BRPI0918734B1

BRPI0918734B1 - Dispositivo, método de formação e uso do mesmo

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Publication number: BRPI0918734B1
Authority: BR
Publication date: 2018-08-21

Description

(54) Titulo: DISPOSITIVO, MÉTODO DE FORMAÇÃO E USO DO MESMO (51) lnt.CI.: A61L 29/08; A61L 29/14 (30) Prioridade Unionista: 08/09/2008 GB 08 16365.1 (73) Titular(es): LABORATORIOS FARMACÊUTICOS ROVI, S.A.

(72) Inventor(es): GAVIN P. ANDREWS; DAVID S. JONES; SEAN P. GORMAN (85) Data do Início da Fase Nacional: 09/03/2011

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DISPOSITIVO, MÉTODO DE FORMAÇÃO E USO DO MESMO.

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se principal mente ao campo de dispositivos médicos. Mais especificamente, a invenção pertence aos dispositivos médicos compreendendo camadas degradável sensíveis ao pH, métodos de fabricação de dispositivos médicos contendo camadas sensíveis ao pH e métodos de uso de dispositivos médicos contendo camadas degradáveis sensíveis ao pH.

Antecedentes [002] A utilização de dispositivos médicos inseridos em um corpo de paciente é agora rotina na gestão da saúde em hospitais e clínicas de repouso. Embora haja benefícios substanciais associados com o uso de dispositivos médicos inseridos, tais como, por exemplo, cateteres e sondas, existem várias complicações potencial mente perigosas muito preocupantes que podem levar a um aumento no tempo de permanência dos pacientes em hospital e mais importante a um aumento no número de mortes de pacientes associadas com a utilização destes dispositivos. Estas complicações surgem principal mente por causa da maneira em que um corpo de paciente reage à inserção de um dispositivo médico e que ele percebe ser um objeto estranho. Consequentemente os pacientes são frequentemente atormentados pela infecção associada com a inserção de um dispositivo médico e isso é visto ser uma das desvantagens mais críticas de uma outra forma de tratamento médico altamente eficaz e benéfico. Há uma necessidade urgente de melhorar o que é muitas vezes referido como infecção relacionada ao dispositivo. [003] Tipicamente a infecção relacionada ao dispositivo começa com a aderência bacteriana, evoluindo com a formação de biopelícula. As bactérias e patógenos que tipicamente colonizam os cateteres proPetição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 12/51

2/32 duzem uréase que degrada a ureia na urina para formar dióxido de carbono e amônia. Em pH aumentado associado com tal degradação, os minerais na urina se precipitam levando à incrustação.

[004] A incrustação do cateter pode causar o bloqueio do cateter levando a um aumento na frequência com que o cateter deve ser removido e substituído. A incrustação também resulta em um aumento na dor da remoção do cateter. O tecido circundante ao cateter também é muito mais provável de ser infectado. Isto é particularmente problemático para pacientes que necessitam de cateterização a longo prazo. As consequências graves incluem septicemia, pielonefrite e choque.

[005] Adicionalmente, os patógenos associados dentro da biomassa podem comprometer a vida útil do dispositivo médico através da expressão de isoenzimas uréase potentes, que agem para alcalinizar a urina através da conversão da ureia em amônia e dióxido de carbono. [006] Tentativas anteriores para superar este problema incluem a incorporação de antibióticos no dispositivo para combater à infecção. Após a inserção, os agentes terapêuticos podem ser liberados por difusão e, finalmente, residir localmente no fluido biológico adjacente ao dispositivo, prevenindo assim a aderência bacteriana. Além disso, foram feitas tentativas de modificar as superfícies do dispositivo para reduzir a sua suscetibilidade às infecções.

[007] A despeito das tentativas de aliviar as complicações que afligem o uso de dispositivos urinários, muitos problemas ainda existem. Portanto, embora as terapias de antibiótico e os novos revestimentos de superfície possam fornecer uma resolução temporária, a única solução definitiva verdadeira para os problemas associados com o cateterismo urinário e implante de sonda uretral é a remoção do dispositivo.

[008] Os dispositivos médicos, tais como cateteres, revestidos em lubrificantes são conhecidos. Os lubrificantes compreendendo hidrogéis reticulados, incluindo grupos funcionais de ácido carboxílico também

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3/32 são conhecidos.

[009] A US 6306422 descreve um dispositivo, em particular um cateter urinário, revestido em um hidrogel polimérico reticulado. Em um pH ativador, o polímero intumesce com a absorção de água. Esta absorção de água aumenta o tamanho dos poros do hidrogel, aumentando a liberação de um ingrediente ativo em uma forma de liberação lenta. O hidrogel polimérico da US 6306422 permanece insolúvel em água por toda parte, e permanece revestido no dispositivo. O ingrediente ativo é tipicamente um ou mais de um antibiótico e um inibidor da uréase. A liberação destes ingredientes ativos pode controlar o crescimento da superfície bacteriana e controlar a formação de incrustações, respectivamente. No entanto, a liberação de um inibidor de uréase não remove qualquer incrustação que já se formou sobre o cateter. Além disso, os ingredientes ativos liberados a partir dos dispositivos descritos na US 6306422 não seriam capazes de penetrar a biopelícula formada pelas bactérias para remover a colonização bacteriana existente.

Sumário da Invenção [0010] Os inventores desenvolveram uma superfície de dispositivo que é inerentemente resistente à infecção através do uso de reações in vivo inteligente e preferivelmente a impregnação com antibióticos. Em particular, a superfície do dispositivo compreende o derramamento de biomateriais, que podem ser derramados em resposta às mudanças de pH, como uma alternativa para os materiais correntemente utilizados. [0011] De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção é fornecido um dispositivo que compreende uma estrutura de corpo tendo uma ou mais superfícies compreendendo pelo menos uma camada degradável sensível ao pH em que a pelo menos uma camada degradável sensível ao pH compreende um polímero sensível ao pH em que a camada degradável sensível ao pH é capaz da degradação controlada em

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4/32 um pH definido. Nas modalidades particulares o dispositivo pode compreender uma pluralidade de camadas degradáveis.

[0012] De acordo com a presente invenção, é fornecido um dispositivo compreendendo uma estrutura de corpo tendo uma ou mais superfícies em que pelo menos uma das superfícies compreende uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear, em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0013] Adequadamente, nas modalidades, o dispositivo pode ser qualquer dispositivo em que o pH do fluido, por exemplo, fluidos corporais, que circunda o dispositivo aumenta ou diminui a partir de um valor definido, por exemplo, em que o pH pode aumentar ou diminuir a partir do pH fisiológico em resposta à infecção.

