BRPI0806073A2

BRPI0806073A2 - compound, methods of producing an inhibition of dgat1 activity and treating diabetes mellitus and / or obesity in a warm-blooded animal, use of a compound, pharmaceutical composition and process for preparing a compound

Info

Publication number: BRPI0806073A2
Application number: BRPI0806073-8A
Authority: BR
Inventors: Alan Martin Birch; Roger John Butlin; Alleyn Plowright
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2008-12-11
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2010-09-21

Abstract

COMPOSTO, METODOS DE PRODUZIR UMA INIBIçãO DA ATIVIDADE DE DGAT1 E DE TRATAR DIABETES MELITUS E/OU OBESIDADE EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, USO DE UMCOMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. Compostos da fórmula (1) ou sais destes, que inibem a atividade da acetil CoA (acetil coenzima A):diacilglicerol aciltransferase (DGATl) são fornecidos, em que: R^ 1^ é selecionado de opcionalmente substituído fenila, ciclopentila, ciclo-hexila e heteroarila de 5 ou 6 membros; L é uma ligação direta ou um ligador selecionado, por exemplo, de -O-, -OCH2- e -CH2O-; R^ 2^ é selecionado, por exemplo, de cicloalquila (3-6C), bi-cicloalquila (5-12C), fenila e um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros saturado, parcial ou totalmente insaturado; em que R^ 2^ é substituído pelos substituintes definidos e R^ 6^ é selecionado, por exemplo, de hidrogénio, flúor e cloro; junto com processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contenham e seu uso como medicamentos.COMPOUND, METHODS OF PRODUCING AN INHIBIT OF DGAT1 ACTIVITY AND TREATING DIABETES MELITUS AND / OR OBESITY IN A HOT BLOOD ANIMAL, USE OF A COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND PROCESS FOR PREPARING A COMPOUND. Compounds of formula (1) or salts thereof, which inhibit the activity of acetyl CoA (acetyl coenzyme A): diacylglycerol acyltransferase (DGAT1) are provided, wherein: R 4 is selected from optionally substituted phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 5 or 6 membered heteroaryl; L is a direct bond or a linker selected, for example from -O-, -OCH2- and -CH2O-; R2 is selected, for example, from (3-6C) cycloalkyl, (5-12C) cycloalkyl, phenyl and a partially, or fully unsaturated 4-, 5- or 6-saturated heterocyclyl ring; wherein R2 is substituted by the defined substituents and R2 is selected, for example, from hydrogen, fluorine and chlorine; together with processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicines.

Description

"COMPOSTO, MÉTODOS DE PRODUZIR UMA INIBIÇÃO DAATIVIDADE DE DGATl E DE TRATAR DIABETES MELITUS E/OUOBESIDADE EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE5 USO DE UMCOMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E5 PROCESSO PARAPREPARAR UM COMPOSTO""COMPOUND, METHODS OF PRODUCING AN INHIBITION OF DGAT1 ACTIVITY AND TREATING DIABETES MELITUS AND / OROBESITY IN A HOT BLOOD ANIMAL5 USE OF A COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, E5 PROCESS TO COMPARE A COMPOUND"

A presente invenção diz respeito aos compostos que inibematividade acetil CoA(acetil coenzima A):diacilglicerol aciltransferase(DGAT1), processos para a sua preparação, composições farmacêuticas queos contenham como o ingrediente ativo, métodos para o tratamento de estadosde doença associados com A atividade DGATl5 para seu uso comomedicamentos e para seu uso na fabricação de medicamentos para o uso nainibição de DGATl em animais de sangue quente tais como seres humanos.The present invention relates to compounds which inhibit acetyl CoA (acetyl coenzyme A): diacylglycerol acyltransferase (DGAT1), processes for their preparation, pharmaceutical compositions which contain as the active ingredient, methods for treating disease states associated with DGAT1 activity. for its use as medicines and for its use in the manufacture of medicines for inhibiting DGAT1 in warm-blooded animals such as humans.

Em particular esta invenção diz respeito aos compostos úteis para o.tratamento da diabete tipo II5 resistência à insulina, tolerância à glicoseprejudicada e obesidade em animais de sangue quente tais como sereshumanos, mais particularmente para o uso destes compostos na fabricação demedicamentos para o uso no tratamento da diabete tipo II, resistência àinsulina, tolerância à glicose prejudicada e obesidade em animais de sanguequente tais como seres humanos.In particular this invention relates to compounds useful for treating type II diabetes insulin resistance, impaired glucose tolerance and obesity in warm-blooded animals such as humans, more particularly for the use of these compounds in the manufacture of medicaments for use in treatment. of type II diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, and obesity in warm blooded animals such as humans.

Acil CoA:diacilglicerol aciltransferase (DGAT) é encontradona fração microssômica de células. Esta catalisa a reação final no caminho dofosfato de glicerol, considerando ser o caminho principal da síntese detriglicerídeo nas células pela facilitação da união de um diacilglicerol com umacil CoA graxa, que resulta na formação de triglicerídeo. Embora é incerto seDGAT é limitante de taxa para síntese de triglicerídeo, esta catalisa a únicaetapa no caminho que é comprometida para produzir este tipo de molécula[Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacilglicerols. Prog. Lipid Res. 35:169-201].Acyl CoA: Diacylglycerol acyltransferase (DGAT) is found in the microsomic fraction of cells. This catalyzes the final reaction in the glycerol dophosphate pathway, considering it to be the main pathway of detrigliceride synthesis in cells by facilitating the union of a diacylglycerol with a simple CoA grease which results in the formation of triglyceride. Although it is uncertain if DGAT is rate limiting for triglyceride synthesis, it catalyzes the only stage in the pathway that is compromised to produce this type of molecule [Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacilglicerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201].

Dois genes DGAT foram clonados e caracterizados. Ambasdas proteínas codificadas catalisam a mesma reação embora elas nãocompartilhem nenhuma homologia de seqüência. O gene DGATl foiidentificado a partir das pesquisas de bases de dados de seqüência por causada sua similaridade com os genes da acil CoAxolesterol aciltransferase(ACAT). [Cases et al (1998) Identification of a gene encoding a acylCoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerolsynthesis. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95: 13018-13023]. A atividade deDGATl foi encontrada em muitos tecidos de mamífero, incluindo adipócitos.Two DGAT genes were cloned and characterized. Both of the encoded proteins catalyze the same reaction although they do not share any sequence homology. The DGAT1 gene was identified from sequence database searches because of its similarity to the acyl CoAxolesterol acyltransferase (ACAT) genes. [Cases et al (1998) Identification of a gene encoding acylCoA: diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerolsynthesis. Proc. Natl. Acad. Know. USA 95: 13018-13023]. DGAT1 activity has been found in many mammalian tissues, including adipocytes.

Por causa da falta anterior de sondas moleculares, pouco éconhecido a cerca da regulagem de DGATl. DGATl é conhecido sersignificantemente supra-regulado durante a diferenciação de adipócito.Because of the previous lack of molecular probes, little is known about the regulation of DGAT1. DGAT1 is known to be significantly up-regulated during adipocyte differentiation.

Estudos em camundongos silenciados no gene têm indicadoque os moduladores da atividade de DGATl podem ser de valor notratamento da diabete tipo II e obesidade. Os camundongos silenciados emDGATl (Dgatl'''), são viáveis e capazes de sintetizar triglicerídeos, comoevidenciado pelos níveis de triglicerídeo sérico no jejum normais ecomposição de tecido adiposo normal. Os camundongos Dgatl''' têm menostecido adiposo do que os camundongos do tipo selvagem na linha de base esão resistentes à obesidade induzida pela dieta. A taxa metabólica é -20%mais alta nos camundongos Dgatl''' do que nos camundongos do tiposelvagem nas dietas tanto regulares quanto com alta gordura [Smith et al(2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesisin mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90]. A atividade físicaaumentada em camundongos Dgatl"7" parcialmente é responsável pelo seugasto de energia aumentado. Os camundongos Dgatl"7" também exibemsensibilidade à insulina aumentada e um aumento de 20% na taxa dedistribuição da glicose. Os níveis de leptina são 50% diminuídos noscamundongos Dgatl"7' em linha com a diminuição de 50% na massagordurosa.Quando camundongos Dgatlv' são cruzados comcamundongos ob/ob, estes camundongos exibem o fenótipo ob/ob [Chen et al(2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acylCoAidiacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109: 1049-1055] indicandoque o fenótipo Dgatlv' requer um caminho da leptina intacto. Quandocamundongos Dgatlv' são cruzados com camundongos Agouti umadiminuição no peso corporal é observada com níveis de glicose normais e70% dos níveis de insulina reduzidos comparados com o tipo selvagem, oscamundongos agouti ou ob/ob/Dgatlv'.Studies in mice silenced in the gene have indicated that modulators of DGAT1 activity may be of value in the treatment of type II diabetes and obesity. DGAT1 (Dgatl '' ') silenced mice are viable and capable of synthesizing triglycerides, as evidenced by normal fasting serum triglyceride levels and normal adipose tissue composition. Dgatl '' 'mice have been fattened less than baseline wild-type mice and are resistant to diet-induced obesity. Metabolic rate is -20% higher in Dgatl '' 'mice than in wild type mice in both regular and high fat diets [Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesisin mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90]. Increased physical activity in Dgatl "7" mice is partly responsible for their increased energy expenditure. Dgatl "7" mice also exhibit increased insulin sensitivity and a 20% increase in glucose distribution rate. Leptin levels are 50% decreased in Dgatl '7' mice in line with the 50% decrease in fat mass. When Dgatlv 'mice are crossed with ob / ob mice, these mice exhibit the ob / ob phenotype [Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acylCoAidiacylglycerol acyltransferase J. Clin Invest Invest 109: 1049-1055] indicating that the Dgatlv 'phenotype requires an intact leptin pathway when Dgatlv mice are crossed with mice Agouti a decrease in body weight is observed with levels normal glucose levels and 70% of reduced insulin levels compared to wild type, mouse agouti or ob / ob / Dgatlv '.

O transplante de tecido adiposo de camundongos Dgatlv aoscamundongos do tipo selvagem confere resistência à obesidade induzida pordieta e metabolismo de glicose melhorado nestes camundongos [Chen et al(2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in micetransplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerolacyltransferase J. Clin. Invest. 111:1715-1722].Transplantation of adipose tissue from Dgatlv mice to wild type mice confers resistance to diet-induced obesity and improved glucose metabolism in these mice [Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism CoA: diacylgansferase Clin. Invest. 111: 1715-1722].

Os Pedidos de Patente Internacionais WO 2004/047755(Tularik e Japan Tobacco) e WO 2005/013907 (Japan Tobacco e Amgen)descrevem heterociclos contendo nitrogênio bicíclicos fundidos que sãoinibidores de DGAT-1. A JP 2004-67635 (Otsuka Pharmaceuticals) descrevecompostos de fenila substituídos com tiazolamido que são substituído aindacom alquilfosfonatos e que inibem DGAT-1. A WO 2004/100881 (Bayer)descreve compostos de bifenilamino substituídos com imidazol, oxazol outiazol que inibem DGAT-1. Nosso Pedido Internacional co-pendentePCT/GB2005/ 004726 descreve compostos de oxadiazol que inibem DGAT-1.International Patent Applications WO 2004/047755 (Tularik and Japan Tobacco) and WO 2005/013907 (Japan Tobacco and Amgen) describe fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles that are DGAT-1 inhibitors. JP 2004-67635 (Otsuka Pharmaceuticals) describes thiazolamido substituted phenyl compounds which are still substituted with alkylphosphonates and which inhibit DGAT-1. WO 2004/100881 (Bayer) discloses imidazole, oxazole outiazole-substituted biphenylamino compounds which inhibit DGAT-1. Our co-pending International ApplicationPCT / GB2005 / 004726 describes oxadiazole compounds that inhibit DGAT-1.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece um compostoda fórmula (I)<formula>formula see original document page 5</formula>Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I) <formula> formula see original document page 5 </formula>

ou um sal do mesmo, em que:or a salt thereof, wherein:

R1 é selecionado de fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, e HET-1,em que R1 é opcionalmente substituído com:R1 is selected from phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and HET-1, where R1 is optionally substituted with:

i) um substituinte selecionado do grupo a) e opcionalmenteum substituinte selecionado do grupo b) ou grupo c); oui) a substituent selected from group a) and optionally a substituent selected from group b) or group c); or

ii) 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo b) e opcionalmente um substituinte selecionado do grupo c); ouii) 1 or 2 substituents independently selected from group b) and optionally a substituent selected from group c); or

iii) até 4 substituintes independentemente selecionados dogrupo c);iii) up to 4 substituents independently selected from group c);

em que grupos de a) a c) são como segue:wherein groups a) through c) are as follows:

grupo a) nitro, -C(O)nR , uma imitação do ácido carboxílicoou bioisóstero deste, -NR21R22' -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, .NR21C(O)nR20, -NR2oCONR21R22, -S(O)2NR21R22 oua) nitro group, -C (O) nR, an imitation of the carboxylic acid or bioisoster thereof, -NR21R22 '-C (O) NR21R22, -OC (O) NR21R22, .NR21C (O) nR20, -NR2oCONR21R22, -S ( O) 2NR21R22 or

-NR21S(O)2R22 onde R20, R21 e R22 são independentementeselecionados de hidrogênio e alquila (1-6C), ou R21 e R22 juntos com o átomode nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel opcionalmentesubstituído tendo de 3 a 10 átomos, que opcionalmente contém outrosheteroátomos tais como S(O)m, oxigênio e nitrogênio;-NR21S (O) 2R22 where R20, R21 and R22 are independently selected from hydrogen and (1-6C) alkyl, or R21 and R22 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted ring having from 3 to 10 atoms which optionally contains other heteroatoms such as S (O) m, oxygen and nitrogen;

grupo b) R1 é opcionalmente substituído por 1 ou 2substituintes independentemente selecionados de haloalquila (1-6C), ciano,alquila (1-6C), hidróxi, alcóxi (1-6C), benzilóxi, -SOm alquila (1-6C) e -OSO2alquila (1-6C);group b) R1 is optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from halo (1-6C) alkyl, cyano, (1-6C) alkyl, hydroxy, (1-6C) alkoxy, benzyloxy, -SOm (1-6C) alkyl and -OSO2 (1-6C) alkyl;

grupo c) halo;group c) halo;

e quando R1 é substituído por dois grupos alcóxi (1-6C), estespodem ser unidos entre si para formar um anel de 5 ou 6 membros fundidos aR1;and when R 1 is substituted by two (1-6C) alkoxy groups, these may be joined together to form a fused 5 or 6 membered ring R 1;

η é (independentemente em cada ocorrência) 1 ou 2;η is (independently on each occurrence) 1 or 2;

m é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;m is (independently at each occurrence) 0, 1 or 2;

L1 é uma ligação direta ou é um ligador selecionado de -0-, -OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, -S(O)mCH2-, CH2S(O)m e -(CR7R8V2-;L1 is a direct bond or is a linker selected from -0-, -OCH2-, -CH2O-, -S (O) m-, -S (O) mCH2-, CH2S (O) m and - (CR7R8V2-;

R é selecionado de cicloalquila (3-6C), bicicloalquila (5-12C),fenila, HET-2 e alquila (2-6C); em que R é substituído por -L -R ;R is selected from (3-6C) cycloalkyl, (5-12C) bicycloalkyl, phenyl, HET-2 and (2-6C) alkyl; wherein R is replaced by -L-R;

L é uma ligação direta ou é um ligador selecionado de -(CR4R5V2-, -O-(CR4R5)^2- e - CH2(CR4R5)i.2- (em que para cada valor de L2,o grupo CR4R5 é diretamente ligado a R3); cada R4 é independentementeselecionado de hidrogênio, hidróxi, alcóxi (1-3C), alquila (1-4C),hidroxialquila (1-3C) e alcóxi (1-2C) alquila (1-2C); contanto que quando Lé -O-(CR4R5)1.L is a direct bond or is a linker selected from - (CR4R5V2-, -O- (CR4R5) ^ 2- and - CH2 (CR4R5) i.2- (wherein for each L2 value, the CR4R5 group is directly attached each R4 is independently selected from hydrogen, hydroxy, (1-3C) alkoxy, (1-4C) alkyl, (1-3C) hydroxyalkyl, and (1-2C) alkyloxy (1-2C), provided that when L is -O- (CR4R5) 1.

2- então o R4 no átomo de carbono diretamente ligado ao átomode oxigênio não é hidróxi ou alcóxi (1-3C);2- then R4 on the carbon atom directly attached to the oxygen atom is not hydroxy or (1-3C) alkoxy;

cada R5 é independentemente selecionado de hidrogênio emetila;each R5 is independently selected from hydrogen and ethyl;

R é selecionado de hidróxi, carbóxi, alcóxi (1-6C) carbonila, euma imitação do ácido carboxílico ou bioisóstero;R is selected from hydroxy, carboxy, (1-6C) alkoxycarbonyl, an imitation of carboxylic acid or bioisoster;

R6 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, hidróxi, metóxi,haloalquila (1-2C), metila, etila, ciano e metilsulfonila;R 6 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxy, methoxy, (1-2C) haloalkyl, methyl, ethyl, cyano and methylsulfonyl;

cada R é independentemente selecionado de hidrogênio,alquila (1-4C) e alcóxi (1-4C);each R is independently selected from hydrogen, (1-4C) alkyl and (1-4C) alkoxy;

cada R é independentemente selecionado de hidrogênio emetila;each R is independently selected from hydrogen and ethyl;

HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1ou 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, N e S (nãohá nenhuma ligação O-O, S-S ou O-S fornecida dentro do anel);HET-I is a 5- or 6-membered heteroaryl ring containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, N and S (there is no O-O, S-S or O-S bond provided within the ring);

HET-2 é um anel de heterociclila de 4, 5 ou 6 membrossaturado parcial ou totalmente insaturado contendo de 1, 2 ou 3 heteroátomosdo anel independentemente selecionados de O, N e S (não há nenhumaligação O-O, S-S ou O-S fornecida dentro do anel), em que um átomo decarbono no pode ser oxidado a C(O) e/ou um átomo de enxofre do anel podeser oxidado a S(O) ou S(0)2-HET-2 is a partially or fully unsaturated 4-, 5- or 6-membered heterocyclyl ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms independently selected from O, N and S (there is no OO, SS or OS bond provided within the ring) wherein a carbon atom cannot be oxidized to C (O) and / or a ring sulfur atom may be oxidized to S (O) or S (0) 2-

Em uma outra forma de realização é fornecido um compostoda fórmula (I), ou um sal do mesmo, como descrito imediatamente acima emque R é opcionalmente substituído por -L2-R3 como descrito imediatamenteIn another embodiment there is provided a compound of formula (I), or a salt thereof, as described immediately above wherein R is optionally substituted by -L2-R3 as described immediately.

acima e aqui.above and here.

Deve ser entendido que quando L1 não é uma ligação direta, olado direito do grupo de ligação como escrito é ligado a R .It should be understood that when L1 is not a direct link, the right side of the linking group as written is bound to R.

Será entendido que a definição de R1 substituído por doisgrupos alcóxi (1-6C), unidos entre si para formar um anel de 5 ou 6 membrosfundidos a R1 é intencionado definir estruturas tais como aquelas mostradasabaixo (em que, nestes exemplos, R1 é fenila):It will be understood that the definition of R1 substituted by two (1-6C) alkoxy groups joined together to form a 5- or 6-membered ring fused to R1 is intended to define structures such as those shown below (where in these examples R1 is phenyl) :

Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui gruposalquila tanto de cadeia reta quanto ramificada mas referências a grupos alquilaindividuais tais como "propila" são específicos apenas para versão de cadeiareta. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos. A menosque de outro modo estabelecido o termo "alquila" vantajosamente refere-se acadeias com IalO átomos de carbono, adequadamente de 1 a 6 átomos decarbono, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono.In this specification the term "alkyl" includes both straight and branched chain alkyl groups but references to individual alkyl groups such as "propyl" are specific to the chain version only. An analogous convention applies to other generic terms. Unless otherwise stated the term "alkyl" advantageously refers to chains with 10 10 carbon atoms, suitably from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.

Neste relatório descritivo o termo "alcóxi" significa um grupoalquila como definido mais acima ligado a um átomo de oxigênio.In this specification the term "alkoxy" means an alkyl group as defined above attached to an oxygen atom.

Deve ser entendido que substituintes opcionais em qualquergrupo podem ser ligados a qualquer átomo disponível como apropriado amenos que de outro modo especificado, incluindo heteroátomos contanto queeles não sejam por meio destes quaternizados.It should be understood that optional substituents in any group may be attached to any available atom as appropriate unless otherwise specified, including heteroatoms as long as they are not quaternized thereto.

Neste relatório descritivo o termo "heteroátomo" refere-se aátomos que não de carbono tais como oxigênio, nitrogênio ou átomos deenxofre.In this descriptive report the term "heteroatom" refers to non-carbon atoms such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms.

A menos que de outro modo especificado, a expressão"haloalquila" refere-se a grupos alquila que carregam pelo menos umsubstituinte halo. Isto inclui grupos per-halo onde todos os átomos dehidrogênio são substituídos por halo tal como flúor.Unless otherwise specified, the term "haloalkyl" refers to alkyl groups that carry at least one halo substituent. This includes perhalo groups where all hydrogen atoms are replaced by halo such as fluorine.

Dentro deste relatório descritivo os termos compósitos sãousados para descrever grupos que compreendem mais do que umafuncionalidade tal como alcóxi (1-6C) alquila (1-6C). Tais termos devem serinterpretados de acordo com o significado que é entendido por uma pessoahabilitada na técnica para cada parte do componente.Within this descriptive report the composite terms are used to describe groups comprising more than one functionality such as (1-6C) alkoxy (1-6C) alkyl. Such terms shall be interpreted according to the meaning that is understood by one skilled in the art for each part of the component.

Onde substituintes opcionais são escolhidos de "0, 1, 2 ou 3"grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes quesão escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes que sãoescolhidos de dois ou mais dos grupos especificados. Uma convenção análogaaplica-se a substituintes escolhidos de "0, 1 ou 2" grupos e "1 ou 2" equaisquer outros grupos análogos.Where optional substituents are chosen from "0, 1, 2 or 3" groups it should be understood that this definition includes all substituents which are chosen from one of the specified groups or substituents that are chosen from two or more of the specified groups. A similar convention applies to substituents chosen from "0, 1 or 2" groups and "1 or 2" and any other analogous groups.

Os substituintes podem estar presentes em qualquer posiçãoadequada, por exemplo, em um grupo alquila. Portanto, alquila (1-6C)substituído por hidróxi inclui hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 3-hidroxipropila.The substituents may be present at any suitable position, for example, on an alkyl group. Therefore, hydroxy substituted (1-6C) alkyl includes hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl.

Os exemplos de alquila (1-4C) incluem metila, etila, propila eisopropila; Os exemplos de alquila (1-6C) incluem metila, etila, propila,isopropila, t-butila, pentila, iso-pentila, 1-2-dimetilpropila e hexila; Osexemplos de alquila (2-6C) incluem etila, propila, isopropila, t-butila, pentila,iso-pentila, 1-2-dimetilpropila e hexila; Os exemplos de alcóxi (1-3C)incluem metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi; Os exemplos de alcóxi (1-4C)incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e terc-butóxi; Os exemplos dealcóxi (1-6C) incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi epentóxi; Os exemplos de alcóxi (l-2C)alquila (1-2C) incluem metoximetila,etoximetila e metoxietila; Os exemplos de cicloalquila (3-6C) ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila; Os exemplos de bicicloalquila (5-12C)incluem norbornila, decalinila (biciclo[4,4,0]decila (eis e trans),biciclo[5,3,OJdecila e hidrindanila (biciclo[4,3,0]nonil); Os exemplos de halosão cloro, bromo, iodo e flúor; Os exemplos de haloalquila (1-6C) incluemhaloalquila (1-4C) tal como clorometila, fluoroetila, fluorometila,fluoropropila, fluorobutila, diclorometila, difluorometila, 1,2-difluoroetila e1,1 -difluoroetila assim como per-haloalquila (1-6C) (incluindo per-haloalquila (1-4C)) tal como trifluorometila, pentafluoroetila, eheptafluoropropila; Os exemplos de haloalquila (1-2C) incluem fluorometila,difluorometila, trifluorometila, fluoroetila e pentafluoroetila; Os exemplos dehidroxialquila (1-6C) incluem hidroxialquila (1-3C) tais como hidróxi metila,1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 3-hidroxipropila; Os exemplos de alcóxi (1-6C) carbonila (N-alquila (1-6C) carbamoíla) incluem alcóxi (1-4C) carbonilatais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propóxi-carbonila, iso-propoxicarbonila e terc-butoxicarbonila; Os exemplos de -S(O)m alquila (1-6C) incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio, metilsulfinila,etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfmila e butilsulfinila, metilsulfonila,etilsulfonila, propilsulfonila, isopropil-sulfonila e butilsulfonila; Os exemplosde -OS(O)2 alquila (1-6C) incluem metilsufonilóxi, etilsulfonilóxi,propilsulfonilóxi, isopropil-sulfonilóxi e terc-butilsulfonilóxi;Examples of (1-4C) alkyl include methyl, ethyl, propyl and isopropyl; Examples of (1-6C) alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, pentyl, iso-pentyl, 1-2-dimethylpropyl and hexyl; Examples of (2-6C) alkyl include ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, pentyl, iso-pentyl, 1-2-dimethylpropyl and hexyl; Examples of (1-3C) alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy; Examples of (1-4C) alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and tert-butoxy; Examples of (1-6C) alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, tert-butoxy epenthoxy; Examples of (1-2C) alkoxy (1-2C) alkyl include methoxymethyl, ethoxymethyl and methoxyethyl; Examples of (3-6C) cycloalkyl cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; Examples of (5-12C) bicycloalkyl include norbornyl, decalinyl (bicyclo [4,4,0] decyl (useful and trans), bicyclo [5,3 O] decyl and hydrindanyl (bicyclo [4,3,0] nonyl); Examples of chlorine, bromine, iodine and fluorine halosion Examples of (1-6C) haloalkyl include (1-4C) haloalkyl such as chloromethyl, fluoroethyl, fluoromethyl, fluoropropyl, fluorobutyl, dichloromethyl, difluoromethyl, 1,2-difluoroethyl, and 1-difluoroethyl as well as (1-6C) perhaloalkyl (including (1-4C) perhaloalkyl) such as trifluoromethyl, pentafluoroethyl, eheptafluoropropyl Examples of halo (1-2C) alkyl include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl and Examples of dehydroxyalkyl (1-6C) include hydroxyalkyl (1-3C) such as hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl Examples of (1-6C) alkoxycarbonyl (N-alkyl (1 (6C) carbamoyl) include (1-4C) carbonyl alkoxy such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, iso-propoxycarb onyl and tert-butoxycarbonyl; Examples of -S (O) m (1-6C) alkyl include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and butylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl and methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and butyls; Examples of -OS (O) 2 (1-6C) alkyl include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy and tert-butylsulfonyloxy;

Como aqui usado, a referência à imitação de ácido carboxílicoou bioisóstero inclui grupos como definidos no The Practice of MedicinalChemistry, Wermuth C. G. Ed.: Academic Press: Nova Iorque, 1996, página203. Os exemplos particulares de tais grupos incluem -SO3H5 S(O)2NHR ,S(O)2NHC(O)R13, -CH2S(O)2R13, -C(O)NHS(O)2R-C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2 e grupos das sub-fórmulas (a) a (i') abaixoAs used herein, reference to the imitation of carboxylic acid or bioisoster includes groups as defined in The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C. G. Ed .: Academic Press: New York, 1996, page 203. Particular examples of such groups include -SO 3 H 5 S (O) 2 NHR, S (O) 2 NHC (O) R 13, -CH 2 S (O) 2 R 13, -C (O) NHS (O) 2 R -C (O) NHCN, - CH (CF3) OH, C (CF3) 2OH, -P (O) (OH) 2 and groups of sub-formulas (a) to (i ') below

<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula> formula see original document page 10 </formula> <formula> formula see original document page 11 </formula>

em que R13 é alquila (1-6C), arila ou heteroarila; e R27 é hidrogênio ou alquila(1-4C). Será entendido que nas sub-fórmulas acima (a) a (i'), tautomerismo deceto-enol pode ser possível e que as sub-fórmulas (a) a (i') deve serconsideradas abranger todos de seus tautômeros.wherein R13 is (1-6C) alkyl, aryl or heteroaryl; and R27 is hydrogen or (1-4C) alkyl. It will be understood that in the above sub-formulas (a) to (i '), decethoenol tautomerism may be possible and that sub-formulas (a) to (i') should be considered to encompass all of their tautomers.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (IA), ou um sal do mesmo,In another aspect of the invention there is provided a compound of formula (IA), or a salt thereof,

<formula>formula see original document page 11</formula><formula> formula see original document page 11 </formula>

em que R' é selecionado de fenila, opcionalmente substituído com 1 ou 2substituintes independentemente selecionados de halo, haloalquila (1-6C),ciano, alquila (1-6C), hidróxi, (1-6C) alcóxi, -SOm alquila (1-6C) e -OSO2alquila (1-6C); ou R' é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 flúor;wherein R 'is selected from phenyl, optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halo, halo (1-6C) alkyl, cyano, (1-6C) alkyl, hydroxy, (1-6C) alkoxy, -SOm (1 -6C) and -OSO2 (1-6C) alkyl; or R 'is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 fluorine;

RAeRB são cada um independentemente hidrogênio ou metila;RAeRB are each independently hydrogen or methyl;

R6 é hidrogênio, flúor, cloro ou metila;R6 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl;

La é uma ligação direta, -CH2- ou -O-;La is a direct bond, -CH2- or -O-;

m é O, 1 ou 2;m is 0, 1 or 2;

η é O ou 1;η is O or 1;

contanto que m + η é O, 1 ou 2.as long as m + η is 0, 1 or 2.

Para se evitar dúvidas deve ser entendido que onde nesterelatório descritivo um grupo é qualificado por 'mais acima definido' oudefinido mais acima' o dito grupo abrange a primeira ocorrência e adefinição mais ampla assim como cada uma e todas das definiçõesparticulares para este grupo.For the avoidance of doubt it should be understood that where in this descriptive report a group is classified as' higher defined 'or higher defined' said group encompasses the first occurrence and the broadest definition as well as each and every one of the particular definitions for this group.

Deve ser entendido que onde substituintes contêm doissubstituintes em uma cadeia de alquila, em que ambos são ligados por umheteroátomo (por exemplo dois substituintes alcóxi), então estes doissubstituintes não são substituintes no mesmo átomo de carbono da cadeia dealquila.It is to be understood that where substituents contain substituents on an alkyl chain, where both are attached by a heteroatom (for example two alkoxy substituents), then these substituents are not substituents on the same carbon atom as the dealkyl chain.

Os exemplos de HET-I incluem oxazolila, oxadiazolila,piridila, pirimidinila, imidazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, tienila,furila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila e isotiazolila.Examples of HET-I include oxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl and isothiazolyl.

Os exemplos de HET-2 incluem oxazolila, oxadiazolila,piridila, pirimidinila, imidazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, tienila,furila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila,morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piperidinila, 2-oxopiperidinila,pirrolidinila, 2-oxopirrolidinila, tetraidropiranila, diidropiranila,tetraidrotienila, azetidinila, homomorfolinila, diazepinila e azepinila.Examples of HET-2 include oxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, piperidinyl, thiomyrinyl, thiimidinyl pyrrolidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl, azetidinyl, homomorpholinyl, diazepinyl and azepinyl.

Os exemplos de anéis formados por NR21 R22 incluempirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino e tiomorfolino (e versãodestes em que o enxofre foi oxidado a S(O) ou (SO)2).Se não estabelecido em outro lugar, substituintes opcionaisadequados para um grupo particular são aqueles como aqui estabelecidos paragrupos similares.Examples of rings formed by NR21 R22 include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino and thiomorpholine (and versions of which sulfur has been oxidized to S (O) or (SO) 2). If not established elsewhere, optional substituents suitable for one group particular are those as set forth herein for similar groups.

Um composto da fórmula (I) pode formar sais ácidos oubásicos estáveis, e em tais casos a administração de um composto como umsal pode ser apropriada, e sais farmaceuticamente podem ser fabricados pelosmétodos convencionais tais como aqueles descritos seguir.A compound of formula (I) may form stable acidic or basic salts, and in such cases administration of a compound as a salt may be appropriate, and pharmaceutically salts may be manufactured by conventional methods such as those described below.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais deadição de ácido tais como metanossulfonato, tosilato, a-glicerofosfato,fumarato, cloridreto, citrato, maleato, tartarato e (menos preferivelmente)bromidreto. Também adequados são os sais formados com ácido fosfórico esulfürico. Em um outro aspecto sais adequados são sais de base tais como umsal do grupo (I) (metal alcalino), um sal do grupo (II) (metal alcalinoterrosos), um sal de amina orgânico por exemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina, tris-(2-hidroxietil)-amina, N-metil d-glucamina eaminoácidos tais como lisina. Pode haver mais do que um cátion ou âniondependendo do número de funções carregadas e a valência dos cátions ouânions.Suitable pharmaceutically acceptable salts include acid-forming salts such as methanesulfonate, tosylate, α-glycerophosphate, fumarate, hydrochloride, citrate, maleate, tartrate and (less preferably) hydrobromide. Also suitable are salts formed with sulfuric phosphoric acid. In another aspect suitable salts are base salts such as a group (I) salt (alkali metal), a group (II) salt (alkaline earth metal), an organic amine salt for example triethylamine, morpholine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, N, N-dibenzylethylamine, tris- (2-hydroxyethyl) -amine, N-methyl d-glucamine eamino acids such as lysine. There may be more than one cation or anion depending on the number of functions loaded and the valence of cations or anions.

