BRPI0922736B1 - Sal de citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa5,7,26-triaza-tetraciclo [19.3.1.1(2,6).1 (8,12)]heptacosa1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaeno, composição farmacêutica compreendendo este e uso deste - Google Patents

Abstract

SAL DE CITRATO DE 11-(2-PIRROLIDIN-1-IL-ETÓXI)-14,19-DIOXA-5,7,26-TRIAZA-TETRACICLO[19.3.1.1(2,6).1 (8,12)]HEPTACOSA-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-DECAENO A presente invenção refere-se a certos sais de um 11-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23- decaeno (Composto I) nos quais descobriu-se a presença de propriedades melhoradas. Em particular a presente invenção refere- se ao sal de citrato deste composto. A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo o sal de citrato e métodos de uso do sal citrato no tratamento de certas condições médicas. Composto I

Description

CAMPO

[001]A presente invenção refere-se ao sal de citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il- etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa- 1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaeno. Além disso, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo o sal de citrato e métodos de uso do sal no tratamento de certas condições médicas.

FUNDAMENTOS

[002]O composto 11-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza- tetraciclo [19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23- decaeno (Composto I) foi primeiro descrito em PCT/SG2006/000352 e mostra promessa significativa como um agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de várias condições médicas e desenvolvimento clínico deste composto está a caminho com base nos perfis de atividade demonstrado pelo composto.

Composto I

[003]No desenvolvimento de um medicamento adequado para produção em massa e os níveis de utilização aceitáveis, em última análise comercial da atividade do medicamento contra o alvo de interesse é apenas uma das variáveis importantes que devem ser considerados. Por exemplo, na formulação de composições farma-cêuticas é imperativo que a substância farmaceuticamente ativa esteja em uma for- ma que pode ser confialmente reproduzida em um processo de fabricação comercial e que seja suficientemente robusta para suportar as condições as quais a substância farmaceuticamente ativa está exposta.

[004]Em um sentido de produção é importante que durante a fabricação comercial o processo de fabricação da substância farmaceuticamente ativa seja tal que o mesmo material é reproduzido quando as mesmas condições de produção são utilizadas. Em adição, é desejável que a substância farmaceuticamente ativa exista em uma forma sólida, onde pequenas alterações às condições de produção não levem a grandes mudanças na forma sólida da substância farmaceuticamente ativa produzida. Por exemplo, é importante que o processo de fabricação produza materiais com as mesmas propriedades cristalinas, em uma base de confiança e também produza material com o mesmo nível de hidratação.

[005]Em adição, é importante que a substância farmaceuticamente ativa seja estável tanto à degradação, higroscopicidade e alterações posteriores à sua forma sólida. Isso é importante para facilitar a incorporação da substância farmaceutica- mente ativa em formulações farmacêuticas. Se a substância farmaceuticamente ativa é higroscópica ("rugosa") no sentido de que ela absorve a água (ou lentamente ou ao longo do tempo), é quase impossível de formular de forma confiável a subs-tância farmaceuticamente ativa em um medicamento assim como a quantidade de substância a ser adicionada para fornecer a mesma dosagem pode variar muito, dependendo do grau de hidratação. Além disso, as variações na hidratação ou na forma sólida ("polimorfismo") podem levar a alterações nas propriedades físico- químicas, tais como taxa de solubilidade ou dissolução, o que pode levar à absorção oral inconsistente em um paciente.

[006]Assim, a estabilidade química, estabilidade no estado sólido, e "vida útil" da substância farmaceuticamente ativa são fatores muito importantes. Em uma situação ideal a substância farmaceuticamente ativa e todas as composições que a contêm, deve ser capaz de ser efetivamente armazenada durante períodos significativos de tempo, sem demonstrar uma mudança significativa nas características físico-químicas da substância ativa, tais como a sua atividade, teor de umidade, características de solubilidade, forma contínua e similar.

[007]Em relação a 11-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza- tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23- decaeno, estudos iniciais foram realizados sobre o sal de cloridrato, e indicaram que o polimorfismo foi prevalente com composto sendo encontrado para adotar mais de uma forma cristalina, dependendo das condições de produção. Em adição, foi observado que o teor de umidade e a relação dos polimorfos variaram de batelada para batelada, mesmo quando as condições de produção se mantiveram constantes. Essas inconsistências batelada a batelada e a higroscopicidade exibida tornaram o sal cloridrato menos desejável do ponto de vista comercial.

[008]Consequentemente seria desejável desenvolver um sal ou sais de 11- (2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza- tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23- decaeno que superem ou melhorem um ou mais dos problemas acima identificados.

SUMÁRIO

[009]A presente invenção provê um sal de citrato (sal de ácido cítrico) de 11- (2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)] hep- tacosa-1(25),2(26),3,5, 8,10,12(27),16,21,23-decaeno.

[0010]Em algumas modalidades o sal é cristalino.

[0011]Em algumas modalidades o sal é o de sal de citrato 1:1. Em algumas modalidades o sal de citrato mostra em difração de raio X um pico na escala 2teta a 22.4°±0.5°.

