BRPI0816911B1

BRPI0816911B1 - Processo para preparação de 4-aminobut-2-enolidas

Info

Publication number: BRPI0816911B1
Application number: BRPI0816911-0A
Authority: BR
Inventors: Norbert Lui; Jens-Dietmar Heinrich
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2007-09-18
Filing date: 2008-09-05
Publication date: 2022-04-12
Also published as: US8273904B2; KR101516606B1; US20120323023A1; CN101801948B; TWI432419B; CN102775305A; ES2612058T3; JP5611043B2; EP2042496A1; DK2193128T3; IL203761A; EP2193128B1; KR20100061826A; WO2009036899A1; BRPI0816911A2; US9550745B2; MX2010001963A; CN101801948A; BRPI0816911A8; JP2011500513A

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE 4-AMINOBUT- 2-ENOLIDAS. A invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de 4-amino-but-2-enolida de fórmula geral (I), caracterizado pelo fato de que compostos de fórmula geral (Il) são reagidos com aminas de fórmula geral (III).

Description

A presente invenção refere-se a um processo para preparação de 4-amino-but-2-enolidas bem como dos compostos intermediários ou compostos de partida correspondentes que ocorrem ou são usados no processo de acordo com a invenção. A presente invenção fornece ainda processos para preparação dos compostos intermediários e compostos de partida em questão.

Compostos de 4-aminobut-2-enolidas substituídos particularmente são conhecidos como compostos inseticidas ativos da EP 0 539 588 A1. Além disso, os pedidos de patente internacionais WO 2007/115644, WO 2007/115643 e WO 2007/115646 também descrevem os compostos de 4- aminobut-2-enólidos correspondentes inseticidas ativos.

Em geral, os compostos de enaminocarbonila são sintezados a partir de ácido tetrônico e uma amina de acordo com esquema 1 que se segue. Este procedimento é descrito, por exemplo, na EP 0 539 588 A1 e em "Heterociclos" vol. 27, n° 8, páginas 1907 a 1923 (1988). Esquema 1:

Uma desvantagem deste processo é mais particularmente que ácido tetrônico anidro é requisitado como um composto de partida, cuja preparação é dispendiosa e de custo intensivo.

Assim, prepara-se ácido tetrônico em geral partindo de éster a- cetacético através de uma bromaçâo e em seguida hidrogenação (comparar com Synthetic Communication, 11(5), páginas 385 a 390 (1981)). O rendimento total de ácido tetrônico partindo de éster acetacético é assim menor do que 40%, o que torna o processo pouco atrativo sob o ponto de vista industrial.

Na CH-PS 503 722 é descrito um outro processo para preparação de ácido tetrônico. Assim, éster 4-cloroacetacético é reagido com uma amina aromática para produzir 3-arilaminocrotonolactona e em seguida o ácido tetrônico é desprendido por tratamento com ácidos minerais. A desvantagem neste processo consiste no fato de que o isolamento do ácido tetrônico é possível apenas por uma sublimação a alto vácuo, o que torna esse processo também pouco atrativo sob o ponto de vista industrial.

Um outro processo para preparação de ácido tetrônico é descrito na EP 0 153 615 A, no qual os materiais de partida são ésteres 2,4-diclo- roacetoacéticos. Este processo de múltiplos estágios e dispendioso leva, igualmente, ao composto desejado apenas com um rendimento total moderado de 65%.

Em Tetrahedron Letters, n° 31, páginas 2683 e 2684 (1974) é descrita a preparação do ácido tetrônico e um composto de enaminocarboni- la correspondente. A síntese descrita aí é reproduzida no esquema 2 que se segue. Como eduto é empregado, assim, dimetiléster de ácido acetilenodi- carboxílico. Esquema 2:

Uma desvantagem deste processo é o pequeno rendimento total de apenas 30% bem como a exigência de edutos de custo intensivo, tais como por exemplo hidreto de lítioalumínio (LiAIH4), como reagentes.

Além disso, no estado da técnica é conhecido um processo para preparação de 4-amino-but-2-enolidas a partir de tetronato de metila (J. Heterocyclic Chem., 21, 1753 (1984)). Para este processo é empregado como material de partida o éster de ácido 4-bromo-3-metóxibut-3-enocarboxílico.

Um outro processo parte de um éster 4-cloroacetoacético, que é reagido com aminas (Heterocycles, vol. 27, n° 8, 1988, páginas 1907 a 1923).

A reação em aminofurano é realizada em uma etapa. Assim a amina com ácido acético glacial é adicionada a uma solução de éster 4-cloro- acetoacético em benzeno e a mistura resultante é aquecida sob refluxo por muitas horas. O rendimento de 4-metilamino-2(5H)-furanona nesta síntese é de somente 40%.

Da EP 0 123 095 A é conhecido um processo no qual amida de ácido tetrônico é preparada a partir de ácido tetrônico de éster de ácido 3- amino-4-acetoxicrotônico. Éster 3-amino-4-acetoxicrotônico é de custo intensivo e dispendioso de ser preparado, de modo que uma síntese econômica desse processo não é possível.