Entretanto, para facilitar a isolação do sal durante apreparação, sais que são menos solúveis no solvente escolhido podem serpreferidos sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não.However, to facilitate isolation of the salt during preparation, salts that are less soluble in the chosen solvent may be preferred whether pharmaceutically acceptable or not.

Dentro da presente invenção deve ser entendido que umcomposto da fórmula (I) ou um sal do mesmo podem exibir o fenômeno detautomerismo e que as fórmulas desenhadas dentro deste relatório descritivopodem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Deve serentendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que inibe aatividade de DGATl e não deve ser limitado meramente a nenhuma formatautomérica utilizada dentro das fórmulas desenhadas.Os pró-drogas dos compostos da fórmula (I) também estãodentro do escopo da invenção. Várias formas de pró-drogas são conhecidas natécnica. Para exemplos de tais derivados de pró-droga, ver:Within the present invention it should be understood that a compound of formula (I) or a salt thereof may exhibit the autonomous phenomenon and that the formulas drawn within this descriptive report may represent only one of the possible tautomeric forms. It is to be understood that the invention encompasses any tautomeric form that inhibits the activity of DGAT1 and should not be limited merely to any formatoric form used within the designed formulas. The prodrugs of the compounds of formula (I) are also within the scope of the invention. Various forms of prodrugs are known natechnically. For examples of such prodrug derivatives, see:

a) Design de Prodrugs5 editado por H. Bundgaard, (Elsevier,1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder,et al. (Academic Press, 1985);a) Design of Prodrugs5 edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado porKrogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application ofProdrugs", por H. Bundgaard ρ. 113-191 (1991);b) The Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Products", by H. Bundgaard ρ. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285 (1988); ed) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and

e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Buli, 32, 692 (1984).e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

Os exemplos de tais pró-drogas são ésteres cliváveis in vivo deum composto da invenção. Um éster clivável in vivo de um composto dainvenção contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, um ésterfarmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal paraproduzir o ácido precursor. Éster farmaceuticamente aceitáveis adequadospara carbóxi incluem ésteres de alquila (1-6C), por exemplo metila ou etila;ésteres alcóxi (1-6C) metílicos, por exemplo metoximetila; ésteres alcanoilóxi(1-6C) metílicos, por exemplo pivaloiloximetila; ésteres ftalidílicos; ésterescicloalcóxi (3- 8C) carboniloxialquílicos (1-6C), por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; ésteres l,3-dioxolan-2-ilmetílicos, por exemplo 5-metil-l,3-dioxolan-2-ilmetila; ésteres alcóxi (1-6C) carboniloxietílicos, por exemplo1-metoxicarboniloxietila; ésteres aminocarbonilmetílicos e versão mono- oudi- N-(alquila (1- 6C)) destes, por exemplo ésteres N,N-dimetilaminocarbonilmetílicos e ésteres N-etilaminocarbonilmetílicos; epodem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos destainvenção. Um éster clivável in vivo de um composto da invenção contendoum grupo hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que éclivado no corpo humano ou animal para produzir o grupo hidróxi precursor.Examples of such prodrugs are in vivo cleavable esters of a compound of the invention. An in vivo cleavable ester of a carboxy group-containing compound of the invention is, for example, a pharmaceutically acceptable ester which is cleaved in the human or animal body to produce the precursor acid. Suitable pharmaceutically acceptable carboxy esters include (1-6C) alkyl esters, for example methyl or ethyl, (1-6C) alkoxy methyl esters, for example methoxymethyl; (1-6C) alkanoyl methyl esters, for example pivaloyloxymethyl; phthalidyl esters; (3-8C) carbonyloxy (1-6C) alkylscoxyalkyl ester, for example 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolan-2-ylmethyl esters, for example 5-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl; (1-6C) alkoxycarbonyloxyethyl esters, for example 1-methoxycarbonyloxyethyl; aminocarbonylmethyl esters and mono- or di- N- (1-6C alkyl) versions thereof, for example N, N-dimethylaminocarbonylmethyl esters and N-ethylaminocarbonylmethyl esters; They may be formed at any carboxy group in the compounds of this invention. An in vivo cleavable ester of a compound of the invention containing a hydroxy group is, for example, a pharmaceutically acceptable ester which is cleaved in the human or animal body to produce the precursor hydroxy group.

Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para hidróxi incluem ésteresalcanoílicos(l-6C), por exemplo ésteres acetílicos; e ésteres benzoílicos emque o grupo fenila pode ser substituído com aminometila ou mono- ou di-alquila (1-6C) aminometila N- substituído, por exemplo ésteres 4-aminometilbenzoílicos e ésteres 4-N,N-dimetilaminometilbenzoílicos.Suitable pharmaceutically acceptable esters for hydroxy include (1-6C) alkanoyl esters, for example acetyl esters; and benzoyl esters wherein the phenyl group may be substituted with aminomethyl or N- substituted mono- or di (1-6C) aminomethyl, for example 4-aminomethylbenzoyl esters and 4-N, N-dimethylaminomethylbenzoyl esters.

Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que certoscompostos da fórmula (I) contêm átomos de carbono e/ou enxofreassimetricamente substituídos, e conseqüentemente podem existir e seremisolados em, formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostospodem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invençãoabrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ouesteroisomérica, ou misturas destas, formas estas que possuem propriedadesúteis na inibição da atividade de DGAT1, sendo bem conhecido na técnicacomo preparar formas opticamente ativas (por exemplo, pela resolução daforma racêmica pelas técnicas de recristalização, pela síntese de materiais departida opticamente ativos, pela síntese quiral, pela resolução enzimática, pelabiotransformação, ou separação cromatográfica usando uma fase estacionáriaquiral) e como determinar a eficácia para a inibição da atividade de DGATlpelos testes padrão descritos a seguir.It will be appreciated by those skilled in the art that certain compounds of formula (I) contain carbon atoms and / or asymmetrically substituted sulfofreas, and consequently may exist and be isolated in optically active and racemic forms. Some compounds may exhibit polymorphism. It should be understood that the present invention encompasses any racemic, optically active, polymorphic or stereoisomeric form, or mixtures thereof, which have properties useful in inhibiting DGAT1 activity, and it is well known in the art to prepare optically active forms (e.g., by resolving racemic form). by recrystallization techniques, synthesis of optically active departed materials, chiral synthesis, enzymatic resolution, pelabiotransformation, or chromatographic separation using a stationary-chiral phase) and how to determine the efficacy for inhibiting DGAT1 activity by the standard tests described below.

Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula(I) e sais destes podem existir nas formas solvatadas assim como nãosolvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido quea invenção abrange todas as formas solvatadas que inibem a atividade deDGAT1.It should also be understood that certain compounds of formula (I) and salts thereof may exist in solvated as well as unsolvated forms such as, for example, hydrated forms. It should be understood that the invention encompasses all solvated forms that inhibit the activity of DGAT1.

Como estabelecido antes, foi verificado uma faixa doscompostos que têm boa atividade inibidora de DGAT1. Eles têm boaspropriedades físicas e/ou farmacocinéticas no geral.As established above, a range of compounds having good DGAT1 inhibitory activity has been found. They have good physical and / or pharmacokinetic properties in general.

Os aspectos particulares da invenção compreendem umcomposto da fórmula (I), ou um sal do mesmo, em que os substituintes R1 aR7 e outros substituintes mencionados acima têm valores definidos maisacima, qualquer um dos seguintes valores (que podem ser usados ondeapropriado como qualquer uma das definições e formas de realizaçãodivulgadas mais acima ou a seguir):Particular aspects of the invention comprise a compound of formula (I), or a salt thereof, wherein the R 1 to R 7 substituents and other substituents mentioned above have values defined above, any of the following values (which may be used as appropriate as any of the following). definitions and embodiments disclosed above or below):

Em uma outra forma de realização da invenção são fornecidoscompostos da fórmula (I), em uma forma de realização alternativa sãofornecidos sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis, doscompostos da fórmula (I). Em uma outra forma de realização, são fornecidasas pró-drogas, particularmente ésteres cliváveis in vivo, dos compostos dafórmula (I). Em uma outra forma de realização, são fornecidos sais,particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis das pró-drogas doscompostos da fórmula (I). Referência aqui a um composto da fórmula (I) nogeral deve ser considerada aplicar-se também aos compostos da fórmula (IA).In another embodiment of the invention there are provided compounds of formula (I), in an alternative embodiment salts, particularly pharmaceutically acceptable salts, of the compounds of formula (I) are provided. In another embodiment, prodrugs, particularly in vivo cleavable esters, of the compounds of formula (I) are provided. In another embodiment, salts, particularly pharmaceutically acceptable salts of the prodrugs of the compounds of formula (I), are provided. Reference herein to a compound of formula (I) should be considered to apply also to compounds of formula (IA).

Os valores particulares dos grupos variáveis nos compostosdas fórmulas (I) são como segue. Tais valores podem ser usados ondeapropriado como qualquer um dos outros valores, definições, aspectos,reivindicações ou formas de realização definidos mais acima ou a seguir.The particular values of the variable groups in the compounds of formulas (I) are as follows. Such values may be used as appropriate as any of the other values, definitions, aspects, claims or embodiments defined above or below.

1) R1 é fenila1) R1 is phenyl

2) R1 é ciclopentila ou ciclo-hexila2) R1 is cyclopentyl or cyclohexyl

3) R1 é HET-I3) R1 is HET-I

4) R1 é substituído com 1 substituinte4) R1 is replaced with 1 substituent

5) R1 é substituído com 1 substituinte selecionado de ciano,alcóxi (1-6C), benzilóxi, - S02Me e cloro5) R 1 is substituted with 1 substituent selected from cyano, (1-6C) alkoxy, benzyloxy, -SO 2 Me and chlorine

6) R1 é substituído com 2 substituintes alcóxi unidos entre sipara formar um anel fundido a R16) R1 is substituted with 2 alkoxy substituents joined together to form a ring fused to R1

7) R1 é substituído com 1, 2 ou 3 flúor8) L1 é uma ligação direta7) R1 is substituted with 1, 2 or 3 fluorine8) L1 is a direct bond

9) L1 é-Ο-9) L1 is-Ο-

10) L1 é -OCH2- ou -CH2O-10) L1 is -OCH2- or -CH2O-

11) L1 é -S(O)m-, -S(O)mCH2- ou -CH2S(O)m-11) L1 is -S (O) m-, -S (O) mCH2- or -CH2S (O) m-

12) L1 é -(CR7R8V2-, tal como -CH2-12) L1 is - (CR7R8V2-, such as -CH2-

13) L1 é uma ligação direta ou -O-13) L1 is a direct bond or -O-

14) R é cicloalquila (3-6C), por exemplo ciclo-hexila14) R is (3-6C) cycloalkyl, for example cyclohexyl

15) R2 é bicicloalquila (5-12C)15) R2 is (5-12C) bicycloalkyl

16) R2 é fenila16) R2 is phenyl

17) R2 é HET-217) R2 is HET-2

18) R2 é alquila (2-6C)18) R2 is (2-6C) alkyl

19) L é uma ligação direta19) L is a direct call

20) L2 é-(CR4R5)i.2-20) L2 is- (CR4R5) i.2-

21) L2 é -O-(CR4R5),.2-21) L2 is -O- (CR4R5).

22) L2 é -CH2(CR4R5)1^-22) L2 is -CH2 (CR4R5) 1 ^ -

23) CR4R5 é CH223) CR4R5 is CH2

24) CR4R5 é CHMe24) CR4R5 is CHMe

25) CR4R5 é CMe225) CR4R5 is CMe2

26) CR4R5 é CH2CH(OH)26) CR4R5 is CH2CH (OH)

27) CR4R5 é CH2CH(CH2OH)27) CR4R5 is CH2CH (CH2OH)

28) CR4R5 é CH2CH(CH2OMe)28) CR4R5 is CH2CH (CH2OMe)

29) CR4R5 é CH(OH)29) CR4R5 is CH (OH)

30) CR4R5 é CH(OMe)30) CR4R5 is CH (OMe)

31) L2 é uma ligação direta ou -CH2-31) L2 is a direct bond or -CH2-

32) R3 é hidróxi32) R3 is hydroxy

33) R3 é carbóxi33) R3 is carboxy

34) R3 é alcóxi (1-6C) carbonila34) R3 is (1-6C) alkoxycarbonyl

35) R é uma imitação do ácido carboxílico ou bioisóstero35) R is an imitation of carboxylic acid or bioisoster

36) R3 é carbóxi ou alcóxi (1-6C) carbonila37) R6 é hidrogênio ou flúor36) R3 is carboxy or (1-6C) alkoxycarbonyl37) R6 is hydrogen or fluorine

38) R6 é hidrogênio38) R6 is hydrogen

Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto dafórmula (I) ou um sal do mesmo, em queIn one aspect of the invention there is provided a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R1 é fenila substituído com 1 substituinte selecionado de ciano,alcóxi (1-6C), benzilóxi, - SO2Me e cloro, ou substituído com 1, 2 ou 3 flúor;R 1 is phenyl substituted with 1 substituent selected from cyano, (1-6C) alkoxy, benzyloxy, -SO 2 Me and chlorine, or substituted with 1, 2 or 3 fluorine;

L1 é uma ligação direta ou -O-;L1 is a direct bond or -O-;

R é cicloalquila (3-6C), por exemplo ciclo-hexila;R is (3-6C) cycloalkyl, for example cyclohexyl;

L é uma ligação direta ou -CH2-;L is a direct bond or -CH 2 -;

R é carbóxi ou alcóxi (1-6C) carbonila; eR is carboxy or (1-6C) alkoxycarbonyl; and

R6 é hidrogênio.R6 is hydrogen.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (I) ou um sal do mesmo, como descrito imediatamente acima masem que R6 é flúor.In another aspect of the invention there is provided a compound of formula (I) or a salt thereof as described immediately above but wherein R 6 is fluorine.

Em outros aspectos da invenção, são fornecidos um compostoda fórmula (I) ou um sal do mesmo, como descrito em cada um dos doisaspectos imediatamente acima em que R1 é fenila substituído com 1substituinte selecionado de ciano, benzilóxi e cloro, ou substituído com 1, 2ou 3 flúor.In other aspects of the invention there is provided a compound of formula (I) or a salt thereof as described in each of the two aspects immediately above wherein R 1 is phenyl substituted with 1-substituent selected from cyano, benzyloxy and chlorine, or substituted with 1, 2or 3 fluorine.

Outros compostos particulares da invenção são cada um dosExemplos, cada um dos quais fornece um outro aspecto independente dainvenção. Em outros aspectos, a presente invenção também compreendequalquer de dois ou mais compostos dos Exemplos.Other particular compounds of the invention are each of the Examples, each of which provides another aspect independent of the invention. In other aspects, the present invention also comprises any of two or more compounds of the Examples.

Os compostos particulares da invenção são qualquer um oumais dos seguintes, ou sais destes:Particular compounds of the invention are any one or more of the following, or salts thereof:

Ácido trans-2- [4- [2- [5 - [(2,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Trans-2- [4- [2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclic acid hexyl] acetic;

Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3,4-difluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Acido {trans-4-[2-(5- {[3-(benzilóxi)fenil]amino} -1,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-benzimidazol-5-il]ciclo-hexil}acético;Trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4-difluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl acid {trans-4- [2- (5- {[3- (benzyloxy) phenyl] amino} -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1H-benzimidazol-5-yl] cyclohexyl acid }acetic;

Ácido [trans-4-(2-{5-[(4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-benzimidazol- 5 - il)ciclo-hexil] acético;[Trans-4- (2- {5 - [(4-cyanophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1 H -benzimidazol-5-yl) cyclohexyl] acetic acid;

Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2-metoxifenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Trans-2- [4- [2- [5 - [(2-methoxyphenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid;

Ácido trans-2-[4-[2-[5-(7,10-dioxabiciclo[4,4,0]deca-1,3,5-trien-3-ilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexiljacético;Trans-2- [4- [2- [5- (7,10-dioxabicyclo [4,4,0] deca-1,3,5-trien-3-ylamino) -1,3,4-oxadiazole acid 2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyljacetic;

Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-clorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Trans-2- [4- [2- [5 - [(4-chlorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid;

Acido trans-2-[4-[2-[5-[(3-clorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzo-imidazol-5 -il] ciclo-hexil] acético;Trans-2- [4- [2- [5 - [(3-chlorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1 H -benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl acid ] acetic;

Ácido trans-2- [4- [2- [5 - [(4-metilsulfonilfenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lHbenzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Trans-2- [4- [2- [5 - [(4-methylsulfonylphenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid;

Acido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzoimidazol-5 -il] ciclo-hexil] acético;Trans-2- [4- [2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid ;

Acido trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclic acid hexyl] acetic;

Ácido cis-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Cis-4 - [[2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxide] cycloic acid hexane-1-carboxylic acid;

Acido cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-1 -carboxilico;Cis-4 - [[2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxide] cyclohexane-1-acid carboxylic acid;

Ácido trans-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il] -3 H-benzoimidazol-5 -il] óxi] ciclo-hexano-1 -carboxilico;Trans-4 - [[2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3 H -benzoimidazol-5-yl] oxide acid hexane-1-carboxylic acid;

Acido cis-4- {4-fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi}ciclo-hexanocarboxílico;Cis-4- {4-fluoro-2- [5- (4-fluorophenylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yloxy} cyclohexanecarboxylic acid;

Ácido trans-4-{4-fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-iloxilciclo-hexanocarboxílico;Ácido cis-4- [ [4-fluoro-2- [5- [(2,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Trans-4- {4-fluoro-2- [5- (4-fluorophenylamino) -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yloxycyclohexanecarboxylic acid; cis-4- [ [4-fluoro-2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane-2-one 1-carboxylic acid;

Ácido trans-4- [ [4-fluoro-2- [5 - [(2,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-1 -carboxílico;Trans-4 - [[4-fluoro-2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl acid] oxide] cyclohexane-1-carboxylic acid;

Ácido trans-3 - [4- [2- [5 - [(4-fluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]- lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]oxipropanóico; eTrans -3- [4- [2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] oxypropanoic acid; and

Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzo-imidazol-5 -il] ciclo-hexil] oxiacético.Trans-2- [4- [2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1 H -benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl acid ] oxyacetic.

Os intermediários 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 30, 31, 32 eoutros intermediários aqui descritos também estão dentro do escopo dapresente invenção e são por meio deste cada um fornecido como aspectos dainvenção independentes separados.Intermediates 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 30, 31, 32 and other intermediates described herein are also within the scope of the present invention and are hereby each provided as aspects. separate independent inventions.

ProcessoProcess

Um composto da fórmula (I) e seus sais podem ser preparadospor qualquer processo conhecido ser aplicável para a preparação decompostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usados parapreparar um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo, são fornecidoscomo um outro aspecto da invenção.A compound of formula (I) and salts thereof may be prepared by any known process applicable for the preparation of chemically related compounds. Such processes, when used to prepare a compound of formula (I), or a salt thereof, are provided as another aspect of the invention.

Em um outro aspecto a presente invenção também fornece queos compostos da fórmula (I) e sais destes, podem ser preparados por umprocesso a) a d) como segue (em que todas as variáveis são como mais acimadefinido para um composto da fórmula (I) a menos que de outro modoestabelecido):In another aspect the present invention also provides that the compounds of formula (I) and salts thereof may be prepared by process a) to d) as follows (wherein all variables are as defined above for a compound of formula (I) a unless otherwise stated):

a) reação de um composto da fórmula (I) para formar um outrocomposto da fórmula (I);a) reacting a compound of formula (I) to form another compound of formula (I);

b) ciclização de um composto da fórmula (2);<formula>formula see original document page 21</formula>b) cyclization of a compound of formula (2); <formula> formula see original document page 21 </formula>

c) quando L1 é -O- ou -O-CH2-, pela reação de um compostoda fórmula (3), ou o composto de hidróxi metila equivalente, com umcomposto da fórmula R -L -Xl , em que X é um grupo de partida adequado;c) when L1 is -O- or -O-CH2-, by the reaction of a compound of formula (3), or the equivalent hydroxy methyl compound, with a compound of the formula R -L -X1, where X is a group of proper match;

<formula>formula see original document page 21</formula><formula> formula see original document page 21 </formula>

d) pela reação de um composto da fórmula (4) com umcomposto da fórmula R -L -X , em que X é por exemplo um ácido borônico,estanano ou um sulfeto, L1 é uma ligação direta e X é adequadamente halo;d) by reacting a compound of formula (4) with a compound of formula R-L -X, wherein X is for example a boronic acid, stannane or a sulfide, L1 is a direct bond and X is suitably halo;

e depois disso se necessário ou desejável:and thereafter if necessary or desirable:

i) remover quaisquer grupos de proteção; e/oui) remove any protection groups; and / or

ii) formar um sal deste.ii) form a salt thereof.

Processo a)Process a)

Os exemplos de conversões de um composto da fórmula (I) emum outro composto da fórmula (I), bem conhecidos por aqueles habilitados natécnica, incluem interconversões de grupo funcional tais como hidrólise (emparticular hidrólise de éster), oxidação ou redução (tal como a redução de umácido para um álcool), e/ou outra funcionalização pelas reações padrão taiscomo amida ou ligação catalisada por metal, ou reações de deslocamentonucleofílico.Examples of conversions of a compound of formula (I) to another compound of formula (I), well known to those skilled in the art, include functional group interconversions such as hydrolysis (in particular ester hydrolysis), oxidation or reduction (such as reduction of an acid to an alcohol), and / or other functionalization by standard reactions such as amide or metal catalyzed binding, or nucleophilic displacement reactions.

Processo b)Process b)

A ciclização do composto da fórmula (2) pode ser realizadapelo tratamento com ácido, por exemplo ácido acético.Cyclization of the compound of formula (2) may be performed by treatment with acid, for example acetic acid.

O composto da fórmula (2) pode ser fabricado pela redução deum composto da fórmula (5) por exemplo usando paládio/carbono ouplatina/carbono como catalisadores de hidrogenação.The compound of formula (2) may be manufactured by reducing a compound of formula (5) for example using palladium / carbon or platinum / carbon as hydrogenation catalysts.

<formula>formula see original document page 22</formula><formula> formula see original document page 22 </formula>

Sob algumas condições, a redução do grupo nitro para dar ogrupo amino e ciclização para dar o anel benzimidazol podem acontecer emuma etapa, como ilustrado no Esquema 1 abaixo:Under some conditions, reduction of the nitro group to give the amino group and cyclization to give the benzimidazole ring may occur in one step, as illustrated in Scheme 1 below:

Esquema 1Scheme 1

Um composto da fórmula (5) pode ser fabricado pelaciclização de um derivado de hidrazina como ilustrado no Esquema 2 abaixo.Esquema 2A compound of formula (5) may be manufactured by cyclization of a hydrazine derivative as illustrated in Scheme 2 below.

<formula>formula see original document page 23</formula><formula> formula see original document page 23 </formula>

Para valores de -L -R outros que não aqueles mostrados noEsquema 2, os intermediários da amina análoga podem ser fabricados comoilustrado no Esquemas 3 a 5 (onde P é um grupo de proteção adequado).For values of -L-R other than those shown in Scheme 2, analogous amine intermediates may be manufactured as illustrated in Schemes 3 to 5 (where P is a suitable protecting group).

Esquema 3Scheme 3

Esquema 4<formula>formula see original document page 24</formula>Figure 4 <formula> formula see original document page 24 </formula>

Esquema 5Scheme 5

<formula>formula see original document page 24</formula><formula> formula see original document page 24 </formula>

Em uma forma de realização particular do Esquema 5 R6 éIn a particular embodiment of Scheme 5 R6 is

Os compostos da fórmula (5) também podem ser fabricadospela ligação de um composto da fórmula (6) com um composto da fórmula(7), por exemplo usando um catalisador de paládio tal comotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (O) e o ligando apropriado tal comoxantfos (reação de Buchwald).The compounds of formula (5) may also be manufactured by linking a compound of formula (6) with a compound of formula (7), for example using a palladium catalyst such as tris (dibenzylidenoacetone) dipaladium (O) and the appropriate ligand such as asxantphos (Buchwald reaction).

Os compostos da fórmula (5) também podem ser fabricadospela ligação de um composto da fórmula (8) com um sal da fórmula (9) (emque M é um contra-íon de metal adequado, por exemplo sódio). Por exemplousando uma reação de ligação apropriada, tal como uma reação de ligaçãocarbodiimida realizada com EDAC, opcionalmente na presença de DMAP,em um solvente adequado tal como DCM, clorofórmio ou DMF natemperatura ambiente.The compounds of formula (5) may also be manufactured by linking a compound of formula (8) with a salt of formula (9) (wherein M is a suitable metal counterion, for example sodium). For example by using an appropriate binding reaction such as a carbodiimide binding reaction performed with EDAC, optionally in the presence of DMAP, in a suitable solvent such as DCM, chloroform or DMF at room temperature.

<formula>formula see original document page 25</formula><formula> formula see original document page 25 </formula>

Os compostos da fórmula (6) podem ser fabricados, porexemplo, a partir dos compostos abaixo usando reações de ligação catalisadaspor metal por exemplo usando paládio ou Mitsunobu ou reações de alquilaçãocom o fenol. Ambos os podem ser sintetizados como descrito na J. Am.Chem. Soe. 1952, 74, 1574.The compounds of formula (6) may be manufactured, for example, from the compounds below using metal catalysed binding reactions for example using palladium or Mitsunobu or alkylation reactions with phenol. Both can be synthesized as described in J. Am.Chem. Sound. 1952, 74, 1574.

Os compostos da fórmula (8) podem ser fabricados, porexemplo, a partir dos compostos abaixo usando reações de ligação catalisadaspor metal por exemplo usando catálise de paládio ou condições de Mitsunobu(como mostrado no Esquema 5) ou reações de alquilação com o fenol.The compounds of formula (8) may be manufactured, for example, from the compounds below using metal catalysed binding reactions for example using palladium catalysis or Mitsunobu conditions (as shown in Scheme 5) or alkylation reactions with phenol.

Os compostos da fórmula (7) e (9) podem ser fabricados pelaaminólise ou hidrólise alcalina de éster (10) como preparado usando umprocedimento publicado (J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388). Éster (10) podeser fabricado pela ciclização de um composto da fórmula (11) (onde X é O ouS), que si só podem ser fabricados pela reação of um iso(tiocianato) R1- NCX(onde X é O ou S) com um intermediário de hidrazina adequado.<formula>formula see original document page 26</formula>The compounds of formula (7) and (9) may be manufactured by alkaline ester hydrolysis or hydrolysis (10) as prepared using a published procedure (J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388). Ester (10) can be made by cyclizing a compound of formula (11) (where X is O or S), which can itself be made by reacting an iso (thiocyanate) R1-NCX (where X is O or S) with a suitable hydrazine intermediate. <formula> formula see original document page 26 </formula>

Iso(tio)cianatos R1- NCX (onde X é O ou S) sãocomercialmente disponíveis ou podem ser fabricados pela reação de anilinaR1-NH2 com por exemplo (tio)fosgeno ou um (tio)fosgeno equivalenteseguido por uma base adequada (tal como trietilamina).Iso (thio) cyanates R1-NCX (where X is O or S) are commercially available or may be manufactured by the reaction of aniline R1-NH2 with for example (thio) phosgene or an (thio) phosgene equivalent with a suitable base (such as triethylamine). ).

Um método alternativo para fabricar os compostos da fórmula(8a) está ilustrado abaixo:An alternative method for manufacturing the compounds of formula (8a) is illustrated below:

<formula>formula see original document page 26</formula><formula> formula see original document page 26 </formula>

Processo c)Process c)

Os compostos da fórmula (3) podem ser reagidos com oscompostos da fórmula R -L -X sob uma variedade de condições dependendoda natureza de X . Por exemplo se X é H e L é -O- e R não é aromáticoentão condições bem conhecidas adequadas para a reação de Mitsunobupodem ser usadas, por exemplo,The compounds of formula (3) may be reacted with the compounds of formula R-L -X under a variety of conditions depending on the nature of X. For example if X is H and L is -O- and R is not aromatic then well-known conditions suitable for the Mitsunobup reaction can be used, for example,

Alternativamente, se X1 é um grupo de partida tal como halo epelo menos R não é aromático (por exemplo R é alquila) ou L é -OCH2-,uma reação de alquilação pode ser usada.Alternatively, if X 1 is a leaving group such as halo and at least R is not aromatic (for example R is alkyl) or L is -OCH 2 -, an alkylation reaction may be used.

Os compostos da fórmula (3) podem ser fabricados por ummétodo análogo àquele mostrado no Esquema 6 abaixo, com um substituintede oxigênio protegido (por exemplo benzilóxi) em vez de bromo material departida.The compounds of formula (3) may be manufactured by a method analogous to that shown in Scheme 6 below, with a protected oxygen substitute (e.g. benzyloxy) instead of bromine material.

Processo d)Process d)

Processo d) pode ser realizado por exemplo pelas reação deligação cruzadas catalisadas por paládio, por exemplo, quando X2 éadequadamente um ácido borônico usando tetracis(trifenilfosfino) paládio (0)e um base tal como carbonato de potássio (reação de Suzuki ) ou um estananousando tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e trifenilarsina (reação deStille) ou um grupo adequado tal como sulfeto usando condições catalisadaspor metal tais como condições catalisadas por paládio descrito na J. Am.Chem. Soe. 2006, 128,2180.Process d) may be carried out for example by palladium catalyzed cross-linking reactions, for example when X2 is suitably a boronic acid using tetracis (triphenylphosphino) palladium (0) and a base such as potassium carbonate (Suzuki reaction) or a stannanating tris (dibenzylideneacetone) dipaladium (0) and triphenylarsine (Sterile reaction) or a suitable group such as sulfide using metal catalysed conditions such as palladium catalyzed conditions described in J. Am.Chem. Sound. 2006, 128.2180.

Os compostos da fórmula (4) podem ser fabricados comoilustrado no Esquema 6:The compounds of formula (4) may be manufactured as illustrated in Scheme 6:

<formula>formula see original document page 27</formula><formula> formula see original document page 27 </formula>

Alternativamente os compostos deste tipo podem serfabricados como mostrado no Esquema 7:Esquema 7Alternatively compounds of this type may be manufactured as shown in Scheme 7: Scheme 7

<formula>formula see original document page 28</formula><formula> formula see original document page 28 </formula>

Será avaliado que durante as reações acima, certos grupospodem necessitar de proteção, por exemplo o NH do anel de benzimidazol, sepresente, ou o NH ligado ao anel de oxadiazol, ou o precursor destes.It will be appreciated that during the above reactions, certain groups may require protection, for example benzimidazole ring NH, or oxadiazole ring NH, or the precursor thereof.

Será avaliado que certos dos vários substituintes do anel noscompostos da presente invenção, por exemplo R6, podem ser introduzidospelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificaçõesdo grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dosprocessos mencionados acima, e como tais são incluídos no aspecto doprocesso da invenção. Tais reações podem converter um composto da fórmula(I) em um outro composto da fórmula (I). Tais reações e modificaçõesincluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reaçãode substituição aromática, redução dos substituintes, alquilação dossubstituintes e oxidação dos substituintes. Os reagentes e condições de reaçãopara tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplosparticulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de umgrupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilausando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloretode alumínio) sob condições der Friedel Crafls; a introdução de um grupoalquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto dealumínio) sob condições der Friedel Craflts; e a introdução de um grupohalogênio. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução deum grupo nitro a um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalíticacom um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácidoclorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alcanossulfinila oualcano-sulfonila.It will be appreciated that certain of the various ring substituents in the compounds of the present invention, for example R6, may be introduced by standard aromatic substitution reactions or generated by conventional functional group modifications before or immediately following the processes mentioned above, and as such are included in the process aspect. of the invention. Such reactions may convert a compound of formula (I) into another compound of formula (I). Such reactions and modifications include, for example, introducing a substituent by means of an aromatic substitution reaction, reduction of substituents, alkylation of substituents and oxidation of substituents. Reagents and reaction conditions for such procedures are well known in the chemical art. Particular examples of aromatic substitution reactions include the introduction of a nitro group using concentrated nitric acid, the introduction of an acylating group using, for example, an acyl halide and Lewis acid (such as aluminum trichlorode) under Friedel Crafls conditions; introducing an alkyl group using an alkyl halide and Lewis acid (such as aluminum trichloride) under Friedel Craflts conditions; and the introduction of a halogen group. Particular examples of modifications include reducing a nitro group to an amino group for example by catalytic hydrogenation with a nickel catalyst or iron treatment in the presence of heating hydrochloric acid; oxidation of alkylthio to alkanesulfinyl or alkanesulfonyl.

Se não comercialmente disponíveis, os materiais de partidanecessários para os procedimentos tais como aqueles descritos acima podemser fabricados pelos procedimentos que são selecionados das técnicas daquímica orgânica padrão, técnicas que são análogas a síntese de compostosconhecidos, estruturalmente similares, técnicas que são descritas ou ilustradasnas referências dadas acima, ou técnicas que são análogas ao procedimentodescritos acima ou procedimentos descritos nos Exemplos. O leitor é aindaencaminhado ao Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, por Jerry March eMichael Smith, publicado pela John Wiley & Sons 2001, para orientaçãogeral sobre as condições de reação e reagentes.If not commercially available, the starting materials required for procedures such as those described above may be manufactured by procedures which are selected from standard organic chemistry techniques, techniques that are analogous to the synthesis of known structurally similar compounds, techniques that are described or illustrated in the given references. above, or techniques which are analogous to the procedure described above or procedures described in the Examples. The reader is also referred to Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001, for general guidance on reaction conditions and reagents.

Será avaliado que alguns intermediários para os compostos dafórmula (I) também são novos e estes são fornecidos como aspectosindependentes separados da invenção. Em particular, certos compostos dasfórmulas (2), (3), (4) e/ou (5) são cada um fornecidos como aspectosindependentes da invenção.It will be appreciated that some intermediates for the compounds of formula (I) are also novel and these are provided as separate independent aspects of the invention. In particular, certain compounds of formulas (2), (3), (4) and / or (5) are each provided as independent aspects of the invention.

