BRPI0813777B1 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Rikki Peter Alexander
Pavandeep Singh Aujla
Karen Viviane Lucile Crépy
Anne Marie Foley
Richard Jeremy Franklin
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Ucb Pharma Sa
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. Uma série de derivados de 6,7- diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin- 5 4(5H)-ona, que são substituídos na posição 2 por uma porção de morfolin-4- ila substituída, sendo inibidores seletivos das enzimas PI3 cinase, e são, portanto, benéficos na medicina, por exemplo, no tratamento de condições inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neuro-degenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas ou oftálmicas.

Description

[0001] A presente invenção diz respeito a uma classe de derivados de tiazol fundidos, e ao seu uso na terapia. Mais particularmente, a invenção fornece uma família dos derivados de 6,7-diidro-[1,3]tiazol-[5,4-c]piridin-4(5H)-ona, que são substituídos na posição 2 por uma porção de morfolin-4-ila substituída. Estes compostos são inibidores seletivos das enzimas fosfoinositida 3-cinase (PI3K), e são portanto, de benefício como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento de condições inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neuro-degenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas e oftálmicas adversas.
[0002] A via da PI3K é envolvida em uma variedade de funções fisiológicas e patológicas as quais são acreditadas ser operativas em uma faixa de doenças humanas. Deste modo, as PI3Ks fornecem um sinal crítico para a proliferação celular, sobrevivência celular, tráfico de membrana, transporte de glicose, desenvolvimento da neurite, ondulação da membrana, produção de superóxidos, reorganização da actina e quimiotaxia (cf. S. Ward et al., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; e S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); e são conhecidos estar envolvidos na patologia do câncer, e doenças metabólicas, inflamatórias e cardiovasculares (cf. M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376). Regulação positiva aberrante da via de PI3K está envolvida em uma ampla variedade de cânceres humanos (cf. S. Brader & S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8).
[0003] Os compostos de acordo com a presente invenção, sendo inibidores de PI3K potentes e seletivos, são portanto, benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias doenças humanas. Estas incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios tais como artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma, doença do intestino inflamatório, psoríase e rejeição ao transplante; distúrbios cardiovasculares incluindo trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, e contratilidade irregular do coração (por exemplo, durante insuficiência cardíaca); distúrbios neurodegenerativos tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica, dano no cordão espinal, trauma na cabeça e convulsões; distúrbios metabólicos tais como obesidade e diabete tipo 2 ; condições oncológicas incluindo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, e cânceres humanos no fígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmões, mama, estômago, cólon, reto, próstata, ovário e colo do útero; dor e distúrbios nociceptivos; e distúrbios oftálmicos incluindo degeneração macular relacionada com a idade (ARMD).
[0004] Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser benéficos como padrões farmacológicos para o uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na busca de novos agentes farmacológicos. Deste modo, os compostos desta invenção podem ser úteis como radioligandos em ensaios para detectar os compostos capazes de ligar às enzimas PI3K humanas.
[0005] A WO 2006/114606 descreve um derivado de tiazol bicíclico fundido como inibidores seletivos das enzimas PI3 cinase que são portanto, de benefício na medicina, por exemplo no tratamento de condições inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neuro-degenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas e oftálmicas.
[0006] Vários derivados de tiazol fundidos são divulgados em Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 780-784; e no Russian Journal of General Chemistry (tradução de Zhurnal Obshchei Khimii), 2000, 70[5], 784-787. Não obstante, nenhum dos compostos divulgados em nenhuma destas publicações corresponde a um composto da presente invenção; e nenhuma utilidade terapêutica é atribuída a qualquer uma dos compostos nestas divulgados.
[0007] Os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores de PI3K potentes e seletivos tendo uma afinidade de ligação (IC50) para o PI3Ka humano e/ou isoforma PI3KP e/ou PI3KY e/ou PI3KÕ de 50 pM ou menos, em geral de 20 pM ou menos, usualmente de 5 pM ou menos, tipicamente de 1 pM ou menos, adequadamente de 500 nM ou menos, idealmente de 100 nM ou menos, e preferivelmente de 20 nM ou menos (o técnico habilitado apreciará que uma figura de IC50 menos indica um composto mais ativo). Os compostos da invenção podem possuir pelo menos uma afinidade seletiva de 10 vezes, tipicamente pelo menos uma afinidade seletiva de 20 vezes, adequadamente pelo menos uma afinidade seletiva de 50 vezes, e idealmente, pelo menos um afinidade seletiva de 100 vezes, para o PI3Ka humano e/ou isoformas PI3KP e/ou PI3KY e/ou PI3KÕ com relação a outras cinases humanas.
[0008] Os compostos da invenção possuem vantagens notáveis em termos de sua alta potência e seletividade, eficácia demonstrável, e propriedades farmacocinéticas de valor (incluindo desobstrução e biodisponibilidade).
[0009] A presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0001
em que R11 representa hidrogênio ou alquila C1-6 e R12 representa hidrogênio; ou alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-7, C37 cicloalquil(C1-6)alquila, arila, aril-alquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7-alquila (C1-6), heteroaril ou heteroaril-alquila (C1-6), qualquer grupo dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou R11 e R12, quando juntos com o átomo de carbono ao qual estes estão ambos ligados, representam cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7, grupos os quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes T representa oxigênio ou N-R25; V representa carbono ou nitrogênio; W representa carbono ou nitrogênio; R23 representa hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, hidróxi(C1- 6)alquila, trifluorometila, aril-alquila (C1-6), oxazolinila, triazolila, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, Cicloalcóxi C3-7, cicloalquila C3-7-alcóxi (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6), arilóxi, arilalcóxi (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, arilsulfinila, arilsulfonila, alquilsulfonilóxi C1-6, amino, azetidinila, morfolinila, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometila C2-6, alcoxicarbonil-amino C2-6, [(C2-6)alcoxicarbonil][(C1-6)alquil]amino, C1-6 alquil-sulfonilamino, C2-6 alquilcarbonila, alquilcarbonila oxima C2-6, O-(metil)oxima de alquilcarbonila C2-6, trifluorometilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonilaC2-6,aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6, [hidróxialquila (C1-6)]aminocarbonila, [di-alquilamino (C1-6)- alquila (C1-6)]aminocarbonila, di(C1-6)alquil-aminocarbonila, [alquila (C1-6)]-[ciano- alquila (C1-6)]aminocarbonila, [alquila (C1-6)][hidróxi-alquila (C1-6)]-aminocarbonila, [alcóxi (C1-6)-alquila (C1-6)][alquila (C1-6)]amino-carbonila, [di-alquila (C1-6)- aminoalquila (C1-6)][alquila(C1-6)]amino-carbonila,cicloalquilaC3-7 alquilaminocarbonila(C1-6),aril-alquilamino-carbonila(C1-6), heteroarilaminocarbonila, heteroarilalquilamino-carbonila (C1-6), azetidinilcarbonila, hidroxiazetidinilcarbonila, amino-azetidinilcarbonila, alcoxicarbonilamino C2-6 azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, alquilpirrolidinil (C1-6) carbonila, alcóxi C1-6- alquilpirrolidinilcarbonila (C1-6), di-alquilaminopirrolidinila (C1-6) carbonila, tiazolidinilcarbonila,oxotiazolidinilcarbonila,piperidinil-carbonila, alquilpiperazinilcarbonila (C1-6), morfolinilcarbonila, alquil-sulfonila C1-6, alquilsulfonilmetila C1-6 ou di-alquilaminosulfonila (C1-6) e R24representa hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6 ou di- alquilaminocarbonila (C1-6) ou R23 e R24, quando situados nos átomos de carbonos adjacentes, juntos representam metilenodióxi ou difluorometilenodióxi; e R25 representa alquila C1-6.
[0010] Onde qualquer um dos grupos nos compostos da fórmula (I) acima é estabelecido ser opcionalmente substituído, este grupo pode ser não substituído, ou substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, tais grupos serão não substituído, ou substituídos por um ou dois substituintes. Adequadamente, tais grupos não serão substituídos ou monossubstituídos.
[0011] Para o uso na medicina, os sais dos compostos da fórmula (I) serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, não obstante, ser úteis na preparação dos compostos da invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem os sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto da invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção carregam uma porção ácida, por exemplo, carbóxi, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados destes podem incluir os sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.
[0012] A presente invenção inclui dentro do seu escopo os solvatos dos compostos da fórmula (I) acima. Tais solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, por exemplo, solventes de hidrocarboneto tais como benzeno ou tolueno; solventes clorados tais como clorofórmio ou diclorometano; solventes alcoólicos tais como metanol, etanol ou isopropanol; solventes etéreos tais como éter dietílico ou tetraidrofurano; ou solventes de ésteres tais como acetato de etila. Alternativamente, os solvatos dos compostos da fórmula (I) podem ser formados com água, no caso que estes serão hidratos.
[0013] Os grupos alquila adequados que podem estar presentes nos compostos da invenção incluem grupos alquila C1-6 de cadeia reta e ramificados, por exemplo, grupos alquila C1-4.Os exemplo típicos incluem os grupos metila e etila, e grupos propila, butila e pentila de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquila particulares incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 2,2-dimetilpropila e 3-metilbutila. As expressões derivadas tais como “alcóxi C1-6”, “alquiltio C1-6”, “alquilsulfonila C1-6” e “alquilamino C1-6” devem ser adequadamente interpretadas.
[0014] Os grupos cicloalquila C3-7 específicos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloeptila.
[0015] Os grupos arila adequados incluem fenila e naftila, prefrivelmente fenila.
[0016] Os grupos aril-alquila (C1-6) incluem benzila, feniletila, fenilpropila e naftilmetila.
[0017] Os grupos heterocicloalquila adequados, que podem compreender os análogos fundidos com benzo destes, incluem azetidinila, tetraidrofuranila, diidrobenzofuranila, pirrolidinila, indolinila, tiazolidinila, imidazolidinila, tetraidropiranila, cromanila, piperidinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4- tetraidroisoquinolinila, piperazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, homopiperazinila, morfo-linila, benzoxazinila e tiomorfolinila.
[0018] Os grupos heteroarila adequados incluem os grupos furila, benzofurila, dibenzofurila, tienila, benzotienila, pirrolila, indolila, pirrolo[2,3-b]-piridinila, pirrolo[3,2- c]piridinila, pirazolila, pirazol[1,5-a]piridinila, indazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]-piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo- [1,2-a]pirazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, benzo-triazolila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, piridazinila, cinolinila, pirimidinila, pirazinila, quinoxalinila e cromenila.
[0019] O termo “halogênio” como aqui usado é intencionado incluir os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente flúor ou cloro.
[0020] Onde os compostos da fórmula (I) têm um ou mais centros assimétricos, estes podem existir como enantiômeros. Onde os compostos da invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, estespodem adicionalmente existir como diastereômeros. A invenção deve ser entendida estender-se a todos tais enantiômeros e diastereômeros, e Às misturas destes em qualquer proporção, incluindo racematos. A fórmula (I) e as fórmulas indicadas em seguida são intencionadas representar todos os esteroisômeros individuais e todas as misturas possíveis destes, a menos que de outro modo estabelecido e apresentado. Além disso, os compostos da fórmula (I) podem existir como tautômeros, por exemplo tautômeros ceto (CH2C=O)-enol (CH=CHOH). A Fórmula (I) e as fórmulas representadas em seguida são intencionadas representar todos os tautômeros individuais e todas as mistura possíveis destes, a menos que de outro modo estabelecido e apresentado.
[0021] Os valores típicos de R11 incluem hidrogênio, metila e etila.Em uma forma de realização, R11 é hidrogênio.Em outra forma de realização, R11 é alquila C1-6, especialmente metila.
[0022] Adequadamente, R12 representa hidrogênio; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou arila, qualquer grupo dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0023] Exemplos de substituintes típicos em R12 incluem halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, arilóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonila C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), alquil- carbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formila, alquil- carbonila C2-6, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, amino-carbonila, alquil-aminocarbonila C1-6, di-alquilaminocarbonila (C1-6), aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6 e di- alquilaminosulfonila (C1-6) especialmente halogênio, alcóxi C1-6 ou alquiltio C1-6.