Um outro processo para preparação de ácido tetrônico a partir de ésteres malônicos e cloreto de cloroacetila é conhecido da J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972), n° 9/10, páginas 1225 a 1231. Este processo fornece o composto alvo desejado com um rendimento de somente 43%.

No pedido de patente internacional anteriormente mencionado WO 2007/115644 é descrita a preparação de 4-aminobut-2-enolidas, por exemplo de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](3,3-dicloroprop-2-en-1-il)amino] fu- ran-2 (5H)-ona por reação de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino]furan-2(5H)- ona com 3-bromo-1,1-dicloroprop-1-eno (cf. exemplo de preparação, processo 2, Exemplo (3)). A WO 2007/115644 também descreve a preparação de 4-aminobut-2-enólidos, por exemplo de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](3,3- dicloroprop-2-en-1-il)amino]furan-2(5H)-ona por reação de 4-[[(2-fluoretil) amino]furan-2(5H)-ona com 2-cloro-5-clorometilpiridina (comparar com e- xemplos de preparação, processo 3, Exemplo (4)). As reações, de preferência, são executadas com hidretos de lítio ou de sódio. Esses substratos são em geral de custo intensivo e, simultaneamente, por razões de segurança, são muito difíceis de manusear.

Partindo deste estado da técnica, a tarefa da presente invenção é a de realizar um processo para preparação de compostos de 4-aminobut- 2-enolida, que seja de preferência simples e barato de se executar. Os compostos de 4-aminobut-2-enolida obteníveis através deste processo desejado deveriam ser obtidos, de preferência, com um elevado rendimento e uma elevada pureza. Mais particularmente, o processo desejado deveria possibilitar a obtenção dos compostos alvo desejados sem a necessidade de processos de purificação mais complexos.

Esta tarefa é solucionada por um processo para preparação de compostos de 4-aminobut-2-enolida da fórmula geral (I):

O processo de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que compostos da fórmula geral (II)

são reagidos com aminas da fórmula geral (III)

sendo que os radicais individuais apresentam a seguinte definição:

R1 é hidrogênio, alquila, halogenoalquila, alquenila, halogenal- quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, halogenocicloalquila, alcóxi, alquioxialquila, halogenocicloalquilalquila ou arilalquila; R é alquila, arila ou arilalquila; Z é hidrogênio, um metal alcalino ou um metal alcalinoterro- so;

A é pirid-2-ila ou pirid-4-ila, ou é pirid-3-ila que é opcionalmente substituída na posição 6 por flúor, cloro, bromo, metila, triflúormetila, ou trifluormetóxi, ou é piridazin-4-ila que é opcionalmente substituída na posição 6 por cloro ou metila, ou é pirazin-3-ila ou é 2-cloropirazin-5-ila ou é 1,3- tiazol-5-ila que é opcionalmente substituída na posição 2 por cloro ou metila, ou pirimidinila, pirazolila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4-oxa- diazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila ou 1,2,5-tiadiazolila, que é opcionalmente substituída por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, Ci-C4-alquila (que é opcio- nalmente substituída por flúor e/ou cloro), Ci-Cs-alquiltio (que é opcionalmente substituído por flúor e/ou cloro), ou Ci-C3-alquilsulfonila (que é opcionalmente substituída por flúor e/ou cloro), ou

na qual X é halogênio, alquila ou halogenoalquila e Y é halogênio, alquila, halogenoalquila, halogenoalcóxi, azido ou ciano.

De acordo com a invenção é previsto que os compostos desejados de 4-aminobut-2-enolida da fórmula geral (I) são preparados por reação dos ésteres de ácido tetrônico correspondentes de fórmula geral (II) nas a- minas de fórmula geral (III). Os compostos desejados de 4-aminobut-2- enolida da fórmula geral (I) são obtidos nas condições de reação da invenção e de acordo com a condições de reação preferidas especificadas bem mais abaixo em detalhe com bons rendimentos e com alta pureza, com o que o processo de acordo com a invenção supera as desvantagens acima mencionadas dos processos da técnica anterior. Os compostos desejados são obtidos assim em uma pureza que, em geral, não torna necessário um processessamento subsequente abrangente dos produtos de reação. Significados preferidos, particularmente preferidos, e muito particularmente preferidos dos radicais A indicados nas fórmulas gerais (I) e (III) acima mencionadas são a seguir elucidados.