[0012]Em algumas modalidades o sal de citrato mostra em difração de raio X picos na escala 2teta a 10.2°±0.5° e 15.7°±0.5°.

[0013]Em algumas modalidades o sal de citrato mostra em difração de raio X pelo menos quatro picos na escala 2teta selecionados a partir do grupo consistindo em 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, e 22.4°±0.5°.

[0014]Em algumas modalidades o sal de citrato mostra em difração de raio X pelo menos 6 picos na escala 2teta selecionados a partir do grupo consistindo em 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, e 22.4°±0.5°.

[0015]Em algumas modalidades o sal de citrato mostra em difração de raio X picos na escala 2teta de 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, e 22.4°±0.5°.

[0016]Em algumas modalidades o sal de citrato também mostra em difração de raio X picos na escala 2teta de 7.2°±0.5°, 10.9°±0.5°, 17.1°±0.5°, 17.6°±0.5°, 18.5°±0.5°, 18.7°±0.5°, 20.7°±0.5°, 23.1°±0.5°, 23.3°±0.5°, 24.2°±0.5°, 25.1°±0.5°, 25.8°±0.5°, 26.2°±0.5°, 26.9°±0.5°, 27.5°±0.5°, 28.7°±0.5°, 29.3°±0.5°, 31.0°±0.5°, 32.4°±0.5°, 37.3°±0.5°, 38.6°±0.5°, 39.9°±0.5° e 41.6°±0.5°.

[0017]A presente invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo um sal como descrito acima.

[0018]Em outra modalidade a presente invenção provê um método de tratar ou evitar um distúrbio proliferativo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal da invenção a um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades o distúrbio proliferativo é câncer.

[0019]Em outra modalidade a presente invenção provê o uso de um sal da invenção no tratamento de um distúrbio proliferativo. Em algumas modalidades o distúrbio proliferativo é câncer.

[0020]Em outra modalidade a presente invenção provê o uso de um sal da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proli- ferativo. Em algumas modalidades o distúrbio proliferativo é câncer.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0021]Figura 1 mostra o Difratograma de Batelada de Difração de energia de raio X (XRPD) HCl 1: vestígio de resolução baixo (C2, acima) e vestígio de resolução elevado (D5000, abaixo).

[0022]Figura 2 mostra os resultados de calorimetria de varredura diferencial (DSC) (superior) e análise gravimétrica térmica (TGA) (fundo) de Batelada de HCl 1.

[0023]Figura 3 mostra os resultados de Sorção a Vapor Gravimétrica (GVS) de Batelada de HCl 1.

[0024]Figura 4 mostra os Difratogramas XRPD de Batelada de HCl 1 pré- e pós GVS.

[0025]Figura 5 mostra o Difratograma XRPD de Batelada de HCl 2.

[0026]Figura 6 mostra os resultados de TGA (superior) e DSC (fundo) da Batelada de HCl 2.

[0027]Figura 7 mostra o Difratograma XRPD de Batelada HCl 3.

[0028]Figura 8 mostra os resultados de TGA (superior) e DSC (fundo) da Batelada HCl 3.

[0029]Figura 9 mostra o Difratograma XRPD de alta resolução de Batelada de HCl 4.

[0030]Figura 10 mostra os resultados de DSC (superior) e TGA (fundo) da Batelada de HCl 4.

[0031]Figura 11 mostra os resultados de GVS de Batelada de HCl 4.

[0032]Figura 12 mostra o Difratograma XRPD de Batelada de HCl 5 (2 condições).

[0033]Figura 13 mostra os resultados do Termograma DSC da Batelada de HCl 5 (preparado a partir de Etanol).

[0034]Figura 14 mostra o Difratograma XRPD de Batelada de HCl 6: vestígio de resolução baixo (C2, acima) e vestígio de resolução elevado (D5000, abaixo).

[0035]Figura 15 mostra os resultados de TGA (superior) e DSC (fundo) da Batelada de HCl 6.

[0036]Figura 16 mostra os resultados de GVS de Batelada de HCl 6.

[0037]Figura 17 mostra padrões de difração de raio X de alta resolução (D5000) de Citratos de Bateladas 1, 2, 3 e 4.

[0038]Figura 18 mostra os resultados de TGA (superior) e DSC (fundo) do Citrato de Batelada 1.

[0039]Figura 19 mostra os resultados de TGA (superior) e DSC (fundo) do Citrato de Batelada 2.

[0040]Figura 20 mostra os resultados de TGA (superior) e DSC (fundo) do Citrato de Batelada 3.

[0041]Figura 21 mostra os resultados de TGA (superior) e DSC (fundo) do Citrato de Batelada 4.

[0042]Figura 22 mostra o padrão de difração de raio X de temperatura variável de Citrato de Batelada 1.

[0043]Figuras 23 e 24 mostram o experimento GVS e espectros XRPD pós GVS, respectivamente, para Citrato de Batelada 1.