[0024] Os exemplos de substituintes particulares em R12 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, fenóxi, metiltio, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metil-sulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, amino-carbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila especialmente cloro, metóxi ou metiltio.
[0025] Os valores típicos de R12 incluem hidrogênio, metila, n-propila, isopropila, isobutila, cicloexila e fenila.Um valor particular de R12 é metila.
[0026] Alternativamente, R11 e R12 podem formar juntos uma ligação espiro opcionalmente substituída. Deste modo, R11 e R12, quando juntos com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, podem representar cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7, dos grupos que podem ser não substituídos, ou substituídos por um ou mais, tipicamente por um ou dois substituintes. Neste contexto, R11 e R12, quando juntos com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, podem representar adequadamente um anel ciclopentila, cicloexila, pirrolidina ou piperidina opcionalmente substituído.
[0027] Em uma forma de realização preferida, T é N-R25.Em outra forma de realização, T é oxigênio.
[0028] Em uma forma de realização preferida, V é carbono.Em outra forma de realização, V é nitrogênio.
[0029] Em uma forma de realização preferida, W é carbono.Em outra forma de realização, W é nitrogênio.
[0030] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (I) como descrito acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R23 representa hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, hidróxi-alquila (C1-6), trifluorometila, aril-alquila (C1-6), hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, arilóxi, arilalcóxi (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, arilsulfinila, arilsulfonila, alquilsulfonilóxi C1-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonila C2-6, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6, [hidroxialquila (C1-6)]amino-carbonila, di-alquilamino (C1- 6)carbonila, [alquila(C1-6)]-[hidroxialquila(C1-6)]aminocarbonila,aril-alquilaminocarbonila (C1-6), azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, alquil-piperazinilcarbonila (C1-6) ou morfolinilcarbonila.
[0031] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (I) como descrito acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R23 representa hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, hidróxi-alquila (C1-6), trifluorometila, aril-alquila (C1-6), hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometóxi, arilóxi, arilalcóxi (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, arilsulfinila, arilsulfonila, alquil-sulfonilóxi C1-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilssulfonilamino C1-6, alquilcarbonila ou aminocarbonila C2-6.
[0032] Os valores particulares de R23 incluem hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, oxazolinila, triazolila, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, cicloalcóxi C3-7, cicloalquila C3-7-alcóxi (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6), azetidinila, morfolinila, alquil- carbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometila C2-6, alcoxicarbonil-amino C2-6, [alcóxi- carbonila (C2-6)][alquila (C1-6)]amino, alquil-sulfonilamino C1-6, alquilcarbonila C2-6, óxima de alquilcarbonila C2-6, O-(metil)óxima de alquilcarbonila C2-6, trifluorometilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonilaC2-6,aminocarbonila,alquilaminocarbonila C1-6, [hidróxi-alquila (C1-6)]aminocarbonila, [di-alquilamino (C1-6)- alquila (C1-6)]aminocarbonila, di-(C1-6)alquil-aminocarbonila, [alquila (C1-6)]- [cianoalquila(C1-6)]-aminocarbonila,[alquila(C1-6)][hidróxi-alquila(C1- 6)]aminocarbonila, [alcóxi (C1-6)-alquila (C1-6)][alquila (C1-6)]aminocarbonila, [di-alquila (C1-6)-aminoalquila (C1-6)][alquila (C1-6)]aminocarbonila, cicloalquila C3-7- alquilaminocarbonila(C1-6),aril-alquilaminocarbonila(C1-6),hetero- arilaminocarbonila, heteroaril-alquil-aminocarbonila (C1-6), azetidinil-carbonila, hidroxiazetidinilcarbonila, aminoazetidinilcarbonila, alcóxi-carbonilamino C2-6 azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, alquil-pirrolidinilcarbonila (C1-6), alcóxi C1-6 alquilpirrolidinilcarbonila(C1-6),di-alquilaminopirrolidinilcarbonila(C1-6),tiazolidinilcarbonila,oxo-tiazolidinilcarbonila,piperidinilcarbonila, alquilpiperazinilcarbonila(C1-6),morfolinilcarbonila, alquilsulfonilaC1-6, alquilsulfonilmetila C1-6 e di-alquilaminossulfonila (C1-6).
[0033] Os valores típicos de R23 incluem hidrogênio, halogênio, nitro, difluorometóxi, trifluorometóxi, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, alquilaminocarbonila C16, [hidróxi-alquila (C1-6)]aminocarbonila, di-alquilamino (C1-6)carbonila, [alquila (C1- 6)][hidroxialquila(C1-6)]-aminocarbonila,aril-alquilaminocarbonila (C1-6),azetidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, alquilpiperazinilcarbonila (C1-6) e morfolinil- carbonila.
[0034] Os valores adequados de R23 incluem hidrogênio, alquila C1-6, hidróxi, aril- alcóxi (C1-6) e alquilsulfonilóxi C1-6.
[0035] Os valores ilustrativos de R23 incluem hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, hidroximetila, trifluorometila, benzila, hidróxi, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, fenóxi, benzilóxi, metiltio, metilsulfinila, fenilsulfinila, fenilsulfonila, metilsulfonilóxi, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetila, carbóxi, metóxi-carbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, (hidróxietil)amino-carbonila, dimetilaminocarbonila, N-(hidroxietil)-N-metilamino-carbonila, benzilaminocarbonila, azetidinilcarbonila, pirrolidinil-carbonila, piperidinilcarbonila, metilpiperazinilcarbonila e morfolinil-carbonila.
[0036] Os valores específicos de R23 incluem hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, hidroximetila, trifluorometila, benzila, hidróxi, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, fenóxi, benzilóxi, metiltio, metilsulfinila, fenilsulfinila, fenilsulfonila, metilsulfonilóxi, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetila e aminocarbonila especialmente hidrogênio, metila, hidróxi, benzilóxi ou metilsulfonilóxi.
[0037] Os valores definitivos de R23 incluem hidrogênio, flúor, cloro, ciano, nitro, oxazolinila, triazolila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ciclobutilóxi, ciclopropil- metóxi, morfoliniletóxi, azetidinila, morfolinila, acetilamino, acetilaminometila, metoxicarbonil-amino, N-metoxicarbonil-N-metilamino, metilsulfonilamino, acetila, óxima de acetila, O-(metil)óxima de acetila, trifluorometilcarbonila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, (hidroxietil)aminocarbonila, (dimetilaminoetil)aminocarbonila, (1-hidroxiprop-2-il)aminocarbonila, dimetil- aminocarbonila, N-(ciano-metil)-N-metilaminocarbonila,N-(cianoetil)-N-metil- aminocarbonila, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonila, N-(metoxietil)-N-metil-amino- carbonila, N-(dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonila, N-isopropil-N-metil- aminocarbonila, dietilaminocarbonila, ciclopropilmetilamino-carbonila, benzilaminocarbonila, pirazolilaminocarbonila, piridinilmetil-aminocarbonila, azetidinilcarbonila, hidroxiazetidinilcarbonila, amino-azetidinilcarbonila, terc- butoxicarbonilamino-azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, metilpirrolidinilcarbonila, metoximetil-pirrolidinil-carbonila, dimetilaminopirrolidinilcarbonila, tiazolidinilcarbonila, oxo-tiazolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, metilpiperazinilcarbonila, morfolinilcarbonila, metilsulfonila, metilsulfonilmetila e dimetilamino-sulfonila.
[0038] Os valores selecionados de R23 incluem hidrogênio, flúor, nitro, difluorometóxi, trifluorometóxi, carbóxi, metoxicarbonila, metil-aminocarbonila, (hidroxietil)-aminocarbonila,dimetilaminocarbonila,N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonila, benzilaminocarbonila, azetidinil-carbonila, piperidinilcarbonila, metilpiperazinilcarbonila e morfolinil-carbonila.
[0039] Tipicamente, R23 pode representar hidrogênio, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, di-alquilaminocarbonila (C1-6), [alquila (C1-6)][cianoalquila (C1- 6)]aminocarbonila, [alcóxi (C1-6)-alquila (C1-6)][alquila (C1-6)]aminocarbonila ou azetidinilcarbonila.
[0040] Adequadamente, R23 pode representar hidrogênio, ciano, carbóxi, metoxicarbonila, dimetilaminocarbonila, N-(cianometil)-N-metilaminocarbonila, N- (metoxietil)-N-metilaminocarbonil ou azetidinil-carbonila.
[0041] Um valor particular de R23 é hidrogênio. Outro valor de R23 é ciano. Outro valor de R23 é carbóxi.Outro valor de R23 é alcoxicarbonila C2-6, especialmente metoxicarbonila.Outro valor de R23 é di-alquilaminocarbonila (C1-6), especialmente dimetilaminocarbonila. Outro valor de R23 é [alquila (C1-6)][cianoalquila (C1-6)]amino- carbonila, especialmente N-(cianometil)-N-metilaminocarbonila. Ainda outro valor de R23 é [alcóxi (C1-6)-alquila (C1-6)][alquila (C1-6)]aminocarbonila, especialmente N- (metoxietil)-N-metilamino-carbonila. Um valor adicional de R23 é azetidinilcarbonila.
[0042] Os valores definitivos de R24 incluem hidrogênio, cloro, metóxi e dimetilamino-carbonila.Um valor particular de R24 é hidrogênio.
[0043] Em uma forma de realização, R25 é adequadamente metila.
[0044] Os novos compostos específicos de acordo com a presente invenção incluem cada um dos compostos cuja preparação é descrita nos Exemplos em anexo, e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0045] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção como descrito acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0046] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ter uma forma adequada para a administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmicaou retal, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[0047] Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem ter a forma de, por exemplo, tabletes, pastilhas ou cápsulas preparadas através de meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de aglutinação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metil celulose); enchedores (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio); ou agentes de umectação (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestido através de métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a administração oral podem ocorrer na forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentados como um produto seco para a formação com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem se preparadas através de meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos ou conservadores. As preparações também podem conter sais de tampão, agentes de sabor, agentes de coloração ou agentes de adoçamento, como apropriado.
[0048] As preparações para a administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer a liberação controlada do composto ativo.
[0049] Para a administração bucal, as composições podem estar na forma de tabletes ou pastilhas formuladas em uma maneira convencional.
[0050] Os compostos da fórmula (I) podem ser formulados por administração parenteral através de injeção, por exemplo, por injeção ou infusão de bolo. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma única de dosagem, por exemplo, em ampolas de vidro ou recipientes de múltiplas dosagens, por exemplo, recipientes de vidro. As composições para injeção podem ter tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização, preservação e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para a formação com um veículo adequado, por exemplo, água isenta de pirógeno estéril, antes do uso.
[0051] Além das formulações descritas acima, os compostos da fórmula (I) também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas pela implantação ou pela injeção intramuscular.
[0052] Para a administração nasal ou administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente liberados na forma de uma apresentação de pulverização aerossol para acondicionamentos pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado ou mistura de gases.
[0053] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em um acondicionamento ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas únicas de dosagem contendo o ingrediente ativo. O acondicionamento ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para a administração.
[0054] Para a administração tópica, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente formulados em um unguento adequado contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, petróleo líquido, propileno glicol, polioxietileno, polióxi- propileno, cera emulsificadora e água.Alternativamente, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados em uma loção adequada contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres de cetila, álcool cetearílico, álcool benzílico, 2-octildodecanol e água.
[0055] Para a administração oftálmica, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente formulados como suspensões isotônicas microionizadas, solução salina de pH ajustado, com ou sem um conservante tal como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo nitrato de fenilmercúrio, cloreto de benzilalcônio ou acetato de clorexidina. Alternativamente, para a administração oftálmica, os compostos podem ser formulados em um unguento tal como petrolato.
[0056] Para a administração retal, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente formulados como supositórios. Estes podem ser preparados misturando-se o componente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido na temperatura ambiente mas líquido na temperatura retal e deste modo fundirá no reto para liberar o componente ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, ceras de abelha e polietileno glicóis.
[0057] A quantidade de um composto da invenção necessário para a profilaxia tratamento de uma condição particular variará dependendo do composto escolhido e da condição do paciente a ser tratado. Em geral, contudo, as dosagens diárias podem variar de cerca de 10 ng/kg a 1000 mg/kg, tipicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para a administração oral ou bucal, de cerca de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para a administração parenteral, e de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, por exemplo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, para a administração nasal ou administração por inalação ou insuflação.