A é de preferência selecionado do grupo que consiste em 6- fluorpirid-3-il, 6-cloropirid-3-ila, 6-bromopirid-3-ila, 6-metilpirid-3-ila, 6-tri- fluormetilpirid-3-ila, 6-triflúormetoxipirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 6- metil-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila ou 2-metil-1,3-tiazol-5-ila, 2- cloropirimidin-5-ila, 2-triflúormetilpirimidin-5-ila, 5,6-difluorpirid-3-ila, 5-cloro- 6-fluorpirid-3-ila, 5-bromo-6-fluorpirid-3-ila, 5-iodo-6-fluorpirid-3-ila, 5-flúor-6- cloro pirid-3-ila, 5,6-dicloro pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloropirid-3-ila, 5-iodo-6- cloropirid-3-ila, 5-flúor-6-bromopirid-3-ila, 5-cloro-6-bromopirid-3-ila, 5,6-dibro- mopirid-3-ila, 5-flúor-6-iodopirid-3-ila, 5-cloro -6-iodopirid-3-ila, 5-bromo-6- iodopirid-3-ila, 5-metil-6-fluorpirid-3-ila, 5-metil-6-cloropirid-3-ila, 5-metil-6- bromopirid-3-ila, 5-metil-6-iodopirid-3-ila, 5-difluormetil-6-fluorpirid-3-ila, 5- difluormetil-6-cloropirid-3-ila, 5-difluormetil-6-bromopirid-3-ila e 5-difluormetil- 6-iodopirid-3-ila.

A é particularmente preferentemente selecionado do grupo que consiste em 6-fluorpirid-3-ila, 6-cloropirid-3-ila, 6-bromopirid-3-ila, 6- cloro-1,4-piridiazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 2-cloropirimidin-5-ila, 5-flúor- 6-cloropirid-3-ila, 5,6-dicloropirid-3-ila, 5-bromo-6-cloropirid-3-ila, 5-flúor-6- bromopirid-3-ila, 5-cloro -6-bromopirid-3-ila, 5,6-dibromopirid-3-ila, 5-metil-6- cloropirid-3-ila, 5-cloro -6-iodopirid-3-ila e 5-difluormetil-6-cloro pirid-3-ila.

A é particularmente preferentemente selecionado do grupo que consiste em 6-cloropirid-3-ila, 6-bromopirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridiazin-3- ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 5-flúor-6-cloropirid-3-ila e 5-flúor-6-bromopirid-3- ila.

Definições preferidas, particularmente preferidas e muito particularmente preferidas dos radicais Z, R1 e R2 mostrados na fórmula geral acima mencionada (II) são apresentadas a seguir. Z é de preferência selecionado do grupo que consiste em metais alcalinos e hidrogênio; Z é particularmente preferentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, sódio e potássio ; Z é muito particularmente preferentemente sódio ou hidrogênio;

R1 é preferentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, halocicloalquila, halocicloalquilalquila e alcoxialquila.

R1 é particularmente preferentemente selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, vinila, alila, propargila, ciclopropila, alcoxialquila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila e 2-fluorciclopropila.

R1 é muito particularmente preferentemente selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, n-prop-2-enila, n-prop-2-inila, ciclopropila, metoxietila, 2-fluoretila e 2,2-difluoretila. 9 R é de preferência selecionado do grupo que consiste em Ci- Ci2-alquila, Cβ-arila e aralquila. R é particularmente preferentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-Ci2-alquila.

R é mais particularmente preferentemente selecionado do grupo que consiste em metila e etila. Em uma forma de execução preferida da presente invenção, são empregados compostos de partida de fórmulas (II) e (III) nas quais os subs- tituintes A, Z, R e R apresentam as definições preferidas anteriormente mencionadas do processo de acordo com a invenção.

Em uma forma de execução particularmente preferida da presente invenção, são empregados compostos de partida das fórmula gerais (II) e (III), nas quais os substituintes A, Z, R1 e R2 apresentam as definições particularmente preferidas anteriormente mencionadas no processo de a- cordo com a invenção.

Em uma forma de execução muito particularmente preferida da presente invenção, são empregados os compostos de partida das fórmula gerais (II) e (III), nas quais os substituintes A, Z, R1 e R2 apresentam cada qual as definições muito particularmente preferidas anteriormente mencionadas no processo de acordo com a invenção.

No quadro da presente invenção - independentemente das definições individuais acima mencionadas como preferidas, particularmente preferidas e muito particularmente preferidas - os radicais individuais empregados em geral apresentam as seguintes definições:

Sob o termo "alquila", tanto sozinho quanto também em combinação com outros termos, tais como por exemplo halogenoalquila, alcoxial- quila, cicloalquilalquila, halogêniocicloalquilalquila e arilalquila pode ser compreendido, no quadro da presente invenção, um radical de um grupo hidrocarboneto saturado alifático com 1 a 12 átomos de carbono, que pode ser ramificado ou não ramificado. Exemplos de radicais Ci-C12-alquila são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 1- etilpropila, 1,2-dimetilpropila, hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n- undecila e n-dodecila. Entre esses radicais alquila são particularmente preferidos os radicais Ci-C6-alquila. São especialmente preferidos os radicais Ci- C4-alquila, especialmente metila e etila.

Sob o termo "alquenila" é compreendido de acordo com a invenção um radical Ci-Ci2-alquenila linear ou ramificado que apresenta pelo menos uma dupla ligação, por exemplo vinila, alila, 1-propenila, isopropenila, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1,3-butadienila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 1,3-pentadienila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila e 1,4-hexadienila. São preferidos entre esses os radicais C2-C6-alquenila e são particularmente preferidos os radicais C2-C4- alquenila.