[0044]Figuras 25, 26, 27, 28 e 29 mostram o padrão de difração de raio X de alta resolução de Citrato de Bateladas 2, 3, 4, 5 e 6 respectivamente, registrados em um instrumento diferente daquele da figura 17.

[0045]Figura 30 mostra o padrão de difração de raio X do material A do grupo de sal de citrato tanto antes quanto depois de ser mantido por uma semana na câmara de umidade a 60°C e 96%RH.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0046]Como declarado acima será agora encontrado que certos sais de 11- (2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12) hep- tacosa 1(25), 2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaeno existem como únicos polimo- rofs robustos. Em particular os presentes Requerentes descobriram que o sal de citrato (sal de ácido cítrico) deste composto existe como um único polimorfo.

[0047]Embora seja considerado que a estrutura de ácido cítrico será aparente para um versado na técnica, a fim de evitar qualquer incerteza a estrutura é mostrada abaixo.

Ácido Cítrico

[0048]Estudos iniciais do composto I envolveram análise do sal de cloridrato. Ele foi encontrado resumido na Tabela 1 abaixo, que o sal de cloridrato inicialmente preparado produz uma forma sólida inconsistente com variabilidade consistente no padrão DSC, TGA, GVS e XRPD (ver figuras 1 a 16). Tabela 1: Tabulação de análise de forma sólida de vários Sais de cloridrato do composto 1

[0049]Como pode ser visto a partir da tabela não obstante as mesmas condições de produção (bateladas 1 a 3) sendo usadas, houve uma ampla variedade de formas sólidas identificadas na análise das bateladas de sal de cloridrato 6 indicando que com este sal existe um elevado grau de polimorfismo.

[0050]A XRPD para a amostra de Batelada de HCl 1 (ver tabela 1) é mostrada na figura 1. Este difratograma indicou que esta batelada tem níveis relativamente baixos de cristalinidade e um halo amorfo indicando uma mistura de fases. A análise gravimétrica térmica (TGA) e calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a amostra de Batelada de HCl 1 é mostrada na figura 2. A TGA mostra uma perda de peso de dois estágios totalizando 4.5% a 100°C que iguala a 1.4 equivalentes de água. Isto corresponde bem aos dois endotermas vistos em DSC com inícios a 40°C e 88°C, respectivamente. Isto deve ser mais provavelmente uma perda de água da amostra uma vez que nenhum solvente no processo foi observado em 1H RMN. Em seguida segue um evento exotérmico com início 141°C que deve ser mais provavelmente uma mudança de fase para uma nova forma sólida seguida por um evento endotérmico final, provavelmente uma fusão, início 238°C seguida por decomposição. Estas mudanças físicas podem ser visualmente vistas em um vídeo de micros- copia de estágio quente.

[0051]Os resultados GVS para a amostra da Batelada de HCl 1 são mostrados na Figura 3. O exemplo mostra uma adsorção inicial de água no ciclo de adsor- ção inicial de 5,5% a 90% de UR. A amostra, em seguida, perde 5% de massa indo à secura e, em seguida, recupera a massa em 2% indo a 40% de UR com um ganho total de 2%. Este ganho de 2% traria o teor de água até 6,5%, que corresponde a um dihidrato. O exemplo parece ser um hidrato parcialmente desidratado que, uma vez que foi exposto um nível suficientemente elevado de água ganha umidade e, em seguida, permanentemente mantém-se a ele durante o experimento GVS. Para determinar se houve uma mudança na forma sólida do material após o experimento GVS um difratograma XRPD foi obtido e é mostrado na Figura 4. O GVS após difra- tograma de raio X é semelhante ao do material de partida, mas com picos mais intensos. Além disso, alguns picos menores no difratograma original (cerca de 8,5 e 15,5 2teta) desapareceram. É provável que o material submetido ao experimento GVS contivesse mais de uma fase cristalina (forma) e que uma das formas mudou sob exposição à umidade elevada.

[0052]O espectro XRPD da Batelada de HCl 2 é mostrado na figura 5 e como pode ser visto existe uma baixa correlação com o XRPD obtido com o Batelada de HCl 1. Os espectros de TGA e DSC da Batelada de HCl 2 são mostrados na Figura 6 e têm algumas semelhanças, mas não são idênticos, à Batelada de HCl 1. Batelada de HCl 2 perdeu 5,6% de água na primeira fase da TGA até decomposição a 260 °C. Esta perda de água representa 1,67 equivalente de água. O espectro de DSC mostra os mesmos três eventos térmicos, como visto com Batelada de HCl 1, porém os dois conjuntos de dados não são claramente iguais.