[0058] Os compostos da fórmula (I) acima podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (III):
Figure img0002
em que R11, R12, T, V, W, R23 e R24 são como definidos acima, e L1 representa um grupo de partida adequado.
[0059] O grupo de partida L1 é tipicamente um átomo halogênio, por exemplo, bromo.
[0060] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol inferior tal como isopropanol ou um éter cíclico tal como tetraidrofurano, tipicamente sob condições básicas, por exemplo, na presença de uma base orgânica tal como N,N-diisopropiletilamina ou 2,6-lutidina.
[0061] Alternativamente, a reação pode ser efetuada em uma temperatura elevada em um solvente tal como 2-etoxietanol na presença de uma quantidade catalítica de um ácido mineral, por exemplo, ácido clorídrico concentrado.
[0062] Em alternativa, a reação pode ser efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano, ou um solvente aromático tal como tolueno, tipicamente sob condições básicas, por exemplo, na presença de uma base inorgânica tal como terc-butóxido de sódio, na presença de um catalisador de metal de transição. O catalisador de metal de transição é adequadamente acetato de paládio (II), em que caso a reação será idealmente realizada na presença de tetrafluoroborato de terc-butilfosfônio ou dicicloexil difenilfosfino.
[0063] Os intermediários da fórmula (II) acima em que L1 é bromo podem ser preparado a partir de um composto da fórmula (IV):
Figure img0003
em que R11 e R12 são como definidos acima; por diazotização/bromação.
[0064] A reação é convenientemente efetuada agitando-se o composto (IV) com nitrito de terc-butila e brometo de cobre (II) em um solvente adequado, por exemplo, acetonitrila.
[0065] Os intermediários da fórmula (IV) acima podem ser preparados reagindo- se tiouréia com um composto da fórmula (V):
Figure img0004
em que R11 e R12 são como definidos acima, e L2 representa um grupo de partida adequado.
[0066] O grupo de partida L2 é tipicamente um átomo halogênio, por exemplo, bromo.
[0067] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano, tipicamente sob condições básicas, por exemplo, na presença de uma base organic tal como N,N-diisopropiletilamina.
[0068] Alternativamente, a reação pode ser efetuada aquecendo-se os reagents em um solvente de alcanol inferior, por exemplo, um álcool de alquila C1-6 tal como etanol.
[0069] Em outro procedimento, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados através de um processo que compreende reagir um composto da fórmula (V) como definido acima com um composto da fórmula (VI): em que T, V, W, R23 e R24 são como definidos acima; sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre tiouréia e o composto (V).
[0070] Em um procedimento adicional, os compostos da fórmula (I) em que T é oxigênio podem ser preparados através de um processo que compreende reagir um composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula (VIII):
Figure img0005
em que R11, R12, V, W, R23 e R24 são como definidos acima; na presença de um catalisador de metal de transição; seguido pela remoção da porção de trimetilsilila da posição 2 do produto de cicloadição resultante.
[0071] O catalisador de metal de transição de uso na reação entre os compostos (VII) e (VIII) é adequadamente acetato de paládio (II), em que case, a reação possa ser convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um solvente dipolar aprótico tal como N,N- dimetilformamida, na presença de cloreto de lítio e uma base, tipicamente uma base inorgânica, por exemplo, um carbonato de metal alcalino terroso tal como carbonato de sódio.
[0072] A remoção da porção de trimetilsilila do produto de cicloadição resultante pode ser efetuada através do tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico.
[0073] Alternativamente, a porção de trimetilsilila pode ser removida através do tratamento com uma base, tipicamente uma base inorgânica, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de lítio.
[0074] Os intermediários da fórmula (VII) acima podem ser preparados reagindo- se um composto da fórmula (V) como definido acima com o composto da fórmula (IX):
Figure img0006
sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre os compostos (V) e (VI).
[0075] Onde estes não são comercialmente disponíveis, os materiais de partida da fórmula (III), (V), (VI), (VIII) e (IX) podem ser preparados através de métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos em anexo, ou através de métodos padrão bem conhecidos na técnica.
[0076] Será entendido que qualquer composto da fórmula (I) inicialmente obtido a partir de qualquer um dos processos acima pode, onde apropriado, ser subsequentemente elaborado em um outro composto da fórmula (I) através de técnicas conhecidas da técnica. Por via de exemplo, um composto da fórmula (I) em que R23 representa alcoxicarbonila C2-6, por exemplo, metóxi-carbonila, pode ser convertido no composto correspondente em que R23 representa carbóxi (-CO2H) sob condições de saponificação padrão, por exemplo, através do tratamento com uma base tal como hidróxido de lítio. Um composto da fórmula (I) em que R23 representa carbóxi (-CO2H) pode ser convertido no composto correspondente em que R23 contem um grupo amido, por exemplo, metilaminocarbonila, 2- hidroxietilaminocarbonila,dimetil-amino-carbonila,N-(cianometil)-N- metilaminocarbonila, N-(2-hidróxi-etil)-N-metilaminocarbonila, N-(2-metoxietil)-N- metilaminocarbonila, benzil-aminocarbonila, azetidin-1-ilcarbonila, pirrolidin-1- ilcarbonila, piperidin-1-ilcarbonila, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonila ou morfolin-4- ilcarbonila, através de um procedimento de duas etapas que compreende (i) tratamento do derivado de carbóxi com pentafluorofenol na presença de um agente de condensação tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; e (ii) reação do éster de pentafluorofenila deste modo obtido com a amina apropriada, por exemplo, metilamina, 2-hidroxietilamina, dimetilamina, N-(cianometil)-N-metilamina, N-(2- hidroxietil)-N-metilamina, N-(2-metoxietil)-N-metilamina, benzilamina, azetidina, pirrolidina, piperidina, 1-metilpiperazina ou morfolina.
[0077] Onde uma mistura de produtos é obtida a partir de qualquer um dos processos descritos acima para a preparação dos compostos de acordo com a invenção, o produto desejado pode ser separado destes em um estágio apropriado através de métodos convencionais tais como HPLC preparativo; ou cromatografia de coluna utilizando, por exemplo, sílica e/ou alumina em conjunção com um sistema de solventes apropriado.
[0078] Onde os processos acima descritos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem às misturas de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados através de técnicas convencionais. Em particular, onde é desejado obter um enantiômero particular de um composto da fórmula (I) este pode ser produzido a partir de uma mistura correspondente de enantiômeros usando qualquer procedimento convencional adequado para resolver os enantiômeros. Deste modo, por exemplo, os derivados diastereoméricos, por exemplo, sais, podem ser produzidos pela reação de uma mistura de enantiômeros da fórmula (I), por exemplo, um racemato, e um composto quiral apropriado, por exemplo, uma base quiral. Os diastereômeros podem ser então separados por quaisquer meios convenientes, por exemplo através da cristalização, e o enantiômero desejado recuperado, por exemplo, através do tratamento com um ácido no exemplo onde o diastereômero é um sal. Em outro processo de resolução, um racemato da fórmula (I) pode ser separado usando HPLC quiral.Além disso, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando-se um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos acima. Alternativamente, um enantiômero particular pode ser obtido realizando-se uma biotransformação enzimática de enantiômero específico, por exemplo, uma hidrólise do éster usando uma esterase, e depois purificado somente o ácido hidrolisado enantiomericamente puro do antípoda do éster não reagido. A cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser usados com intermediários ou produtos finais onde é desejado obter um isômero particular geométrico da invenção.
[0079] Durante qualquer uma das sequências sintéticas acima pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas participantes. Isto pode ser obtido por intermédio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edição, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio subsequente conveniente utilizando os métodos conhecidos na técnica.
[0080] Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos de acordo com a invenção.
[0081] Os compostos de acordo com esta invenção inibem potencialmente a atividade de PI3Ka e/ou PI3Kp e/ou PI3KY e/ou PI3Kõ humanos.
[0082] Ensaios de Inibição Enzimática
[0083] A medição da capacidade dos compostos de inibir a atividade cinase lipídica das quatro isoformas da PI3 cinase classe 1 (a, p, Y e õ) foi realizada usando um ensaio de fluorescência resolvida com o tempo homogênea comercialmente disponível como descrito por Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, de acordo com as instruções do fabricante (Upstate). Todos os ensaios foram realizados a 2 y,M de ATP e uma concentração de PI3 cinase classe 1 purificada conhecida por gerar o produto dentro da faixa linear do ensaio. As diluições do inibidor em DMSO foram adicionadas ao ensaio e comparadas com o desempenho do ensaio na presença de 2 % (v/v) de DMSO sozinho (100 % de atividade). A concentração de inibidor necessário para inibir a atividade enzimática em 50 % é cotada como a IC50.
[0084] Quando testados nos ensaios acima, os compostos dos Exemplos em anexo foram todos descobertos possui valores IC50 para a inibição da atividade de PI3Ka e/ou PI3KP e/ou PI3KY e/ou PI3KÕ humanos de 50 pM ou melhor.
[0085] EXEMPLOS
Figure img0007
[0086] Condições Analíticas
[0087] Todas as RMNs foram obtidas a 300 MHz ou 400 MHz.
[0088] Os compostos foram nomeados com o auxílio de ACD Labs Name (v. 7.0, 9.0 ou 10.0) fornecido pela Advanced Chemical Development, Toronto, Canadá.
[0089] Todas as reações que envolvem reagentes sensíveis ao ar ou umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio usando solventes secos e vidraria.
[0090] As purezas dos compostos e os tempos de retenção foram determinados por LCMS usando um dos Métodos de 1 a 9 abaixo.
[0091] HPLC preparativa para os compostos que necessitaram desta foi realizada usando um dos métodos de 10 a 13 abaixo.
[0092] Método 1: Coluna Luna C18 (2) 100 x 4,6 mm, 5 ym. Fase móvel A: 99,92 % de água, 0,8 % de ácido fórmico. Fase móvel B: 99,92 % de MeCN, 0,8 % de ácido fórmico.
[0093] Programa de gradiente (taxa de fluxo 3,0 ml/min, temperatura de coluna 35° C):
Figure img0008
[0094] Método 2: Coluna Luna C18(2) 100 x 4,6 mm, 5 y m. Fase móvel A: 5 mM de NH4OAc, pH 5,8. Fase móvel B: 95:5 MeCN : 100 mM de NH4OAc, pH 5,8.
[0095] Programa de gradiente (taxa de fluxo 3,0 ml/min, temperatura de coluna 35°C):
Figure img0009
[0096] Método 3: Coluna Gemini C18 50 x 4,6 mm, 5 y m. Fase móvel A: 99,9 % de 10 mM de formato de amônio, 0,1 % de ácido fórmico. Fase móvel B: 94,9 % de MeCN, 0,1 % de ácido fórmico, 5 % fase móvel A.
[0097] Programa de gradiente (taxa de fluxo 0,9 ml/min, temperatura de coluna 40° C):
Figure img0010
[0098] Método 4: Coluna Gemini C18 50 x 4,6 mm, 5 y m. Fase móvel A: 99,9 % de 10 mM de formato de amônio, 0,1 % de amônia. Fase móvel B: 94,9 % de MeCN, 0,1 % de amônia, 5 % de fase móvel A.
[0099] Programa de gradiente (taxa de fluxo 3,0 ml/min, temperatura de coluna 40° C):
Figure img0011
[00100] Método 5: Coluna Gemini C18 50 x 4,6 mm, 5 y m. Fase móvel A: 99,9 % de formato de amônio, 0,1 % de ácido fórmico. Fase móvel B: 94,9 % MeCN, 0,1 % de ácido fórmico, 5 % de fase móvel A.
[00101] Programa de gradiente (taxa de fluxo 0,9 ml/min, temperatura de coluna 40° C):
Figure img0012
[00102] Método 6: Coluna Gemini C18 30 x 3,0 mm, 3 y m. Fase móvel A: 99,9 % de 10 mM de formato de amônio, 0,1 % de ácido fórmico. Fase móvel B: 94,9 % MeCN, 0,1 % de ácido fórmico, 5 % de fase móvel A.
[00103] Programa de gradiente (taxa de fluxo 1,2 ml/min, temperatura de coluna 40° C):
Figure img0013
Figure img0014
[00104] Método 7: Coluna Gemini C18 30 x 3,0 mm, 3 y m. Fase móvel A: 99,9 % de 10 mM de formato de amônio, 0,1 % de solução de amônia. Fase móvel B: 94,9 % de MeCN, 0,1 % de solução de amônia, 5 % de fase móvel A.