[0014] No ativador de pH, o polímero linear ioniza, e isso faz com que a solubilidade em água do polímero aumente. O polímero linear ionizado então se dissolve no meio aquoso em torno do dispositivo, e uma nova superfície do dispositivo é revelada. A nova superfície não possui qualquer bactéria colonizada nela, e estará livre de incrustação. O dispositivo da presente invenção pode assim permanecer implantado por longos períodos de tempo em comparação com os dispositivos da técnica anterior. O risco de infecção e incrustação também é reduzido quando a superfície do dispositivo da presente invenção é derramada assim que colonizada com as bactérias de forma significativa, e uma nova superfície é exposta.

[0015] O dispositivo da presente invenção pode tipicamente ser um cateter urinário ou sonda urinária. As bactérias que tipicamente colonizam tais dispositivos liberam uréase. A urina se degrada em amônia e dióxido de carbono após o contato com a uréase, aumentando substanPetição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 15/51

5/32 cialmente o pH da área ao redor do cateter. Este aumento do pH provoca a precipitação de minerais a partir da urina, causando incrustação do cateter. O aumento do pH gerado através da produção de amônia ativa o polímero linear da presente invenção para ionizar, e a solubilidade em água do polímero aumenta consequentemente. O polímero linear se dissolve no meio ambiente aquoso circundante, e qualquer incrustação presente na superfície externa do dispositivo é removida com o polímero linear. Uma nova superfície do dispositivo é exposta. A nova superfície é livre de bactérias e incrustação.

[0016] Alternativamente, o dispositivo da presente invenção pode estar na forma de aparelhos dentários ou dentaduras. Após colonização bacteriana de tais dispositivos, o pH circundante diminui para baixa do pH fisiológico. Como as bactérias na cavidade bucal produzem ácido, quanto maior o grau de colonização bacteriana, tanto maior a quantidade de ácido produzido, reduzindo o pH ao redor.

[0017] O polímero linear da presente invenção pode ser capaz de alterar o fornecimento de uma camada estável para uma camada que sofre de erosão ou dissolução controlada quando o pH do ambiente ao redor se move para longe do pH fisiológico, em que o pH fisiológico é tipicamente 6,2. Adequada mente, tal erosão ou dissolução ocorre em direção ao ponto final da faixa de pH 5,5 a pH 7. Nas modalidades, um polímero sensível ao pH pode ser capaz da degradação ou erosão controlada em um pH indicativo de infecção, sendo removido do pH fisiológico, por exemplo, pH 7,0.

[0018] O ativador de pH depende do ambiente destinado ao redor do dispositivo da presente invenção. Onde o dispositivo se destina a ser implantado em um ambiente neutro ou alcalino tal como a bexiga, o ativador de pH está tipicamente acima de 6,5; adequadamente acima de 7; de forma mais adequada aproximadamente 7,2. Onde o dispositivo

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6/32 se destina a ser implantado em um ambiente acídico tal como o estômago, o ativador de pH é tipicamente menor do que 6,0; adequadamente menor do que 5,5.

[0019] Onde o pH da área que circunda o dispositivo da presente invenção se afasta do pH ativador e em direção ao pH fisiológico, a solubilidade em água da camada sensível ao pH pode diminuir consequentemente, e se mover em direção à primeira solubilidade em água. Como tal, a taxa de dissolução ou erosão da camada sensível ao pH pode diminuir. De acordo com uma modalidade, a camada sensível ao pH se dissolve ou sofre erosão apenas onde o dispositivo é colonizado por bactérias. A dissolução ou erosão da camada sensível ao pH pode começar e parar dependendo da colonização do dispositivo.

[0020] Adequadamente, nas modalidades, uma tal camada sensível ao pH pode fornecer uma primeira taxa de liberação de excipientes funcionais em pH fisiológico (por exemplo, pH 6,2) e em uma segunda taxa em pH não fisiológico (por exemplo, pH 7,0). Geralmente a primeira taxa é mais baixa do que a segunda taxa. Nas modalidades onde o derramamento da camada sensível ao pH é mínima em pH fisiológico e aumentado em um pH removido do pH fisiológico, a eluição dos excipientes funcionais pode ser correlacionada com a erosão ou dissolução da camada sensível ao pH. Isso pode ser vantajoso quando a infecção pode mover o pH para longe dos valores fisiológicos e assim a liberação dos excipientes funcionais pode correlacionar com a infecção.

[0021] Adequadamente, nas modalidades preferidas, o polímero linear é biocompatível. Um material biocompatível é um material que é compatível com o tecido vivo ou um sistema vivo por não ser tóxico ou prejudicial. Nas modalidades particulares o dispositivo pode compreender material que forma camadas bioestáveis. Um material não bioabsorvível ou bioestável refere-se a um material tal como um polímero ou copolímero, que permanece no corpo sem bioabsorção substancial.

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Tais camadas podem ser incluídas no dispositivo da presente invenção para fornecer suporte estrutural ao dispositivo.

[0022] Adequadamente, nas modalidades, o polímero linear sofre mudanças estruturais com relação às mudanças no pH, em particular o polímero linear pode se tornar ionizado com alterações no pH, fazendo com que o polímero linear aumente a solubilidade em água.

[0023] Os polímeros para uso no dispositivo da presente invenção são geralmente lineares em vez de reticulados. O polímero linear da presente invenção ionizado em um ativador de pH, fazendo com que a solubilidade do polímero linear aumente consideravelmente. Ao contrário, os polímeros reticulados se ionizam em um ativador do pH fazendo com que os polímeros absorvam água e intumesçam. A solubilidade em água do polímero reticulado não é alterada por meio da ionização, e mesmo após a ionização do polímero reticulado é retida nos dispositivos tais como aqueles divulgados na US 6.306.422. Tais polímeros reticulados estão geralmente na forma de hidrogéis. Os polímeros lineares do dispositivo da presente invenção são geralmente extrusáveis.

[0024] Tipicamente, a camada sensível ao pH absorve menos do que 30% em peso de água antes da ionização; geralmente menos do que 20% em peso, adequadamente menos do que 10% em peso. Ao contrário, os hidrogéis reticulados da técnica anterior para utilização em conexão com os dispositivos tais como aqueles descritos na US 6306422, absorvem até milhares de vezes o seu peso em água antes da ionização. A solubilidade em água dos hidrogéis não é afetada, e estes hidrogéis mantêm sua forma e não se dissolvem no meio ambiente aquoso circundante. Embora os polímeros para uso no dispositivo da presente invenção possam intumescer com a absorção de água antes da ionização, isto antecede a ionização que resulta em um aumento na solubilidade em água e dissolução no meio ambiente aquoso circundante.