[0053]O espectro XRPD da Batelada de HCl 3 é mostrado na figura 7 e não concordam bem com as bateladas de HCl 1 ou HCl 2. O XRPD da Batelada de HCl 3 foi bastante complexo, com muito mais reflexões que outras bateladas e uma reflexão adicional em 2θ de 6,7 não presente em outras bateladas. Os espectros de TGA e DSC da Batelada de HCl 3 são mostrados na figura 8. A amostra perdeu 1,5% de água na primeira fase da TGA, em seguida, uma outra perda de 1,97%, possivelmente solvente, a 165 ° C até decomposição a 260 °C. Esta perda de água representa 0,5 equivalente de água, inferior a 1,1 equivalente (3,79%), indicado pela análise de Karl-Fischer. Uma possível razão para isso é que uma temperatura mais alta é exigida para liberar a água retida na estrutura por meio de desidratação, uma pequena expansão do látice que irá liberar água retida ou uma mudança na estrutura cristalina. O peso total perdido na TGA é de 3,4%. O espectro de DSC mostra os mesmos três eventos térmicos, como vistos com Bateladas de HCl 1 e 2, mas com um evento adicional endotérmico a 200 °C, provavelmente uma dessolvatação.

[0054]A fim de investigar o comportamento observado acima, o sal HCl foi recristalizado por refluxo de acetonitrila / água para produção de 79 mg de um pó amarelo, Batelada de HCl 4. Isto foi analisado por XRPD, TGA e DSC e os dados são mostrados nas Figuras 9 e 10. Este material foi mostrado como sendo uma única, forma polimórfica isolada do sal de HCl (doravante denominado "Grupo 1"). Co mo uma alternativa para a recristalização, formação direta do material do Grupo 1 a partir da base livre e ácido aquoso também pode ser realizada. Figura 9, que mostra o espectro XRPD de Batelada de HCl 4 (Grupo 1) não concorda com qualquer uma das bateladas descritas anteriormente. A Figura 10 mostra os espectros de TGA e DSC da Batelada de HCl 4 indicando que a amostra perde 6,5% de sua massa entre a temperatura ambiente e 108 °C. Dois equivalentes de água equivalem a 6,58%. Isto se correlaciona bem com o endoterma amplo observado no DSC (início = 76 °C). O DSC mostra, então, uma mudança de fase exotérmica (início = 148 °C), em seguida, passa a mostrar um endoterma final (início 222 °C).

[0055]Análise GVS foi realizada e os dados são mostrados na Figura 11. A amostra apresentou muito pouco absorção de água ganhando apenas 1,6% em massa indo de 40% de UR a 90% de UR. A amostra perdeu 2,8% em massa indo de 90% de UR à secura. A amostra foi analisada por XRPD pós GVS. A forma da amostra não foi alterada (dados não mostrados).

[0056]Uma segunda, diferente e isolável forma polimórfica (Batelada de HCl 5) pode ser preparada quando o sal HCl é sintetizado a partir do sal HCl amorfo via um processo de "maturação". Neste processo uma pequena quantidade do sal amorfo (10mg) foi tratada com 10 ou 20 volumes de metanol ou etanol em um frasco. Os frascos foram tampados e colocados em uma câmara de maturação que um realizou ciclo da temperatura ambiente até 50 °C, com quatro horas gastas em cada condição. Após aproximadamente 18 horas as amostras foram filtradas e analisadas. Este material foi mostrado como sendo uma forma polimórfica única de sal HCl diferente da do material do Grupo 1 (doravante denominado "Grupo 2"). Figura 12 mostra os difratogramas XRPD para amostras preparadas em etanol (20 vols, superior) e metanol (10 vols, abaixo). Apesar de existirem pequenas diferenças entre as amostras, é evidente que estes dados são bastante diferentes de outras bateladas descritas neste documento. Figura 13 mostra o DSC da amostra preparada em etanol, que é claramente muito mais complexa do que outras bateladas.

[0057]Uma terceira, diferente e isolável forma polimórfica, Batelada de HCl 6, pode ser preparada quando o sal HCl é sintetizado a partir da base livre em acetona ou em solventes alcoólicos com metanol ou HCl aquoso. Figura 14 mostra o difratograma XRPD, gravado em instrumentos de baixa e alta resolução, e, novamente, é diferente das outras bateladas descritas neste documento. Surpreendentemente, os espectros de DSC e TGA mostrados na figura 15 são muito simples, com muito pouco perda de peso registrada na TGA até degradação ocorrer em torno de 240 °C e também nenhum evento térmico em DSC até fusão e decomposição. Este material foi mostrado como sendo uma forma polimórfica única de sal HCl diferente daquela dos materiais do grupo 1 e 2 (doravante denominado "Grupo 3"). No GVS (Figura 16), a amostra apresentou muito pouca sorção de água ganhando apenas 1,6% em massa indo de 40% de UR a 90% de UR. A amostra perdeu 2,4% em massa indo de 90% de UR à secura. A amostra foi analisada por GVS pós XRPD. A forma da amostra não foi alterada após o experimento (dados não mostrados). Ambos os experimentos GVS de Batelada de HCls 4 e 6 (grupos 1 e 3) eram um pouco parecidos uns com os outros, mas diferentes da Batelada de HCl 1, ressaltando ainda mais a natureza variável do sal de HCl.