[00105] Programa de gradiente (taxa de fluxo 1,2 ml/min, temperatura de coluna 40° C):
Figure img0015
[00106] Método 8: Coluna Gemini C18 30 x 3,0 mm, 3 y m. Fase móvel A: 99,9 % de 10 mM de formato de amônio, 0,1 % de ácido fórmico. Fase móvel B: 100 % de MeCN.
[00107] Programa de gradiente (taxa de fluxo 1,2 ml/min, temperatura de coluna 40° C):
Figure img0016
[00108] Método 9: Coluna Gemini C18 30 x 3,0 mm, 3 y m. Fase móvel A: 99,9 % de 10 mM de formato de amônio, 0,1 % de solução de amônia. Fase móvel B: 100 % de MeCN.
[00109] Programa de gradiente (taxa de fluxo 1,2 ml/min, temperatura de coluna 40° C):
Figure img0017
Figure img0018
[00110] Método 10: Coluna Luna C18(2) 250 x 21,2 mm, 5 y m. Fase móvel A: 99,92 % de água, 0,8 % de ácido fórmico. Fase móvel B: 99,92 % de MeCN, 0,8 % de ácido fórmico.
[00111] Programa de gradiente (taxa de fluxo 25,0 ml/min), temperatura de coluna: ambiente, gradiente variável.
[00112] Método 11: Coluna Luna C18(2) 250 x 21,2 mm, 5 y m. Fase móvel A: 10 mM de NH4OAc, pH 5,8. Fase móvel B: 95 % MeCN, 5 % de 200 mM de NH4OAc, pH 5,8.
[00113] Programa de gradiente (taxa de fluxo 25,0 ml/min), temperatura de coluna: ambiente, gradiente variável.
[00114] Método 12: Coluna Gemini C18 150 x 21,2 mm, 10 y m. Fase móvel A: 99,9 % de formato de amônio, 0,1 % de ácido fórmico. Fase móvel B: 94,9 % de MeCN, 0,1 % de ácido fórmico, 5 % de fase móvel A.
[00115] Programa de gradiente (taxa de fluxo 20,0 ml/min), temperatura de coluna: ambiente, gradiente variável.
[00116] Método 13: Coluna Gemini C18 150 x 21,2 mm, 10 y m. Fase móvel A: 99,9 % de formato de amônio, 0,1 % de solução de amônia. Fase móvel B: 94,9 % de MeCN, 0,1 % de solução de amônia, 5 % da fase móvel A.
[00117] Programa de gradiente (taxa de fluxo 20,0 ml/min), temperatura de coluna: ambiente, gradiente variável.
[00118] Intermediário 1
[00119] Cloridreto de 3-amino-3-metilbutanoato de etila
[00120] A uma solução agitada de 3,3-dimetilacrilato de etila (5,0 g, 39,1 mmol) em EtOH (20 ml) em um reator de Parr® a 0° C foi adicionado NH3 líquido (cerca de 20 ml). O reator foi lacrado e aquecido até 90° C por 24 horas. A mistura de reação foi depois resfriada até a temperatura ambiente, borbulhada com nitrogênio para remover o NH3 residual e tratada com 4M de HCl em dioxano (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente e depois evaporada no vácuo até a secura. A pasta cinza resultante foi triturada com DCM, filtrada e secada para fornecer o composto do título (5,0 g, 70 %) como um sólido cinza que foi usado sem outra purificação. ÕH (CDCb) 8,27 (3H, br. s), 4,10 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,65 (2H, s), 1,26 (6H, s), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz).
[00121] Intermediário 2
[00122] 3-[(3-etóxi-3-oxopropanoiI)amino]-3-metiIbutanoato de etiIa
[00123] A uma suspensão agitada do Intermediário 1 (5,0 g, 27,4 mmoI) em DCM (40 mI) foi adicionado NEt3 (11,1 g, 15,3 mI, 109,6 mmoI). A mistura de reação foi depois resfriada até 0° C e cloreto de malonil etila (4,4 g, 3,7 ml, 28,8 mmol) foi adicionado às gotas. A suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas antes de diluída com DCM (50 ml) e lavada com 1M de HCl aquoso (50 ml) e água (2 x 50 ml). Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados no vácuo para fornecer o composto do título (5,0 g, 71 %) como um óleo laranja que foi usado sem outra purificação. ÕH (DMSO-de) 7,75 (1H, br. s), 4,15 - 3,95 (4H, m), 3,14 (2H, s), 2,71 (2H, s), 1,29 (6H, s), 1,21 - 1,11 (6H, m).
[00124] Intermediário 3
[00125] 6,6-Dimetilpiperidino-2,4-diona
[00126] A uma solução agitada de NaOEt, preparada in situ a partir de Na (0,53 g, 23,16 mmol) em EtOH (30 ml), foi adicionada às gotas uma solução do Intermediário 2 (5,00 g, 19,30 mmol) em tolueno (30 ml) e a mistura de reação foi aquecida até 80° C por 2 horas. A solução foi depois concentrada a cerca de 10 ml e o resíduo foi dissolvido em tolueno (30 ml) e extraído com água (3 x 30 ml).As camadas aquosas combinadas foram acidificadas ao pH 2 a 3 com 1M de HCl aquoso e extraídas com EtOAc (4 x 50 ml).As frações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas no vácuo para fornecer um sólido amarelo claro que foi dissolvido em MeCN (90 ml) contendo 1 % de água. A solução foi aquecida até o refluxo por 2 horas e depois evaporada no vácuo até a secura. O sólido resultante foi triturado com éter diisopropílico, filtrado e secado para fornecer o composto do título (1,55 g, 57 %) como um sólido creme que foi usado sem outra purificação. Tanto a forma ceto quanto enol foram observadas (razão de 3,6:1 ceto/enol). õH (DMSO-d6) 10,29 (1H, br. s, enol), 8,14 (1H, br. s, ceto), 6,66 (1H, s, enol), 4,81 (1H, s, enol), 3,15 (2H, s), 2,51 (2H, s), 1,20 (6H, s, ceto), 1,1,8 (6H, s, enol).
[00127] INTERMEDIÁRIO 4
[00128] 1,1-dióxido de (3a,R)-Tetraidro-3H-[1,2,3]oxatiazol[4,3-c][1,4]oxazina
[00129] A uma solução do Intermediário 19 (30 g, 257 mmol) dissolvido em DCM anidro (250 ml) foi adicionado piridina (43,5 ml, 539 mmol) e a solução foi resfriada até -70° C (banho de CO2/IPA). Cloreto de sulfurila (21,7 ml, 270 mmol) dissolvido em DCM anidro (200 ml) foi adicionado às gotas durante 1 hora (assim como para manter a temperatura de reação abaixo de -60° C). A reação foi agitada a -70° C por 2 horas e de -10 a -20° C (banho de MeOH/gelo) por 2 horas antes de ser extinta pela adição de água (15 ml) e aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi separada e a fração aquosa extraída com mais DCM (2 x 100 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 ml), salmoura (15 ml), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas no vácuo para fornecer o composto do título (24,7 g, 54 %) como um óleo amarelo que solidificou até um sólido laranja pegajoso no repouso na temperatura ambiente que foi usado sem outra purificação. ÕH (CDCte) 4,51 (1H, dd, J 8,1 e J 6,4 Hz), 4,23 (1H, dd, J 9,1 e J 8,1 Hz), 3,95 (1H, dd, J 11,6 e J 3,4 Hz 3,84 - 3,64 (3H, m), 3,54 (1H, dd, J 11,6 e J 7,7 Hz), 3,29 (1H, dt, J 12,0 e J 3,4 Hz), 3,06 (1H, m).
[00130] INTERMEDIÁRIO 5
[00131] (3S)-3-(Prop-2-in-1-il)morfolina
[00132] A uma solução do trimetilsilil acetileno (27,59 ml, 195,25 mmol) dissolvido em THF anidro (250 ml) a 0° C foi adicionado n-butilítio (78,1 ml, 201 mmol, 2,5 M em hexanos) às gotas durante 15 minutos. Após agitar nesta temperatura por 40 minutos, uma solução do Intermediário 4 (11,65 g, 65,083 mmol) dissolvido em DMPU (11 ml) foi adicionado lentamente por 15 minutos e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após agitar na temperatura ambiente por 1,8 h, a mistura de reação foi extinta pela adição de água (cerca de 4 ml) e o solvente (não DMPU) foi removido no vácuo. Ao óleo escuro resultante foram adicionados HCl aquoso (10 % v/v, 200 ml) e MeOH (100 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente for 18 horas. A solução foi depois concentrada no vácuo para fornecer o composto do título (17,059 g, cerca de 74 % de rendimento) como um óleo escuro bruto (contendo cerca de 11 ml de DMPU) que foi usado sem outra purificação. 5H (CD3OD) 3,89 (1H, dd, J 11,2 e J 3,1 Hz), 3,76 (1H, dt, J 11,2 e J 2,7 Hz), 3,45 - 3,56 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,89 (3H, m), 2,39 (1H, t, J 2,7 Hz), 2,25 (2H, dd, J 6,8 e J 2,7 Hz). Próton permutável não foi observado.
[00133] INTERMEDIÁRIO 6
[00134] (3S)-3-(prop-2-in-1-il)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[00135] A uma solução do Intermediário 5 bruto (17,059 g, contendo 11 ml de DMPU), dissolvido em DCM anidro (300 ml) a 0° C, foi adicionado DIPEA (13,04 ml, 74,85 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (15,624 g, 71,59 mmol) e a mistura de reação aquecida até a temperatura ambiente. Após agitar por 18 horas, a mistura de reação foi lavada com salmoura e a fração orgânica foi secada usando um cartucho separador de fases Isolute® e concentrada no vácuo para fornecer um óleo marrom escuro. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 10:1 EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (8,79 g, 59 % do Intermediário 4) como um óleo amarelo. 5H (CD3OD) 3,95 (1H, m), 3,75 (1H, d, J 14,2 Hz), 3,70 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,19 (1H, t, J 2,7 Hz), 1,35 (9H, s).
[00136] INTERMEDIÁRIO 7 (MÉTODO H)
[00137] (3S)-3-[3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-il]morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[00138] A uma solução do Intermediário 6 (8,05 g, 35,7 mmol) dissolvida em THF anidro (250 ml) a 0° C foi adicionado n-butilítio (15,7 ml, 39,3 mmol, 2,5 M em hexanos) às gotas durante 15 minutos. Após agitar por 30 minutos, clorotrimetilsilano foi adicionado lentamente durante 5 minutos e a mistura de reação agitada por 45 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após agitar na temperatura ambiente por 18 h, a mistura de reação foi extinta pela adição de água (cerca de 1 ml) e o solvente foi removido no vácuo. A mistura bruta foi dissolvida em DCM e lavada com água, a fase aquosa foi extraída com DCM adicional (500 ml) e as frações orgânicas combinadas foram secadas usando um cartucho de separação de fase Isolute® e concentradas no vácuo para fornecer um óleo marrom escuro. Purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 5 a 20 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (8,1 g, 76 %) como um óleo incolor e o material de partida recuperado (1,25 g, 15 %). ÕH (CD3OD) 3,91 (1H, m), 3,82 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,70 (1H, dd, J 3,6 e J 11,4 Hz), 3,58 (1H, dd, J 2,9 e J 13,7 Hz), 3,40 - 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J 9,1 e J 16,7 Hz), 2,38 (1H, dd, J 6,4 e J 16,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,00 (9H, s).
[00139] INTERMEDIÁRIO 8 (MÉTODO I)
[00140] (3S)-3-{[5-(difluorometoxi)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}-morfolina-4- carboxilato de terc-butila
[00141] A uma solução do Intermediário 7 (0,571 g, 1,93 mmol) dissolvido em DMF (23 ml) foi adicionado o Intermediário 20 (0,55 g, 1,93 mmol), LiCl (0,82 g, 1,93 mmol), Na2CO3 (0,409 g, 3,86 mmol) e Pd(OAc)2 (0,017 g, 0,8 mmol) e a mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo e depois purificada com nitrogênio. A mistura de reação foi depois aquecida a 100° C por 6 hora. A mistura de reação bruta foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido no vácuo para fornecer um óleo marrom. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 10 a 30 % de EtOAc/hexanos; seguido por SiO2, DCM) forneceu o composto do título (0,462 g, 53 %) como um óleo amarelo. LCMS (ES+) 399,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,95 minutos (Método 5).
