperideno, bromazepam, bromocriptina, bucindolol, buflomedil, bupivacaína, busulfan, cadralazina, camptotesina, cantaxantina, captopril, carbamazepina, carboprost, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefazedona, cefluoroxima, cefinenoxima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefsulodin, ceftizoxime, clorambucil, ácido cromoglicínico, ciclonicato, ciglitazona, clonidina, cortexolona, corticosterona, cortisol, cortisona, ciclofosfamida, Ciclosporina A e outras ciclosporinas, citarabina, desocriptina, desogestrel, ésteres de dexametasona como o acetato, dezocina, diazepam, diclofenaco, dideoxiadenosina, dideoxiinosina, digitoxina, digoxina, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, antagonistas de dopamina, doxorrubicina, econazol, endralazina, encefalina, enalapril, epoprostenol, estradiol, estramustina, etofibrato, etoposida, fator IX, fator VIII , felbamato, fenbendazol, fenofibrato, fexofenedina, flunarizina, flurbiprofeno, 5- fluorouracil, flurazepam, fosfomicina, fosmidomicina, furosemida, galopamil, interferon gama, gentamicina, gepefrina, gliclazida, glipizida, griseofulvina, haptoglobulina, vacina da hepatite B, hidralazina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, hidrocortisona, ibuproxam, indinavir, indometacina, agente de contraste de raio x aromáticos iodinados como iodamida, brometo de ipratrópio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, fumarato de cetotifeno, K-estrofantina, labetalol, vacinação lactobacilos, lidocaína, lidoflazin, lisurida, lisurida, maleato de hidrogênio, lorazepam, lovastatina, ácido mefenâmico, melfalano, memantin, mesulergin, metergolina, metotrexato, metil digoxina, metilprednisolona, metronidazol, metisoprenol, metipranolol, metkefamida, metolazona, metoprolol, tartarato de metoprolol, miconazol, nitrato de miconazol, minoxidil, misonidazol, molsidomin, nadolol, nafiverina, nafazatrom, naproxeno, insulinas naturais, nesapidil, nicardipina, nicorandil, nifedipina, niludipin, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nitrocamptotesina, 9-nitrocamptotesina, Olanzapina, oxazepam, oxprenolol, oxitetraciclina, penicilinas, como a penicilina G benetamina, penecilina, fenilbutazona, picotamida, pindolol, piposulfan, piretanida, piribedil, piroxicam, pirprofen, ativador de plasminogenicidade, prednisolona, prednisona, pregnenolona, procarbacin, procaterol, progesterona, proinsulina, propafenona, propranolol, propentofilina, propofol, propranolol, raloxifeno, rifapentina, sinvastatina, insulinas semi-sintético, sobrerol, somastotina e seus derivados, somatropina, estilamina, cloridrato de sulfinalol, sulfinpirazona, suloctidil, suprofen, sulproston, insulinas sintéticas, talinolol, taxol, taxotero, testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona, tetracano HI, tiaramida HCl, Tolmetina, tranilast, triquilar, tromantadina HCl, uroquinase, válium, verapamil, vidarabina, vidarabina fosfato sal de sódio, vinblastina, vinburina, vincamina, vincristina, vindesina, vinpocetina, vitamina A, succinato de vitamina E, e agente de contraste de raio X.Such materials include, but are not limited to: albendazole, albendazole sulfoxide, alphaxalone, acetyl digoxin, acyclovir analogues, alprostadil, aminophostin, anipamil, antithrombin III, atenolol, azidothymidine, beclobrate, beclomethasone, emelomycin, benzocaine derivatives , beta-carotene, beta-endorphin, interferon beta, bezafibrate, binovum, biperiden, bromazepam, bromocriptine, bucindolol, buflomedil, bupivacaine, busulfan, cadralazine, camptotesin, canthaxanthin, captopril, cebamazepine, carfalexin, cefaman cefluoroxime, cefinenoxime, cefoperazone, cefotaxime, cefoxitin, cefsulodin, ceftizoxime, chlorambucil, cromoglycic acid, cyclonicate, ciglitazone, clonidine, cortexolone, corticosterone, cortisol, cortisone, cyclophosphamide, Cyclosporin A and other cyclosporins, decryptomethabin, esther such as acetate, dezocine, diazepam, diclofenac, dideoxyadenosine, dideoxyinosine, digitoxin, digoxin, dihydroergotamine, dihydroergotoxin, diltiazem, dopamine antagonists, doxorubicin, econazole, endralazine, enkephalin, enalapril, epoprostenol, estradiol, estramustine, ethofibrate, etoposide, factor IX, factor VIII, phenophenazine, febrazol, flubamate 5-fluorouracil, flurazepam, fosfomycin, fosmidomycin, furosemide, gallopamil, interferon gamma, gentamicin, gepefrin, gliclazide, glipizide, griseofulvin, haptoglobulin, hepatitis B vaccine, hydralazine, hydrochlorothiazide, ibuprofen, hydrocortisone, inib iodinated aromatic x-ray contrast such as iodamide, ipratropium bromide, ketoconazole, ketoprofen, ketotifen, ketotifen fumarate, K-strophanthin, labetalol, lactobacilli vaccination, lidocaine, lidoflazin, lisuride, lisuride, melofenamic acid maleepam, lofenazam , melphalan, memantin, mesulergin, metergoline, methotrexate, methyl digoxin, methylprednis olone, metronidazole, metisoprenol, metipranolol, metkephamide, metolazone, metoprolol, metoprolol tartrate, miconazole, miconazole nitrate, minoxidil, misonidazole, molsidomin, nadolol, nafiverine, nafazatrom, naproxen, ndinicotindiylpin, pineapine , nimodipine, nitrazepam, nitrendipine, nitrocamptothesin, 9-nitrocamptothesin, Olanzapine, oxazepam, oxprenolol, oxytetracycline, penicillins such as penicillin G benetamine, penecillin, phenylbutazone, picotamide, pindolol, pyrtanyl pyrphenoxy activated, piposulfan , prednisolone, prednisone, pregnenolone, procarbacin, procaterol, progesterone, proinsulin, propafenone, propranolol, propentophylline, propofol, propranolol, raloxifene, rifapentin, simvastatin, semi-synthetic insulins, aboutrol, somaclofinalin, stytropine and its derivatives , sulfinpyrazone, suloctidyl, suprofen, sulproston, synthetic insulins, talinolol, taxol, taxotere, testosterone, testosterone propionate, testosterone undecanoate, tetracane HI, tiaramide HCl, Tolmetin, tranilast, triquilar, tromantadine HCl, urokinase, valium, verapamil, vidarabine, vidarabine phosphate sodium salt, vinblastine, vinburine, vincamine , vincristine, vindesine, vinpocetine, vitamin A, vitamin E succinate, and X-ray contrast agent.

[00229] As drogas podem ser espécies neutras ou básicas ou ácidas, bem como sais de um ácido ou base. Especificamente, a composição química e os grupos funcionais, incluíndo um grupo de ácido ou de base, geralmente não são o fator determinante, exceto uma possível reação química com uma matriz específica para a criação bem sucedida de uma substância biologicamente ativa com um tamanho de particula reduzido. Esta invenção não é limitada a qualquer classe de medicamentos específicos, tipo de aplicação, tipo de produto químico ou agrupamento de função. E sim a adequação de um material biologicamente ativo para uso nesta invenção é determinada principalmente pelas propriedades mecânicas do material. Além disso, alguns materiais biologicamente ativos podem ter o benefício da absorção através da pele, se apresentados em uma formulação de partícula. Tal material biologicamente ativo inclui, mas não está limitado a, Voltaren (diclofenaco), rofecoxib e ibuprofeno.[00229] Drugs can be neutral or basic or acidic species, as well as salts of an acid or base. Specifically, chemical composition and functional groups, including an acid or base group, are generally not the determining factor, except a possible chemical reaction with a specific matrix for the successful creation of a biologically active substance with a particle size reduced. This invention is not limited to any specific drug class, application type, chemical type or function grouping. And yes, the suitability of a biologically active material for use in this invention is primarily determined by the mechanical properties of the material. In addition, some biologically active materials may have the benefit of absorption through the skin if presented in a particle formulation. Such biologically active material includes, but is not limited to, Voltaren (diclofenac), rofecoxib and ibuprofen.

[00230] jconvenientemente, o material biologicamente ativo é capaz de suportar temperaturas que são típicas em moagem a seco não resfriada, que pode superar os 80°C. Portanto, os materiais de ponto de fusão de cerca de 80°C ou superior são altamente adequados. Para material biologicamente ativos com pontos de fusão mais baixos, o meio de moagem pode ser resfriado, permitindo que os materiais com temperaturas de fusão significativamente menores sejam processados de acordo com o método de uma invenção. Por exemplo, um moinho resfriado por água simples irá manter a temperatura abaixo de 50°C, ou a água gelada poderia ser usada para reduzir ainda mais a temperatura de moagem. Aqueles versados na técnica entenderão que um moinho de esfera de alta energia poderia ser designado para rodar em qualquer temperatura entre os referidos -30 a 200°C. Para alguns materiais biologicamente ativos isto pode ser vantajoso para controlar a temperatura de moagem em temperaturas significativamente abaixo do ponto de fusão do material biologicamente ativo.[00230] Conveniently, the biologically active material is able to withstand temperatures that are typical in uncooled dry milling, which can exceed 80°C. Therefore, melting point materials of about 80°C or higher are highly suitable. For biologically active material with lower melting points, the milling medium can be cooled, allowing materials with significantly lower melting temperatures to be processed according to the method of an invention. For example, a plain water cooled mill will keep the temperature below 50°C, or ice water could be used to further reduce the grinding temperature. Those skilled in the art will understand that a high energy ball mill could be designed to run at any temperature between the aforementioned -30 to 200°C. For some biologically active materials it may be advantageous to control the milling temperature at temperatures significantly below the melting point of the biologically active material.

[00231] O material biologicamente ativo é obtido de forma convencional comercialmente e/ou preparado por técnicas conhecidas no estado da técnica.[00231] The biologically active material is conventionally obtained commercially and/or prepared by techniques known in the state of the art.

[00232] É preferível, mas não essencial, que o tamanho de particula do materiais biologicamente ativo seja menor que cerca de 1.000 μm, conforme determinado pela análise granulométrica. Se o tamanho de particula grosso do materiais biologicamente ativo é maior que cerca de 1.000 μm, então é predferido que o substrato das partículas do material biologicamente ativo seja reduzido em tamanho para menor que 1000 μm usando outro método de moagem padrão. Material biologicamente ativo processado[00232] It is preferable, but not essential, that the particle size of the biologically active material be less than about 1000 µm as determined by particle size analysis. If the coarse particle size of the biologically active material is greater than about 1000 µm, then it is preferred that the substrate of the biologically active material particles be reduced in size to less than 1000 µm using another standard milling method. Biologically active material processed

[00233] De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo de um tamanho médio de partícula , determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 10.000nm, 5000nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.[00233] Preferably, biologically active materials, which have been subjected to the methods of the invention, comprise particles of biologically active material of an average particle size, determined on a particle number basis, is equal to or less than a selected size from the group 10,000nm, 5000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm and 100 nm.

[00234] De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo de um tamanho de partícula médio, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 20.000nm, 15,000 nm, 10.000nm, 5000nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.[00234] Preferably, biologically active materials, which have been subjected to the methods of the invention, comprise particles of biologically active material of an average particle size, determined on a particle volume basis, equal to or less than a size selected from from the group 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 5000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm , 300nm, 200nm and 100nm.

[00235] Estes tamanhos referem-se às partículas ou totalmente dispersas ou parcialmente aglomeradas. Aglomerados do material biologicamente ativo após processamento[00235] These sizes refer to particles either fully dispersed or partially agglomerated. Agglomerates of biologically active material after processing

[00236] Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, as referidas partículas tendo um tamanho de particula dentro dos limites especificados acima, deve ser entendido por cair dentro do escopo da presente invenção, independentemente dos aglomerados excederem os limites especificados acima.[00236] Agglomerates comprising particles of biologically active material, said particles having a particle size within the limits specified above, shall be understood to fall within the scope of the present invention, irrespective of whether the agglomerates exceed the limits specified above.

[00237] Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, os referidos aglomerados tendo um tamanho de aglomerado total dentro dos limites especificados acima, deve ser entendido por cair no escopo da presente invenção.[00237] Agglomerates comprising the particles of biologically active material, said agglomerates having a total agglomerate size within the limits specified above, is to be understood to fall within the scope of the present invention.

[00238] Aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo devem ser entendidos por cair dentro do escopo da presente invenção se, no momento de uso, ou tratamento adicional, o tamanho de particula do aglomerado estiver dentro dos limites especificados acima.[00238] Agglomerates comprising the particles of biologically active material are to be understood to fall within the scope of the present invention if, at the time of use, or further treatment, the particle size of the agglomerate is within the limits specified above.

[00239] Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, as referidas partículas tendo um tamanho de particula dentro dos limites especificados acima, no momento do uso, ou para tratamento adicional, deve ser entendida por cair dentro do escopo da presente invenção, independentemente de se os aglomerados excedem as faixas especificadas acima. Tempo de Processamento[00239] Agglomerates comprising particles of biologically active material, said particles having a particle size within the limits specified above, at the time of use, or for further treatment, shall be understood to fall within the scope of the present invention, regardless whether clusters exceed the ranges specified above. Processing time

[00240] De preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem são moídos a seco durante o menor tempo necessário para formar a mistura do material biologicamente ativo em uma matriz de moagem de modo que o material ativo melhore a dissolução para minimizar qualquer possível contaminação do moinho da mídia e/ou a pluralidade de corpos de moagem. Esse tempo varia muito, dependendo do material biologicamente ativo e matriz de moagem, e pode variar de tão curtos quanto 1 minuto para várias horas. Os tempos de moagem a seco superior a 2 horas podem levar à degradação do material biologicamente ativo e um aumento do nível de contaminantes indesejáveis.[00240] Preferably, the biologically active material and the milling matrix are dry milled for the shortest time necessary to form the mixture of the biologically active material in a milling matrix so that the active material improves dissolution to minimize any possible contamination of the media mill and/or the plurality of grinding bodies. This time varies greatly depending on the biologically active material and grinding matrix, and can range from as short as 1 minute to several hours. Dry milling times longer than 2 hours can lead to degradation of the biologically active material and an increase in the level of unwanted contaminants.

[00241] Taxas adequadas de agitação e tempos de moagem total são ajustados para o tamanho e tipo de aparelho de moagem assim como o meio de moagem, a relação de peso do material biologicamente ativo e mistura da matriz de moagem para a pluralidade de corpos de moagem, o as propriedades físico- químicas do material biologicamente ativo e da matriz de moagem, e outros parâmetros que podem ser otimizados empiricamente. Inclusão de uma matriz de moagem com o material biologicamente ativo e separação da matriz de moagem do material biologicamente ativo[00241] Appropriate agitation rates and total grinding times are adjusted for the size and type of grinding apparatus as well as the grinding medium, weight ratio of biologically active material and grinding matrix mixing for the plurality of grinding bodies. grinding, o the physicochemical properties of the biologically active material and grinding matrix, and other parameters that can be optimized empirically. Inclusion of a grinding matrix with the biologically active material and separation of the grinding matrix from the biologically active material

[00242] Em um aspecto preferido, a matriz de moagem não é separada do material biologicamente ativo mas é mantida com o material biologicamente ativo no produto final. De preferência a matriz de moagem é considerada por ser Geralmente Considerada como Seguro (GRAS) para produtos farmacêuticos.[00242] In a preferred aspect, the milling matrix is not separated from the biologically active material but is maintained with the biologically active material in the final product. Preferably the milling matrix is considered to be Generally Considered Safe (GRAS) for pharmaceuticals.

[00243] Em um aspecto alternativo, a matriz de moagem é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto, onde a matriz de moagem não é completamente moída, a matriz de moagem não moída é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo.[00243] In an alternative aspect, the milling matrix is separated from the biologically active material. In one aspect, where the grinding matrix is not completely ground, the unground grinding matrix is separated from the biologically active material. In a further aspect, at least a portion of the milled mill matrix is separated from the biologically active material.

[00244] Qualquer porção da matriz de moagem pode ser removida, incluindo mas não limitada a 10%, 25%, 50%, 75%, ou substancialmente toda a matriz de moagem.[00244] Any portion of the grinding matrix may be removed, including but not limited to 10%, 25%, 50%, 75%, or substantially the entire grinding matrix.

[00245] Em algumas modalidades da invenção, uma porção significativa da matriz de moagem moída pode omcpreender partículas de um tamanho similar a e/ou menor do que as partículas compreendendo o material biologicamente ativo. Onde a porção da matriz de moagem moída a ser separada das partículas do material biologicamente ativo compreende as partículas de um tamanho semelhante a e/ou menores do que as partículas constituídas pelo material biologicamente ativo, técnicas de separação com base na distribuição de tamanho são inaplicáveis.In some embodiments of the invention, a significant portion of the milled mill matrix may comprise particles of a size similar to and/or smaller than the particles comprising the biologically active material. Where the portion of the milled milling matrix to be separated from the particles of the biologically active material comprises particles of a size similar to and/or smaller than the particles constituted by the biologically active material, separation techniques based on size distribution are inapplicable.

[00246] Nestas circunstâncias, o método da presente invenção pode envolver a separação de pelo menos uma porção da matriz de moagem moída a partir do material biologicamente ativo por meio de técnicas, incluindo mas não limitadas a separação eletrostática, separação magnética, centrifugação (separação de densidade), separação hidrodinâmica, flotação.[00246] Under these circumstances, the method of the present invention may involve separating at least a portion of the milling matrix from the biologically active material by techniques including but not limited to electrostatic separation, magnetic separation, centrifugation (separation density), hydrodynamic separation, flotation.

[00247] Vantajosamente, a etapa de remoção de pelo menos uma porção da matriz de moagem moída do material biologicamente ativo pode ser realizada através de meios como a dissolução seletiva, lavagem, ou sublimação.[00247] Advantageously, the step of removing at least a portion of the milled milling matrix from the biologically active material can be carried out by means such as selective dissolution, washing, or sublimation.

[00248] Um aspecto vantajoso da invenção seria o uso da matriz de moagem que tem dois ou mais componentes, onde pelo menos um componente é solúvel em água e pelo menos um componente tem baixa solubilidade em água. Neste caso, a lavagem podem ser usada para remover o componente da matriz solúveis em água deixando o material biologicamente ativo encapsulado em componentes da matriz restantes. Em um aspecto altamente vantajoso da invenção a matriz com baixa solubilidade é um excipiente funcional.[00248] An advantageous aspect of the invention would be the use of the milling matrix that has two or more components, where at least one component is water soluble and at least one component has low water solubility. In this case, washing can be used to remove the water-soluble matrix component leaving the biologically active material encapsulated in remaining matrix components. In a highly advantageous aspect of the invention the matrix with low solubility is a functional excipient.

[00249] Um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção (em que elas degradam fisicamente para a extensão desejada sob condições de moagem a seco) e também são farmaceuticamente aceitáveis e, portanto, apropriadas para uso em um medicamento. Onde o método da presente invenção não envolve a separação completa de uma matriz de moagem do materiais biologicamente ativo, a presente invenção abrange métodos para a produção de um medicamento incorporando tanto material biologicamente ativo e pelo menos uma porção da matriz de moagem moída, os medicamentos assim produzidos e métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo por meio dos referidos medicamentos.[00249] A highly advantageous aspect of the present invention is that certain milling matrices suitable for use in the method of the invention (where they physically degrade to the desired extent under dry milling conditions) and are also pharmaceutically acceptable and therefore suitable for use in a medicine. Where the method of the present invention does not involve the complete separation of a milling matrix from the biologically active materials, the present invention encompasses methods for producing a medicine incorporating both biologically active material and at least a portion of the milling mill matrix, the medicines thus produced and methods of treating an animal, including man, using a therapeutically effective amount of said biologically active material by means of said medicaments.

[00250] O medicamento pode incluir somente o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou, mais de preferência, o material biologicamente ativos e matriz de moagem podem ser combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de medicamentos.[00250] The medicament may include only the biologically active material and the milling matrix or, more preferably, the biologically active material and milling matrix may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, as well as any desired excipients or other agents similar commonly used in the preparation of medicines.

[00251] Analogamente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção (nas quais elas se degradam fisicamente para uma extensão desejada sob as condições de moagem a seco) são também apropriadas para uso em uma composição de produto químico agrícola. Onde o método da presente invenção não envolve a separação completa de uma matriz de moagem do material biologicamente ativo, a presente invenção engloba os métodos para a produção da composição de produto químico agrícola incorporando tanto o material biologicamente ativo e pelo menos uma porção da matriz de moagem moída, composição de produto químico agrícola assim produsido e métodos de uso de tais composiçãos.[00251] Similarly, a highly advantageous aspect of the present invention is that certain milling matrices suitable for use in the method of the invention (in which they physically degrade to a desired extent under dry milling conditions) are also suitable for use in an agricultural chemical composition. Where the method of the present invention does not involve the complete separation of a milling matrix from the biologically active material, the present invention encompasses methods for producing the agricultural chemical composition incorporating both the biologically active material and at least a portion of the matrix of milling, agricultural chemical composition so produced and methods of using such compositions.

[00252] A composição de produto químico agrícola pode incluir somente o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e matriz de moagem podem ser combinados com um ou mais transportadores aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de composição de produto químico agrícolas.[00252] The agricultural chemical composition can include only the biologically active material and the milling matrix or, more preferably, the biologically active material and milling matrix can be combined with one or more acceptable carriers, as well as any desired excipient or other similar agents commonly used in the preparation of agricultural chemical composition.

[00253] Em uma forma particular da invenção, uma matriz de moagem é apropriada para uso em um medicamento e facilmente separável do material biologicamente ativo por métodos que não dependem do tamanho de particula. Tais matrizes de moagem são descritas na seguinte descrição detalhada da invenção. Tais matrizes de moagem são altamente vantajosas na medida em que elas oferecem uma flexibilidade significativa na medida em que uma matriz de moagem pode ser incorporada com materiais biologicamente ativos em um medicamento.[00253] In a particular form of the invention, a milling matrix is suitable for use in a medicine and easily separable from biologically active material by methods that do not depend on particle size. Such grinding dies are described in the following detailed description of the invention. Such milling matrices are highly advantageous in that they offer significant flexibility as a milling matrix can be incorporated with biologically active materials into a medicine.

[00254] A mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem pode então ser separada dos corpos de moagem e removida do moinho.[00254] The mixture of biologically active material and grinding matrix can then be separated from the grinding bodies and removed from the mill.

[00255] Em uma modalidade, a matriz de moagem é separada da mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem. Onde a matriz de moagem não é completamente moída, a matriz de moagem não moída é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo.[00255] In one embodiment, the grinding matrix is separated from the mixture of biologically active material and grinding matrix. Where the grinding matrix is not completely ground, the unground grinding matrix is separated from the biologically active material. In a further aspect, at least a portion of the milled mill matrix is separated from the biologically active material.

[00256] Os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem a seco.[00256] The grinding bodies are essentially resistant to fracture and erosion in the dry grinding process.

[00257] A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão de moagem da matriz de moagem, é suficiente para fornecer tamanho de partícula reduzido do material biologicamente ativo.[00257] The quality of the grinding matrix in relation to the quantity of the biologically active material, and the grinding extent of the grinding matrix, is sufficient to provide reduced particle size of the biologically active material.

[00258] A matriz de moagem não é nem quimicamente nem mecanicamente reativa com o material farmacêutico sob as condições de moagem a seco do método da invenção exceto, por exemplo, onde a matriz é deliberadamente escolhida para sofrer uma reação mecanico-química. Tal reação pode ser a conversão de uma base livre ou ácido para um sal ou vice versa.[00258] The milling matrix is neither chemically nor mechanically reactive with the pharmaceutical material under the dry milling conditions of the method of the invention except, for example, where the matrix is deliberately chosen to undergo a mechanical-chemical reaction. Such a reaction can be the conversion of a free base or acid to a salt or vice versa.

[00259] De preferência, o medicamento está em uma forma de dose sólida, no entanto, outras formas de dose podem ser preparadas por aqueles versados na técnica.[00259] Preferably, the drug is in a solid dose form, however, other dose forms can be prepared by those skilled in the art.

[00260] Em uma forma, após a etapa de separação da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem a partir da pluralidade de corpos de moagem, e antes da etapa de usar a referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem na fabricação de um medicamento, o método pode compreender a etapa de: remover uma porção de uma matriz de moagem da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem para fornecer uma mistura enriquecida no material biologicamente ativo; e um etapa de uso da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem na fabricação de um medicamento, mais particularmente compreende a etapa de usar a mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem enriquecida na forma do material biologicamente ativo na fabricação de um medicamento.[00260] In one form, after the step of separating said mixture of biologically active material and grinding matrix from the plurality of grinding bodies, and before the step of using said mixture of biologically active material and grinding matrix in the manufacturing a medicament, the method may comprise the step of: removing a portion of a milling matrix from said mixture of biologically active material and milling matrix to provide a mixture enriched in the biologically active material; and a step of using said mixture of biologically active material and milling matrix in the manufacture of a drug, more particularly comprising the step of using the mixture of biologically active material and milling matrix enriched in the form of biologically active material in the manufacture of a medicine.

[00261] A presente invenção inclui medicamentos fabricados pelos referidos métodos, e métodos para tratamento de um animal, incluindo o homem, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativos por meio dos referidos medicamentos.[00261] The present invention includes medicaments manufactured by said methods, and methods for treating an animal, including man, by administering a therapeutically effective amount of biologically active material by means of said medicaments.

