BRPI0918593B1 - composição farmacêutica para uso no tratamento de infecções sexualmente transmitidas - Google Patents

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Juan Pablo Senosiain Peláez
Gustavo Barranco Hernández
Angélica Arzola Paniagua
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO NO TRATAMENTO DE INFECÇÕES SEXUALMENTE TRANSMITIDAS A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral sólida que compreende fluconazol, tinidazol e clindamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que farmaceuticamente aceitáveis é o teor de excipientes significativamente mais baixo do que o teor dos princípios ativos, o uso da composição para administração oral com atividade terapêutica para tratar infecções sexualmente transmitidas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo a combinação de fluconazol, tinidazol e clindamicina e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o teor dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis é significativamente mais baixo do que o teor de agentes ativos; o uso da composição para administração oral com atividade terapêutica para tratar infecções sexualmente transmitidas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Infecções genitais são um dos problemas mais comuns em ginecologia, é um grupo de doenças infecciosas causadas por tipos diferentes de microorganismos, cujo denominador comum é que são adquiridas principalmente através de relação sexual e são chamadas infecções sexualmente transmitidas (ISTs).
[003] Essas doenças não têm efeitos uniformes, algumas podem ser graves, causar dor crônica, esterilidade, infertilidade, doença pélvica inflamatória; se ocorrem durante gravidez podem causar aborto, nascimento prematuro, gravidez ectópica, entre outras. Portanto, se não evitada, diagnosticada ou tratada cedo, contribuem para o aumento de morbi-mortalidade de mulheres e homens.
[004] Estudos de prevalência sobre infecções sexualmente transmitidas (ISTs) submetidos por Villagrana- Zesati em "Sexually Transmitted Infectious Diseases, 2008"indicam que as duas principais infecções são candidiase e vaginose bacteriana, com incidências de 39% e 30% respectivamente, seguido por infecções cujos agentes etiológicos são Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatise Trichomonas vaginalis. Vale a pena mencionar que infecção misturada se classifica em terceiro em freqüência em infecções, associando Candidiase a vaginose bacteriana ou Candidiase a Tricomoniase.
[005] Outros relatórios de vários autores nacionais e estrangeiros indicam que compreendidas nas infecções fúngicas, Candida albicansé o agente mais freqüente, e nas infecções bacterianas o mais comum é vaginose bacteriana seguida por outros organismos como micoplasma, Clamídia e Tricomonas.Tabela 1. Principais doenças causadas por infecções sexualmente transmitidas.
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[006] Chlamydia trachomatisé uma bactéria intracelular estrita, desse modo foi considerada como um virus no inicio de sua identificação. Essa condição obstrui seu estudo porque não pode ser cultivada em meios artificiais, portanto o uso de culturas de células é o modo mais adequado para estudar o mesmo, embora não seja o mais acessível. Outra técnica consiste em imunofluorescência direta. Atualmente, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso de hibridização de ácido nucléico, porque provou ser o mais sensivel.
[007] A doença causada por Chlamydiaé freqüentemente assintomática, ou os sintomas são tão brandos que muitos pacientes que têm a doença não percebem a mesma até que desenvolvem uma complicação mais grave. Estima-se que 75% de mulheres e 50% de homens que são infectados com Chlamydianão percebem nenhum sintoma.
[008] Os sintomas em mulheres, quando presentes, são os seguintes: leucorréia anormal, sangramento vaginal anormal, dor ou queimação ao urinar ou dor na parte inferior do abdômen, especialmente durante relação sexual. A infecção por Chlamydiaem homens pode causar: inchaço testicular ou hipersensibilidade, possivelmente sintomas de epididimite que podem causar infertilidade, uretrite, infecção interna do pênis que pode causar dor e dificuldade em urinar.
[009] Infecção vulvovaginite mista é o resultado da associação de dois ou mais microorganismos, por exemplo, a presença de candidiase e vaginose bacteriana ou candidiase e tricomoniase. No caso de tratamentos de infecção mista, formulações foram desenvolvidas, combinando dois agentes ativos em esquemas de tratamento curto de 3 dias até o de 7 dias comumente usado, como ilustrado na tabela 2.Tabela 2. Esquema combinado para tratar infecção vulvovaginite mista.