[00142] INTERMEDIÁRIO 9 (MÉTODO J)
[00143] 5-(Difluorometoxi)-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
[00144] Ao Intermediário 8 (0,2,85 g, 0,63 mmol) a 0° C foi adicionado 4M de HCl em 1,4-dioxano (8 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e o resíduo bruto foi dissolvido em DCM (25 ml) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml). A fração aquosa foi novamente extraída com DCM (3 x 20 ml) e as frações orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas no vácuo para fornecer o composto do título (0,197 g, quantitativo) como um óleo amarelo que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES+) 283,0 (M+H)+, RT 2,27 minutos (Método 5).
[00145] INTERMEDIÁRIO 10 (MÉTODO K)
[00146] (3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotio-amida
[00147] A uma solução de 1,1’-tiocarbonildiimidazol (0,137 g, 0,77 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado o Intermediário 9 (0,197 g, 0,70 mmol) dissolvido em THF (5 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 hora. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e dissolvido em MeCN (7 ml) e NH3 aquoso (20 % v/v, 7 ml) foi adicionado.A mistura de reação foi agitada a 60° C por 4 hora. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada no vácuo para fornecer um óleo amarelo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 9:10 EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (0,106 g, 44 %) como um óleo amarelo. LCMS (ES+) 342,0 (M+H)+, RT 2,91 minutos (Método 5).
[00148] INTERMEDIÁRIO 11
[00149] 3-{[(3S)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-2-(trimetilsilil)-1H-indol-5- carboxilato de metila
[00150] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-3-iodobenzoato de metila e do Intermediário 7 de acordo com Método I e foi isolado como um sólido amarelo pegajoso (59 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 10 a 25 % de EtOAc/hexanos). LCMS (ES+) 392,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,58 minutos (Método 3).
[00151] INTERMEDIÁRIO 12
[00152] 3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-5-carboxilato de metila
[00153] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 11 de acordo com Método J e foi isolado como uma goma marrom (quantitativa) que foi usada como um intermediário bruto. LCMS (ES+) 275,0 (M+H)+, RT 2,30 minutos (Método 5).
[00154] INTERMEDIÁRIO 13
[00155] 3-{[(3S)-4-(aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-carboxilato de metila
[00156] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 12 de acordo com o Método K e foi isolado como um sólido amarelo (99 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 4 % MeOH/DCM). LCMS (ES+) 334,0 (M+H)+, RT 2,25 minutos (Método 4).
[00157] INTERMEDIÁRIO 14
[00158]3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol-[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-carboxilato de penta-fluorofenila
[00159] A uma solução do Intermediário 45 (1,96 g, 4,46 mmol) em DMF (10 ml) e DCM (150 ml) foi adicionado pentafluorofenol (0,86 g, 4,68 mmol) e EDC (0,94 g, 4,91 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. DIPEA (1,15 g, 1,56 ml, 8,92 mmol), e mais pentafluorofenol (0,22 g, 1,20 mmol) e EDC (0,24 g, 1,25 mmol), foram adicionados e agitados por 2 horas adicionais na temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada no vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 6 % de MeOH/DCM) forneceu o composto do título (1,41 g, 52 %) como um goma marrom. LCMS (ES+) 607,3 (M+H)+, RT 3,23 minutos (Método 3).
[00160] INTERMEDIÁRIO 15
[00161] 3-Bromo-6,6-dimetilpiperidino-2,4-diona
[00162] A uma suspensão agitada do Intermediário 3 (10,00 g, 70,9 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado NaHSO4 (2,12 g, 17,7 mmol). A suspensão foi resfriada até 0° C e NBS (12,62 g, 70,9 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas depois de DCM (200 ml) e água (100 ml) serem adicionados. A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml).As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 200 ml), secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi evaporado no vácuo. O sólido branco foi triturado com IPA (3 x 50 ml), depois filtrado para fornecer o composto do título (10,3 g, 66 %) como um sólido branco. 5H (DMSO-de) 10,80 (1H, br. s), 7,26 (1H, br. s), 2,50 (2H, s) para o tautômero principal. LCMS (ES+) 220,0 e 222,0 (1:1 de razão) (M+H)+, RT 1,94 minutos (Método 3).
[00163] INTERMEDIÁRIO 16
[00164] N-Benzil-D-serina
[00165] A uma solução agitada de D-serina (14,7 g, 140,0 mmol) em 2M de NaOH aquoso (70 ml) foi adicionado benzaldeído (14,6 g, 14,0 ml, 138,0 mmol). A mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente por 1 hora antes de resfriar até 5° C. NaBH4 (1,5 g, 40,0 mmol) foi adicionado às porções tal que uma temperatura interna entre 6 e 10° C foi mantida. Após a adição, a mistura de reação foi deixada agitar a 5° C por 30 minutos e depois na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até 5° C e outra porção de NaBH4 (1,5 g, 40,0 mmol) foi adicionada às porções tal que uma temperatura interna de <10° C foi mantida. O banho de gelo foi removido no término da adição e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi depois extraída com Et2O (3 x 100 ml) e a fase aquosa acidificada até o pH 5 com HCl concentrado. O precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com água. O produto foi secado no vácuo para fornecer o composto do título (24,0 g, 88 %) como um sólido branco. ÕH (DMSO-de) 7,45 - 7,30 (5H, m), 4,04 - 3,91 (2H, m), 3,70 - 3,61 (3H, m), 3,17 (1H, t, J 5,8 Hz).
[00166] INTERMEDIÁRIO 17
[00167] Ácido (3R)-4-benzil-5-oxomorfolina-3-carboxílico
[00168] A uma solução agitada de Intermediário 16 (35,0 g, 179,0 mmol) em uma solução aquosa de NaOH (9,3 g, 200,0 ml, 232,5 mmol) a 0° C foi lentamente adicionado cloreto de cloroacetila (24,2 g, 17,0 ml, 214,0 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois agitada por 30 minutos. 10 M de uma solução aquosa de NaOH (45,0 ml, 465,0 mmol) foram adicionados e a mistura de reação aquecida até 45° C por 4 horas. A mistura de reação foi depois resfriada até 10° C e acidificada até o pH 1 com HCl concentrado. No repouso a 4° C o produto foi cristalizado da mistura e foi coletado por filtração, lavada com água fria e depois secada no vácuo para fornecer o composto do título (18,0 g, 43 %) como um sólido branco. õH (DMSO-d6) 13,51 - 12,53 (1H, br. s), 7,38 - 7,25 (5H, m), 5,27 (1H, d, J 15,3 Hz), 4,24 - 4,10 (3H, m), 3,94 - 3,88 (2H, m), 3,83 (1H, d, J 15,3 Hz). LCMS (ES+) 236,0 (M+H)+.
[00169] INTERMEDIÁRIO 18
[00170] [(3S)-(4-Benzilmorfolin-3-il)]metanol
[00171] A uma solução agitada do Intermediário 17 (17,7 g, 75,3 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado NEt3 (7,3 g, 10,0 ml, 72,0 mmol). A solução foi depois resfriada até 0° C e um complexo de BH3.Me2S (10 M em THF, 45,0 ml, 450,0 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 12 horas e, após resfriar até a temperatura ambiente, o excesso de borano foi destruído pela adição lenta de MeOH a 0° C. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e o sólido branco resultante foi dissolvido em EtOAc (120 ml) e lavada com uma solução aquosa de NaOH (20 % v/v, 2 x 100 ml).A fração orgânica foi depois extraída em 2 M de HCl aquoso (2 x 150 ml). As frações ácidas aquosas combinadas foram depois basificadas até o pH 14 (adição de NaOH sólido) e foram re-extraídas com EtOAc (2 x 150 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas no vácuo para fornecer o composto do título (13,5 g, 87 %) como um óleo claro que não necessitou de nenhuma outra purificação. ÕH (CDCI3) 7,29 - 7,16 (5H, m), 4,05 (1H, d, J 12,8 Hz), 3,88 (1H, dd, J 11,5 e J 4,5 Hz), 3,78 (1H, m), 3,70 - 3,53 (2H, m), 3,51 - 3,40 (2H, m), 3,20 (1H, d, J 13,2 Hz), 2,68 (1H, dt, J 12,1 e J 2,8 Hz), 2,48 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,20 - 2,15 (1H, br. s).
[00172] INTERMEDIÁRIO 19
[00173] (3S)-Morfolin-3-ilmetanol
[00174] A uma solução fluxada com nitrogênio do Intermediário 18 (10,0 g, 4,8,3 mmol) em MeOH (300 ml) foi adicionado 10 % em peso de paládio no carbono (2,0 g) e a mistura de reação colocada em um dispositivo de Parr® sob 50 psi de H2 por 18 horas. A mistura resultante foi depois filtrada através de Celite® e concentrada no vácuo para fornecer o composto do título (5,2 g, 92 %) como um óleo incolor. õH (CDCl3) 3,81 - 3,76 (2H, m), 3,58 - 3,43 (3H, m), 3,35 - 3,28 (1H, m), 2,99 - 2,91 (5H, br. m). LCMS (ES+) 118,0 (M+H)+.
[00175] INTERMEDIÁRIO 20
[00176] 2-Iodo-4-difluorometoxianilina
[00177] Uma solução de 4-(difluorometoxi)anilina (1,0 g, 6,30 mmol) em AcOH (6 ml) foi aquecida até 60° C e monocloreto de iodo (1,07 g, 6,6 mmol) em AcOH (15 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi depois aquecida até 85° C e agitada por 1,5 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água fria e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado no vácuo para fornecer um óleo marrom escuro. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 10 a 20 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,40 g, 22 %) como um óleo marrom escuro. SH (DMSO-d6) 7,38 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,98 - 6,94 (1H, m), 6,97 (1H, t, J 74,8 Hz), 6,75 (1H, d, J 8,8 Hz), 5,20 (2H, br. s). LCMS (ES+) 2,86,0 (M+H)+, RT 3,28 minutos (Método 5).
[00178] INTERMEDIÁRIO 21
[00179] 3-{[(3S)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-1-metil-2-(trimetil-silil)- 1H-indol-5-carboxilato de metila
[00180] A uma solução agitada de Intermediário 11 (2,0 g, 4,48 mmol) em THF (30 ml) a 0° C foi adicionado NaH (0,19 g, 60 % dispersão em óleo, 4,93 mmol). A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 30 minutos. Iodeto de metila (0,33 ml, 5,37 mmol) foi depois adicionado, e a mistura de reação deixada aquecer até a temperatura ambiente, depois agitada por 18 horas. Água (1 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi concentrada no vácuo.DCM (25 ml) e água (10 ml) foram adicionados.A fração orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada no vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 10 a 25 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,95 g, 95 %) como um óleo amarelo claro. LCMS (ES+) 405,1 ((M-tBu)+H)+, RT 3,80 minutos (Método 3).
[00181] INTERMEDIÁRIO 22
[00182] 1-metil-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-5-carboxilato de metila
[00183] A uma solução agitada de Intermediário 21 (1,95 g, 4,23 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado 4M de HCl em 1,4-dioxano (20 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, depois concentrada no vácuo. Água (10 ml) e DCM (10 ml) foi adicionada. A fração aquosa foi separada, basificada pela adição de NaHCO3 saturado aquoso, depois extraída com DCM (5 x 30 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas no vácuo para fornecer o composto do título (1,02 g, 84 %) como um sólido amarelo que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES+) 289,2 (M+H)+, RT 2,00 minutos (Método 3).
[00184] INTERMEDIÁRIO 23
[00185] 3-{[(3S)-4-(aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5- carboxilato de metila
[00186] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 22 de acordo com o Método K e foi isolado como uma goma marrom (80 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 6 % MeOH/DCM). LCMS (ES+) 34,8,2 (M+H)+, RT 2,63 minutos (Método 3).