Também será avaliado que em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejávelsão conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como o são métodosadequados para tal proteção. Os grupos de proteção convencionais podem serusados de acordo com a prática padrão (por ilustração ver T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).It will also be appreciated that in some of the above reactions it may be necessary / desirable to protect any group sensitive compounds in the compounds. Cases where protection is necessary or desirable are known to those skilled in the art, as are suitable methods for such protection. Conventional protecting groups may be used according to standard practice (for illustration see T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).

Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquermétodo conveniente como descrito na literatura ou conhecido pelo químicohabilitado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão,estes métodos sendo escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo deproteção com o distúrbio mínimo dos grupos em outra parte na molécula.The protecting groups may be removed by any convenient method as described in the literature or known to the skilled chemist as appropriate for the removal of the protecting group in question, these methods being chosen to effect the removal of the protecting group with the least disturbance of the groups. another part in the molecule.

Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos taiscomo amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo emalgumas das reações aqui mencionadas.Thus, if the reactants include, for example, groups such as amino, carboxy or hydroxy it may be desirable to protect the group from some of the reactions mentioned herein.

Os exemplos de um grupo de proteção adequado para umgrupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupoalcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, um gruposilila tal como trimetilsilila ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. Ascondições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamentevariarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupoacila tal como um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla pode ser removido, porexemplo, pela hidrólise com uma base adequada assim como um hidróxido demetal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente umgrupo silila tal como trimetilsilila ou SEM podem ser removidos, porexemplo, por fluoreto ou ácido aquoso; ou um grupo arilmetila tal como umgrupo benzila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação napresença de um catalisador tal como paládio em carbono.Examples of a suitable protecting group for a hydroxy group are, for example, an acyl group, for example an alkanoyl group such as acetyl, an aroyl group, for example benzoyl, a silyl group such as trimethylsilyl or an arylmethyl group, for example benzyl. The deprotection conditions for the above protection groups will necessarily vary with the choice of the protection group. Thus, for example, an acyl group such as an alkanoyl group or an aroyl group may be removed, for example, by hydrolysis with a suitable base as well as an alkali demetal hydroxide, for example lithium or sodium hydroxide. Alternatively a silyl group such as trimethylsilyl or SEM may be removed, for example, by fluoride or aqueous acid; or an arylmethyl group such as a benzyl group may be removed, for example, by hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium on carbon.

Um grupo de proteção adequado para um grupo amino é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metóxi-carbonila,etoxicarbonila ou terc-butoxicarbonila, um grupo arilmetóxi-carbonila, porexemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. Ascondições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamentevariam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupoacila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla podeser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada assimcomo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ousódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonilapode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequadocomo ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e umgrupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode serremovido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal comopaládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplotris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequadopara um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode serremovido pelo tratamento com um alquilamina, por exemplodimetilaminopropilamina ou 2-hidroxietilamina, ou com hidrazina.A suitable protecting group for an amino group is, for example, an acyl group, for example an alkanoyl group such as acetyl, an alkoxycarbonyl group, for example a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl group, an arylmethoxycarbonyl group, for example benzyloxycarbonyl, or an aroyl group, for example benzoyl. The deprotection conditions for the above protection groups would necessarily have to be chosen with the protection group. Thus, for example, an acyl group such as an alkanoyl or alkoxycarbonyl group or an aroyl group may be removed for example by hydrolysis with a suitable base such as an alkali metal hydroxide, for example lithium or sodium hydroxide. Alternatively an acyl group such as a t-butoxycarbonyl group may be removed, for example, by treatment with a suitable acid such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid or trifluoroacetic acid and an arylmethoxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group may be removed, for example, by hydrogenation in a catalyst such as carbon palladium, or by treatment with a Lewis acid by boron exemplotris (trifluoroacetate). A suitable alternative protecting group for a primary amino group is, for example, a phthaloyl group which may be removed by treatment with an alkylamine, for example dimethylaminopropylamine or 2-hydroxyethylamine, or with hydrazine.

Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umgrupo etila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com um basetal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode serremovido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo umácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupobenzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em umcatalisador tal como paládio em carbono.A suitable protecting group for a carboxy group is, for example, an esterification group, for example a methyl group or an ethyl group which may be removed, for example by hydrolysis with a basetal such as sodium hydroxide, or for example a t-group. -butyl which may be removed, for example, by treatment with an acid, for example an organic acid such as trifluoroacetic acid, or for example a groupobenzyl which may be removed, for example, by hydrogenation in a catalyst such as palladium on carbon.

Resinas também podem ser usadas como um grupo deproteção.Resins can also be used as a protecting group.

Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidasna técnica química, ou eles podem ser removidos durante uma etapa de reaçãoou trabalho posteriores.The protecting groups may be removed at any convenient stage in the synthesis using conventional techniques well known in the chemical art, or they may be removed during a subsequent reaction or work step.

O químico orgânico habilitado será capaz de usar e adaptar ainformação contida e dada como referência dentro das referências acima, eExemplos anexos nestas e também os exemplos aqui, para obter materiais departida necessário, e os produtos.The skilled organic chemist will be able to use and adapt the information contained and given as reference within the above references, and appended examples in these and also the examples here, to obtain necessary departmental materials, and the products.

A remoção de qualquer um dos grupos de proteção e aformação de um sal (farmaceuticamente aceitável) estão dentro da habilidadede um químico orgânico comum usando técnicas padrão. Além disso, detalhessobre estas etapas foram fornecidos mais acima.Removal of any of the protecting groups and forming a (pharmaceutically acceptable) salt is within the skill of a common organic chemist using standard techniques. Also, details about these steps are provided above.

Quando uma forma opticamente ativa de um composto dainvenção é requerida, a mesma pode ser obtida pela realização de um dosprocedimentos acima usando um material de partida opticamente ativo(formado, por exemplo, pela indução assimétrica de uma etapa de reaçãoadequada), ou pela resolução de uma forma racêmica do composto ouintermediário usando um procedimento padrão, ou separação cromatográficade diastereoisômeros (quando produzido). As técnicas enzimáticas tambémpodem ser úteis para a preparação dos compostos e/ou intermediáriosopticamente ativos.When an optically active form of an inventive compound is required, it may be obtained by performing one of the above procedures using an optically active starting material (formed, for example, by asymmetrically inducing a suitable reaction step), or by resolving a racemic form of the compound or intermediate using a standard procedure, or chromatographic separation of diastereoisomers (when produced). Enzymatic techniques may also be useful for the preparation of optically active compounds and / or intermediates.

Similarmente, quando um regioisômero puro de um compostoda invenção é requerido, o mesmo pode ser obtido pela realização de um dosprocedimentos acima usando um regioisômero puro como um material departida, ou pela resolução de uma mistura dos regioisômeros ouintermediários usando um procedimento padrão.Similarly, when a pure regioisomer of a compound of the invention is required, it may be obtained by performing one of the above procedures using a pure regioisomer as a partitioned material, or by resolving a mixture of the regioisomers or intermediates using a standard procedure.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I) e(IZA) como definido mais acima ou um sal do mesmo farmaceuticamenteaceitável, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamenteaceitável.According to a further aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formulas (I) and (IZA) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in association with a pharmaceutically acceptable carrier or carrier.

As composições da invenção podem estar em uma formaadequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, losangos, cápsulasduras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulosdispersáveis, xaropes ou elixires),para o uso tópico (por exemplo comocremes, ungüentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), paraadministração pela inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ouum aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo comoum pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplocomo uma solução estéril aquosa ou oleosa por dosagem intravenosa,subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório paradosagem retal).The compositions of the invention may be in a form suitable for oral use (for example as tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), for topical use (for example with cremes, aqueous or oily ointments, gels, or solutions or suspensions), for administration by inhalation (for example as a finely divided powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (for example as a finely divided powder) or for parenteral administration (for example as a solution sterile aqueous or oily by intravenous, subcutaneous, intramuscular or intramuscular dosage or as a suppository rectal

As composições da invenção podem ser obtidas pelosprocedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticosconvencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composiçõesintencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentesde corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.The compositions of the invention may be obtained by conventional procedures using conventional pharmaceutical excipients, well known in the art. Thus, compositions intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring and / or preservative agents.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para umaformulação de tabletes incluem, por exemplo, diluentes inertes tais comolactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentesde granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algínico;agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearatode magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácidoascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidas ou revestidaspara modificar a sua desintegração e a subseqüente absorção do ingredienteativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ouaparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais eprocedimentos bem conhecidos na técnica.Pharmaceutically acceptable excipients suitable for tablet formulation include, for example, inert diluents such as comolactose, sodium carbonate, calcium phosphate or calcium carbonate, granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, binding agents such as starch; lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc; preservatives such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, and antioxidants such as ascorbic acid. Tablet formulations may be uncoated or coated to modify their disintegration and subsequent absorption of the active ingredient within the gastrointestinal tract, or to improve their stability and / or appearance in each case using conventional coating agents and procedures well known in the art.

As composições para o uso oral podem ser na forma decápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com umdiluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oucaulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida,ou óleo de oliva.Compositions for oral use may be in the form of hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed. with water or an oil such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.

As suspensões aquosas no geral contêm o ingrediente ativo naforma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão, taiscomo carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia;agentes de dispersão ou umectação tais como lectina ou produtos decondensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemploestearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etilenocom álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comomonooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxidode etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comomonooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxidode etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos dehexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensõesaquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico),agentes corantes, flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose,sacarina ou aspartame).Aqueous suspensions generally contain the active ingredient in finely powdered form together with one or more suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents such as lectin or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids (eg polyoxyethylene stearate), or ethylene oxide condensation products with long chain aliphatic alcohols, for example ethylene oxide condensation products, with ethylene oxide condensation products with fatty acid-derived partial esters hexitol such as polyoxyethylene sorbitol comomonooleate, or ethylene oxide condensation products with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethyleneoxyethanol, or ethylene oxide condensation products with fatty acid-derived esters and a hexitol such comomono polyoxyethylene sorbitol oleate, or ethylene oxide condensation products with partial esters derived from fatty acids and dehexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives (such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, antioxidants (such as ascorbic acid), coloring agents, flavoring agents, and / or sweetening agents (such as sucrose, saccharin or aspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensãodo ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo deoliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal comoparafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agenteespessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetila. Osagentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentesflavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oralpalatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de umantioxidante tal como ácido ascórbico.Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil (such as peanut oil, deolive oil, sesame oil or coconut oil) or in a mineral oil (such as liquid paraffin). Oily suspensions may also contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação deuma suspensão aquosa pela adição de água no geral contém o ingredienteativo junto com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão eum ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectação adequados eagentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima.Dispersible powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by the addition of water generally contain the reactive ingredient together with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above.

Os excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes ecorantes, também podem estar presentes.Additional excipients such as sweetening, flavoring and coloring agents may also be present.

As composições farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, talcomo por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Osagentes de emulsificação adequados podem ser, por exemplo, gomas queocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeosque ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lectina, um éster ouésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (porexemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditosésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes,flavorizantes e conservantes.The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil in water emulsions. The oil phase may be an olive oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin or a mixture of any of these. Suitable emulsifying agents may be, for example, naturally occurring gums such as acacia or tragacanth gum, naturally occurring phosphatides such as soybean, lectin, an ester or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides (e.g. sorbitan monooleate) and ethylene oxide partial ditosesters condensation products such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. Emulsions may also contain sweetening, flavoring and preservative agents.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ousacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante,flavorizante e/ou agente corante.Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or saccharose, and may also contain a demulcent, preservative, flavoring and / or coloring agent.

As composições farmacêuticas também podem estar na formade uma suspensão aquosa ou oleosa estéril injetável, que pode ser formuladade acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentesde dispersão ou umectação apropriados e agentes de suspensão, que forammencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser umasolução ou suspensão injetáveis estéreis em um diluente ou solvente nãotóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.The pharmaceutical compositions may also be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension, which may be formulated according to known procedures using one or more of the appropriate dispersing or wetting agents and suspending agents, as mentioned above. A sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent, for example a solution in 1,3-butanediol.

As composições para administração pela inalação podem serna forma de um aerossol pressurizado convencional arranjado para dispensarCompositions for administration by inhalation may be in the form of a conventional pressurized aerosol arranged to dispense

O ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidasfinamente divididas. Os propelentes de aerossol convencionais tais comohidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e odispositivo de aerossol é convenientemente arranjado para dispensar umaquantidade medida de ingrediente ativo.The active ingredient as an aerosol containing finely divided solid or liquid droplets. Conventional aerosol propellants such as volatile fluorinated hydrocarbons or hydrocarbons may be used and the aerosol device is conveniently arranged to dispense a metered amount of active ingredient.

Para mais informação na formulação o leitor é encaminhado aoCapítulo 25,2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (CorwinHansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.For more information on formulation the reader is referred to Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hans; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

A quantidade de ingrediente ativo que é combinado com umou mais excipientes para produzir uma forma de dose única necessariamentevariará dependendo do hospedeiro tratado e a via particular de administração.Por exemplo, uma formulação planejada para a administração oral aos sereshumanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g do agente ativocombinados com uma quantidade apropriada e conveniente dos excipientesque podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso dacomposição total. As formas unitárias de dosagem no geral conterão cerca de1mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informação sobreVias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é encaminhado aoCapítulo 25,3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (CorwinHansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.The amount of active ingredient that is combined with one or more excipients to produce a single dose form will necessarily vary depending on the host treated and the particular route of administration. For example, a formulation intended for oral administration to humans generally will contain, for example, from 0.5 mg to 2 g of the activocombinant with an appropriate and convenient amount of excipients which may range from about 5 to about 98 weight percent of the total composition. Dosage unit forms generally will contain from about 1 mg to about 500 mg of an active ingredient. For more information on Routes of Administration and Dosage Regimes the reader is referred to Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansans; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável como definido mais acima para o uso em ummétodo de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia.According to another aspect of the present invention there is provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above for use in a method of treating the human or animal body by therapy.

Referência aqui a um composto da fórmula (I) deve serentendido a Referir-se igualmente aos compostos das fórmulas (I) e (IZA).Reference herein to a compound of formula (I) should be understood to refer also to compounds of formula (I) and (IZA).

Foi verificado que os compostos da presente invenção inibema atividade de DGATl e são portanto de interesse quanto aos seus efeitos dediminuição da glicose sangüínea.The compounds of the present invention have been found to inhibit DGAT1 activity and are therefore of interest as to their blood glucose lowering effects.

Um outro aspecto da presente invenção é um composto dafórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o usocomo um medicamento.Another aspect of the present invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament.

Convenientemente este é um composto da fórmula (I), ou umsal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o uso como ummedicamento para produzir uma inibição da Atividade de DGAT 1 em umanimal de sangue quente tal como um ser humano.Conveniently this is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament for producing an inhibition of DGAT 1 Activity in a warm-blooded animal such as a human.

Particularmente este é um composto da fórmula (I), ou um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável, para o uso como um medicamentopara tratar diabetes melitus e/ou obesidade em um animal de sangue quente talcomo um ser humano.Particularly this is a compound of formula (I), or even a pharmaceutically acceptable balance, for use as a medicine to treat diabetes mellitus and / or obesity in a warm-blooded animal such as a human.

Assim de acordo com um outro aspecto da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso naprodução de uma inibição da atividade de DGATl em um animal de sanguequente tal como um ser humano.Thus according to another aspect of the invention there is provided the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use in the production of an inhibition of DGAT1 activity in a warm blooded animal such as a human being.

Assim de acordo com um outro aspecto da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso notratamento da diabetes melitus e/ou obesidade em um animal de sanguequente tal como um ser humano.Thus according to another aspect of the invention there is provided the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the use of diabetes mellitus and / or obesity in a warm blooded animal such as a human being.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) comodefinido mais acima ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável parao uso na produção de uma inibição da atividade de DGATl em um animal desangue quente, tal como um ser humano.According to another aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and admixture with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier for use in producing an inhibition of the activity of DGATl in a warm-blooded animal, such as a human.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) comodefinido mais acima ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável parao uso no tratamento da diabetes melitus e/ou obesidade em um animal desangue quente, tal como um ser humano.According to a further aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier for use in the treatment of diabetes mellitus and / or Obesity in a warm-blooded animal, such as a human.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ummétodo para produzir uma inibição da atividade de DGATl em um animal desangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamentoque compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitávelcomo definido mais acima.According to another aspect of the invention there is provided a method for producing an inhibition of DGAT1 activity in a warm-blooded animal such as a human in need of such treatment which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I). ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ummétodo de tratar diabetes melitus e/ou obesidade em um animal de sanguequente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitávelcomo definido mais acima.According to another aspect of the invention there is provided a method of treating diabetes mellitus and / or obesity in a warm blooded animal, such as a human being, in need of such treatment which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I). ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above.

Como estabelecido acima o tamanho da dose requerida para otratamento terapêutico ou profilático de um estado de doença particularnecessariamente será variado dependendo do hospedeiro tratado, da via deadministração e da severidade da doença que é tratada. Preferivelmente umadose diária na faixa de 1 50 mg/kg é utilizada. Entretanto a dose diárianecessariamente será variado dependendo do hospedeiro tratado, a viaparticular de administração, e da severidade da doença que é tratada.Conseqüentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelo técnico queestá tratando qualquer paciente particular.As set forth above, the dose size required for therapeutic or prophylactic treatment of a particular disease state will necessarily vary depending on the host treated, the route of administration and the severity of the disease being treated. Preferably a daily dose in the range of 150 mg / kg is used. However, the daily dose will necessarily be varied depending on the host treated, the particular route of administration, and the severity of the disease being treated. Consequently, the optimal dosage may be determined by the practitioner who is treating any particular patient.

Como estabelecido acima os compostos definido na presenteinvenção são de interesse quanto a sua capacidade para inibir a atividade deDGAT1. Um composto da invenção portanto pode ser útil para a prevenção,retardo ou tratamento de uma faixa de estados de doença incluindo diabetesmelitus, mais especificamente diabetes melitus tipo 2 (T2DM) e complicaçõesque surgem desta (por exemplo retinopatia, neuropatia e nefropatia),tolerância à glicose prejudicada (IGT), condições de glicose no jejumprejudicada, acidose metabólica, cetose, síndrome dismetabólica, artrite,osteoporose, obesidade e distúrbios relacionados com a obesidade, (queincluem doença vascular periférica, (incluindo claudicação intermitente),insuficiência cardíaca e certas miopatias cardíacas, isquemia miocárdica,isquemia e reperfusão cerebral, hiperlipidemias, aterosclerose, infertilidade esíndrome do ovário policístico); os compostos da invenção também podem serúteis para fraqueza muscular, doenças de pele tais como acne, Doença deAlzheimer, várias doenças imunomodulatórias (tais como psoríase), infecçãopor HIV, síndrome do intestino inflamatório e doença do intestinoinflamatório tal doença de como Crohn e colite ulcerativa.As set forth above the compounds defined in the present invention are of interest as to their ability to inhibit DGAT1 activity. A compound of the invention may therefore be useful for the prevention, retardation or treatment of a range of disease states including diabetesmelitus, more specifically type 2 diabetes mellitus (T2DM) and complications arising therefrom (e.g. retinopathy, neuropathy and nephropathy), tolerance to impaired glucose (IGT), impaired fasting glucose conditions, metabolic acidosis, ketosis, dysmetabolic syndrome, arthritis, osteoporosis, obesity, and obesity-related disorders (including peripheral vascular disease (including intermittent claudication), heart failure, and certain cardiac myopathies , myocardial ischemia, cerebral ischemia and reperfusion, hyperlipidemia, atherosclerosis, infertility, polycystic ovary syndrome); The compounds of the invention may also be useful for muscle weakness, skin diseases such as acne, Alzheimer's disease, various immunomodulatory diseases (such as psoriasis), HIV infection, inflammatory bowel syndrome and inflammatory bowel disease such as Crohn's and ulcerative colitis.

Em particular, os compostos da presente invenção são deinteresse para a prevenção, retardo ou tratamento da diabetes melitus e/ouobesidade e/ou distúrbios relacionados com a obesidade. Em um aspecto, oscompostos da invenção são usados para prevenção, retardo ou tratamento dadiabetes melitus. Em um outro aspecto, os compostos da invenção são usadospara prevenção, retardo ou tratamento da obesidade. Em um outro aspecto, oscompostos da invenção são usados para prevenção, retardo ou tratamento dedistúrbios relacionados com a obesidade.In particular, the compounds of the present invention are of interest for the prevention, retardation or treatment of diabetes mellitus and / or obesity and / or obesity related disorders. In one aspect, the compounds of the invention are used for prevention, retardation or treatment of diabetes mellitus. In another aspect, the compounds of the invention are used for prevention, retardation or treatment of obesity. In another aspect, the compounds of the invention are used for prevention, retardation or treatment of obesity related disorders.

A inibição da atividade de DGATl aqui descrita pode seraplicada como uma terapia única ou em combinação com uma ou mais outrassubstâncias e/ou tratamentos para a indicação que é tratada. Tal tratamentoconjunto pode ser concluído por via da administração simultânea, seqüencialou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamentosimultâneo pode em um único tablete ou em tabletes separados. Por exemplotal tratamento conjunto pode ser benéfico no tratamento da síndromemetabólica [definido como obesidade abdominal (como medido pelacircunferência da cintura contra pontos de corte específicos de etinia egênero) mas qualquer dois dos seguintes: hipertrigliceridemia (> 150 mg/dl;1,7 mmol/1); HDLc baixo (< 40 mg/dl ou < 1,03 mmol/1 para homens e < 50mg/dl ou 1,29 mmol/1 para mulheres) ou no tratamento para HDL baixo(lioproteína de densidade alta); hipertensão (SBP >130 mmHg DBP > 85mmHg) ou no tratamento para hipertensão; e hiperglicemia (glicoseplasmática no jejum > 100 mg/dl ou 5,6 mmol/1 ou tolerância à glicoseprejudicada ou diabetes melitus pé existente) - International DiabetesFederation & input from IAS/NCEP].Inhibition of DGAT1 activity described herein may be applied as a single therapy or in combination with one or more other substances and / or treatments for the indication being treated. Such conjoint treatment may be concluded by simultaneous, sequential or separate administration of the individual treatment components. The simultaneous treatments can be on a single tablet or on separate tablets. For example, combined treatment may be beneficial in the treatment of metabolic syndrome [defined as abdominal obesity (as measured by waist circumference against gender-specific cutoffs) but any of the following: hypertriglyceridemia (> 150 mg / dl; 1.7 mmol / 1); Low HDLc (<40 mg / dl or <1.03 mmol / 1 for men and <50mg / dl or 1.29 mmol / 1 for women) or in treatment for low HDL (high density lioprotein); hypertension (SBP> 130 mmHg DBP> 85mmHg) or in treatment for hypertension; and hyperglycemia (fasting plasma glucose> 100 mg / dl or 5.6 mmol / 1 or impaired glucose tolerance or existing foot diabetes mellitus) - International DiabetesFederation & input from IAS / NCEP].

Tais tratamentos conjuntos podem incluir as seguintescategorias principais:Such joint treatments may include the following main categories:

1) Terapias anti-obesidade tais como aquelas que causamperda de peso pelos efeitos na ingestão de alimentos, absorção de nutriente ougasto de energia, tal como orlistat, sibutramina e outros.1) Anti-obesity therapies such as those that cause weight loss due to the effects on food intake, nutrient absorption or energy loss such as orlistat, sibutramine and others.

2) Secretagogos de insulina incluindo sulfoniluréias (porexemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glicose prandial (porexemplo repaglinida, nateglinida);2) Insulin secretagogues including sulphonylureas (eg glibenclamide, glipizide), prandial glucose regulators (eg repaglinide, nateglinide);

3) Agentes que melhoram a ação da incretina (por exemploinibidores da dipeptidil peptidase IV, e agonistas da GLP-1);3) Agents that improve incretin action (eg dipeptidyl peptidase IV inhibitors, and GLP-1 agonists);

4) Agentes sensibilizantes de insulina incluindo agonistas dePPARgama (por exemplo pioglitazona e rosiglitazona), e agentes comatividade de PPARalfa e gama combinadas;4) Insulin sensitizing agents including PPARgam agonists (e.g. pioglitazone and rosiglitazone), and combined PPARalpha and gamma agents;

5) Agentes que modulam o equilíbrio da glicose hepática (porexemplo metformin, inibidores da frutose 1,6 bisfosfatase, inibidores daglicogênio fosforilase, inibidores da glicogênio sintase quinase, ativadores daglicoquinase);5) Agents that modulate hepatic glucose balance (eg metformin, fructose 1,6 bisphosphatase inhibitors, daglycogen phosphorylase inhibitors, glycogen synthase kinase inhibitors, daglicokinase activators);

6) Agentes planejados para reduzir a absorção da glicose apartir dos intestinos (por exemplo acarbose);6) Agents designed to reduce glucose absorption from the intestines (eg acarbose);

7) Agentes que impedem a reabsorção da glicose pelos rins(inibidores de SGLT);7) Agents that prevent glucose reabsorption by the kidneys (SGLT inhibitors);

8) Agentes planejados para tratar as complicações dahiperglicemia prolongada (por exemplo inibidores da aldose redutase);8) Agents designed to treat the complications of prolonged hyperglycaemia (eg aldose reductase inhibitors);

9) Agentes anti-dislipidemia tais como, inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, estatinas); agonistas de PPARa (fibratos, porexemplo, genfibrozil); seqüestrantes de ácido biliar (colestiramina); inibidoresda absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos); inibidoresda absorção do ácido biliar (IBATi) e ácido nicotínico e análogos (niacina eformulações de liberação lenta);9) Anti-dyslipidemia agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (e.g., statins); PPARα agonists (fibrates, for example, genfibrozil); bile acid sequestrants (cholestyramine); cholesterol absorption inhibitors (plant stanols, synthetic inhibitors); bile acid absorption (IBATi) and nicotinic acid absorption inhibitors and analogues (niacin and slow release formulations);

10) Agentes anti-hipertensivos tais como, n-bloqueadores (porexemplo, atenolol, inderal); inibidores de ACE (por exemplo, lisinopril);Antagonistas de cálcio (por exemplo, nifedipina); antagonistas do receptor deangiotensina (por exemplo, candesartan), um antagonista e agentes diuréticos(por exemplo, furosemida, benztiazida);10) Antihypertensive agents such as non-blocking agents (e.g. atenolol, inderal); ACE inhibitors (e.g., lisinopril); Calcium antagonists (e.g., nifedipine); deangiotensin receptor antagonists (e.g. candesartan); an antagonist and diuretic agents (e.g. furosemide, benzthiazide);

11) Moduladores da hemostase tais como, antitrombóticos,ativadores de fibrinólise e agentes antiplaqueta; antagonistas de trombina;inibidores do fator Xa; inibidores do fator Vila); agentes antiplaqueta (porexemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de pesomolecular baixo, hirudin) e warfarin;11) Hemostasis modulators such as antithrombotic agents, fibrinolysis activators and antiplatelet agents; thrombin antagonists, factor Xa inhibitors; Vila factor inhibitors); antiplatelet agents (e.g., aspirin, clopidogrel); anticoagulants (heparin and low pesomolecular analogs, hirudin) and warfarin;

12) Agentes que antagonizam as ações do glucagon; e12) Agents that antagonize glucagon actions; and

13) Agentes antiinflamatórios, tais como pró-drogasantiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina) e agentesantiinflamatórios esteroidais (por exemplo, cortisona).Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos dafórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis comoferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemasde teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores daatividade de DGATl em animais de laboratório tais como gatos, cães,coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto anovos agentes terapêuticos.13) Anti-inflammatory agents, such as non-steroidal anti-inflammatory prodrugs (eg, aspirin) and steroidal anti-inflammatory agents (eg, cortisone). In addition to their use in therapeutic medicine, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are also useful. as pharmacological tools in the development and standardization of in vitro and in vivo test systems for the evaluation of DGAT1 activity inhibitor effects on laboratory animals such as cats, dogs, rabbits, monkeys, rats and mice, as part of research on new therapeutic agents .

Como indicado acima, todos os compostos, e seus saiscorrespondentes, são úteis na inibição de DGAT1. A capacidade doscompostos da fórmula (I), e seus sais de adição de ácido correspondentes,para inibir DGATl pode ser demonstrada utilizando o seguinte ensaio deenzima:As indicated above, all compounds, and their corresponding salts, are useful in inhibiting DGAT1. The ability of the compounds of formula (I), and their corresponding acid addition salts, to inhibit DGAT1 can be demonstrated using the following enzyme enzyme assay:

Ensaio de Enzima HumanaHuman Enzyme Assay

O ensaio in vitro para identificar inibidores de DGATl usaDGATl humano expressado em membranas de célula de inseto como a fontede enzima (Proc. Natl. Acad. Sei. 1998, 95, 13018-13023). Em resumo, ascélulas sf9 foram infectadas com baculovírus recombinante contendoseqüências que codificam o DGATl humano e colhidas depois de 48 h. ascélulas foram lisadas pela sonificação e as membranas isoladas pelacentrifugação a 28000 rpm por lha 4°C em um gradiente de sacarose a 41%.The in vitro assay to identify DGAT1 inhibitors uses human DGAT1 expressed on insect cell membranes as the enzyme source (Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023). In summary, sf9 cells were infected with recombinant baculovirus containing human DGAT1 coding sequences and harvested after 48 h. The cells were lysed by sonification and the membranes isolated by centrifugation at 28000 rpm for 1 h at 4 ° C in a 41% sucrose gradient.

A fração de membrana na interfase foi coletada, lavada, e armazenada emnitrogênio líquido.The interphase membrane fraction was collected, washed, and stored in liquid nitrogen.

A atividade de DGATl foi ensaiada por uma modificação dométodo descrito por Coleman (Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102).DGAT1 activity was assayed by a modification of the method described by Coleman (Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102).

O composto em 1 a 10 μΜ foi incubado com 0,4 μg de proteína demembrana, 5 mM de MgCl2, e 10 0 μΜ de 1,2 dioleoil-sn-glicerol e, umvolume de ensaio total de 200 μΐ em tubos plásticos. A reação foi iniciadapela adição de 14C oleoil coenzima A (30 μΜ de concentração final) eincubado na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi interrompidapela adição de 1,5 ml de 2-propanol:heptano:água (80:20:2). O produto detrioleína radioativo foi separado na fase orgânica pela adição de 1 ml deheptano e 0,5 ml 0,1 M de tampão de carbonato pH 9,5. A atividade deDGATl foi quantificada contando-se alíquotas da camada de heptanosuperior pela cintilografia líquida.The compound at 1 to 10 μΜ was incubated with 0.4 μg of demembrane protein, 5 mM MgCl2, and 10 0 μΜ of 1.2 dioleoyl-sn-glycerol and a total assay volume of 200 μΐ in plastic tubes. The reaction was initiated by the addition of 14C oleoyl coenzyme A (30 μΜ final concentration) and incubated at room temperature for 30 minutes. The reaction was stopped by the addition of 1.5 ml 2-propanol: heptane: water (80: 20: 2). The radioactive detriolein product was separated into the organic phase by the addition of 1 ml deheptane and 0.5 ml 0.1 M carbonate buffer pH 9.5. DGAT1 activity was quantified by counting aliquots of the upper heptanes layer by liquid scintigraphy.

Usando este ensaio os compostos no geral mostram atividadecom IC50 <10 μΜ, particularmente < 1 μΜ. O Exemplo 10 mostrou um IC50= 0,01 μΜ e os Exemplos de 1 a 4 o seguinte respectivamente; 0,011 μΜ;0,01 μΜ; 0,006 μΜ e 0,019 μΜ. Os Exemplos de 6 a 8 mostraram o seguinterespectivamente; 0,054 μΜ; 0,002 μΜ e 0,008 μΜ. O Exemplo 11 mostrouum IC50 = 0,003 μΜ e os Exemplos de 14 a 18 o seguinte respectivamente;0,043 μΜ; 0,019 μΜ; 0,023 μΜ; 0,013 μΜ e 0,016 μΜ.Using this assay the compounds generally show IC50 activity <10 μΜ, particularly <1 μΜ. Example 10 showed an IC 50 = 0.01 μΜ and Examples 1 to 4 the following respectively; 0.011 μΜ, 0.01 μΜ; 0.006 μΜ and 0.019 μΜ. Examples 6 to 8 have shown the following respectively; 0.054 μΜ; 0.002 μΜ and 0.008 μΜ. Example 11 showed an IC 50 = 0.003 μΜ and Examples 14 to 18 respectively, 0.043 μΜ; 0.019 μΜ; 0.023 μΜ; 0.013 μΜ and 0.016 μΜ.