[00262] Em outra modalidade da invenção, um agente facilitador ou uma combinação de agentes facilitadores também está compreendida na mistura a ser moída. Tais agentes facilitadores apropriados para uso na invenção incluem diluentes, surfactantes, polímeros, agentes de ligação, agentes de preenchimento, agentes lubrificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, disintegrantes, agentes efervecentes e agentes que podem fazer parte de um medicamento, incluindo uma forma de dose sólida, ou outros excipientes necessários para outra entrega de droga específica, como os agentes e meio listados abaixo sob o título Medicamentos e Composição farmacêuticas, ou qualquer combinação dos mesmos. Materiais biologicamente ativos e composições[00262] In another embodiment of the invention, a facilitating agent or a combination of facilitating agents is also comprised in the mixture to be milled. Such facilitating agents suitable for use in the invention include diluents, surfactants, polymers, binding agents, fillers, lubricating agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives, buffers, wetting agents, disintegrants, effervescent agents and agents that may be part of a drug, including a solid dose form, or other excipients necessary for other specific drug delivery, such as the agents and media listed below under the heading Drugs and Pharmaceutical Compositions, or any combination thereof. Biologically active materials and compositions

[00263] A presente invenção engloba os materiais farmaceuticamente aceitáveis produzidos de acordo com os métodos da presente invenção, composições incluindo tais materiais, incluindo composições compreendendo tais materiais junto com a matriz de moagem com ou sem auxiliares de moagem, agentes facilitadores, com pelo menos uma porção de uma matriz de moagem ou separados da matriz de moagem.[00263] The present invention encompasses pharmaceutically acceptable materials produced in accordance with the methods of the present invention, compositions including such materials, including compositions comprising such materials together with the milling matrix with or without milling aids, facilitating agents, with at least a portion of a milling die or separate from the milling die.

[00264] Os materiais farmaceuticamente aceitáveis dentro das composições da invenção estão presentes a uma concentração de entre cerca de 0,1% e cerca de 99,0% por peso. De preferência, a concentração dos materiais farmaceuticamente aceitáveis dentro das composições será be cerca de 5% a cerca de 80% por peso, enquanto concentrações de 10% a cerca de 50% por peso são altamente preferidas. Desejavelmente, a concentração estará na faixa de cerca de 10 a 15% por peso, 15 a 20% por peso, 20 a 25% por peso, 25 a 30% por peso, 30 a 35% por peso, 35 a 40% por peso, 40 a 45% por peso, 45 a 50% por peso, 50 a 55% por peso, 55 a 60% por peso, 60 a 65% por peso, 65 a 70% por peso, 70 a 75% por peso ou 75 a 80% por peso para a composição antes de qualquer remoção posterior (se desejado) de qualquer porção da matriz de moagem. Onde parte ou toda a matriz de moagem foi removida, a concentração relativa dos materiais farmaceuticamente aceitáveis na composição pode ser consideravelmente maior dependendo da quantidade da matriz de moagem que é removida. Por exemplo, se toda a matriz de moagem é removida da concentração das partículas na preparação pode chegar a 100% por peso (submetida à presença de agentes facilitadores).Pharmaceutically acceptable materials within the compositions of the invention are present at a concentration of between about 0.1% and about 99.0% by weight. Preferably, the concentration of pharmaceutically acceptable materials within the compositions will be about 5% to about 80% by weight, while concentrations of 10% to about 50% by weight are highly preferred. Desirably, the concentration will range from about 10 to 15% by weight, 15 to 20% by weight, 20 to 25% by weight, 25 to 30% by weight, 30 to 35% by weight, 35 to 40% by weight, 40 to 45% by weight, 45 to 50% by weight, 50 to 55% by weight, 55 to 60% by weight, 60 to 65% by weight, 65 to 70% by weight, 70 to 75% by weight or 75 to 80% by weight for the composition prior to any further removal (if desired) of any portion of the milling die. Where part or all of the milling matrix has been removed, the relative concentration of pharmaceutically acceptable materials in the composition can be considerably higher depending on the amount of milling matrix that is removed. For example, if the entire milling matrix is removed, the concentration of particles in the preparation can reach 100% by weight (subject to the presence of facilitating agents).

[00265] As composições produzidas de acordo com a presente invenção não são limitadas à inclusão de uma única espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis. Mais de uma espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis pode então estar presente na composição. Onde mais de uma espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis estiverem presentes, a composição assim formada pode ou ser preparada em uma etapa de moagem a seco, ou os materiais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados separadamente e depois combinados para formar uma composição única. MedicamentosThe compositions produced in accordance with the present invention are not limited to the inclusion of a single species of pharmaceutically acceptable materials. More than one species of pharmaceutically acceptable materials can then be present in the composition. Where more than one species of pharmaceutically acceptable materials are present, the composition so formed can either be prepared in a dry milling step, or the pharmaceutically acceptable materials can be prepared separately and then combined to form a single composition. Medicines

[00266] Os medicamentos da presente invenção podem incluir o material farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com a matriz de moagem ou pelo menos uma porção de uma matriz de moagem, com ou sem auxiliares de moagem, agentes facilitadores, combinados com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, bem como outros agentes comumente usados na preparação de composições farmaceuticamente aceitáveis.[00266] The medicaments of the present invention may include the pharmaceutically acceptable material, optionally together with the grinding matrix or at least a portion of a grinding matrix, with or without grinding aids, facilitating agents, combined with one or more pharmaceutically carriers acceptable, as well as other agents commonly used in the preparation of pharmaceutically acceptable compositions.

[00267] Conforme usado aqui, "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, agente antibacteriano e antifúngico, agente isotônico e de atraso de absorção e similares que são fisiologicamente compatíveis. De preferência, o carreador é adequado para administração parenteral, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, pulmonar, transdérmica, ou oral. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções aquosas estéreis ou pós estéreis e dispersões para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. O uso destes agentes e meios para o fabrico de medicamentos é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o material farmaceuticamente aceitável, seu uso na fabricação de uma composição farmacêutica de acordo com uma invenção é contemplado.[00267] As used herein, "pharmaceutically acceptable carrier" includes any and all solvent, dispersion medium, coating, antibacterial and antifungal agent, isotonic and absorption delaying agent, and the like that are physiologically compatible. Preferably, the carrier is suitable for parenteral, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, pulmonary, transdermal, or oral administration. Pharmaceutically acceptable carriers include sterile aqueous solutions or sterile powders and dispersions for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersion. The use of these agents and means for drug manufacturing is well known in the art. Except insofar as any conventional media or agent is incompatible with the pharmaceutically acceptable material, its use in the manufacture of a pharmaceutical composition according to an invention is contemplated.

[00268] Carreadores farmacêuticos aceitáveis de acordo com a invenção podem incluir um ou mais dos seguintes exemplos: (1) surfactantes e polímeros incluem, mas não são limitados a, polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), polivinilálcool, povidona, polivinilpirrolidona- polivinilacrilato copolímero, derivados de celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, carboximetiletil celulose, hidroxipropillmetil celulose ftalato, poliacrilatos e polimetacrilatos, ureia, açúcares, polióis e seus polímeros, emulsificantes, gomas de açúcar, amido, ácidos orgânicos e seus sais, vinil pirrolidona e acetato de vinil (2) agentes de ligação, como diferentes celuloses e polivinilpirrolidona de ligação cruzada, celulose microcristalina; e ou (3) agentes de preenchimento, como lactose monoidratada, lactose anidra, celulose microcristalina e diferentes amidos; e ou (4) agentes lubrificantes como os agentes que atuam na fluidez do pó a ser compactado, incluindo dióxido de silício coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, sílica gel; e ou (5) edulcorantes, como qualquer adoçante natural ou artificial, incluindo sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame e accsulfame K; e ou (6) agentes aromatizantes; e ou (7) conservantes, como sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácido parahidroxibenzóico, como butilparabeno, álcoois, como etil ou benzil álcool, químicos fenólicos, como fenol, ou compostos quaternários, como cloreto de benzalcônio; e ou (8) tampões; e ou (9) diluentes, como enchimentos inertes farmaceuticamente aceitáveis, como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer dos anteriores; e ou (10) agentes umectantes, como amido de milho, fécula de batata, amido e amidos modificados, croscarmelose sódica, povidona de ligação cruzada, glicolato de amido de sódio e suas misturas; e ou (11) desintegrantes; e ou (12) agentes efervecentes, como pares efervescentes, como um ácido orgânico (por exemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, adípico, fumárico, succínico e algínico e anidridos e sais de ácido), ou um carbonato (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina e carbonato de arginina) ou bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio, ou bicarbonato de potássio); e ou (13) outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[00268] Pharmaceutically acceptable carriers in accordance with the invention may include one or more of the following examples: (1) surfactants and polymers include, but are not limited to, polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, povidone, polyvinylpyrrolidone - polyvinylacrylate copolymer, cellulose derivatives, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethylethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, polyacrylates and polymethacrylates, urea, sugars, polyols and their polymers, emulsifiers, sugar gums, starch, organic acids and their salts, vinyl pyrrolidone and vinyl acetate (2) binding agents such as different celluloses and cross-linked polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose; and or (3) fillers such as lactose monohydrate, lactose anhydrous, microcrystalline cellulose and different starches; and or (4) lubricating agents such as agents which act on the fluidity of the powder to be compacted, including colloidal silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, silica gel; and or (5) sweeteners, such as any natural or artificial sweetener, including sucrose, xylitol, sodium saccharin, cyclamate, aspartame and accsulfame K; and or (6) flavoring agents; and or (7) preservatives such as potassium sorbate, methylparaben, propylparaben, benzoic acid and its salts, other parahydroxybenzoic acid esters such as butylparaben, alcohols such as ethyl or benzyl alcohol, phenolic chemicals such as phenol, or quaternary compounds such as benzalkonium chloride; and or (8) tampons; and or (9) diluents such as inert pharmaceutically acceptable fillers such as microcrystalline cellulose, lactose, dibasic calcium phosphate, saccharides and/or mixtures of any of the foregoing; and or (10) wetting agents such as corn starch, potato starch, starch and modified starches, croscarmellose sodium, cross-linked povidone, sodium starch glycolate and mixtures thereof; and or (11) disintegrants; and or (12) effervescent agents, such as effervescent couples, such as an organic acid (eg, citric, tartaric, malic, adipic, fumaric, succinic and alginic acid and acid anhydrides and salts) or a carbonate (eg, carbonate sodium, potassium carbonate, magnesium carbonate, sodium glycine carbonate, L-lysine carbonate and arginine carbonate) or bicarbonate (for example sodium bicarbonate, or potassium bicarbonate); and or (13) other pharmaceutically acceptable excipients.

[00269] Medicamentos da invenção adequados para uso em animais e em particular no ser humano normalmente devem ser estáveis sob as condições de fabricação e de armazenamento. Os medicamentos da invenção que compreendem o material biologicamente ativo podem ser formulados como um sólido, uma solução, uma microemulsão, um lipossoma, ou outras estruturas ordenadas adequadas a alta concentração da droga. Os níveis reais de dosagem do material biologicamente ativo no medicamento da invenção podem ser alterados em conformidade com a natureza do material biologicamente ativo, assim como o aumento da eficácia potencial devido às vantagens de fornecer e administrar o material biologicamente ativo (por exemplo, solubilidade aumentada, dissolução mais rápida, maior área de superfície do material biologicamente ativo, etc.). Assim, conforme usado aqui, “quantidade terapeuticamente eficaz” irá se referir a uma quantidade de material biologicamente ativo necessário para efetuar uma resposta terapêutica em um animal. Quantidades eficazes para esse uso dependerão de: o efeito terapêutico desejado; a via de administração; a potência do material biologicamente ativo; a duração desejada do tratamento; a fase e a gravidade da doença a ser tratada: o peso e o estado geral de saúde do paciente; e o julgamento do médico que prescreve.[00269] Medicines of the invention suitable for use in animals and in particular in humans normally must be stable under the conditions of manufacture and storage. The medicaments of the invention comprising the biologically active material may be formulated as a solid, a solution, a microemulsion, a liposome, or other ordered structures suitable for high drug concentration. The actual dosage levels of the biologically active material in the medicament of the invention can be changed in accordance with the nature of the biologically active material, as well as the potential increase in effectiveness due to the advantages of delivering and administering the biologically active material (eg, increased solubility , faster dissolution, greater surface area of biologically active material, etc.). Thus, as used herein, "therapeutically effective amount" will refer to an amount of biologically active material needed to effect a therapeutic response in an animal. Effective amounts for this use will depend on: the desired therapeutic effect; the route of administration; the potency of the biologically active material; the desired duration of treatment; the stage and severity of the disease to be treated: the patient's weight and general health status; and the judgment of the prescribing physician.

[00270] Em outra modalidade, o material biologicamente ativo, opcionalmente junto com a matriz de moagem ou pelo menos uma porção de uma matriz de moagem, da invenção pode ser combinado em um medicamento com outro material biologicamente ativo, ou até o mesmo material biologicamente ativo. Na última modalidade, pode-se alcançar um medicamento que fornece diferentes características de liberação - libertação antecipada do material biologicamente ativo, e posterior liberação de um material biologicamente ativo de maior tamanho médio. Modos de administração de medicamentos compreendendo materiais biologicamente ativos[00270] In another embodiment, the biologically active material, optionally together with the milling matrix or at least a portion of a milling matrix, of the invention can be combined in a drug with another biologically active material, or even the same biologically material active. In the last modality, one can achieve a drug that provides different release characteristics - anticipated release of the biologically active material, and later release of a biologically active material of larger average size. Modes of administration of drugs comprising biologically active materials

[00271] Medicamentos da invenção podem ser administrados a animais, incluindo o ser humano, de qualquer maneira farmaceuticamente aceitável, como por via oral, retal, pulmonar, intravaginal, local (pós, pomadas, ou gotas), administração transdérmica, parenteral, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, ou como spray bucal ou nasal.[00271] Drugs of the invention can be administered to animals, including humans, in any pharmaceutically acceptable manner, such as orally, rectally, pulmonary, intravaginally, local (powders, ointments, or drops), transdermal, parenteral, by intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, sublingually, or as a buccal or nasal spray.

[00272] Formas de dose sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, pelotas e grânulos. Além disso, incorporando-se qualquer um dos excipientes normalmente utilizados, como os listados anteriormente e, geralmente, 5 a 95% do agente biologicamente ativo e, mais de preferência na concentração de 10% a 75%, se formará uma composição oral não-tóxica farmaceuticamente aceitável.[00272] Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, pellets and granules. Furthermore, by incorporating any of the commonly used excipients, such as those listed above, and generally 5 to 95% of the biologically active agent, and more preferably in a concentration of 10% to 75%, a non- oral composition will be formed. pharmaceutically acceptable toxic.

[00273] Medicamentos da invenção podem ser administrados por via parenteral como uma solução do agente biologicamente ativo suspenso em um carreador aceitável, de preferência um carreador aquoso. Uma variedade de carreadores aquosos pode ser usada, por exemplo, água, água tamponada, 0,4% salina, 0,3% glicina, ácido hialurônico e similares. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem conhecidas, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para uso como são, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma solução estéril antes da administração.[00273] Medicaments of the invention may be administered parenterally as a solution of the biologically active agent suspended in an acceptable carrier, preferably an aqueous carrier. A variety of aqueous carriers can be used, for example, water, buffered water, 0.4% saline, 0.3% glycine, hyaluronic acid and the like. These compositions can be sterilized by well known conventional sterilization techniques, or can be sterile filtered. The resulting aqueous solutions can be packaged for use as is, or lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile solution prior to administration.

[00274] Para administração de aerossóis, os medicamentos da invenção são de preferência fornecidos juntamente com um surfactante ou polímero propulsor. O surfactante ou polímero deve, naturalmente, ser não-tóxico e, de preferência, solúvel no propulsor. Representantes destes agentes são os ésteres ou ésteres parciais de ácidos graxos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, como ácido capróico, octanóico, láurico, palmítico, esteárico, linoléico, linolênico, olestérico e ácidos oléicos com um álcool alifático poliídrico ou seu anidrido cíclico. Ésteres mistos, como glicerídeos mistos ou naturais, podem ser empregados. O surfactante ou polímero pode constituir 0,1%-20% por peso da composição, de preferência 0,25-5%. O equilíbrio da composição é ordinariamente propulsor. Um carreador também pode ser incluído, conforme desejado, como acontece com, por exemplo, lecitina para liberação intranasal.[00274] For aerosol administration, the medicaments of the invention are preferably supplied together with a surfactant or propellant polymer. The surfactant or polymer must, of course, be non-toxic and preferably soluble in the propellant. Representatives of these agents are the esters or partial esters of fatty acids containing 6 to 22 carbon atoms, such as caproic, octanoic, lauric, palmitic, stearic, linoleic, linolenic, olesteric, and oleic acids with a polyhydric aliphatic alcohol or its cyclic anhydride . Mixed esters, such as mixed or natural glycerides, can be used. The surfactant or polymer may constitute 0.1%-20% by weight of the composition, preferably 0.25-5%. Composition balance is ordinarily driving. A carrier can also be included, as desired, as with, for example, lecithin for intranasal delivery.

[00275] Medicamentos da invenção também podem ser administrados através de lipossomas, que servem para direcionar o agente ativo a um determinado tecido, como o tecido linfóide, ou direcionados seletivamente para as células. Lipossomas incluem emulsões, espumas, micelas, monocamadas insolúveis, cristais líquidos, dispersões de fosfolipídios, camadas lamelares e similares. Nessas preparações a composição de microestrutura composta é incorporada como parte de um lipossoma, sozinho ou em conjunto com uma molécula que se liga com outras composições terapêuticas ou imunogênicas.[00275] Drugs of the invention can also be administered through liposomes, which serve to target the active agent to a particular tissue, such as lymphoid tissue, or targeted selectively to cells. Liposomes include emulsions, foams, micelles, insoluble monolayers, liquid crystals, phospholipid dispersions, lamellar layers and the like. In these preparations the composite microstructure composition is incorporated as part of a liposome, alone or together with a molecule that binds with other therapeutic or immunogenic compositions.

[00276] Como descrito acima, o material biologicamente ativo pode ser formulado em uma forma de dosagem sólida (por exemplo, para administração oral, ou supositório), junto com a matriz de moagem, ou pelo menos uma parte dela. Neste caso, pode haver pouca ou nenhuma necessidade de adicionar agentes estabilizadores, já que a matriz de moagem pode agir efetivamente como um estabilizador de estado sólido.[00276] As described above, the biologically active material can be formulated into a solid dosage form (eg, for oral administration, or suppository), together with the milling matrix, or at least a part of it. In this case, there may be little or no need to add stabilizing agents, as the grinding matrix can effectively act as a solid state stabilizer.

[00277] No entanto, se o material biologicamente ativo deve ser utilizado em uma suspensão líquida, as partículas constituídas pelo material biologicamente ativo podem exigir estabilização adicional, uma vez que o carreador sólido tem sido substancialmente removido para assegurar a eliminação, ou pelo menos a minimização de aglomeração de partículas. Liberação inalada e intranasal[00277] However, if the biologically active material is to be used in a liquid suspension, the particles consisting of the biologically active material may require additional stabilization since the solid carrier has been substantially removed to ensure elimination, or at least the minimization of particle agglomeration. Inhaled and intranasal release

[00278] Formulações de pó seco de ingredientes farmacêuticos ativos (incluindo misturas de excipientes e ativos) para inalação ou liberação nasal são importantes ferramentas para a liberação de medicamentos. Usos comuns têm sido na liberação de agentes farmacêuticos que atuam localmente. Exemplos disto são medicamentos contra asma liberados para os pulmões ou descongestionantes liberados por via intranasal. Estas vias de liberação também estão se tornando mais importantes para a liberação sistêmica. Assim, o formulador farmacêutico exigirá mais e melhores técnicas para a fabricação de formulações para estes fins.[00278] Dry powder formulations of active pharmaceutical ingredients (including mixtures of excipients and actives) for inhalation or nasal delivery are important tools for drug delivery. Common uses have been in the release of locally acting pharmaceutical agents. Examples of this are asthma medications delivered to the lungs or decongestants delivered intranasally. These delivery pathways are also becoming more important for systemic delivery. Thus, the pharmaceutical formulator will demand more and better techniques to manufacture formulations for these purposes.

[00279] Dois dos parâmetros críticos para formulações de pó seco inalado ou intranasal são o tamanho de particula e a fluidez do pó. O pó no dispositivo utilizado pelo paciente precisa fluir bem, de modo que a dose completa e consistente da formulação em pó deixa o dispositivo. Se o fluxo do pó é fraco, o pó pode ficar atrás no dispositivo ficar preso no dispositivo quando é dispensado. O tamanho da particula de pó é, portanto, fundamental para garantir que o pó (e o material ativo) seja(m) entregue(s) à zona de absorção necessária.[00279] Two of the critical parameters for inhaled or intranasal dry powder formulations are particle size and powder flowability. The powder in the device used by the patient needs to flow well so that the complete and consistent dose of the powder formulation leaves the device. If the powder flow is weak, the powder can be left behind in the device and become trapped in the device when it is dispensed. The size of the powder particle is therefore critical to ensuring that the powder (and active material) is delivered to the required absorption zone.

[00280] Uma medida comum do tamanho de particula usado para caracterizar formulações de pó seco é o Diâmetro Aerodinâmico Médio de Massa (MMAD). Este é definido como o diâmetro aerodinâmico em que 50% das partículas em massa são maiores e 50% são menores. Medições aerodinâmicas do tamanho de particula são normalmente feitas utilizando dispositivos, como o Anderson Cascade Impactor ou o New Generation Impactor, que usam uma série de etapas que têm diâmetros de corte descendentes. Outras medições de tamanho, como o tamanho de partícula médio medido por uma análise de pó seco por difração de laser também são úteis. No entanto, MMAD é a medição preferida para uma formulação inalada, pois se aproxima melhor das propriedades aerodinâmicas dos pulmões. Para uma formulação inalada, o MMAD é de preferência menor que 10 microns, mais de preferência menor que 5 microns. Onde o dimensionamento de pó seco por difração de laser é usado, o tamanho de partícula médio é de preferência menor que 10 microns.[00280] A common measure of particle size used to characterize dry powder formulations is Mass Average Aerodynamic Diameter (MMAD). This is defined as the aerodynamic diameter where 50% of the particles by mass are larger and 50% are smaller. Aerodynamic particle size measurements are typically made using devices such as the Anderson Cascade Impactor or the New Generation Impactor, which use a series of steps that have descending cut diameters. Other size measurements such as the average particle size measured by a laser diffraction dry powder analysis are also useful. However, MMAD is the preferred measurement for an inhaled formulation as it better approximates the aerodynamic properties of the lungs. For an inhaled formulation, the MMAD is preferably less than 10 microns, more preferably less than 5 microns. Where laser diffraction dry powder sizing is used, the average particle size is preferably less than 10 microns.

[00281] Pós adequados para entrega intranasal de preferência teriam um tamanho tamanho de partícula aerodinâmico igual a ou maior que 10 micron. Assim, quando o dimensionamento de pó seco por difração de laser é usado, o tamanho de partícula médio é de preferência igual a ou maior que 10 microns. A área de deposição no interior da cavidade nasal também é regida pelo tamanho de particula do pó. Geralmente, pó que tem um tamanho de partícula aerodinâmico maior que 20 microns será depositado na porção anterior do nariz, onde ocorrem períodos de residência mais longos. Geralmente, pó que tem um tamanho de particula aerodinâmico igual a ou maior que 10 microns, mas menor que 20 microns, será depositado na porção posterior do nariz, onde a permeabilidade é geralmente mais elevada, proporcionando boa absorção sistêmica.[00281] Powders suitable for intranasal delivery would preferably have an aerodynamic particle size equal to or greater than 10 microns. Thus, when laser diffraction dry powder sizing is used, the average particle size is preferably equal to or greater than 10 microns. The deposition area within the nasal cavity is also governed by the particle size of the powder. Generally, powder that has an aerodynamic particle size greater than 20 microns will be deposited in the anterior portion of the nose, where longer residence periods occur. Generally, powder that has an aerodynamic particle size equal to or greater than 10 microns, but less than 20 microns, will be deposited in the posterior portion of the nose, where permeability is generally higher, providing good systemic absorption.

[00282] No aspecto desta invenção relativo a formulações intranasais onde o dimensionamento de pó seco por difração de laser é usado, o tamanho de partícula médio é de preferência igual a ou maior que 10 microns. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 10 microns e menor que 20 microns para liberação posterior. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 20 microns para liberação anterior.[00282] In the aspect of this invention relating to intranasal formulations where laser diffraction dry powder sizing is used, the average particle size is preferably equal to or greater than 10 microns. Preferably, the average particle size is equal to or greater than 10 microns and less than 20 microns for later release. Preferably, the average particle size is equal to or greater than 20 microns for prior release.

[00283] Métodos adequados para a preparação de formulações para administração intranasal são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, WO2009/027337 (Depositante: Novartis AG, e aqui incorporado por referência), fornece métodos para a fabricação de formulações para liberação intranasal utilizando processos molhados, seguidos de etapas de secagem por spray. Os métodos descritos na publicação WO2009/027337 usam receitas complexas, equipamentos e múltiplas etapas. Em contraste, uma invenção que é objeto deste pedido é um simples processo de moagem a seco de uma etapa. Usos terapêuticos[00283] Suitable methods for preparing formulations for intranasal administration are widely known in the art. For example, WO2009/027337 (Depositor: Novartis AG, and incorporated herein by reference), provides methods for manufacturing formulations for intranasal release using wet processes followed by spray drying steps. The methods described in publication WO2009/027337 use complex recipes, equipment and multiple steps. In contrast, an invention that is the subject of this application is a simple one-step dry milling process. therapeutic uses

[00284] Usos terapêuticos dos medicamentos da invenção incluem o alívio da dor, anti-inflamatórios, migraina, asma e outros distúrbios que exigem que o agente ativo seja administrado com uma alta biodisponibilidade.[00284] Therapeutic uses of the drugs of the invention include pain relief, anti-inflammatory drugs, migrain, asthma and other disorders that require the active agent to be administered with a high bioavailability.