[00187] INTERMEDIÁRIO 24
[00188] 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol-[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carboxilato de pentafluorofenila
[00189] A uma solução agitada do Exemplo 2 (1,0 g, 2,20 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado pentafluorofenol (0,49 g, 2,64 mmol), DIPEA (0,77 ml, 4,41 mmol) e EDC (0,55 g, 2,86 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, depois concentrada no vácuo. DCM (15 ml) e água (15 ml) foram adicionados.A fração orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada no vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 4 % de MeOH/DCM) forneceu o composto do título (1,04 g, 76 %) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 621,3 (M+H)+, RT 3,52 minutos (Método 4).
[00190] INTERMEDIÁRIO 25
[00191] (3S)-3-{[5-ciano-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil} morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[00192] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 7 e 4-amino-3- iodobenzonitrila de acordo com o Método I e foi isolado como um sólido amarelo (50 %) após o trabalho (EtOAc e água) e purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 5 a 100 % de EtOAc/hexanos). LCMS (ES+) 414,0 (M+H)+, RT 3,92 minutos (Método 5).
[00193] INTERMEDIÁRIOS 26 E 27
[00194] (3S)-3-[3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-il]morfolina-4-carbotioamida e (3S)-3- (prop-2-in-1-il)morfolina-4-carbotioamida, respectivamente
[00195] A uma solução agitada de trimetilsilil acetileno (30,3 ml, 215,0 mmol) em THF (300 ml) a 0° C foi adicionado n-butilítio (86,2 ml, 2,5M em hexanos, 215,0 mmol) às gotas durante 15 minutos. Após agitar nesta temperatura por 30 minutos, Intermediário 4 (19,3 g, 107,7 mmol) foi adicionado durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 20 minutos, e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente Após agitar na temperatura ambiente por 40 minutos, a mistura de reação foi extinta pela adição de 2M de HCl aquoso (80 ml) e MeOH (50 ml), depois agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (60 ml). DIPEA (4,9 ml, 2,84 mmol) depois 1,1’-tiocarbonildiimidazol (5,3 g, 29,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, depois dividida entre DCM (50 ml) e água (30 ml). A fração orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada no vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 2 % de MeOH/DCM, seguido por SiO2, 60 a 80 % de EtOAc/hexanos) forneceu o primeiro composto do título (2,35 g, 34 %) como uma goma marrom, LCMS (ES+) 257,0 (M+H)+, RT 3,206 minutos (Método 5), seguido pelo segundo composto do título (1,55 g, 31 %) como uma goma marrom, LCMS (ES+) 185,0 (M+H)+, RT 2,47 minutos (Método 5). Estes foram ambos usados individualmente sem outra purificação.
[00196] INTERMEDIÁRIO 28
[00197] 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol-[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-2-(trimetilsilil)-1-benzofurano-5-carboxilato de metila
[00198] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 49 e 4-hidróxi- 3-iodobenzoato de metila de acordo com o Método I e foi isolado como uma goma marrom (49 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 100 % de EtOAc/hexanos). LCMS (ES+) 528,2 (M+H)+, RT 3,46 minutos (Método 9).
[00199] INTERMEDIÁRIO 29
[00200] Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]-tiazol[5,4-c]piridin- 2-il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5-carboxílico
[00201] A uma solução agitada do Intermediário 28 (0,326 g, 0,62 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) foi adicionada uma solução do LiOH.H2O (0,054 g, 1,29 mmol) em água (5 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois a 60° C por 1 hora, e depois na temperatura ambiente por 18 horas antes de ser concentrado no vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (20 ml) e a solução lavada com DCM (3 x 25 ml). A fração aquosa foi separada, acidificada com 1M de HCl aquoso, depois extraída com EtOAc (4 x 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas no vácuo para fornecer o composto do título (0,135 g, 49 %) como um sólido branco escuro que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES+) 442,2 (M+H)+, RT 1,82 minuto (Método 9).
[00202] INTERMEDIÁRIO 30
[00203] 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol-[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5-carboxilato de pentafluorofenila
[00204] A uma solução agitada do Intermediário 29 (0,135 g, 0,31 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado pentafluorofenol (0,062 g, 0,34 mmol) e EDC (0,070 g, 0,37 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, depois usada como tal para a etapa seguinte. LCMS (ES+) 608,1 (M+H)+, RT 3,39 minutos (Método 9).
[00205] INTERMEDIÁRIO 31
[00206] (3S)-3-{[5-ciano-1-metil-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4- carboxilato de terc-butila
[00207] A uma solução agitada de Intermediário 25 (1,6 g, 3,87 mmol) em THF (20 ml) a -7,8° C foi adicionado n-butilítio (1,9 ml, 2,5M em THF, 4,85 mmol). Após agitar nesta temperatura por 10 minutos, MeI (0,3 ml, 4,84 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. EtOAc (10 ml) e salmoura (20 ml) foram adicionados.A fração aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 20 ml).As frações orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas no vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 15 a 60 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,60 g, quantitativa) como um sólido branco escuro. LCMS (ES+) 427,0 (M+H)+, RT 2,51 minutos (Método 12).
[00208] INTERMEDIÁRIO 32
[00209] 1-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-5-carbonitrila
[00210] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 31 de acordo com o Método J e foi isolado como um óleo amarelo (71 %) que foi usado sem outra purificação. LC, RT 1,45 minutos (Método 12).
[00211] INTERMEDIÁRIO 33
[00212] (3S)-3-[(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
[00213] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 32 de acordo com o Método K e foi isolado como um sólido marrom (92 %) que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES+) 298,0 (M-NH2)+, RT 1,76 minutos (Método 12).
[00214] INTERMEDIÁRIO 34
[00215] (3S)-3-{[2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc- butila
[00216] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 7 e 2- iodoanilina de acordo com Método I e foi isolado como um sólido branco (40 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 15 a 60 % de EtOAc/hexanos). LCMS (ES+) 333,0 ((M-tBu)+H)+, 2,50 minutos (Método 12).
[00217] INTERMEDIÁRIO 35
[00218] (3S)-3-{[1-metil-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil} morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[00219] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 34 de acordo com o Método W (usando somente 1,1 equivalente de NaH, fazendo o trabalho em EtOAc e água, e secando a fração orgânica separada com Na2SO4) e foi isolado como um óleo amarelo (24 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 15 a 60 % de EtOAc/hexanos). 5H (DMSO-d6) 7,90 - 7,60 (1H, br. s), 7,39 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,25 - 7,10 (1H, m), 7,10 - 7,00 (1H, m), 4,07 - 4,05 (1H, m), 3,88 - 3,85 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,70 - 3,60 (1H, br. s), 3,48 - 3,39 (2H, m), 3,31 - 3,24 (1H, m), 3,24 - 3,22 (2H, m), 2,90 - 2,75 (1H, m), 1,3,8 (9H, s), 0,47 (9H, s). LCMS (ES+) 403,0 (M+H)+, 347,0 ((M-tBu)+H), RT 2,66 minutos (Método 12).
[00220] INTERMEDIÁRIO 36
[00221] 1-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
[00222] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 35 de acordo com o Método J e foi isolado como um óleo incolor (8,8 %) que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES+) 230,0 (M+H)+, RT 1,53 minutos (Método 12).
[00223] INTERMEDIÁRIO 37
[00224] (3S)-3-[(1-Metil-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
[00225] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 36 de acordo com o Método K e foi isolado como um sólido amarelo (4,8 %) que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES+) 290,0 (M+H)+, RT 1,66 minutos (Método 12).
[00226] INTERMEDIÁRIO 38
[00227] 6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[2-(trimetilsilil)-1-benzofurano-3-il]metil}morfolin-4-il]- 6,7-diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
[00228] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 49 e 2- iodofenol de acordo com Método I e foi isolado como um óleo amarelo (77 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 50 % de EtOAc/hexanos). 5H (CDCl3) 7,84 - 7,81 (1H, m), 7,27 - 7,25 (1H, m), 7,11 - 7,07 (2H, m), 5,00 - 4,90 (1H, m), 4,30 - 4,20 (1H, m), 4,00 - 3,86 (1H, m), 3,60 - 3,20 (7H, m), 1,41 (2H, s), 1,98 - 1,20 (6H, m), 0,22 (9H, s).
[00229] INTERMEDIÁRIO 39
[00230] 4-hidróxi-3-iodobenzaldeído
[00231] A uma solução agitada de 4-hidroxibenzaldeído (2,0 g, 16,39 mmol) em AcOH (30 ml) foi adicionado N-iodosuccinimida (4,5 g, 19,67 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, depois filtrada. O filtrado foi vertido em água (100 ml) e EtOAc (50 ml) foi adicionado. A fração aquosa foi separada, depois extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 ml), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas no vácuo para fornecer o composto do título (2,0 g, 50 %) como um sólido branco que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES-) 247,1 (M-H)-, RT 1,44 minutos (Método 9).
[00232] INTERMEDIÁRIO 40
[00233] 4-hidróxi-3-iodobenzonitrila
[00234] A uma solução agitada de Intermediário 39 (5,2 g, 20,97 mmol) em ácido fórmico (60 ml) foi adicionado acetato de sódio (2,1 g, 25,16 mmol), seguido por cloridreto de hidroxilamina (8,7 g, 125,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 105° C por 3 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. O sólido formado foi filtrado para fornecer o composto do título (3,0 g, 5,8 %) como um sólido branco que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES+) 246,1 (M+H)+, RT 1,64 minutos (Método 11).
[00235] INTERMEDIÁRIO 41
[00236] 3-[(3S)-Morfolin-3-ilmetil]-1-benzofurano-5-carbonitrila
[00237] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 7 e Intermediário 40 de acordo com o Método I, seguido pelo Método J depois pelo Método AI, e foi isolado como um sólido amarelo (10 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 10 % de MeOH/DCM). LCMS (ES+) 243,1 (M+H)+, RT 1,41 minutos (Método 12).
[00238] INTERMEDIÁRIO 42
[00239] (3S)-3-[(5-Ciano-1-benzofurano-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
[00240] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 41 de acordo com o Método K e foi isolado como um sólido amarelo (quantitativo) que foi usado sem outra purificação. LCMS (ES+) 302,1 (M+H+), RT 1,54 minuto (Método 12).
[00241] INTERMEDIÁRIO 43 (MÉTODO N)
[00242] 2-[(3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}-morfolin-4-il]-6,6-dimetil- 6,7-diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
[00243] A uma solução do Intermediário 10 (0,07 g, 0,21 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado Intermediário 15 (0,04,8 g, 0,22 mmol) e DIPEA (0,059 ml, 0,41 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 60° C por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada no vácuo para fornecer um óleo amarelo. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 1 a 2 % de MeOH/DCM; seguido por SiO2, 80 a 100 % de EtOAc/DCM) e secagem pro congelamento (MeCN/água) forneceu o composto do título (0,019 g, 20 %) como um sólido branco escuro. SH (CD3OD) 7,73 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,32 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,20 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J 8,7 e J 2,3 Hz), 6,72 (1H, t, J 75,6 Hz), 4,38 - 4,30 (1H, m), 4,09 - 4,06 (1H, m), 3,90 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,71 - 3,46 (4H, m), 3,40 - 3,31 (1H, m), 3,10 - 3,04 (1H, m), 2,83 (2H, s), 1,36 (6H, s). Os prótons permutáveis não foram observados. LCMS (ES+) 463,0 (M+H)+, RT 3,07 minutos (Método 5).
[00244] INTERMEDIÁRIO 44
[00245] 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-carboxilato de metila
[00246] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 13 e do Intermediário 15 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido amarelo (69 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 5 % MeOH/DCM). ÕH (CD3OD) 8,62 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J 8,6 e J 1,6 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,24 (1H, s), 4,37 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,73 - 3,52 (4H, m), 3,38 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J 13,9 e J 5,4 Hz), 2,87 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,81 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). Prótons permutáveis não foram observados. LCMS (ES+) 455,0 (M+H)+, RT 2,59 minutos (Método 4).