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[010] Um dos agentes utilizados para tratar infecções vaginais é clindamicina, que é um antibiótico da familia lincosamida. É um antibiótico semi-sintético que tem um efeito bacteriostático e interfere na sintese de proteína. Clindamicina tem uma vida média de 21 horas. Clindamicina ativa e seus metabólitos são excretados principalmente na urina e alguns na bilis.
[011] Clindamicina é mais eficaz contra infecções que envolvem os seguintes tipos de organismos:• Cocos gram-positivos aeróbicos, incluindo alguns estafilococos e estreptococos (por exemplo, pneumococos).• Bacilos gram-negativos anaeróbicos, incluindo alguns membros do gênero Bacteróides e gênero Fusobacterium.• Ataca infecções causadas por Chlamydia.
[012] Clindamicina pode causar efeitos adversos transitórios, embora possam ser moderadamente importantes. Os efeitos mais comuns são: náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, flatulência, erupção na pele, coceira.
[013] Azitromicina é outro antibiótico utilizado contra infecções sexualmente transmitidas não complicadas devido a Chlamydia Trachomatis.
[014] No estado da técnica, a patente US 7.094.431 refere-se a uma composição farmacêutica para tratar reparo de pele, preferivelmente por aplicação tópica, embora a administração oral seja também mencionada. Essa formulação pode ser administrada por via oral ou não oral, e pode conter: óxido de zinco, vitaminas solúveis em gordura (A, D, E e K) , um agente antibacteriano, um agente antifúngico e uma quantidade eficaz de um bloqueador de canal de cálcio como nifedipina.
[015] Ao contrário desse documento, a presente invenção é caracterizada por ser uma composição farmacêutica oral que compreende a combinação dos ingredientes ativos fluconazol, tinidazol e clindamicina, para o tratamento de infecção vulvovaginal mista e doenças sexualmente transmitidas em uma dose diária.
[016] O documento de patente US 20050165077 e seu equivalente PA/a/0608279, se referem a uma composição contendo fluconazol, tinidazol ou secnidazol para tratar infecções vaginas do tipo Gardnerella vaginalis, Actinomyces, Candida, Micrococcus,leveduras, Proteus, E. Coll, Trichomonas vaginalis,microorganismos presentes em vaginite e vaginose bacteriana.
[017] Ao contrário desse documento, a presente invenção trata de um espectro amplo de infecções fúngicas e bacterianas, e aquelas causadas por microorganismos aeróbicos ou anaeróbicos como Chlamydia, Gardnerella vaginlasis, bacilos e cocos gram negativos e gram positivos, Peptostreptococcus, mycoplasmas genitales e mobiluncus, com elevada percentagem de erradicação e eficácia em um esquema de tratamento muito curto.
[018] A combinação nova de fluconazol, tinidazol e clindamicina não foi relatada até a presente data. No estado da técnica há vários estudos que incluem combinações de drogas que não tratam totalmente, e com um grau elevado de eficácia, as condições de infecções sexualmente transmitidas ou infecções vulvovaginas mistas.
[019] Malhotra (2003) trabalhou em combinações de ciprofloxacina e tinidazol aplicadas por sete dias e fluconazol-azitromicina-secnidazol na forma de um kit, e a combinação de doxiciclina e metronidazol por vários dias.
[020] Ariella Baylson (2004) conduziu um estudo sobre o tratamento como tinidazol para infecções recorrentes causadas por vaginose bacteriana.
[021] Livengood (2007) estudou dois esquemas de tratamento de tinidazol para vaginose bacteriana.
[022] Say, P. (2005) conduziu estudos sobre a dificuldade de tratar vaginite.
[023] Ao contrário desses estudos para o tratamento de infecções vaginais, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica oral de fluconazol, tinidazol e clindamicina, útil no tratamento de infecções sexualmente transmitidas. Essa composição é aplicada em um único dia, tem um amplo espectro e resulta em uma diminuição da reincidência infecciosa.