[00285] Uma das principais áreas quando rápida biodisponibilidade de um material biologicamente ativo é necessária é no alívio da dor. Os analgésicos menores, como inibidores da ciclooxgenase (drogas relacionadas a aspirina) podem ser preparados como medicamentos de acordo com a presente invenção.[00285] One of the main areas when rapid bioavailability of a biologically active material is needed is in pain relief. Minor analgesics such as cyclooxgenase inhibitors (aspirin related drugs) can be prepared as medicines in accordance with the present invention.

[00286] Medicamentos da invenção também podem ser usados para o tratamento de distúrbios oculares. Ou seja, o material biologicamente ativo pode ser formulado para a administração nos olhos como uma suspensão aquosa em soro fisiológico, ou um gel. Além disso, o material biologicamente ativo pode ser preparado em forma de pó para administração através do nariz para penetração rápida no sistema nervoso central.[00286] Medicines of the invention can also be used for the treatment of eye disorders. That is, the biologically active material can be formulated for administration to the eye as an aqueous suspension in saline, or a gel. In addition, the biologically active material can be prepared in powder form for administration through the nose for rapid penetration into the central nervous system.

[00287] O tratamento de doenças cardiovasculares também pode se beneficiar de materiais biologicamente ativos de acordo com a invenção, como tratamento da angina pectoris e, em particular, molsidomina pode se beneficiar de uma melhor biodisponibilidade.[00287] The treatment of cardiovascular diseases can also benefit from biologically active materials according to the invention, as treatment of angina pectoris and, in particular, molsidomine can benefit from better bioavailability.

[00288] Outros usos terapêuticos dos medicamentos da presente invenção incluem o tratamento de perda de cabelo, disfunção sexual, ou o tratamento cutâneo de psoríase.[00288] Other therapeutic uses of the medicaments of the present invention include the treatment of hair loss, sexual dysfunction, or the cutaneous treatment of psoriasis.

[00289] A presente invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos não limitantes. A descrição dos exemplos não é limitante nos parágrafos anteriores do presente relatório descritivo, mas é fornecida para exemplificação dos métodos e composições da invenção. Exemplos[00289] The present invention will now be described with reference to the following non-limiting examples. The description of the examples is not limiting in the preceding paragraphs of the present specification, but is provided by way of exemplifying the methods and compositions of the invention. Examples

[00290] Ficará evidente para aqueles versados na técnica de moinho e farmacêutica que inúmeras modificações e melhorias podem ser feitas aos processos acima descritos, sem se afastar dos conceitos inventivos básicos. Por exemplo, em algumas aplicações o material biologicamente ativo pode ser pré- tratado e fornecido ao processo na forma pré-tratada. Todas essas melhorias e modificações são consideradas como estando no escopo da presente invenção, cuja natureza deve ser determinada a partir da descrição acima e das reivindicações anexadas. Além disso, os exemplos a seguir são fornecidos apenas para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar o escopo dos processos ou composições da invenção. Os seguintes materiais foram utilizados nos exemplos[00290] It will be evident to those versed in the technique of milling and pharmaceuticals that numerous modifications and improvements can be made to the processes described above, without departing from the basic inventive concepts. For example, in some applications the biologically active material can be pre-treated and supplied to the process in pre-treated form. All such improvements and modifications are considered to be within the scope of the present invention, the nature of which is to be determined from the above description and the appended claims. Furthermore, the following examples are provided for illustrative purposes only, and are not intended to limit the scope of the processes or compositions of the invention. The following materials were used in the examples

[00291] Ingredientes farmacêuticos ativos foram adquiridos de fornecedores comerciais, excipientes de fornecedores comerciais, como Sigma- Aldrich ou varejistas, enquanto ingredientes alimentares foram adquiridos de varejistas. Os moinhos seguintes foram usados para os experimentos de moagem Moinho tipo Spex:[00291] Active pharmaceutical ingredients were purchased from commercial suppliers, excipients from commercial suppliers such as Sigma-Aldrich or retailers, while food ingredients were purchased from retailers. The following mills were used for the Spex Mill milling experiments:

[00292] Experimentos de moagem em pequena escala foram realizados utilizando um misturador/moinho vibratório Spex 8000D. Doze bolas de aço inoxidável 3/8” foram usadas como meio de moagem. A carga de pó e o meio de moagem foram carregados em um frasco de aço endurecido com um volume interno de aproximadamente 75 mL. Após a moagem, o material moído foi dispensado do frasco e peneirado para remover o meio de moagem. Moinho do tipo Atritor:[00292] Small scale grinding experiments were carried out using a Spex 8000D vibratory mixer/mill. Twelve 3/8” stainless steel balls were used as the grinding medium. The powder charge and grinding media were loaded into a hardened steel flask with an internal volume of approximately 75 mL. After milling, the milled material was dispensed from the bottle and sieved to remove the milling medium. Attritor type mill:

[00293] Experimentos de moagem de atritor em pequena escala foram realizados usando um moinho de atrito 1HD Union Process com uma câmara de trituração de 110 mL. O meio de trituração consistia em 330g de esferas de aço inoxidável de 5/16”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com materiais secos inicialmente adicionados, seguidos pelo meio de trituração. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 1020°C e o eixo girando a 500 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o material moído foi descarregado do moinho e peneirado para remover o meio de trituração.[00293] Small scale attritor grinding experiments were carried out using a 1HD Union Process attrition mill with a 110 mL grinding chamber. The crushing medium consisted of 330g of 5/16” stainless steel balls. The mill was loaded through the loading port, with dry materials initially added, followed by the grinding media. The milling process was carried out with the casing cooled to 1020°C and the shaft rotating at 500 rpm. Upon completion of milling, the milled material was discharged from the mill and sieved to remove the milling medium.

[00294] Experimentos de moagem de atritor de média escala foram realizados usando um moinho de atrito 1HD Union Process com uma câmara de trituração de 1 L ou um moinho de atrito 1S Union Process com uma câmara de trituração de 750 mL. O meio de trituração consistia em 3 kg de esferas de aço inoxidável de 5/16” ou 1,5 kg de 3/8” esferas de aço inoxidável para o atritor 1S. O moinho 1HD foi carregado através da porta de carregamento, com materiais secos inicialmente adicionados, seguidos pelo meio de trituração, enquanto o meio de trituração foi inicialmente adicionados, seguido por materiais secos no moinho de atrito 1S. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 10-20°C com o eixo girando a 350 rpm no atritor 1HD ou 550 rpm no atritor 1S. Mediante a conclusão da moagem, o material moído foi descarregado do moinho e peneirado para remover o meio de trituração.[00294] Medium scale attritor grinding experiments were performed using either a 1HD Union Process attrition mill with a 1 L grinding chamber or a 1S Union Process attrition mill with a 750 mL grinding chamber. The grinding medium consisted of 3 kg of 5/16” stainless steel balls or 1.5 kg of 3/8” stainless steel balls for the 1S attritor. The 1HD mill was loaded through the loading port, with dry materials initially added, followed by the grinding media, while the grinding media was initially added, followed by dry materials in the 1S attrition mill. The grinding process was carried out with the casing cooled to 10-20°C with the shaft rotating at 350 rpm in the 1HD attritor or 550 rpm in the 1S attritor. Upon completion of milling, the milled material was discharged from the mill and sieved to remove the milling medium.

[00295] Experimentos de moagem de atritor de média a grande escala foram realizados usando um moinho de atritor 1S Union Process com uma câmara de trituração de % galão. O meio de trituração consistia em 7 kg de esferas de aço inoxidável de 3/8”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com o meio de trituração inicialmente adicionados, seguido por pós secos. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 18°C e o eixo girando a 550-555 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77rpm oor 5min.[00295] Medium to large scale attritor grinding experiments were performed using a 1S Union Process attritor mill with a % gallon grinding chamber. The crushing medium consisted of 7 kg of 3/8” stainless steel balls. The mill was loaded through the loading port, with the grinding media initially added, followed by dry powders. The milling process was carried out with the casing cooled to 18°C and the shaft rotating at 550-555 rpm. Upon completion of milling, the milled powder was discharged from the mill through the bottom discharge port at 77rpm for 5min.

[00296] Experimentos de moagem de atritor de grande escala foram realizados usando um moinho de atrito 1S Union Process com uma câmara de trituração de 1% galão. O meio de trituração consistia em 20 kg de esferas de aço inoxidável de 3/8”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com o meio de trituração inicialmente adicionado, depois seguido pelos pós secos. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a temperatura ambiente e o eixo girando a 300 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77rpm por 5 min.[00296] Large scale attritor grinding experiments were performed using a 1S Union Process attrition mill with a 1% gallon grinding chamber. The crushing medium consisted of 20 kg of 3/8” stainless steel balls. The mill was loaded through the loading port, with the grinding media initially added, then followed by the dry powders. The grinding process was carried out with the casing cooled to room temperature and the shaft rotating at 300 rpm. Upon completion of milling, the milled powder was discharged from the mill through the bottom discharge port at 77rpm for 5 min.

[00297] As moagens em atritor de maior escala foram feitas em um moinho 30S Union Process com uma câmara de trituração de 25 galões (Union Process, Akron OH, USA). O meio de trituração consistia em 454kg de esferas de aço inoxidável 3/8”. O moinho foi carregado através de sua tampa superior dividida, com o meio de trituração inicialmente adicionados, depois seguido pelo pós secos (25kg). O processo de moagem foi realizado com o o invólucro resfriado para 10°C e o eixo girando a 130 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77 rpm por 5 min. Moinho de Siebtechnik[00297] Larger scale attritor mills were done in a 30S Union Process mill with a 25 gallon grinding chamber (Union Process, Akron OH, USA). The crushing medium consisted of 454kg of 3/8” stainless steel balls. The mill was loaded through its split top lid, with the grinding media initially added, then followed by the dry powders (25kg). The milling process was carried out with the casing cooled to 10°C and the shaft rotating at 130 rpm. Upon completion of milling, the milled powder was discharged from the mill through the bottom discharge port at 77 rpm for 5 min. Siebtechnik Mill

[00298] Experimentos de moagem em média escala também foram realizados em um Siebtechnik GSM06 (Siebtechnik ,GmbH, Germany) com duas câmeras de moagem de 1L. Cada câmara foi preenchida com 2,7 kg de meio de aço inoxidável media com um diâmetro de 3/8”. O meio e o pó foram carregados com sem tampa. O moinho foi operado a temperatura ambiente. A velocidade de vibração foi a das configurações do moinho padrão. Mediante a conclusão da moagem o meio foi separado do pó por peneiramento. Moinho de Simoloyer[00298] Medium-scale grinding experiments were also performed on a Siebtechnik GSM06 (Siebtechnik ,GmbH, Germany) with two 1L grinding chambers. Each chamber was filled with 2.7 kg of medium stainless steel media with a diameter of 3/8”. The medium and powder were loaded with no lid. The mill was operated at room temperature. Vibration speed was that of standard mill settings. Upon completion of milling the medium was separated from the powder by sieving. Simoloyer's Mill

[00299] Experimentos de moagem em média escala foram realizados em um Simoloyer CM01 (ZOZ GmbH, Germany) com uma câmara de moagem de 2L. O meio de trituração consistia em 2,5 kg de meio de aço inoxidável com um diâmetro de 5 mm. O meio foi carregado através da porta de carregamento seguido por materiais secos. O recipiente de moagem foi resfriado usando água a uma temperatura de cerca de 18°C. A velocidade do moinho foi operada no modo de ciclo: a 1300 rpm por dois minutos e a 500 rpm por 0,5 min e assim por diante. Mediante a conclusão da moagem o meio foi descarregado do moinho usando uma válvula graduada para reter o meio de trituração.[00299] Medium-scale grinding experiments were performed in a Simoloyer CM01 (ZOZ GmbH, Germany) with a 2L grinding chamber. The grinding media consisted of 2.5 kg of stainless steel media with a diameter of 5 mm. Medium was loaded through the loading port followed by dry materials. The milling vessel was cooled using water to a temperature of about 18°C. The mill speed was operated in cycle mode: at 1300 rpm for two minutes and at 500 rpm for 0.5 min and so on. Upon completion of milling the medium was discharged from the mill using a graduated valve to retain the milling medium.

[00300] Experimentos de moagem em grande escala foram realizados em um Simoloyer CM100 (ZOZ GmbH, Germany) com uma câmara de moagem de 100 L. O meio de trituração consistia em 100 kg de meio de aço inoxidável com um diâmetro de 3/16”. A carga de pó (11kg) foi adicionada à câmara de moagem, que já continha o meio de trituração, através de uma porta de carregamento. A câmara de moagem foi resfriada para 18°C e o pó foi moído para um total de 20 minutos using um modo de ciclagem equivalente a um velocidade de ponta a 1300/500 rpm por 2/0,5 min no moinho tipo CM-01. Mediante a conclusão da moagem o moinho foi descarregado pela sucção do pó em um ciclone. Moinho de Hicom[00300] Large-scale grinding experiments were carried out in a Simoloyer CM100 (ZOZ GmbH, Germany) with a 100 L grinding chamber. The grinding media consisted of 100 kg of stainless steel media with a diameter of 3/16 ”. The powder charge (11kg) was added to the grinding chamber, which already contained the grinding medium, through a loading port. The milling chamber was cooled to 18°C and the powder was milled for a total of 20 minutes using a cycling mode equivalent to a tip speed at 1300/500 rpm for 2/0.5 min in the mill type CM-01 . Upon completion of grinding the mill was discharged by suction of the powder in a cyclone. Hicom Mill

[00301] As moagens realizadas em um moinho de nutação Hicom utilizaram 14kg de aço inoxidável e meio de trituração de 0,25” junto com a carga de pó de 480g. O moinho foi carregado pela pré-mistura do meio e pó, depois pela adição da mistura à câmara de trituração através da porta de carregamento no topo do moinho. A moagem foi feita a 1000 rpm e o moinho descarregado pela inversão do moinho e esvaziamento através da porta de carregamento. O material recuperado foi peneirado para separar o meio de trituração do pó.[00301] The grindings carried out in a Hicom nutation mill used 14kg of stainless steel and 0.25” grinding media along with a powder load of 480g. The mill was loaded by premixing the medium and powder, then adding the mixture to the grinding chamber through the loading port at the top of the mill. Milling was done at 1000 rpm and the mill unloaded by inverting the mill and emptying through the loading port. The recovered material was sieved to separate the grinding media from the powder.

[00302] As variações para as condições de moagem definidas acima são indicadas na coluna de variações nas tebelas de dados. A chave para estas variações é mostrada na Tabela A. Medição do Tamanho de Partícula:[00302] Variations for the milling conditions defined above are indicated in the variances column in the data tables. The key to these variations is shown in Table A. Particle Size Measurement:

[00303] A distribuição do tamanho de partícula (PSD) foi determinada usando a Malvern Mastersizer 2000 ajustado com uma unidade de bomba Malvern Hydro 2000S. Configurações de medição usadas: Tempo de medição: 12 segundos, Ciclos de medição: 3. O resultado final gerado pela média das três medições. As amostras foram preparadas pela adição de 200 mg de material moído a 5,0 mL de PVP a 1% em 10mM de ácido clorídrico (HCl), vortização por 1 min e, em seguida, sonicação. A partir desta suspensão suficiente foi adicionada ao dispersante (10 mM HCl) para atingir um nível de obscurecimento desejado. Se necessário mais 1-2 minutos de sonicação foi aplicado utilizando a sonda de sonicação interna na célula de medição. O índice de refração do ingrediente ativo a ser medido estava na faixa de 1,49-1,73. Quaisquer variações a este método geral estão resumidas na Tabela B. Análise de XRD:The particle size distribution (PSD) was determined using the Malvern Mastersizer 2000 fitted with a Malvern Hydro 2000S pump unit. Measurement settings used: Measurement time: 12 seconds, Measurement cycles: 3. The final result generated by the average of the three measurements. Samples were prepared by adding 200 mg of ground material to 5.0 mL of 1% PVP in 10 mM hydrochloric acid (HCl), vortexing for 1 min and then sonication. From this suspension enough was added to the dispersant (10 mM HCl) to achieve a desired level of obscuration. If necessary a further 1-2 minutes of sonication was applied using the internal sonication probe in the measuring cell. The refractive index of the active ingredient to be measured was in the range of 1.49-1.73. Any variations to this general method are summarized in Table B. XRD Analysis:

[00304] Padrões de difração de raio X de pós (XRD) foram medidos com um Diffractometer D 5000, Kristalloflex (Siemens). A faixa de medição foi de 5-18 graus 2-Theta. A largura da fenda foi ajustada para 2 mm e o tubo de raios catódicos foi operado a 40 kV e 35 mA. As medições foram registradas a temperatura ambiente. Os traços gravados foram posteriormente processados usando software Bruker EVA para obter o padrão de difração.

Tabela A. Variações para as condições de moagem. Somente as condições relatadas na tabela foram modificadas em comparação às condições relatadas acima.

Tabela B. Variações para as condições de medição do tamanho de partícula. Abreviações: HCl: Ácido clorídrico Nap: Ácido de naproxen PSD: Distribuição de tamanho de partícula PVP: Polivinil pirrolidona RI: Índice de Refração Rpm: Revoluções por minuto SLS: Sulfato de lauril sódio SSB: esferas de esferas de aço inoxidável XRD: Difração de Raio-XX-ray powder diffraction patterns (XRD) were measured with a D 5000 Diffractometer, Kristalloflex (Siemens). The measuring range was 5-18 degrees 2-Theta. The slit width was set to 2 mm and the cathode ray tube was operated at 40 kV and 35 mA. Measurements were recorded at room temperature. The recorded traces were further processed using Bruker EVA software to obtain the diffraction pattern.

Table A. Variations for grinding conditions. Only the conditions reported in the table have been modified compared to the conditions reported above.

Table B. Variations for Particle Size Measurement Conditions. Abbreviations: HCl: Hydrochloric acid Nap: Naproxen acid PSD: PVP particle size distribution: Polyvinyl pyrrolidone RI: Refractive Index Rpm: Revolutions per minute SLS: Sodium lauryl sulfate SSB: stainless steel sphere balls XRD: Diffraction of X-ray

[00305] Outras abreviações usadas nas tabelas de dados são listados abaixo na Tabela C (para ativos), Tabela D (para matrizes) e Tabela E (para surfactantes). Nas tabelas de dados a única letra com abreviações de número de exemplo têm sido usadas para identificar números específicos de amostra dentro da tabela. As tabelas de dados mostram nas figuras o uso de surfactante, matriz são intercambiáveis e não necessariamente define a natureza desse material.

Tabela C. Abreviações usadas para ingredientes farmacêuticos ativos.

Tabela D. Abreviações usadas para excipientes.

Tabela E. Abreviações usadas para surfactantes Exemplo 1: Moagem Spex[00305] Other abbreviations used in the data tables are listed below in Table C (for actives), Table D (for matrices) and Table E (for surfactants). In data tables single letter with sample number abbreviations have been used to identify specific sample numbers within the table. The data tables show in the figures the use of surfactant, matrix are interchangeable and do not necessarily define the nature of this material.

Table C. Abbreviations used for active pharmaceutical ingredients.

Table D. Abbreviations used for excipients.

Table E. Abbreviations Used for Surfactants Example 1: Spex Milling

[00306] Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídas utilizando um moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 1A-1G, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00306] A range of actives, matrices and surfactants, in a variety of combinations, were milled using a Spex mill. Details of these mills are shown in Figures 1A-1G, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00307] Essas moagens demonstram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante na matriz de moagem resulta em um tamanho de partícula menor em comparação com as moagens de apenas um ativo e uma única matriz. Alguns exemplos disso são as amostras de Z e AA em comparação com a amostra Y; amostra AB em comparação com amostra AC; amostra AE em relação à amostra AD; amostra AG em comparação com amostra AF; amostra AP em comparação com amostra AO; amostra AR em comparação com amostra AQ, amostra AT comparada a amostra AS; amostras AX, AY e AZ em comparação com amostra AW; amostra BC comparada com amostra BD; amostra BI em relação a amostra BH; amostras BL-BR comparadas com a amostra BK; amostras CS-DB em comparação com a amostra DC. Este último exemplo é particularmente notável, como estas moagens foram realizadas a 45% v/v. Isso demonstra a ampla aplicabilidade desta invenção. Alguns outros exemplos que demonstram que a adição de surfactantes é benéfica para a redução de tamanho são as amostras DD-DI DG e-DK em comparação com amostra DH; amostra DM em comparação com amostra DL. Outras amostras, tais como amostras DY-CE em comparação com a amostra DX; amostra AV em comparação com a amostra UA; amostras BH em comparação com amostra A e amostras KM comparação com a amostra J, demonstram esta conclusão também ser verdadeira quando as estatísticas de tamanho de partículas, tais como % a <1 micron, são usadas.[00307] These mills demonstrate that the addition of a small amount of surfactant to the milling matrix results in a smaller particle size compared to mills of only one active and a single matrix. Some examples of this are the Z and AA samples compared to the Y sample; AB sample compared to AC sample; sample AE in relation to sample AD; sample AG compared to sample AF; sample AP compared to sample AO; AR sample compared to AQ sample, AT sample compared to AS sample; AX, AY and AZ samples compared to AW sample; BC sample compared to BD sample; BI sample compared to BH sample; BL-BR samples compared to BK sample; CS-DB samples compared to the DC sample. This last example is particularly notable, as these mills were performed at 45% v/v. This demonstrates the wide applicability of this invention. Some other examples that demonstrate that the addition of surfactants is beneficial for size reduction are the DD-DI DG e-DK samples compared to the DH sample; DM sample compared to DL sample. Other samples, such as DY-CE samples compared to DX sample; AV sample compared to UA sample; BH samples compared to A sample and KM samples compared to J sample demonstrate this conclusion also to be true when particle size statistics, such as % at <1 micron, are used.

[00308] Note que isso também se aplica a moagem de matriz mecanoquímica. Isso é demonstrado pela amostra BI, onde o naproxeno sódico é moído com ácido tartárico e se converte em naproxeno ácido. A Figura 1H mostra os dados de difração de raios X que demonstram a transformação.[00308] Note that this also applies to mechanochemical matrix milling. This is demonstrated by sample BI, where naproxen sodium is ground with tartaric acid and converted to naproxen acid. Figure 1H shows X-ray diffraction data demonstrating the transformation.

[00309] Outras amostras, como as CB-CR, mostram exemplos em que os surfactantes adequados para uso com formulações IV podem ser usados para a fabricação de partículas muito pequenas.[00309] Other samples, such as CB-CR, show examples where surfactants suitable for use with IV formulations can be used to manufacture very small particles.

[00310] É também de salientar que as amostras DS e DT podem ser dimensionada usando uma solução saturada do ativo (salbutamol) demonstrando que ativos com alta solubilidade em água pode ser medidos, desde que seja tomado cuidado ao medir o tamanho.[00310] It is also noteworthy that the DS and DT samples can be sized using a saturated solution of the active (salbutamol) demonstrating that actives with high solubility in water can be measured, provided that care is taken when measuring the size.

[00311] Dois conjuntos de dados, amostras N-Q e amostras R-U, também demonstram que a invenção aqui descrita é única. Nestas amostras o ativo é moído com uma matriz e um surfactante produzindo pequenas partículas. Quando moído com a matriz sozinho, os tamanhos de partículas são maiores, no caso da amostra Q, eles não são sequer nanopartículas. Quando o ativo é moído com apenas 1% do surfactante, o tamanho da partícula resultante é muito grande. Mesmo quando um surfactante 80% é utilizado ,o tamanho da partícula é grande. Exemplo 2: 110ml Attritor[00311] Two sets of data, N-Q samples and R-U samples, also demonstrate that the invention described herein is unique. In these samples the active is ground with a matrix and a surfactant producing small particles. When milled with the matrix alone, the particle sizes are larger, in the case of the Q sample, they are not even nanoparticles. When the active is milled with just 1% of the surfactant, the resulting particle size is very large. Even when 80% surfactant is used, the particle size is large. Example 2: 110ml Attritor

[00312] Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídos usando o moinho de atrito com agitação de 110 ml. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 2A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00312] A range of actives, matrices and surfactants, in a variety of combinations, were milled using the 110 ml stirred friction mill. Details of these mills are shown in Figure 2A, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00313] Essas moagens também demonstram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante na matriz de moagem resulta em um tamanho de partícula menor em comparação com moagens de apenas um ativo e uma matriz única em um moinho com agitação de pequena escala, bem como no moinho Spex vibratório. A amostra F também demonstra que as partículas pequenas podem ser obtidas a uma alta % de ativos, quando um surfactante está presente. As amostras D e E mostram também que a adição do surfactante também aumentou o rendimento de pó do moinho. Exemplo 3: Segunda Matriz[00313] These mills also demonstrate that adding a small amount of surfactant to the milling matrix results in a smaller particle size compared to mills of just one active and a single matrix in a small scale agitated mill as well as in the vibrating spex mill. Sample F also demonstrates that small particles can be obtained at a high % active when a surfactant is present. Samples D and E also show that the addition of the surfactant also increased the mill powder yield. Example 3: Second Matrix

[00314] Neste exemplo o naproxeno foi moído com uma mistura de duas matrizes usando o moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 3A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos. Amostras A e B foram moídas em uma matriz primária de monohidrato de lactose e 20% de uma segunda matriz. O tamanho das partículas dessas moagens é menor do que o tamanho das partículas advindas da moagem apenas com monohidrato de lactose (veja o exemplo 1, amostra AH, Figura 1B). O tamanho das partículas também é menor do que o naproxeno moído nas matrizes secundárias (veja o exemplo 1, amostras AI e AJ, Figura 1B). Isto demonstra que a mistura de matrizes têm sinergia quando juntas.[00314] In this example naproxen was milled with a mixture of two dies using the Spex mill. Details of these mills are shown in Figure 3A, along with the particle size distributions of the assets that were milled. Samples A and B were ground in a primary matrix of lactose monohydrate and 20% of a second matrix. The particle size of these mills is smaller than the particle size of milling with lactose monohydrate alone (see example 1, sample AH, Figure 1B). Particle size is also smaller than naproxen ground in secondary matrices (see example 1, samples AI and AJ, Figure 1B). This demonstrates that the matrix mix has synergy when put together.