Sob o termo "alquinila" é compreendido um radical C3-C12- alquinila, linear ou ramificado, que apresenta pelo menos uma tripla ligação, por exemplo etinila, 1-propinila e propargila. Aqui são preferidos os radicais C3-C6-alquinila e particularmente preferido os radicais C3-C4-alquinila. O radical alquinila também pode ter pelo menos uma dupla ligação.

Sob o termo "cicloalquila" é compreendido de acordo com a invenção um radical C3-C8-cicloalquila, for exemplo ciclopropila, ciclobutiia, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. São preferidos entre esses os radicais C3-C6-cicloalquila.

Sob o termo "arila" é compreendido de acordo com a invenção um radical aromático com 6 a 14 átomos de carbono, de preferência fenila. Sob 0 termo "arilalquila" é compreendido uma combinação de radicais "arila" e " alquila" definidos de acordo com a invenção, sendo que o radical em geral está geralmente ligado via o grupo alquila; exemplos deles são benzila, feniletila ou a-metilbenzila, sendo particularmente preferido benzila.

No quadro da presente invenção, como radicais substituídos por halogênio, por exemplo haloalquila, são compreendidos radicais halogena- dos uma ou mais do que uma vez até o número máximo possível de substi- tuintes. No caso de poli-halogenação, os átomos de halogênio podem ser os mesmos ou diferentes. Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.

Sob o termo "alcóxi", tanto sozinho ou também em combinação 5 com outros termos, tais como por exemplo halogenalcóxi, é compreendido um radical O-alquila, onde o termo "alquila" apresenta o significado acima indicado.

Radicais opcionalmente substituídos podem ser substituídos uma ou mais vezes, sendo que, no caso de uma polissubstituição, os substi- 10 tuintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Os compostos da fórmula geral (II) podem estar presentes em diversas formas tautoméricas: ° o

Especialmente quando Z é hidrogênio, os compostos se apresentam em diversas formas devido à tautomeria ceto-enólica. No quadro da 15 presente invenção estão abrangidas - independentemente do modo de a- presentação do composto de fórmula geral (II) - todas as estruturas tautoméricas da fórmula geral (II).

Os compostos da fórmula geral (II) são pelo menos parcialmente conhecidos do estado da técnica. Assim por exemplo são descritos os se- 20 guintes compostos de fórmula geral (II) com Z igual a hidrogênio ou potássio e R7 sendo igual a etila, assim como a preparação desses compostos na J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1985, páginas 1567 até 1576:

A síntese dos derivados correspondentemente modificados dos compostos da fórmula geral (II) pode ser realizada de acordo com o esque- 25 ma 3 que se segue, por exemplo partindo dos sais de potássio dos ésteres de ácido malônico de fórmula geral (IV) via o composto de fórmula geral (V) com o emprego de bases de alcoolato, tais como metilato de sódio NaOCH3 onde R2 = CH3 e Z = Na: Esquema 3:

Dependendo do tamanho estérico do radical alcoolato, pode, 5 como é mostrado no caso do alcoolato de sódio no esquema 3, ocorrer uma troca do radical éster (no esquema 3 o radical éster é trocado no composto da fórmula geral (V) por R2). Caso um radical estericamente mais bloquea- dor seja escolhido, então a troca de éster pode ser reduzida ou mesmo suprimida.

Quando, por exemplo, for empregado terc-butilato de potássio como base nesta síntese, não ocorre troca do substituinte R3, o qual por sua vez permanece no composto-alvo (esquema 4). Esquema 4:

Além disso os compostos da fórmula geral (II) onde Z = hidrogê- 15 nio são preparados a partir de éster malônico e cloreto de cloroacetila segundo o seguinte esquema 5 de acordo com o estado da técnica Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 1759-1765 (no composto de forma geral (II) é a forma ceto é apresentada, isto é Z é igual a hidrogênio):

Aqui os radicais individuais apresentam, caso estejam presentes, em geral a seguinte definição: R2 é conforme definido acima; o R é alquila, com excessão de etila, cicloalquila, halogenoal- quila, arila ou arilalquila; R4 é alquila, cicloalquila, haloalquila, arila ou arilalquila; e Z é conforme definido acima.

Os sais de potássio do éster de ácido malônico da fórmula geral (IV) empregados como edutos são comercialmente obteníveis ou podem ser preparados segundo processos conhecidos do estado da técnica (ver J. Am. Chem. Soc., 1944, n° 66, página 1286).

Do estado da técnica não são conhecidos nem os sais de sódio (Z = Na) nem os metil ésteres correspondentes (R2 = CH3) da fórmula geral (II), que portanto formam como intermediários da síntese de acordo com a invenção - conforme descrito bem abaixo - um outro objeto da presente invenção.

O emprego dos sais de sódio correspondentes da fórmula geral (II) (X = Na) é particularmente preferido no processo de acordo com a invenção, já que os sais de sódio - ao contrário dos sais de potássio conhecidos do estado da técnica- podem ser sintetizados por um preço favorável devido à troca da base terc-butilato de potássio por metilato de sódio.