A capacidade dos compostos da fórmula (I), e seus sais deácido farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, para inibir DGATl podeser demonstrada ainda utilizando-se os seguintes ensaio com base em célulaintegral 1) e 2):The ability of the compounds of formula (I), and their corresponding pharmaceutically acceptable acid salts, to inhibit DGAT1 may further be demonstrated using the following cell based tests 1) and 2):

1) Medição da Síntese de Triglicerídeo em Células 3T31) Measurement of Triglyceride Synthesis in 3T3 Cells

Células 3T3 de adipócito de camundongo foram cultivadas atéa confluência em placas de 6 reservatórios em meio contendo soro de bezerrorecém-nascido. A diferenciação das células foi induzida incubando-se emmeio contendo 10% de soro de bezerro fetal, 1 μg/ml de insulina, 0,25 μΜ dedexametasona e 0,5 mM de isobutilmetil xantina. Depois de 48 h as célulasforam mantidas em meio contendo 10% de soro de bezerro fetal e 1 μg/ml deinsulina por mais 4 a 6 dias. Para o experimento, o meio foi trocado para meioisento de soro e as células pré-incubadas com composto solubilizado emDMSO (concentração final de 0,1%) por 30 minutos. A lipogênese de novofoi medida pela adição de 0,25 mM de acetato de sódio mais 1 pCi/ml de 14C-acetato de sódio a cada reservatório por mais 2 h (J. Biol. Chem., 1976, 251,6462-6464). As células foram lavadas em solução salina tamponada comfosfato e solubilizada em 1% de dodecil sulfato de sódio. Uma alíquota foiremovida para a determinação de proteína usando um kit de estimativa deproteína (Perbio) com base no método de Lowry (J. Biol. Chem., 1951, 193,265-275). Os lipídeos foram extraídos na fase orgânica usando um mistura deheptano:propan-2-ol:água (80:20:2) seguido pelas alíquotas de água e heptanode acordo com o método de Coleman (Methods in Enzymology, 1992, 209,98-104). A fase orgânica foi coletada e o solvente evaporado sob umacorrente de nitrogênio. Os extratos solubilizados em iso-hexano:ácido acético(99:1) e os lipídeos separados por intermédio da cromatografia líquida de altodesempenho de fase normal (HPLC) usando uma coluna Lichrospher diol-5, 4χ 250 mm e um sistema de solvente de gradiente de iso-hexano:ácido acético(99:1) e iso-hexano :propan-2-ol: ácido acético (85:15:1), vazão de 1ml/minuto de acordo com o método de Silversand e Haux (1997). Aincorporação de radiorrótulo na fração de triglicerídeo foi analisada usandoum Detetor Radiomatic Flo-one (Packard) conectado à máquina de HPLC.Mouse adipocyte 3T3 cells were cultured to confluence in 6 well plates in medium containing newborn calf serum. Cell differentiation was induced by incubating in medium containing 10% fetal calf serum, 1 μg / ml insulin, 0.25 μΜ dedexamethasone and 0.5 mM isobutyl methyl xanthine. After 48 h the cells were maintained in medium containing 10% fetal calf serum and 1 μg / ml deinsulin for a further 4 to 6 days. For the experiment, the medium was switched to serum free and the cells preincubated with DMSO solubilized compound (0.1% final concentration) for 30 minutes. Novel lipogenesis is measured by the addition of 0.25 mM sodium acetate plus 1 pCi / ml 14 C-sodium acetate to each reservoir for an additional 2 h (J. Biol. Chem., 1976, 251.6462-6464). . The cells were washed in phosphate buffered saline and solubilized in 1% sodium dodecyl sulfate. An aliquot was taken for protein determination using a protein estimation kit (Perbio) based on the Lowry method (J. Biol. Chem., 1951, 193,265-275). Lipids were extracted into the organic phase using a mixture of heptane: propan-2-ol: water (80: 20: 2) followed by aliquots of water and heptane according to the Coleman method (Methods in Enzymology, 1992, 209,98- 104). The organic phase was collected and the solvent evaporated under a stream of nitrogen. The isohexane: acetic acid (99: 1) solubilized extracts and the lipids separated by normal phase high performance liquid chromatography (HPLC) using a Lichrospher diol-5, 4χ 250 mm column and a gradient solvent system of isohexane: acetic acid (99: 1) and isohexane: propan-2-ol: acetic acid (85: 15: 1), flow rate of 1ml / min according to the method of Silversand and Haux (1997) . Radiolabel incorporation into the triglyceride fraction was analyzed using a Radiomatic Flo-one (Packard) Detector connected to the HPLC machine.

2) Medição da Síntese de Triglicerídeo em Células MCF72) Measurement of Triglyceride Synthesis in MCF7 Cells

As células epiteliais mamárias humanas (MCF7) foramcultivadas até a confluência em placas de 6 reservatórios em meio contendosoro de bezerro fetal. Para o experimento, o meio foi trocado para meio isentode soro e as células pré-incubadas com composto solubilizado em DMSO(concentração final de 0,1%) por 30 minutos, a lipogênese de novo foi medidapela adição de 50 μΜ de acetato de sódio mais 3 μΟϊ/ιηΙ de 14C-acetato desódio a cada reservatório por mais 3 h (J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). As células foram lavadas em solução salina tamponada com fosfato esolubilizadas em 1% de dodecil sulfato de sódio. Uma alíquota foi removidapara a determinação de proteína usando um kit de estimativa de proteína(Perbio) com base no método de Lowry (J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275).Os lipídeos foram extraídos na fase orgânica usando uma mistura deheptano:propan-2-ol:água (80:20:2) seguido pelas alíquotas de água e heptanode acordo com o método de Coleman (Methods in Enzymology, 1992, 209,98-104). A fase orgânica foi coletada e o solvente evaporado sob umacorrente de nitrogênio. Os extratos solubilizados em iso-hexano:ácido acético(99:1) e os lipídeos separados por intermédio da cromatografia líquida de altodesempenho de fase normal (HPLC) usando uma coluna Lichrospher diol-5, 4χ 250 mm e um sistema de solvente de gradiente de iso-hexano:ácido acético(99:1) e iso-hexano:propan-2-ol:ácido acético (85:15:1), vazão de 1ml/minuto de acordo com o método de Silversand e Haux (J. Chromat. B,1997, 703, 7-14). A incorporação de radiorrótulo na fração de triglicerídeo foianalisada usando um Detetor Radiomatic Flo-one (Packard) conectado àmáquina de HPLC.Human mammary epithelial cells (MCF7) were cultured to confluence in 6-reservoir plates in fetal calf contendant medium. For the experiment, the medium was switched to serum free medium and cells preincubated with DMSO solubilized compound (final concentration 0.1%) for 30 minutes, de novo lipogenesis was measured by the addition of 50 μΜ sodium acetate. plus 3 μΟϊ / ιηΙ of 14 C-acetate disodium to each reservoir for an additional 3 h (J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). Cells were washed in phosphate-buffered saline and solubilized in 1% sodium dodecyl sulfate. An aliquot was removed for protein determination using a protein estimation kit (Perbio) based on the Lowry method (J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275). Lipids were extracted into the organic phase using a heptane: propan-2-ol: water mixture (80: 20: 2) followed by aliquots of water and heptane according to the Coleman method (Methods in Enzymology, 1992, 209,98-104). The organic phase was collected and the solvent evaporated under a stream of nitrogen. The isohexane: acetic acid (99: 1) solubilized extracts and the lipids separated by normal phase high performance liquid chromatography (HPLC) using a Lichrospher diol-5, 4χ 250 mm column and a gradient solvent system of isohexane: acetic acid (99: 1) and isohexane: propan-2-ol: acetic acid (85: 15: 1), flow rate of 1 ml / min according to the method of Silversand and Haux (J. Chromat.B, 1997, 703, 7-14). Radiolabel incorporation into the triglyceride fraction was analyzed using a Radiomatic Flo-one (Packard) Detector connected to the HPLC machine.

No acima outras composições, processos, métodos, usosfarmacêuticos e características de fabricação de medicamento, as formas derealização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritostambém se aplicam.In the foregoing other compositions, processes, methods, pharmaceutical uses and features of drug manufacture, alternative and preferred embodiments of the compounds of the invention described herein also apply.

ExemplosExamples

A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos emque, a menos que de outro modo estabelecido:The invention will now be illustrated by the following Examples, unless otherwise stated:

(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); asoperações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é, em umatemperatura na faixa de 18 a 250C e sob uma atmosfera de um gás inerte talcomo argônio;(i) temperatures are given in degrees Celsius (° C); operations were performed at room temperature, that is, at a temperature in the range of 18 to 250 ° C and under an atmosphere of an inert gas such as argon;

(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato demagnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada usando umevaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pa; 4,5-30 mmHg) comuma temperatura de banho de até 60°C;(ii) the organic solutions were dried over anhydrous magnesium sulfate; solvent evaporation was performed using a rotary evaporator under reduced pressure (600 to 4000 Pa; 4.5-30 mmHg) with a bath temperature of up to 60 ° C;

(iii) a cromatografia significa cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em gel de sílica; onde um cartucho Biotage é aludido para istosignifica um cartucho contendo Sílica KP-SIL®, 60A, tamanho da partícula 32a 63 mM, fornecido pela Biotage, uma divisão da Dyax Corp., 1500 AvonStreet Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;(iii) chromatography means flash silica gel flash chromatography; where a Biotage cartridge is alluded to to mean a cartridge containing KP-SIL® Silica, 60A, 32a to 63mM particle size, supplied by Biotage, a division of Dyax Corp., 1500 AvonStreet Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;

(iv)no geral, o curso de reações foi seguido pela TLC ostempos de reação são dados apenas por ilustração;(iv) overall, the course of reactions was followed by TLC reaction times are given by illustration only;

(v) os rendimentos são dados apenas por ilustração e não sãonecessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento deprocesso diligente; preparações foram repetidas sem mais material foirequerido;(v) yields are given for illustration only and are not necessarily those which can be obtained by diligent process development; preparations were repeated without further material required;

(vi) onde dados, os dados de RMN (1H) estão na forma devalores delta para os prótons de diagnóstico principais, dados em partes pormilhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), determinados a 300 ou400 MHLz (a menos que de outro modo estabelecido) usando sulfóxido dedimetila perdeutério (DMSOd6) como solvente, a menos que de outro modoestabelecido; as multiplicidades de pico são mostradas assim: s, singleto; d,dubleto; dd, dubleto de dubletos; dt, dubleto de tripletos; dm, dubleto demultipletos; t, tripleto, q, quarteto; m, multipleto; br, amplo;(vi) where data, 1 H NMR data are in delta form for the main diagnostic protons, given in parts per million (ppm) relative to tetramethylsilane (TMS), determined at 300 or 400 MHL (unless otherwise established) using perdeuterium dedimethyl sulfoxide (DMSOd6) as a solvent unless otherwise stated; peak multiplicities are shown as: s, singlet; d, doublet; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets; dm, double multiplet doublet; t, triplet, q, quartet; m, multiplet; br, broad;

(vii) os símbolos químicos têm os seus significadosusuais; unidades SI e símbolos são usados;(vii) chemical symbols have their usual meanings; SI units and symbols are used;

(viii) as razões de solvente são dadas em termos devolume: volume (v/v);(viii) solvent ratios are given in volume terms: volume (v / v);

(ix) os espectros de massa (MS) (alça) foram registradosem um Micromass Platform LC equipado com detetor HP 1100; a menos quede outro modo estabelecido o íon de massa quotado é (MH+);(ix) mass spectra (MS) (loop) were recorded on a Micromass Platform LC equipped with HP 1100 detector; unless otherwise stated the quoted mass ion is (MH +);

(x) LCMS (cromatografia líquida-espectrometria de massa)foram registrados em um sistema compreendendo Waters 2790 LC equipadocom um detetor de série de fotodiodo Waters 996 e Micromass ZMD MS,usando uma coluna Fenomenex® Gemini 5uC18 110A50x2 mm e eluindocom uma vazão de 1,1 ml/min com 5% de (Água/Acetonitrila (1:1) + 1% deácido fórmico) e um gradiente aumentando de 0 a 95% de acetonitrila nosprimeiros 4 minutos, o equilíbrio (95 a 0%) sendo água e onde os Tempos deRetenção na HPLC são relatados estes são em minutos neste sistema a menosque de outro modo estabelecido; a menos que de outro modo estabelecido oíon de massa quotado é (MHf);(x) LCMS (liquid chromatography-mass spectrometry) were recorded on a system comprising Waters 2790 LC equipped with a Waters 996 and Micromass ZMD MS photodiode serial detector, using a Fenomenex® Gemini 5uC18 110A50x2 mm column and eluting with a flow of 1 , 1 ml / min with 5% (Water / Acetonitrile (1: 1) + 1% formic acid) and a gradient increasing from 0 to 95% acetonitrile in the first 4 minutes, the balance (95 to 0%) being water and where HPLC Retention Times are reported these are in minutes on this system unless otherwise stated; unless otherwise stated the quoted mass ion is (MHf);

(xi) onde cartuchos de separação de fase sãoestabelecidos então colunas de 70 ml ISOLUTE Phase Separator, fornecidaspela Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF 828AU, Reino Unido, foram usadas;(xi) where phase separation cartridges are then established 70 ml ISOLUTE Phase Separator columns, provided by Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF 828AU, United Kingdom;

(xii) onde um cartucho SiliCicle é aludido para isto significaum cartucho contendo Gel de Sílica Ultra Pura no tamanho da partícula de230 a 400 malhas, tamanho de poro de 40 a 63 μπι, fornecido pela SiliCicleChemical Division, 1200 Ave St-Jean-Baptiste, Suite 114, Quebec City,Quebec, G2E 5E8, CANADÁ;(xii) where a SiliCicle cartridge is alluded to herein means a cartridge containing Ultra Pure Silica Gel in particle size from 230 to 400 mesh, pore size from 40 to 63 μπι, supplied by SiliCicleChemical Division, 1200 Ave St-Jean-Baptiste, Suite 114, Quebec City, Quebec, G2E 5E8, Canada;

(xiii) onde um Isco Companion é aludido então uminstrumento de cromatografia Combiflash Companion, fornecido pela ISOCInc. Address Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street, Lincoln, NE 68504,USA, foi usado;(xiii) where an Isco Companion is alluded to then a Combiflash Companion chromatography instrument provided by ISOCInc. Address Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street, Lincoln, NE 68504, USA, was used;

(xiv) onde um microondas é aludido para isto significaum microondas Biotage Initiator sixty ou Smith Creator, fornecido pelaBiotage, uma divisão da Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended,Charlottesville, VA 22902, USA;(xiv) where a microwave is alluded to herein means a Biotage Initiator sixty or Smith Creator microwave, provided by Biotage, a division of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;

(xv) onde GCMS é aludido então uma análise deCromatografia gasosa - Espectrometria de massa foi realizada em um sistemaQP-2010 GC-MS adaptado com um autoamostrador AOC 20i e controladopelo software 'GCMS solutions', versão 2.0, fornecido pela Shimadzu, MiltonKeynes, MK12 5RE, UK; a coluna de GC foi uma DB-5MS de 25 m decomprimento, 0,32 mm de d. i. com uma espessura de película de 0,52 μπιfornecido pela J & W Scientific, Folsom, CA, USA;(xv) where GCMS is alluded then a Gas Chromatography - Mass Spectrometry analysis was performed on a QP-2010 GC-MS system adapted with an AOC 20i autosampler and controlled by the GCMS solutions, version 2.0 software provided by Shimadzu, MiltonKeynes, MK12. 5RE, UK; the GC column was a 25 m long DB-5MS, 0.32 mm d. i. with a film thickness of 0.52 μπι provided by J & W Scientific, Folsom, CA, USA;

(xvi) onde uma centrífuga é aludida para isto significauma Genevac EZ-2plus, fornecida pela Genevac Limited, The SoveriegnCentre, Farthing Road, Ipswich, IPl 5AP, UK;(xvi) where a centrifuge is alluded to herein means a Genevac EZ-2plus provided by Genevac Limited, The SoveriegnCentre, Farthing Road, Ipswich, IPl 5AP, UK;

(xvii) onde cromatografia quiral é aludida para isto é nogeral realizada usando uma coluna de 20 μηι Merck 50 mm Chiralpak AD,(Chiral Stationary Phase fornecida pela Chiral Technologies Europa, Parcd'Innovação, Bd. Gonthier d'Andernach, 67404 Illkirch Cedex, França),usando MeCN/2-propanol/AcOH (90/10/0,1) como eluente, vazão de 80ml/min, comprimento de onda 300 nm, usando um instrumento de HPLC prepGilson (pontas de 200 ml);(xvii) where chiral chromatography is alluded to for this is performed using a 20 μηι Merck 50 mm Chiralpak AD column, (Chiral Stationary Phase provided by Chiral Technologies Europe, Parcd'Innovacao, Bd. Gonthier d'Andernach, 67404 Illkirch Cedex, France), using MeCN / 2-propanol / AcOH (90/10 / 0.1) as eluent, 80 ml / min flow rate, 300 nm wavelength, using a prepGilson HPLC instrument (200 ml tips);

(xviii) os pontos de fusão foram determinados usando umaparelho Buchi 530 e não são corrigidos;(xviii) melting points were determined using a Buchi 530 apparatus and are uncorrected;

(xix) A hidrogenação em escala grande a 2 bar para oIntermediário 1 ii foi realizada usando um Hidrogenador de Buchi Modelo 280(Buchi AG, Gschwaderstrasse 12, CH 8610, Uster / Suíça);(xix) Large scale hydrogenation at 2 bar for Intermediate 1 ii was performed using a Model 280 Buchi Hydrogenator (Buchi AG, Gschwaderstrasse 12, CH 8610, Uster / Switzerland);

(xx) As seguintes abreviações podem ser usadas abaixoou na seção de processo mais acima:(xx) The following abbreviations can be used below or in the process section above:

Et2O ou éter éter dietílicoEt2O or diethyl ether

DMF dimetilformamidaDimethylformamide DMF

DCM diclorometanoDCM dichloromethane

DME 1,2-dimetoxietanoDME 1,2-dimethoxyethane

MeOH metanolMethanol MeOH

EtOH etanolEtOH Ethanol

H2O águaH2O water

TFA ácido trifluoroacéticoTFA trifluoroacetic acid

THF tetraidrofuranoTHF tetrahydrofuran

DMSO sulfóxido de dimetilaDMSO dimethyl sulfoxide

HOBt 1-hidroxibenzotriazolHOBt 1-hydroxybenzotriazole

EDCI (EDAC) cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-amidaDIPEAEDCI (EDAC) 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodi-amide hydrochlorideDIPEA

DEADDEAD

EtOAcEtOAc

NaHCO3NaHCO3

K3PO4K3PO4

PSPS

BINAPBINAP

DppfDppf

dbadba

PS-CDIPS-CDI

diisopropiletilaminaazodicarboxilato de dietilaacetato de etiladiethyl diethylacetate diisopropylethylamineazodicarboxylate

bicarbonato de sódio / hidrogeno carbonato de sódiosodium bicarbonate / sodium hydrogen carbonate

fosfato de potássioPotassium phosphate

sustentado em polímeropolymer-supported

2,2' -bis(difenilfosfino)-1,1' binaftila2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1 'binaftyl

1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno1,1'-bis (diphenylphosphine) ferrocene

dibenzilidinoacetonadibenzylidinoacetone

carbonildiimidazol sustentado em polímeropolymer-supported carbonyldiimidazole

CH3CN ou MeCN acetonitrilaCH3CN or MeCN acetonitrile

h horah time

min minutomin minute

HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-HATU 0- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -hexafluorophosphate

Ν,Ν,Ν',N'- tetrametilurônioΝ, Ν, Ν ', N'- tetramethyluronium

NaOH hidróxido de sódioNaOH sodium hydroxide

AcOH ácido acéticoAcOH Acetic Acid

DMA dimetil acetamidaDMA dimethyl acetamide

nBuLi n-butil lítionBuLi n-butyl lithium

MgSO4 sulfato de magnésioMgSO4 Magnesium Sulphate

Na2SO4 sulfato de sódioNa2SO4 sodium sulfate

CDCL3 clorofórmio deuteradoCDCL3 Deuterated Chloroform

CD3OD metanol pré deuteradoCD3OD pre-deuterated methanol

Boc terc-butoxicarbonilaTert-Butoxycarbonyl Boc

Todos os nomes de composto final foram derivados usando opacote de computador ACD NAME.All final compound names were derived using the ACD NAME computer package.

A preparação dos intermediários usados em cada Exemplo édescrita no final da seção dos Exemplo do composto final.Exemplo 1: ácido trans-2-r4-[2-[5-[(2,4,5-Trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il1-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil1acéticoThe preparation of the intermediates used in each Example is described at the end of the Example section of the final compound. Example 1: trans-2-4- [2- [5 - [(2,4,5-Trifluorophenyl) amino] -1-acid, 3,4-oxadiazol-2-yl1-1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl1acetic

<formula>formula see original document page 50</formula><formula> formula see original document page 50 </formula>

Uma solução de éster metílico do ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]- lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-exil]acético (Intermediário 1, 530 mg, 1,09 mmol) e hidróxido de lítiomonoidratado (459 mg, 11 mmol) em uma mistura de THF (15 ml), água (15ml) e MeOH (30 ml) foi agitada a 35°C por 4 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo a um quarto do seu volume original e depois umasolução aquosa 1 N de ácido cítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitadoresultante foi filtrado, lavado com água (40 ml) e depois recristalizado a partirde MeOH para dar o composto do título como um sólido branco (400 mg, 78%).A solution of trans-2- [4- [2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazoleic acid methyl ester 5-yl] cyclohexyl] acetic (Intermediate 1, 530 mg, 1.09 mmol) and lithium hydroxide hydroxide (459 mg, 11 mmol) in a mixture of THF (15 mL), water (15 mL) and MeOH (30 ml) was stirred at 35 ° C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to a quarter of its original volume and then a 1 N aqueous solution of citric acid (80 ml) was added. The resulting precipitators were filtered, washed with water (40 ml) and then recrystallized from MeOH to give the title compound as a white solid (400 mg, 78%).

1H RMN δ 1,11 - 1,20 (2H, m), 1,48 - 1,52 (2H, m), 1,76 - 1,87 (5H, m), 2,15- 2,17 (2H, d), 2,53 - 2,61 (1H, m), 7,19 (0,5H, d), 7,25 (0,5H, d), 7,36 (0,5H,s), 7,46 (0,5H, d), 7,57 (0,5H, s), 7,64 (0,5H, d), 7,70 - 7,77 (1H, m), 8,19 -8,27 (1H, m), 11,06 (1H, br s), 12,06 (1H, br s), 13,57 (1H, s); MS m/e MHf 472.1H NMR δ 1.11 - 1.20 (2H, m), 1.48 - 1.52 (2H, m), 1.76 - 1.87 (5H, m), 2.15 - 2.17 ( 2H, d), 2.53 - 2.61 (1H, m), 7.19 (0.5H, d), 7.25 (0.5H, d), 7.36 (0.5H, s) , 7.46 (0.5H, d), 7.57 (0.5H, s), 7.64 (0.5H, d), 7.70 - 7.77 (1H, m), 8.19 -8.27 (1H, m), 11.06 (1H, br s), 12.06 (1H, br s), 13.57 (1H, s); MS m / e MHf 472.

Exemplo 2: ácido trans-2-[4-r2454(3,4-difluorofenil)amino~l-l,3,4-oxadiazol-2-ill-l H-benzoimidazol-5 -ill ciclo-hexil] acéticoExample 2: trans -2- [4-r2454 (3,4-difluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl-1H-benzoimidazol-5-yl cyclohexyl] acetic acid

Uma solução de trans-2-[4-[2-[5-[(3,4-difluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acetato de metila(Intermediário 2, 238 mg, 0,51 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (214mg, 5,09 mmol) em uma mistura de THF (8 ml), água (8 ml) e MeOH (16 ml)foi agitada a 35°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo aum quarto do seu volume original e depois uma solução aquosa 1 N de ácidocítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado, lavadocom água (40 ml) e recristalizado a partir de MeOH para dar o composto dotítulo como um sólido amarelo brilhante (95 mg, 41%).A solution of trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4-difluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexane methyl hexyl] acetate (Intermediate 2, 238 mg, 0.51 mmol) and monohydrate lithium hydroxide (214 mg, 5.09 mmol) in a mixture of THF (8 mL), water (8 mL) and MeOH (16 mL ) was stirred at 35 ° C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to a quarter of its original volume and then a 1 N aqueous citric acid solution (80 ml) was added. The resulting precipitate was filtered, washed with water (40 mL) and recrystallized from MeOH to give the title compound as a bright yellow solid (95 mg, 41%).

1H RMN δ 1,12 - 1,21 (2H, m), 1,49 - 1,58 (2H, m), 1,75 - 1,88 (5H, m), 2,17(2H, d), 2,60 (1H, m), 7,22 - 7,65 (5H, m), 7,71 - 7,77 (1H, m), 11,17 - 11,30(1H, m), 11,80 -12,20 (1H, s), 13,50 (1H, s); MS m/e MH+ 454.1H NMR δ 1.12 - 1.21 (2H, m), 1.49 - 1.58 (2H, m), 1.75 - 1.88 (5H, m), 2.17 (2H, d) , 2.60 (1H, m), 7.22 - 7.65 (5H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 11.17 - 11.30 (1H, m), 11 80 -12.20 (1H, s); 13.50 (1H, s); MS m / e MH + 454.

Exemplo 3: ácido (trans-442-f5-(r3-(Benzilóxi)fenillamino}-1.3.4-oxadiazol-2-iiy 1 H-benzimidazol-5-illciclo-hexil} acéticoExample 3: (trans-442-F5- (R3- (Benzyloxy) phenylamino} -1.3.4-oxadiazole-2-yl) 1H-benzimidazol-5-ylcyclohexyl} acetic acid

<formula>formula see original document page 51</formula><formula> formula see original document page 51 </formula>

Uma solução de hidróxido de lítio em água (10%, 2 ml) foiadicionada em uma porção a uma suspensão agitada de {trans-4-[2-(5-{[3-(benzilóxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-l H-benzimidazol-5-il]ciclo-hexil} acetato de metila (Intermediário 3, 200 mg, 0,372 mmol) em umamistura 1:1 de THF e MeOH (10 ml) e a mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 20 horas. Uma solução aquosa 1 M de ácido cítrico(10 ml) foi adicionada e depois a mistura foi filtrada para deixar um sólido,que foi lavado com água (2x10 ml). O sólido bruto foi lavado com metanolpara dar o composto do título como um pó amarelo claro (30 mg, 15%).1H RMN δ 1,09 - 1,24 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,7 - 1,91 (5H, m), 2,17(2H, d), 2,5 - 2,7 (1H, m), 5,12 (2H, d), 6,75 (1H, d), 7,16 - 7,68 (11H, m),10,96 (1H, d), 12,1 (1H, s), 13,5 (1H, s); MS m/e MH+ 524.A solution of lithium hydroxide in water (10%, 2 ml) was added in one portion to a stirred suspension of {trans-4- [2- (5 - {[3- (benzyloxy) phenyl] amino} -1,3 Methyl 4-oxadiazol-2-yl) -1H-benzimidazol-5-yl] cyclohexyl} acetate (Intermediate 3, 200 mg, 0.372 mmol) in a 1: 1 mixture of THF and MeOH (10 mL) and The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. A 1 M aqueous citric acid solution (10 mL) was added and then the mixture was filtered to leave a solid which was washed with water (2 x 10 mL). The crude solid was washed with methanol to give the title compound as a light yellow powder (30 mg, 15%). 1H NMR δ 1.09 - 1.24 (2H, m), 1.45 - 1.61 (2H , m), 1.7-1.91 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.5-2.7 (1H, m), 5.12 (2H, d), 6, 75 (1H, d), 7.16 - 7.68 (11H, m), 10.96 (1H, d), 12.1 (1H, s), 13.5 (1H, s); MS m / e MH + 524.

Exemplo 4: ácido [trans-4-(2-{5-[(4-cianofenil)amino"|-l,3,4-oxadiazol-2-il}lH-benzimidazol-5-il)ciclo-hexil"| acético[trans-4-(2-5-[(4-cianofenil)amino]-1334-oxadiazol-2-il}-lH-benzimidazol-5-il)ciclo-hexil]acetato de metila (Intermediário 4, 220 mg, 0,48 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução de trimetilsilanolato de potássio(619 mg, 4,82 mmol) em THF (10 ml) e a mistura de reação foi aquecida emum microonda a 80°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo edepois uma solução aquosa 1 M de ácido cítrico foi adicionada. A mistura foiagitada por 20 minutos e depois filtrada para deixar um sólido, que foi lavadocom água (2x10 ml) para dar o composto do título como um sólido amareloclaro (200 mg, 94%).Example 4: [trans-4- (2- {5 - [(4-cyanophenyl) amino "" -1,2,4-oxadiazol-2-yl} 1H-benzimidazol-5-yl) cyclohexyl acid | methyl [trans-4- (2-5 - [(4-cyanophenyl) amino] -1334-oxadiazol-2-yl} -1H-benzimidazol-5-yl) cyclohexyl] acetate (Intermediate 4, 220 mg 0.48 mmol) was added in one portion to a solution of potassium trimethylsilanolate (619 mg, 4.82 mmol) in THF (10 mL) and the reaction mixture was heated in a microwave at 80 ° C for 10 minutes. The mixture was concentrated in vacuo and then a 1 M aqueous citric acid solution was added. The mixture was stirred for 20 minutes and then filtered to leave a solid, which was washed with water (2 x 10 mL) to give the title compound as a pale yellow solid (200 mg, 94%).

1H RMN δ 1,09 - 1,24 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,7 - 1,91 (5H, m), 2,17(2H, d), 2,52 - 2,7 (1H, m), 7,06 - 7,64 (3H, m), 7,79 (2H, d), 7,86 (2H, d),11,5 (1H, s), 12,0 (1H, s), 13,55 (1H, s); MS m/e MH+ 443.1H NMR δ 1.09 - 1.24 (2H, m), 1.45 - 1.61 (2H, m), 1.7 - 1.91 (5H, m), 2.17 (2H, d) 2.52 - 2.7 (1H, m), 7.06 - 7.64 (3H, m), 7.79 (2H, d), 7.86 (2H, d), 11.5 (1H , s), 12.0 (1H, s), 13.55 (1H, s); MS m / e MH + 443.

Exemplos 5 a 11Examples 5 to 11

Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneiraanáloga ao Exemplo 3 usando os Intermediários 5 a 11 como materiais departida:The following Examples were prepared analogously to Example 3 using Intermediates 5 to 11 as the departed materials:

Exemplo 5: Acido (4-{2-[5-(2-metóxi-fenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-il}-ciclo-hexil)acético.Example 5: (4- {2- [5- (2-Methoxy-phenylamino) [1,2,4] oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yl} -cyclohexyl) acetic acid.

Exemplo 6: Ácido (4-{2-[5-(2,3-diidrobenzo[l,4]dioxin-6-il-amino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-il}ciclo-hexil)acético.Example 6: (4- {2- [5- (2,3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl-amino) [1,2,4] oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-2-yl acid 5-yl} cyclohexyl) acetic.

Exemplo 7: Acido (4-{2-[5-(4-clorofenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5 -il} -ciclo-hexil) acético.Example 7: (4- {2- [5- (4-Chlorophenylamino) [1,2,4] oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yl} -cyclohexyl) acetic acid.

Exemplo 8: Acido (4-{2-[5-(3-clorofenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-il}-ciclo-hexil)acético.Example 8: (4- {2- [5- (3-Chlorophenylamino) [1,2,4] oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yl} -cyclohexyl) acetic acid.

Exemplo 9: Ácido (4-{2-[5-(4-metilsulfonilfenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-benzimidazol-5 -il} ciclo-hexil)acético.Example 9: (4- {2- [5- (4-Methylsulfonylphenylamino) [1,2,4] oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yl} cyclohexyl) acetic acid.

Exemplo 10: Ácido (4-{2-[5-(4-fluorofenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5 -il} ciclo-hexil)acético.Example 10: (4- {2- [5- (4-Fluorophenylamino) [1,4,4] oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yl} cyclohexyl) acetic acid.

Exemplo 11: Acido (4-{2-[5-(3,4,5-trifluorofenilamino)[l,3,4]-oxadiazol-2-il] -1 H-benzimidazol-5 -il} ciclo-hexil)acético.Example 11: (4- {2- [5- (3,4,5-Trifluorophenylamino) [1,2,4] oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yl} cyclohexyl acid acetic.

<formula>formula see original document page 53</formula><formula> formula see original document page 53 </formula>

<table>table see original document page 53</column></row><table><table> table see original document page 53 </column> </row> <table>

Exemplo 12: Ácido cis-4-rr2-r5-r(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l.,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il1óxi]ciclo-hexano-l-carboxílicoExample 12: cis-4-R 2 -r 5-r (2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yl1oxy] cyclohexane l-carboxylic

Hidróxido de lítio monoidratado (83 mg, 2,0 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de cis-4-[[2[5-[(2,4,5-trifluorofenil)-amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila (Intermediário 30, 98 mg, 0,2 mmol) em uma mistura deTHF (4 ml), MeOH (8 ml) e água (4 ml) e a mistura de reação foi aquecida a40°C e agitada nesta temperatura por 3 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo a um quarto do seu volume original e depois umasolução aquosa 1 N de ácido cítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitadoresultante foi filtrado, lavado com água (40 ml) e depois recristalizado a partirde EtOH para dar o composto do título como um sólido cinza (39 mg, 75%).1H RMN δ 1,66 - 1,87 (8H, m), 2,37 - 2,41 (1H, m), 4,57 (1H, s), 6,93 - 6,96(0,66H, m), 7,01 (1H, m), 7,26 (0,33H, s), 7,43 (0,63H, d), 7,63 (1H, d), 7,67- 7,74 (1H, m), 8,18 - 8,25 (1H, m), 10,98 (0,63H, s), 12,07 (0,69H, s), 13,40(0,44H, s), 13,50 (0,24H, s); MS m/e MHf 474.Monohydrate lithium hydroxide (83 mg, 2.0 mmol) was added to a stirred solution of cis-4 - [[2 [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazole Ethyl 2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane-1-carboxylate (Intermediate 30, 98 mg, 0.2 mmol) in a mixture of THF (4 mL), MeOH (8 mL ) and water (4 ml) and the reaction mixture was heated to 40 ° C and stirred at this temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to a quarter of its original volume and then a 1 N aqueous solution of citric acid (80 ml) was added. The resulting precipitators were filtered, washed with water (40 ml) and then recrystallized from EtOH to give the title compound as a gray solid (39 mg, 75%). 1H NMR δ 1.66 - 1.87 (8H, m ), 2.37 - 2.41 (1H, m), 4.57 (1H, s), 6.93 - 6.96 (0.66H, m), 7.01 (1H, m), 7, 26 (0.33H, s), 7.43 (0.63H, d), 7.63 (1H, d), 7.67-7.74 (1H, m), 8.18 - 8.25 ( 1H, m), 10.98 (0.63H, s), 12.07 (0.69H, s), 13.40 (0.44H, s), 13.50 (0.24H, s); MS m / e MHf 474.