[00315] Amostras C-E foram moídas em lactose anidra com 20% de uma segunda matriz. Todas essas amostras tinham um tamanho de partícula muito menor do que o naproxeno moído em lactose anidra sozinho (veja o exemplo 1, amostra AK, Figura 1B).[00315] C-E samples were ground in anhydrous lactose with 20% of a second matrix. All of these samples had a much smaller particle size than naproxen milled in anhydrous lactose alone (see example 1, sample AK, Figure 1B).

[00316] Essas moagens demonstram que a adição de uma segunda matriz na matriz de moagem primária oferece um tamanho de partícula menor em comparação com moagens com apenas uma única matriz. Exemplo 4: Attritor 1L[00316] These mills demonstrate that the addition of a second matrix to the primary mill matrix offers a smaller particle size compared to mills with only a single matrix. Example 4: Attritor 1L

[00317] Dois ativos com várias combinações de lactose e SDS foram moídos utilizando o moinho de atrito agitado de 1L. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 4A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00317] Two actives with various combinations of lactose and SDS were milled using the 1L agitated attrition mill. Details of these mills are shown in Figure 4A, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00318] As amostras A e B são moagens de meloxicam a 20%. Enquanto a amostra B tem um tamanho de partícula ligeiramente menor do que a amostra A, há uma diferença dramática na quantidade de material recuperado a partir da moagem. A amostra A, moída com 3% de SDS tem um alto rendimento de 90%, enquanto que a amostra B, sem surfactante, praticamente não tem rendimento com todo o pó endurecido no moinho.[00318] Samples A and B are 20% meloxicam mills. While Sample B has a slightly smaller particle size than Sample A, there is a dramatic difference in the amount of material recovered from milling. Sample A, milled with 3% SDS has a high yield of 90%, while Sample B, without surfactant, has virtually no yield with all the powder hardened in the mill.

[00319] Nas amostras C-F, a moagem de 13% indometacina mostra que o uso de uma segunda matriz (ácido tartárico) em combinação com 1% de SDS oferece o melhor resultado de um tamanho de partícula bom e de alto rendimento. A amostra D que possui apenas a matriz mista tem tamanho de partícula muito bom, mas um rendimento baixo.[00319] In samples C-F, milling 13% indomethacin shows that the use of a second matrix (tartaric acid) in combination with 1% SDS provides the best result of a good particle size and high yield. Sample D which has only the mixed matrix has very good particle size but low yield.

[00320] Estes resultados mostram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante melhora o desempenho da moagem. Exemplo 5: Attritor 750mL[00320] These results show that the addition of a small amount of surfactant improves grinding performance. Example 5: Attritor 750ml

[00321] Dois ativos com várias combinações de surfactantes foram moídos usando o moinho de atrito agitado de 750 ml. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 5A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00321] Two actives with various combinations of surfactants were milled using the 750 ml agitated attrition mill. Details of these mills are shown in Figure 5A, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00322] Nas amostras A-C três moagens de naproxeno são mostradas. A amostra A tem apenas 1% de SDS como surfactante. As amostras B e C têm um segundo surfactante e estas amostras têm um tamanho de partícula menor medido pelo % <500 nm, <% 1000nm e %<2000 nm.[00322] In samples A-C three naproxen mills are shown. Sample A has only 1% SDS as a surfactant. Samples B and C have a second surfactant and these samples have a smaller particle size measured by % <500 nm, <% 1000nm and %<2000 nm.

[00323] Nas amostras D-F três moagens de indometacina são mostradas. Amostra D tem apenas 1% de SDS como surfactante. As amostras E e F tem um segundo surfactante e estas amostras têm um tamanho de partícula menor em comparação com a amostra D.[00323] In the D-F samples three indomethacin mills are shown. Sample D has only 1% SDS as a surfactant. Samples E and F have a second surfactant and these samples have a smaller particle size compared to sample D.

[00324] Estes exemplos demonstram que o uso da combinação de surfactantes pode ser útil para conseguir uma melhor redução no tamanho das partículas. Exemplo 6: 1/2 Galão 1S[00324] These examples demonstrate that the use of the combination of surfactants can be useful to achieve a better reduction in particle size. Example 6: 1/2 Gallon 1S

[00325] Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídos utilizando o moinho % galão 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 6A-C, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00325] A range of actives, matrices and surfactants, in a variety of combinations, were milled using the 1S % gallon mill. Details of these mills are shown in Figures 6A-C, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00326] Os exemplos a seguir demonstram que um maior rendimentoé obtido quando um ativo é moido em moinho % galão 1S com o uso de um surfactante, em comparação com o uso de nenhum surfactante, em que todos os outros parâmetros sendo idênticos. As amostra C e D (Figura 6A) mostram o ácido Naproxen moído em Manitol, com rendimentos de 92% e 23%, com e sem surfactante. Aa amostra S e AL (Figura 6B e C) mostram o mesmo para o glifosato, com rendimentos de 95% e 26%, respectivamente. As amostra AI e AJ (Figura 6B) mostram rendimentos de ciprofloxacina de 94% e 37% com e sem surfactante, enquanto uma amostra AM e AN (Figura 6C) mostram rendimentos de Celecoxib de 86% e 57% com e sem surfactantes. Finalmente, as amostras AP e AQ (Figura 6C) mostram a moagem de Mancozeb com ou sem surfactantes resultando em rendimentos de 90% e 56%, respectivamente.[00326] The following examples demonstrate that a higher yield is obtained when an active is milled in % gallon 1S using a surfactant, compared to using no surfactant, where all other parameters are identical. Samples C and D (Figure 6A) show Naproxen acid ground in Mannitol, with yields of 92% and 23%, with and without surfactant. Sample S and AL (Figure 6B and C) show the same for glyphosate, with yields of 95% and 26%, respectively. Sample AI and AJ (Figure 6B) show ciprofloxacin yields of 94% and 37% with and without surfactant, while sample AM and AN (Figure 6C) show Celecoxib yields of 86% and 57% with and without surfactant. Finally, samples AP and AQ (Figure 6C) show the milling of Mancozeb with or without surfactants resulting in yields of 90% and 56%, respectively.

[00327] Os exemplos a seguir ilustram que a moagem de um ativo em um moinho % galão 1S com um surfactante, em comparação com sem surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos, leva ao menor tamanho de partícula após a moagem. As amostra C e D (Figura 6A) mostram um D (0,5) de 0,181 e 0,319, com ou sem surfactante, enquanto que a amostra AM e AN (Figura 6C) mostra D (0,5) de 0,205 e 4,775 com e sem surfactantes.[00327] The following examples illustrate that milling an active in a 1S % gallon mill with a surfactant, compared to without a surfactant, where all other parameters are identical, leads to smaller particle size after milling. Samples C and D (Figure 6A) show a D (0.5) of 0.181 and 0.319, with or without surfactant, while samples AM and AN (Figure 6C) show a D (0.5) of 0.205 and 4.775 with and without surfactants.

[00328] A série de amostras Q-S são tomadas ao longo de uma única moagem de glifosato. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.[00328] A series of Q-S samples are taken over a single glyphosate grind. Data show that the size of assets decreases with milling time.

[00329] Outras amostras, como as V-AA, mostram exemplos em que os surfactantes adequados para o uso com formulações IV podem ser usado para a fabricação de partículas muito pequenas.[00329] Other samples, such as V-AA, show examples where surfactants suitable for use with IV formulations can be used to manufacture very small particles.

[00330] Alguns dos dados de tamanho de partículas nas Figuras 6A-C foram convertidos para um tamanho de partícula média e é mostrado nas tabelas. Este número foi calculado da seguinte maneira. A distribuição de volume foi transformada em distribuição de números usando o software Mastersizer Malvern. Para cada lote de tamanho, o tamanho do lote foi multiplicado pelo% de partículas no lote. Estes números foram somados e divididos por 100 para dar o número de tamanho de partícula médio. Exemplo 7: Metaxalona[00330] Some of the particle size data in Figures 6A-C has been converted to an average particle size and is shown in the tables. This number was calculated as follows. Volume distribution was transformed into number distribution using Mastersizer Malvern software. For each size lot, the lot size was multiplied by the % of particles in the lot. These numbers were added together and divided by 100 to give the average particle size number. Example 7: Metaxalone

[00331] A Metaxalona foi moído com várias combinações de matrizes e surfactantes, utilizando uma variedade de moinhos. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 7A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos. As amostras A, B, E, G, H e I foram moídas em moinho Spex. As amostras C, D e F foram moídas no atrittor 750 ml. As demais amostras foram moídas no moinho % galão 1S.[00331] Metaxalone has been milled with various combinations of matrices and surfactants using a variety of mills. Details of these mills are shown in Figure 7A, along with the particle size distributions of the assets that were milled. Samples A, B, E, G, H and I were milled in a Spex mill. Samples C, D and F were ground in the 750 ml attritor. The other samples were ground in the 1S gallon % mill.

[00332] A amostra A comparada com a amostra B e a amostra H comparada com a amostra G, demonstram que a adição de um ou mais surfactantes permite a produção de pequenas partículas ativas. Outras moagens, tais como as amostras C-F mostram que o metaxalone pode ser moído finamente em altas cargas de ativo. A amostra I mostra que desintegrantes podem ser adicionados durante a moagem, sem resultar no efeito da produção de pequenas partículas ativas. Note que o tamanho das partículas na amostra I é obtido após a filtração através de um filtro de 10 micron. A amostra N mostra uma forma alternativa para a fabricação de uma formulação com pequenas partículas e desintegrantes. Neste exemplo, o pó da amostra M foi deixado no moinho e um agente umectante (PVP) e desintegrante foram adicionados. O pó foi moído por mais 2 minutos e depois descarregado, obtendo um rendimento muito elevado de 97%.[00332] Sample A compared to sample B and sample H compared to sample G, demonstrate that the addition of one or more surfactants allows the production of small active particles. Other mills such as the C-F samples show that metaxalone can be finely milled at high active loads. Sample I shows that disintegrants can be added during milling without resulting in the effect of producing small active particles. Note that the particle size in sample I is obtained after filtration through a 10 micron filter. Sample N shows an alternative way to make a formulation with small particles and disintegrants. In this example, the powder from sample M was left in the mill and a wetting agent (PVP) and disintegrant were added. The powder was milled for a further 2 minutes and then discharged, obtaining a very high yield of 97%.

[00333] A série de amostras J-M foram tomadas a partir de uma única moagem. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem. Exemplo 8: Hicom[00333] The series of J-M samples were taken from a single grind. Data show that the size of assets decreases with milling time. Example 8: Hicom

[00334] Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes em uma variedade de combinações foram moídos utilizando um moinho Hicom. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 8A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00334] A range of actives, matrices and surfactants in a variety of combinations were milled using a Hicom mill. Details of these mills are shown in Figure 8A, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00335] Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com o moinho Hicom com a sua ação de nutação. Os dados da Figura 8A mostram que uma variedade de ativos podem ser moídos finamente em tempos muito curtos e com bons rendimentos a uma escala de 500 gramas.[00335] The data show that the invention described here can be used with the Hicom mill with its nutation action. The data in Figure 8A shows that a variety of assets can be finely ground in very short times and with good yields on a 500 gram scale.

[00336] As amostras N e O mostram que o cacau em pó pode ser reduzido a tamanhos muito finos, em tempos curtos, usando a invenção descrita em combinação com o moinho de nutação Hicom. Da mesma forma, a amostra P mostra que isso também se aplica a aparas de cacau. Exemplo 9: 1,5 Gallon 1S[00336] Samples N and O show that cocoa powder can be reduced to very fine sizes in short times using the described invention in combination with the Hicom nutation mill. Likewise, sample P shows that this also applies to cocoa chips. Example 9: 1.5 Gallon 1S

[00337] Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes em uma variedade de combinações foram moídos utilizando o moinho 1,5 Gallon 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 9A-B, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00337] A range of actives, matrices and surfactants in a variety of combinations were milled using the 1.5 Gallon 1S mill. Details of these mills are shown in Figures 9A-B, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00338] Os exemplos a seguir demonstram o maior rendimento obtido quando se moe um ativo em um moinho de atrito 1.5 gallon 1S com um surfactante, em comparação com nenhum surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos. As amostras J e N (Figura 9A) mostram os rendimentos de 51% e 80%, com e sem surfactante. Amostra de K e P (Figura 9A) mostram rendimentos de 27% e 80%, com e sem surfactante, enquanto a amostra L (Figura 9A) mostram um rendimento de 94% com surfactante e o controle sem surfactante (amostra M, Figura 9A) resultou em nenhum rendimento devido à aglutinação dentro do moinho.[00338] The following examples demonstrate the higher yield obtained when grinding an active in a 1.5 gallon 1S attrition mill with a surfactant, compared to no surfactant, where all other parameters are identical. Samples J and N (Figure 9A) show yields of 51% and 80%, with and without surfactant. Sample K and P (Figure 9A) show yields of 27% and 80% with and without surfactant, while Sample L (Figure 9A) show 94% yield with surfactant and control without surfactant (Sample M, Figure 9A) ) resulted in no yield due to agglutination within the mill.

[00339] Os exemplos seguintes ilustram que a moagem de um ativo em um moinho de atrito 1.5 gallon 1S com um surfactante, em comparação com sem surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos, leva a um menor tamanho de partícula após a moagem. Amostra F e G (Figura 9A) mostra um D (0,5) de 0,137 e 4,94, com ou sem surfactante, enquanto a amostra K e P (Figura 9A) mostra D (0,5) de 0,242 e 0,152, sem e com surfactantes.[00339] The following examples illustrate that grinding an active in a 1.5 gallon 1S attrition mill with a surfactant, compared to without a surfactant, where all other parameters are identical, leads to a smaller particle size after grinding . Sample F and G (Figure 9A) shows a D (0.5) of 0.137 and 4.94, with or without surfactant, while sample K and P (Figure 9A) shows a D (0.5) of 0.242 and 0.152, without and with surfactants.

[00340] A série de amostras AI-AL são tomadas ao longo de uma única moagem de meloxicam. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.[00340] The series of AI-AL samples are taken over a single meloxicam mill. Data show that the size of assets decreases with milling time.

[00341] Outras amostras, tais como as A-E mostram exemplos de que surfactantes adequados para uso com formulações IV pode ser usado para a fabricação de partículas muito pequenas.[00341] Other samples such as the A-E show examples that surfactants suitable for use with IV formulations can be used for the manufacture of very small particles.

[00342] A amostra M foi uma moagem de meloxicam em monohidrato de lactose sem surfactante. Após 3 minutos de moagem, o moinho se recusou a girar. A moagem foi suspensa e reiniciada, mas só funcionou por mais 3 minutos antes de parar novamente. Neste ponto, o moinho se desmontou e nenhuma evidência de aglutinamento foi encontrada. No entanto, o pó tinha um aspécto áspero e estancado, de forma que não era possível girar. O meio foi pesado e apurou-se que 150 gramas de pó estava no meio, indicando que estava aderido no meio ao meio e tornando-se difícil de se mover. Neste ponto, o moinho foi remontado e o pó e o meio colocados de volta. 30,4 gramas de SDS foram incluídas na moagem tornando-a semelhante a moagem L. Após a adição do surfactante o moinho foi acionado por mais 14 minutos (dando um total de 20 minutos) sem qualquer incidente. Depois de descarregar o pó, o meio foi pesado e o peso de pó no meio foi de apenas 40,5 gramas. Isso indica que a adição do surfactante melhorou o desempenho de moagem e capacidade para moer o pó.[00342] Sample M was a milling meloxicam in lactose monohydrate without surfactant. After 3 minutes of grinding, the mill refused to spin. Milling was suspended and restarted, but it only ran for another 3 minutes before stopping again. At this point, the mill dismantled and no evidence of agglutination was found. However, the powder had a coarse and stagnant appearance so that it could not be rotated. The medium was weighed and it was found that 150 grams of powder was in the middle, indicating that it was stuck in the middle to the middle and making it difficult to move. At this point, the mill was reassembled and the powder and media put back. 30.4 grams of SDS was included in the mill making it similar to the L mill. After the addition of the surfactant the mill was run for a further 14 minutes (giving a total of 20 minutes) without incident. After discharging the powder, the medium was weighed and the powder weight in the medium was only 40.5 grams. This indicates that the addition of the surfactant has improved grinding performance and the ability to grind the powder.

[00343] Alguns dos dados de tamanho de partículas nas Figuras 9A-B foram convertidos para um tamanho de partícula média e são mostrados nas tabelas. Este número foi calculado da seguinte maneira. A distribuição de volume foi transformada para a distribuição de números usando o software Mastersizer Malvern. Para cada lote de tamanho, o tamanho do lote foi multiplicado pelo% de partículas no lote. Estes números foram somados e divididos por 100 para dar o número de tamanho de partícula médio. Exemplo 10: Grande escala 25/11kg[00343] Some of the particle size data in Figures 9A-B have been converted to an average particle size and are shown in the tables. This number was calculated as follows. Volume distribution was transformed to number distribution using Mastersizer Malvern software. For each size lot, the lot size was multiplied by the % of particles in the lot. These numbers were added together and divided by 100 to give the average particle size number. Example 10: Large scale 25/11kg

[00344] A amostra A (Figura 10A) foi moída no moinho Siebtechnik por 15 minutos. Após este tempo, o pó foi completamente endurecido nas paredes do moinho e do meio. Nenhum pó pode ser removido para medir o tamanho das partículas. Neste ponto, 0,25 g (1% w/w) de SLS foi adicionado a câmara do moinho e a moagem foi então realizada por mais 15 minutos. Após o segundo período de moagem na presença de SLS, o pó não estava mais aglutinado no meio e algum pó livre também estava presente. As observações feitas antes e após a adição do SLS demonstram que a adição do surfactante diminui o problema da aglutinação. Com a adição do surfactante o material aglutinado pôde ser recuperado para se transformar em pó livre novamente, com pequeno tamanho de partícula.[00344] Sample A (Figure 10A) was milled in the Siebtechnik mill for 15 minutes. After this time, the powder was completely hardened on the mill and middle walls. No dust can be removed to measure particle size. At this point, 0.25 g (1% w/w) of SLS was added to the mill chamber and milling was then carried out for a further 15 minutes. After the second grinding period in the presence of SLS, the powder was no longer agglutinated in the medium and some free powder was also present. Observations made before and after the addition of SLS demonstrate that the addition of surfactant reduces the problem of agglutination. With the addition of the surfactant, the agglutinated material could be recovered to become a free powder again, with a small particle size.

[00345] A amostra B-E foi moída em moinhos Simoloyer horizontal. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 10A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00345] Sample B-E was ground in horizontal Simoloyer mills. Details of these mills are shown in Figure 10A, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00346] Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com moinhos Simoloyer com sua ação attritor horizontal. Ressaltamos o exemplo E que foi moído em escala de 11 kg. Isso demonstra que a invenção aqui descrita é adequada para moagem em escala comercial.[00346] The data show that the invention described here can be used with Simoloyer mills with its horizontal attritor action. We highlight example E, which was ground on an 11 kg scale. This demonstrates that the invention described herein is suitable for milling on a commercial scale.

[00347] A amostra F foi moída em um moinho de atrito vertical (Processo União S-30). Os detalhes desta moagem são mostrados na Figura 10A ,juntamente com a distribuição de tamanho de partícula do ativo moído.[00347] Sample F was ground in a vertical friction mill (Union Process S-30). Details of this milling are shown in Figure 10A, along with the particle size distribution of the milled asset.

[00348] Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com moinhos S-30 com a sua ação attritor vertical. É importante destacar que esta moagem foi realizada em escala de 25kg. Isso demonstra que a invenção aqui descrita é adequada para moagem em escala comercial. Exemplo 11: Alimentos SPEX[00348] The data show that the invention described here can be used with S-30 mills with their vertical attritor action. It is important to highlight that this grinding was carried out on a 25kg scale. This demonstrates that the invention described herein is suitable for milling on a commercial scale. Example 11: SPEX Food

[00349] Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídos utilizando o moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 11A-C, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00349] A range of actives, matrices and surfactants, in a variety of combinations, were milled using the Spex mill. Details of these mills are shown in Figures 11A-C, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00350] Estas moagens mostram que a invenção aqui divulgada é útil para a moagem de alimentos, tais como pó de cacau e aparas de cacau e outros produtos naturais como sementes, flores e frutos para um tamanho pequeno.[00350] These mills show that the invention disclosed herein is useful for milling food such as cocoa powder and cocoa chips and other natural products such as seeds, flowers and fruits to a small size.

[00351] A moagem de frutos secos (com alguma umidade residual) foi realizada com sucesso na amostra AG. Em contraste, a moagem de bagas das próprias amostras AQ resultou em uma massa pegajosa que incorporou os meios de moagem. Isso mostra que a invenção aqui descrita é útil para a moagem de materiais com conteúdo de água residual, atingindo um tamanho de partícula pequena. Exemplo 12: Alimento 1/2 Gallon 1S[00351] The grinding of dried fruits (with some residual moisture) was successfully performed in the sample AG. In contrast, grinding berries from the AQ samples themselves resulted in a sticky mass that incorporated the grinding media. This shows that the invention described here is useful for milling materials with waste water content, reaching a small particle size. Example 12: 1/2 Gallon 1S Food

[00352] Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídos utilizando o moinho % galão 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 12A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00352] A range of actives, matrices and surfactants, in a variety of combinations, were milled using the 1S % gallon mill. Details of these mills are shown in Figures 12A, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00353] Estas moagens mostram que a invenção aqui divulgada é útil para a moagem de alimentos e produtos naturais, tais como café, pó de cacau e aparas de cacau.[00353] These mills show that the invention disclosed herein is useful for milling foods and natural products such as coffee, cocoa powder and cocoa chips.

[00354] A moagem de café (um material comum teor de óleo natural) foi realizada com sucesso na amostra A. Em contraste,a moagem do café com lecitina de 1% (amostra B) resultou em uma massa pegajosa que foi endurecido no topo do moinho (veja a Figura 12B). Isso mostra que a invenção aqui descrita é útil para a moagem de materiais com conteúdo de óleo natural. atingindo um tamanho de partícula, bem como dando um bom rendimento. Exemplo 13: Naproxeno[00354] The grinding of coffee (a common material with natural oil content) was successfully performed on sample A. In contrast, grinding the coffee with 1% lecithin (sample B) resulted in a sticky mass that was hardened on top of the mill (see Figure 12B). This shows that the invention described here is useful for grinding materials with natural oil content. reaching a particle size as well as giving a good yield. Example 13: Naproxen

[00355] Naproxeno foi moído em manitol com uma gama de surfactantes, utilizando o moinho % GallonIS. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 13A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.[00355] Naproxen was milled in mannitol with a range of surfactants using the % GallonIS mill. Details of these mills are shown in Figures 13A, along with the particle size distributions of the assets that were milled.

[00356] Ácido naproxeno moído em Manitol com um surfactante (Amostra A, D-J, na Figura 13) leva a rendimentos mais elevados, em comparação com ácido Naproxeno moído em Manitol sem surfactante (Amostra K, Figura 13A). Ácido naproxeno moído em Manitol e celulose microcristalina ou o primellose desintegrante (amostra L ou M, Figura 13A) leva a um tamanho de partícula pequeno com D (0,5) em torno de 0,25 em ambos os casos. Exemplo 14: Filtragem[00356] Naproxen acid ground in Mannitol with a surfactant (Sample A, D-J, in Figure 13) leads to higher yields compared to Naproxen acid ground in Mannitol without a surfactant (Sample K, Figure 13A). Naproxen acid ground in Mannitol and microcrystalline cellulose or the disintegrating primellose (sample L or M, Figure 13A) leads to a small particle size with D(0.5) around 0.25 in both cases. Example 14: Filtering

[00357] Algumas matrizes, moinhos auxiliares ou agentes facilitadores que são utilizados nesta invenção não são solúveis em água. Exemplos destes são: celulose microcristalina e desintegrantes, como croscarmelose e amido glicolato de sódio. A fim de mais facilmente caracterizar o tamanho das partículas do ativo após moagem com estes materiais, métodos de filtragem podem ser usado para removê-los, permitindo uma melhor caracterização dos ativos. Nos exemplos a seguir, o naproxeno foi moído com lactose e celulose microcristalina (MCC). O tamanho das partículas foi caracterizado antes e após a filtração e a capacidade dos filtros para deixar passar o naproxeno foi demonstrada usando testes de HPLC. Os detalhes de moagem e do tamanho das partículas são mostrados na Figura 14a. Note que nesta tabela os tamanhos de partícula que possuem os detalhes de moagem são não-filtrados. Os tamanhos de partículas nas linhas que não contém os detalhes de moagem são após a filtração. A amostra que foi filtrada é indicada na seção de material ativo. Os ensaios HPLC foram realizados através de amostras, antes e após a filtração, através de filtros poroplast de 10 micron. As amostras colhidas foram diluídas para obter uma concentração nominal de 100 mcg/ml. Os dados do ensaio HPLC são mostrados na Tabela 14.[00357] Some matrices, auxiliary mills or facilitating agents that are used in this invention are not soluble in water. Examples of these are: microcrystalline cellulose and disintegrants such as croscarmellose and sodium starch glycolate. In order to more easily characterize the particle size of the asset after grinding with these materials, filtering methods can be used to remove them, allowing for a better characterization of the assets. In the examples below, naproxen was milled with lactose and microcrystalline cellulose (MCC). Particle size was characterized before and after filtration and the ability of filters to pass naproxen through was demonstrated using HPLC tests. Details of grinding and particle size are shown in Figure 14a. Note that in this table the particle sizes that have the grinding details are unfiltered. Particle sizes in lines that do not contain grinding details are after filtration. The sample that has been filtered is indicated in the active material section. HPLC assays were performed through samples, before and after filtration, through 10 micron poroplast filters. The collected samples were diluted to obtain a nominal concentration of 100 mcg/ml. Data from the HPLC assay are shown in Table 14.