[0058]O material de grupo três foi salientado sob condições que podem fazer com que ele se converta no material do grupo um ou, na verdade, uma outra forma polimórfica ou hidratada. Assim, as amostras foram armazenadas a 40 °C / 75% de UR e também a 60 °C / 96% de UR e analisadas em intervalos regulares por XRPD. Os resultados estão resumidos na Tabela 2. Tabela 2: Tabulação de Testes de Estresse no Clorid rato do Grupo 3

[0059]A partir dos dados XRPD (não mostrados), parece que o material do grupo de três pode ser transformado em um material do grupo um a temperaturas elevadas e umidade. Isso teria implicações se o material do grupo três fosse escolhido como a forma preferida para a produção, assim como seria necessário ser produzido de uma forma controlada e quaisquer manipulações pós-produção, tal como o método de formulação, precisariam ser controladas para garantir que não seria possível converter no material do grupo um.

[0060]Em resumo, os processos empregados para preparar e purificar sal HCl de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza- tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)] heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23- decaeno não controlam adequadamente a forma polimórfica do composto assim como existe uma variação de batelada a batelada observada. Apesar do trabalho cuidadoso para identificar três diferentes formas sólidas aparentemente isoláveis (Bateladas de HCl 4-6) é bastante claro que as bateladas produzidas em maior escala (HCl 1-3) não combinam com qualquer um desses padrões de referência. Bateladas HCl 1 e 3 são misturas de ambos as formas dos Grupos 1 e 3 com diferentes quantidades de conteúdo amorfo. Batelada de HCl 2 é bastante próxima ao Grupo 1, mas infelizmente contém outros picos inexplicáveis no padrão XRPD. Além disso, mesmo quando um único polimorfo foi produzido (bateladas 4-6), estes ainda apresentam absorção de água significativa (normalmente até 1,6%), que torna a sua utilização em formulações farmacêuticas difícil para assegurar a dosagem consistente. Além disso, o mais promissor dos sais de cloridrato (Batelada de HCl 6 - grupo 3) do ponto de vista da análise de DSC foi encontrado para converter em outras formas polimór- ficas sob estresse, como discutido acima, indicando que este não é um polimorfo estável.

[0061]Como resultado da variabilidade inaceitável observada com o sal de cloridrato, como discutido acima uma forma sólida robusta alternativa foi requerida. Empenho em descoberta adicional identificou o sal de citrato como sendo uma tal forma sólida robusta. A Tabela 3 relaciona as bateladas de sal de citrato preparadas e analisadas.

[0062]A análise das diferentes bateladas do sal de citrato referido no quadro acima demonstrou consistência notável como um polimorfo único.

[0063]Figura 17 mostra a alta resolução de padrão de difração de raios X (D5000) de Citratos de bateladas 1, 2, 3 e 4 com citrato 1 empregado como padrão de referência. É bastante claro que as bateladas são muito semelhantes de fato e essencialmente idênticas para fins de estabelecer a forma sólida. Uma lista completa de todos os picos observados é apresentada na tabela 5.

[0064]As figuras 18, 19, 20 e 21 mostram espectros de TGA (superior) e DSC (inferior) para bateladas de Citrato de 1, 2, 3 e 4, respectivamente. A análise térmica gravimétrica demonstra claramente que os sais de citrato não mostram perda de peso, até eles fundirem com decomposição a 180 °C. Isso indica a estabilidade da temperatura geral e a natureza robusta do sal citrato e também que ele geralmente não é higroscópico. Em adição inspeção do esquema de calorimetria diferencial de varredura indica que nenhum outro evento (mudanças de fase, etc.) é eviden- te para estes sais. É também claro a partir desses dados que as bateladas são essencialmente idênticas em seus perfis térmicos.

[0065]Figura 22 mostra o padrão de difração de raios X de temperatura variável da Batelada de citrato 1. Com referência a padrões de difração de raios X de temperatura variável mostrou que é notório que não há nenhuma mudança, independentemente da temperatura do experimento, indicando mais uma vez a natureza robusta do sal citrato. Além disso, as figuras 23 e 24 mostram o experimento GVS e espectros XRPD pós GVS, respectivamente. Os dados indicam que a batelada de citrato 1 também tem baixa higroscopicidade, e nenhuma quantidade significativa de água (menos de 0,8%) é tomada entre 0 e 90% de UR. Não há mudança no padrão XRPD antes e após o experimento GVS.

[0066]As figuras 25, 26, 27, 28 e 29 mostram a padrão de difração de raios X de alta resolução de bateladas de Citrato 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, registrado em um instrumento diferente da Figura 17. Estes dados são de uma resolução muito boa com a expansão dos picos no eixo-y em relação à Figura 17, porém claramente os reflexos estão ocorrendo essencialmente em 2teta idênticos e intensidades relativas a de outros dados XRPD presentes aqui.