Outro objeto da presente invenção é, além disso - como igualmente descrito bem abaixo - o processo descrito no esquema 3 acima para preparação dos sais de sódio correspondentes (Z = Na) e/ou metiléster (R2 = CH3) de fórmula geral (II) de acordo com o esquema mostrado acima.

As aminas de fórmula geral (III) requisitadas para a reação de acordo com a invenção são comercialmente obteníveis ou podem ser prepa radas segundo um processo conhecido da literatura (comparar por exemplo com S. Patai "The Chemistry of Amino Group", Interscience Publishers, New York, 1968).

A reação dos compostos de éster de fórmula geral (II) com as aminas da fórmula geral (III) pode ser realizada na presença de solventes (diluentes). Solventes são vantajosamente usados em uma tal quantidade, que a mistura de reação permanece prontamente agitável durante todo o processo. Como solventes para execução do processo de acordo com a invenção interessam todos os solventes que são inertes sob as condições de reação.

Como exemplos podem ser mencionados: halogeno hidrocarbo- netos, especialmente cloro hid roca rbonetos, tais como tetracloro etileno, tetracloro etano, dicloro propano, cloreto de metileno, dicloro butano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroeta- no, difluorbenzeno, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, dicloro- benzeno, clorotolueno, triclorobenzeno; éteres, tais como etil propiléter, metil terc-butil éter, metil n-butil éter, anisola, fenetol, ciclo-hexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetilglicol, difenil éter, dipropil éter, di-isopropil éter, di-n- butil éter, di-isobutil éter, di-isoamil éter, etileno glicol dimetil éter, isopropil etil éter, metil terc-butil éter, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano dioxa- no, dicloro dietil éter; metil-THF e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; nitrohidrocarbonetos tais como nitrometano, nitroetano, nitro- propano, nitrobenzeno, cloro nitrobenzene, o-nitrotolueno; nitrilas tais como acetonitrila, metil nitrila, propionitrila, butironitrila, isobutironitrila, benzonitrila, fenil nitrila, m-cloro benzonitrila, e compostos tais como dióxido de tetra- hidrotiofeno e sulfóxido de dimetila, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropila, sulfóxido de benzil metila, sulfóxido de di-isobutila, sulfóxido de dibutila, sulfóxido de di-isoamila; sulfonas tais como dimetila, dietila, dipropila, dibutila, difenila, dihexila, metil etila, etil propila, etil isobutila e pentameti- leno sulfona; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos tais como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano, por exemplo "white spirits" com componentes com pontos de ebulição faixa de por exemplo 40°C a 250°C, cimeno, frações de petróleo dentro de uma faixa de ebulição de 70°C a 190°C, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, éter de petróleo, ligroina, octano, benzeno, tolueno, xileno; ésteres tais como acetato de metila, etila, butila e isobutila, e também carbonato de dimetila, dibutila e etileno; amidãs tais como hexametilenefosforamida, formamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilformamida, A/,A/-dimetilformamida, A/,A/-dipropilformamida, A/,/V-dibutil- formamida, /V-metilpirrolidina, /V-metilcaprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra- hidro-2(1H)-pirimidinas, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imi- dazolinadiona, A/-formilpiperidina, /V,A/’-1,4-diformilpiperazina; e álcoois alifá- ticos tais como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol e n-butanol.

A reação de acordo com a invenção é de preferência executada em um solvente que é selecionado do grupo que consiste em dioxano, buti- ronitrila, propionitrila, acetonitrila, DME, tolueno, metil-THF, dicloro benzeno, cloro benzeno, n-heptano, isobutanol, n-butanol, etanol, metil terc-butil éter, isopropil etil éter e suas misturas.

Em alguns casos, dependendo dos compostos de partida exatos, também é possível conduzir a reação em substância, isto é sem adição de solventes. A reação dos compostos da fórmula geral (II) com as aminas da fórmula geral (III) é realizada de preferência na presença de um ácido de Bronsted.

Assim é possível empregar tanto ácidos orgânicos como também inorgânicos. De preferência são empregados ácidos inorgânicos, por exemplo ácido fosfórico (H3PO4), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido clorídrico (HCI), ácido bromídrico (HBr), ácido fluoridrico (HF) ou hidrogenossulfato de potássio (KHSO4). Os ácidos individuais podem assim ser usados tanto na forma anidra quanto na forma aquosa, por exemplo na forma de ácido fosfórico 85% ou ácido clorídrico 37%, isto é particularmente nas formas nas quais os ácidos são comercialmente obteníveis. Exemplos de ácidos orgânicos apropriados são ácido triflúoracético, ácido acético, ácido metanossulfô- nico, e ácido p-toluenossulfônico. Entre os ácidos anteriormente mencionados é dada preferência ao ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de potássio e ácido triflúoracético.