[00358] A amostra foi moída com o MCC 5%. Antes da filtração, o D50 foi de 2,5 mM, após a filtração (amostra B), o D50 foi de 183 nm. Quando a amostra B foi analisada, a concentração foi de 94 mg/ml, indicando que o processo de filtração reteve pouco naproxeno. A segunda moagem (amostra C) foi realizada sem MCC. A D50 foi de 160nm, como seria de esperar. Após a filtração (amostra D), o tamanho das partículas não foi alterado, indicando que se o processo de filtração removeu algum naproxeno, , este foi removido de forma contínua. Algumas das amostras C forão então moídas com MCC por 1 minuto. Este é o tempo suficiente para incorporar o MCC no pó, mas não o suficiente para afetar a distribuição de tamanho de partícula. Duas moagens foram realizadas. A amostra E incorporou de 5% w/w de MCC no pó, e a amostra F 9% w/w. Após a incorporação do MCC, o tamanho das partículas aumentou drasticamente. Estas amostras foram então filtrada (amostra E e F) e o tamanho reavaliado. Após a filtragem, o tamanho das partículas foi o mesmo da amostra C, que foi o material de partida. O ensaio de amostras E-H indica que a filtração não remove qualquer naproxeno de forma significativa. A combinação de tamanho de partícula e os dados do ensaio mostram claramente que o material, tal como MCC, pode facilmente e com sucesso ser removido permitindo que o tamanho de partícula real do ativo seja medido.[00358] The sample was ground with 5% MCC. Before filtration the D50 was 2.5 mM, after filtration (sample B) the D50 was 183 nm. When sample B was analyzed, the concentration was 94 mg/ml, indicating that the filtration process retained little naproxen. The second milling (sample C) was carried out without MCC. The D50 was 160nm, as you would expect. After filtration (sample D), the particle size did not change, indicating that if the filtration process removed some naproxen, it was continuously removed. Some of the C samples were then milled with MCC for 1 minute. This is enough time to incorporate the MCC into the powder, but not enough time to affect the particle size distribution. Two millings were carried out. Sample E incorporated 5% w/w MCC into the powder, and sample F 9% w/w. After the incorporation of MCC, the particle size increased dramatically. These samples were then filtered (sample E and F) and the size re-evaluated. After filtration, the particle size was the same as sample C, which was the starting material. The E-H sample assay indicates that filtration does not significantly remove any naproxen. The combination of particle size and assay data clearly shows that material, such as MCC, can easily and successfully be removed allowing the actual particle size of the asset to be measured.

[00359] As amostras I e J foram conduzidas em moagens com 10 e 20% w/w de MCC. A tamanho de partícula após a filtragem é mostrado como amostras K e L. Novamente, a filtração resultou em uma redução no tamanho das partículas, devido à remoção do componente MCC. E, mais uma vez, o ensaio de HPLC para as amostras I-L mostra que pouco naproxeno foi perdido durante a filtração.[00359] Samples I and J were conducted in mills with 10 and 20% w/w MCC. The particle size after filtration is shown as K and L samples. Again, filtration resulted in a reduction in particle size due to the removal of the MCC component. And again, the HPLC assay for the I-L samples shows that little naproxen was lost during filtration.

[00360] Este dado também demonstra que o MCC pode ser usado com sucesso como co-matriz na invenção aqui divulgada.

Tabela 14: O ensaio de HPLC de naproxeno, antes e após a filtração das amostras. Exemplo 15: Dissolução de Cápsulas de Nanoformulações. Exemplo 15 (a) Fabricação de Cápsulas de Nanoformulação de naproxeno (200 mg).[00360] This data also demonstrates that MCC can be used successfully as a co-array in the invention disclosed herein.

Table 14: The HPLC assay of naproxen, before and after sample filtration. Example 15: Dissolution of Nanoformulation Capsules. Example 15 (a) Manufacture of Naproxen Nanoformulation Capsules (200 mg).

[00361] Nove sub-lotes de pó moído de Nanoformulação de naproxeno foram combinados (Exemplo 9, Amostras Z-AH), rolo compactados, obtido em Quadro ® Comil ®, e encapsulado. Para cada sublote de moagem, 334 g de naproxeno g, 599 g de manitol, 9,55 g de povidona K30, e 9,55 de lauril sulfato de sódio foram carregados em um misturador 8-qt V e misturados por 10 minutos, resultando em um pó de composição aproximada de 35 naproxeno%, manitol 63%, povidona K30 1%, e lauril sulfato de sódio a 1%.[00361] Nine sub-lots of ground Naproxen Nanoformulation powder were combined (Example 9, Samples Z-AH), roller compacted, obtained from Quadro ® Comil ®, and encapsulated. For each milling subbatch, 334 g of naproxen g, 599 g of mannitol, 9.55 g of povidone K30, and 9.55 g of sodium lauryl sulfate were loaded into an 8-qt V blender and blended for 10 minutes, resulting in a powder of approximate composition 35% naproxen, 63% mannitol, 1% povidone K30, and 1% sodium lauryl sulfate.

[00362] As misturas foram então moídas individualmente e durante os processos de moagem, o material não-moído e amostras foram periodicamente descarregados e seus valores registrados. Após a conclusão de cada uma das moagens individuais, uma quantidade de croscarmelose sódica foi adicionada a cada moagem. A quantidade de croscarmelose sódica adicionada foi baseada na quantidade teórica de pó moído remanescente no moinho, de tal forma que a concentração final da croscarmelose sódica no pó seria 5,38% w/w, com a adição do montante calculado. Depois de adicionar a croscarmelose sódica ao moinho de atrito, o moínho foi acionado por 2 minutos. O pó moído com composição final aproximada de naproxeno 33,11%, manitol 59,61%, lauril sulfato de sódio 0,95%, 0,95% povidona K30, 5,38% croscarmelose sódica foi então dispensado do moinho.[00362] The mixtures were then ground individually and during the grinding processes, the unground material and samples were periodically discharged and their values recorded. Upon completion of each of the individual grinds, an amount of croscarmellose sodium was added to each grind. The amount of croscarmellose sodium added was based on the theoretical amount of ground powder remaining in the mill, such that the final concentration of croscarmellose sodium in the powder would be 5.38% w/w, with the addition of the calculated amount. After adding the croscarmellose sodium to the attrition mill, the mill was run for 2 minutes. The milled powder with approximate final composition of 33.11% naproxen, 59.61% mannitol, 0.95% sodium lauryl sulfate, 0.95% povidone K30, 5.38% croscarmellose sodium was then dispensed from the mill.

[00363] Materiais obtidos a partir do Exemplo 9, amostras Z-AH foram combinados em um misturador 1cu. ft V e misturados por 20 min. O pó misturado foi processado em um rolo compactador Modelo Freund TF-156 (parafuso de velocidade = 13,4, a velocidade do rolo = 4,1, pressão = 55 kg/cm2). O pó foi processado por aproximadamente 55 min, produzindo fitas de 2,3-2,7 mm de espessura.[00363] Materials obtained from Example 9, Z-AH samples were combined in a 1cu mixer. ft V and mixed for 20 min. The mixed powder was processed on a Model Freund TF-156 roller compactor (speed screw = 13.4, roller speed = 4.1, pressure = 55 kg/cm2). The powder was processed for approximately 55 min, producing tapes 2.3-2.7 mm thick.

[00364] As fitas rolo compactadas foram manualmente esmagadas e alimentadas para dentro do depósito de um Quadro ® Comil ® 197 equipado com uma tela de 1143 micron e espaçador de 0,225 polegadas, operando a 2000 rpm. O rendimento líquido de material granular moído foi de 4,183 kg.The roller compacted tapes were manually crushed and fed into the deposit of a Quadro ® Comil ® 197 equipped with a 1143 micron screen and 0.225 inch spacer, operating at 2000 rpm. The net yield of ground granular material was 4.183 kg.

[00365] Os grânulos compactados rolo-moídos foram encapsulados em cápsulas branco opacas de gelatina dura tamanho 00, usando uma Máquina de enchimento de cápsulas MiniCap 100, equipada com peças de tamanho 00. As cápsulas foram preenchidas manualmente com uma espátula e periodicamente verificado o peso bruto, a integridade de encerramento, e a aparência. O peso preenchido alvo era de 604 mg, e o peso médio de uma cápsula vazia foi de 117 mg. As cápsulas cheias foram então polidas em uma máquina de polimento de cápsula. O rendimento líquido das cápsulas cheias polidas foi de 4.183 g (cerca de 6.925 cápsulas). Exemplo 15 (b): Fabricação de Cápsulas de Nanoformulações de indometacina (20 mg)The roll-milled compacted granules were encapsulated in size 00 opaque white hard gelatin capsules using a MiniCap 100 Capsule Filling Machine equipped with size 00 pieces. The capsules were manually filled with a spatula and periodically checked for gross weight, closure integrity, and appearance. The target filled weight was 604 mg, and the average empty capsule weight was 117 mg. The filled capsules were then polished in a capsule polishing machine. The net yield of the polished filled capsules was 4,183 g (about 6,925 capsules). Example 15(b): Manufacture of Indomethacin Nanoformulations Capsules (20 mg)

[00366] Pó moído de Indometacina (750,0 g, Exemplo 9, Amostra T) foi caregado na bacia de um granulador KG-5 de alto cisalhamento. Separadamente, uma solução 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada dissolvendo 47,8 g de povidona em 111,6 g de água purificada.Ground powder of Indomethacin (750.0 g, Example 9, Sample T) was loaded into the basin of a KG-5 high shear granulator. Separately, a 30% solution of povidone K30 in purified water was prepared by dissolving 47.8 g of povidone in 111.6 g of purified water.

[00367] O granulador de alto cisalhamento foi acionado com uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução de povidona (80,3 g) foi introduzida no moinho por um período de aproximadamente 8 minutos, utilizando uma bomba peristáltica. Um adicional de 30 g de água purificada foi então adicionado ao granulado.[00367] The high shear granulator was driven with a thrust speed of 250 rpm and a thrust speed of 2500 rpm. A portion of the povidone solution (80.3 g) was introduced into the mill over a period of approximately 8 minutes using a peristaltic pump. An additional 30 g of purified water was then added to the granulate.

[00368] Depois que a adição da solução de povidona e água foi concluída, os grânulos molhados foram espalhados em bandejas papel-alinhadas a uma espessura de cerca de % ", e foram secas em estufa a 70 ° C, por aproximadamente 1 hora. Os grânulos foram selecionados manualmente através de uma tela manual de malha 10, e espalhados em bandejas papel-alinhadas para uma secagem adicional. Os grânulos foram secos por mais uma hora, e então testados sob a perda por secagem, o valor LOD foi de 1,987%.[00368] After the addition of the povidone and water solution was completed, the wet granules were spread on paper-lined trays to a thickness of about %", and were oven dried at 70 °C for approximately 1 hour. The granules were manually selected through a 10-mesh manual screen, and spread on paper-lined trays for further drying.The granules were dried for an additional hour, and then tested under loss on drying, the LOD value was 1.987 %.

[00369] Os grânulos secos foram processados em um Quadro CoMill (tela de malha 20, espaçador de 0,225 polegadas) em 2500 rpm, produzindo 689,9 g de grânulos moídos, tendo a composição final de 12,60% de indometacina, 62,50% de lactose, 20,86% de ácido tartárico, 0,95% de lauril sulfato de sódio, e 3,09% de povidona K30.[00369] The dried granules were processed on a CoMill Quadro (20 mesh screen, 0.225 inch spacer) at 2500 rpm, producing 689.9 g of milled granules, having the final composition of 12.60% indomethacin, 62, 50% lactose, 20.86% tartaric acid, 0.95% sodium lauryl sulfate, and 3.09% povidone K30.

[00370] Os grânulos foram preenchidos manualmente em cápsulas branco opacas de gelatina dura tamanho 4, usando uma máquina de enchimento da cápsulas MiniCap 100, equipada com peças de tamanho 4. O peso alvo de preenchimento de cada cápsula foi de 158,7 mg e o peso médio da cápsula vazia foi de 38 mg.The granules were manually filled into size 4 opaque white hard gelatin capsules using a MiniCap 100 capsule filling machine equipped with size 4 pieces. The target filling weight of each capsule was 158.7 mg and the mean empty capsule weight was 38 mg.

[00371] As cápsulas foram preenchidas manualmente com uma espátula e periodicamente verificado o peso bruto. Compactação e vibração foram ajustados conforme necessário para atingir o peso alvo de preenchimento.[00371] The capsules were manually filled with a spatula and periodically checked for gross weight. Compaction and vibration were adjusted as needed to achieve the target fill weight.

[00372] As cápsulas cheias foram polidas em uma máquina de polir Capsule, produzindo um peso líquido de 803 g de cápsulas cheias (aproximadamente 4.056 cápsulas). Exemplo 15 (c): Fabricação de Cápsulas de Nanoformulações de indometacina (40 mg).[00372] The filled capsules were polished in a Capsule polishing machine, producing a net weight of 803 g of filled capsules (approximately 4,056 capsules). Example 15(c): Manufacture of Capsules from Indomethacin Nanoformulations (40 mg).

[00373] Dois sublotes de granulação em separado foram fabricados e combinados para produzir cápsulas de Nanoformulação de Indometacina 40 mg.[00373] Two separate granulation sublots were manufactured and combined to produce Indomethacin 40 mg Nanoformulation capsules.

[00374] O Sublote de granulação A foi preparado através do carregamento de pó moído de indometacina (750,0 g, Exemplo 9, Amostra U) na bacia de um granulador KG-5 de alto cisalhamento. Separadamente, uma solução 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada dissolvendo 47,8 g de povidona em 111,5 g de água purificada. O moinho foi operado com uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução de povidona (80,3 g) foi introduzida no moinho por um período de aproximadamente 9 minutos, utilizando uma bomba peristáltica. Um adicional de 20 g de água purificada foi então adicionado ao granulado.Granulation Subbatch A was prepared by loading ground powder of indomethacin (750.0 g, Example 9, Sample U) into the basin of a KG-5 high shear granulator. Separately, a 30% solution of povidone K30 in purified water was prepared by dissolving 47.8 g of povidone in 111.5 g of purified water. The mill was operated with a drive speed of 250 rpm and a drive speed of 2500 rpm. A portion of the povidone solution (80.3 g) was introduced into the mill over a period of approximately 9 minutes, using a peristaltic pump. An additional 20 g of purified water was then added to the granulate.

[00375] Depois que a adição da solução de povidona e água foi concluída, os grânulos molhados foram espalhados em bandejas papel-alinhadas a uma espessura de cerca de % ".[00375] After the addition of the povidone and water solution was completed, the wet granules were spread on paper-lined trays to a thickness of about %".

[00376] O sublote de granulação B foi preparado através do carregametno de pó moído de indometacina (731,6 g, Exemplo 9, Amostra V e 18,4 g, Exemplo 9, Amostra U) na bacia de um granulador KG-5 de alto cisalhamento. Separadamente, uma solução de 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada dissolvendo 47,8 g de povidona em 111,5 g de água purificada. O moinho foi operado com uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução de povidona (80,3 g) foi introduzida no moinho por um período de aproximadamente 10 minutos, utilizando uma bomba peristáltica. Um adicional de 20 g de água purificada foi então adicionado ao granulado. Depois que a adição da solução de povidona e água foi concluída, os grânulos molhados foram espalhados em bandejas papel- alinhadas a uma espessura de cerca de % ". Os grânulos molhados de ambos os sublotes foram secos em estufa a 70°C por aproximadamente 2,5 horas. Os grânulos foram selecionados manualmente através de uma tela manual de malha 10, e espalhados em bandejas papel-alinhadas para secagem adicional. Os grânulos foram secos por mais 1,5 horas, até o valor de LOD de 1,699%.The granulation subbatch B was prepared by loading ground indomethacin powder (731.6 g, Example 9, Sample V and 18.4 g, Example 9, Sample U) into the basin of a KG-5 granulator from high shear. Separately, a 30% solution of povidone K30 in purified water was prepared by dissolving 47.8 g of povidone in 111.5 g of purified water. The mill was operated with a drive speed of 250 rpm and a drive speed of 2500 rpm. A portion of the povidone solution (80.3 g) was introduced into the mill over a period of approximately 10 minutes using a peristaltic pump. An additional 20 g of purified water was then added to the granulate. After the addition of the povidone and water solution was completed, the wet granules were spread on paper-lined trays to a thickness of about %". The wet granules of both sublots were oven dried at 70°C for approximately 2 .5 hours Granules were manually sorted through a 10-mesh hand screen and spread on paper-lined trays for further drying.The granules were dried for a further 1.5 hours to a LOD value of 1.699%.

[00377] Os grânulos secos foram processados em um Quadro CoMill (tela de malha 20, espaçador de 0,225 polegadas) em 2500 rpm. Os grânulos moídos foram, então, adicionados a um misturador V-8 qt e misturados por 5 minutos, produzindo 1.390,7 g de grânulos com uma composição final de indometacina 12,60%, 62,50% de lactose, 20,86% de ácido tartárico, 0,95% de lauril sulfato de sódio, 3,09 % de povidona K30.The dried granules were processed on a Quadro CoMill (20 mesh screen, 0.225 inch spacer) at 2500 rpm. The milled granules were then added to a V-8 qt blender and blended for 5 minutes, producing 1390.7 g of granules with a final composition of 12.60% indomethacin, 62.50% lactose, 20.86% tartaric acid, 0.95% sodium lauryl sulfate, 3.09% povidone K30.

[00378] Uma máquina de enchimento de cápsulas automatizada IN CAP® (dott. Bonapace & C., Milano, Itália) foi ajustada com o tamanho (2) 16 mm de disco de dosagem e tamanho (2) de pinos de tampa. Grânulos moídos foram carregados no encapsulator, juntamente com os invólucros das cápsulas de gelatina dura branco opacas tamanho 1. O peso alvo de enchimento da foi de 317,7 mg, e o peso médio de cápsula vazia foi de 75 mg. Os pinos de tampa 1-4 estavam ajustados para 9 mm, e o encapsulator foi executado na velocidade 2. Verificações de peso, verificações de fechamento e aparência foram realizadas a cada 15 minutos. Cápsulas cheias foram polidas em uma máquina de polimento de cápsula. O peso líquido das cápsulas polidas cheias foi de 1.225,5 g (cerca de 3.183 cápsulas). Exemplo 15 (d): Fabricação de Cápsulas de Nanoformulações de meloxicam (7,5 mg)[00378] An IN CAP® automated capsule filling machine (dott. Bonapace & C., Milano, Italy) was fitted with size (2) 16 mm dosing disc and size (2) cap pins. Milled granules were loaded into the encapsulator, along with the size 1 opaque white hard gelatin capsule shells. The target fill weight was 317.7 mg, and the average empty capsule weight was 75 mg. Cap pins 1-4 were set to 9 mm, and the encapsulator was run at speed 2. Checks for weight, closure and appearance checks were performed every 15 minutes. Filled capsules were polished in a capsule polishing machine. The net weight of the filled polished capsules was 1,225.5 g (about 3183 capsules). Example 15(d): Manufacture of Meloxicam Nanoformulation Capsules (7.5 mg)

[00379] O pó moído (Exemplo 9, Amostra Q) foi encapsulado manualmente utilizando um dispositivo de enchimento de cápsula (prato de cobre e enchedor de cápsula) em cápsulas de gelatina dura branco opaco tamanho "4". Após o encapsulamento, cada cápsula contém 7,5 mg de ingrediente ativo, com um peso total de preenchimento de 105mg. As cápsulas acabadas foram embaladas em garrafas de HDPE 40cc (50 contagens por garrafa) com as garrafas sendo fechadas por um selo de indução. Exemplo 15 (e): Fabricação de Cápsulas de Nanoformulações de diclofenaco (18 mg).The milled powder (Example 9, Sample Q) was manually encapsulated using a capsule filling device (copper dish and capsule filler) into size "4" opaque white hard gelatin capsules. After encapsulation, each capsule contains 7.5mg of active ingredient, with a total fill weight of 105mg. The finished capsules were packaged in 40cc HDPE bottles (50 counts per bottle) with the bottles being sealed by an induction seal. Example 15(e): Manufacture of Diclofenac Nanoformulations Capsules (18 mg).

[00380] Pó de diclofenaco moído (666,2 g, do Exemplo 9, Amostra W) foi carregado em uma bacia de um granulador KG-5 de alto cisalhamento. Separadamente, uma solução de 30% w/w de povidona K30 foi preparada dissolvendo 60,0 g de povidona K30, em 140,0 g de água purificada. O granulador foi operado a uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução de povidona (88,6 g) foi introduzida no granulador durante um período de cerca de 9 minutos, com uma bomba peristáltica. Um adicional de 30 g de água foi então adicionado ao granulado.[00380] Milled diclofenac powder (666.2 g, from Example 9, Sample W) was charged into a basin of a KG-5 high shear granulator. Separately, a 30% w/w solution of povidone K30 was prepared by dissolving 60.0 g of povidone K30 in 140.0 g of purified water. The granulator was operated at a drive speed of 250 rpm and a drive speed of 2500 rpm. A part of the povidone solution (88.6 g) was introduced into the granulator over a period of about 9 minutes with a peristaltic pump. An additional 30 g of water was then added to the granulate.

[00381] Os grânulos molhados foram espalhados em bandejas papel- alinhadas a uma e secos em estufa a 70 ° C por 2 horas.[00381] The wet granules were spread on paper-lined trays and oven dried at 70 °C for 2 hours.

[00382] Eles foram então manualmente selecionados através de uma tela manual de malha 10. Depois de cerca de 2,25 horas de tempo de secagem, a perda por secagem foi determinada sendo 0,559%.[00382] They were then manually selected through a 10 mesh manual screen. After about 2.25 hours of drying time, the loss on drying was determined to be 0.559%.

[00383] Os grânulos secos foram processados em um Quadro CoMill equipado com uma tela de malha 200 e espaçador de 0,225 polegadas, executado em 1265 rpm. O processo resultou em 539,0 g de triturado, granulado seco.The dried granules were processed on a Quadro CoMill equipped with a 200 mesh screen and 0.225 inch spacer, running at 1265 rpm. The process resulted in 539.0 g of crushed, dry granulate.

[00384] Os grânulos foram acondicionados em cápsulas de gelatina dura branco opaco tamanho 4 usando uma máquina de enchimento de cápsulas automatizada CAP-IN ® (dott. Bonapace & C., Milano, Itália). A máquina foi criada com peças de tamanho 4 e um disco de dosagem de 10 mm. O peso alvo de preenchimento foi de 124,8 mg, e o peso médio de uma cápsula vazia foi de 38 mg. A máquina foi executada na configuração de velocidade # 2. Pino de tampa # 4 foi criado a 21 mm; todas as outras configurações de pino de tampa foram N/A.The granules were filled into size 4 opaque white hard gelatin capsules using a CAP-IN ® automated capsule filling machine (dott. Bonapace & C., Milano, Italy). The machine was created with size 4 parts and a 10 mm metering disc. The target fill weight was 124.8 mg, and the average weight of an empty capsule was 38 mg. The machine was run at speed setting #2. Cap pin #4 was created at 21mm; all other cap pin configurations were N/A.

[00385] As cápsulas cheias foram polidas em uma máquina de polimento da cápsula, e o rendimento líquido de cápsulas cheias foi de 480,2 g (cerca de 2.910 cápsulas). Exemplo 15 (f): Fabricação de Cápsulas de nanoformulação de diclofenaco (35 mg)The filled capsules were polished in a capsule polishing machine, and the net yield of filled capsules was 480.2 g (about 2910 capsules). Example 15 (f): Manufacture of Diclofenac Nanoformulation Capsules (35 mg)

[00386] Dois sublotes de granulação separados foram utilizados para a fabricação de cápsulas de nanoformulação de diclofenaco 35 mg. Sublote de granulação A: 642,7 g de pó de diclofenaco moído (Exemplo 9, Amostra X) foi carregado em uma bacia de um granulador KG-5 high shear granulator. Separadamente, uma solução de 30% p/p de povidona K30 foi preparada dissolvendo-se 60,0g de povidona K30, em 140,0g de água purificada. O granulador foi operado a uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução ligante (85,5 g) foi introduzida na granulação durante um período de cerca de 8,5 minutos por meio de uma bomba peristáltica. Um adicional de 30g de água purificada foi então adicionada à granulação na mesma taxa. Os grânulos molhados foram espalhados em um tabuleiro revestido de papel para uma espessura de cerca de 72 ".[00386] Two separate granulation sublots were used for the manufacture of 35 mg diclofenac nanoformulation capsules. Granulation Subbatch A: 642.7 g of ground diclofenac powder (Example 9, Sample X) was loaded into a basin of a KG-5 high shear granulator granulator. Separately, a 30% w/w solution of povidone K30 was prepared by dissolving 60.0g of povidone K30 in 140.0g of purified water. The granulator was operated at a drive speed of 250 rpm and a drive speed of 2500 rpm. A part of the binding solution (85.5 g) was introduced into the granulation over a period of about 8.5 minutes by means of a peristaltic pump. An additional 30g of purified water was then added to the granulation at the same rate. The wet granules were spread on a paper-lined tray to a thickness of about 72".