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8/32 [0025] Onde as mudanças estruturais no polímero linear se destinam a serem ativadas em um pH de pelo menos 6,5, o polímero linear tipicamente compreende ligações de SO e/ou um ou mais dos grupos carboxílicos e grupos de sulfato. Tipicamente o polímero linear pode ser polímeros de celulose sensíveis ao pH, por exemplo, ésteres de celulose ou éteres de celulose. Em uma modalidade, o polímero linear pode ser um polímero de metacrilato ou um polímero que compreende metacrilato. De acordo com uma modalidade, o polímero possui a seguinte estrutura:

R=-H =-CH3 =-COCH3 =-CHCH2CH2COOH =-CH2CH(OH)CH3 =-CH2CH(OCOCH3)CH3 =-CH2CH(OCOCH2CH2COOH)CH3 [0026] Nas modalidades da invenção o polímero linear pode ser selecionado a partir de polímeros de metacrilato e polímeros de celulose. Nas modalidades, o polímero linear pode ser selecionado do grupo que compreende, por exemplo, Eudragit® L100, S100, HPMC-AS, HTMACP, e combinações destes polímeros podem ser utilizadas. Os polímeros que podem ser adequadamente usados para formar a camada sensível ao pH podem ser obtidos da, por exemplo, Shin-Etsu, por exemplo, Shin-Etsu AQOAT, Degussa ou similar.

[0027] Nas modalidades, o polímero linear pode ser um polímero

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Eudragit®. Os polímeros Eudragit® podem ser fornecidos como um sistema único ou misturas de dois tipos diferentes. Nas modalidades, o Eudragit® L100, S100 e combinações destes polímeros, podem ser utilizados.

[0028] Nas modalidades, o Eudragit® L100 pode ser usado para fornecer uma camada que é capaz de erosão em valores de pH maiores do que 6.

[0029] Nas modalidades, o Eudragit® S100 pode ser usado para fornecer uma camada que sofre erosão em valores de pH que excedem a 7,0.

[0030] Como será observado, as camadas sensíveis ao pH de um dispositivo podem ser fabricadas usando uma combinação tanto de L100 quanto de S100 para gerar sistemas que sofrem erosão lentamente sob as condições normais de urina, mas se derramarão rapidamente em valores de pH mais elevados. As camadas de diferentes polímeros sensíveis ao pH, por exemplo, camadas de Eudragit® L100, S100 e combinações destes polímeros podem ser utilizadas para formar um dispositivo tal que as diferentes camadas em um dispositivo sofrem erosão em diferentes níveis de pH.

[0031] Onde as mudanças estruturais no polímero linear se destinam a ser ativadas em um pH menor do que 6,0, o polímero linear tipicamente compreende aminas primárias, secundárias e terciárias, tipicamente grupos de Nhk; adequadamente o polímero compreende dietilaminoacrilato, dimetilaminoetilacrilato e/ou outros monômeros de acrilato. Tipicamente o polímero é um copolímero de dimetilaminometacrilato e outros monômeros de acrilato. Adequadamente o polímero é aquele vendido sob a marca comercial Eudragit® E100.

[0032] Como mencionado acima, a solubilidade em água do polímero linear do dispositivo da presente invenção aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água

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10/32 em um ativador de pH.

[0033] Tipicamente em um pH do pKa do polímero, 50% do polímero ou mais é ionizado.

[0034] De acordo com um aspecto da presente invenção a segunda solubilidade em água do polímero linear é pelo menos 200% mais do que a primeira solubilidade em água do polímero linear, geralmente pelo menos 400% mais, tipicamente pelo menos 600% mais.

[0035] Vantajosamente, após a dissolução ou erosão, a cadeia polimérica do polímero linear permanece intacta, compreendendo as mesmas unidades monoméricas como antes da dissolução ou erosão. [0036] O dispositivo da presente invenção pode ser qualquer dispositivo em que uma mudança no pH está associada com a colonização do dispositivo com as bactérias. Nas modalidades da presente invenção, o dispositivo é um dispositivo médico, por exemplo, um dispositivo intracorpóreo ou extracorpóreo incluindo cateteres, implantes temporários ou permanentes, sondas, enxertos, dispositivos de reparo e dispositivos implantáveis.

[0037] Tipicamente, o dispositivo é um cateter, adequadamente um cateter urinário, uma sonda uretral, um tubo nasogástrico, um tubo de CAPD, uma sonda biliar, aparelho dentário ou dentaduras.

[0038] Vantajosamente, o dispositivo da presente invenção é um cateter urinário ou uma sonda uretral.

[0039] A camada sensível ao pH pode compreender excipientes funcionais a serem liberados com a dissolução ou erosão da camada sensível ao pH. Os excipientes funcionais podem ser adequadamente grupos de tampão tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico e ácido fumárico, compostos antimicrobianos, levofloxacina e ácido nalidíxico, compostos antibióticos, clorexidina, povidona-iodo, tridosan, inibidores da uréase, EDTA e agentes plastificantes, por exemplo, ciPetição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 21/51

11/32 trato de trietila e citrato de tributila ou outros excipientes padrão utilizados para facilitar a fabricação ou desempenho.

[0040] Tipicamente os excipientes funcionais são liberados de uma forma de liberação sustentada após a implantação do dispositivo. De acordo com uma modalidade, a taxa de liberação dos excipientes funcionais pode aumentar drasticamente após a erosão ou dissolução da camada sensível ao pH.

[0041] O excipiente funcional pode ser adsorvido diretamente no polímero linear, ou pode ser disposto dentro do dispositivo ou de outra maneira associado com ele através do uso de uma ou mais moléculas ligantes ou outros meios de ligação, incluindo as ligações covalentes, iônicas, de van der Waals. A camada e/ou superfície sensível ao pH podem ser configuradas de modo que liberação controlada do excipiente funcional ocorre, por exemplo, o excipiente funcional elui lentamente ao longo do tempo. Por liberação controlada significa uma alteração da taxa de liberação de um agente terapêutico ou excipiente funcional de um revestimento de dispositivo médico em um determinado ambiente. Isto pode ser executado usando revestimentos liberados pelo tempo, por exemplo. Nas modalidades do dispositivo da invenção, as camadas são fornecidas as quais são adaptadas para simultaneamente liberar o(s) agente(s) terapêutico(s) em duas ou mais taxas diferentes das partes diferentes de uma camada ou em duas taxas diferentes dependendo do pH em torno do dispositivo.

[0042] Nas modalidades, o dispositivo pode incluir camadas que podem incluir camadas poliméricas sensíveis ao pH, que são carregadas com um excipiente funcional, em particular um medicamento, por exemplo, um antibiótico. Alternativamente, nas modalidades o dispositivo médico ou o revestimento de dispositivo médico compreendendo a camada sensível ao pH degrada de uma maneira controlada em relação ao pH e o fármaco pode ser ligado ao polímero linear. Mediante a incorporação

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12/32 de um fármaco dentro do material do dispositivo médico ou do material que reveste do dispositivo médico, o fármaco é dispensado de forma gradual quando a camada compreendendo o polímero sensível ao pH se degrada.

[0043] Adequadamente, nas modalidades a dissolução de uma camada sensível ao pH ativa a liberação de um antibiótico.