[0067]A fim de determinar a propensão de polimorfismo para o sal citrato o material do grupo A foi maturado em 27 diferentes solventes. Uma pequena quantidade de sólidos suspensos foi colocado em pasta fluida com o solvente correspondente (ver quadro 4) e armazenada na incubadora e submetida a 4h de ciclos de aquecimento / resfriamento a 50 °C / ta por 24h. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o sólido remanescente analisado por XRPD. Em todos os casos, apenas uma forma sólida foi identificada. Tabela 4: Resultados da análise de sólidos após estudos de maturação

[0068]A estabilidade do material do grupo A do sal de citrato foi testada em condições mais ásperas, quando as amostras foram mantidas por uma semana em uma câmara de umidade a 60°C e 96% de UR. A figura 30 mostra que nenhuma mudança foi observada no padrão cristalino mesmo sob essas condições. Tabela 5: Lista de picos de difração de raio X significativos para o sal de citrato (Citrato de Batelada 6 com faixas de 2teta derivadas do Citrato de Bateladas 2- 5)

[0069]Como pode ser visto o sal de citrato pode ser caracterizado mostrando em difração de raio X um pico na escala 2teta a 22.4°±0.5°.

[0070]Em algumas modalidades o sal de citrato pode ser adicionalmente caracterizado mostrando em difração de raio X picos na escala 2teta a 10.2°±0.5° e 15.7°±0.5°.

[0071]Em algumas modalidades o sal de citrato pode ser adicionalmente caracterizado mostrando em difração de raio X pelo menos quatro picos na escala 2teta selecionados a partir do grupo consistindo em 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, e 22.4°±0.5°.

[0072]Em algumas modalidades o sal de citrato pode ser adicionalmente caracterizado mostrando em difração de raio X pelo menos 6 picos na escala 2teta selecionados a partir do grupo consistindo em 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, e 22.4°±0.5°.

[0073]Em algumas modalidades o sal de citrato pode ser adicionalmente caracterizado mostrando em difração de raio X picos na escala 2teta a 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, e 22.4°±0.5°.

[0074]Em algumas modalidades o sal de citrato pode ser adicionalmente caracterizado mostrando em difração de raio X picos na escala 2teta a 10.9°±0.5°, 17.1°±0.5°, 23.3°±0.5°, 25.1°±0.5°, 25.8°±0.5°, e 27.5°±0.5°.

[0075]Enquanto os picos discutidos acima são os picos característicos, o sal de citrato pode também mostrar em difração de raio X picos na escala 2teta a 7.2°±0.5°, 17.6°±0.5°, 18.5°±0.5°, 18.7°±0.5°, 20.7°±0.5°, 23.1°±0.5°, 24.2°±0.5°, 26.2°±0.5°, 26.9°±0.5°, 28.7°±0.5°, 29.3°±0.5°, 31.0°±0.5°, 32.4°±0.5°, 37.3°±0.5°, 38.6°±0.5°, 39.9°±0.5° e 41.6°±0.5°.

[0076]Como será apreciado por um versado no domínio das intensidades relativas das difrações elas podem variar dependendo de uma série de fatores, tais como o método de preparação da amostra e o tipo de instrumento utilizado. Além disso, em certos casos, alguns dos picos acima referidos podem não ser detectá- veis.

[0077]O sal da presente invenção pode ser produzido pela reação da base livre de compostos (I) com uma forma adequada de ácido cítrico em um solvente adequado e recuperação da mistura de reação do sal resultante após a precipitação, cristalização e evaporação.

[0078]A reação para formar o sal pode ser realizada em qualquer solvente de não-interferência ou mistura de solventes, em que a base livre tem solubilidade adequada. Exemplos de solventes adequados deste tipo incluem tetraidrofurano, tolueno e água. O processo envolve tipicamente dissolução da base livre no solvente adequado a temperaturas elevadas, tais como maior que 20 °C. Em algumas modalidades, por exemplo, tetrahidrofurano, a base livre é dissolvida no solvente a uma temperatura de aproximadamente 65 °C. Em algumas modalidades, por exemplo, água, a base livre é dissolvida no solvente a uma temperatura de aproximadamente 90 °C.

[0079]Uma vez que a base livre foi dissolvida no solvente apropriado, em seguida, o processo envolve a adição de uma quantidade adequada de ácido. A quantidade de ácido pode variar, embora normalmente a quantidade de ácido usada seja um equivalente estequiométrico ou um ligeiro excesso estequiométrico. Seguinte à adição do ácido o processo, em seguida, normalmente envolve agitação da mistura de reação à temperatura de adição por um período de uma hora seguido de resfriamento da mistura de reação a uma temperatura abaixo da temperatura de reação para facilitar a cristalização. Uma vez que o nível desejado de formação de cristais ocorreu os cristais podem ser isolados por filtração e secos, usando os meios normais na área.

[0080]Em outra modalidade da presente invenção provê a utilização dos sais da invenção no tratamento de distúrbios proliferativos. As formulações e metodologia para a utilização de compostos deste tipo e os distúrbios que podem ser tratados assim, são como divulgados em PCT/SG2006/000352.