[00387] Sublote de granulação B: 519,6 g de pó de diclofenaco moído (Exemplo 9, amostra Y) foi carregado em uma bacia de um granulador KG-5 high shear granulator. Separadamente, uma solução de 30% p/p de povidona K30 foi preparada dissolvendo-se 60,0g de povidona K30, em 140,0g de água purificada. O granulador foi operado a uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução de povidona (69,1 g) foi introduzida na granulação durante um período de cerca de 6,5 minutos. Um adicional de 30 g de água foi então adicionada à mesma taxa. Os grânulos molhados foram espalhados em um tabuleiro revestido de papel para uma espessura de cerca de % ".[00387] Granulation sub-batch B: 519.6 g of ground diclofenac powder (Example 9, sample Y) was loaded into a basin of a KG-5 high shear granulator granulator. Separately, a 30% w/w solution of povidone K30 was prepared by dissolving 60.0g of povidone K30 in 140.0g of purified water. The granulator was operated at a drive speed of 250 rpm and a drive speed of 2500 rpm. A portion of the povidone solution (69.1 g) was introduced into the granulation over a period of about 6.5 minutes. An additional 30 g of water was then added at the same rate. The wet granules were spread on a paper-lined tray to a thickness of about %".

[00388] Os grânulos molhados dos sublotes A e B foram secos em forno a 70°C por aproximadamente 2 horas. Eles foram então manualmente selecionados através de uma tela de mão de malha 10 e testado para perda por secagem. O resultado de LOD foi 0,316%.The wet granules of sublots A and B were oven dried at 70°C for approximately 2 hours. They were then manually selected through a 10 mesh hand screen and tested for loss on drying. The LOD result was 0.316%.

[00389] Os grânulos secos foram moídos em um Quadro CoMill equipado com uma tela de malha 200 e espaçador de 0,225 polegadas, operado em 2500 rpm. Os grânulos moídos foram carregados em um V-blender de 8 quarta e misturados por 5 minutos, produzindo 1.020,2 g de grânulos.[00389] The dried granules were milled in a Quadro CoMill equipped with a 200 mesh screen and 0.225 inch spacer, operated at 2500 rpm. The milled granules were loaded into an 8-quart V-blender and blended for 5 minutes, producing 1,020.2 g of granules.

[00390] Os grânulos foram acondicionados em cápsulas de gelatina dura branco opaco tamanho 3 usando uma máquina de enchimento de cápsula MiniCap equipada com peças de mudança tamanho 3. O peso de preenchimento alvo foi de 242,7mg e o peso médio de uma cápsula vazia foi de 47 mg. Os grânulos foram acondicionados em cápsulas, manualmente com uma espátula. Vibração e compactação foram ajustadas para atingir o peso alvo de enchimento. As cápsulas cheias foram polidas em uma máquina de polimento da cápsula, produzindo 1.149,2g de cápsulas cheias (aproximadamente 3.922 cápsulas). Exemplo 15 (g): Fabricação de Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona (100 mg).The granules were filled into size 3 opaque white hard gelatin capsules using a MiniCap capsule filling machine equipped with size 3 change parts. The target filling weight was 242.7mg and the average weight of an empty capsule was 47 mg. The granules were filled into capsules manually with a spatula. Vibration and compaction were adjusted to achieve target fill weight. The filled capsules were polished in a capsule polishing machine, producing 1,149.2g of filled capsules (approximately 3,922 capsules). Example 15(g): Manufacture of Metaxalone Nanoformulation Capsules (100 mg).

[00391] Pó moído (Exemplo 7, Amostra N) foi encapsulado manualmente usando um dispositivo de enchimento de cápsula (Profil) em cápsulas de gelatina dura. Exemplo 15(h): Taxa de dissolução de naproxeno moídoMilled powder (Example 7, Sample N) was manually encapsulated using a capsule filling device (Profil) into hard gelatin capsules. Example 15(h): Dissolution rate of ground naproxen

[00392] A dissolução de cápsulas de naproxeno moído (200 mg) (ver exemplo 15a), e comprimidos de Naprosyn® comercial 250 mg (naproxeno) (Roche Pharmaceuticals ®, Inc., EUA) foi determinada utilizando equipamentos de dissolução configurados como Aparato II (pás) da USP com uma velocidade de agitação de 50 rpm. O meio de dissolução foi de 900 ml de SLS 0,3% em tampão fosfato de sódio 0,1 M em pH 5. A temperatura da cuba foi de 37°C. As cápsulas foram afundadas no fundo da cuba com sinker de arame. Seis artigos de teste foram testados e calculada a média de dados para cada ponto de tempo. Em cada ponto de tempo uma amostra de 1 ml foi tirada de cada cuba de dissolução, filtrada por um filtro de 0,45 Dm e analisada por HPLC. Os dados na Tabela 15a abaixo relatam a porcentagem dissolvida da quantidade de ativo em cada artigo de teste, para os pontos de tempo especificados.

Tabela 15a. Perfis de dissolução de comprimidos de Naprosyn® 250mg e Cápsulas de nanoformulação de Naproxeno 200mgThe dissolution of ground naproxen capsules (200 mg) (see example 15a), and commercial Naprosyn® 250 mg tablets (naproxen) (Roche Pharmaceuticals®, Inc., USA) was determined using dissolution equipment configured as Apparatus II (blades) from USP with an agitation speed of 50 rpm. The dissolution medium was 900 ml of 0.3% SLS in 0.1 M sodium phosphate buffer at pH 5. The temperature of the pot was 37°C. The capsules were sunk into the bottom of the tub with a wire sinker. Six test articles were tested and data averaged for each time point. At each time point a 1 ml sample was taken from each dissolution vessel, filtered through a 0.45 Dm filter and analyzed by HPLC. The data in Table 15a below reports the percentage of the amount of asset dissolved in each test article, for the specified time points.

Table 15a. Dissolution profiles of Naprosyn® 250mg tablets and Naproxen 200mg Naproxen capsules

[00393] Os resultados demonstram que as cápsulas de naproxeno moído dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que o naproxeno de referência comercial. Aqueles versados na técnica prontamente apreciarão as vantagens conferidas pela dissolução mais rápida - mais agente ativo é disponível em qualquer ponto de tempo determinado. Dito de outra forma, uma quantidade igual de naproxeno dissolvido pode ser obtido com uma quantidade de dose inicialmente menor de naproxeno moído, ao contrário da maior dose inicial necessária para o naproxeno de referência para chegar à mesma quantidade de naproxeno dissolvido. Além disso, como os resultados deixam claro, o naproxeno de referência não atinge a completa dissolução, mesmo pelo ponto de tempo final, enquanto o naproxeno moído atinge mais de 90% de dissolução em 20 minutos, e dissolução substancialmente completa pelo ponto de tempo de 45 minutos. Mais uma vez, uma pequena dose de naproxeno moído produz uma quantidade de naproxeno dissolvido para a qual uma maior dose de naproxeno de referência seria necessária para ser igual. Exemplo 15(i): Taxa de dissolução de indometacina moídaThe results demonstrate that ground naproxen capsules dissolve faster and more completely than the commercial reference naproxen. Those skilled in the art will readily appreciate the advantages conferred by faster dissolution - more active agent is available at any given time point. In other words, an equal amount of dissolved naproxen can be obtained with an initially smaller dose amount of ground naproxen, as opposed to the higher initial dose needed for the reference naproxen to arrive at the same amount of dissolved naproxen. Furthermore, as the results make clear, reference naproxen does not achieve complete dissolution even by the final time point, whereas ground naproxen achieves more than 90% dissolution in 20 minutes, and substantially complete dissolution by the time point of 45 minutes. Again, a small dose of ground naproxen produces an amount of dissolved naproxen for which a higher dose of reference naproxen would be needed to be equal. Example 15(i): Dissolution rate of ground indomethacin

[00394] Neste exemplo a taxa de dissolução é comparada entre nanoformulações de 20mg e 40mg da invenção (Exemplo15(b) e 15(c)), e cápsulas de indometacina de referência comercial USP 25mg (Mylan Rharmaceuticals Inc). A dissolução foi realizada usando-se Aparato I (cesta) de acordo com a USP<711>. O meio de dissolução (900ml a 37°C) foi de tampão de ácido cítrico 100mM (pH 5.5 ± 0,05); o aparato foi agitado a 100 rpm. Os tempos de coleta das amostras foram de 5, 10, 20, 30, 45 e 60 minutos, mais um ponto de tempo adicional em 75 minutos (250 rpm). Amostras de 8ml foram coletadas e filtradas através de um filtro PVDF de 0,45 m. As amostras foram analisadas em espectroscopia de UV-visível com um comprimento de onda de detecção de 319nm. Os dados na Tabela 15b abaixo relatam a porcentagem dissolvida da quantidade deativo em cada artigo de teste, para os pontos de tempo especificados.

Tabela15b. Perfis dissolução de Cápsulas de indometacina USP (25 mg) e Cápsulas de Nanoformulação de Indometacina (20 mg e 40 mg)[00394] In this example the dissolution rate is compared between 20mg and 40mg nanoformulations of the invention (Example 15(b) and 15(c)), and USP 25mg commercial reference indomethacin capsules (Mylan Rharmaceuticals Inc). Dissolution was carried out using Apparatus I (basket) according to USP<711>. The dissolution medium (900ml at 37°C) was 100mM citric acid buffer (pH 5.5 ± 0.05); the apparatus was shaken at 100 rpm. Sample collection times were 5, 10, 20, 30, 45 and 60 minutes, plus an additional time point at 75 minutes (250 rpm). 8ml samples were collected and filtered through a 0.45 m PVDF filter. Samples were analyzed by UV-visible spectroscopy with a detection wavelength of 319nm. The data in Table 15b below reports the percentage dissolved amount of active in each test article, for the specified time points.

Table 15b. Dissolving profiles of Indomethacin USP Capsules (25 mg) and Indomethacin Nanoformulation Capsules (20 mg and 40 mg)

[00395] Os resultados demonstram que as cápsulas de indometacina moída dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que a indometacina de referência comercial. Aqueles versados na técnica prontamente apreciarão as vantagens conferidas pela dissolução mais rápida - mais agente ativo é disponível em qualquer ponto de tempo determinado. Dito de outra forma, uma quantidade igual de indometacina dissolvida pode ser obtida com uma quantidade de dose inicialmente menor de indometacina moída, ao contrário da maior dose inicial necessária para a indometacina de referência para chegar à mesma quantidade de indometacina dissolvida. Além disso, como os resultados deixam claro, a indometacina de referência não atinge a completa dissolução, mesmo pelo ponto de tempo final, enquanto a indometacina moída, em ambas as formas de dose, atinge mais de 90% de dissolução em 20 minutos. Mais uma vez, uma pequena dose de indometacina moída rende uma quantidade de indometacina dissolvida para a qual uma dose maior de indometacina de referência seria necessária para ser igual. Exemplo 15 (J): Taxa de dissolução de meloxicam moído[00395] The results demonstrate that the milled indomethacin capsules dissolve faster and more completely than the commercial reference indomethacin. Those skilled in the art will readily appreciate the advantages conferred by faster dissolution - more active agent is available at any given time point. In other words, an equal amount of dissolved indomethacin can be obtained with an initially smaller dose amount of ground indomethacin, as opposed to the higher initial dose needed for the reference indomethacin to arrive at the same amount of dissolved indomethacin. Furthermore, as the results make clear, the reference indomethacin does not reach complete dissolution, even by the end time point, while the milled indomethacin, in both dosage forms, achieves more than 90% dissolution in 20 minutes. Again, a small dose of milled indomethacin yields an amount of dissolved indomethacin for which a larger dose of reference indomethacin would be needed to be equal. Example 15 (J): Dissolution rate of ground meloxicam

[00396] Neste exemplo, a taxa de dissolução é comparada entre uma nanoformulação 7,5 mg desta invenção (Exemplo 15 (d)), e dois produtos de referência comercial Comprimidos de Mobicox® 7,5 mg e Cápsulas de Mobic® 7,5 mg (ambos Boehringer Ingelheim). A dissolução foi realizada utilizando Aparato II (pás) de acordo com a USP <711>. O meio de dissolução foi de tampão fosfato 10 mM (pH 6,1) com lauril sulfato de sódio 0,1% p/p (500 ml a 37°C). O aparato foi agitado a 50 rpm. Foram recolhidas amostras em vários pontos de tempo de 5 a 60 minutos. Para cada amostra 1 mL foi tomado, filtrado por um filtro de 0,45 □ m e analisado por HPLC usando um comprimento de onda de detecção de 362 nm. Os dados na Tabela 15c abaixo relatam a porcentagem dissolvida da quantidade de ativo em cada artigo de teste, para os pontos de tempo especificados.

Tabela15c. Perfis de dissolução de comprimidos e cápsulas de Meloxicam Comercial e de cápsulas de nanoformulação de Meloxicam[00396] In this example, the dissolution rate is compared between a 7.5 mg nanoformulation of this invention (Example 15(d)), and two commercial reference products Mobicox® 7.5 mg Tablets and Mobic® 7 Capsules, 5 mg (both Boehringer Ingelheim). Dissolution was carried out using Apparatus II (paddles) in accordance with USP <711>. Dissolution medium was 10 mM phosphate buffer (pH 6.1) with 0.1% w/w sodium lauryl sulfate (500 ml at 37°C). The apparatus was shaken at 50 rpm. Samples were taken at various time points from 5 to 60 minutes. For each sample 1 mL was taken, filtered through a 0.45 □m filter and analyzed by HPLC using a detection wavelength of 362 nm. The data in Table 15c below reports the percentage of the amount of asset dissolved in each test article, for the specified time points.

Table 15c. Dissolution profiles of Commercial Meloxicam tablets and capsules and Meloxicam nanoformulation capsules

[00397] Os resultados demonstram que as cápsulas de meloxicam moído dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que o meloxicam de referência comercial. Aqueles versados na técnica prontamente apreciarão as vantagens conferidas pela dissolução mais rápida - mais agente ativo é disponível em qualquer ponto de tempo determinado. Dito de outra forma, uma quantidade igual de meloxicam dissolvido pode ser obtida com uma quantidade de dose inicialmente menor de meloxicam moído, ao contrário da maior dose inicial necessária para o meloxicam de referência para chegar à mesma quantidade de meloxicam dissolvido. Além disso, como os resultados deixam claro, o meloxicam de referência não atinge a completa dissolução, mesmo pelo ponto de tempo final, enquanto o meloxicam moído atinge cerca de 82% de dissolução em 20 minutos, e atinge mais de 90% pelo ponto de tempo de 60 minutos. Mais uma vez, uma dose menor de meloxicam moído rende uma quantidade de meloxicam dissolvido para a qual uma dose maior de meloxicam de referência seria necessária para ser igual. Exemplo 15 (K): Taxa de dissolução do diclofenaco moído[00397] The results demonstrate that the ground meloxicam capsules dissolve faster and more completely than the commercial reference meloxicam. Those skilled in the art will readily appreciate the advantages conferred by faster dissolution - more active agent is available at any given time point. In other words, an equal amount of dissolved meloxicam can be obtained with an initially smaller dose amount of ground meloxicam, as opposed to the higher initial dose needed for the reference meloxicam to arrive at the same amount of dissolved meloxicam. Furthermore, as the results make clear, the reference meloxicam does not reach complete dissolution, even by the end time point, while the ground meloxicam reaches about 82% dissolution in 20 minutes, and reaches more than 90% by the time point. 60 minutes time. Again, a lower dose of ground meloxicam yields an amount of dissolved meloxicam for which a higher dose of reference meloxicam would be needed to be equal. Example 15 (K): Dissolution rate of ground diclofenac

[00398] Neste exemplo, a taxa de dissolução é comparada entre nanoformulações de 18mg e 35mg da invenção (Exemplo 15 (e) e 15 (f)), e Comprimidos dispersíveis de Voltarol (diclofenaco) de referência comercial 50mg (Novartis, UK) que contêm 46,5 mg de diclofenaco ácido livre, equivalente a 50 mg de diclofenaco sódico. O método de dissolução utilizado foi o Aparato I (cestas) de acordo com a USP <711> com uma velocidade de agitação de 100 rpm. O meio de dissolução foi de lauril sulfato de sódio 0,05% e solução de ácido cítrico tamponado a pH 5,75. O volume de dissolução foi 900 mL e a temperatura do meio de dissolução foi de 37°C. As amostras foram testadas em 15, 30, 45 e 60 minutos e em infinito. O infinito foi definido como um adicional de 15 minutos a uma velocidade maior de rotação. Uma amostra de 1 ml foi tomada em cada ponto de tempo, filtrada e analisada por HPLC com o comprimento de onda de detecção fixada em 290 nm. Os dados na Tabela 15d abaixo relatam a porcentagem dissolvida da quantidade de ativo em cada artigo de teste, para os pontos de tempo especificados.

Tabela15d. Perfis de dissolução para comprimidos dispersíveis de Voltarol® 50 mg, cápsulas de nanoformulação de Diclofenaco 18 mg, e cápsulas de nanoformulação de Diclofenaco 35 mg[00398] In this example, the dissolution rate is compared between 18mg and 35mg nanoformulations of the invention (Example 15 (e) and 15 (f)), and 50mg commercial reference Voltarol (diclofenac) dispersible tablets (Novartis, UK) which contain 46.5 mg of free acid diclofenac, equivalent to 50 mg of sodium diclofenac. The dissolution method used was Apparatus I (baskets) according to USP <711> with a stirring speed of 100 rpm. The dissolution medium was 0.05% sodium lauryl sulfate and buffered citric acid solution at pH 5.75. The dissolution volume was 900 ml and the temperature of the dissolution medium was 37°C. Samples were tested at 15, 30, 45 and 60 minutes and at infinity. Infinity was defined as an additional 15 minutes at a higher rotational speed. A 1 ml sample was taken at each time point, filtered and analyzed by HPLC with the detection wavelength set at 290 nm. The data in Table 15d below reports the percentage of the amount of asset dissolved in each test article, for the specified time points.

Table15d. Dissolution profiles for Voltarol® 50 mg dispersible tablets, Diclofenac 18 mg nanoformulation capsules, and Diclofenac 35 mg nanoformulation capsules

[00399] Os resultados demonstram que as cápsulas de diclofenaco moído dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que o diclofenaco de referência comercial. Aqueles vbersados na técnica prontamente apreciarão as vantagens conferidas pela dissolução mais rápida - mais agente ativo é disponível em qualquer ponto de tempo determinado. Dito de outra forma, uma quantidade igual de diclofenaco dissolvido pode ser obtida com uma quantidade de dose inicialmente menor de diclofenaco moído, ao contrário da maior dose inicial necessária para o diclofenaco de referência para chegar à mesma quantidade de diclofenaco dissolvido. Além disso, como os resultados deixam claro, o diclofenaco de referência não atinge a completa dissolução, mesmo pelo ponto de tempo final, enquanto o diclofenaco moído atinge cerca de 90% de dissolução em 15 minutos. Mais uma vez, uma dose menor de diclofenaco moído rende uma quantidade de diclofenaco dissolvido para a qual uma maior dose de diclofenaco de referência seria necessário para ser igual. Exemplo 15 (l): Taxa de dissolução de metaxalona moída[00399] The results demonstrate that the milled diclofenac capsules dissolve faster and more completely than the commercial reference diclofenac. Those skilled in the art will readily appreciate the advantages conferred by faster dissolution - more active agent is available at any given time point. In other words, an equal amount of dissolved diclofenac can be obtained with an initially smaller dose amount of ground diclofenac, as opposed to the higher initial dose needed for the reference diclofenac to arrive at the same amount of dissolved diclofenac. Furthermore, as the results make clear, the reference diclofenac does not reach complete dissolution, even by the end time point, whereas the milled diclofenac reaches about 90% dissolution in 15 minutes. Again, a smaller dose of ground diclofenac yields an amount of dissolved diclofenac for which a higher reference dose of diclofenac would be needed to be equal. Example 15 (l): Dissolution rate of ground metaxalone

[00400] A dissolução de cápsulas de metaxalona moída (100 mg) (Exemplo 15 (g)), e uma porção (equivalente a 100 mg de metaxalona) de comprimidos de Skelaxin® comercial 800 mg (metaxalona) (King Pharmaceuticals®, Inc., EUA) foram determinadas utilizando equipamentos de dissolução configurados como Aparato II (pás) da USP com uma velocidade do agitador de 100 rpm. O meio de dissolução foi de 1000 ml de HCL 0,01 M (pH 2). A temperatura da cuba foi de 37°C. As cápsulas foram afundadas para o fundo da cuba com um sinker de arame. Três a seis artigos de teste foram testados e as médias dos dados calculadas para cada ponto de tempo. Em cada ponto de tempo foi tirada amostra de cada cuba de dissolução automaticamente através de um filtro de 1 m e analisada em fluxo através de células de UV/Vis. Os dados na Tabela 15e abaixo relatam o percentagem dissolvida da quantidade de ativo em cada artigo de teste, para os pontos de tempo especificados.

Tabela 15e. Perfis de dissolução de comprimidos de Skelaxin (porção de 100 mg) e cápsulas de nanoformulação de Metaxalona de 100 mg.[00400] The dissolution of ground metaxalone (100 mg) capsules (Example 15 (g)), and one serving (equivalent to 100 mg of metaxalone) of commercial Skelaxin® 800 mg tablets (methaxalone) (King Pharmaceuticals®, Inc ., USA) were determined using dissolution equipment configured as USP Apparatus II (paddles) with an agitator speed of 100 rpm. The dissolution medium was 1000 ml of 0.01 M HCL (pH 2). The temperature of the tub was 37°C. The capsules were sunk to the bottom of the vat with a wire sinker. Three to six test articles were tested and data averaged for each time point. At each time point each dissolution vessel was sampled automatically through a 1 m filter and analyzed in flow through UV/Vis cells. The data in Table 15e below reports the percent dissolved amount of active in each test article, for the specified time points.

Table 15e. Dissolution profiles of Skelaxin tablets (100 mg serving) and Metaxalone 100 mg nanoformulation capsules.

[00401] Os resultados demonstram que as cápsulas de metaxalona moídas dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que a metaxalona de referência comercial. Aqueles versados na técnica prontamente apreciarão as vantagens conferidas pela dissolução mais rápida - mais agente ativo está disponível em qualquer ponto de tempo determinado. Dito de outra forma, uma quantidade igual de metaxalona dissolvida pode ser obtida com uma quantidade menor de dose inicialmente de metaxalona moída, ao contrário da maior dose inicial necessária para a metaxalone de referência para chegar à mesma quantidade de metaxalona dissolvida. Além disso, como os resultados deixam claro, a metaxalona de referência não atingem a completa dissolução, mesmo pelo ponto de tempo final, enquanto a metaxalona moída atinge cerca de 87% de dissolução em 20 minutos. Mais uma vez, uma dose menor de metaxalona moída produz uma quantidade de metaxalona dissolvida para a qual uma dose maior de metaxalona de referência seria necessário para ser igual. Exemplo 16: Materiais para testes de características de manuseio de póThe results demonstrate that the milled metaxalone capsules dissolve faster and more completely than the commercial reference metaxalone. Those skilled in the art will readily appreciate the advantages conferred by faster dissolution - more active agent is available at any given time point. In other words, an equal amount of dissolved metaxalone can be obtained with a smaller amount of initial dose of ground metaxalone, as opposed to the higher initial dose needed for the reference metaxalone to arrive at the same amount of dissolved metaxalone. Furthermore, as the results make clear, the reference metaxalone does not achieve complete dissolution even by the end time point, whereas the milled metaxalone achieves about 87% dissolution in 20 minutes. Again, a smaller dose of ground metaxalone produces an amount of dissolved metaxalone for which a larger dose of reference metaxalone would be needed to be equal. Example 16: Materials for testing powder handling characteristics

[00402] Misturas de pós com uma gama de ativos foram preparadas usando uma variedade de moinhos para uma gama de testes de características de manuseio de pó. Estes são detalhados na Figura 15, juntamente com o tamanho das partículas dos ativos conforme determinado pela medição de difração a laser em solventes à base de água.[00402] Powder blends with a range of actives were prepared using a variety of mills for a range of tests of powder handling characteristics. These are detailed in Figure 15, along with the particle size of the assets as determined by laser diffraction measurement in water-based solvents.

[00403] Quatro amostras de ativos micronizados também foram obtidos a partir de fabricantes de API comercial. Duas amostras de Meloxicam (G e H) e duas amostras de Indometacina (M e N) também foram testadas. O tamanho das partículas desses ativos conforme determinado pela medição de difração a laser em solventes à base de água também é mostrado na Figura 15.[00403] Four samples of micronized actives were also obtained from commercial API manufacturers. Two samples of Meloxicam (G and H) and two samples of Indomethacin (M and N) were also tested. The particle size of these assets as determined by laser diffraction measurement in water-based solvents is also shown in Figure 15.

[00404] Três amostras foram preparadas pela mistura de material micronizado em mistura de lactose/SDS que foi previamente moída em um moinho de atrito. E é uma mistura de meloxicam micronizada 6,8% p/p (G) e D 93,2% p/p para um total de 10.0g. F é uma mistura de meloxicam micronizada 6,8% p/p (H) e D 93.2% p/p para um total de 10.0g. Estas misturas foram preparadas pela mistura dos respectivos ingredientes em um moinho SPEX por 10 min, sem o uso de qualquer meio. (J) é uma mistura de lactose moída de tamanho de pó (I) e indometacina micronizada 13% (N), preparada pela combinação de I e N em um saco de polietileno e rolar o saco por um mínimo de 10 vezes.O tamanho de partícula de ativo nesta mistura é mostrado na Figura 15. Uma mistura de indometacina 13% p/p, SDS 1% p/p e lactose monohidratada 86% p/p foi moída com jet-milling (L) em um Spiral Jet Mill 10" (Powdersize Inc). O tamanho de partícula de ativo nesta mistura é mostrada na Figura 15.[00404] Three samples were prepared by mixing micronized material in a lactose/SDS mixture that was previously ground in a friction mill. E is a mixture of 6.8% w/w micronized meloxicam (G) and 93.2% w/w D for a total of 10.0g. F is a mixture of 6.8% w/w micronized meloxicam (H) and 93.2% w/w D for a total of 10.0g. These mixtures were prepared by mixing the respective ingredients in a SPEX mill for 10 min, without the use of any medium. (J) is a mixture of powder-sized milled lactose (I) and 13% micronized indomethacin (N), prepared by combining I and N in a polyethylene bag and rolling the bag a minimum of 10 times. of active particle in this blend is shown in Figure 15. A blend of indomethacin 13% w/w, SDS 1% w/w and lactose monohydrate 86% w/w was jet milled (L) in a Spiral Jet Mill 10 " (Powdersize Inc). The active particle size in this blend is shown in Figure 15.