[00247] INTERMEDIÁRIO 45
[00248] Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3] tiazol[5,4-c]piridin- 2-il)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-carboxílico
[00249] Ao intermediário 44 (2,18 g, 4,80 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado uma solução de LiOH.H2O (0,40 g, 9,60 mmol) em água (20 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Além disso, LiOH.H2O (0,10 g, 2,40 mmol) em água (5 ml) foi adicionado e a mistura de reação agitada a 50° C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e o resíduo bruto foi dividido entre água (100 ml) e DCM (200 ml). A fase aquosa foi acidificada até o pH 1 pela adição de HCl aquoso (10 % v/v) e extraído com EtOAc (3 x 200 ml) e as frações orgânicas combinadas foram concentradas no vácuo para fornecer o composto do título (2,37 g, quantitativa) como um sólido amarelo. ÕH (DMSO-d6) 12,35 (1H, br. s), 11,23 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 8,6 e J 1,5 Hz), 7,38 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,30 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,27 (1H, s), 4,27 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,62 - 3,43 (4H, m), 3,28 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J 13,9 e J 3,9 Hz), 2,83 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,76 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 441,0 (M+H)+, RT 2,65 minutos (Método 5).
[00250] INTERMEDIÁRIO 46 (MÉTODO O)
[00251] 6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}- morfolin-4-il]-6,7-diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
[00252] Ao Intermediário 14 (0,206 g, 0,34 mmol) dissolvido em DCM (5 ml) foi adicionado piperidina (0,035 g, 0,04 ml, 0,409 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 5 % de MeOH/DCM). A amostra foi secada por congelamento (MeCN/água) para fornecer o composto do título (0,86 g, 50 %) como um pó branco. õH (DMSO-d6) 11,07 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,36 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,27 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J 8,5 e J 1,3 Hz), 4,19 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 6,0 Hz), 3,74 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,57 (4H, br. s), 3,50 (4H, m), 3,36 - 3,22 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J 13,9 e J 4,1 Hz), 2,71 (2H, t, J 17,1 Hz), 1,66 - 1,49 (6H, m), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 50,8,0 (M+H)+, RT 2,88 minutos (Método 5).
[00253] INTERMEDIÁRIO 47
[00254] 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-N,N-dimetil-1H-indol-5-carboxamida
[00255] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 14 e dimetilamina de acordo com Método O e foi isolado como um pó branco (70 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 10 % MeOH/DCM) e secagem por congelamento (MeCN/água). 5H (CD3OD) 8,08 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J 8,3 e J 0,6 Hz), 7,24 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J 8,5 e J 1,7 Hz), 4,35 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,76 - 3,54 (4H, m), 3,42 (1H, dd, J 13,9 e J 10,2 Hz), 3,18 - 3,05 (7H, m), 2,82 (2H, s), 1,38 (6H, s). Prótons permutáveis não foram observados. LCMS (ES+) 46,8,5 (M+H)+, RT 2,36 minutos (Método 3).
[00256] INTERMEDIÁRIO 4,8 (MÉTODO W)
[00257] N,N,1-Trimetil-3-{[(3S)-4-(5,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7- tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-carboxamida
[00258] A uma solução agitada de Intermediário 47 (0,103 g, 0,22 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (0,019 g, 60 % de dispersão em óleo, 0,4,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Iodeto de metila (0,34 ml, 0,55 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois extinta com a adição de água (0,5 ml) e concentrada no vácuo. DCM (20 ml) e água (20 ml) foram adicionados.A fração orgânica foi separada por intermédio de um cartucho de separação de fase Isolute® e concentrado no vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 3 % de MeOH/ DCM) forneceu o composto do título (0,85 g, 7,8 %) como um sólido branco. 5H (CD3OD) 8,08 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J 8,5 e 1,5 Hz), 7,18 (1H, s), 4,3,8 - 4,27 (1H, m), 4,13 - 4,00 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,73 - 3,52 (4H, m), 3,46 - 3,34 (1H, m), 3,23 - 3,02 (7H, m), 2,99 (3H, s), 2,87 (2H, s), 1,40 (3H, s), 1,39 (3H, s). LCMS (ES+) 496,3 (M+H)+, RT 2,45 minutos (Método 3).
[00259] INTERMEDIÁRIO 49
[00260] 6,6-Dimetil-2-{(3S)-3-[3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-il]morfolin-4-il}-6,7- diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
[00261] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 15 e Intermediário 26 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido amarelo (70 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 80 % de EtOAc/hexanos). Uma porção (0,10 g) deste material foi novamente purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 2 % de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (0,06 g) como um sólido branco. SH (CD3OD) 4,22 - 4,08 (1H, m), 4,02 - 3,83 (2H, m), 3,71 - 3,50 (3H, m), 3,49 - 3,33 (1H, m), 2,76 - 2,66 (4H, m), 1,29 (3H, s), 1,2,8 (3H, s), 0,00 (9H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 37,8,2 (M+H)+, RT 2,86 minutos (Método 4).
[00262] EXEMPLO 1
[00263] 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol-[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carboxilato de metila
[00264] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 23 e Intermediário 15 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido branco (91 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 4 % MeOH/DCM, seguido por SiO2, 0 a 2 % MeOH/ EtOAc), depois HPLC preparativo (Método 13). ÕH (CD3OD) 8,62 a 8,59 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J 8,7 e 1,6 Hz), 7,41 a 7,35 (1H, m), 7,18 (1H, s), 4,41 a 4,31 (1H, m), 4,13 a 4,02 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76 a 3,55 (4H, m), 3,44 a 3,36 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J 13,9 e 5,4 Hz), 2,85 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,80 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,36 (3H, s), 1,35 (3H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 469,3 (M+H)+, RT 2,88 minutos (Método 4).
[00265] EXEMPLO 2
[00266] Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]-tiazol[5,4- c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carboxílico
[00267] A uma suspensão agitada do Exemplo 1 (1,15 g, 2,46 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) e MeOH (5 ml) foi adicionada uma solução de LiOH.H2O (0,21 g, 4,91 mmol) em água (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 60° C por 16 horas, depois concentrada no vácuo.Água (100 ml) e DCM (200 ml) foram adicionados. A fração aquosa foi separada, acidificada ao pH 1 pela adição de 1M de HCl aquoso, depois extraída com EtOAc (4 x 200 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas no vácuo. O sólido foi lavado com EtOAc para fornecer o composto do título (1,0 g, 90 %) como um sólido branco. ÕH (CD3OD) 8,64 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,7 e 1,5 Hz), 7,36 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,15 (1H, s), 4,52 - 4,39 (1H, m), 4,12 - 4,02 (1H, m), 3,91 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76 - 3,65 (2H, m), 3,64 - 3,50 (2H, m), 3,44 - 3,34 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J 13,9 e 5,3 Hz), 2,87 (1H, d, J 17,0 Hz), 2,81 (1H, d, J 17,0 Hz), 1,36 (3H, s), 1,35 (3H, s). Prótons permutáveis não foram observados. LCMS (ES+) 455,2 (M+H)+, RT 2,57 minutos (Método 3).
[00268] EXEMPLO 3
[00269] 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol [5,4-c]piridin-2-il)- morfolin-3-il]metil}-N,1-dimetil-N-(2-metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida
[00270] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 24 e N-(2- metoxietil)-metilamina de acordo com Método O e foi isolado como um sólido branco (70 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 6 % MeOH/DCM). õH (CD3OD) 8,09 (1H, br. s), 7,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J 8,4 e 1,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,42 a 4,32 (1H, m), 4,13 a 4,02 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,74 a 3,25 (12H, m), 3,16 (3H, s), 3,14 a 3,04 (1H, m), 2,81 (2H, s), 1,37 (6H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 526,3 (M+H)+, RT 2,5,8 minutos (Método 3).
[00271] EXEMPLO 4
[00272] N-(cianometil)-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]-tiazol[5,4- c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,1-dimetil-1H-indol-5-carboxamida
[00273] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 24 e cloridreto de (metilamino)-acetonitrila de acordo com o Método O (com a adição de 1,2 equivalente de DIPEA) e foi isolado como um sólido branco (63 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 6 % MeOH/DCM). õH (CD3OD) 8,17 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,44 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,6 e 1,5 Hz), 7,20 (1H, s), 4,59 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,51 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,41 - 4,30 (1H, m), 4,11 - 4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,75 - 3,50 (4H, m), 3,45 - 3,33 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,11 (1H, dd, J 13,9 e 4,9 Hz), 2,81 (2H, s), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 507,2 (M+H)+, RT 2,62 minutos (Método 3).
[00274] EXEMPLO 5
[00275] 2-[(3S)-3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]metil}-morfolin-4-il]- 6,6-dimetil-6,7-diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
[00276] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 24 e cloridreto de azetidina de acordo com o Método O (com a adição de 1,2 equivalente de DIPEA) e foi isolado como um sólido branco (65 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SÍO2, 0 a 6 % MeOH/DCM). ÕH (CD3OD) 8,19 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J 8,6 e 1,6 Hz), 7,40 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,18 (1H, s), 4,53 - 4,45 (2H, m), 4,36 - 4,28 (1H, m), 4,29 - 4,1,8 (2H, m), 4,11 - 4,01 (1H, m), 3,87 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,74 - 3,55 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 e 10,2 Hz), 3,10 (1H, dd, J 13,9 e 4,9 Hz), 2,84 (2H, s), 2,44 - 2,35 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 494,3 (M+H)+, RT 2,59 minutos (Método 3).
[00277] EXEMPLO 6
[00278] 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1H-indol-5-carboxamida
[00279] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 24 e dimetilamina (40 % v/v em água) de acordo com o Método O (em MeCN) e foi isolado como um sólido branco (92 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 6 % de MeOH/DCM). õH (CD3OD) 8,07 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,41 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J 8,5 e 1,6 Hz), 7,18 (1H, s), 4,39 - 4,29 (1H, m), 4,13 - 4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,75 - 3,55 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 e 10,1 Hz), 3,14 (6H, br. s), 3,12 - 3,02 (1H, m), 2,80 (2H, s), 1,37 (6H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 4,82,3 (M+H)+, RT 2,57 minutos (Método 3).
[00280] EXEMPLO 7
[00281] 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5-carboxilato de metila
[00282] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 28 (dissolvido em MeOH) de acordo com o Método J e foi isolado como um sólido branco (44 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 100 % de EtOAc/hexanos). SH (CD3OD) 8,59 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J 8,7 e 1,7 Hz), 7,69 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J 8,7 e 0,4 Hz), 4,55 - 4,39 (1H, m), 4,05 - 3,94 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,82 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,70 - 3,40 (4H, m), 3,35 - 3,24 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J 14,1 e 5,8 Hz), 2,77 (1H, d, J 17,0 Hz), 2,70 (1H, d, J 17,0 Hz), 1,28 (3H, s), 1,25 (3H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 456,1 (M+H)+, RT 2,68 minutos (Método 9).
[00283] EXEMPLO 8
[00284] 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-N,N-dimetil-1-benzofurano-5-carboxamida
[00285] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 30 e dimetilamina (40 % v/v em água, 3 ml) de acordo com Método O e foi isolado como um sólido branco (33 % do Intermediário 29) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 4 % de MeOH/ DCM). ÕH (CD3OD) 8,16 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,5 e 0,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J 8,5 e 1,7 Hz), 4,55 - 4,45 (1H, m), 4,14 - 4,01 (1H, m), 3,90 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,79 - 3,59 (3H, m), 3,59 - 3,49 (1H, m), 3,45 - 3,34 (1H, m), 3,24 - 3,00 (7H, m), 2,81 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,75 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 469,1 (M+H)+, RT 1,95 minutos (Método 9), RT 1,50 minutos (Método 10).
[00286] EXEMPLO 9
[00287] 2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-benzofurano-3-il]metil}-morfolin-4-il]- 6,6-dimetil-6,7-diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
[00288] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 30 e cloridreto de azetidina (40 % v/v em água, 3 ml) de acordo com o Método O (com a adição de 1,2 equivalente de DIPEA) e foi isolado como um sólido branco (28 % do Intermediário 29) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 4 % de MeOH/DCM, seguido por SiO2, 0 a 5 % de MeOH/EtOAc). õH (CD3OD) 8,27 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J 8,6 e 1,7 Hz), 7,53 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,53 - 4,45 (3H, m), 4,36 - 4,28 (2H, m), 4,15 - 4,02 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,77 - 3,54 (4H, m), 3,37 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J 14,0 e 5,4 Hz), 2,85 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,79 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,44 - 2,35 (2H, m) 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s). Próton permutável não foi observado. LCMS (ES+) 481,1 (M+H)+, RT 1,89 minutos (Método 9).