[0081]A presente invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos não limitantes. Sais de cloridrato foram preparados conforme discutido acima por exemplos comparativos e analisados de forma análoga. Exemplo 1 Formação do sal de cloridrato do composto I (Exemplo comparativo)

[0082]A base livre 11-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza- tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23- decaeno foi dissolvida em diclorometano, trazida a refluxo e tratada com carbono ativado. A mistura foi filtrada a quente através de uma almofada de celite e lavada com diclorometano. Ao filtrado foi adicionado HCl metanólico e a mistura foi agitada a 10-15 °C por 2-3 horas. A pasta fluida foi resfriada a 5-10°C, filtrada, lavada com heptano e seca em um forno a vácuo a 40-45°C para fornecer cloridrato de 11-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza- tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23- decaeno. Exemplo 2 Formação de sal de citrato

[0083]Composto I (50 mg, 0.106 mmol) foi suspenso em ou THF ou tolueno (2mL), e gentilmente aquecido a 65°C até se tornar uma solução clara. A solução foi em seguida tratada com 1 equivalente de ácido cítrico, aquecida a 65°C por uma hora e vagarosamente resfriada para 5°C durante a noite para facilitar cristalização. Os cristais assim formados foram então isolados por filtração. Exemplo 3 Formação de sal de citrato

[0084]Composto 1 (50 mg, 0.106 mmol) foi suspenso em THF (2mL), e gentilmente aquecido a 65°C até se tornar uma solução clara. A solução foi em seguida tratada com 1 equivalente de ácido cítrico (como uma solução em água), aquecida a 90°C por uma hora e vagarosamente resfriada para 5°C durante a noite para facilitar cristalização. Os cristais assim formados foram então isolados por filtração. Exemplo 4 Análise gravimétrica térmica e calorimetria de varredura diferencial

[0085]As amostras de ambos os sais de cloridrato (comparativo) e citrato fo- ram submetidas à análise termogravimétrica e calorimetria diferencial de varredura, nas seguintes condições. Dados DSC foram coletados em um Instrumento TA Q2000 equipado com um amostrador automático posição 50. O instrumento foi calibrado para energia e a temperatura de calibração usando índio certificado. Normalmente 0,5-3 mg de cada amostra, em uma panela de alumínio pino furado foram aquecidos a 10 ’C.min-1 de 25 °C a 270 °C.

[0086]Uma purga de nitrogênio de 50 mL.min-1 foi mantida ao longo da amostra. O software de controle de instrumento foi Thermal Advantage v4.6.6 e os dados foram analisados através de Universal Analysis v4.3A. Alternativamente, os dados de DSC foram coletados em um Mettler DSC 823e equipado com um amos- trador automático posição 50. O instrumento foi calibrado para a energia e tempera-tura usando índio certificado. Normalmente 0,5-3 mg de cada amostra, em uma panela de alumínio de pino furado, foram aquecidos a 10 °C.min-1 de 25 °C a 270 °C. A remoção de nitrogênio em 50 ml.min-1 foi mantida ao longo da amostra. O software de controle de instrumento e de análise de dados foi STARv9.01.

[0087]Dados TGA foram coletados em um instrumento TA Q500 TGA, equipado com um amostrador automático posição 16. O instrumento foi calibrado em temperatura utilizando Alumel certificado. Tipicamente 50-30 mg de cada amostra foram colocados em um cadinho de platina previamente tarado e panela de alumínio DSC, e foram aquecidos a 10 °C.min-1 da temperatura ambiente até 300 °C. A remoção de nitrogênio em 60 ml.min-1 foi mantida ao longo da amostra. O software de controle de instrumento foi Thermal Advantage v4.6.6 e os dados foram analisados através de Universal Analysis v4.3A. Alternativamente, os dados de TGA foram coletados em um Mettler 851e TGA / SDTA equipado com uma amostrador automático posição 34. O instrumento foi calibrado em temperatura com índio certificado. Tipicamente 50-30 mg de cada amostra foram colocados em um cadinho de alumínio pré-pesado e foram aquecidos a 10 °C.min-1 da temperatura ambiente até 300 °C. A remoção de nitrogênio em 50 ml.min-1 foi mantida ao longo da amostra. O software de controle de instrumento e análise de dados foi STARv9.01. Os resultados dos exames são mostrados nas figuras acima referidas. Exemplo 5 Análise de Difração de Raio X

[0088]As amostras de ambos os sais de cloridrato (comparativo) e citrato foram submetidas a difração de raios X para determinar o padrão de difração de raios X característico. As condições utilizadas foram as seguintes: padrões de Difração de energia de Raio-X foram coletados em um difratômetro D5000 Siemens com radiação Cu Kα (40kV, 40mA), goniômetro θ-θ, divergência de V20 e fendas de recepção, um monocromador de grafite e uma cintilômetro secundário. O instrumento é verificado quanto ao desempenho usando um padrão Corundum certificado (NIST 1976). Condições ambientes

[0089]Amostras executadas sob condições ambientes foram preparadas como espécimes de placa plana usando o pó como recebido. Cerca de 35 mg da amostra foram cuidadosamente embalados dentro de uma cavidade cortada em lâminas de silício polidas, de zero-fundo (510). A amostra foi rotacionada em seu próprio plano durante a análise. Os detalhes da coleta de dados são os seguintes: Faixa Angular: 2 a 42 °2θ Tamanho da etapa: 0.05 °2θ Tempo de Coleta: 4 s.etapa-1.