[00405] O tamanho de partícula da mistura como um pó seco foi medida para uma seleção das misturas. As medições foram realizadas em um Malvern Mastersizer 2000, com uma célula de medição Scirocco de 2000. Todas as medições foram realizadas a uma pressão de 3 Bar excetuando O, P e Q, que foram medidas em 4 Bar. Note também que o exemplo de S e T foram passados através de uma peneira de 100 mícrons antes da medição. O tamanho das partículas de misturas medidas desta forma é mostrado na Figura 16. Exemplo 17: Uniformidade de conteúdo de Meloxicam moído com lactose monohidratada[00405] The particle size of the mixture as a dry powder was measured for a selection of the mixtures. Measurements were performed on a Malvern Mastersizer 2000 with a 2000 Scirocco measuring cell. All measurements were performed at a pressure of 3 Bar except O, P and Q, which were measured at 4 Bar. S and T were passed through a 100 micron sieve prior to measurement. The particle size of mixtures measured in this way is shown in Figure 16. Example 17: Content uniformity of Meloxicam milled with lactose monohydrate

[00406] Cápsulas contendo o material moído foram obtidas usando o sistema de enchimento de cápsula Profill, especificamente o sistema usando cápsulas de tamanho 4 (100 unidades). Cápsulas de tamanho 4 Natural (claro) (Capsuline) foram utilizadas no processo. As cápsulas vazias foram carregadas no equipamento e as tampas removidas, conforme as instruções. O material moído foi adicionado às cápsulas movendo-se o pó ao longo da placa com um raspador até que a superfície ser nivelada. Após as cápsulas serem preenchidas dessa forma, a placa de suporte das cápsulas foi batida de leve (bateu-se no lado da placa com o raspador de plástico), resultando na acomodação do pó nas cápsulas. O pó foi então raspado todo através das cápsulas de novo até a superfície ser nivelada. Este procedimento foi repetido num total de três vezes. As tampas das cápsulas foram reposicionadas, e as cápsulas fechadas e removidas do sistema Profill.[00406] Capsules containing the milled material were obtained using the Profill capsule filling system, specifically the system using size 4 capsules (100 units). Size 4 Natural (Clear) Capsules (Capsuline) were used in the process. The empty capsules were loaded into the equipment and the caps removed, as instructed. The milled material was added to the capsules by moving the powder along the plate with a scraper until the surface was level. After the capsules were filled in this way, the capsule support plate was tapped (tapped on the side of the plate with the plastic scraper), resulting in the accommodation of the powder in the capsules. The powder was then scraped all the way through the capsules again until the surface was level. This procedure was repeated a total of three times. Capsule caps were repositioned, and caps closed and removed from the Profill system.

[00407] A uniformidade de conteúdo das cápsulas foi analisada através de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Cada amostra foi executada de acordo com o método USP do Meloxicam, e os resultados obtidos utilizando a seguinte fórmula:

onde: Ru = Resposta de pico (área) de Meloxicam em soluções de teste Rs = Resposta de pico média (área) de Meloxicam obtida de todas as injeções de solução padrão. C = Concentração de Meloxicam em padrão (mg/mL) Dil = Fator de diluição (mL) LC = Reivindicação de rotulado (7.5mg, nível desejado no produto final) Exemplo 17 (a)[00407] The uniformity of content of the capsules was analyzed using high performance liquid chromatography (HPLC). Each sample was performed according to the USP method of Meloxicam, and the results obtained using the following formula:

where: Ru = Meloxicam peak response (area) in test solutions Rs = Meloxicam average peak response (area) obtained from all standard solution injections. C = Meloxicam concentration in standard (mg/mL) Dil = Dilution factor (mL) LC = Label claim (7.5mg, desired level in final product) Example 17 (a)

[00408] Pó de A (Exemplo 16) foi encapsulado em equipamento Profill tamanho 4 (um total de 100 cápsulas produzidas), a uniformidade de conteúdo (por HPLC) medida e os resultados resumidos na Tabela 16.

Tabela 16: Ensaio de 10 cápsulas de Meloxicam individuais. Nota: O peso inclui a cápsula de gelatina.[00408] A powder (Example 16) was encapsulated in Profill size 4 equipment (a total of 100 capsules produced), the content uniformity (by HPLC) measured and the results summarized in Table 16.

Table 16: Test of 10 individual Meloxicam capsules. Note: Weight includes gelatin capsule.

[00409] Um teste de consistência de peso de enchimento foi realizado em 100 cápsulas, pesando-se cada cápsula individualmente e subtraindo o peso da cápsula de gelatina. Os dados são apresentados na Tabela 17.

Tabela 17: Distribuição de peso de 100 cápsulas de tamanho 4 preenchidas no sistema Profill. Exemplo 17 (b)A fill weight consistency test was performed on 100 capsules by weighing each capsule individually and subtracting the gelatin capsule weight. Data are shown in Table 17.

Table 17: Weight distribution of 100 size 4 capsules filled in the Profill system. Example 17 (b)

[00410] A amostra B em pó (Exemplo 16) foi encapsulada em equipamentos Profill tamanho 4 (um total de 600 cápsulas produzidas), a uniformidade de conteúdo (por HPLC) foi medida e os resultados resumidos na Tabela 18.

Tabela 18: Ensaio de 10 cápsulas de Meloxicam individuais. Nota: O peso inclui a cápsula de gelatina.[00410] Powdered sample B (Example 16) was encapsulated in Profill size 4 equipment (a total of 600 capsules produced), content uniformity (by HPLC) was measured and the results summarized in Table 18.

Table 18: Test of 10 individual Meloxicam capsules. Note: Weight includes gelatin capsule.

[00411] Um teste de consistência de peso de enchimento foi realizado em 100 cápsulas pesando-se cada cápsula individualmente. Esses dados são mostrados na Tabela 19.

Tabela 19: Distribuição de peso de 100 cápsulas de tamanho 4 preenchidas no sistema Profill. Nota: O peso inclui a cápsula de gelatina.A fill weight consistency test was performed on 100 capsules by weighing each capsule individually. These data are shown in Table 19.

Table 19: Weight distribution of 100 size 4 capsules filled in the Profill system. Note: Weight includes gelatin capsule.

[00412] Subtraindo o peso da cápsula, as seguintes distribuições de peso foram encontradas: Peso médio de preenchimento de pó = 104.1mg Peso médio de preenchimento de Meloxicam = 7.10mg Porcentagem média de reivindicação de rótulo de Meloxicam= 94,6% Exemplo 17 (c)[00412] By subtracting the capsule weight, the following weight distributions were found: Average powder fill weight = 104.1mg Average Meloxicam fill weight = 7.10mg Average Meloxicam label claim percentage = 94.6% Example 17 (ç)

[00413] A amostra C em pó (Exemplo 16) foi encapsulada em equipamento Profill tamanho 4 (um total de 600 cápsulas produzidas), a uniformidade de conteúdo (por HPLC) medida e os resultados resumidos na Tabela 20.

Tabela 20: Ensaio de 10 cápsulas Meloxicam individuais. Nota: O peso inclui a cápsula de gelatina.[00413] Powdered sample C (Example 16) was encapsulated in Profill size 4 equipment (a total of 600 capsules produced), the content uniformity (by HPLC) measured and the results summarized in Table 20.

Table 20: Test of 10 individual Meloxicam capsules. Note: Weight includes gelatin capsule.

[00414] Um teste de consistência de peso de enchimento foi realizado em 52 cápsulas pesando-se cada cápsula individualmente. Os dados são apresentados na Tabela 21.

Tabela 21: Distribuição de peso de 52 cápsulas de tamanho 4 cheias no sistema Profill. Nota: O peso inclui a cápsula de gelatina.A fill weight consistency test was performed on 52 capsules by weighing each capsule individually. Data are shown in Table 21.

Table 21: Weight distribution of 52 size 4 filled capsules in the Profill system. Note: Weight includes gelatin capsule.

[00415] Subtraindo o peso da cápsula, as seguintes distribuições de peso foram encontradas: Peso médio de preenchimento de pó = 105.1mg Peso médio de preenchimento de Meloxicam = 7.15mg Porcentagem média de reivindicação de rótulo de Meloxicam = 95,3%[00415] By subtracting the capsule weight, the following weight distributions were found: Average powder fill weight = 105.1mg Average Meloxicam fill weight = 7.15mg Average Meloxicam label claim percentage = 95.3%

[00416] O exemplo acima ilustra que a moagem de Meloxicam em lactose monohidratada resulta em uma mistura homogênea após a conclusão, como indicado pelos resultados de uniformidade de conteúdo. Além disso, o simples enchimento manual de cápsulas de tamanho 4 em equipamentos Profill, utilizando cápsulas de gelatina duras padrão, resulta em uma faixa de distribuição de peso estreita das cápsulas cheias, indicando excelentes propriedades de fluxo do pó moído obtido neste processo. Isso indica que as nanopartículas de meloxicam foram feitas pelo processo descrito aqui com características de manuseio de pó melhoradas. Tais características de manuseio de pó melhoradas serão altamente benéficas em um processo de formulação em escala comercial. Exemplo 18: Uniformidade de conteúdo após segregação[00416] The above example illustrates that milling Meloxicam into lactose monohydrate results in a homogeneous mixture upon completion, as indicated by the content uniformity results. Furthermore, the simple manual filling of size 4 capsules in Profill equipment, using standard hard gelatin capsules, results in a narrow weight distribution range of the filled capsules, indicating excellent flow properties of the ground powder obtained in this process. This indicates that meloxicam nanoparticles were made by the process described here with improved powder handling characteristics. Such improved powder handling characteristics will be highly beneficial in a commercial scale formulation process. Example 18: Content uniformity after segregation

[00417] Sete materiais do exemplo 16 foram sujeitados a estudo de segregação. As misturas foram colocadas em tubos de plástico estreito de 15 ml e colocados em uma mesa de rolamento por 16 horas. A mesa de rolamento foi colocada em um suave declive a fim de promover segregação. Após fazer isso os pós foram visivelmente segregados em partículas finas e grosseiras. Os tubos foram preparados com três buracos furados em níveis fixos e amostras foram coletadas nos mesmos e ensaiadas em HPLC. As amostras foram coletadas nas posições de topo, meio e fundo. Um ensaio também foi realizado da mistura, antes da segregação. Cada ensaio foi a média de três injeções. A porcentagem de cada amostra desviada do ensaio de material antes da segregação é mostrada na tabela 22. Misturas que tiveram uniformidade de conteúdo superior após a agregação terá pequena porcentagem de desvio, enquanto misturas que tiveram maior percentagem de desvio que variam com a posição da amostra indica estratificação do ativo através dos níveis do tubo, que é uma uniformidade de conteúdo ruim. Os dados mostraram que todas as misturas produzidas por essa invenção (B, C, K) retêm uniformidade após segregação. Todas as misturas de ativos micronizados e lactose moída de atritor (D, E, J) mostram pobre uniformidade de conteúdo após segregação. A mistura de ativos e excipientes (L) que foram moídos com jet-milling também tem uniformidade de conteúdo superior. Isso é porque o tamanho da partícula dos ativos e excipientes são muito similares significando que pouco ou nenhuma segregação ocorreu. Entretanto conforme os exemplos a seguir, essa mistura tem muitas outras caractrísticas de manuseio de pó que são muito pobres.

Tabela 22: Mostra o desvio do ensaio (a partir de segregação anterior) do ativo presente nas várias misturas em três posições, em um tubo em que a mistura tenha segregado dentro. Exemplo 19: Medições de aderência de pó[00417] Seven materials from example 16 were subjected to a segregation study. The mixtures were placed in narrow 15 ml plastic tubes and placed on a rolling table for 16 hours. The rolling table was placed on a gentle slope in order to promote segregation. After doing this the powders were visibly segregated into fine and coarse particles. The tubes were prepared with three holes drilled at fixed levels and samples were collected in them and tested in HPLC. Samples were collected in the top, middle and bottom positions. A test was also carried out on the mixture, prior to segregation. Each trial was the average of three injections. The percentage of each sample deviated from the material test before segregation is shown in table 22. Mixtures that had superior content uniformity after aggregation will have a small percentage of deviation, while mixtures that have a higher percentage of deviation that vary with the position of the sample indicates stratification of the asset across the tube levels, which is a poor content uniformity. The data showed that all mixtures produced by this invention (B, C, K) retain uniformity after segregation. All mixtures of micronized actives and attritor milled lactose (D, E, J) show poor content uniformity after segregation. The blend of actives and excipients (L) that have been jet milled also has superior content uniformity. This is because the particle sizes of the actives and excipients are very similar meaning that little or no segregation has taken place. However as per the examples below, this mixture has many other powder handling characteristics that are very poor.

Table 22: Shows the assay deviation (from previous segregation) of the active present in the various mixtures in three positions, in a tube in which the mixture has segregated inside. Example 19: Powder Adhesion Measurements

[00418] A aderência de pó à superfícies de materiais foi medida usando três diferentes meios; em aço inox, polipropileno e vidro, como detalhado abaixo. Amostras B, C, D, E, G, H, J, K, L e M do Exemplo 16 foram testadas.[00418] The adhesion of powder to material surfaces was measured using three different means; in stainless steel, polypropylene and glass, as detailed below. Samples B, C, D, E, G, H, J, K, L and M from Example 16 were tested.

[00419] Aço inoxidável: Uma espátula de aço inoxidável tarada foi usada para colher uma porção de cada mistura e depositar a amostra de volta ao recipiente por uma ação consistente de inversão da espátula a 360°. A massa residual do pó restante da espátula foi registrada. Foram realizadas três medições para cada amostra. A média da massa medida e o RSD% entre as três medições são mostradas na Figura 16. Na Figura 17 algumas imagens do pó residual sobre a espátula são mostradas. Imagens A (amostra M), B (amostra E) e C (amostra L), ativo/misturas convencionais, mostram claramente mais pó residual do que D (amostra K) que é uma mistura feita por esta invenção.[00419] Stainless steel: A tared stainless steel spatula was used to take a portion of each mixture and deposit the sample back into the container by a consistent 360° spatula inversion action. The residual mass of the remaining powder from the spatula was recorded. Three measurements were taken for each sample. The mean of the measured mass and the RSD% between the three measurements are shown in Figure 16. In Figure 17 some images of the residual powder on the spatula are shown. Images A (sample M), B (sample E) and C (sample L), active/conventional mixtures, clearly show more residual powder than D (sample K) which is a mixture made by this invention.

[00420] Polipropileno: A amostra foi carregada em um tubo de centrífuga de polipropileno pesado anteriormente, que foi rolada em uma mesa de rolamento por 5 minutos e, posteriormente invertida por uma ação consistente. A massa residual no tubo foi registrada. A média da massa medida e o RSD% entre as três medições são mostradas na Figura 16. Na Figura 18 algumas imagens do pó residual nos tubos de plástico são mostradas. Imagens B (amostra E), C (amostra G) e D (amostra L) são ativo/misturas convencionais e mostram diferentes graus de pó aglutinado no tubo. A imagem A (amostra B), uma mistura feita por esta invenção tem apenas um revestimento fino de pó residual.[00420] Polypropylene: The sample was loaded into a heavy polypropylene centrifuge tube beforehand, which was rolled on a rolling table for 5 minutes, and then inverted for consistent action. The residual mass in the tube was recorded. The mean of the measured mass and the RSD% between the three measurements are shown in Figure 16. In Figure 18 some images of the residual dust in the plastic tubes are shown. Images B (sample E), C (sample G) and D (sample L) are conventional active/mixtures and show different grades of powder agglutinated in the tube. Image A (sample B), a mixture made by this invention has only a thin coating of residual powder.

[00421] Vidro: Cada amostra foi carregada em um tubo de vidro pesado anteriormente, rolada em uma mesa de rolamento por 5 minutos e, posteriormente invertida por uma ação consistente. A massa residual no tubo de vidro foi registrada. Apenas uma medição foi realizada para cada amostra. Os dados são mostrados na Figura 16. Na Figura 19 algumas imagens do pó residual nos tubos de vidro são mostradas. Imagens A (amostra G), B (amostra M) e C (amostra F) são ativo/misturas convencionais e mostram diferentes graus de pó aglutinado no tubo. Imagem D (amostra B), uma mistura feita por esta invenção tem pouquíssimo pó residual.[00421] Glass: Each sample was loaded into a glass tube weighed beforehand, rolled on a rolling table for 5 minutes, and subsequently inverted for a consistent action. The residual mass in the glass tube was recorded. Only one measurement was performed for each sample. The data are shown in Figure 16. In Figure 19 some images of the residual dust in the glass tubes are shown. Images A (sample G), B (sample M) and C (sample F) are active/conventional blends and show different grades of powder agglutinated in the tube. Image D (sample B), a mixture made by this invention has very little residual dust.

[00422] Os dados gerais de massas residuais mostrados na Figura 16 indica que misturas feitas por esta invenção mostram menos adesão a estes três materiais em comparação com ativos e misturas feitas por técnicas convencionais. Exemplo 20: Medições de ângulo de Repouso[00422] The general residual mass data shown in Figure 16 indicates that blends made by this invention show less adhesion to these three materials compared to actives and blends made by conventional techniques. Example 20: Rest angle measurements

[00423] Medições de ângulo de Repouso foram feitas em três misturas de indometacina e um ativo micronizado do Exemplo 16. Medições foram feitas usando uma coluna de plástico (23 mm de diâmetro), apoiada no papel. A coluna foi carregada com a amostra em pó (15-20 g). O pó foi depositado a partir da coluna por uma sustentação para cima lenta e consistente da coluna. O ângulo de repouso foi calculado a partir da medição da altura e do raio médio do depósito de pó. A medida foi repetida de 4 a 7 vezes para cada amostra. O ângulo de repouso e RSD% entre as medições são mostrados na Figura 16. Os dados mostram que a mistura produzida com esta invenção (amostra K) tem um menor ângulo de repouso em comparação com a mistura de ativos com lactose moída de atritor (Amostra J) e a indometacina micronizada (Amostra M) indicando pó com fluxo superior. A mistura que foi moida com jet-milling (amostra L) teve um ângulo baixo de repouso, mas isso foi porque o pó aglomerou para formar bolas grandes de pó. Esta não é uma característica de manuseio de pó desejável. Exemplo 21: Densidade aparente e densidade aparente de compactaçãoAngle of Rest measurements were made on three mixtures of indomethacin and a micronized active from Example 16. Measurements were made using a plastic column (23 mm in diameter) supported on paper. The column was loaded with the powdered sample (15-20 g). Powder was deposited from the column by a slow and consistent upward lift of the column. The angle of repose was calculated from measuring the height and mean radius of the powder deposit. The measurement was repeated 4 to 7 times for each sample. The angle of repose and RSD% between measurements are shown in Figure 16. The data show that the blend produced with this invention (Sample K) has a lower angle of repose compared to the active blend with milled lactose from attrition (Sample J) and micronized indomethacin (Sample M) indicating powder with higher flow. The mixture that was jet-milled (sample L) had a low angle of repose, but this was because the powder agglomerated to form large balls of powder. This is not a desirable powder handling feature. Example 21: Bulk Density and Bulk Bulk Density

[00424] Medições de densidade aparente e densidade aparente de compactação foram feitas em um número de ativos/mistura do exemplo 16. As medições foram realizadas de acordo com a USP Os dados dessas medições são mostrados na Figura 20. Exemplo 22: Reologia de pó[00424] Bulk density and compaction bulk density measurements were made on a number of actives/blend from example 16. Measurements were carried out in accordance with USP Data from these measurements are shown in Figure 20. Example 22: Powder rheology

[00425] Medições da Reologia do pó foram feitas em três misturas de indometacina e um ativo micronizado do Exemplo 16. As medições foram realizadas em Freeman Technology FT4 powder rheometer. A análise foi realizada de acordo com os procedimentos operacionais padrão do instrumento. Os dados a partir dessas medições, Energia de Fluxo Básica (FBE), Energia específica (SE), Queda de pressão (PD15) e Compressibilidade (CPS18) são mostrados na Figura 20. BFE é a energia (mJ) necessária para deslocar um pó condicionado e estabilizado em um dado padrão de fluxo (-5° helix) e vazão (100 mm/s). A BFE foi medida no sétimo teste. Quanto menor a BFE mais superior a reologia do pó. Os dados mostram que a mistura feita por esta invenção (Amostra K) é superior ao ativo (Amostra N) e duas outras misturas (Amostra J, L) feita usando as abordagens convencionais. A SE é uma medida da energia por unidade de massa (mJ/g) necessária para deslocar um pó condicionado onde a lâmina de reômetro é usada em um modo de sustentação para cima de deslocamento. A SE é uma medida de coesividade. Quanto maior for a SE, mais coeso é um pó. Os dados mostram que a mistura feita por esta invenção (amostra K) é menos coesa do que o ativo (amostra N) e duas outras misturas (amostras J, L) feita usando abordagens convencionais. PD15 é a queda de pressão (mBar) através do leito do pó com uma tensão normal de 15 kPa aplicada. A velocidade do ar através do leito foi de 2,0 mm/s. Um pó altamente permeável tem uma queda de pressão baixa e é uma característica de manuseio de pó desejável. Os dados mostram que a mistura feita por esta invenção (amostra K) tem uma queda de pressão menor do que o ativo (amostra N) e duas outras misturas (Amostra J, L) feitas usando abordagens convencionais. CPS18 mede a porcentagem (%) pela qual a densidade aparente aumenta com uma tensão normal aplicada de 18 kPa. A menor compressibilidade é uma indicação de excelentes propriedades de fluxo de pó. Os dados mostram que a mistura feita por esta invenção (amostra K) tem uma menor compressibilidade do que o ativo (Amostra N) e duas outras misturas (Amostra J, L) feitas usando abordagens convencionais. Exemplo 23: Tamanho de Partícula aerodinâmicaPowder Rheology measurements were made on three mixtures of indomethacin and a micronized active from Example 16. Measurements were performed on a Freeman Technology FT4 powder rheometer. The analysis was performed according to the instrument's standard operating procedures. Data from these measurements, Basic Flow Energy (FBE), Specific Energy (SE), Pressure Drop (PD15) and Compressibility (CPS18) are shown in Figure 20. BFE is the energy (mJ) required to displace a powder conditioned and stabilized at a given flow pattern (-5° helix) and flow rate (100 mm/s). BFE was measured in the seventh test. The lower the BFE, the higher the rheology of the powder. The data show that the mixture made by this invention (Sample K) is superior to the active (Sample N) and two other mixtures (Sample J, L) made using conventional approaches. SE is a measure of the energy per unit mass (mJ/g) required to displace a conditioned powder where the rheometer blade is used in a lift-up displacement mode. SE is a measure of cohesiveness. The larger the SE, the more cohesive a powder is. The data show that the mixture made by this invention (sample K) is less cohesive than the active (sample N) and two other mixtures (sample J, L) made using conventional approaches. PD15 is the pressure drop (mBar) across the bed of powder with a normal voltage of 15 kPa applied. The air velocity through the bed was 2.0 mm/s. A highly permeable powder has a low pressure drop and is a desirable powder handling characteristic. The data show that the mixture made by this invention (Sample K) has a lower pressure drop than the active (Sample N) and two other mixtures (Sample J, L) made using conventional approaches. CPS18 measures the percentage (%) by which bulk density increases with an applied normal voltage of 18 kPa. Lower compressibility is an indication of excellent powder flow properties. The data show that the blend made by this invention (Sample K) has a lower compressibility than the active (Sample N) and two other blends (Sample J, L) made using conventional approaches. Example 23: Aerodynamic Particle Size

[00426] Duas misturas de salbutamol 1% (albuterol), foram elaboradas de acordo com amostras S e T do Exemplo 16. Essas duas misturas foram, em seguida, passadas por uma peneira de 100 mícrons antes da medição. As duas misturas foram então testadas para tamanho de partícula aerodinâmica. Exemplo 23 (a): Medições Aerosizer[00426] Two mixtures of 1% salbutamol (albuterol) were prepared according to samples S and T of Example 16. These two mixtures were then passed through a 100 micron sieve before measurement. The two blends were then tested for aerodynamic particle size. Example 23(a): Aerosizer Measurements

[00427] As duas amostras foram medidas em uma Aerosizer TSI com um Aerodispersor definido para uma força de cisalhamento médio e taxa de alimentação. A desaglomeração foi definida para normal e vibração de pino estava em funcionamento. As estatísticas de tamanho de partículas (distribuição de volume) para essas medidas são apresentadas na Tabela 23.

Tabela 23: de dados de tamanho de partículas de distribuição de volume a partir de medições Aerosizer. Exemplo 23 (b): Medições de Next Generation Impactor[00427] The two samples were measured in an Aerosizer TSI with an Aerodisperser set to an average shear force and feed rate. De-agglomeration was set to normal and pin vibration was working. Particle size (volume distribution) statistics for these measurements are shown in Table 23.