[0044] Nas modalidades, o dispositivo da presente invenção pode compreender um fármaco que minimiza a aderência bacteriana ao dispositivo ou o crescimento de um patógeno sobre o dispositivo, por exemplo, um antibiótico. Uma vantagem do dispositivo da presente invenção é que ele permite concentrações de fármaco muito mais elevadas no local da infecção em relação às vias convencionais de terapia com fármaco, tais como comprimidos oralmente engolidos.

[0045] A liberação de um antibiótico pode controlar o crescimento bacteriano na superfície do dispositivo. No entanto, uma biopelícula é geral mente formada visto que as bactérias têm efetuado a colonização de um dispositivo. Os compostos antibióticos geralmente não podem penetrar tais biopelículas, e, portanto, não são muito eficazes na remoção de tais biopelícula bacterianas. A liberação de um inibidor da uréase atua para controlar o crescimento de incrustação, mas não remove a incrustação que já se formou. A superfície do dispositivo da presente invenção começa a se dissolver ou sofrer corrosão em um pH ativador, e a colonização bacteriana e incrustação são removidas com a superfície. Uma nova superfície é revelada livre de colonização bacteriana e incrustação.

[0046] Na verdade, um dispositivo da presente invenção pode se autolimpar uma vez que infectado com as bactérias, isto é, a eluição do fármaco deve deixar de inibir a aderência bacteriana e subsequentemente resultar em pH urinário aumento pela ação da uréase sobre a ureia, uma camada do dispositivo é capaz de reconhecer a formação da

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13/32 biopelícula microbiana e iniciar a erosão controlada (regulada pela incorporação de ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico) e, assim, remover qualquer massas aderente. Ao fazê-lo, a superfície do dispositivo será purificada e os agentes funcionais (EDTA e ácido cítrico) incorporados na película serão liberados na interface dispositivo/fluido. Isto irá regular o pH urinário pela ação do ácido cítrico e de forma muito importante sequestrar os íons metálicos Ca²⁺ e Mg²⁺. Este processo irá renovar a superfície do dispositivo, retornará o pH aos valores normais e 'limpará' os íons metálicos que são pertinentes para a formação de depósitos cristalinos sobre a superfície do dispositivo.

[0047] Isso permite que os dispositivos e finalmente os pacientes permaneçam livres de infecção durante a vigência que o dispositivo deve ser utilizado.

[0048] Após a liberação dos excipientes funcionais, a colonização bacteriana do dispositivo pode ser reduzida, e o pH da área circundante ao dispositivo pode se afastar do pH ativador para o pH fisiológico. A solubilidade em água da camada sensível ao pH pode diminuir em relação à primeira solubilidade em água consequentemente.

[0049] O polímero linear absorve a água em um pH ativador, causando ionização. A taxa de ionização pode ser planejada mediante o controle da taxa de absorção da água, tipicamente mediante o controle da densidade da camada de polímero sensível ao pH. Uma densidade diminuída de polímero linear na camada sensível ao pH leva a uma taxa diminuída de ionização.

[0050] A taxa de ionização depende da composição da camada sensível ao pH, assim como o pH da área em torno do dispositivo. [0051] De acordo com uma modalidade a camada sensível ao pH compreende um segundo ou terceiro polímero hidrófilo. Os polímeros hidrófilos adequados incluem óxido de polietileno, ácidos poliacrílicos

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14/32 e/ou derivados de celulose (derivados de celulose particularmente lineares) tais como hidroxipropilmetilcelulose hidroxipropilcelulose e polivinilpirrolidona. A adição de um ou mais polímeros hidrófilos na camada sensível ao pH fornece interações físicas tais como interações de Van der Waals.

[0052] Alternativamente, a camada sensível ao pH pode compreender um polímero hidrofóbico, em particular um polímero hidrofóbico de peso molecular baixo. Os polímeros hidrofóbicos adequados incluem ácido polilático, ácido poliglicólico, polilactídeo-co-glicolídeo e policaprolactona. Geralmente o polímero hidrofóbico é substancialmente de forma homogênea disperso na camada sensível ao pH.

[0053] A taxa de dissolução ou erosão da camada sensível ao pH é dependente da sua composição. Os grupos de tamponamento podem ser incorporados na camada sensível ao pH para reduzir a taxa de dissolução ou de erosão. Os grupos de tamponamento adequados incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico e compostos relacionados. Onde a extensão de colonização bacteriana for baixa, o número de íons liberado é baixo. Alguns destes íons serão tomados pelo grupo de tamponamento resultando em uma menor taxa de degradação e aumentando a vida útil do dispositivo da presente invenção. O número de íons liberados vai aumentar com o aumento da colonização bacteriana que leva à erosão ou dissolução da camada sensível ao pH, independente da incorporação do grupo de tamponamento.

[0054] De acordo com um aspecto, o dispositivo da presente invenção pode compreender mais do que uma camada sensível ao pH, tipicamente mais do que três camadas sensíveis ao pH; mais adequadamente cinco camadas sensíveis ao pH.

[0055] Cada camada sensível ao pH pode ter o mesmo ativador de pH ou um ativador de pH diferente.

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15/32 [0056] Cada camada sensível ao pH pode ter uma segunda solubilidade em água diferente. Alternativamente cada camada sensível ao pH pode ter a mesma segunda solubilidade em água.

[0057] Cada camada sensível ao pH pode ter a mesma taxa de ionização e a mesma taxa de dissolução ou erosão. Alternativamente, diferentes camadas sensíveis ao pH podem ter as mesmas ou diferentes taxas de ionização e/ou taxas de dissolução ou erosão.

[0058] De acordo com uma modalidade, as camadas sensíveis ao pH adjacentes podem ter o mesmo ativador de pH, mas diferentes segundas solubilidades em água.

[0059] Alternativamente, as camadas sensíveis ao pH adjacentes podem ter diferentes ativadores do pH, mas as mesmas segundas solubilidades em água.

[0060] Tipicamente as camadas sensíveis ao pH adjacentes possuem diferentes taxas de ionização, ou diferentes taxas de dissolução ou erosão.

[0061] De acordo com uma modalidade, diferentes camadas sensíveis ao pH compreendem diferentes excipientes funcionais a serem liberados após a dissolução ou erosão da camada sensível ao pH.

[0062] De acordo com uma modalidade, o dispositivo pode compreender uma camada lubrificante para aumentar a sua facilidade de inserção e remoção. Tipicamente, a camada lubrificante pode compreender um ou mais polímeros reticulados.

[0063] Geralmente, o dispositivo compreende uma superfície interna e uma superfície externa, a dita superfície interna definindo um lúmen.

[0064] Tipicamente a superfície externa do dispositivo compreende a camada lubrificante. Geralmente a superfície interna do dispositivo compreende a camada sensível ao pH.

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16/32 [0065] Geralmente o dispositivo compreende pelo menos uma camada estrutural que é substancialmente não degradável ou passível de erosão no corpo e fornece estabilidade estrutural ao dispositivo independente do pH do ambiente circundante.