[024] Workowski, K.A. e outros (2006, 55 RR11) em seu documento "Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. Morbidity and Mortality Weekly Report 2006; 55, RR11", apresentam um guia para o tratamento de infecções sexualmente transmitidas (ISTs). Nesse guia há tratamentos individuais e combinados que erradicam várias condições vulvovaginal - cervical mistas. Entretanto, o periodo de tempo para o tratamento das combinações é mais do que um dia e adicionalmente o guia não se menciona o uso da combinação de fluconazol, tinidazol e clindamicina.
[025] A combinação nova de fluconazol, tinidazol e clindamicina não foi relatada até a presente data. A presente invenção farmacêutica apresenta vantagens significativas em relação a formulações existentes para ISTs, como:• um efeito de espectro amplo, porque a combinação permite que o médico ataque de forma segura e confiável (em termos farmacêuticos) as infecções de vulvovaginose mistas sem ter de esperar pelos resultados de teste de laboratório.• diminuição da possibilidade de falha devido à interrupção do tratamento, porque envolve um esquema simplificado de um tratamento de um único dia.• o tratamento de um dia é mais facilmente aceito pelo casal em comparação com outros tratamento que duram mais de um dia, como o tratamento com clindamicina, que de acordo com a técnica anterior, é administrado pelo menos duas vezes por dia por 7 dias.• a combinação é totalmente absorvida no trato gastrodigestivo, que permite obter concentrações apropriadas de plasma sem nenhuma competição entre os ingredientes ativos. Esse efeito ocorre com ou sem ingestão de alimento, isso resulta em nenhuma limitação no momento de administrar o produto.• a combinação de fluconazol-tinidazol-clindamicina não interage no processo de eliminação, ou na vida média de cada um dos ingredientes ativos. Verificou-se que isso permite uma contribuição adequada de efeitos terapêuticos na combinação, sem comprometer a saúde do paciente.• a composição farmacêutica tem pelo menos um principio ativo em uma quantidade menor do que a dose habitual, como é o caso de utilizar uma dose inferior de clindamicina em um tratamento de dia único, que leva a menos efeitos adversos.• a combinação é estável e atende a especificações farmacêuticas como: aparência, uniformidade de conteúdo, dissolução, avaliação; isso é obtido apesar do fato de que a composição contém um teor mais elevado de agentes ativos do que o teor de excipientes. • na presente invenção, a composição farmacêutica é fisicoquimicamente estável e atende a especificações farmacêuticas. Em uma modalidade preferida, o teor de excipientes não é maior do que 40% em peso da unidade de dosagem.
JUSTIFICAÇÃO DA INVENÇÃO
[026] A necessidade de atacar um amplo espectro de microorganismos por combinar fluconazol, tinidazol e clindamicina é socialmente útil porque pode ser utilizado em um núcleo de população que não têm as condições técnicas ou econômicas para realizar testes clinicos, e que somente contam com diagnóstico médico para tratamento.
[027] Surpreendentemente, na presente invenção a composição com a associação de fluconazol, tinidazol e clindamicina é terapeuticamente eficaz, embora clindamicina esteja em uma dose significativamente inferior em comparação com as doses regulares, e embora seja administrada em um tratamento de um dia. Esse fato melhora o esquema de atenção dessas doenças com relação aos tratamentos conhecidos. O escopo terapêutico para o espectro de microorganismos inclui Gardnerella vaginalise Chlamydia,que resulta em uma vantagem significativa em relação ao tratamento de prazo mais longo porque assegura aderência ao tratamento pelo paciente.
[028] A dose regular de clindamicina para o tratamento de infecções vaginas é de 300 mg a 450 mg por dia por 7 dias ou mais. Entretanto, na presente invenção, clindamicina é administrada em um tratamento de um dia, em doses de 300 mg a 2400 mg, uma dose total preferida poderia ser 1200 mg a 1800 mg.
[029] Um desafio técnico superado por essa invenção é a associação de fluconazol, tinidazol e clindamicina ou sais farmacêuticos apropriados dos mesmos em uma dose unitária e um teor inferior de excipientes.
[030] Adicionalmente, essa composição oferece uma eficácia altamente terapêutica que permite redução rápida dos sintomas, é bem tolerada e mais aceitável pelo paciente.