Table 23: Volume distribution particle size data from Aerosizer measurements. Example 23 (b): Next Generation Impactor Measurements

[00428] As duas misturas de salbutamol 1% (exemplo 16 S, T), bem como uma mistura comercial (Ventolin Rotocaps (200 μg), Allen e Hanburys) foram testadas em triplicata em um Next Generation Impactor (NGI). Aproximadamente 20 mg de duas misturas de salbutamol 1% foram acondicionadas em cápsulas de gelatina para dar uma dose nominal semelhante de 200 μg. Os dados a partir dessas medidas são apresentados na Tabela 24. A média das três medidas e RSD (%) são mostradas. Uma descoberta chave é que as propriedades de fluxo de pó das duas misturas usando esta invenção (S, T) são superiores à mistura comercial. Na tabela a quantidade de material deixado na cápsula e no dispositivo após o teste (Residual na Cápsula + no dispositivo) foi elevada na amostra comercial em relação às outras duas misturas. Outra forma de expressar este resultado foi o percentual entregue. Esse é a porcentagem da dose recuperada total que foi entregue ao dispositivo de teste. Para as duas misturas feitas com esta invenção, a percentagem entregue foi de cerca de 97%, enquanto a mistura comercial entregou apenas 82%. Todas as três misturas entregues ativa para o intervalo de tamanho de fração de partícula fina (FPF). Este é o intervalo necessário para uma mistura ser útil como uma formulação inalada. O fato de que as duas misturas feitas com esta invenção poderia entregar ativa para o intervalo de FPF e que o MMAD do ativo foi de 5 mícrons ou menos indica que a invenção aqui é útil para a formulação de medicamentos farmacêuticos inalados.

Tabela 24: Dados das medidas de NGI nas duas misturas do Exemplo 16 e da mistura comercial. Exemplo 23 (c): Uniformidade de Conteúdo[00428] Both mixtures of 1% salbutamol (example 16 S, T) as well as a commercial mixture (Ventolin Rotocaps (200 μg), Allen and Hanburys) were tested in triplicate on a Next Generation Impactor (NGI). Approximately 20 mg of two 1% salbutamol blends were filled into gelatin capsules to give a similar nominal dose of 200 µg. Data from these measurements are shown in Table 24. The mean of the three measurements and RSD (%) are shown. A key finding is that the powder flow properties of the two blends using this invention (S, T) are superior to the commercial blend. In the table, the amount of material left in the capsule and in the device after testing (Residual in Capsule + in device) was high in the commercial sample compared to the other two mixtures. Another way to express this result was the percentage delivered. This is the percentage of the total recovered dose that was delivered to the test device. For the two blends made with this invention, the percentage delivered was about 97%, while the commercial blend delivered only 82%. All three blends delivered active to the fine particle fraction (FPF) size range. This is the range needed for a mixture to be useful as an inhaled formulation. The fact that the two mixtures made with this invention could deliver active to the FPF range and that the MMAD of the active was 5 microns or less indicates that the invention here is useful for the formulation of inhaled pharmaceutical drugs.

Table 24: NGI measurement data on the two mixtures of Example 16 and the commercial mixture. Example 23 (c): Content Uniformity

[00429] Uma das misturas medida S (Exemplo 16) também foi testada para uniformidade de conteúdo antes de testar NGI. Dez amostras foram retiradas da mistura e foi feito ensaio de cada uma. Os dados dos 10 ensaios são mostrados na Tabela 25. Os dados mostram que a mistura tem excelente uniformidade, mesmo nesta baixa carga ativa. Note-se que a mistura foi fabricada na Austrália e transportada para os EUA para testes e o fato de que a uniformidade de conteúdo foi retida é uma prova forte para as excelentes propriedades de materiais feitos com esta invenção.

Tabela 25: Dados de uniformidade de Conteúdo para a amostra S (Exemplo 16). Exemplo 24: SEM[00429] One of the S-measured blends (Example 16) was also tested for content uniformity before testing NGI. Ten samples were taken from the mixture and each was tested. Data from the 10 trials are shown in Table 25. The data show that the mixture has excellent uniformity, even at this low active load. Note that the blend was manufactured in Australia and shipped to the US for testing and the fact that content uniformity was retained is strong evidence for the excellent properties of materials made with this invention.

Table 25: Content uniformity data for sample S (Example 16). Example 24: SEM

[00430] Para duas das misturas no Exemplo 16 S e R SEM imagens foram tomadas e são apresentadas nas Figuras 21-27. Para a amostra S, imagens são mostradas para uma amostra tomada no ponto de tempo de 20 minutos desta moagem e no final da moagem em 30 minutos. Para a amostra R as imagens são tomadas para a amostra retirada em 20 minutos. As imagens em baixa ampliação mostram as partículas de composto que estão na ordem de 5-30 mícrons. As imagens em amplificação elevada mostram que as partículas de compostos são compostos de partículas da ordem de 200 nm ou menos.[00430] For two of the mixtures in Example 16 S and R SEM images were taken and are shown in Figures 21-27. For sample S, images are shown for a sample taken at the 20 minute time point of this grind and at the end of the 30 minute grind. For sample R images are taken for the sample taken in 20 minutes. Low magnification images show compost particles that are on the order of 5-30 microns. Images at high magnification show that the composite particles are composed of particles on the order of 200 nm or less.

Claims (22)

1. Método para produção de material biologicamente ativo de nanopartícula e/ou micropartícula com características de manuseio pulverulento superior aos pós feitos por meio de processos de redução de tamanho convencionais, ou uma mistura contendo material biologicamente ativo de nanopartícula e/ou micropartículas do mesmo, referido método caracterizado por compreender as etapas de: moer a seco um material sólido biologicamente ativo, um agente facilitador e de uma matriz de moagem moável em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por um período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispersas em uma matriz de moagem pelo menos parcialmente moída, em que a moagem a seco ocorre na ausência de líquido, em que o período de tempo de moagem está entre 10 minutos e 2 horas, em que a matriz de moagem moável é selecionada do grupo consistindo em pelo menos um de: lactose anidra, lactose monoidrata, lactose monoidrata de grau alimentar, manitol, citrato trissódico dihidratado, carbonato de cálcio, xilitol, ácido málico, ácido tartárico, sorbitol, maltitol, sacarose, soro em pó e celulose microcristalina, em que o agente facilitador é um surfactante, em que a característica de manuseio pulverulento do material biologicamente ativo, como definida pela carga estática é selecionada do grupo consistindo em: menor que 10 nC/g, menor que 5 nC/g, menor que 3 nC/g, menor que 2 nC/g, menor que 1,5 nC/g, menor que 1,25 nC/g, menor que 1 nC/g menor que 0,75 nC/g, menor que 0,5 nC/g, menor que 0,25 nC/g e menor que 0,1 nC/g, e, em que a característica de manuseio pulverulento do material biologicamente ativo, como definida pela uniformidade do conteúdo e/ou uniformidade do conteúdo após segregação, varia do conteúdo médio por uma porcentagem menor que ou igual a uma porcentagem selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0% e 5,0%.1. Method for producing biologically active nanoparticle and/or microparticle material with powder handling characteristics superior to powders made by conventional size reduction processes, or a mixture containing biologically active material of nanoparticle and/or microparticles thereof, said method characterized by comprising the steps of: dry grinding a solid biologically active material, a facilitating agent and a grinding matrix millable in a mill comprising a plurality of grinding bodies, for a period of time sufficient to produce particles of the material biologically active dispersed in an at least partially milled milling matrix, where dry milling occurs in the absence of liquid, where the milling time period is between 10 minutes and 2 hours, where the millable milling matrix is selected from the group consisting of at least one of: lactose anhydrous, lactose monohydrate, food grade lactose monohydrate, mannitol, trisodium citrate dihydrate, calcium carbonate, xylitol, malic acid, tartaric acid, sorbitol, maltitol, sucrose, powdered whey and microcrystalline cellulose, in which the facilitating agent is a surfactant, in which the powdery handling characteristic of the material is biologically active as defined by static load is selected from the group consisting of: less than 10 nC/g, less than 5 nC/g, less than 3 nC/g, less than 2 nC/g, less than 1.5 nC/g , less than 1.25 nC/g, less than 1 nC/g less than 0.75 nC/g, less than 0.5 nC/g, less than 0.25 nC/g and less than 0.1 nC/g , and, in which the powdery handling characteristic of biologically active material, as defined by content uniformity and/or content uniformity after segregation, varies from the average content by a percentage less than or equal to a percentage selected from the group consisting of in: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0 %, 4.0% and 5.0%. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura tem um tamanho médio de partícula, determinado com base em um volume de partículas, igual a ou maior do que um tamanho selecionado do grupo consistindo em: 20.000 nm, 15.000 nm, 10.000 nm, 8.000 nm, 6.000 nm, 5.000 nm, 4.000 nm, 3.000nm e 2.000 nm.2. Method according to claim 1, characterized in that the mixture has an average particle size, determined based on a volume of particles, equal to or greater than a size selected from the group consisting of: 20,000 nm , 15,000 nm, 10,000 nm, 8,000 nm, 6,000 nm, 5,000 nm, 4,000 nm, 3,000 nm and 2000 nm. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura tem um volume médio ponderado (D4,3) igual a ou maior do que um tamanho selecionado do grupo consistindo em: 40.000 nm, 30.000 nm, 20.000 nm, 15.000 nm, 10.000 nm, 8.000 nm, 6.000 nm e 5.000 nm.3. Method according to claim 1, characterized in that the mixture has a weighted average volume (D4.3) equal to or greater than a size selected from the group consisting of: 40,000 nm, 30,000 nm, 20,000 nm , 15,000 nm, 10,000 nm, 8,000 nm, 6,000 nm and 5,000 nm. 4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o percentual de partículas na mistura, com base em um volume de partículas, é selecionado do grupo consistindo em: mais do que 2 mícrons (% > 2 mícrons) é selecionado do grupo 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% e 95%; mais do que 10 mícrons (% > 10 mícrons) é selecionado do grupo 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% e 95 %; igual ou menos do que 20 mícrons (% < 20 mícrons) é selecionado do grupo 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %.4. Method according to claim 1, characterized in that the percentage of particles in the mixture, based on a volume of particles, is selected from the group consisting of: more than 2 microns (% > 2 microns) is selected from the group 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% and 95%; more than 10 microns (% > 10 microns) is selected from the group 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% and 95%; equal to or less than 20 microns (% < 20 microns) is selected from the group 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 100%. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o tamanho médio de partícula do material biologicamente ativo, determinado com base em número de partículas, é igual ou menor do que um tamanho selecionado do grupo consistindo em: 10.000 nm, 8.000 nm, 6.000 nm, 5.000 nm, 4.000 nm, 3.000 nm, 2.000 nm, 1.900 nm, 1.800 nm, 1.700 nm, 1.600 nm, 1.500 nm, 1.400 nm, 1.300 nm, 1.200 nm, 1.100nm, 1.000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm e 100 nm.5. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the average particle size of the biologically active material, determined based on the number of particles, is equal to or less than a size selected from the group consisting of in: 10,000 nm, 8,000 nm, 6,000 nm, 5,000 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,000 nm, 1,900 nm, 1,800 nm, 1,700 nm, 1,600 nm, 1,500 nm, 1,400 nm, 1,300 nm, 1,200 nm, 1,100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm and 100 nm. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que partículas do material biologicamente ativo têm um tamanho médio de partícula, determinado com base em um volume de partícula, igual a ou menor do que um tamanho selecionado do grupo consistindo em: 20.000 nm, 15.000 nm, 10.000 nm, 8.000 nm, 6.000 nm, 5.000 nm, 4.000 nm, 3.000 nm, 2.000 nm, 1.900 nm, 1.800 nm, 1.700 nm, 1.600 nm, 1.500 nm, 1.400 nm, 1.300 nm, 1.200 nm, 1.100 nm, 1.000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm e 100 nm.6. Method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that particles of biologically active material have an average particle size, determined based on a particle volume, equal to or less than a selected size from the group consisting of: 20,000 nm, 15,000 nm, 10,000 nm, 8,000 nm, 6,000 nm, 5,000 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,000 nm, 1900 nm, 1,800 nm, 1,700 nm, 1,600 nm, 1,500 nm, 1,400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm and 100 nm. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o período de tempo de moagem é uma faixa selecionada do grupo consistindo em: entre 10 minutos e 90 minutos, entre 10 minutos e 1 hora, entre 10 minutos e 45 minutos, entre 10 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 20 minutos, entre 2 minutos e 10 minutos, entre 2 minutos e 5 minutos, entre 1 minuto e 20 minutos, entre 1 minuto e 10 minutos, e entre 1 minuto e 5 minutos.7. Method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the grinding time period is a range selected from the group consisting of: between 10 minutes and 90 minutes, between 10 minutes and 1 hour, between 10 minutes and 45 minutes, between 10 minutes and 30 minutes, between 5 minutes and 30 minutes, between 5 minutes and 20 minutes, between 2 minutes and 10 minutes, between 2 minutes and 5 minutes, between 1 minute and 20 minutes, between 1 minute and 10 minutes, and between 1 minute and 5 minutes. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 7, caracterizado pelo fato de que a moagem a seco é realizada em um moinho atritor mecanicamente agitado horizontal ou vertical, moinho vibratório ou moinho de nutação, em que os corpos de moagem são esferas de aço possuindo um diâmetro selecionado do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm.8. Method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the dry grinding is carried out in a mechanically agitated horizontal or vertical attrition mill, vibrating mill or nutation mill, in which the grinding bodies are spheres of steel having a diameter selected from the group consisting of: between 1 and 20 mm, between 2 and 15 mm and between 3 and 10 mm. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o material biologicamente ativo é selecionado do grupo consistindo em: fungicidas, pesticidas, herbicidas, tratamento de sementes, cosmecêuticos, cosméticos, medicamentos complementares, produtos naturais, vitaminas, nutrientes, nutracêuticos, ativos farmacêuticos, biológicos, aminoácidos, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, ácidos nucléicos, aditivos, alimentos e ingredientes alimentares e análogos, homólogos e derivados de primeira ordem desses.9. Method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the biologically active material is selected from the group consisting of: fungicides, pesticides, herbicides, seed treatment, cosmeceuticals, cosmetics, complementary medicines, natural products , vitamins, nutrients, nutraceuticals, pharmaceutical, biological actives, amino acids, proteins, peptides, nucleotides, nucleic acids, additives, foods and food ingredients and analogues, homologues and first order derivatives thereof. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o material biologicamente ativo é selecionado do grupo consistindo em: indometacina, diclofenaco, naproxeno, meloxicam, metaxalona, ciclosporina A, progesterona, celecoxibe, cilostazol, ciprofloxacina, ácido 2,4-diclorofenoxiacético, antraquinona, monoidrato de creatina, glifosato, halusulfurona, mancozeb, metsulfurona, salbutamol, enxofre, tribenuron e estradiol ou qualquer sal ou derivado desses.10. Method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the biologically active material is selected from the group consisting of: indomethacin, diclofenac, naproxen, meloxicam, metaxalone, cyclosporin A, progesterone, celecoxib, cilostazol, ciprofloxacin, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid, anthraquinone, creatine monohydrate, glyphosate, halusulfuron, mancozeb, metsulfuron, salbutamol, sulfur, tribenuron and estradiol or any salt or derivative thereof. 11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o surfactante é selecionado do grupo consistindo em: polioxietileno alquil éteres, polioxietileno estearatos, poloxâmeros, surfactantes à base de sarcosina, polissorbatos, alquil sulfatos e outros surfactantes de sulfato, óleo de rícino etoxilado, polivinilpirrolidonas, surfactantes à base de desoxicolato, surfactantes à base de trimetil amônio, lecitina e outros fosfolipídios e sais biliares; ou em que o surfactante é selecionado do grupo consistindo em: lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, sal de N-lauroil sacrosina de sódio, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, Brji 72, Brji 700, Brji 78, Brji 76, Cremophor EL, Cremophor RH-40, Dehscofix920, Kollidon 25, Kraftsperse 1251, lecitina, poloxâmero 407, polietilenoglicol 3000, polietilenoglicol 8000, polivinilpirrolidona, ácido dodecil benzeno sulfônico de sódio, sulfato de sódio octadecil, sulfonato de sódio pentano, Soluplus HS15, Teric305, Tersperse 2700, Terwet 1221, Terwet 3785, Tween 80 e polissorbato 61.11. Method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the surfactant is selected from the group consisting of: polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene stearates, poloxamers, sarcosine-based surfactants, polysorbates, alkyl sulfates and others sulfate surfactants, ethoxylated castor oil, polyvinylpyrrolidones, deoxycholate based surfactants, trimethyl ammonium based surfactants, lecithin and other phospholipids and bile salts; or wherein the surfactant is selected from the group consisting of: sodium lauryl sulfate, sodium docusate, sodium deoxycholate, sodium N-lauroyl sacrosine salt, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, benzethonium chloride, PEG 40 stearate, PEG 100 stearate, poloxamer 188, Brji 72, Brji 700, Brji 78, Brji 76, Cremophor EL, Cremophor RH-40, Dehscofix920, Kollidon 25, Kraftsperse 1251, lecithin, poloxamer 407, polyethylene glycol 3000, polyethylene glycol 8000, polyvinylpyrrolidone, sodium dodecyl benzene sulfonic acid, sodium octadecyl sulfate, sodium pentane sulfonate, Soluplus HS15, Teric305, Tersperse 2700, Terwet 1221, Terwet 3785, Tween 80 and polysorbate 61. 12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o agente facilitador é adicionado na moagem a seco em um tempo selecionado do grupo consistindo em: com 1 a 5% do tempo total de moagem remanescente, com 1 a 10% do tempo total de moagem remanescente, com 1 a 20% do tempo total de moagem remanescente, com 1 a 30% do tempo total de moagem remanescente, com 2 a 5% do tempo total de moagem remanescente, com 2 a 10% do tempo total de moagem remanescente, e com 5 a 20% do tempo total de moagem remanescente.12. Method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the facilitating agent is added to the dry milling at a time selected from the group consisting of: with 1 to 5% of the total remaining milling time, with 1 to 10% of the total milling time remaining, with 1 to 20% of the total milling time remaining, with 1 to 30% of the total milling time remaining, with 2 to 5% of the total milling time remaining, with 2 at 10% of the total remaining grinding time, and with 5 to 20% of the total remaining grinding time. 13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a característica de manuseio pulverulento é uma característica adicionalmente selecionada do grupo consistindo em: propriedades de fluxo, propriedades de agregação, propriedade de aderência, coesividade, nível de poeira, reologia em pó, propriedades de segregação, densidade de massa, densidade de massa aproveitada, fluxo de pó, ângulo de repouso, compressibilidade, permeabilidade e energia mínima de ignição.13. Method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the powdery handling characteristic is an additionally selected characteristic from the group consisting of: flow properties, aggregation properties, adhesion property, cohesiveness, level of dust, powder rheology, segregation properties, mass density, tapped mass density, powder flux, angle of repose, compressibility, permeability and minimum ignition energy. 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o material biologicamente ativo e/ou mistura contendo material biologicamente ativo quando comparado com um material biologicamente ativo feito por meio de processos convencionais de redução de tamanho e/ou uma mistura feita por meio de métodos convencionais possui menos aderência à superfícies selecionadas do grupo consistindo em: aço inoxidável, vidro, plástico, polietileno e polipropileno.14. Method according to claim 13, characterized in that the biologically active material and/or mixture containing biologically active material when compared with a biologically active material made by conventional processes of size reduction and/or a mixture made by conventional methods has less adhesion to surfaces selected from the group consisting of: stainless steel, glass, plastic, polyethylene and polypropylene. 15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a densidade de massa e/ou densidade de massa aproveitada é maior do que um valor selecionado do grupo consistindo em: 0,3 g/ml, 0,4 g/ml, 0,45 g/ml, 0,5 g/ml, 0,55 g/ml, 0,60 g/ml, 0,65 g/ml, 0,7 g/ml, 0,75 g/ml, 0,80 g/ml, 0,85 g/ml, 0,90 g/ml ou 1,0 g /ml.15. Method according to claim 13, characterized in that the mass density and/or mass density utilized is greater than a value selected from the group consisting of: 0.3 g/ml, 0.4 g µg/ml, 0.45 g/ml, 0.5 g/ml, 0.55 g/ml, 0.60 g/ml, 0.65 g/ml, 0.7 g/ml, 0.75 g/ml ml, 0.80 g/ml, 0.85 g/ml, 0.90 g/ml or 1.0 g/ml. 16. Composição caracterizada por compreender um material biologicamente ativo produzido por meio do método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.16. Composition characterized by comprising a biologically active material produced by the method as defined in any one of claims 1 to 15. 17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que compreende lactose monoidrato, lactose anidra, manitol ou uma combinação desses e lauril sulfato de sódio.17. Composition according to claim 16, characterized in that it comprises lactose monohydrate, lactose anhydrous, mannitol or a combination thereof and sodium lauryl sulfate. 18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 16 ou 17.18. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises the composition as defined in any one of claims 16 or 17. 19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que adaptada para entrega por inalação, entrega intranasal e/ou entrega pulmonar.19. Pharmaceutical composition according to claim 18, characterized in that it is adapted for delivery by inhalation, intranasal delivery and/or pulmonary delivery. 20. Método para produção de uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um material biologicamente ativo preparado por um método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 junto com um transportador farmaceuticamente aceitável para produzir uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, em que a característica de manuseio pulverulento do material biologicamente ativo, como definida pela carga estática é selecionada do grupo consistindo em: menor que 10 nC/g, menor que 5 nC/g, menor que 3 nC/g, menor que 2 nC/g, menor que 1,5 nC/g, menor que 1,25 nC/g, menor que 1 nC/g menor que 0,75 nC/g, menor que 0,5 nC/g, menor que 0,25 nC/g e menor que 0,1 nC/g, e, em que a característica de manuseio pulverulento do material biologicamente ativo, como definida pela uniformidade do conteúdo e/ou uniformidade do conteúdo após segregação, varia do conteúdo médio por uma porcentagem menor que ou igual a uma porcentagem selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0% e 5,0%.20. Method for producing a pharmaceutical composition as defined in claim 18 or 19, characterized in that it comprises the step of combining a therapeutically effective amount of a biologically active material prepared by a method as defined in any one of claims 1 to 15 together with a pharmaceutically acceptable carrier to produce a pharmaceutically acceptable dosage form, wherein the powdery handling characteristic of the biologically active material, as defined by static charge, is selected from the group consisting of: less than 10 nC/g, less than 5 nC /g, less than 3 nC/g, less than 2 nC/g, less than 1.5 nC/g, less than 1.25 nC/g, less than 1 nC/g less than 0.75 nC/g, less than 0.5 nC/g, less than 0.25 nC/g and less than 0.1 nC/g, and, in which the powdery handling characteristic of the biologically active material, as defined by the uniformity of content and/or uniformity of the content after segregation, varies from the con. content averaged by a percentage less than or equal to a percentage selected from the group consisting of: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0% and 5.0%. 21. Método para produção de um produto veterinário caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 junto com um excipiente aceitável para produzir uma forma de dosagem aceitável para uso veterinário, em que a característica de manuseio pulverulento do material biologicamente ativo, como definida pela carga estática é selecionada do grupo consistindo em: menor que 10 nC/g, menor que 5 nC/g, menor que 3 nC/g, menor que 2 nC/g, menor que 1,5 nC/g, menor que 1,25 nC/g, menor que 1 nC/g menor que 0,75 nC/g, menor que 0,5 nC/g, menor que 0,25 nC/g e menor que 0,1 nC/g, e, em que a característica de manuseio pulverulento do material biologicamente ativo, como definida pela uniformidade do conteúdo e/ou uniformidade do conteúdo após segregação, varia do conteúdo médio por uma porcentagem menor que ou igual a uma porcentagem selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0% e 5,0%.21. Method for producing a veterinary product characterized in that it comprises the step of combining a therapeutically effective amount of biologically active material prepared by a method as defined in any one of claims 1 to 15 together with an acceptable excipient to produce a acceptable dosage form for veterinary use, in which the powdery handling characteristic of the biologically active material, as defined by the static load, is selected from the group consisting of: less than 10 nC/g, less than 5 nC/g, less than 3 nC /g, less than 2 nC/g, less than 1.5 nC/g, less than 1.25 nC/g, less than 1 nC/g less than 0.75 nC/g, less than 0.5 nC/ g, less than 0.25 nC/g and less than 0.1 nC/g, and, in which the powdery handling characteristic of the biologically active material, as defined by the content uniformity and/or content uniformity after segregation, varies from content averaged by a percentage less than or equal to a percentage selected from the group consisting of: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2, 0%, 3.0%, 4.0% and 5.0%. 22. Método para produção de um produto agrícola caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, junto com um excipiente aceitável para produzir uma forma de dosagem aceitável para uso na agricultura, em que a característica de manuseio pulverulento do material biologicamente ativo, como definida pela carga estática é selecionada do grupo consistindo em: menor que 10 nC/g, menor que 5 nC/g, menor que 3 nC/g, menor que 2 nC/g, menor que 1,5 nC/g, menor que 1,25 nC/g, menor que 1 nC/g menor que 0,75 nC/g, menor que 0,5 nC/g, menor que 0,25 nC/g e menor que 0,1 nC/g, e, em que a característica de manuseio pulverulento do material biologicamente ativo, como definida pela uniformidade do conteúdo e/ou uniformidade do conteúdo após segregação, varia do conteúdo médio por uma porcentagem menor que ou igual a uma porcentagem selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0% e 5,0%.22. Method for producing an agricultural product characterized in that it comprises the step of combining a therapeutically effective amount of biologically active material prepared by a method, as defined in any one of claims 1 to 15, together with an acceptable excipient to produce an acceptable dosage form for use in agriculture, in which the powdery handling characteristic of the biologically active material, as defined by the static charge, is selected from the group consisting of: less than 10 nC/g, less than 5 nC/g, less than 3 nC/g, less than 2 nC/g, less than 1.5 nC/g, less than 1.25 nC/g, less than 1 nC/g less than 0.75 nC/g, less than 0.5 nC/g, less than 0.25 nC/g and less than 0.1 nC/g, and, in which the powdery handling characteristic of the biologically active material, as defined by the content uniformity and/or content uniformity after segregation, varies from average content by a percentage less than or equal to a percentage selected from the group consisting of: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2, 0%, 3.0%, 4.0% and 5.0%.

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