[0066] Tipicamente, a solubilidade em água da camada estrutural permanece substancialmente constante entre um pH de 2 a 10. Geralmente, a solubilidade em água da camada estrutural permanece substancialmente constante independente do pH do ambiente circundante. [0067] Nas modalidades particulares o dispositivo pode compreender um sistema de duas camadas em que a camada sensível ao pH, por exemplo, uma camada de Eudragit®, é fornecida no interior de um sistema de duas camadas. Em um tal sistema, um fluido, por exemplo, um fluido corporal tal como urina, pode fluir através do lúmen interno do dispositivo (figura 2a).

[0068] Nas modalidades alternativas o dispositivo pode compreender um sistema de três camadas em que duas camadas sensíveis ao pH, por exemplo, camadas de Eudragit®, formam as camadas internas e externas do dispositivo. Em tais sistemas de três camadas, um fluido, por exemplo, um fluido corporal, tal como urina, pode fluir através do lúmen interno e sobre a superfície externa do dispositivo (figura 2b). [0069] Em outras modalidades alternativas, os dispositivos que compreendem uma pluralidade de camadas sensíveis ao pH podem ser fornecidos. Nas modalidades particulares, uma primeira camada sensível ao pH pode ser fornecida adjacente a uma segunda camada sensível ao pH tal que na erosão da primeira camada, a segunda camada é exposta. Nas modalidades, as camadas sensíveis ao pH podem ser capazes de erosão em diferentes valores de pH.

[0070] Adequadamente, nas modalidades as camadas internas e externas do dispositivo podem ser extrusadas por fusão.

[0071] Adequadamente, nas modalidades uma camada degradável

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17/32 pode ser passível de inserção e remoção do dispositivo de dentro do corpo de um paciente. Nas modalidades, onde necessário, uma camada estrutural que compreende os polímeros adequados pode ser fornecida em combinação com uma camada degradável em um dispositivo. [0072] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um revestimento para aplicação em um dispositivo, o dispositivo compreendendo uma estrutura corporal tendo uma ou mais superfícies e o revestimento sendo adaptado para ser aplicado a pelo menos uma superfície do dispositivo tal que quando uma superfície do dispositivo for fornecida com pelo menos um revestimento, uma camada sensível ao pH é fornecida no dispositivo, a dita camada sensível ao pH compreendendo um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0073] Nas modalidades particulares o dispositivo pode compreender um revestimento compreendendo uma pluralidade de camadas sensíveis ao pH.

[0074] O termo revestimento, como aqui utilizado e salvo indicação ao contrário, refere-se de uma forma geral ao material ligado a um dispositivo. Um revestimento pode incluir o material que cobre qualquer parte de um dispositivo médico, e pode ser configurado como uma ou mais camadas de revestimento. Um revestimento pode ter uma espessura substancialmente constante ou variada e composição. Os revestimentos podem ser aderidos em qualquer parte de uma superfície do dispositivo, por exemplo, um dispositivo médico que inclui a superfície luminal, a superfície abluminal, ou quaisquer partes ou combinações do mesmo.

[0075] Geralmente por camada sensível ao pH significa uma camada que pode ser dissolvida ou degradada em um pH definido, por exemplo, em que o polímero pode ser ionizado em níveis de pH mais

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18/32 elevados tal que a solubilidade em água do polímero aumenta. Adequadamente, após a dissolução ou erosão suficiente, uma camada completa pode ser removida de tal forma que uma nova camada no dispositivo é exposta. Geralmente após a dissolução ou erosão da camada sensível ao pH, a cadeia polimérica permanece intacta com as mesmas unidades monoméricas.

[0076] Nas modalidades, a camada sensível ao pH inclui excipientes funcionais tais como ácido cítrico ou outras pequenas moléculas orgânicas e tais excipientes funcionais serão liberados após a dissolução ou erosão da camada sensível ao pH, geralmente em uma forma de liberação controlada.

[0077] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de formação de um dispositivo que compreende as etapas de fornecer uma camada estrutural e aplicar pelo menos uma camada sensível ao pH sobre ela, dita camada sensível ao pH compreendendo um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0078] Tipicamente a camada estrutural possui uma superfície interna e uma superfície externa, dita superfície interna definindo um lúmen. Geralmente a camada sensível ao pH é aplicada à superfície interior da camada estrutural. O método pode compreender a etapa de aplicar mais do que uma camada sensível ao pH.

[0079] Geralmente o dispositivo é um dispositivo médico, adequado para a inserção ou implantação no corpo humano ou animal.

[0080] Nas modalidades particulares do segundo aspecto da invenção, o método inclui a extrusão de múltiplas camadas.

[0081 ] Adequadamente o dispositivo conforme descrito acima é formado de acordo com o método da presente invenção.

[0082] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é

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19/32 fornecido um método de prevenir ou atenuar a infecção associada com um dispositivo implantado ou inserido no corpo humano ou animal, compreendendo a etapa de implantação ou inserção de um dispositivo no corpo humano ou animal, o dito dispositivo compreendendo uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear, em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0083] Geralmente o método resulta em qualquer infecção já formada sendo removida.

[0084] Geralmente o método inclui a etapa de prevenir ou atenuar a formação de incrustação do dispositivo. Tipicamente o método também inclui a etapa de remoção de qualquer incrustação já formada. [0085] Tipicamente o tempo durante o qual o dispositivo é implantado ou inserido no corpo humano ou animal sem infecção associada é de pelo menos 1 dia, geralmente pelo menos 3 dias, adequadamente 7 dias ou mais.

[0086] De acordo com uma modalidade, o tempo de implantação ou inserção pode ser aumentado em pelo menos 100% em relação aos dispositivos equivalentes que não compreendem pelo menos uma camada sensível ao pH. Geralmente o tempo de inserção ou implantação pode ser aumentado em pelo menos 150%, tipicamente pelo menos 200%.

[0087] De acordo com uma modalidade, o dispositivo implantado é como descrito acima.

[0088] Tipicamente o método da presente invenção impede ou atenua a infecção associada com a inserção ou implantação de um cateter, em particular um cateter urinário, uma sonda, em particular uma sonda uretral ou uma sonda biliar, um tubo implantável ou inserível, em particular um tubo nasogástrico ou um tubo de CAPD, aparelho dentário ou

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20/32 dentaduras.

[0089] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de prevenir ou atenuar a infecção associada com um dispositivo implantado ou inserido no corpo humano ou animal compreendendo as etapas de aplicação de pelo menos uma camada sensível ao pH ao dispositivo, a dita camada sensível ao pH compreendendo um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0090] Tipicamente o dispositivo compreendendo a camada sensível ao pH é como descrito acima.

[0091] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um dispositivo para uso em terapia, o dito dispositivo compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0092] Tipicamente o dispositivo é como descrito acima.

[0093] Geralmente a terapia é prevenir ou atenuar a infecção associada com a inserção ou a implantação do dispositivo em um corpo humano ou animal.

[0094] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um dispositivo para uso em terapia, o dito dispositivo compreendendo uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear, em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0095] O dispositivo é geralmente como descrito acima.