Exemplo 13: Acido cis-44r245-r((4-Fluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3-benzoimidazol-5-il]óxi1ciclo-hexano-1 -carboxílicoExample 13: cis-44-245-r ((4-Fluorophenyl) aminol-1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3-benzoimidazol-5-yl] oxy-1-cyclohexane-1-carboxylic acid

<formula>formula see original document page 54</formula><formula> formula see original document page 54 </formula>

Hidróxido de lítio monoidratado (44 mg, 1,0 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]-ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (Intermediário 31, 80 mg, 0,17 mmol) em umamistura de THF (2 ml), MeOH (4 ml) e água (2 ml) e a mistura de reação foiagitada a 40°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo a umquarto do seu volume original e depois uma solução aquosa 1 N de ácidocítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado, lavadocom água (40 ml) e depois recristalizado a partir de EtOH para dar ocomposto do título como um sólido rosa (49 mg, 66%).Monohydrate lithium hydroxide (44 mg, 1.0 mmol) was added in one portion to a stirred solution of cis-4 - [[2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazole Ethyl 2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane-1-carboxylate (Intermediate 31, 80 mg, 0.17 mmol) in a mixture of THF (2 mL), MeOH (4 mL ) and water (2 ml) and the reaction mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to a quarter of its original volume and then a 1 N aqueous solution of citric acid (80 ml) was added. The resulting precipitate was filtered, washed with water (40 ml) and then recrystallized from EtOH to give the title compound as a pink solid (49 mg, 66%).

1H RMN δ 1,67 - 1,73 (4H, m), 1,78 - 1,89 (4H, m), 2,37 - 2,46 (1H, m), 4,56(1H, s), 6,96 - 7,01 (1,7H, m), 7,22 - 7,28 (2,3H, m), 7,42 (0,2H, br s), 7,61 -7,68 (2,6H, m), 10,90 (1H, s), 12,07 (1H, s), 13,38 (1H, s); MS m/e MH+ 438.Exemplo 14: Acido trans-4-|"|"2-|"5-[C2,4,5-trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illóxi]ciclo-hexano-l-carboxílico1H NMR δ 1.67 - 1.73 (4H, m), 1.78 - 1.89 (4H, m), 2.37 - 2.46 (1H, m), 4.56 (1H, s) , 6.96 - 7.01 (1.7H, m), 7.22 - 7.28 (2.3H, m), 7.42 (0.2H, br s), 7.61 - 7.68 (2.6H, m), 10.90 (1H, s), 12.07 (1H, s), 13.38 (1H, s); MS m / e MH + 438.Example 14: Trans-4- [Î ”Î²2- [5- [5- [C2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl-3H acid benzoimidazol-5-yloxy] cyclohexane-1-carboxylic

<formula>formula see original document page 55</formula><formula> formula see original document page 55 </formula>

Hidróxido de lítio monoidratado (63 mg, 1,5 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de trans-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (Intermediário 32, 75 mg, 0,15 mmol) em umamistura de THF (2 ml), MeOH (4 ml) e água (2 ml) e a mistura de reação foiagitada a 40°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo a umquarto do seu volume original e depois uma solução aquosa 1 N de ácidocítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado, lavadocom água (40 ml) e depois recristalizado a partir de EtOH para dar ocomposto do título como um sólido branco (64 mg, 90%).Monohydrate lithium hydroxide (63 mg, 1.5 mmol) was added in one portion to a stirred solution of trans-4 - [[2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3, Ethyl 4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane-1-carboxylate (Intermediate 32, 75 mg, 0.15 mmol) in a mixture of THF (2 mL), MeOH (4 ml) and water (2 ml) and the reaction mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to a quarter of its original volume and then a 1 N aqueous solution of citric acid (80 ml) was added. The resulting precipitate was filtered, washed with water (40 ml) and then recrystallized from EtOH to give the title compound as a white solid (64 mg, 90%).

1H RMN δ 1,41 - 1,56 (4H, m), 1,95 - 1,99 (2H, m), 2,09 - 2,13 (2H, m), 2,29(1H, m), 4,34 (1H, m), 6,91 - 6,94 (0,67H, m), 6,96 - 7,03 (1H, m), 7,30(0,35H, m), 7,43 (0,36H, d), 7,62 (0,63H, d), 7,67 - 7,74 (1H, m), 8,21 (1H,m), 11,0 (1H, br s), 12,10 (1H, br s), 13,45 (1H, d); MS m/e MH+ 474.1H NMR δ 1.41 - 1.56 (4H, m), 1.95 - 1.99 (2H, m), 2.09 - 2.13 (2H, m), 2.29 (1H, m) , 4.34 (1H, m), 6.91 - 6.94 (0.67H, m), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.30 (0.35H, m), 7 , 43 (0.36H, d), 7.62 (0.63H, d), 7.67 - 7.74 (1H, m), 8.21 (1H, m), 11.0 (1H, br s), 12.10 (1H, br s), 13.45 (1H, d); MS m / e MH + 474.

Exemplo 15: cis-4-{4-Fluoro-2-|"5-(4-fluorofenilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi|ciclo-hexanocarboxílicoExample 15: cis-4- {4-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yloxy cyclohexanecarboxylic acid

cis-4-[[4-fluoro-2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol -2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila(Intermediário 33; 300 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em THF:MeOH 1:1 (10ml), NaOH 2 M (4 ml, 8,0 mmol) adicionado e a mistura agitada natemperatura ambiente por 7 horas. Ácido cítrico 1 M (10 ml) foi adicionado eo precipitado resultante filtrado, lavado com água (20 ml) e secado a vácuo a50°C. O produto bruto foi recristalizado a partir de ácido acético glacial paradar o composto do título (220 mg, 78%) como um pó branco.1H RMN: δ 1,58 - 1,73 (4H, m), 1,78 - 1,94 (4H, m), 2,3 - 2,42 (1H, m), 4,38- 4,55 (1H, m), 7,16 - 7,4 (4H, m), 7,6 - 7,7 (2H, m), 11,0 (1H, s), 12,16 (1H,s), 13,9 (1H, s); MS m/e MHf 456.cis-4 - [[4-fluoro-2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane Ethyl 1-carboxylate (Intermediate 33; 300 mg, 0.62 mmol) was dissolved in 1: 1 THF: MeOH (10 mL), 2 M NaOH (4 mL, 8.0 mmol) added and the mixture stirred at room temperature. for 7 hours. 1 M citric acid (10 ml) was added and the resulting precipitate filtered off, washed with water (20 ml) and vacuum dried at 50 ° C. The crude product was recrystallized from glacial acetic acid to give the title compound (220 mg, 78%) as a white powder. 1 H NMR: δ 1.58 - 1.73 (4H, m), 1.78 - 1 , 94 (4H, m), 2.3 - 2.42 (1H, m), 4.38 - 4.55 (1H, m), 7.16 - 7.4 (4H, m), 7.6 - 7.7 (2H, m), 11.0 (1H, s), 12.16 (1H, s), 13.9 (1H, s); MS m / e MHf 456.

Os seguintes Exemplos de 16 a 18 foram preparados a partir deintermediários 34 a 36 respectivamente de uma maneira análoga ao Exemplo 15.The following Examples 16 to 18 were prepared from intermediates 34 to 36 respectively in a manner analogous to Example 15.

Exemplo 16: Acido trans-4-(4-Fluoro-2-["5-(4-fluorofenilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico.Example 16: Trans-4- (4-Fluoro-2 - [[5- (4-fluorophenylamino) -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yloxy) cyclohexanecarboxylic acid.

Exemplo 17: Acido cis-4-rr4-fluoro-2-r5-r(2A5-trifluorofenil)aminol-1,3,4-oxadiazol-2-il~l -3 H-benzoimidazol-5 -ill óxi] ciclo-hexano-1 -carboxílico.Example 17: Cis-4-R 4-fluoro-2-R 5 -r (2A5-trifluorophenyl) aminol-1,3,4-oxadiazol-2-yl-1 H -benzoimidazol-5-yloxy] cycloic acid hexane-1-carboxylic acid.

Exemplo 18: Ácido trans4-rr4-fluoro-2-r5-r('2,4,5-trifluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illóxi]ciclo-hexano-l-carboxílico.Example 18: Trans4-R4-fluoro-2-5- (5,4,5-trifluorophenyl) aminol-1,4-oxadiazol-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yloxy] cyclohexane acid -1-carboxylic acid.

<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table> table see original document page 56 </column> </row> <table> <table> table see original document page 57 </column> </row> <table>

Exemplo 19: Acido frans-3-r442-r5-r(4-fluorofenil)amino~l-l,3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-illciclo-hexilloxipropanóicoExample 19: frans-3-r442-r5-r (4-fluorophenyl) amino-1-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-ylcyclohexyloxypropanoic acid

<formula>formula see original document page 57</formula><formula> formula see original document page 57 </formula>

trans-3-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (Intermediário 37,240 mg, 0,50 mmol) foi agitado em uma mistura de MeOH (4 ml) e umasolução aquosa 2 M de NaOH (2 ml) na temperatura ambiente por 6 horas. Amistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e acidificada pela adiçãode HCl 2 M e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (10 ml)seguido por éter (10 ml) e secado sob alto vácuo para deixar um sólido. Osólido foi recristalizado a partir de ácido acético glacial no refluxo para dar ocomposto do título como um sólido de cor creme (53 mg, 23%).1H RMN (500,133 MHz) δ 1,29 - 1,40 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,89 -1,96 (m, 2H), 2,07 - 2,14 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,62 - 2,69 (m, 1H), 3,32 -3,41 (m, 1H), 3,70 (t, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),7,60 - 7,66 (m, 2H); MS m/e MH+ 466.methyl trans-3- [4- [2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] oxypropanoate (Intermediate 37.240 mg, 0.50 mmol) was stirred in a mixture of MeOH (4 mL) and a 2 M aqueous solution of NaOH (2 mL) at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and acidified by the addition of 2 M HCl and the resulting precipitate was filtered off, washed with water (10 mL) followed by ether (10 mL) and dried under high vacuum to leave a solid. The solid was recrystallized from refluxing glacial acetic acid to give the title compound as a cream colored solid (53 mg, 23%). 1H NMR (500.133 MHz) δ 1.29 - 1.40 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.89 -1.96 (m, 2H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2, - 2.69 (m, 1H), 3.32 -3.41 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 3H), 7.46 ( s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H); MS m / e MH + 466.

Exemplo 20: Ácido trans-244-r245-r(4-fluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexilloxiacéticoExample 20: Trans-244-r245-r (4-fluorophenyl) aminol-1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyloxyacetic acid

<formula>formula see original document page 57</formula>Preparado a partir do intermediário 38 de uma maneira análogaao Exemplo 19.<formula> formula see original document page 57 </formula> Prepared from intermediate 38 in a similar manner to Example 19.

1H RMN (499,803 MHz) δ 1,32 - 1,45 (m, 2H), 1,48 - 1,62 (m, 2H), 1,88 -1,98 (m, 2H), 2,08 - 2,19 (m, 2H), 2,60 - 2,71 (m, 1H), 3,39 - 3,51 (m, 1H),4,05 (s, 2H), 7,14 - 7,24 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 2H), 10,51 (s,1H); MS m/e MH+452.1H NMR (499.803 MHz) δ 1.32 - 1.45 (m, 2H), 1.48 - 1.62 (m, 2H), 1.88 -1.98 (m, 2H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 3.39 - 3.51 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 7.14 - 7, 24 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 10.51 (s, 1H); MS m / e MH + 452.

Preparação de intermediáriosPreparation of intermediates

Intermediário 1: Ester metílico do ácido trans-2-|~4-[2-|~5-|Y2,4,5-tri-FluorofeniDaminol -1,3,4-oxadiazol-2-il1 -1 H-benzoimidazol-5 -il] ciclo-exillacéticoIntermediate 1: Trans-2- [4- [2- [5- [5- [5- [2-] [2-] [2,5-Trifluorophenyldaminol-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1 H -benzoimidazoleic acid methyl ester 5-yl] cyclo-exillacetic

i) 2-[4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexilideno1 acetato de metilai) methyl 2- [4- (4-hydroxyphenyl) cyclohexylidene1 acetate

<formula>formula see original document page 58</formula><formula> formula see original document page 58 </formula>

Fosfonoacetato de trimetila (170 ml, 1,05 mol) foi adicionadoàs gotas a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral,27,5 g, 1,14 mol) em THF (3,5 L) esfriado a 12°C. Depois da conclusão daadição, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada por 1 hora. Em um vaso separado, Ν,Ν-tetrametil guanidina (144 ml,1,14 mol) foi adicionada a uma suspensão de 4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexan-l-ona (235 g, 0,95 mol) em THF (1,2 L) e a mistura de reação foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A mistura de fosfonoacetato foi esfriada a10oC e a solução de guanidina adicionada lentamente, controlando atemperatura entre 8 e 12°C até que nenhuma exoterma residual fosseobservada. A temperatura foi deixada elevar até a temperatura ambiente e amistura de reação foi agitada por 16 horas. A mistura foi dividida entre umasolução aquosa diminuída de cloreto de amônio (2,4 L) e acetato de etila (2,4L). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (1,2 L). Asfases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2,4 L), secadas(MgSCU) e concentradas a vácuo para deixar um sólido branco amarelado. Osólido foi empastado em uma mistura de éter e hexano (2:1; 470 ml), filtradoe lavado com uma mistura de éter e isoexano (2:1; 240 ml) para dar o produtocomo um sólido branco (285 g, 94%). M.Pt. 151a 152°C.Trimethyl phosphonoacetate (170 ml, 1.05 mol) was added dropwise to a stirred suspension of sodium hydride (60% in mineral oil, 27.5 g, 1.14 mol) in cooled THF (3.5 L). 12 ° C. After completion of the addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. In a separate vessel, Δ, Ν-tetramethyl guanidine (144 ml, 1.14 mol) was added to a suspension of 4- (4-hydroxyphenyl) cyclohexan-1-one (235 g, 0.95 mol) in THF (1.2 L) and the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The phosphonoacetate mixture was cooled to 10 ° C and the guanidine solution added slowly, controlling to temperature between 8 and 12 ° C until no residual exotherm was observed. The temperature was allowed to rise to room temperature and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The mixture was partitioned between a diminished aqueous solution of ammonium chloride (2.4 L) and ethyl acetate (2.4 L). The aqueous phase was separated and extracted with ethyl acetate (1.2 L). The organic phases were combined and washed with brine (2.4 L), dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to leave a yellowish white solid. The solid was slurried in a mixture of ether and hexane (2: 1; 470 mL), filtered and washed with a mixture of ether and isoexane (2: 1; 240 mL) to give the product as a white solid (285 g, 94%). . M.Pt. 151 to 152 ° C.

ii) trans-2[4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexil]acetato de metilaii) methyl trans -2- [4- (4-hydroxyphenyl) cyclohexyl] acetate

<formula>formula see original document page 59</formula><formula> formula see original document page 59 </formula>

10% de Paládio em carbono (50% de umidade aquosa, 6,9mmol) foi adicionado ao 2-[4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexilideno] acetato demetila (100 g, 0,41 mol) em THF seco (400 ml). A mistura de reação foiaquecida a 30°C sob uma atmosfera de hidrogênio (2 bar). A mistura foifiltrada em Celite para deixar um sólido, que foi lavado com THF (50 ml), asolução de THF foi concentrada a vácuo para deixar um resíduo, que foilavado com acetato de etila. A mistura bruta foi dissolvida em acetato de etilaquente (100 ml) e depois esfriada na temperatura ambiente. Depois de esfriarcom água gelada, o precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila (50ml) para dar o composto do título como um sólido (42 g, 42%). M.Pt. 116,6 a 117,0°C10% Palladium on carbon (50% aqueous humidity, 6.9 mmol) was added to methyl 2- [4- (4-hydroxyphenyl) cyclohexylidene] acetate (100 g, 0.41 mol) in dry THF (400 mL). ml). The reaction mixture was heated to 30 ° C under a hydrogen atmosphere (2 bar). The mixture was filtered through Celite to leave a solid, which was washed with THF (50 ml), the THF solution was concentrated in vacuo to leave a residue, which was washed with ethyl acetate. The crude mixture was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and then cooled to room temperature. After cooling with ice water, the precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate (50ml) to give the title compound as a solid (42g, 42%). M.Pt. 116.6 to 117.0 ° C

iii) trans-2-("4-(4-aminofenil)ciclo-hexill acetato de metilaiii) methyl trans-2 - ("4- (4-aminophenyl) cyclohexyl acetate

Uma solução de trans-2-[4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexil]acetatode metila (2,82 g, 11,4 mmol) e diisopropiletilamina (2,32 ml, 13,3 mmol) emDCM (40 ml) foi esfriada a 4°C e cloreto de trifluoro-metanossulfonila (1,42ml, 13,3 mmol) foi adicionado em 30 minutos, mantendo a temperaturaabaixo de 6°C. A mistura de reação foi agitada a 4°C por 45 minutos e depoisaquecida a 15°C. A agitação foi interrompida e a mistura de reação foideixada por 16 horas. A mistura foi vertida em água gelada (18 ml), ascamadas separadas e a camada aquosa extraída com DCM (7 ml). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa 2 N de hidróxido desódio (2 ml) e depois salmoura (9 ml), secadas (MgSO4) e concentradas avácuo para deixar o triflato intermediário como um sólido amarelo (4,59 g,106%), que foi usado sem nenhuma outra purificação.A solution of methyl trans-2- [4- (4-hydroxyphenyl) cyclohexyl] acetate (2.82 g, 11.4 mmol) and diisopropylethylamine (2.32 mL, 13.3 mmol) in DCM (40 mL) It was cooled to 4 ° C and trifluoro-methanesulfonyl chloride (1.42ml, 13.3 mmol) was added within 30 minutes, keeping the temperature below 6 ° C. The reaction mixture was stirred at 4 ° C for 45 minutes and then cooled to 15 ° C. Stirring was stopped and the reaction mixture was left for 16 hours. The mixture was poured into ice water (18 mL), separated layers and the aqueous layer extracted with DCM (7 mL). The combined organic phases were washed with 2 N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) and then brine (9 mL), dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo to leave the intermediate triflate as a yellow solid (4.59 g, 106%). , which was used without further purification.

O triflato intermediário (12 g, 32 mmol) foi adicionado a umamistura de carbonato de césio (14,4 g, 44 mmol), acetato de paládio (0,43 g,1,9 mmol), BINAP (1,2 g, 1,9 mmol), e benzofenona imina (7,9 ml, 47 mmol)em THF (200 ml). A agitação foi iniciada e o vaso foi evacuado e purgadocom nitrogênio 5 vezes. A mistura agitada foi aquecida a refluxo por 16horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente econcentrada a vácuo para deixar um resíduo, o resíduo foi dividido entre éter(360 ml) e água (210 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foiextraída com éter (3 χ 360 ml) e as camadas orgânicas combinadas foramsecadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para deixar um óleo amarelo brutoque foi usado sem nenhuma outra purificação.Intermediate triflate (12 g, 32 mmol) was added to a mixture of cesium carbonate (14.4 g, 44 mmol), palladium acetate (0.43 g, 1.9 mmol), BINAP (1.2 g, 1.9 mmol), and benzophenone imine (7.9 mL, 47 mmol) in THF (200 mL). Agitation was started and the vessel was evacuated and purged with nitrogen 5 times. The stirred mixture was heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo to leave a residue, the residue was partitioned between ether (360 mL) and water (210 mL) and the layers separated. The aqueous layer was extracted with ether (3 x 360 ml) and the combined organic layers were dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to leave a crude yellow oil which was used without further purification.

A imina bruta (21 g, 51 mmol) foi dissolvida em metanol (300ml) e a solução esfriada a 4°C. Uma solução 1 M do ácido clorídrico (100 ml)foi adicionada lentamente, mantendo a temperatura abaixo de 7°C. Asuspensão foi aquecida até a temperatura ambiente em 16 horas. O metanolfoi removido a vácuo e a mistura resultante diluída com água (100 ml). Amistura aquosa foi lavada com éter (2 χ 30 ml) e a camada orgânicacombinada lavada com uma solução 1 M do ácido clorídrico (2 χ 30 ml). Ascamadas aquosas combinadas foram basificadas até o pH 9 com uma soluçãoaquosa a 10% de carbonato de sódio para dar um precipitado. Acetato de etila(3 χ 200 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. As camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo até queum precipitado formou-se. A mistura foi esfriada, filtrada e lavada comhexano (20 ml) para dar o produto como um sólido amarelo claro. Os filtradosforam concentrados a vácuo para dar o produto adicional, que foi combinado,concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia em coluna, usando umgradiente de 10 —» 50% de EtOAc e isoexano como eluente para dar oproduto como um sólido amarelo (5,1 g, rendimento combinado a 65% em 2etapas). M.Pt. 117 a 118°CCrude imine (21 g, 51 mmol) was dissolved in methanol (300 mL) and the solution cooled to 4 ° C. A 1 M solution of hydrochloric acid (100 ml) was added slowly, keeping the temperature below 7 ° C. The suspension was warmed to room temperature in 16 hours. The methanolfol was removed in vacuo and the resulting mixture diluted with water (100 ml). The aqueous mixture was washed with ether (2 x 30 ml) and the combined organic layer washed with 1 M hydrochloric acid solution (2 x 30 ml). The combined aqueous layers were basified to pH 9 with a 10% aqueous solution of sodium carbonate to give a precipitate. Ethyl acetate (3 x 200 ml) was added and the layers were separated. The combined organic layers were dried (MgSO4) and concentrated in vacuo until a precipitate formed. The mixture was cooled, filtered and washed with hexane (20 mL) to give the product as a light yellow solid. The filtrates were concentrated in vacuo to afford the additional product which was combined, concentrated in vacuo and purified by column chromatography using a gradient of 10-50% EtOAc and isoexane as eluent to afford the product as a yellow solid (5.1 g, 65% combined yield in 2 steps). M.Pt. 117 to 118 ° C

iv)_( { 4- rtrans-4-(2-metóxi-2-oxoetil)ciclo-hexill fenil) amino)-(oxo)-acetato de metilaiv) Methyl ({4-trans-4- (2-methoxy-2-oxoethyl) cyclohexyl phenyl) amino) - (oxo) -acetate

<formula>formula see original document page 61</formula><formula> formula see original document page 61 </formula>

Cloro(oxo)acetato de metila (0,842 ml) foi adicionado a umasolução agitada de trans-2-[4-(4-aminofenil)ciclo-hexil]acetato de metila(1740 mg) e piridina (0,689 ml) em DCM (50 ml) a 0°C. Depois que a adiçãofoi complete a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada por 64 horas. A solução foi diluída com DCM (100 ml), lavada comágua (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada e concentrada a vácuo paradar o composto do título (2267 mg) como um sólido.Methyl chloro (oxo) acetate (0.842 mL) was added to a stirred solution of methyl trans 2- [4- (4-aminophenyl) cyclohexyl] acetate (1740 mg) and pyridine (0.689 mL) in DCM (50 mL). ml) at 0 ° C. After the addition was complete the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 64 hours. The solution was diluted with DCM (100 mL), washed with water (50 mL) and brine (50 mL), then dried and concentrated in vacuo to afford the title compound (2267 mg) as a solid.

RMN δ 7,60 (2H, d), 7,18 (2H, d), 3,83 (3H, s), 3,58 (3H, s), 2,58 - 35 (1H +DMSO, m), 2,21 (2H, d), 1,75 (5H, m), 1,43 (2H, m), 1,12 (2H, m); MS m/e(M-H)" 332.NMR δ 7.60 (2H, d), 7.18 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.58 (3H, s), 2.58 - 35 (1H + DMSO, m) 2.21 (2H, d), 1.75 (5H, m), 1.43 (2H, m), 1.12 (2H, m); MS m / e (M-H) "332.

v)_trans-2-|"4-|"4-1 (metoxicarbonilformiDamino]-3-nitro-fenil1 ciclo-hexil]acetato de metilav) methyl trans-2- | "4- |" 4-1 (methyl methoxycarbonylformiDamino] -3-nitro-phenyl1-cyclohexyl] acetate

Anidrido trifluoroacético (84 μΐ, 0,6 mmol) foi adicionado emuma porção a uma suspensão agitada de nitrato de amônio (49 mg, 0,6 mmol)em DCM (3 ml) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foiagitada a 0°C por 1 minuto e depois uma solução de trans-2-[4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]fenil]ciclo-hexil]acetato de metila (200 mg, 0,6mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°Cpor 30 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3horas. Uma segunda porção de anidrido trifluoroacético (28 μΐ, 0,2 mmol) foiadicionada e a mistura de reação foi agitada por 16 horas na temperaturaambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo até a metade do seuvolume original e depois uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml) e EtOAc (20 ml) foram adicionados. As camadasforam separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml),secada (MgSO^ e concentrada a vácuo para deixar um óleo amarelo. O óleofoi purificado pela cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 30a 60% de EtOAc em isoxano, para dar o composto do título como um óleoamarelo que cristalizou no repouso (92 mg, 41%).Trifluoroacetic anhydride (84 μΐ, 0.6 mmol) was added in one portion to a stirred suspension of ammonium nitrate (49 mg, 0.6 mmol) in DCM (3 mL) at 0 ° C under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 minute and then a solution of methyl trans-2- [4- [4 - [(methoxycarbonylformyl) amino] phenyl] cyclohexyl] acetate (200 mg, 0.6mmol) in DCM (1 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then warmed to room temperature and stirred for 3 hours. A second portion of trifluoroacetic anhydride (28 μΐ, 0.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo to half of its original volume and then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) and EtOAc (20 mL) were added. The layers were separated and the organic layer was washed with brine (10 mL), dried (MgSO4 and concentrated in vacuo to leave a yellow oil.) The oil was purified by column chromatography, eluting with a 30 to 60% EtOAc gradient in isoxane. to give the title compound as a yellow oil which crystallized on standing (92 mg, 41%).

1H RMN δ 1,13 - 1,22 (2H, m), 1,51 (2H, q), 1,92 - 1,95 (5H, m), 2,27 (2H,d), 2,54 - 2,60 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,56 - 7,58 (1H, m), 8,11(1H, d), 8,71 (1H, d), 11,80 (1H, s); MS m/e (M - H)" 377.1H NMR δ 1.13 - 1.22 (2H, m), 1.51 (2H, q), 1.92 - 1.95 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.56 - 7.58 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.71 (1H, d); 11.80 (1H, s); MS m / e (M - H) + 377.

vi)_rtrans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]aminol-3-nitrofenilN)-ciclo-hexil] acetato de metilavi) methyl trans-4- (4 - {[hydrazino (oxo) acetyl] aminol-3-nitrophenylN) cyclohexyl] acetate

<formula>formula see original document page 62</formula><formula> formula see original document page 62 </formula>

Monoidrato de hidrazina (13 μΐ, 0,26 mmol) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de trans-2-[4-[4-[(metoxicarbonil-formil)amino]-3-nitro-fenil]ciclo-hexil]acetato de metila (81 mg, 0,2 mmol)em EtOH (4 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambientepor 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para deixar umresíduo que foi triturado com éter (15 ml) e depois filtrado para deixar ocomposto do título como um sólido amarelo (76 mg, 94%).Hydrazine Monohydrate (13 μΐ, 0.26 mmol) was added in one portion to a stirred solution of trans-2- [4- [4 - [(methoxycarbonyl-formyl) amino] -3-nitro-phenyl] cyclohexyl] methyl acetate (81 mg, 0.2 mmol) in EtOH (4 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to leave a residue which was triturated with ether (15 mL) and then filtered to leave the title compound as a yellow solid (76 mg, 94%).

'H RMN δ 1,09 - 1,18 (2H, m), 1,46 - 1,54 (2H, m), 1,75 -1,83 (5Η, m), 2,25 - 2,26 (2Η, d), 2,57 - 2,63 (1H, m), 3,60 (3H, s), 4,72 (2H,s), 7,69 - 7,72 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,13 (1H, d), 10,52 (1H, s), 11,41 (1H,s); MS m/e (M-H)" 377.1 H NMR δ 1.09 - 1.18 (2H, m), 1.46 - 1.54 (2H, m), 1.75 -1.83 (5, m), 2.25 - 2.26 (2Η, d), 2.57 - 2.63 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.13 (1H, d), 10.52 (1H, s), 11.41 (1H, s); MS m / e (M-H) + 377.

vii)_trans-2-r4-r3-nitro-4-rr5-(2.4.5-trifluorofenil)amino11,3,4-oxadiazol-2- carbonil]amino]fenil~|ciclo-hexil1 acetato de metilavii) _trans-2-η 4 -β-nitro-4-η 5 - (2,4,5-trifluorophenyl) amino11,3,4-oxadiazole-2-carbonyl] amino] phenyl] cyclohexylmethyl acetate

<formula>formula see original document page 63</formula><formula> formula see original document page 63 </formula>

2,4,5-Trifluorofenilisotiocianato (515 mg, 2,7 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de [trans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino}-3-nitrofenil)ciclo-hexil] acetato de metila (1,0g, 2,7 mmol) em DMA (50 ml). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos e depois EDAC (522 mg, 2,7 mmol) foiadicionado em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitadapor 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo para deixar um sólidoamarelo brilhante, que foi triturado com acetonitrila quente. A mistura foiesfriada na temperatura ambiente e depois filtrada para deixar o composto dotítulo como um sólido amarelo brilhante (1,18 g, 81%).2,4,5-Trifluorophenylisothiocyanate (515 mg, 2.7 mmol) was added in one portion to a stirred solution of [trans-4- (4 - {[hydrazino (oxo) acetyl] amino} -3-nitrophenyl) cyclohexane. methyl hexyl] acetate (1.0g, 2.7 mmol) in DMA (50 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then EDAC (522 mg, 2.7 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was heated to 80 ° C and stirred for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo to leave a bright yellow solid which was triturated with hot acetonitrile. The mixture was cooled to room temperature and then filtered to leave the title compound as a bright yellow solid (1.18 g, 81%).

1H RMN δ 1,10 - 1,18 (2H, m), 1,46- 1,56 (2H, m), 1,76 - 1,85 (5H, m), 2,25- 2,27 (2H, d), 2,58 - 2,65 (1H, m), 3,61 (3H, s), 7,69 - 7,77 (2H, m), 7,90(1H, d), 7,94 - 7,95 (1H, m), 8,14 - 8,21 (1H, m), 11,19 (1H, s), 11,46 (1H, s);MS m/e MH+ 534.1H NMR δ 1.10 - 1.18 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 1.76 - 1.85 (5H, m), 2.25-2.27 ( 2H, d), 2.58 - 2.65 (1H, m), 3.61 (3H, s), 7.69 - 7.77 (2H, m), 7.90 (1H, d), 7 94 - 7.95 (1H, m), 8.14 - 8.21 (1H, m), 11.19 (1H, s), 11.46 (1H, s), MS m / e MH + 534.

viii)_trans-2-Γ4- Γ3 -amino-4- ΓΓ5-ΙΥ 2,4,5 -trifluorofenil)aminol -1,3,4-oxadiazol-2-carbonil1amino]fenillciclo-hexil1 acetato de metilaviii) _trans-2-Γ4- Γ3-amino-4- ΓΓ5-ΙΥ 2,4,5-trifluorophenyl) aminol -1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl1amino] phenylcyclohexyl1 methyl acetate

Uma suspensão agitada de trans-2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)-amino]13,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]-acetato de metila (1,14 g, 2,14 mmol) e 10% de paládio em carbono (100 mg)em uma mistura de THF (30 ml), MeOH (30 ml) e dioxano (30 ml) foi agitadasob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura foi filtrada e osolvente foi concentrado a vácuo para dar o composto do título como umsólido amarelo (1,13 g, 100%).A stirred suspension of trans-2- [4- [3-nitro-4 - [[5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] 13,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] phenyl] cyclo -hexyl] -acetate (1.14 g, 2.14 mmol) and 10% palladium on carbon (100 mg) in a mixture of THF (30 mL), MeOH (30 mL) and dioxane (30 mL) It was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The mixture was filtered and the solvent was concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow solid (1.13 g, 100%).

1H RMN δ 1,05 - 1,20 (2H, m), 1,35 - 1,50 (2H, m), 1,70 - 1,85 (5H, m), 2,20- 2,26 (2H, d), 2,28 - 2,40 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,90 - 5,05 (2H, br s), 6,45 -6,50 (1H, d), 6,65 (1H, s), 7,00 - 7,05 (1H, d), 7,18 - 7,60 (1H, m), 8,15 - 8,25(1H, m), 10,22 (1H, s), 11,00 (1H, s); MS m/e MH+ 504.1H NMR δ 1.05 - 1.20 (2H, m), 1.35 - 1.50 (2H, m), 1.70 - 1.85 (5H, m), 2.20 - 2.26 ( 2H, d), 2.28 - 2.40 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.90 - 5.05 (2H, br s), 6.45 - 6.50 (1H , d), 6.65 (1H, s), 7.00 - 7.05 (1H, d), 7.18 - 7.60 (1H, m), 8.15 - 8.25 (1H, m) ), 10.22 (1H, s), 11.00 (1H, s); MS m / e MH + 504.

ix)_Ester metílico do ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il1-lH-benzoimidazol-5-illciclo-hexillacéticoix) trans-2- [4- [2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl-1H-benzoimidazole-5-methyl acid ester cyclohexylacetic

<formula>formula see original document page 64</formula><formula> formula see original document page 64 </formula>

Uma solução de trans- 2-[4-[3-amino-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]-acetato de metila (1,01 g, 2,08 mmol) e ácido acético (3,2 ml) em acetonitrila(50 ml) foi aquecida em um microonda a 150°C por 15 minutos. A mistura dereação foi esfriada até a temperatura ambiente e a mistura resultante foifiltrada e lavada com acetonitrila (15 ml) para deixar um sólido. O sólido foitriturado com uma mistura quente de MeOH e EtOH (200 ml), esfriada natemperatura ambiente e filtrada para deixar o composto do título(Intermediário 1) como um sólido castanho (640 mg, 67%).A solution of trans 2- [4- [3-amino-4 - [[5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] phenyl] cyclo Methyl -hexyl] -acetate (1.01 g, 2.08 mmol) and acetic acid (3.2 mL) in acetonitrile (50 mL) was heated in a microwave at 150 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and the resulting mixture was filtered and washed with acetonitrile (15 mL) to leave a solid. The solid was triturated with a hot mixture of MeOH and EtOH (200 mL), cooled to room temperature and filtered to leave the title compound (Intermediate 1) as a brown solid (640 mg, 67%).