[031] Outro desafio superado pela presente invenção é oferecer a combinação de fluconazol, tinidazol e clindamicina em uma unidade de dosagem de um tamanho aceitável de modo que possa ser ingerida pelo paciente.
[032] Pelos motivos acima mencionados, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para preparar uma droga muito útil para tratar infecções sexualmente transmitidas utilizando o efeito combinado dos agentes ativos da composição.
[033] A eficácia terapêutica fornecida pela combinação de fluconazol, tinidazol e clindamicina contra infecções como vaginose bacteriana, candidiase, Clamidia, tricomoniase, micoplasma, e/ou vulvovaginite mista, torna essa invenção uma alternativa eficaz para tratar essas condições com um esquema terapêutico de um tratamento de dia único.
[034] A presente invenção oferece uma formulação oral, preferivelmente comprimidos, onde é importante destacar que os princípios ativos fluconazol, tinidazol e clindamicina não têm boas propriedades de compressão nem fluidez. Seria esperado que durante o desenvolvimento da formulação, pode ser necessário adicionar excipientes para compensar a falta de compressão e fluidez.
[035] Evidentemente, se menos excipientes forem utilizados, é mais dificil obter fluidez e compressibilidade. Adicionalmente, uma percentagem inferior de excipientes na formulação reduz a possibilidade de modificar propriedades fisicas como aparência, consistência, taxa de dissolução, uniformidade de conteúdo.Na presente invenção é possivel obter uma formulação fisicoquimicamente estável que atenda especificações de compressibilidade de fluido, aparência, uniformidade de conteúdo, taxa de dissolução, e que contenha uma quantidade menor de excipientes, por exemplo, baixo de 40%.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[036] A formulação e administração de combinações de droga não são faceias porque ao administrar dois ou mais ingredientes ativos em uma forma de dosagem única, interações entre os agentes ativos, reações adversas, efeitos colaterais, incompatibilidade (fisica, quimica e fisico-quimica), bem como problemas tecnológicos resultando da interação fisico-quimica dos próprios agentes ativos e com os excipientes, podem ocorrer.
[037] De acordo com a descrição acima, pode ser visto que o espectro amplo, a brevidade de tratamento e a eficácia da combinação de ingredientes ativos bem como a garantia de ter uma forma farmacêutica com todos os critérios de qualidade, são fatores de grande importância para fornecer benefícios aos pacientes com um tratamento apropriado para essas doenças.
FORMULAÇÕES
[038] A formulação e processo de fabricação da composição farmacêutica de fluconazol, tinidazol e clindamicina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, adicionalmente, veiculos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, são descritos abaixo:
[039] Geralmente, para a formulação de tablete, os princípios ativos fluconazol, tinidazol e clindamicina não apresentam boas propriedades de fluidez e compressibilidade.
[040] Na presente invenção é possivel obter uma formulação fisicoquimicamente estável que atenda as especificações de estabilidade de formulação.
[041] Para fabricar a presente invenção, excipientes diferentes foram testados, como: veiculos de compressibilidade, celulose microcristalina, lactose, amido; aglutinantes diluentes, lactose, dextrose, sacarose, manitol, polividona; antiestáticos, lauril sulfato de sódio, dióxido de silicio, talco; desintegrantes, croscarmelose de sódio, crospovidona, amido glicolato de sódio; lubrificantes, estearato de magnésio, fosfato de magnésio, ácido esteárico, estearato de glicerila, polietileno glicol, estearil fumarato de sódio, talco; plastificantes, propileno glicol, polietileno glicol, entre outros derivados de glicol; polímeros ligantes, hipromelose, polivinilpirrolidona, hidróxi propil celulose; polímeros de revestimento, derivados de copolimero de metacrilato (Opadry), polivinilpirrolidona, hidróxi propil metil celulose; polímero de revestimento e acabamento, derivados de celulose e metacrilato (Opaglos), polivinilpirrolidona, álcool polivinilico, polietileno glicol, hidróxi propil metil celulose. Em todos os excipientes, excipientes equivalentes e/ou misturas dos mesmos foram testados.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO
[042] A Tabela 3 apresenta uma formulação geral da combinação tripla. As tabelas 4 e 5 ilustram exemplos de formulações compreendendo fluconazol, tinidazol e clindamicina, onde as quantidades em peso de ingredientes ativos, veículos e/ou excipientes podem ser utilizadas nas faixas mencionadas.Tabela 3. Formulação de tablete oral geral.