[0090]Alternativamente, padrões de difração de energia de Raio X foram coletados em um difratômetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiação Cu Kα (40 kV, 40 mA), estágio XYZ automatizado, microscópio de vídeo a laser para posicionamento da amostra automática e um detector de área bidimensional Histar. Óptica de raios X consiste em um único espelho multicamadas Gobel acoplado a um colimador pinhole de 0,3 mm. A divergência do feixe, ou seja, o tamanho efetivo do feixe de raios X na amostra, foi de aproximadamente 4 mm. O modo contínuo de varredura θ- θ foi empregado com uma distância de amostra - detector de 20 cm que dá um alcance efetivo na faixa de 2θ de 3,2 ° - 29,7 °. Normalmente, a amostra seria exposta ao feixe de raios X por 120 segundos.

[0091]Amostras executadas sob condições ambientes foram preparadas como espécimes de placa plana usando o pó como recebido sem moagem. Cerca de 1-2 mg da amostra foram levemente prensados sobre uma lâmina de vidro para obter uma superfície plana. Condições não ambientes

[0092]Amostras executadas sob condições não-ambientes foram montadas em uma lâmina de silício com composto condutor de calor. A amostra foi então aquecida a uma temperatura adequada a cerca de 10 °C.min-1 e, subsequentemente mantida isotermicamente por cerca de 2 minutos antes da coleta de dados ser iniciada.

[0093]Os padrões de difração de raios X para os sais de citrato são mostrados nas figuras acima referidas. Exemplo 6 Temperatura variável de difração de raios X

[0094]A fim de investigar a estabilidade das amostras dos sais de citrato di- fração de raios X de temperatura variável foi realizada. Assim, os sais foram verificados em condições de difração de raios X em uma série de temperaturas e os picos característicos determinados. Os resultados de cada uma das varreduras são mostrados nas figuras acima referidas.

[0095]Os detalhes de modalidades específicas descritos na presente invenção, não devem ser interpretados como limitações. Vários equivalentes e modificações podem ser feitos sem se afastar da essência e do escopo desta invenção, e é entendido que tais modalidades equivalentes fazem parte desta invenção.

Claims (19)

1. Sal de citrato CARACTERIZADO pelo fato de que é de 11-(2-pirrolidin-1- il-etóxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa- 1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaeno.

2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é cristalino.

3. Sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é o sal 1:1.

4. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que mostra em difração de raio X um pico na escala 2teta a 22,4°±0,5o.

5. Sal, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que também mostra em difração de raio X picos na escala 2teta a 10,2°±0,5° e 15,7°±0,5°.

6. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que mostra em difração de raio X pelo menos quatro picos na escala 2teta selecionados a partir do grupo consistindo em 7,8°±0,5°, 10,2°±0,5°, 14,2°±0,5°, 15,7°±0,5°, 16,8°±0,5°, 21,4°±0,5° e 22,4°±0,5°.

7. Sal, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que mostra em difração de raio X pelo menos 6 picos na escala 2teta selecionados a partir do grupo consistindo em 7,8°±0,5°, 10,2°±0,5°, 14,2°±0,5°, 15,7°±0,5°, 16,8°±0,5°, 21,4°±0,5° e 22,4°±0,5°.

8. Sal, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que mostra em difração de raio X picos na escala 2teta a 7,8°±0,5°, 10,2°±0,5°, 14,2°±0,5°, 15,7°±0,5°, 16,8°±0,5°, 21,4°±0,5° e 22,4°±0,5°.

9. Sal, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que também mostra em difração de raio X picos na escala 2teta a 10,9°±0,5°, 17,1°±0,5°, 23,3°±0,5°, 25,1°±0,5°, 25,8°±0,5° e 27,5°±0,5°.

10. Sal, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que também mostra em difração de raio X picos na escala 2teta a 7,2°±0,5°, 17,6°±0,5°, 18,5°±0,5°, 18,7°±0,5°, 20,7°±0,5°, 23,1°±0,5°, 24,2°±0,5°, 26,2°±0,5°, 26,9°±0,5°, 28,7°±0,5°, 29,3°±0,5°, 31,0°±0,5°, 32,4°±0,5°, 37,3°±0,5°, 38,6°±0,5°, 39,9°±0,5° e 41,6°±0,5°.

11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

12. Uso de um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio proliferativo.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio proliferativo é câncer.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é glioblastoma multiforme, leucemia mielomonocítica crônica ou doença de Hodgkin.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é glioblastoma multiforme.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é leucemia mielomonocítica crônica.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é doença de Hodgkin.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio proliferativo é distúrbio mieloproliferativo.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose idiopática crônica, policitemia vera, trombocitemia essencial ou leucemia mieloide crônica.

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