1H RMN δ 1,12 - 1,21 (2H, m), 1,48 - 1,55 (2H, m), 1,84 (5H, m), 2,26 - 2,27(2H, d), 2,60 (1H, m), 3,60 - 3,61 (3H, m), 7,17 - 7,20 (0,5H, m), 7,25 (0,5H,d), 7,36 (0,5H, s), 7,46 (0,5H, d), 7,57 (0,5H, s), 7,64 (0,5H, d), 7,70 - 7,77(1H, m), 8,20 - 8,27 (1H, m), 11,07 (1H, s), 13,58 (1H, s); MS m/e MH+ 486.Intermediário 2: trans-2-[4-Γ2- [5 - |Y3,4-difluorofenil)aminol-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il1ciclo-hexil] acetato de metila1H NMR δ 1.12 - 1.21 (2H, m), 1.48 - 1.55 (2H, m), 1.84 (5H, m), 2.26 - 2.27 (2H, d) , 2.60 (1H, m), 3.60 - 3.61 (3H, m), 7.17 - 7.20 (0.5H, m), 7.25 (0.5H, d), 7 , 36 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, d), 7.57 (0.5H, s), 7.64 (0.5H, d), 7.70 - 7.77 (1H, m), 8.20 - 8.27 (1H, m), 11.07 (1H, s), 13.58 (1H, s); MS m / e MH + 486.Intermediate 2: trans-2- [4- (2- [5- [Î³3,4-difluorophenyl) aminol-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazole-5-one methyl yl cyclohexyl] acetate

i) trans-2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(3,4-difluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil] acetato de metilai) trans-2- [4- [3-nitro-4 - [[5 - [(3,4-difluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] phenyl] cyclohexyl] methyl acetate

<formula>formula see original document page 65</formula><formula> formula see original document page 65 </formula>

3,4-Difluorofenilisotiocianato (161 μΐ, 1,27 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de [trans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino} -3-nitrofenil)ciclo-hexil]-acetato de metila(Intermediário lvi, 480 mg, 1,27 mmol) em DMA (25 ml) na temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20minutos e depois EDAC (268 mg, 1,4 mmol) foi adicionado em uma porção.A reação foi aquecida a 80°C e agitada por 20 minutos. A mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi triturado com água quente(60 ml), esfriado e filtrado para deixar o composto do título como um sólidoamarelo (660 mg, 100%).3,4-Difluorophenylisothiocyanate (161 μΐ, 1.27 mmol) was added in one portion to a stirred solution of [trans-4- (4 - {[hydrazino (oxo) acetyl] amino} -3-nitrophenyl) cyclohexyl] methyl acetate (Intermediate lvi, 480 mg, 1.27 mmol) in DMA (25 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and then EDAC (268 mg, 1.4 mmol) was added in one portion. The reaction was heated to 80 ° C and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was triturated with hot water (60 mL), cooled and filtered to leave the title compound as a yellow solid (660 mg, 100%).

1HRMN δ 1,14 - 1,21 (2H, m), 1,48 - 1,56 (2H, m), 1,76 - 1,87 (5H, m), 2,26- 2,27 (2H, d), 2,60 - 2,68 (1H, m), 3,61 (3H, s), 7,35 - 7,38 (1H, m), 7,45 -7,53 (1H, m), 7,67 - 7,73 (2H, m), 7,95 - 7,97 (2H, m), 11,29 (1H, br s), 11,39(1H, s); MS m/e MH+516.1H NMR δ 1.14 - 1.21 (2H, m), 1.48 - 1.56 (2H, m), 1.76 - 1.87 (5H, m), 2.26 - 2.27 (2H d) 2.60 - 2.68 (1H, m), 3.61 (3H, s), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.45 - 7.53 (1H, m ), 7.67 - 7.73 (2H, m), 7.95 - 7.97 (2H, m), 11.29 (1H, br s), 11.39 (1H, s); MS m / e MH + 516.

ii)_trans-2-r4-r3-amino-4-Γ r5-r(,3,4-difluorofenil)amino11,3,4-oxadiazol-2- carbonil1amino1fenil]ciclo-hexillacetato de metilaii) _trans-2-r4-r3-amino-4-βr5-r (, 3,4-difluorophenyl) amino11,3,4-oxadiazole-2-carbonyl1amino1phenyl] cyclohexylacetate

Uma suspensão de trans-2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(3,4-difluorofenil)amino]l,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]acetato de metila (660 mg, 1,28 mmol) e 10% de paládio em carbono(75 mg) em uma mistura de MeOH (30 ml), THF (30 ml) e dioxano (30 ml)foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 5 horas. A mistura de reaçãofoi filtrada e concentrada a vácuo para deixar o composto do título como umsólido amarelo brilhante (620 mg, 100%); MS m/e MHf 486.A suspension of trans-2- [4- [3-nitro-4 - [[5 - [(3,4-difluorophenyl) amino] 1,2,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] phenyl] cyclohexyl ] methyl acetate (660 mg, 1.28 mmol) and 10% palladium on carbon (75 mg) in a mixture of MeOH (30 mL), THF (30 mL) and dioxane (30 mL) was stirred under an atmosphere. of hydrogen for 5 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to leave the title compound as a bright yellow solid (620 mg, 100%); MS m / e MHf 486.

iii)_trans-2- |"4-[2-|"5-|Y3,4-difluorofenil)aminol -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-illciclo-hexil] acetato de metilaiii) _trans-2- | "4- [2- |" 5- | Y3,4-difluorophenyl) aminol -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-ylcyclohexyl] acetate of methyl

<formula>formula see original document page 66</formula><formula> formula see original document page 66 </formula>

Ácido acético (2 ml) foi adicionado em uma porção a umasuspensão de trans-2-[4-[3-amino-4-[[5-[(3,4-difluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]-acetato de metila (595 mg, 1,23mmol) em acetonitrila (20 ml) e a mistura foi aquecida em um microonda a150°C por 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada na temperaturaambiente e filtrada para deixar um sólido, que foi lavado com acetonitrila (15ml) para deixar o composto do título (Intermediário 2) como um sólidoamarelo (258 mg, 45%).Acetic acid (2 ml) was added in one portion to a suspension of trans-2- [4- [3-amino-4 - [[5 - [(3,4-difluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazole Methyl 2-carbonyl] amino] phenyl] cyclohexyl] acetate (595 mg, 1.23mmol) in acetonitrile (20 mL) and the mixture was heated in a microwave at 150 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered to leave a solid, which was washed with acetonitrile (15ml) to leave the title compound (Intermediate 2) as a yellow solid (258 mg, 45%).

1H RMN δ 1,13 - 1,22 (2H, m), 1,47 - 1,55 (2H, m), 1,82 - 1,92 (5H, m), 2,27(2H, d), 2,53 - 2,62 (1H, m), 3,59 - 3,62 (3H, s), 7,18 - 7,65 (5H, m), 7,71 -7,77 (lH,m), 11,15 - 11,68 (1H, m), 13,51 (1H, s); MS m/e MH+468.1H NMR δ 1.13 - 1.22 (2H, m), 1.47 - 1.55 (2H, m), 1.82 - 1.92 (5H, m), 2.27 (2H, d) 2.53 - 2.62 (1H, m), 3.59 - 3.62 (3H, s), 7.18 - 7.65 (5H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 11.15 - 11.68 (1H, m), 13.51 (1H, s); MS m / e MH + 468.

Intermediário 3: (trans-4-r2-(5-{r3-(benzilóxi)fenil]amino}-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-benzimidazol-5-il]ciclo-hexil}acetato de metilaIntermediate 3: (trans -4-R 2- (5- {R 3- (benzyloxy) phenyl] amino} -1,2,4-oxadiazol-2-yl) -1H-benzimidazol-5-yl] cyclohexyl} acetate of methyl

Uma suspensão de [trans-4-(3-amino-4-{[(5-[3-(benzilóxi)-fenil]amino}-l,3,4- oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenil)ciclo-hexil] acetatode metila (Intermediário 12, 400 mg, 0,72 mmol) em uma mistura 1:2 deacetonitrila e ácido acético glacial (15 ml) foi aquecida a 120°C em ummicroonda por 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperaturaambiente, filtrada para deixar um sólido e depois lavada com acetonitrila paradar o composto do título (200 mg, 50%) como um sólido bege; MS m/e MH+ 538.A suspension of [trans-4- (3-amino-4 - {[(5- [3- (benzyloxy) phenyl] amino} -1,2,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] amino} phenyl) Methyl cyclohexyl] acetate (Intermediate 12, 400 mg, 0.72 mmol) in a 1: 2 mixture of deacetonitrile and glacial acetic acid (15 mL) was heated at 120 ° C in a microwave for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered to leave a solid and then washed with acetonitrile to give the title compound (200 mg, 50%) as a beige solid; MS m / e MH + 538.

Intermediários de 4 a 11Intermediates 4-11

Os seguintes intermediários foram preparados de uma maneiraanáloga ao Intermediário 3 usando Intermediários 13 a 20 como material departida.The following intermediates were prepared analogously to Intermediate 3 using Intermediates 13 to 20 as the departed material.

<formula>formula see original document page 67</formula><formula> formula see original document page 67 </formula>

<table>table see original document page 67</column></row><table><table> table see original document page 67 </column> </row> <table>

Intermediário 12: trans-4-(3-amino-4-{[(5-{[3-(benzilóxi)fenil1amino} 1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonillamino}fenil)ciclo-hexill acetato de metilaIntermediate 12: methyl trans-4- (3-amino-4 - {[(5 - {[3- (benzyloxy) phenyl1amino} 1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonylamino} phenyl) cyclohexyl acetate

<formula>formula see original document page 68</formula><formula> formula see original document page 68 </formula>

10% de Platina em carbono (100 mg) foi adicionado em umaporção a uma solução agitada de [trans-4-(4-{[(5-{[3-(benzilóxi)-fenil] amino } -1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil] amino } -3 -nitrofenil)ciclo-hexil] -acetato de metila (Intermediário 21, 470 mg, 0,80 mmol) em THF (50 ml) natemperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para deixaro composto do título (400 mg, 90%) como uma espuma bege.10% Platinum in carbon (100 mg) was added in one portion to a stirred solution of [trans-4- (4 - {[(5 - {[3- (benzyloxy) phenyl] amino} -1,3,4 -oxadiazol-2-yl) carbonyl] amino} -3-nitrophenyl) cyclohexyl] methyl acetate (Intermediate 21, 470 mg, 0.80 mmol) in THF (50 ml) at room temperature and the reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to leave the title compound (400 mg, 90%) as a beige foam.

1H RMN δ 1,1 - 1,25 (2H, m), 1,4 - 1,57 (2H, m), 1,74 - 1,92 (5H, m), 2,3(2H, d), 2,34 - 2,45 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,95 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,52 (1H,dd), 6,7 (1H, d), 6,3 (1H, dd), 7,1 - 7,58 (9H, m), 10,15 (1H, s), 11,0 (1H, s);1H NMR δ 1.1 - 1.25 (2H, m), 1.4 - 1.57 (2H, m), 1.74 - 1.92 (5H, m), 2.3 (2H, d) , 2.34 - 2.45 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.52 (1H, dd), 6.7 (1H, d), 6.3 (1H, dd), 7.1 - 7.58 (9H, m), 10.15 (1H, s), 11.0 (1H, s);

MS m/e MHf 556.MS m / e MHf 556.

Intermediários de 13 a 20Intermediates 13 to 20

Os seguintes intermediários foram preparados de uma maneiraanáloga ao Intermediário 12 usando Intermediários de 22 a 29 como materialde partida.The following intermediates were prepared analogously to Intermediate 12 using Intermediates 22-29 as the starting material.

<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table> table see original document page 68 </column> </row> <table> <table> table see original document page 69 </column> </row> <table>

Intermediários 14, 15, 18 a 20 foram sintetizados usando 10% de paládio em carbono emvez de 10% de Platina em carbono.Intermediates 14, 15, 18 to 20 were synthesized using 10% palladium carbon instead of 10% platinum carbon.

Intermediário 21: |~trans-4-(4 - (Γ(5-(Γ3-(benzilóxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonillamino} -3-nitrofenil)ciclo-hexill acetato d metilaIntermediate 21:? -Trans-4- (4 - (Γ (5- ((3- (benzyloxy) phenyl] amino} -1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonylamino} -3-nitrophenyl) cyclohexyl methyl acetate

<formula>formula see original document page 69</formula>1-(Benzilóxi)-3-isotiocianatobenzeno (290 mg, 1,2 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de [trans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino} -3-nitrofenil)ciclo-hexil] acetato de metila(Intermediário lvi, 378 mg, 1,0 mmol) em DMA (5 ml) e a mistura de reaçãofoi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. EDCI (288 mg, 1,5 mmol)foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi aquecida em ummicroonda a 80°C por 10 minutos. Agua (15 ml) foi adicionada e a misturafoi filtrada para deixar um sólido, que foi lavado com água para dar ocomposto do título como um sólido (470 mg, 80%). 1H RMN δ 1,08 - 1,21(2H, m), 1,46 - 1,6 (2H, m), 1,73 - 1,9 (5H, m), 2,27 (2H, d), 2,6 - 2,7 (1H,m), 3,61 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,76 (1H, dd), 7,17 (1H, dd), 7,25 - 7,5 (7H,m), 7,7 (1H, dd), 7,92 - 8,05 (2H, m), 11,05 (1H, s), 11,4 (1H, s); MS m/eMH+ 586.<formula> formula see original document page 69 </formula> 1- (Benzyloxy) -3-isothiocyanatobenzene (290 mg, 1.2 mmol) was added in one portion to a stirred solution of [trans-4- (4 - {[ methyl hydrazino (oxo) acetyl] amino} -3-nitrophenyl) cyclohexyl] acetate (Intermediate lvi, 378 mg, 1.0 mmol) in DMA (5 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours . EDCI (288 mg, 1.5 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was heated in a microwave at 80 ° C for 10 minutes. Water (15 ml) was added and the mixture was filtered to leave a solid, which was washed with water to give the title compound as a solid (470 mg, 80%). 1H NMR δ 1.08 - 1.21 (2H, m), 1.46 - 1.6 (2H, m), 1.73 - 1.9 (5H, m), 2.27 (2H, d) , 2.6 - 2.7 (1H, m), 3.61 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 7.25 - 7.5 (7H, m), 7.7 (1H, dd), 7.92 - 8.05 (2H, m), 11.05 (1H, s), 11.4 (1H, s); MS m / eMH + 586.

Intermediários de 22 a 29Intermediates 22-29

Os seguintes intermediários foram preparados de uma maneiraanáloga ao Intermediário 21 usando Intermediário lvi e o isotiocianatorequerido como material de partida.The following intermediates were prepared analogously to Intermediate 21 using Intermediate lvi and the required isothiocyanate as starting material.

<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table> table see original document page 70 </column> </row> <table> <table> table see original document page 71 </column> </row> <table>

1 Todos os isotiocianatos são comercialmente disponíveis exceto aqueles requeridos para ointermediário 27 que podem ser preparados como descrito na Bioorg Med Chem Lett 2006, 14,918.1 All isothiocyanates are commercially available except those required for Intermediate 27 which may be prepared as described in Bioorg Med Chem Lett 2006, 14,918.

Intermediário 30: cis-4-ΓΓ2-Γ5-Γ(2,4,5 -trifluorofenil)aminol-1,3,4-oxadiazol-2-il1-3H-benzoimidazol-5-il]óxi~|ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilai) 4-(4-amino-3-mtro-fenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilaIntermediate 30: cis-4-ΓΓ2-Γ5-Γ (2,4,5-trifluorophenyl) aminol-1,3,4-oxadiazol-2-yl1-3H-benzoimidazol-5-yl] oxy-cyclohexane-2-one Ethyl 1-carboxylate) ethyl 4- (4-amino-3-methoxyoxy) cyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 71</formula><formula> formula see original document page 71 </formula>

Azodicarboxilato de diisopropila (1,72 ml, 8,71 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de 4-hidroxiciclo-exanocarboxilato de etila (1,0 g, 5,8 mmol), 4-amino-3-nitrofenol (2,69 g,17,4 mmol) e trifenilfosfina (2,29 g, 8,71 mmol) em THF (40 ml) sob umaatmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 16 horas e depois EtOAc (150 ml) e água (150 ml) foramadicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa 1 M de HCl (150 ml), depois uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (150 ml) e depois salmoura (150 ml). A camadaorgânica foi secada (MgSC^)5 filtrada e concentrada a vácuo para deixar umsólido marrom escuro. Este sólido foi purificado pela cromatografia emcoluna, eluindo com um gradiente de 30 a 40% de EtOAc em isoxano, paradar o composto do título como um óleo laranja impuro (1,15 g, 64%), que foiusado sem nenhuma outra purificação; MS m/e MH+ 474.Diisopropyl azodicarboxylate (1.72 ml, 8.71 mmol) was added in one portion to a stirred solution of ethyl 4-hydroxycyclo-exanecarboxylate (1.0 g, 5.8 mmol), 4-amino-3-nitrophenol ( 2.69 g, 17.4 mmol) and triphenylphosphine (2.29 g, 8.71 mmol) in THF (40 mL) under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then EtOAc (150 mL) and water (150 mL) were added. The layers were separated and the organic layer was washed with a 1 M aqueous HCl solution (150 mL), then a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (150 mL) and then brine (150 mL). The organic layer was dried (MgSO 4) filtered and concentrated in vacuo to leave a dark brown solid. This solid was purified by column chromatography eluting with a gradient of 30 to 40% EtOAc in isoxane to give the title compound as a crude orange oil (1.15 g, 64%), which was used without further purification; MS m / e MH + 474.

ii)_cis-4- [4- [(metoxicarbonilformil)aminol -3 -nitro-fenóxi] ciclo-hexano-lcarboxilato de etilaii) ethyl cis-4- [4 - [(methoxycarbonylformyl) aminol-3-nitro-phenoxy] cyclohexane-lecarboxylate

<formula>formula see original document page 72</formula><formula> formula see original document page 72 </formula>

Metilclorooxoacetato (0,89 ml, 9,66 mmol) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de 4-(4-amino-3-nitro-fenóxi)-ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (2,98 g, 9,66 mmol) e piridina (939 μΐ, 11,6mmol) em DCM (50 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois concentrada a vácuopara deixar um resíduo. O resíduo foi dividido entre uma solução aquosa 1 Mde HCl (150 ml) e EtOAc (200 ml). As camadas foram separadas e a camadaorgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml) e depois secada(MgS04), filtrada e concentrada a vácuo para deixar um óleo amarelo. O óleofoi purificado pela cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 30a 40% de EtOAc em isoxano, para dar o composto do título como um sólidoamarelo (666 mg, 18%).Methylchlorooxoacetate (0.89 mL, 9.66 mmol) was added in one portion to a stirred solution of ethyl 4- (4-amino-3-nitro-phenoxy) -cyclohexane-1-carboxylate (2.98 g, 9.66 mmol) and pyridine (939 μΐ, 11.6 mmol) in DCM (50 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated to leave a residue. The residue was partitioned between 1 M aqueous HCl (150 mL) and EtOAc (200 mL). The layers were separated and the organic layer was washed with water (100 mL) and brine (100 mL) and then dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo to leave a yellow oil. The oil was purified by column chromatography eluting with a gradient of 30 to 40% EtOAc in isoxane to give the title compound as a yellow solid (666 mg, 18%).

1H RMN δ 1,27 (3Η, t), 1,63 - 1,82 (4H, m), 1,91 - 2,05 (4H,m), 2,39 - 2,46 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,16 (2H, q), 4,53 (1H, m), 7,28 (1H,m), 7,75 (1H, d), 8,69 (1H, d), 11,59 (1H, s); MS m/e MH+ 395.1H NMR δ 1.27 (3Η, t), 1.63 - 1.82 (4H, m), 1.91 - 2.05 (4H, m), 2.39 - 2.46 (1H, m) , 4.00 (3H, s), 4.16 (2H, q), 4.53 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.69 ( 1H, d), 11.59 (1H, s); MS m / e MH + 395.

iii)_cis-4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-3-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 73</formula>iii) ethyl cis-4- [4 - [(hydrazinocarbonylformyl) amino] -3-nitro-phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate <formula> formula see original document page 73 </formula>

Monoidrato de hidrazina (49 μΐ, 1,0 mmol) foi adicionado auma solução agitada de eis- 4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]-3-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (330 mg, 0,84 mmol) em EtOH (50ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutose depois filtrada para deixar um sólido. O sólido foi lavado com EtOH (10 ml)e éter (10 ml) para deixar o composto do título como um sólido amarelobrilhante (228 mg, 69%).Hydrazine Monohydrate (49 μΐ, 1.0 mmol) was added to a stirred solution of ethyl 4- [4 - [(methoxycarbonylformyl) amino] -3-nitro-phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate (330 mg 0.84 mmol) in EtOH (50ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then filtered to leave a solid. The solid was washed with EtOH (10 mL) and ether (10 mL) to leave the title compound as a bright yellow solid (228 mg, 69%).

1H RMN δ 1,20 (3H, t), 1,68 - 1,87 (8H, m), 2,50 (1H, m), 4,08 (2H, q), 4,67(3H, br s), 7,42 - 7,45 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,05 - 8,10 (1H, m), 10,40 (1H,s), 11,20 (1H, s); MS m/e (M - H)" 393.1H NMR δ 1.20 (3H, t), 1.68 - 1.87 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.67 (3H, br s), 7.42 - 7.45 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.05 - 8.10 (1H, m), 10.40 (1H, s), 11.20 (1H, s); MS m / e (M - H) "393.

iv)_cis-4-r3-nitro-4-r[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino11,3,4-oxadiazol-2- carbonil]amino"|fenóxilciclo-hexano-l -carboxilato de etilaiv) ethyl cis-4-r3-nitro-4-r [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino11,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino "phenoxycyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 73</formula><formula> formula see original document page 73 </formula>

2,4,5-Trifluorofenilisotiocianato (103 mg, 0,54 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de cis-4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-3-nitrofenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (213 mg, 0,54 mmol) em DMA (5 ml) na temperatura ambiente e amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. EDAC(119mg, 0,62mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80°Ce agitada por 40 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo para deixar umresíduo laranja e depois EtOAc (200 ml) e água (50 ml) foram adicionados.As camadas foram separadas e a camada aquosa foi retro-extraída com EtOAc(100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30ml), secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para deixar um sólido amarelo.O sólido foi recristalizado usando MeOH para dar o composto do título comoum sólido amarelo brilhante (243 mg, 82%).2,4,5-Trifluorophenylisothiocyanate (103 mg, 0.54 mmol) was added in one portion to a stirred solution of cis-4- [4 - [(hydrazinocarbonylformyl) amino] -3-nitrophenoxy] cyclohexane-1-carboxylate deethyl (213 mg, 0.54 mmol) in DMA (5 mL) at room temperature and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. EDAC (119mg, 0.62mmol) was added and the reaction mixture was heated to 80 ° C and stirred for 40 minutes. The mixture was concentrated in vacuo to leave an orange residue and then EtOAc (200 mL) and water (50 mL) were added. The layers were separated and the aqueous layer was back extracted with EtOAc (100 mL). The combined organic layers were washed with brine (30ml), dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to leave a yellow solid. The solid was recrystallized using MeOH to give the title compound as a bright yellow solid (243mg, 82%).

1H RMN δ 1,20 (3H, t), 1,69 - 1,87 (8H, m), 2,50 (1H, m), 4,09 (2H, q), 4,69(1H, s), 7,41 - 7,45 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,67 - 7,75 (1H, m), 7,82 - 7,87(1H, m), 8,12 - 8,19 (1H, m), 11,10 (1H, s), 11,25 (1H, s); MS m/e MH+ 550.1H NMR δ 1.20 (3H, t), 1.69 - 1.87 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.69 (1H, s) ), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.67 - 7.75 (1H, m), 7.82 - 7.87 (1H, m), 8.12 - 8.19 (1H, m), 11.10 (1H, s), 11.25 (1H, s); MS m / e MH + 550.

v)_cis-4- [3 -amino-4-rr5-[(2A5-trifluorofeniDaminol ,3,4-oxadiazol-2- carbonil1amino~|fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etilav) ethyl cis-4- [3-amino-4-η 5 - [(2A5-trifluorophenylaminamine, 3,4-oxadiazole-2-carbonylamino] phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 74</formula><formula> formula see original document page 74 </formula>

Uma solução de cis-4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]l,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (100 mg, 0,18 mmol) e 10% de paládio em carbono (10mg) em uma mistura de EtOH (5 ml), THF (5 ml) e dioxano (5 ml) foi agitadasob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi filtradae concentrada a vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo(100 mg, 100%); MS m/e MHf 520.A solution of cis-4- [3-nitro-4 - [[5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] 1,2,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] phenoxy] cyclohexane Ethyl 1-carboxylate (100 mg, 0.18 mmol) and 10% palladium on carbon (10 mg) in a mixture of EtOH (5 mL), THF (5 mL) and dioxane (5 mL) were stirred under an atmosphere of hydrogen for 4 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow solid (100 mg, 100%); MS m / e MHf 520.

vi)_cis-4-[[2-r5-[(2,4,5-trifluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclo-hexano-1carboxilato de etilavi) cis-4 - [[2-5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) aminol-1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane -1 ethylcarboxylate

Acido acético (1 ml) foi adicionado em uma porção a umasolução de cis-4-[3-amino-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenóxi]-ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (88 mg, 0,17mmol) em acetonitrila (8 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 15O0C emum microonda por 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada até atemperatura ambiente e filtrada para deixar um sólido. O sólido foi lavadocom acetonitrila (20 ml) para deixar o composto do título (Intermediário 30)como um sólido cinza (55 mg, 65%).Acetic acid (1 ml) was added in one portion to a solution of cis-4- [3-amino-4 - [[5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazole-2 Ethyl -carbonyl] amino] phenoxy] -cyclohexane-1-carboxylate (88 mg, 0.17mmol) in acetonitrile (8 ml) and the reaction mixture was heated to 150 ° C in a microwave for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered to leave a solid. The solid was washed with acetonitrile (20 mL) to leave the title compound (Intermediate 30) as a gray solid (55 mg, 65%).

1H RMN δ 1,19 - 1,22 (3H, t), 1,62 -1,90 (8H, m), 2,50 (1H, m), 4,09 (2H, q),4,58 (1H, br s), 6,93 - 6,96 (0,65H, m), 7,01 - 7,02 (1H, m), 7,28 (0,35H, m),7,45 (0,35H, m), 7,63 (0,65H, m), 7,67 - 7,74 (1H, m), 8,21 (1H, m), 10,00(0,65H, s), 11,90 (0,35H, s), 13,50 (1H, m); MS m/e MH+ 502.1H NMR δ 1.19 - 1.22 (3H, t), 1.62-1.90 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.58 (1H, br s), 6.93 - 6.96 (0.65H, m), 7.01 - 7.02 (1H, m), 7.28 (0.35H, m), 7.45 ( 0.35H, m), 7.63 (0.65H, m), 7.67 - 7.74 (1H, m), 8.21 (1H, m), 10.00 (0.65H, s) 11.90 (0.35H, s); 13.50 (1H, m); MS m / e MH + 502.

Intermediário 31: cis-4-|"[2-r5-|"(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il1óxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etilaIntermediate 31: cis-4- | "[2-R5-" (4-fluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl1oxy] cyclohexane-1 ethylcarboxylate

i) cis-4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]-3-nitrofenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilai) ethyl cis-4- [4 - [[5 - [(4-fluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl] amino] -3-nitrophenoxy] cyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 75</formula><formula> formula see original document page 75 </formula>

4-Fluorofenilisotiocianato (89 mg, 0,58 mmol) foi adicionadoem uma porção a uma solução agitada de cis-4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-3-nitrofenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (Intermediário 30iii, 227 mg, 0,58 mmol) em DMA (7 ml) e a mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. EDAC (133 mg,0,73 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi agitada a80°C por 40 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo para deixar umresíduo laranja que foi dividido entre EtOAc (200 ml) e água (50 ml). Ascamadas foram separadas e a camada aquosa foi retro-extraída com EtOAc(100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30ml), secadas (MgSO^ e concentradas a vácuo para deixar um sólido amarelo.O sólido foi triturado com metanol quente, esfriado na temperatura ambiente efiltrado para deixar o composto do título como um sólido amarelo (236 mg, 79%).1H RMN δ 1,27 (3Η, t), 1,67 - 1,82 (4Η, m), 1,92 - 2,05 (4Η, m), 2,41 - 2,46(1Η, m), 4,16 (2Η, q), 4,55 (1Η, s), 7,09 - 7,13 (2H, t), 7,27 - 7,30 (1H, m),7,53 - 7,56 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,77 (1H, d), 8,68 (1H, d), 11,54 (1H, s);4-Fluorophenylisothiocyanate (89 mg, 0.58 mmol) was added portionwise to a stirred solution of ethyl cis-4- [4 - [(hydrazinocarbonylformyl) amino] -3-nitrophenoxy] cyclohexane-1-carboxylate (Intermediate 30iii , 227 mg, 0.58 mmol) in DMA (7 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. EDAC (133 mg, 0.73 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 40 minutes. The mixture was concentrated in vacuo to leave an orange residue which was partitioned between EtOAc (200 mL) and water (50 mL). The layers were separated and the aqueous layer was back extracted with EtOAc (100 mL). The combined organic layers were washed with brine (30ml), dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to leave a yellow solid. The solid was triturated with hot methanol, cooled to room temperature and filtered to leave the title compound as a yellow solid ( 236 mg, 79%) 1H NMR δ 1.27 (3Η, t), 1.67 - 1.82 (4Η, m), 1.92 - 2.05 (4Η, m), 2.41 - 2 , 46 (1Η, m), 4.16 (2Η, q), 4.55 (1Η, s), 7.09 - 7.13 (2H, t), 7.27 - 7.30 (1H, m ), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.68 (1H, d), 11.54 (1H, s) ;

MS m/e MH+ 514.MS m / e MH + 514.

ii)_cis-4-[3-amino-4-[[5-[(4-fIuorofenil)aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminolfenóxilciclo-hexano-l-carboxilato de etilaii) ethyl cis-4- [3-amino-4 - [[5 - [(4-fluorophenyl) aminol 1,3,4-oxadiazole-2-carbonylaminophenoxycyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 76</formula><formula> formula see original document page 76 </formula>

Uma solução de cis-4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)amino]l,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]-3-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (235 mg, 0,46 mmol) e 10% de paládio em carbono (20 mg) em umamistura de EtOH (8 ml), THF (8 ml) e dioxano (8 ml) foi agitada sob umaatmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada econcentrada a vácuo para deixar o composto do título como um sólidoamarelo (203 mg, 92%); MS m/e MHf 484.A solution of cis-4- [4 - [[5 - [(4-fluorophenyl) amino] 1,2,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] -3-nitro-phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate Deethyl (235 mg, 0.46 mmol) and 10% palladium on carbon (20 mg) in a mixture of EtOH (8 mL), THF (8 mL) and dioxane (8 mL) were stirred under a hydrogen atmosphere for 4 hours. . The reaction mixture was filtered and vacuum concentrated to leave the title compound as a yellow solid (203 mg, 92%); MS m / e MHf 484.

iii)_cis-4-rr2-r5-r(4-fluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etilaiii) ethyl cis-4-rr2-r5-r (4-fluorophenyl) aminol-1,2,4-oxadiazol-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yloxy] cyclohexane-1-carboxylate

Ácido acético (2 ml) foi adicionada em uma porção a umasolução de éster etílico do ácido 4-(3-amino-4-{[5-(4-fluorofenilamino)-[l,3,4]oxadiazol-2-carbonil]-amino}-fenóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (200mg, 0,41 mmol) em acetonitrila (10 ml) e a mistura de reação foi aquecida emum microonda a 150°C por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada avácuo para deixar um sólido que foi recristalizado a partir de EtOAc para daro composto do título (Intermediário 31) como um sólido branco (30 mg,16%); MS m/e MH+ 466.Intermediário 32: trans-4-[[2-í5-[(2 A5-trifluorofenil)amino1-1,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illóxilciclo-hexano-1 -carboxilato de etilaAcetic acid (2 ml) was added in one portion to 4- (3-amino-4 - {[5- (4-fluorophenylamino) - [1,2,4] oxadiazol-2-carbonyl] acid ethyl ester solution. -amino} -phenoxy) -cyclohexanecarboxylic acid (200mg, 0.41mmol) in acetonitrile (10ml) and the reaction mixture was heated in a microwave at 150 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo to leave a solid which was recrystallized from EtOAc to give the title compound (Intermediate 31) as a white solid (30 mg, 16%); MS m / e MH + 466. Intermediate 32: trans-4 - [[2- (5 - [- 2 -5-trifluorophenyl) amino1-1,3,4-oxadiazol-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yloxycyclohexane -1-ethylcarboxylate

i) trans-4- Γ4- r(metoxicarbonilformil)aminol -3 -nitro-fenóxil ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilai) ethyl trans -4-β-r (methoxycarbonylformyl) aminol -3-nitro-phenoxy cyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 77</formula><formula> formula see original document page 77 </formula>

Metilclorooxoacetato (66 μΐ, 0,71 mmol) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de 4-(4-amino-3-nitro-fenóxi)ciclo-exano-1-carboxilato de etila (Intermediário 30i, 219 mg, 0,71 mmol) e piridina (694,0,85 mmol) em DCM (5 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos. A mistura foi depois concentrada a vácuo paradeixar um resíduo. Uma solução aquosa 1 M de HCl (50 ml) e EtOAc (50 ml)foram adicionados ao resíduo e as camadas foram separadas. A camadaorgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) econcentradas a vácuo para deixar um óleo amarelo. O óleo foi purificado pelacromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 30 a 40% de EtOAcem isoxano, para dar o composto do título como um sólido amarelo (58 mg, 12%);Methylchlorooxoacetate (66 μΐ, 0.71 mmol) was added in one portion to a stirred solution of ethyl 4- (4-amino-3-nitro-phenoxy) cyclohexane-1-carboxylate (Intermediate 30i, 219 mg, 0, 71 mmol) and pyridine (694.0.85 mmol) in DCM (5 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then concentrated in vacuo to leave a residue. A 1 M aqueous solution of HCl (50 mL) and EtOAc (50 mL) were added to the residue and the layers were separated. The organic layer was washed with water (50 mL) and brine (50 mL), dried (MgSO 4) and vacuum concentrated to leave a yellow oil. The oil was purified by column chromatography, eluting with a 30 to 40% EtOAc isoxane gradient to give the title compound as a yellow solid (58 mg, 12%);

1H RMN δ 1,20 (3Η, t), 1,40-1,61 (4H, m), 2,00 - 2,18 (4H, m), 2,26 - 2,33(1H, m), 3,93 (3H, s), 4,08 (2H, q), 4,17 - 4,24 (1H, m), 7,17 - 7,19 (1H, m),7,67 (1H, d), 8,62 (1H, d), 11,52 (1H, s); MS m/e MH+ 395.1H NMR δ 1.20 (3Η, t), 1.40-1.61 (4H, m), 2.00 - 2.18 (4H, m), 2.26 - 2.33 (1H, m) , 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, q), 4.17 - 4.24 (1H, m), 7.17 - 7.19 (1H, m), 7.67 (1H d), 8.62 (1H, d), 11.52 (1H, s); MS m / e MH + 395.

ii)_trans-4- [4- Tfhidrazinocarbonilformilaminol-3 -nitro- fenóxilciclo-hexanol-l -carboxilato de etilaii) ethyl trans-4- [4- (4-Hydrazinocarbonylformylaminol-3-nitro-phenoxycyclohexanol-1-carboxylate)

Monoidrato de hidrazina (47 μΐ, 0,97 mmol) foi adicionada emuma porção a uma solução agitada de trans-4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino] -3 -nitro-fenóxi] ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (318 mg, 0,81 mmol) em EtOH (50 ml) e a mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi filtrada para deixar umsólido, que foi lavado com EtOH (10 ml) e éter (10 ml) para dar o compostodo título como um sólido amarelo (156 mg, 49%); MS m/e MH+ 395.Hydrazine monohydrate (47 μΐ, 0.97 mmol) was added in one portion to a stirred solution of trans-4- [4 - [(methoxycarbonylformyl) amino] -3-nitro-phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate ( 318 mg, 0.81 mmol) in EtOH (50 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered to leave a solid, which was washed with EtOH (10 mL) and ether (10 mL) to give the title compound as a yellow solid (156 mg, 49%); MS m / e MH + 395.

iii)_trans-4-[3-nitro-4-r5-[(2,4,5-trifluorofeniDaminoll,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminolfenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etilaiii) ethyl trans-4- [3-nitro-4- [5 - [(2,4,5-trifluorophenylaminamin, 3,4-oxadiazole-2-carbonylaminolfenoxy] cyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 78</formula><formula> formula see original document page 78 </formula>

2,4,5-Trifluorofenilisotiocianato (118 mg, 0,62 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de trans- 4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-3-nitrofenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (245 mg, 0,62mmol) em DMA (5 ml) e a mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 30 minutos. EDAC (143 mg, 0,75 mmol) foiadicionado em uma porção e a mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos. Amistura de reação foi concentrada a vácuo para deixar um sólido amarelo quefoi triturado com água (50 ml). A mistura foi filtrada para deixar um sólidoque foi recristalizado a partir de MeOH para dar o composto do título comoum sólido amarelo (273 mg, 80%).2,4,5-Trifluorophenylisothiocyanate (118 mg, 0.62 mmol) was added in one portion to a stirred solution of trans-4- [4 - [(hydrazinocarbonylformyl) amino] -3-nitrophenoxy] cyclohexane-1-carboxylate (245 mg, 0.62 mmol) in DMA (5 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. EDAC (143 mg, 0.75 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo to leave a yellow solid which was triturated with water (50 ml). The mixture was filtered to leave a solid which was recrystallized from MeOH to give the title compound as a yellow solid (273 mg, 80%).