[0096] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de um dispositivo para a prevenção ou atenuação da

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21/32 infecção, o dito dispositivo compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0097] O dispositivo é geralmente como descrito acima.

[0098] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de um dispositivo na fabricação de um medicamento para a prevenção ou mitigação de infecção, dito dispositivo compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[0099] O dispositivo é geralmente como descrito acima.

[00100] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um polímero sensível ao pH em que referido polímero apresenta um perfil de eluição de fármaco variável na faixa de pH de pH 5 a pH 7,8, mais preferivelmente na faixa de pH de pH de 6 a pH 7,2 ou alternativamente na faixa de pH de 5 a 6, preferivelmente de 5,5 a 6. O polímero sensível ao pH é geralmente linear.

[00101] Por um perfil de eluição de fármaco variável significa que o fármaco é eluído de um polímero em uma primeira taxa em uma primeira extremidade de uma faixa de pH determinada e uma segunda taxa diferente em uma segunda extremidade oposta de uma dada faixa de pH. Quando um polímero sensível ao pH sofre degradação, por exemplo, torna-se mais solúvel em um determinado pH, por exemplo, um pH removido de pH fisiológico, a liberação de fármaco pode ocorrer. Quanto maior a degradação, por exemplo, em valores de pH mais extremos removidos do pH fisiológico, tanto maior a liberação de fármaco.

[00102] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido

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22/32 um polímero sensível ao pH em que o referido polímero possui uma alteração na integridade estrutural na faixa de pH de pH 5 a pH 7,8, mais preferivelmente na faixa de pH de pH 6 a pH 7,2 ou alternativamente na faixa de pH de 5 a 6, preferivelmente de 5,5 a 6. O polímero sensível ao pH é geralmente linear.

[00103] Por alteração na integridade estrutural significa que o polímero é capaz de formar lâminas ou camadas de polímero sobre uma extremidade da faixa de pH, mas é degradado e incapaz de formar lâminas ou camadas de polímero em uma extremidade oposta da faixa de pH.

[00104] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido métodos de uso para tratar pacientes com qualquer um ou mais dos dispositivos médicos aqui descritos, que incluem, por exemplo, um método de tratamento terapêutico de um paciente que compreende colocar em contato o paciente com uma dispositivo médico compreendendo uma estrutura corporal tendo uma ou mais superfícies compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH em que a pelo menos uma camada sensível ao pH compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma de primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH. Os métodos são descritos para administrar um composto de fármaco a um corpo de um paciente que compreende, por exemplo, fornecer um dispositivo de eluição de fármaco da presente invenção.

[00105] Em outra modalidade relacionada da invenção, um método de administrar uma composição a um paciente é descrito, que compreende fornecer um dispositivo de eluição da composição, e introduzir o dispositivo de eluição da composição no corpo do paciente, em que o dispositivo de eluição da composição compreende um estrutura corporal

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23/32 tendo uma ou mais superfícies compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH em que a pelo menos uma camada sensível ao pH compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.

[00106] Em todo o relatório descritivo, a não ser que o contexto exija de outra maneira, os termos compreendem ou incluem, ou variações como compreende ou compreendendo, inclui ou incluindo serão compreendidos de implicar o inclui de um número inteiro mencionado ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros.

[00107] As características e modalidades preferidas de cada aspecto da invenção são para cada um dos outros aspectos mutatis mutandis a não ser que o contexto exija de outra maneira.

[00108] As modalidades da presente invenção serão agora descritas por meio de exemplo unicamente, com referência às figuras acompanhantes em que:

[00109] a figura 1 ilustra as etapas de colonização bacteriana de um cateter da presente invenção em que bactérias colonizadoras ilustradas por * começam a colonizar o dispositivo após a inserção (1), tal que a superfície se torna colonizada (2), e uma biopelícula microbiana é formada (3), o pH urinário é aumentado por bactérias divisoras da ureia (4), e a erosão de Eudragit® ocorre em pH elevado levando à remoção da biopelícula e depósitos insolúveis (5);

[00110] a figura 2 ilustra a camada de eluição/ autolimpeza do fármaco (i) e a camada funcional que transmite a integridade estrutural para o dispositivo (ii) de um sistema de duas camadas (a) e um sistema de três camadas (b);

[00111] a figura 3 ilustra o torque no movimento fusiforme para um polímero que se dissolve em pH 7 com uma carga de 5, 10 e 20% do

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24/32 antibiótico quinolona, ácido nalidíxico;

[00112] a figura 4 ilustra que as propriedades mecânicas das formulações podem ser examinadas usando DMTA: ou Análise Dinâmico-Mecânica-Térmica no modo de tensão;

[00113] a figura 5 ilustra o perfil de liberação de 10% de ácido nalidíxico a partir de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH em pH 6 e pH 7, o pH 6 tomado para representar a urina não infectada saudável; e [00114] a figura 6 ilustra o perfil de liberação de 10% de ácido nalidíxico a partir de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH em pH 6 e pH 7.

[00115] a figura 7 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um dispositivo que possui uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 compreendendo 5% de Levofloxacin em pH 6,2 e pH 7,8;

[00116] a figura 8 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um dispositivo que possui uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 compreendendo 10% de Levofloxacin em pH 6,2 e pH 7,8;

[00117] a figura 9 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana de três dispositivos tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 compreendendo 5%, 10% e 20% de Levofloxacin respectivamente;

[00118] a figura 10 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana de três dispositivos tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F compreendendo 5%, 10% e 20% de Levofloxacin respectivamente;

[00119] a figura 11 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F que compreende Levofloxacin a 5% em pH 6,2 e pH 7,8;

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25/32 [00120] a figura 12 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F compreendendo 10% de Levofloxacin em pH 6,2 e pH 7,8;

[00121] a figura 13 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F que compreende 20% de Levofloxacin em pH 6,2 e pH 7,8;

[00122] a figura 14 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F e um segundo dispositivo tendo a camada sensível ao pH de Eudragit® L100 em pH 6,2 durante 2 horas, pH 7,8 durante 2 horas e pH 6,2 durante 2 horas;

[00123] a figura 15 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F e um segundo dispositivo tendo a camada sensível ao pH de Eudragit® L100 em um pH de 7,8 durante 2 horas, pH 6,2 durante 2 horas e pH 7,8 durante 2 horas;

[00124] a figura 16 ilustra a massa percentual média ao longo do tempo em pH 6,2 para um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F que compreende 10% de CA e um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F compreendendo 10% de CA e 10% de ácido nalidíxico;

[00125] a figura 17 ilustra a massa percentual média ao longo do tempo em pH 6,2 para um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100, um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH do Eudragit® L100 que compreende 10% ácido nalidíxico e um terceiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 que compreende 10% de Levofloxacin;

[00126] a figura 18 ilustra a massa percentual média ao longo do

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26/32 tempo em pH 6,2 para um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100, um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH do Eudragit® L100 que compreende 10% ácido nalidíxico e um terceiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 que compreende 10% de Levofloxacin;

[00127] a figura 19 ilustra a massa percentual média ao longo do tempo em pH 6,2 para um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F, um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit ® 4155F que compreende 10% de ácido nalidíxico e um terceiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F que compreende 10% de Levofloxacin;

[00128] a figura 20 ilustra a aderência bacteriana aumentada de PMIR em um primeiro dispositivo formado de PVC após 4 horas de imersão em urina artificial em comparação com um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F após 4 horas de imersão em urina artificial.