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Tabela 4. Formulação 1, comprimidos orais com clindamicina.
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Tabela 5. Formulação 2, comprimidos orais com clindamicina.
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PROCESSO DE ELABORAÇÃO
[043] O processo de elaboração para a combinação de agentes ativos em uma fase sólida única é um método novo para a incorporação de fluconazol, uma granulação úmida na qual tinidazol é incorporado e clindamicina para compressão adicional.1) Componentes de formulação são pesados.2) A solução de aglutinante é preparada por dissolver em água: álcool de isopropila, fluconazol, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio.3) Peneirado separado: tinidazol, terceiro principio ativo, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona.4) Os materiais da etapa 3 são misturados em um misturador "V".5) A mistura obtida na etapa 4 é granulada em um equipamento de leito fluidizado, com a solução aglutinante da etapa 2.6) 0 granulado obtido é peneirado.7) Crospovidona e lauril sulfato de sódio são adicionados ao granulado.8) A mistura da etapa 7 é granulada.9) Estearato de magnésio é adicionado à mistura a partir da etapa 8 e então misturado.10) A mistura da etapa 9 é comprimida para obter um tablete.11) O revestimento é preparado separadamente, por adicionar água ao derivado de metacrilato.12) O revestimento é aplicado nos comprimidos obtidos na etapa 11.13) O produto obtido é condicionado.
[044] O processo pode ser utilizado com outras composições orais sólidas que podem ser, sem limitação, grânulos e cápsulas. Na realidade, os valores máximos das faixas de uso mostradas na Tabela 3 são considerados apropriados para granulados. O processo para tal granulação é igual ao anteriormente mencionado para preparar comprimidos, porém sem as etapas de formação de tablete.
[045] Os comprimidos foram submetidos a uma avaliação de estabilidade, os resultados são mostrados na tabela 6.Tabela 6. Avaliação fisico-quimica das formulações.
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[046] Como anteriormente descrito, observa-se que os comprimidos estão em conformidade com as exigências de estabilidade.
[047] A combinação de fluconazol - tinidazol clindamicina é eficaz para o tratamento dos germes mais comuns encontrados na prática clinica do trato reprodutivo, como Cândida albicans, Gardnerella vaginalis, Chlamydia, Trichomonas vaginalis, entre outros.
[048] A composição com a combinação de fluconazol- tinidazol-clindamicina tem menos efeitos colaterais devido à quantidade inferior de clindamicina utilizada (1250 mg), em comparação com a dose recomendada regular para tratamento.
[049] A invenção foi suficientemente descrita de modo que uma pessoa com conhecimentos comuns na matéria pode reproduzir e obter os resultados mencionados nessa descrição. Entretanto, qualquer pessoa versada na técnica dessa invenção pode ser capaz de fazer modificações não descritas nesse pedido. Entretanto, se a implementação dessas modificações em uma dada composição exigir a matéria reivindicada nas seguintes reivindicações, tais composições devem ser incluídas no escopo da presente invenção.

Claims (5)

1. Composição farmacêutica oral caracterizada por compreender tinidazol, fluconazol e clindamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável e excipientes farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso no tratamento de infecções sexualmente transmissíveis selecionadas a partir de um grupo que consiste em candidiase, tricomoniase micoplasma, clamidia, vaginose bacteriana, doenças causadas por Gardnerella vaginalise infecções vulvovaginais mistas, em que, a clindamicina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão em uma dose total de 1200 a 1800 mg.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a clindamicina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão em uma dose total de 1250 mg.
3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizadapelo fato de que acomposição está na forma sólida.
4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizadapelo fato de que acomposição está na forma de comprimido.
5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizadapor compreender os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou pelo menos um dos seguintes excipientes: celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, crospovidona, lauril sulfato de sódio, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, derivados de metacrilato {Opadry White)e álcool isopropilico.
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