A reação para preparação dos compostos de fórmula geral (I) pode ser realizada em geral sob vácuo, sob pressão reduzida ou sob pressão elevada. As temperaturas empregadas podem igualmente variar dependendo dos substratos empregados e são fáceis de determinar através de testes de rotina. Por exemplo, a reação para preparação dos compostos de fórmula geral (I) pode ser conduzida a uma temperatura de 20 a 200°C, de preferência 20 a 150°C. A reação é particularmente preferentemente realizada a temperaturas de 20 a 150°C.

A estequiometria dos compostos de partida empregados de fórmula geral (II) e (III) pode variar em amplas faixas e em geral não estar submetida a nenhuma restrição em particular. Estequiometrias apropriadas dos compostos de partida empregados de fórmula geral (II) e (III) podem ser facilmente verificadas por especialistas por meio de testes de rotina. Por exemplo, a proporção molar do composto de fórmula geral (II) para a amina empregada dae fórmula (III) é por exemplo de 0,5 a 10, em particular de 1 a 6, em especial de 1,05 a 2. O emprego de quantidades maiores de composto da fórmula geral (III) é possível em princípio, entretanto, não leva a nenhuma forma de execução preferida e é desvantajosa por razões econômicas.

Ao final da reação a água de reação pode ser removida por destilação de uma parte do solvente como azeotropo. Em solventes de alto grau de ebulição, isto pode ocorrer sob vácuo. Por meio deste procedimento obtem-se em geral uma conversão quantitativa.

Se a reação é realizada em um solvente, o solvente pode ser removido por destilação do mesmo após o término da reação. Isto pode o- correr a pressão normal ou a pressão reduzida à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas.

O isolamento dos compostos desejados de fórmula geral (I) também pode ocorrer, por exemplo, por cristalização.

Como já foi mencionado, os compostos da fórmula geral (II) em parte não são conhecidos da técnica anterior. Esses novos compostos em- pregados como compostos de partida para o processo de acordo com a in venção representam um outro objeto da presente invenção.

Em um primeiro outro modo de execução a presente invenção, portanto, refere-se também a compostos da fórmula geral (lia)

na qual R2 é conforme definido acima. Os compostos de fórmula geral (HA) estão presentes como sais de sódio.

Em um segundo outro modo de execução, a presente invenção refere-se ainda a compostos de fórmula geral (llb)

na qual Z é selecionado do grupo que consiste em metais alcalinos e metais alcalinoterrosos.

Os compostos de fórmula geral (II), especialmente os compostos de fórmula (Ha) e (llb), podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (IV) por ciclização.

Para a própria ciclização podem ser empregadas todas as bases, por exemplo terc-butóxido de potássio ou metóxido de sódio, apesar de, por motivos econômicos, ser preferido metilato de sódio.

Solventes apropriados para a reação de ciclização são, por e- xemplo, aqueles que também são empregados para a preparação dos compostos de 4-amino-but-2-enolida de fórmula geral (I) de acordo com a invenção.

A ciclização pode ser realizada geralmente sob pressão reduzida, sob pressão normal ou sob pressão elevada. As temperaturas empregadas podem igualmente variar, dependendo do substrato empregado, e são fáceis de serem determinadas pelos especialistas na técnica através de ensaios de rotina. Por exemplo, a reação para preparação dos compostos da fórmula geral (V) pode ser realizada a uma temperatura de 20 a 200°C, de preferência 20 a 150°C. Preferência particular é dada à execução da reação 5 a pressão normal e temperaturas de 20 a 150°C.

A estequiometria dos compostos de partida empregados da fór mula geral (V) para a base empregada pode variar em amplas faixas e em geral não é submetida a nenhuma restrição em particular. Estequiometrias apropriadas dos compostos de partida empregados da fórmula geral (V) e 10 da base podem ser determinadas facilmente por uma pessoa com conhecimento na técnica por meio de testes de rotina. Assim a proporção molar do composto da fórmula geral (V) para a base pode ser de, por exemplo, 0,9 a 10, em particular de 1 a 5, em especial de 1 a 2.

Os compostos da fórmula geral (V) podem então ser novamente pre- parados por reação dos sais de potássio dos ésteres de ácido malônico comercialmente conhecidos e obteníveis com alquil ésteres de ácido haloge- noacético. Aqui, podem ser empregados, em geral, alquilésteres de ácido bromoacético, especialmente etil éster de ácido bromoacético, e alquilésteres de ácido cloroacético, particularmente etiléster de ácido cloroacético.

Aqui os derivados de cloro correspondentes são particularmente preferidos, já que os derivados de bromo correspondnetes são mais caros.

A presente invenção refere-se portanto também à preparação dos compostos de fórmula geral (V)

caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula geral (IV) o

são reagidos com alquilésteres de ácido cloroacético, em particular etiléster de ácido cloroacético, de fórmula geral (VI)

o na qual os substituintes individuais R3 e R4 apresentam a definição supra citada.