[00129] Descrição Detalhada [00130] Os polímeros foram misturados com plastificantes adequados para permitir o processamento com uma extrusora de rosca dupla. Cargas de fármaco diferentes de diferentes agentes antibacterianos foram depois misturadas com as formulações de polímero/plastificante. As formulações foram armazenadas em um dessecador durante 24 horas antes do processamento. As formulações foram depois extrusadas com concentrações variáveis de agentes antibacterianos. As amostras foram colocadas em suspensão em meio de liberação apropriado nas condições in vivo. As amostras foram depois filtradas usando filtros de seringa de 0,45 pm e analisadas utilizando espectroscopia UV para determinar suas propriedades de liberação de fármaco.

[00131] Espera-se que as únicas películas de Eudragit® carregadas de fármaco sejam fabricadas utilizando um sistema de extrusão de

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27/32 rosca dupla que possui a capacidade de alimentar o antimicrobiano, EDTAe ácido cítrico em quatro orifícios de admissão diferentes ao longo do barril da extrusora. Isso acoplado com o projeto modular da rosca vai permitir que produtos com densidade e homogeneidade extremamente uniformes sejam produzidos sem degradação dos excipientes funcionais.

[00132] Assim que fabricadas as películas serão subsequentemente caracterizadas e selecionadas de camadas de película otimizadas para a coextrusão com PVC e serão experimentadas. A extrusão de múltiplas camadas de PVC e camadas de resposta de pH otimizadas será executada nas instalações de extrusão de lâmina de múltiplas camadas do estado da técnica. Embora os dispositivos urinários típicos tendem a ser tubulares, as lâminas de múltiplas camadas serão extrusadas para levar em conta o teste.

[00133] Antes da coextrusão, os péletes de Eudragit® carragados de fármaco serão preparados usando peletizador de face de molde esfriado com ar conectado a uma amassadeira de rosca dupla. Estes glóbulos serão utilizados para investigar os efeitos do tipo de plastificante, teor de plastificante e os efeitos da inclusão de outros excipientes funcionais (EDTA, ácido cítrico, Clorexidina e seus sais, ácido nalidíxico) sobre as propriedades reológicas dos polímeros Eudragit®, que devem ser cuidadosamente controladas para otimizar as temperaturas de operação do processo de coextrusão e as propriedades finais da película. [00134] Assim que as condições de processamento otimizadas foram determinadas utilizando o conhecimento adquirido a partir de mDSC e experiências termorreológicas, os sistemas em que as películas de múltiplas camadas de espessura de camada variável serão fabricados. [00135] Exemplo 1 [00136] Conforme ilustrado pela figura 3, o torque sobre o movimento

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28/32 fusiforme pode ser medido, o qual fornece uma boa indicação da viscosidade e fluidez do material dentro da extrusora e fornece uma aproximação de como diferentes aditivos e agentes funcionais afetarão ambas as facilidades de produção do material. Isso também tem alguma influência sobre as propriedades mecânicas finais do material. Este gráfico mostra um polímero que se dissolve em pH 7 com uma carga de 5, 10 e 20% do antibiótico quinolona Ácido Nalidíxico. Houve pouco efeito sobre o torque com o aumento do teor de ácido nalidíxico. No entanto, um dos outros agentes, levofloxacina, mostrou um aumento no torque observado, mostrando que ele fez o processamento mais difícil.

[00137] Quando os níveis crescentes de ácido nalidíxico foram adicionados a um polímero de dissolução de pH 6, houve uma diminuição no torque observado sobre o movimento fusiforme, indicando que com este polímero, o fármaco estava auxiliando o processamento.

Exemplo 2 [00138] As propriedades mecânicas das formulações podem ser examinadas usando DMTA : ou Análise Dinâmica-Mecânica-Térmica no modo de tensão. Isso envolve o aquecimento do produto ao longo de um gradiente de temperatura enquanto constantemente oscila em torno de um ponto de ajuste. A partir destes dados, é possível determinar a temperatura de transição vítrea que é a temperatura abaixo da qual o material existe como um estado vítreo e acima da qual existe em estado de borracha mais flexível. Isso fornece uma compreensão das propriedades de relaxamento do polímero, que terão implicações sobre a flexibilidade do produto final.

[00139] A figura 4 ilustra os valores que refletem aqueles observados durante o processamento com ácido nalidíxico causando uma diminuição na temperatura de transição vítrea com o polímero de pH 6. Como antes, o agente que tinha aumentado o torque durante o processamento também aumentou a temperatura de transição vítrea.

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29/32 [00140] Utilizando tiras de formulações extrusadas e examinando-as usando DMTA no modo de tensão e complementando os valores de torque, observou-se que a levofloxacina aumentou a temperatura de transição vítrea observada, talvez tendo um efeito antiplastificação.

Exemplo 3 [00141] Uma modalidade de uma formulação particular da invenção que pode ser usada para formar uma camada particular de um dispositivo da presente invenção foi testada para determinar as características de eluição de fármacos em pH 6,2. Usando a formulação, uma camada pode ser fornecida que constantemente elui um fármaco em um nível baixo quando o dispositivo for adequado, mas, como um dispositivo à prova de falhas, teria a capacidade de mudar para uma resposta mais rápida quando a infecção for detectada, isto é, quando o pH se eleva. Tipicamente, o pH 6,2 é o pH da urina saudável não infectada, enquanto que o pH 7,8 é o pH da urina infectada. Como ilustrado na figura 5, estudos de liberação de fármaco de ácido nalidíxico a 10% foram executados utilizando o mecanismo de dissolução com solução de PBS em pH 6,2, para representar a urina saudável, e pH 7,8 para representar urina infectada.

[00142] As formulações utilizadas neste teste incluíram uma primeira formulação compreendendo Eudragit® S100 e 10% de PEG 8000 e uma segunda formulação compreendendo Eudragit® L100 e 20% de glicerol e 20% de PEG 8000.

Exemplo 4 [00143] As modalidades de uma formulação particular da invenção que pode ser usada para formar uma camada particular de um dispositivo da presente invenção foram testadas em um meio de pH 7,8, representando a urina infectada. As formulações utilizadas neste teste incluíram uma primeira formulação compreendendo Eudragit® S100 e 10% de PEG 8000 e uma segunda formulação compreendendo Eudragit®

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L100 e 20% de glicerol e 20% de PEG 8000.