[00289] EXEMPLO 10
[00290] 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrila
[00291] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 15 e Intermediário 33 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido branco (3,8 %) após a purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 10 % de MeOH/EtOAc), seguido por HPLC preparativa (Método 13). ÕH (DMSO-d6) 8,45 (1H s), 7,64 - 7,56 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J 8,6 e 1,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,35 - 7,32 (1H, m), 4,29 - 4,21 (1H, m), 4,02 - 3,97 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,60 - 3,45 (4H, m), 3,32 - 3,24 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J 14,1 e 11,8 Hz), 2,77 (2H, s), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 436,2 (M+H)+, RT 2,37 minutos (Método 12).
[00292] EXEMPLO 11
[00293] 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol
[00294] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 15 e Intermediário 37 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido branco (39 %) após a purificação por HPLC preparativa (Método 13). õH (DMSO-d6) 7,77 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,23 - 7,10 (1H, m), 7,06 (1H, s), 4,06 - 3,99 (1H, m), 4,10 - 3,85 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,70 - 3,60 (1H, m), 3,56 - 3,54 (2H, m), 3,49 - 3,47 (1H, m), 3,33 - 3,31 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J 13,8 e 4,0 Hz), 2,73 (2H, d, J 3,2 Hz), 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 411,2 (M+H)+, RT 2,49 minutos (Método 12).
[00295] EXEMPLO 12 (MÉTODO AI)
[00296] 2-[(3S)-3-(1-Benzofurano-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7- diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
[00297] A uma solução agitada do Intermediário 38 (0,25 g, 0,53 mmol) em 1,4- dioxano (4 ml) foi adicionada uma solução do monoidrato de hidróxido de lítio (0,047 g, 1,11 mmol) em água (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 60° C por 2 horas.EtOAc (20 ml) foi adicionado.A fração orgânica foi separada, lavada com água (3 x 5 ml), secada (MgSO4), filtrada e concentrada no vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc), seguida por HPLC preparativa (Método 13), forneceu o composto do título (0,050 g, 24 %) como um sólido branco. ÕH (CDCh) 7,92 - 7,90 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,51 - 7,50 (1H, m), 7,36 - 7,30 (2H, m), 5,17 (1H, s), 4,30 - 4,28 (1H, m), 4,09 - 4,07 (1H, m), 3,90 - 3,87 (1H, m), 3,74 - 3,57 (4H, m), 3,42 - 3,36 (1H, m), 3,03 - 2,9,8 (1H, m), 2,87 - 2,86 (2H, m), 1,41 (6H, m). LCMS (ES+) 398,2 (M+H)+, RT 2,50 minutos (Método 12).
[00298] EXEMPLO 13
[00299] 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5-carbonitrila
[00300] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 15 e Intermediário 42 de acordo com Método N e foi isolado como um sólido branco (15 %) após a purificação pro HPLC preparativa (Método 13). õH (CDCl3) 8,65 (1H, s), 7,66 - 7,55 (3H, m), 5,27 (1H, s), 4,52 - 4,40 (1H, d, J 10,6 Hz), 4,11 - 4,0,8 (1H, d, J 11,3 Hz), 3,90 - 3,50 (4H, m), 3,43 - 3,30 (2H, m), 3,02 (2H, s), 3,00 - 2,90 (1H, d, J 13,7 Hz), 1,44 (6H, s). LCMS (ES+) 423,3 (M+H)+, RT 2,32 minutos (Método 12).

Claims (22)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure img0019
em que R11 representa hidrogênio ou alquila C1-6 R12 representa hidrogênio; ou alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7(C1-6)alquila, arila, aril-alquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7-alquila (C1-6), heteroarila ou heteroaril-alquila (C1-6), qualquer grupo dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, di-fluorometóxi, trifluorometóxi, arilóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonila C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formila, alquilcarbonila C2-6, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6, dialquilaminocarbonila C1-6, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-6 e di- alquilaminosulfonila C1-6; ou R11 e R12, quando juntos com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, representam cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7; os grupos heterocicloalquila referidos acima sendo selecionados de azetidinila, tetraiidrofuranila, diidrobenzofuranila, pirrolidinila, indolinila, tiazolidinila, imidazolidinila, tetraidropiranila, cromanila, piperidinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, piperazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, homopiperazinila, morfolinila, benzoxazinila e tiomorfolinila; os grupos heteroarila referidos acima sendo selecionados de furila, benzofurila, dibenzofurila, tienila, benzotienila, pirrolila, indolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, indazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2- a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, benzotriazolila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, piridazinila, cinolinila, pirimidinila, pirazinila, quinoxalinila e cromenila; T representa oxigênio ou N-R25; V representa carbono ou nitrogênio; W representa carbono ou nitrogênio; R23 representa hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, hidróxi- alquila (C1-6), trifluorometila, aril-alquila (C1-6), oxazolinila, triazolila, hidróxi, alcóxi C16, difluorometóxi, trifluorometóxi, cicloalcóxi C3-7, cicloalquila C3-7-alcóxi (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6), arilóxi, arilalcóxi (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, arilsulfinila, arilsulfonila, alquilsulfonilóxi C1-6, amino, azetidinila, morfolinila, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometila C2-6, alcoxicarbonil-amino C2-6, [alcoxicarbonila (C2-6)][alquila (C1-6)]amino, alquilsulfonil-amino C1-6, alquilcarbonila C2-6, C2-6 alquilcarbonila oxima, O-(metil)oxima de alquilcarbonila C2-6, trifluorometilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonilaC2-6,aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6, [hidróxi-alquila (C1-6)]aminocarbonila, [di-alquilamino (C1-6)- alquila (C1-6)]aminocarbonila, di(C1-6)alquil-aminocarbonila, [alquila (C1-6)]- [cianoalquila (C1-6)]aminocarbonila, [alquila (C1-6)][hidróxi-alquila (C1- 6)]aminocarbonila, [alcóxi (C1-6)-alquila (C1-6)][alquila (C1-6)]amino-carbonila, [di(C1- 6)alquil-aminoalquila (C1-6)][alquila (C1-6)]amino-carbonila, cicloalquila C3-7- alquilaminocarbonila(C1-6),aril-alquil-aminocarbonila(C1-6), heteroarilaminocarbonila, heteroaril-alquilamino-carbonila (C1-6), azetidinilcarbonila, hidroxiazetidinilcarbonila, amino-azetidinilcarbonila, alcoxicarbonilamino- azetidinilcarbonila C2-6, pirrolidinilcarbonila, alquilpirrolidinilcarbonila (C1-6), alcóxi-C1-6 alquil-pirrolidinilcarbonila tiazolidinilcarbonila, alquilpiperazinilcarbonila (C1-6),di-alquilaminopirrolidinila oxotiazolidinilcarbonila, (C1-6),morfolinilcarbonila, (C1-6)-carbonila, piperidinil-carbonila, alquilsulfonilaC1-6, alquilsulfonilmetila C1-6 ou di-alquilaminossulfonila (C1-6) R24representa hidrogênio, halogênio, alquilaminocarbonila (C1-6) ou R23 e R24, quando situados nos átomos de carbono adjacentes, juntos representam metilenodióxi ou difluorometilenodióxi; e R25 representa alquila C1-6, em que aril representa fenila ou naftila.
2.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R11 representa alquila C1-6.
3.Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R12 representa alquila C1-6.
4.Composto de acordo com qualquer caracterizado pelo fato de que T representa N-R25.
5.Composto de acordo com qualquer caracterizado pelo fato de que V é carbono.
6.Composto de acordo com qualquer caracterizado pelo fato de que W é carbono.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que R23 representa hidrogênio, ciano, carbóxi,alcoxicarbonila C2-6, di-alquilaminocarbonila (C1-6), [alquila (C1-6)][cianoalquila (C1-6)]aminocarbonila, [alcóxi (C1-6)-alquila (C1-6)][alquila (C1-6)]-aminocarbonila ouazetidinilcarbonila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R24 representa hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 4 a 8, caracterizado pelo fato de que R25 representa metila.
10.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol-[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carboxilato de metila Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]-tiazol[5,4- c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carboxílico 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol [5,4-c]piridin-2-il)- morfolin-3-il]metil}-N,1-dimetil-N-(2-metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida N-(cianometil)-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]-tiazol[5,4- c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,1-dimetil-1H-indol-5-carboxamida 2-[(3S)-3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]metil}-morfolin-4-il]- 6,6-dimetil-6,7-diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1H-indol-5-carboxamida 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5-carboxilato de metila 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-N,N-dimetil-1-benzofurano-5-carboxamida 2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-benzofurano-3-il]metil}-morfolin-4-il]- 6,6-dimetil-6,7-diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrila 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol 2-[(3S)-3-(1-Benzofurano-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7- diidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona; e 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5-carbonitrila.
11.Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação a um carreador farmaceuticamente aceitável.
12.Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
13.Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento e/ou prevenção de artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma, doença do intestino inflamatório, psoríase, rejeição ao transplante, trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, contratilidade irregular do coração, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica, dano no cordão espinal, trauma na cabeça, convulsões, obesidade, diabete tipo 2, leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, câncer no fígado, câncer no osso, câncer de pele, câncer no cérebro, câncer no pâncreas, câncer nos pulmões, câncer na mama, câncer no estômago, câncer no cólon, câncer no reto, câncer na próstata, câncer no ovário e câncer no colo do útero, dor ou degeneração macular relacionada com a idade (ARMD).
14.Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma, doença do intestino inflamatório, psoríase, rejeição ao transplante, trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, contratilidade irregular do coração, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica, dano no cordão espinal, trauma na cabeça, convulsões, obesidade, diabete tipo 2, leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, câncer no fígado, câncer no osso, câncer de pele, câncer no cérebro, câncer no pâncreas, câncer nos pulmões, câncer na mama, câncer no estômago, câncer no cólon, câncer no reto, câncer na próstata, câncer no ovário e câncer no colo do útero, dor ou degeneração macular relacionada com a idade (ARMD).
15.Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-{[(3S)-4-(6,6-dimeti1-4- oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il] metil}-N,N,1-trimeti1-1H- indol-5-carboxamida.
16.Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto 3-{[(3S)-4-(6,6-dimeti1-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimeti1-1H-indol-5-carboxamida em associação a um carreador farmaceuticamente aceitável.
17.Composto 3-{[(3S)-4-(6,6-dimeti1-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4- c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimeti1-1 H-indol-5-carboxamida, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
18.Composto 3-{[(3S)-4-(6,6-dimeti1-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4- c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimeti1-1 H-indol-5-carboxamida, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma, doença do intestino inflamatório, psoríase, rejeição ao transplante, trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, contratilidade irregular do coração, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica, dano no cordão espinal, trauma na cabeça, convulsões, obesidade, diabete tipo 2, leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, câncer no fígado, câncer no osso, câncer de pele, câncer no cérebro, câncer no pâncreas, câncer nos pulmões, câncer na mama, câncer no estômago, câncer no cólon, câncer no reto, câncer na próstata, câncer no ovário e câncer no colo do útero, dor ou degeneração macular relacionada com a idade (ARMD).
19.Composto 3-{[(3S)-4-(6,6-dimeti1-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4- c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimeti1-1 H-indol-5-carboxamida, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de cânceres humanos escolhidos dentre câncer no fígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmões, mama, estômago, cólon, reto, próstata, ovário e colo do útero.
20.Uso do composto 3-{[(3S)-4-(6,6-dimeti1-4-oxo-4,5,6,7- tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimeti1-1H-indol-5- carboxamida, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma, doença do intestino inflamatório, psoríase, rejeição ao transplante, trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, contratilidade irregular do coração, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica, dano no cordão espinal, trauma na cabeça, convulsões, obesidade, diabete tipo 2, leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, câncer no fígado, câncer no osso, câncer de pele, câncer no cérebro, câncer no pâncreas, câncer nos pulmões, câncer na mama, câncer no estômago, câncer no cólon, câncer no reto, câncer na próstata, câncer no ovário e câncer no colo do útero, dor ou degeneração macular relacionada com a idade (ARMD).
21.Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento e/ou prevenção de câncer humano selecionado dentre cânceres no fígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmões, mama, estômago, cólon, reto, próstata, ovário e colo do útero.
22.Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento e/ou prevenção de leucemia, glioblastoma, linfoma ou melanoma.
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