1H RMN δ 1,20 (3Η, t), 1,46 (2H, m), 1,53 - 1,63 (2H, m),1,94 - 1,98 (2H, m), 2,07 - 2,11 (2H, m), 2,33 - 2,41 (1H, m), 4,08 (2H, q),4,46 - 4,51 (1H, m), 7,40 - 7,43 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,67 - 7,75 (1H, m),7,80 - 7,85 (1H, m), 8,12 - 8,19 (1H, m), 11,10 (1H, s), 11,25 (1H, s); MS m/eMHf 550.1H NMR δ 1.20 (3Η, t), 1.46 (2H, m), 1.53 - 1.63 (2H, m), 1.94 - 1.98 (2H, m), 2.07 - 2.11 (2H, m), 2.33 - 2.41 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.46 - 4.51 (1H, m), 7.40 - 7 , 43 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.67 - 7.75 (1H, m), 7.80 - 7.85 (1H, m), 8.12 - 8.19 (1H, m); 11.10 (1H, s); 11.25 (1H, s); MS m / eMHf 550.

iv)_trans-4-r[2-|"5-[(,2,4,5-trifluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-illóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etilaiv) _trans-4-r [2- [5 '[-, (2,4,5-trifluorophenyl) aminol-1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yloxy] cyclo ethyl hexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 78</formula>Uma suspensão de trans-4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino] l,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (270 mg, 0,58 mmol), formiato de amônio (630 mg, 10mmol) e 10% de paládio em carbono (3 mg) em uma mistura de EtOH (8 ml),DMF (8 ml) e ácido fórmico (7 ml) foi aquecida em um microonda a 150°Cpor 20 minutos. EtOH (40 ml) foi adicionado e a filtrada e concentrada avácuo para deixar um resíduo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOHpara dar o composto do título (Intermediário 32) como um sólido castanho (75mg, 30%); MS m/e MH+ 502.<formula> formula see original document page 78 </formula> A suspension of trans-4- [3-nitro-4 - [[5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] 1,4-oxadiazole Ethyl 2-carbonyl] amino] phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate (270 mg, 0.58 mmol), ammonium formate (630 mg, 10 mmol) and 10% palladium on carbon (3 mg) in a The mixture of EtOH (8 mL), DMF (8 mL) and formic acid (7 mL) was heated in a microwave at 150 ° C for 20 minutes. EtOH (40 mL) was added and the filtrate was concentrated vacuo to leave a residue. The residue was recrystallized from MeOH to give the title compound (Intermediate 32) as a brown solid (75mg, 30%); MS m / e MH + 502.

Intermediário 33:_cis-4-[[4-fluoro-2-|"5-r(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il1óxi~|ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilaIntermediate 33: cis-4 - [[4-fluoro-2- [5-r (4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yl] cyclo -hexane-1-ethylcarboxylate

i) 3-Amino-2-fluoro-4-nitrofenoli) 3-Amino-2-fluoro-4-nitrophenol

<formula>formula see original document page 79</formula><formula> formula see original document page 79 </formula>

A uma solução de 2,3-difluoro-6-nitroanilina (20,9 g, 120,05mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido depotássio (26,94 g, 480,18 mmol) em água (75 ml) e hidrogeno sulfato detetrabutilamônio (10 g, 29,5 mmol) e a mistura agitada a IOO0C por 18 horas.To a solution of 2,3-difluoro-6-nitroaniline (20.9 g, 120.05 mmol) in 1,4-dioxane (200 mL) was added a solution of depotassium hydroxide (26.94 g, 480.18 mmol). ) in water (75 mL) and detetrabutylammonium hydrogen sulfate (10 g, 29.5 mmol) and the mixture stirred at 100 ° C for 18 hours.

Acido cítrico 1 M (100 ml) adicionado e a mistura extraída com acetato deetila (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com água (50 ml) esalmoura saturada (50 ml), secados (MgSO^, filtrados e concentradas avácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em sílica com 20 a 65% de EtOAc em iso-hexano como eluentepara dar o composto do título 14,1 g, 68%) como um pó amarelo.1H RMN: δ 6,25 (1H, dd), 7,18 (2H, s), 7,75 (1H, dd); MS m/e MH" 171.1 M citric acid (100 ml) is added and the mixture extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The organic extracts were washed with water (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried (MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.) The crude residue was purified by flash chromatography on silica with 20 to 65% EtOAc in isohexane. as eluent to give the title compound 14.1 g, 68%) as a yellow powder. 1 H NMR: δ 6.25 (1H, dd), 7.18 (2H, s), 7.75 (1H, dd) ; MS m / e MH + 171.

ii)_trans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila e cis-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenóxi)ciclo-hexano-l-carboxilato de etila.<formula>formula see original document page 80</formula>ii) ethyl trans-4- (3-amino-2-fluoro-4-nitrophenoxy) cyclohexane-1-carboxylate and cis 4- (3-amino-2-fluoro-4-nitrophenoxy) cyclohexane ethyl 1-carboxylate. <formula> formula see original document page 80 </formula>

A uma mistura de 3-amino-2-fluoro-4-nitrofenol (14,1 g, 81,93mmol), 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etila (14,11 g, 81,93 mmol) etrifenilfosfina (26,87 g, 102,41 mmol) em THF anidro (200 ml) esfriada a10°C foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietila (17,83 g,102,41 mmol) em THF anidro (50 ml) e a reação agitada na temperaturaambiente por 72 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduopurificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica com 20 a50% de EtOAc em iso-hexano como eluente para dar:To a mixture of ethyl 3-amino-2-fluoro-4-nitrophenol (14.1 g, 81.93mmol), 4-hydroxycyclohexanecarboxylate (14.11 g, 81.93 mmol) ethenphenylphosphine (26.87 g , 102.41 mmol) in anhydrous THF (200 ml) cooled to 10 ° C was added a solution of diethyl azodicarboxylate (17.83 g, 102.41 mmol) in anhydrous THF (50 ml) and the reaction stirred at room temperature for 2 hours. 72 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue purified by flash silica chromatography with 20 to 50% EtOAc in isohexane as eluent to give:

trans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitro-fenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila(3,6 g, 27%) como um pó amarelo.ethyl trans -4- (3-amino-2-fluoro-4-nitro-phenoxy) cyclohexane-1-carboxylate (3.6 g, 27%) as a yellow powder.

1H RMN: δ 1,18 (3H, t), 1,4 - 1,64 (4H, m), 1,9 - 2,12 (4H, m), 2,31 - 2,44(1H, m), 4,08 (2H, q), 4,43 - 4,59 (1H, m), 6,65 (1H, m), 7,14 (2H, s), 7,82(1H, m) e1H NMR: δ 1.18 (3H, t), 1.4 - 1.64 (4H, m), 1.9 - 2.12 (4H, m), 2.31 - 2.44 (1H, m ), 4.08 (2H, q), 4.43 - 4.59 (1H, m), 6.65 (1H, m), 7.14 (2H, s), 7.82 (1H, m) and

cis-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitro-fenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila(6,25 g, 47%) como um pó amarelo.ethyl cis -4- (3-amino-2-fluoro-4-nitro-phenoxy) cyclohexane-1-carboxylate (6.25 g, 47%) as a yellow powder.

1H RMN: δ 1,19 (3H, t), 1,62 - 1,92 (8H, m), 2,4 - 2,55 (1H, m), 4,08 (2H, q),4,68 - 4,8 (1H, m), 6,62 (1H, m), 7,17 (2H, s), 7,84 (1 m).1H NMR: δ 1.19 (3H, t), 1.62 - 1.92 (8H, m), 2.4 - 2.55 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4, - 4.8 (1H, m), 6.62 (1H, m), 7.17 (2H, s), 7.84 (1 m).

iii)_cis-4-[2-fluoro-3-[(metoxicarbonilformil)aminol-4-nitrofenóxilciclo-hexano-1-carboxilato de etilaiii) ethyl cis-4- [2-fluoro-3 - [(methoxycarbonylformyl) aminol-4-nitrophenoxycyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 80</formula><formula> formula see original document page 80 </formula>

A uma solução de cis-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenóxi)-ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (1,1 g, 3,37 mmol) e piridina (814 μΐ, 10,1mmol) em DCM anidro (40 ml) esfriada a 10°C foi adicionada uma soluçãode 2-cloro-2-oxoacetato de metila (620 mg, 5,06 mmol) em DCM anidro (10ml) e a reação agitada por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo, oresíduo diluído com EtOAc (50 ml), lavada com HCl 1 M (20 ml), NaHCO3saturado (20 ml), água (25 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi secada(MgS04), filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do título (1,39g, 100%) como um óleo amarelo.To a solution of ethyl cis-4- (3-amino-2-fluoro-4-nitrophenoxy) -cyclohexane-1-carboxylate (1.1 g, 3.37 mmol) and pyridine (814 μΐ, 10, 1mmol) in anhydrous DCM (40ml) cooled to 10 ° C was added a solution of methyl 2-chloro-2-oxoacetate (620mg, 5.06mmol) in anhydrous DCM (10ml) and the reaction stirred for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo, the residue diluted with EtOAc (50 mL), washed with 1 M HCl (20 mL), saturated NaHCO 3 (20 mL), water (25 mL) and brine (25 mL). The organic phase was dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (1.39g, 100%) as a yellow oil.

MS m/e MH+411.MS m / e MH + 411.

iv)_cis-4-[2-fluoro-3-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-4-nitrofenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etilaiv) ethyl cis-4- [2-fluoro-3 - [(hydrazinocarbonylformyl) amino] -4-nitrophenoxy] cyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 81</formula><formula> formula see original document page 81 </formula>

cis-4-[2-fluoro-3-[(metoxicarbonilformil)amino]-4-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (1,66 g, 4,03 mmol) dissolvido emetanol absoluto (25 ml), hidrato de hidrazina (202 mg, 4,03 mmol) adicionadoe a mistura agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Evaporada e secada avácuo para dar o composto do título (1,6 g, 94%) como um óleo amarelo. MSm/e MH" 411.ethyl cis-4- [2-fluoro-3 - [(methoxycarbonylformyl) amino] -4-nitro-phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate (1.66 g, 4.03 mmol) dissolved in absolute ethanol (25 mL) ), hydrazine hydrate (202 mg, 4.03 mmol) add the stirred mixture at room temperature for 1 hour. Evaporated and dried vacuum to give the title compound (1.6 g, 94%) as a yellow oil. MS m / e MH 411.

v)_cis-4-[2-fluoro-3-[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]aminol-4-nitro-fenóxi1ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilav) cis-4- [2-fluoro-3- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] aminol-4-nitro-phenoxy-cyclohexane-1-carboxylate ethyl

cis-4-[2-fluoro-3-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-4-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (1,6 g, 3,88 mmol) foi dissolvidoem DMA anidro (20 ml), isotiocianato de 4-fluorofenila (714 mg, 4,66 mmol)adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 1 hora. EDC(1,12 g, 5,82 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 90°C por 1 hora.Diluída com acetato de etila (75 ml), lavada com água e salmoura, secadas(MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea em sílica com 20 a 50% de EtOAcem iso-hexano como eluente para dar o composto do título (1,5 g, 73%) comoum sólido amarelo claro.cis-4- [2-fluoro-3 - [(hydrazinocarbonylformyl) amino] -4-nitro-phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate (1.6 g, 3.88 mmol) was dissolved in anhydrous DMA (20 ml), 4-fluorophenyl isothiocyanate (714 mg, 4.66 mmol) added and the mixture stirred at room temperature for 1 hour. EDC (1.12 g, 5.82 mmol) was added and the mixture heated at 90 ° C for 1 hour. Diluted with ethyl acetate (75 mL), washed with water and brine, dried (MgSO4), filtered and evaporated vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica with 20 to 50% EtOAcem isohexane as eluent to give the title compound (1.5 g, 73%) as a light yellow solid.

1HRMN: δ 1,6 - 1,95 (8H, m), 2,43 - 2,55 (1H, m), 4,04 (2H, q), 4,8 - 4,9(1H, m), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,36 - 7,44 (1H, m), 7,57 - 7,64 (1H, m), 7,9 - 8,0(1H, m), 11,04 (1H, s), 11,16 (1H, s); MS m/e MH" 530.1H NMR: δ 1.6 - 1.95 (8H, m), 2.43 - 2.55 (1H, m), 4.04 (2H, q), 4.8 - 4.9 (1H, m) , 7.2 - 7.3 (1H, m), 7.36 - 7.44 (1H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 7.9 - 8.0 (1H, m) m) 11.04 (1H, s); 11.16 (1H, s); MS m / e MH + 530.

vi)_cis-4-r4-amino-2-fluoro-3-rr5-r(4-fluorofenil)aminoll,3,4-oxadiazol-2- carbonillaminolfenóxilciclo-hexano-l-carboxilato de etilavi) ethyl cis-4-4-amino-2-fluoro-3- (5-5- (4-fluorophenyl) aminoll, 3,4-oxadiazole-2-carbonylaminophenoxycyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 82</formula><formula> formula see original document page 82 </formula>

cis-4-[2-fluoro-3-[[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]-4-nitrofenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (1,5 g, 2,82mmol) dissolvido em THF (50 ml), 10% de paládio em carbono (500 mg)adicionado e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas.Filtrada e evaporada para dar o composto do título (760 mg, 54%) como umsólido amarelo claro.cis-4- [2-fluoro-3 - [[5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] -4-nitrophenoxy] cyclohexane-1-carboxylate of ethyl (1.5 g, 2.82 mmol) dissolved in THF (50 mL), 10% palladium on carbon (500 mg) added and the mixture stirred under a hydrogen atmosphere for 18 hours. filtered and evaporated to give Title compound (760 mg, 54%) as a light yellow solid.

MS m/e MH" 500.MS m / e MH "500.

vii) cis-4-r4-fluoro-2-r5-r(4-fluorofeninaminol-l,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il]óxi1ciclo-hexano-l-carboxilato de etilavii) Ethyl cis-4-4-fluoro-2-5- (4-fluoropheninaminol-1,2,4-oxadiazol-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yl] oxycyclohexane-1-carboxylate

cis-4-[4-amino-2-fluoro-3-[[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (760mg, 1,51 mmol) foi dissolvido em acetonitrila:ácido acético glacial 2:1 (15ml) e aquecido em um reator de microonda a 120°C por 15 minutos. Amistura foi esfriada, os sólidos filtrados, lavados com acetonitrila (10 ml) esecados a vácuo para dar o composto do título (300 mg, 41%) como um póbranco.cis-4- [4-amino-2-fluoro-3 - [[5 - [(4-fluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] phenoxy] cyclohexane-1-carboxylate of ethyl acetate (760mg, 1.51 mmol) was dissolved in acetonitrile: 2: 1 glacial acetic acid (15ml) and heated in a microwave reactor at 120 ° C for 15 minutes. The mixture was cooled, the filtered solids washed with acetonitrile (10 ml) dried in vacuo to give the title compound (300 mg, 41%) as a white powder.

1H RMN: δ 1,27 (3H, t), 1,66 - 1,8 (4H, m), 1,85 - 2,0 (4H, m), 2,45 - 2,59(1H, m), 4,15 (2H, q), 4,49 - 4,6 (1H, m), 7,23 - 7,44 (4H, m), 7,68 - 7,77(2H, m), 11,1 (1H, s), 14,0(1H, s); MS m/e MH+ 484.1H NMR: δ 1.27 (3H, t), 1.66 - 1.8 (4H, m), 1.85 - 2.0 (4H, m), 2.45 - 2.59 (1H, m ), 4.15 (2H, q), 4.49 - 4.6 (1H, m), 7.23 - 7.44 (4H, m), 7.68 - 7.77 (2H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s); MS m / e MH + 484.

Os seguintes intermediários foram preparados de uma maneiraanáloga.The following intermediates were prepared analogously.

Intermediário 34: trans-4-[|"4-fluoro-2-r5-r(4-fluorofenil)amino]-1,34-oxadiazol-2-in-3H-benzoimidazol-5-illóxilcicloexano-1 -carboxilato de etilaIntermediate 34: ethyl trans-4- [Î²-4-fluoro-2- (5-fluorophenyl) amino] -1,34-oxadiazole-2-yn-3H-benzoimidazol-5-yloxycyclohexane-1-carboxylate

i)_trans-4- r2-fluoro-3 - rfmetoxicarbonilformil)amino] -4-nitrofenóxilciclo-hexano-1-carboxilato de etilai) ethyl trans-4-r2-fluoro-3- (methoxycarbonylformyl) amino] -4-nitrophenoxycyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 83</formula><formula> formula see original document page 83 </formula>

Preparado a partir de trans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitro-fenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila de uma maneira análoga àqueladescrita para o intermediário 33 parte iii)Prepared from ethyl trans -4- (3-amino-2-fluoro-4-nitro-phenoxy) cyclohexane-1-carboxylate in a manner analogous to that described for intermediate 33 part iii)

MS m/e MH" 411.MS m / e MH 411.

ii)_trans-4-[2-fluoro-3-[(hidrazinocarbonilformil)amino1-4-nitrofenóxilciclo-hexano-1-carboxilato de etilaii) ethyl trans-4- [2-fluoro-3 - [(hydrazinocarbonylformyl) amino1-4-nitrophenoxycyclohexane-1-carboxylate

Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte iv) MS m/e MH" 411.Prepared in a manner analogous to that described for Intermediate 33 part iv) MS m / e MH 411.

iii)_trans-4- r2-fluoro-3-f[5-[(4-fluorofenil)aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]aminol-4-nitrofenóxilciclo-hexano-1 -carboxilato de etila<formula>formula see original document page 84</formula>iii) ethyl trans-4-r2-fluoro-3-f [5 - [(4-fluorophenyl) aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] aminol-4-nitrophenoxycyclohexane-1-carboxylate <formula > formula see original document page 84 </formula>

Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte v)Prepared in a manner analogous to that described for Intermediate 33 part v)

1HRMN: δ 1,15 (3Η, t), 1,42 - 1,6 (4H, m), 1,84 - 2,01 (2H, m), 2,05 - 2,17(2H, m), 2,34 - 2,45 (1H, m), 4,05 (2H, q), 4,56 - 4,66 (1H, m), 7,18 - 7,31(1H, m), 7,41 - 7,5 (1H, m), 7,58 - 7,68 (1H, m), 7,9 - 8,0 (1H, m), 11,02 (1H,s), 11,15 (1H, s).1H NMR: δ 1.15 (3Η, t), 1.42 - 1.6 (4H, m), 1.84 - 2.01 (2H, m), 2.05 - 2.17 (2H, m) , 2.34 - 2.45 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.56 - 4.66 (1H, m), 7.18 - 7.31 (1H, m), 7 , 41 - 7.5 (1H, m), 7.58 - 7.68 (1H, m), 7.9 - 8.0 (1H, m), 11.02 (1H, s), 11.15 (1H, s).

MS m/e MH" 530MS m / e MH "530

iv)_trans-4-r4-amino-2-fluoro-3-rr5 -1 -r(4-fluorofenil)aminol -1,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminolfenóxilciclo-hexano-1 -carboxilato etilaiv) _trans-4-r4-amino-2-fluoro-3-rr5 -1-r (4-fluorophenyl) aminol -1,3,4-oxadiazole-2-carbonylaminophenoxycyclohexane-1-carboxylate ethyl

<formula>formula see original document page 84</formula><formula> formula see original document page 84 </formula>

Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vi) MS m/e MH" 500Prepared in a manner analogous to that described for Intermediate 33 part vi) MS m / e MH "500

v)_trans-4-[[4-fluoro-2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi1ciclo-hexano-1 -carboxilato etilav) _trans-4 - [[4-fluoro-2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxycyclohexane -1-ethylcarboxylate

Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vii)Prepared in a manner analogous to that described for Intermediate 33 part vii)

1H RMN: δ 1,25 (3H, t), 1,45 - 1,63 (4H, m), 1,95 - 2,2 (4H, m), 2,38 - 2,5(1H, m), 4,12 (2H, q), 4,2 - 4,33 (1H, m), 7,23 - 7,45 (4H, m), 7,67 - 7,7792H,m), 11,1 (1H, s), 14,0 (1H, s). MS m/e MH+ 484.1H NMR: δ 1.25 (3H, t), 1.45 - 1.63 (4H, m), 1.95 - 2.2 (4H, m), 2.38 - 2.5 (1H, m ), 4.12 (2H, q), 4.2 - 4.33 (1H, m), 7.23 - 7.45 (4H, m), 7.67 - 7.7979H, m), 11, 1 (1H, s), 14.0 (1H, s). MS m / e MH + 484.

Intermediário 35: cis-4-r[4-fluoro-2-r5-r(2A5-trifluorofenil)amino1-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il1óxi1ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilaIntermediate 35: cis-4-r [4-fluoro-2-5-r (2A5-trifluorophenyl) amino1 -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl1oxy-cyclohexane-1-one ethyl carboxylate

i)_cis-442-fluoro-4-nitro-3-rr5-r('2<4,5-trifluorofenilVamino1-l,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminol fenóxilciclo-hexano-1 -carboxilato de etila(i) Ethyl cis-442-fluoro-4-nitro-3-η 5 -r (1,2'-4,5-trifluorophenylVamino-1,3,4-oxadiazole-2-carbonylaminol Phenoxycyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 85</formula><formula> formula see original document page 85 </formula>

1RMN: 1,18 (3H, t), 1,6 - 1,95 (8H, m), 2,43 - 2,55 (1H, m), 4,04 (2H, q), 4,8- 4,9 (1H, m), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,36 - 7,44 (1H, m), 7,57 - 7,64 (1H, m), 7,9 -8,0 (1H, m), 11,04 (1H, s), 11,16(1H, s).NMR: 1.18 (3H, t), 1.6 - 1.95 (8H, m), 2.43 - 2.55 (1H, m), 4.04 (2H, q), 4.8- 4.9 (1H, m), 7.2 - 7.3 (1H, m), 7.36 - 7.44 (1H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 7, -8.0 (1H, m), 11.04 (1H, s), 11.16 (1H, s).

MS m/e ΜΗ- 566MS m / e 566

ii)_cis-4- r4-amino-2-fluoro-3 - Γ Γ5 - Γ(2,4,5 -trifluorofeniD-aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino1fenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilaii) _cis-4-r4-amino-2-fluoro-3 - Γ --5 - Γ (2,4,5-trifluorophenylD-aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino1phenoxy] cyclohexane-1 - ethyl carboxylate

Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vi) MS m/e MH" 536Prepared in a manner analogous to that described for Intermediate 33 part vi) MS m / e MH "536

iii)_cis-4- Γ r4-fluoro-2- Γ5 - ΓΓ2,4,5 -trifluorofeniDamino 1-1.3.4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il1óxi1ciclo-hexano-1-carboxilato de etilaiii) ethyl cis-4- β-r4-fluoro-2- β5-β2,4,5-trifluorophenylamino 1-1,3,4-oxadiazol-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yl1-cyclohexane-1-carboxylate

1H RMN: 1,21 (3H, t), 1,61-1,73 (4H, m), 1,79-1,91 (4H, m), 2,42 - 2,53(1H, m), 4,1 (2H, q), 4,43 - 4,54 (1H, m), 7,2 - 7,39 (2H, m), 7,69 - 7,8 (1H,m), 8,16 - 8,29 (1Η, m), 11,1 (1Η, s), 14,0 (1Η, s).MS m/e MR+ 5201H NMR: 1.21 (3H, t), 1.61-1.73 (4H, m), 1.79-1.91 (4H, m), 2.42 - 2.53 (1H, m) , 4.1 (2H, q), 4.43 - 4.54 (1H, m), 7.2 - 7.39 (2H, m), 7.69 - 7.8 (1H, m), 8 , 16 - 8.29 (1Η, m), 11.1 (1Η, s), 14.0 (1Η, s) .MS m / e MR + 520

Intermediário 36: trans-4-("[4-fluoro-2-|"5-[(2,4,5-trifluorofenil)aminol- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-illóxilciclo-hexaiio-1 -carboxilato de etilaIntermediate 36: trans-4 - ("[4-fluoro-2- |" 5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) aminol-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazole-5 ethyl butylcyclohexai-1-carboxylate

i)_trans-4- r2-fluoro-4-nitro-3-IT5-2A5 -trifluorofeniQaminol -1.3.4-oxadiazol-2-carbonil]amino1fenóxilciclo-hexano-1 -carboxilato de etilai) _trans-4-r2-fluoro-4-nitro-3-IT5-2A5 -trifluorophenylaminol -1.3.4-oxadiazole-2-carbonyl] amino1phenoxycyclohexane-1-carboxylate

<formula>formula see original document page 86</formula><formula> formula see original document page 86 </formula>

1H RMN: 1,1 (3H, t), 1,42 - 1,5 (4H, m), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,04 - 2,2 (2H, m),2,35 - 2,5 (1H, m), 4,06 (2H, q), 4,58 - 4,71 (1H, m), 7,41 - 7,5 (1H, m), 7,6 -7,75 (1H, m), 7,9 - 8,0 (1H, m), 8,1 - 8,22 (1H, m), 11,16 (2H, s).MS m/e MH" 5661H NMR: 1.1 (3H, t), 1.42-1.5 (4H, m), 1.8 - 2.0 (2H, m), 2.04 - 2.2 (2H, m) , 2.35 - 2.5 (1H, m), 4.06 (2H, q), 4.58 - 4.71 (1H, m), 7.41 - 7.5 (1H, m), 7 , 6.7-7.75 (1H, m), 7.9 - 8.0 (1H, m), 8.1 - 8.22 (1H, m), 11.16 (2H, s) .MS m / and MH "566

ii)_trans-4- r4-amino-2-fluoro-3-IT5-IY2.4.5 -trifluorofenil Vamino] -1,3,4-oxadiazol-2-carbonillamino1fenóxi"|ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilaii) _trans-4-r4-amino-2-fluoro-3-IT5-IY2.4.5-trifluorophenyl Vamino] -1,3,4-oxadiazole-2-carbonylamino-1-phenyl "cyclohexane-1-carboxylate

Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vi) MS m/e MH" 536.Prepared in a manner analogous to that described for Intermediate 33 part vi) MS m / e MH "536.

iii)_trans-4-rr4-fluoro-2-f5-r(2,4.5-trifluorofenil)aminol-1..3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iHóxiTciclo-hexano- 1-carboxilato de etilaiii) _trans-4-η 4 -fluoro-2-5- (2,4,5-trifluorophenyl) aminol-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yloxycyclohexane-1-one ethyl carboxylate

<formula>formula see original document page 86</formula>Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vii)<formula> formula see original document page 86 </formula> Prepared in a manner similar to that described for Intermediate 33 part vii)

1H RMN: 1,25 (3H, t), 1,45 - 1,62 (4H, m), 1,96 - 2,2 (4H, m), 2,38 - 2,48(1H, m), 4,11 (2H, q), 4,22 - 4,35 (1H, m), 7,26 - 7,44 (2H, m), 7,74 - 7,86(1H, m), 8,23 - 8,35 (1H, m), 11,1 (1H, s), 14,0 (1H, s). MS m/e MH+ 520.1H NMR: 1.25 (3H, t), 1.45 - 1.62 (4H, m), 1.96 - 2.2 (4H, m), 2.38 - 2.48 (1H, m) 4.11 (2H, q), 4.22 - 4.35 (1H, m), 7.26 - 7.44 (2H, m), 7.74 - 7.86 (1H, m), 8 , 23 - 8.35 (1H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s). MS m / e MH + 520.

Intermediário 37: 34442454f4-fluorofeninamino1-13,4-oxadiazol-2-il1-lH-benzoimidazol-5-illciclo-hexil]oxipropanoato de metilaIntermediate 37: methyl 34442454f4-fluoropheninamino1-3,4-oxadiazol-2-yl-1H-benzoimidazol-5-ylcyclohexyl] oxypropanoate

i)_N-r4-d,4-dioxaspiro|"4,51dec-7-en-8-il)fenillcarbamato_debenzilai) N-R4-d-4-dioxaspiro | 4,51dec-7-en-8-yl) phenylcarbamate_debenzyl

<formula>formula see original document page 87</formula><formula> formula see original document page 87 </formula>

Tetracistrifenilfosfina paládio (565 mg, 0,49 mmol) foiadicionada a uma solução de 2-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-en-8-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolana (1,3 g, 4,88 mmol) e benzila N-(4-bromofenil)carbamato (1,50 g, 4,88 mmol) em DME desgaseijficado (20 ml) esolução aquosa 2 M desgaseificada de carbonato de potássio (6,25 ml) eagitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C por 24 horas. A mistura dereação foi esfriada até a temperatura ambiente e EtOAc (50 ml) foi adicionadoantes da lavagem com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgSO^ econcentrada a vácuo para deixar um resíduo. O resíduo bruto foi purificadopela cromatografia em coluna, usando um gradiente de 20 - 70% de EtOAcem isoxano como eluente, para dar o composto do título como um sólido decor creme (1,30 g, 72%).Palladium tetracystriphenylphosphine (565 mg, 0.49 mmol) was added to a solution of 2- (1,4-dioxaspiro [4,5] dec-8-en-8-yl) -4,4,5,5-tetramethyl 1,2,2-dioxaborolan (1.3 g, 4.88 mmol) and N- (4-bromophenyl) carbamate benzyl (1.50 g, 4.88 mmol) in degassed DME (20 mL) 2 M aqueous solution degassed potassium carbonate (6.25 ml) and stirred under a nitrogen atmosphere at 80 ° C for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and EtOAc (50 mL) was added before washing with water (2 x 20 mL) and brine (20 mL), dried (MgSO 4 and concentrated in vacuo to leave a residue. purified by column chromatography using a gradient of 20-70% EtOAcem isoxane as eluent to give the title compound as a cream decor solid (1.30 g, 72%).