Essas reações para formar compostos de fórmula geral (V) são normalmente realizadas em um solvente.Solventes apropriados são por exemplo aqueles que também são empregados para a preparação dos compostos de 4-aminobut-2-enolida da fórmula geral (I) de acordo com a invenção. Preferência particular entre esses é dada a dimetilformamida e dimetilacetamida.

A reação para preparação dos compostos da fórmula geral (V) pode em geral ser realizada a vácuo, a pressão normal ou a uma pressão elevada. As temperaturas empregadas podem igualmente variar dependendo do substrato empregado e são fáceis de serem determinadas pelos especialistas, por meio de testes de rotina. Por exemplo, a reação para preparação dos compostos da fórmula geral (V) pode ser realizada a uma temperatura de 20 a 200°C, de preferência 20 a 150°C. Preferência particular é dada à execução da reação a pressão normal e a temperaturas de 20 a 150°C.

A estequiometria dos compostos de partida empregados da fórmula geral (V) e (VI) pode variar em amplas faixas e, em geral, não é submetida a nenhuma restrição em particular. Estequiometrias apropriadas dos compostos de partida de fórmula geral (IV) e (VI) empregadas podem ser determinadas pelos especialistas na técnica por testes de rotina. Por exemplo, a proporção molar do composto de fórmula geral (IV) para o éster de fórmula geral (VI) usada pode, por exemplo, ser de 5 a 0,8, em particular de 3 a 0,9, especialmente 2 a 1.

Se a reação é realizada em um solvente, o solvente pode ser removido por destilação ao término da reação. Isto pode ocorrer sob pressão normal ou pressão reduzida à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas.

O isolamento dos compostos desejados de fórmula geral (V) também pode ocorrer por exemplo por cristalização. Além disso também é possível converter os compostos de fór- mula geral (V) imediatamente, isto é em especial sem purificação, formando os compostos de fórmula geral (II).

A presente invenção é minuciosamente esclarecida por meio dos seguintes exemplos, sendo que os exemplos não devem ser interpretados de maneira que limite a invenção.

Exemplos de preparação: Exemplo 1

A uma suspensão de 10,4 g de sal de 4-(etoxicarbonil)-5-oxo- 2,5-di-hidrofuran-3-olato de potássio e 7,5 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]- 2,2-difluoretilamina em 68 ml de butironitrila adiciona-se, à temperatura ambiente, 11,5 g de hidrogenossulfato de potássio. A mistura é agitada a uma temperatura de 90 a 95°C por 3 horas. Subsequentemente, resfria-se à temperatura ambiente, adiciona-se 120 ml de água e 120 ml de diclorometano, remove-se a fase orgânica e a fase aquosa é extraída duas vezes com 120 ml de cada vez com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são concentradas até a secagem. Obtem-se 11,4 g de 4-[[(6-cloropiridin- 3-il)metil](2,2-difluoretil)amino]furan-2(5H)-ona com uma pureza de 84% (correspondendo a um rendimento de 92%).

Exemplo 2

A uma suspensão de 5 g de sal de 4-(metoxicarbonil)-5-oxo-2,5- di-hidrofuran-3-olato de sódio e 4,2 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2- difluoretilamina em 35 ml de butironitrila adiciona-se, à temperatura ambiente, 7,5 g de hidrogenossulfato de potássio. A mistura é agitada a uma temperatura de 90°C por 3 horas. Subsequentemente, resfria-se à temperatura ambiente e mistura-se com 60 ml de água e 60 ml de diclorometano. A fase orgânica é removida e a fase aquosa é extraída duas vezes com 30 ml cada vez de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são concentra- tadas até a secagem. Obtem-se 5,95 g de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](2,2- difluoretil)amino]furan-2(5H)-ona com uma pureza de 89% (correspondendo a um rendimento de 91%).

A uma suspensão de 10 g de sal de 4-(metoxicarbonil)-5-oxo- 2,5-di-hidrofuran-3-olato de sódio e sal de 4-(etoxicarbonil)-5-oxo-2,5-di- hidrofuran-3-olato de sódio (proporção 77:23) e 3,5 g de N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]metilamina em 35 ml de butironitrila adiciona-se, à temperatura ambiente, 7,5 g de hidrogenossulfato de potássio. A mistura é agitada a uma temperatura de 90°C por 3 horas. Subsequentemente, resfria-se até a temperatura ambiente e remove-se completamente o solvente. O resíduo é misturado com 50 ml de água e extraído duas vezes com 30 ml de cada vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são concentradas até a secagem. Obtem-se 4,7 g de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil]metilamino]furan-2(5H)-ona com uma pureza de 95% (correspondendo a um rendimento de 82%).

Exemplo 4

A uma suspensão de 78,9 g de monoetilmalonato de potássio em 500 ml de dimetilformamida adiciona-se gota a gota, a 35°C, 55 g de metiléster de ácido cloroacético e agita-se a 35°C por 8 horas. O solvente é removido à vácuo e o resíduo é misturado com 100 ml de água e 100 ml de tolueno. As fases são separadas e a fase aquosa é lavada com 100 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Obtem-se 77,6 g de 2-metóxi-2- oxoetilpropanodicarboxilato de metila com uma pureza de 98% (correspondendo a um rendimento de 80%).