[00144] Em comparação com o pH 6 que dissolve a formulação polimérica debatida no exemplo 3, o pH 7 que dissolve o polímero libera o seu fármaco durante um longo período de tempo.

[00145] O pH 6 que dissolve o polímero mostra um perfil de liberação muito diferente para o polímero de pH 7, permitindo uma resposta rápida à presença de infecção, enquanto que o pH 7 que dissolve o polímero cria uma barreira protetora para os valores de pH baixos.

[00146] Embora a invenção tenha sido particularmente demonstrada e descrita com referência aos exemplos particulares, ficará entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitos sem se afastar do escopo da presente invenção. Exemplo 5 [00147] Um primeiro dispositivo compreendendo uma camada sensível ao pH incluindo Eudragit® L100 e um segundo dispositivo compreendendo uma camada sensível ao pH incluindo Eudragit® 4155F foram formados. Estes dispositivos permitiram a liberação controlada dos agentes antimicrobianos Levofloxacin e ácido nalidíxico em pH fisiológico (aproximadamente 6,2), e uma taxa liberação acentuada destes agentes ativos em níveis de pH elevados geralmente associados com a infecção urinária (aproximadamente 7,8).

[00148] Além de fornecer uma ruptura antimicrobiana as películas de múltiplas camadas também irão fornecer uma superfície nova/limpa que estará livre de aderência bacteriana.

[00149] As figuras 7 e 8 provam que a liberação de antimicrobianos a partir dos dispositivos pode ser modificada pela variação do pH dos meios de liberação e adicionalmente através da variação de carga antimicrobiana.

[00150] A matriz polimérica que consiste em 4155F e levofloxacina possui uma liberação muito mais controlada de antimicrobianos em pH

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6,2 do que a L100. Isto é devido ao fato de que este polímero não se torna solúvel até que o pH exceda a 7. Isto é muito interessante porque permite a eluição contínua de antimicrobianos em condições normais. Isso deve evitar a aderência bacteriana, no entanto, a uréase deve ser produzida (por P. mirabilis) e subsequentemente a ureia quebrada em amônia, o aumento elevado do pH irá resultar na erosão superficial e um aumento na taxa de liberação de fármaco. Isto é ilustrado nas figuras 9 a 12.

Exemplo 6 [00151] Os dispositivos do exemplo 5 foram produzidos. As condições de pH em torno dos dispositivos foram mantidas em pH 6,2 durante 2 horas, e depois ajustadas para pH 7,8 durante 2 horas antes de ser ajustadas de volta para pH 6,2 durante 2 horas. As figuras 13 e 14 ilustram o perfil de parada e início da liberação dos dispositivos da presente invenção em resposta às mudanças nas condições do pH.

Exemplo 7 [00152] Os dispositivos do exemplo 5 foram produzidos.

[00153] Estes estudos foram conduzidos em pH 6,2 e pH 7,8 para avaliar a erosão (usando a alteração de massa como um indicador) das camadas sensíveis ao pH como uma função do tempo e também para determinar os efeitos de inclusão de antimicrobianos sobre este processo. Em pH 6,2 fica claro que o dispositivo compreendendo Eudragit® L100 mantém a massa. Há um ligeiro aumento na massa devido à absorção de água durante o estudo. O Eudragit® L100 que começa a sofrer corrosão em valores de pH que excedem a 6 mostra perda quase completa após 24 horas.

[00154] A degradação da camada sensível ao pH compreendendo

Eudragit® L100 é extremamente rápida em 7,8 e isto era esperado. A camada sensível ao pH que compreende Eudragit® 4155F mantém a

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32/32 massa em pH 7,8, mas adicionalmente aumenta a massa devido à absorção de água.

[00155] A erosão das camadas sensíveis ao pH em pH 6,2 e 7,8 é ilustrada nas figuras 15 e 16.

Exemplo 8 [00156] Um primeiro dispositivo foi formado de PVC e não compreendia uma camada sensível ao pH. Um segundo dispositivo foi formado de PVC, compreendendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F. Os dois dispositivos foram imersos em urina artificial durante 4 horas. A aderência bacteriana dos dois dispositivos foi então testada. A aderência bacteriana para o primeiro dispositivo foi muito maior do que a aderência bacteriana para o segundo dispositivo. A aderência bacteriana foi de pelo menos 8 vezes maior para o primeiro dispositivo. Isto é ilustrado na figura 20.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura corporal tendo uma ou mais superfícies em que pelo menos uma das superfícies compreende uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear, em que a solubilidade em água da camada sensível ao pH é maior em um segundo ativador de pH do que em um primeiro pH fisiológico, o polímero linear sofre dissolução ou erosão em um ambiente aquoso no segundo ativador de pH, e a camada sensível ao pH incorpora os grupos de tamponamento para reduzir a taxa de dissolução ou erosão.
2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ativador de pH é 7.
3. Dispositivo acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ativador de pH é 5,5.
4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero linear compreende uma ou mais das ligações de SO, grupos carboxílicos e grupos de sulfato.
5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero linear é um polímero de metacrilato.
6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero linear compreende os grupos de amina primários, secundários ou terciários.
7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero linear compreende um ou mais de dimetilaminometilmetacrilato e dietilaminoacrilato.
8. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que está na forma de um cateter, uma sonda, um tubo implantável ou inserível, aparelho ortodôntico ou dentaduras.
9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado

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2/3 pelo fato de que está na forma de um cateter urinário, uma sonda urinária, uma sonda biliar, um tubo nasogástrico, um tubo CAPD.
10. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a camada sensível ao pH compreende um ou mais compostos antimicrobianos, compostos antibióticos, inibidores da uréase, EDTA e agentes plastificantes.
11. Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a camada sensível ao pH compreende pelo menos um de ácido cítrico, citrato de trietila e citrato de tributila.
12. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende mais do que três camadas sensíveis ao pH.
13. Método de formação de um dispositivo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de fornecer uma camada estrutural e aplicar pelo menos uma camada sensível ao pH a ela, a dita camada sensível ao pH compreendendo um polímero linear, em que a solubilidade em água da camada sensível ao pH é maior em um segundo ativador de pH do que em um primeiro pH fisiológico, o polímero linear sofre dissolução ou erosão em um ambiente aquoso no segundo ativador de pH, e a camada sensível ao pH incorpora os grupos de tamponamento para reduzir a taxa de dissolução ou erosão.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a camada estrutural possui uma superfície interna e uma superfície externa, a dita superfície interna definindo um lúmen e a camada sensível ao pH é aplicada na superfície interna da camada estrutural.
15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicação de mais do que uma camada sensível ao pH.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

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13 a 15, caracterizado pelo fato de que inclui pelo menos uma etapa de múltiplas extrusões.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que o dispositivo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, é formado.
18. Uso do dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um fármaco para a prevenção ou atenuação de infecção.

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