1H RMN (CDCI3, 298 K) δ: 3,51 s (2H), 3,77 s (3H), 3,78 s (3H), 4,69 s (2H) Exemplo 5 Adiciona-se gota a gota a 19,6 g de 2-metóxi-2-oxoetilpro- panodicarboxilato de metila a 40°C, 18 g de metóxido de sódio 30% em metanol, e aquece-se por 3 horas sob refluxo. Subsequentemente, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente, e os sólidos são removidos por sucção e lavados com 20 ml de metanol. O produto é secado a 50°C sob pressão reduzida. Obtém-se 15,6 g de 4-(metoxicarbonil)-5-oxo-2,5-di-hidro- furan-3-olato de sódio com uma pureza de 99,9% (correspondendo a um rendimento de 87%). 1H RMN (D2O, 298 K) δ: 3,73 s (3H), 4,42 s (2H)

Exemplo 6

Goteja-se a 23,1 g de etil éster de ácido 2-etóxi-2-oxoetil- propanodicarboxílico a 40°C, 18 g de um metilato de sódio 30% em metanol, e aquece-se por 2 horas sob refluxo. Subsequentemente, a mistura é resfriada a 0°C, e os sólidos são removidos por sucção e lavados com 10 ml de metanol. O produto é secado a 50°C sob vácuo. Obtem-se uma mistura de 15,7 g de sal de sódio de 4-(metoxicarbonil)-5-oxo-2,5-di-hidrofuran-3-olato e sal de sódio de 4-(etoxicarbonil)-5-oxo-2,5-di-hidrofurano-3-olato (proporção 77:23) (correspondendo a 86% de rendimento).

Exemplo 7

Adiciona-se a uma suspensão de 5,2 g de 4-(metoxicarbonil)-5- oxo-2,5-di-hidrofuran-3-ol e 5 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluore- tilamina em 70 ml de butironitrila, à temperatura ambiente, 4,5 g de hidrogenossulfato de potássio. A mistura é agitada a uma temperatura de 120°C por 3 horas. Subsequentemente, resfria-se à temperatura ambiente, e reage-se com água e 60 ml de diclorometano. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes cada uma delas com 30 ml de cloreto de meti- leno. As fases orgânicas combinadas são concentradas até a secagem. Obtém-se 7,6 g de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](2,2-difluoretil)amino]furan-2(5H)- ona com uma pureza de 85% (correspondendo a 94% de rendimento). Exemplo 8

A uma suspensão de 18 g de 4-(metóxicarbonil)-5-oxo-2,5-di- hidrofuran-3-ol e 15 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]metilamina em 210 ml de butironitrila são adicionados à temperatura ambiente 16 g de hidrogenossulfato de potássio. A mistura é agitada a uma temperatura de 115°C por 5 horas. Subsequentemente, a mistura é resfriada à temperatura ambiente e misturada com 150 ml de água e 70 ml de diclorometano. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes, cada qual com 70 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são concentradas até a secagem. Obtém-se 24 g de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](metil)amino]furan- 2(5H)-ona com uma pureza de 88% (correspondendo a 92% de rendimento).

Claims

1. Processo para preparação de compostos de 4-aminobut-2- enolida de fórmula geral (I):

caracterizado pelo fato de que compostos de fórmula geral (II) O

são reagidos com aminas de fórmula geral (III) R1

sendo que os radicais individuais apresentam a seguinte definição: é C1-C6-halogenoalquila; é C1-C6-alquila; é Na ou K; é 6-cloropiridin-3-ila.

2.Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe lo fato de que os compostos de fórmula geral (II) são obtidos pela reação de compostos de fórmula geral (V) O

na qual: R3 é C1-C12 alquila, com a exceção de etila; R4 é C1-C12alquila; com bases, em especial bases de alcoolato.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compostos de fórmula geral (II) são obtidos a partir de compostos de fórmula geral (V), pela reação com alcoolato de sódio, por meio do esquema a seguir:

sendo que os radicais individuais apresentam em geral a seguinte definição: R2 é como definido na reivindicação 1; e R3e R4 são como definidos na reivindicação 2.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que compostos de fórmula geral (II) são obtidos a partir de com- postos de fórmula geral (V), pela reação com terc-butilato de potássio por meio do seguinte esquema:

sendo que os radicais individuais R3 e R4 são como definidos na reivindica- 10 ção 2.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que os compostos da fórmula geral (II) são obtidos a partir de éste- res malônicos e cloreto de cloroacetila, de acordo com o seguinte esquema:

(II) sendo que o radical R2 é definido como na reivindicação 1.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula geral (V)

são empregados como compostos de partida, no processo como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 4, sendo que os ditos compostos de fórmula geral (V) são obteníveis pela reação de compostos de fórmula geral

com ácido cloroacético, em especial etiléster de ácido cloroacético, de fór- mula geral (VI):

sendo que os substituintes R3 e R4 são como definidos na reivindicação 2.