1H RMN δ 1,87 - 1,97 (2H, m), 2,42 - 2,5 (2H, m), 2,6 - 2,73 (2H, m), 4,03(4H, s), 5,2 (2H, s), 5,9 - 5,99 (1H, m), 6,65 (1H, s), 7,5 - 7,7 (911, m); MSm/e MH+ 266.1H NMR δ 1.87 - 1.97 (2H, m), 2.42 - 2.5 (2H, m), 2.6 - 2.73 (2H, m), 4.03 (4H, s) , 5.2 (2H, s), 5.9 - 5.99 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.5 - 7.7 (911, m); MSm / e MH + 266.

ii) 4-d,4-dioxaspiror4,51dec-8-il)anilina<formula>formula see original document page 88</formula>ii) 4-d, 4-dioxaspiror4,51dec-8-yl) aniline <formula> formula see original document page 88 </formula>

Paládio (10% em peso) em carbono (1,0 g) foi adicionado emuma porção a uma solução de N-[4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)fenil]carbamato de benzila (7,01 g, 19,20 mmol) em THF (500 ml) e amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuopara deixar o composto do título como um sólido branco (4,03 g, 90%).1H RMN δ 1,51 - 1,76 (m, 8H), 2,32 - 2,43 (m, 1H), 3,87 (s, 4H), 4,77 (s, 2H),6,48 (d, 2H), 6,86 (d, 2H).Palladium (10 wt%) on carbon (1.0 g) was added in one portion to a solution of N- [4- (1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-en-8-yl) phenyl ] benzyl carbamate (7.01 g, 19.20 mmol) in THF (500 ml) and reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to leave the title compound as a white solid (4.03 g, 90%). 1H NMR δ 1.51 - 1.76 (m, 8H), 2.32 - 2 , 43 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 4.77 (s, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.86 (d, 2H).

iii)_N,N-Dibenzil-4-( 1,4-dioxaspiro[4,51dec-8-il)anilinaiii) -N, N-Dibenzyl-4- (1,4-dioxaspiro [4,51dec-8-yl) aniline

<formula>formula see original document page 88</formula><formula> formula see original document page 88 </formula>

Brometo de benzila (5,95 g, 34,80 mmol) foi adicionado a umasolução de 4-[l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)anilina (3,87 g, 16,57 mmol) ecarbonato de potássio (6,86 g, 49,71 mmol) em DMA (60 ml) e agitada sobuma atmosfera de nitrogênio a 60°C por 16 horas. A mistura de reação foideixada esfriar até a temperatura ambiente e água (30 ml) foi adicionada. Oprecipitado resultante foi removido por filtração e secado sob alto vácuo paradar o composto do título como um sólido branco (5,46 g, 85%).1H RMN δ 1,46 - 1,77 (m, 8H), 2,32 - 2,46 (m, 1H), 3,84 (s, 4H), 4,63 (s, 4H),6,58 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,16 - 7,36 (m, 1014); MS m/e MH+ 414.Benzyl bromide (5.95 g, 34.80 mmol) was added to a solution of 4- [1,4-dioxaspiro [4,5] dec-8-yl) aniline (3.87 g, 16.57 mmol) potassium eccarbonate (6.86 g, 49.71 mmol) in DMA (60 mL) and stirred under a nitrogen atmosphere at 60 ° C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water (30 ml) was added. The resulting precipitate was filtered off and dried under high vacuum to give the title compound as a white solid (5.46 g, 85%). 1H NMR δ 1.46 - 1.77 (m, 8H), 2.32 - 2.46 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 4.63 (s, 4H), 6.58 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.16 - 7 , 36 (m, 1014); MS m / e MH + 414.

iv) 4- r4-(dibenzilamino)fenil ["ciclo-hexan-1 -ona<formula>formula see original document page 89</formula>iv) 4- r4- (dibenzylamino) phenyl ["cyclohexan-1-one <formula> formula see original document page 89 </formula>

Agua (1 ml) foi adicionada a uma solução de N,N-dibenzil-4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)anilina (3,09 g, 13,22 mmol) em TFA (20 ml) eagitada na temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml). Este foilavado com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso (50 ml), secado(MgSO,*) e concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pelacromatografia em coluna, usando um gradiente de 10 a 30% de EtOAc emisoxano como eluente, para dar o composto do título como um óleo incolor(3,16 g, 65%).Water (1 ml) was added to a solution of N, N-dibenzyl-4- (1,4-dioxaspiro [4,5] dec-8-yl) aniline (3.09 g, 13.22 mmol) in TFA (20 ml) stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in EtOAc (50 mL). This was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml), dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by column chromatography using a 10 to 30% EtOAc-emisoxane gradient as eluent to give the title compound as a colorless oil (3.16 g, 65%).

1H RMN δ 1,48 - 1,84 (m, 4H), 1,91 - 2,04 (m, 2H), 2,14 - 2,26 (m, 2H), 2,80- 2,93 (m, 1H), 4,65 (s, 4H), 6,59 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,17 - 7,36 (m, 10H);MS m/e MHf 370.1H NMR δ 1.48 - 1.84 (m, 4H), 1.91 - 2.04 (m, 2H), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 2.80 - 2.93 ( m, 1H), 4.65 (s, 4H), 6.59 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.17 - 7.36 (m, 10H); MS m / e MHf 370

v) trans-4-[4-(Dibenzilamino)fenil1ciclo-hexan-l-olv) trans-4- [4- (Dibenzylamino) phenyl] cyclohexan-1-ol

<formula>formula see original document page 89</formula><formula> formula see original document page 89 </formula>

Boroidreto de sódio (563 mg, 14,88 mmol) foi adicionado auma solução agitada de 4-[4-(dibenzilamino)fenil]ciclo-hexan-l-ona (2,75 g,7,44 mmol) em EtOH (50 ml) e acetonitrila (50 ml). A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. Acido acético (5 ml) foiadicionado e depois agitado na temperatura ambiente por 15 minutos osolvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavadocom uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml),secada (MgS04) e concentrada a vácuo para deixar um resíduo. O resíduobruto foi purificado pela cromatografia em coluna, usando um gradiente de 20a 50% de EtOAc em isoxano como eluente, para dar o composto do títulocomo um sólido cristalino branco (2,20 g, 79%).Sodium borohydride (563 mg, 14.88 mmol) was added to a stirred solution of 4- [4- (dibenzylamino) phenyl] cyclohexan-1-one (2.75 g, 7.44 mmol) in EtOH (50 mL). ml) and acetonitrile (50 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (5 ml) was added and then stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by column chromatography using a gradient of 20 to 50% EtOAc in isoxane as eluent to give the title compound as a white crystalline solid (2.20 g, 79%).

1H RMN (CDCl3) 61,33 - 1,53 (4H, m), 1,57 (1H, s), 1,85 - 1,96 (2H, m),2,04 - 2,14 (2H, m), 2,33 - 2,45 (1H, m), 3,59 - 3,73 (1H, m), 4,63 (4H, s), 6,7(2H, s), 7,01 (2H, d), 7,2 - 7,39 (10H, m).1H NMR (CDCl3) 61.33 - 1.53 (4H, m), 1.57 (1H, s), 1.85 - 1.96 (2H, m), 2.04 - 2.14 (2H, m), 2.33 - 2.45 (1H, m), 3.59 - 3.73 (1H, m), 4.63 (4H, s), 6.7 (2H, s), 7.01 (2H, d), 7.2 - 7.39 (10H, m).

vi)_trans-3 - Γ4- [4-(dibenzilamino)fenil] ciclo-hexill oxipropanoato deterc-butilavi) _trans-3- [4- (4- (dibenzylamino) phenyl] cyclohexyl] tert-butyl ester

<formula>formula see original document page 90</formula><formula> formula see original document page 90 </formula>

prop-2-enoato de terc-butila(158 μΐ, 1,08 mmol) em DCM (5ml) foi adicionado por intermédio de uma bomba de seringa em 16 horas auma solução agitada de trans-4-[4-(dibenzilamino)fenil] ciclo-hexan-l-ol (201mg, 0,54 mmol) e hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio (46 mg, 0,14 mmol)em DCM (5 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 50% em peso (500 μΐ) natemperatura ambiente. Agua (10 ml) foi adicionada e as camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo paradeixar um resíduo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia emcoluna, usando um gradiente de 0 a 20% de EtOAc em isoxano como eluente,para dar o composto do título como um óleo incolor (270 mg, 100%).tert-Butyl prop-2-enoate (158 μΐ, 1.08 mmol) in DCM (5ml) was added via a 16-hour syringe pump to a stirred solution of trans-4- [4- (dibenzylamino) phenyl ] cyclohexan-1-ol (201mg, 0.54 mmol) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (46 mg, 0.14 mmol) in DCM (5 mL) and 50% by weight aqueous sodium hydroxide (500 μΐ) ambient temperature. Water (10 ml) was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (20 mL) and the combined organic layers were dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to leave a residue. The crude residue was purified by column chromatography using a gradient of 0 to 20% EtOAc in isoxane as eluent to give the title compound as a colorless oil (270 mg, 100%).

1H RMN: δ 1,12 - 1,39 (m, 4H), 1,40 (s, 911), 1,68 - 1,77 (m, 2H), 1,95 - 2,04(m, 2H), 2,24 - 2,34 (m, 1H), 2,39 (t, 2H), 3,17 - 3,28 (m, 1H), 3,56 (t, 2H),4,65 (s, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,19 - 7,35 (m, 10H); MS m/e MH+ 500.1H NMR: δ 1.12 - 1.39 (m, 4H), 1.40 (s, 911), 1.68 - 1.77 (m, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 2H ), 2.24 - 2.34 (m, 1H), 2.39 (t, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 4.65 ( s, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.19 - 7.35 (m, 10H); MS m / e MH + 500.

vii)_trans-3-[4-[4-(dibenzilamino)fenill ciclo-hexill oxipropanoato demetilavii) trans-3- [4- [4- (dibenzylamino) phenyl cyclohexyl oxypropanoate demethyl]

<formula>formula see original document page 91</formula><formula> formula see original document page 91 </formula>

HCl concentrada (0,5 ml) foi adicionada a uma solução detrans-3-[4-[4-(dibenzilamino)fenil]ciclo-hexil]oxipropanoato de terc-butila(1,2 g, 2,40 mmol) em MeOH (20 ml) e a mistura de reação foi agitada a70°C por 4 horas. Uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (10ml) foi adicionada e a solução resultante foi extraída com EtOAc (50 ml). Acamada orgânica foi secada (MgSO^ e concentrada a vácuo para deixar umresíduo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em coluna, usandoum gradiente de 0 a 50% de EtOAc em isoxano como eluente, para dar ocomposto do título como um óleo incolor (1,07 g, 98%).Concentrated HCl (0.5 mL) was added to a solution of tert-butyl terrans-3- [4- [4- (dibenzylamino) phenyl] cyclohexyl] oxypropanoate (1.2 g, 2.40 mmol) in MeOH NaHCO3 (20 ml) and the reaction mixture was stirred at 70 ° C for 4 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10ml) was added and the resulting solution was extracted with EtOAc (50ml). The organic layer was dried (MgSO4 and concentrated in vacuo to leave a residue. The crude residue was purified by column chromatography using a 0 to 50% gradient of EtOAc in isoxane as eluent to give the title compound as a colorless oil (1 , 07 g, 98%).

1HRMN: δ 1,07 - 1,43 (m, 4H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,92 - 2,05 (m, 2H), 2,21- 2,34 (m, 1H), 2,47 - 2,55 (m, 2H), 3,15 - 3,27 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,64 (t,2H), 4,63 (s, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,17 - 7,36 (m, 10H); MS m/eMH+ 458.1H NMR: δ 1.07 - 1.43 (m, 4H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.92 - 2.05 (m, 2H), 2.21-2.34 ( m, 1H), 2.47 - 2.55 (m, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 4 63 (s, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.17 - 7.36 (m, 10H); MS m / eMH + 458.

viii)_trans-3-r4-(4-aminofenil)ciclo-hexil1oxipropanoato de metilaviii) methyl trans -3- [4- (4-aminophenyl) cyclohexyl] oxypropanoate

Paládio (10% em peso) em carbono (500 mg) foi adicionadoem uma porção a uma solução de trans-3-[4-[4-(dibenzilamino)fenil]ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (1,21 g, 2,63 mmol) em THF (50 ml) e amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuopara deixar o composto do título como um sólido branco (702 mg, 96%).Palladium (10 wt%) on carbon (500 mg) was added portionwise to a solution of methyl trans-3- [4- [4- (dibenzylamino) phenyl] cyclohexyl] oxypropanoate (1.21 g, 2 0.63 mmol) in THF (50 ml) and reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to leave the title compound as a white solid (702 mg, 96%).

1H RMN: δ 1,10 - 1,45 (m, 4H), 1,65 - 1,79 (m, 2H), 1,93 - 2,05 (m, 2H), 2,19- 2,34 (m, 1H), 2,47 - 2,55 (m, 2H), 3,18 - 3,27 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,66 (t,2H), 4,76 (s, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,83 (d, 2H); MS m/e MH+ 278.ix)_trans-3-Γ4-Γ4-[(metoxicarbonilformil)amino] fenil] ciclo-exilloxipropanoato de metila1H NMR: δ 1.10 - 1.45 (m, 4H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 2.19-2.34 (m, 1H), 2.47 - 2.55 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.46 (d, 2H), 6.83 (d, 2H); MS m / e MH + 278.ix) _trans-3-Γ4-Γ4 - [(methoxycarbonylformyl) amino] phenyl] cyclohexyloxypropanoate

<formula>formula see original document page 92</formula><formula> formula see original document page 92 </formula>

Clorooxoacetato de metila (257 μΐ, 2,78 mmol) foi adicionadoàs gotas a uma solução agitada de trans-3-[4-(4-amino-fenil)ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (701 mg, 2,53 mmol) e diisopropiletilamina(880 μΐ, 5,06 mmol) em DCM (20 ml) e a mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 16 horas. Agua (15 ml) foi adicionada e as camadasforam separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa deácido clorídrico (1 M, 10 ml) e depois uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio (10 ml), secada (MgSO4) e concentrada a vácuopara fornecer o composto do título como um sólido branco (848 mg, 92%).1H RMN: δ 1,16 - 1,30 (m, 2H), 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,74 - 1,83 (m, 2H), 2,00- 2,09 (m, 2H), 2,41 - 2,48 (m, 1H), 2,51 - 2,56 (m, 2H), 3,24 - 3,32 (m, 1H),3,61 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,21 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 10,74 (s,1H); MS m/e M - H+362.Methyl chlorooxoacetate (257 μΐ, 2.78 mmol) was added dropwise to a stirred solution of methyl trans-3- [4- (4-amino-phenyl) cyclohexyl] oxypropanoate (701 mg, 2.53 mmol) and diisopropylethylamine (880 μΐ, 5.06 mmol) in DCM (20 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water (15 ml) was added and the layers separated. The organic layer was washed with an aqueous hydrochloric acid solution (1 M, 10 mL) and then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo to afford the title compound as a white solid. (848 mg, 92%). 1H NMR: δ 1.16 - 1.30 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 2H) , 2.00-2.09 (m, 2H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.51 - 2.56 (m, 2H), 3.24 - 3.32 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 10, 74 (s, 1H); MS m / e M + H + 362.

x)_trans-3 - [4- ["4- [(metoxicarbonilformil)amino] -3 -nitro-fenil] ciclo-hexilloxipropanoato de metilax) _trans-3 - [4- ["4 - [(methoxycarbonylformyl) amino] -3-nitro-phenyl] cyclohexyloxypropanoate

Anidrido trifluoroacético (326 μΐ, 2,34 mmol) foi adicionadoem uma porção a uma solução de nitrato de amônio (188 mg, 2,34 mmol) emDCM (12 ml) agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. Depois de 1minuto trans-3-[4-[4-[(metoxicarbonilformilamino]- fenil] ciclo-hexil]oxipropanoato de metila dissolvido em DCM (4 ml) foi adicionado àsgotas antes de agitar a O0C por 30 minutos. A mistura de reação foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 2 horas.Uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml) foi adicionadae as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada (MgSO econcentradas a vácuo to para deixar um resíduo. O resíduo bruto foipurificado pela cromatografia em coluna, usando um gradiente de 0 a 50% deEtOAc em isoxano como eluente, para dar o composto do título como umsólido amarelo (707 mg, 1,73 mmol, 74%).Trifluoroacetic anhydride (326 μΐ, 2.34 mmol) was added portionwise to a solution of ammonium nitrate (188 mg, 2.34 mmol) in DCM (12 mL) stirred in a nitrogen atmosphere at 0 ° C. After 1min methyl trans-3- [4- [4 - [(methoxycarbonylformylamino] phenyl] cyclohexyl] oxypropanoate dissolved in DCM (4ml) was added to the slurry before stirring at 0 ° C for 30 minutes. It was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 2 hours.Aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 ml) was added and the layers were separated.The organic layer was dried (MgSO 4 and concentrated in vacuo to leave a residue. The crude residue was purified by column chromatography using a gradient of 0 to 50% EtOAc in isoxane as eluent to give the title compound as a yellow solid (707 mg, 1.73 mmol, 74%).

1HRMN: δ 1,15 - 1,33 (m, 2H), 1,40 - 1,58 (m, 2H), 1,76 - 1,89 (m, 2H), 1,98- 2,11 (m, 2H), 2,49 - 2,56 (m, 2H), 2,57 - 2,70 (m, 1H), 3,24 - 3,35 (m, 1H),3,59 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,64 - 7,70 (m, 1H), 7,89 - 7,96 (m,2H), 11,27 (s, 1H); MS m/e M-Hf 407.1H NMR: δ 1.15 - 1.33 (m, 2H), 1.40 - 1.58 (m, 2H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 1.98 - 2.11 ( m, 2H), 2.49 - 2.56 (m, 2H), 2.57 - 2.70 (m, 1H), 3.24 - 3.35 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 11.27 (s, 1H); MS m / e M-Hf 407.

xi)_trans-3-r4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)aminol-3-nitrofenil]ciclo-hexilloxipropanoato de metilaxi) methyl trans-3-4- [4 - [(hydrazinocarbonylformyl) aminol-3-nitrophenyl] cyclohexyloxypropanoate

Monoidrato de hidrazina (2,29 ml, 47,1 mmol) foi adicionadoem uma porção a uma solução agitada de trans-3-[4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]-3-nitrofenil]ciclo-hexil]oxipropanoato demetila (702 mg, 1,72 mmol) em EtOH (20 ml) e a mistura de reação foiagitada a 60°C por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o sólidoresultante foi triturado com éter para dar o composto do título como um sólidoamarelo (560 mg, 80%).Hydrazine Monohydrate (2.29 ml, 47.1 mmol) was added portionwise to a stirred solution of trans methyl 3- [4- [4 - [(methoxycarbonylformyl) amino] -3-nitrophenyl] cyclohexyl] oxypropanoate NaCl (702 mg, 1.72 mmol) in EtOH (20 mL) and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and the resulting solid was triturated with ether to give the title compound as a yellow solid (560 mg, 80%).

1H RMN: δ 1,16 - 1,34 (m, 2H), 1,39 - 1,60 (m, 2H), 1,76 - 1,89 (m, 2H), 1,99- 2,11 (m, 2H), 2,46 - 2,52 (m, 2H), 2,53 - 2,74 (m, 1H), 3,24 - 3,36 (m, 1H),3,61 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,14 (d,1H), 10,47 (s, 1H), 11,39 (s, 1H); MS m/e MHf 409.1H NMR: δ 1.16 - 1.34 (m, 2H), 1.39 - 1.60 (m, 2H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 2H), 2.46 - 2.52 (m, 2H), 2.53 - 2.74 (m, 1H), 3.24 - 3.36 (m, 1H), 3.61 (s , 3H), 3.67 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 10 , 47 (s, 1H); 11.39 (s, 1H); MS m / e MHf 409.

xii) trans-3-[4-[4-rr5-í(4-fluorofenil)aiTiinol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonill aminol-3 -nitro-fenil] ciclo-hexil] oxipropanoato de metila<formula>formula see original document page 94</formula>xii) methyl trans -3- [4- [4- [5- (4-fluorophenyl) thiinol] -1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl aminol-3-nitro-phenyl] cyclohexyl] oxypropanoate <formula> formula see original document page 94 </formula>

trans-3 - [4- [4- [(hidrazinocarbonilformil)amino] -3 -nitrofenil]ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (559 mg, 1,37 mmol) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de isotiocianato de 4-difluorofenila (252mg, 1,64 mmol) em DMF (10 ml) e a mistura de reação foi agitada a 60°C por1 hora. EDCI (316 mg, 1,64 mmol) foi adicionado em uma porção e a misturade reação foi aquecida a 85°C por 4 horas. A mistura foi esfriada natemperatura ambiente e água (15 ml) foi adicionada e a suspensão resultantefoi filtrada para deixar um sólido creme. Esta foi lavada com água (10 ml) eéter (10 ml) para dar o composto do título como um sólido amarelo (438 mg, 61%).methyl trans-3 - [4- [4 - [(hydrazinocarbonylformyl) amino] -3-nitrophenyl] cyclohexyl] oxypropanoate (559 mg, 1.37 mmol) was added in one portion to a stirred solution of 4-isothiocyanate. difluorophenyl (252mg, 1.64 mmol) in DMF (10 mL) and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. EDCI (316 mg, 1.64 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was heated at 85 ° C for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and water (15 mL) was added and the resulting suspension was filtered to leave a cream solid. This was washed with water (10 mL) ether (10 mL) to give the title compound as a yellow solid (438 mg, 61%).

1HRMN: δ 1,16 - 1,34 (m, 2H), 1,42 - 1,59 (m, 2H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,00- 2,11 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,58 - 2,74 (m, 1H), 3,26 - 3,38 (m, 1H), 3,60 (s,3H), 3,68 (t, 2H), 7,18 -7,31 (m, 2H), 7,56 - 7,73 (m, 3H), 7,89 - 7,98 (m,2H), 10,89 - 11,59 (m, 2H); MS m/e íon de massa não observado.1H NMR: δ 1.16 - 1.34 (m, 2H), 1.42 - 1.59 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.00 - 2.11 ( m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.58 - 2.74 (m, 1H), 3.26 - 3.38 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3 68 (t, 2H), 7.18 -7.31 (m, 2H), 7.56 - 7.73 (m, 3H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 10.89 - 11.59 (m, 2H); MS m / e mass ion not observed.

xiii)_trans-3-Γ4-Γ3 -amino-4- [ [5-[(4-fluorofenil)amino113,4-oxadiazol-2-carbonillamino]fenillciclo-hexilloxipropanoato de metilaxiii) _trans-3-Γ4-Γ3-amino-4 - [[5 - [(4-fluorophenyl) amino113,4-oxadiazole-2-carbonylamino] phenylcyclohexyloxypropanoate

<formula>formula see original document page 94</formula><formula> formula see original document page 94 </formula>

Paládio (10% em peso) em carbono (100 mg) foi adicionadoem uma porção a uma solução de trans-3- [444-[[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil] amino] -3 -nitrofenil] ciclo-exiljoxipropanoato de metila (438 mg, 0,83 mmol) em THF (20 ml) e amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuopara deixar o composto do título como um sólido amarelo (413 mg, 100%).1H RMN (499,803 MHz): δ 1,19 - 1,50 (m, 4H), 1,71 - 1,88 (m, 2H), 1,97 -2,09 (m, 2H), 2,32 - 2,43 (m, 1H), 2,47 - 2,56 (m, 2H), 3,21 - 3,35 (m, 1H),3,60 - 3,63 (m, 3H), 3,66 -3,73 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,44 - 6,71 (m, 2H),7,09 - 7,64 (m, 5H), 10,54 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); MS m/e MH^ 499.Palladium (10 wt%) on carbon (100 mg) was added portionwise to a solution of trans-3- [444 - [[5 - [(4-fluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazole-2-one Methyl carbonyl] amino] -3-nitrophenyl] cyclohexyloxypropanoate (438 mg, 0.83 mmol) in THF (20 mL) and reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to leave the title compound as a yellow solid (413 mg, 100%). 1H NMR (499.803 MHz): δ 1.19 - 1.50 (m, 4H), 1, 71 - 1.88 (m, 2H), 1.97 -2.09 (m, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.47 - 2.56 (m, 2H), 3.21 - 3.35 (m, 1H), 3.60 - 3.63 (m, 3H), 3.66 -3.73 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6, 44 - 6.71 (m, 2H), 7.09 - 7.64 (m, 5H), 10.54 (s, 1H), 10.73 (s, 1H); MS m / e MH + 499.

xiv)_trans-3-Γ4-Γ2-Γ5-ΙΥ 4-fluorofenil)amino1 -1,3,4-oxadiazol-2-ill -1H-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexilloxipropanoato de metilaxiv) _trans-3-Γ4-Γ2-Γ5-ΙΥ 4-fluorophenyl) amino1 -1,3,4-oxadiazol-2-yl -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyloxypropanoate

<formula>formula see original document page 95</formula><formula> formula see original document page 95 </formula>

trans-3-[4-[3-amino-4-[[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (408mg, 0,82 mmol) em ácido acético (10 ml) foi aquecido em microonda a IOO0Cpor 15 minutos. O precipitado formado foi filtrado e secado sob alto vácuopara dar o composto do título como um sólido amarelo (190 mg, 48%).methyl trans-3- [4- [3-amino-4 - [[5 - [(4-fluorophenyl) amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] phenyl] cyclohexyl] oxypropanoate ( 408mg, 0.82 mmol) in acetic acid (10 mL) was heated in microwave at 100 ° C for 15 minutes. The formed precipitate was filtered and dried under high vacuum to give the title compound as a yellow solid (190 mg, 48%).

1H RMN: δ 1,26 - 1,43 (m, 2H), 1,48 - 1,69 (m, 2H), 1,87 -1,99 (m, 2H), 2,07 - 2,18 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,64 - 2,75 (m, 1H), 3,36 -3,45 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 7,21 -7,36 (m, 4H), 7,59 - 7,77 (m,3H), 11,04 (s, 1H), 13,63 (s, 1H); MS m/e MHf 480.1H NMR: δ 1.26 - 1.43 (m, 2H), 1.48 - 1.69 (m, 2H), 1.87 -1.99 (m, 2H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 3.36 -3.45 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 7.21-7.36 (m, 4H), 7.59 - 7.77 (m, 3H), 11.04 (s, 1H), 13.63 (s, 1H); MS m / e MHf 480.

Intermediário 38 trans-2-r4-r2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-ill-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexilloxiacetato de metilaIntermediate 38 methyl trans-2-r4-r2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl-1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyloxyacetate

i)_trans-2- [4- r4-(dibenzilamino)fenill ciclo-hexill oxiacetato terc-Butila<formula>formula see original document page 95</formula>i) _trans-2- [4- r4- (dibenzylamino) phenyl cyclohexyl tert-butyl oxyacetate <formula> formula see original document page 95 </formula>

Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte vi)Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part vi)

1HRMN: δ 1,15 - 1,50 (m, 13H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,94 - 2,09 (m, 2H),2,23 - 2,35 (m, 1H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,64 (s, 4H), 6,55 (d,2H), 6,91 (d, 2H), 7,16-7,36 (m, 10H); MS m/e MH+ 486.1H NMR: δ 1.15 - 1.50 (m, 13H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.94 - 2.09 (m, 2H), 2.23 - 2.35 ( m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.64 (s, 4H), 6.55 (d, 2H), 6.91 (d 2H), 7.16-7.36 (m, 10H); MS m / e MH + 486.

ii)_trans-2- [4- [4-(dibenzilamino)fenil] ciclo-hexill oxiacetato_demetilaii) trans-2- [4- [4- (dibenzylamino) phenyl] cyclohexyl oxyacetate dimethyl

Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte vii)Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part vii)

1HRMN: δ 1,10 - 1,44 (m, 4H), 1,65 - 1,79 (m, 2H), 1,95 -2,09 (m, 2H), 2,21 - 2,40 (m, 1H), 3,24 - 3,38 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,11 (s,2H), 4,63 (s, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,16 - 7,37 (m, 10H); MS m/eMH+ 444.1H NMR: δ 1.10 - 1.44 (m, 4H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.21 - 2.40 ( m, 1H), 3.24 - 3.38 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 6.56 (d , 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 - 7.37 (m, 10H); MS m / eMH + 444.

iii)_trans-2 - [4-(,4-aminofenil)ciclo-hexil] oxiacetato de metilaiii) methyl trans-2- [4- (4,4-aminophenyl) cyclohexyl] oxyacetate

Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte viii)Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part viii)

1H RMN: δ 1,18 - 1,42 (m, 4H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 214),2,24 - 2,35 (m, 1Η), 3,29 - 3,34 (m, 1Η), 3,65 (s, 3Η), 4,15 (s, 2Η), 4,81 (s,2Η), 6,46 (d, 2H), 6,85 (d, 2H); MS m/e MH+ 264.1H NMR: δ 1.18 - 1.42 (m, 4H), 1.68 - 1.78 (m, 2H), 2.02 - 2.10 (m, 214), 2.24 - 2.35 (m, 1Η), 3.29 - 3.34 (m, 1Η), 3.65 (s, 3Η), 4.15 (s, 2Η), 4.81 (s, 2Η), 6.46 ( d, 2H), 6.85 (d, 2H); MS m / e MH + 264.

iv)_trans-2- Γ4- Γ4- [(metoxicarbonilformi Daminol fenill ci clo-exilloxiacetato de metilaiv) _trans-2- Γ4- Γ4 - [(methoxycarbonylformi methyl daminol phenyl cyclo-exyloxyacetate

<formula>formula see original document page 97</formula><formula> formula see original document page 97 </formula>

Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte ix)Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part ix)

1HRMN: δ 1,21 - 1,51 (m, 4H), 1,75 - 1,84 (m, 2H), 2,05 - 2,13 (m, 2H), 2,42- 2,49 (m, 1H), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,16 (s, 2H),7,20 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 10,74 (s, 1H); MS m/e MH+ 350.1H NMR: δ 1.21 - 1.51 (m, 4H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 2.42-2.49 ( m, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.20 (d , 2H), 7.63 (d, 2H), 10.74 (s, 1H); MS m / e MH + 350.

v)_trans-2 r4-r4-[(,metoxicarbonilformil)amino]-3-nitrofenill-ciclo-hexilloxiacetato de metilav) methyl trans-2 r4-r4 - [(, methoxycarbonylformyl) amino] -3-nitrophenyl-cyclohexyloxyacetate

Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte x)Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part x)

1HRMN: δ 1,23 - 1,37 (m, 2H), 1,43 - 1,57 (m, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 2H), 2,05- 2,17 (m, 2H), 2,59 - 2,72 (m, 1H), 3,36 - 3,44 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,88 (s,3H), 4,17 (s, 2H), 7,66 - 7,72 (m, 1H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 11,30 (s, 1H); MSm/e M-H+393.1H NMR: δ 1.23 - 1.37 (m, 2H), 1.43 - 1.57 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.05-2.17 ( m, 2H), 2.59 - 2.72 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4 , 17 (s, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 11.30 (s, 1H); MSm / e M-H + 393.

vi)_trans-2- Γ4- [4- [(hidrazinocarbonilformil)aminol -3 -nitrofenill ciclo-hexilloxiacetato de metilavi) Methyltrans-2- [4- [4- [(hydrazinocarbonylformyl) aminol -3-nitrophenyl cyclohexyloxyacetate]

<formula>formula see original document page 97</formula>Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte xi)<formula> formula see original document page 97 </formula> Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part xi)

1HRMN: δ 1,01 - 1,18 (m, 2H), 1,22 - 1,37 (m, 2H), 1,58 - 1,69 (m, 2H), 1,85- 1,97 (m, 2H), 2,38 - 2,50 (m, 1H), 3,17 - 3,24 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,96 (s,2H), 4,48 - 4,54 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 1H),10,31 (s, 1H), 11,20 (s, 1H); MS m/e M-H+393.1H NMR: δ 1.01 - 1.18 (m, 2H), 1.22 - 1.37 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.85 - 1.97 ( m, 2H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4 , 48 - 4.54 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.31 (s, 1H) ), 11.20 (s, 1H); MS m / e M + H + 393.

vii)_trans-2-[4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminol-3-nitro-fenillciclo-hexilloxiacetato de metilavii) Methyl trans-2- [4- [4 - [[5 - [(4-fluorophenyl) aminol 1,3,4-oxadiazole-2-carbonylaminol-3-nitro-phenylcyclohexyloxyacetate

<formula>formula see original document page 98</formula><formula> formula see original document page 98 </formula>

Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte xii)Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part xii)

1H RMN: δ 1,24 - 1,38 (m, 2H), 1,44 - 1,59 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,06- 2,18 (m, 2H), 2,58 - 2,72 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,17 (s,2H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 7,89 - 7,97(m, 2H), 11,11 (s, 1H), 11,43 (s, 1H); MS m/e MHf 515.1H NMR: δ 1.24 - 1.38 (m, 2H), 1.44 - 1.59 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.58 - 2.72 (m, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 1H), 7.89 - 7.97 (m, 2H) ), 11.11 (s, 1H), 11.43 (s, 1H); MS m / e MHf 515.

viii)_trans-2-[4-r3-amino-4-|"[5-f(4-fluorofenil)amino]l,3,4-oxadiazol-2- carbonil]amino]fenillciclo-hexil~loxiacetato de metilaviii) Methyl trans-2- [4- (3-amino-4- [beta] [5- (4-fluorophenyl) amino] 1,2,4-oxadiazol-2-carbonyl] amino] phenylcyclohexyl-1-oxoxyacetate

Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte xiii)Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part xiii)

1HRMN: δ 1,22 - 1,53 (m, 4H), 1,74 - 1,85 (m, 2H), 2,04 - 2,15 (m, 2H), 2,31- 2,41 (m, 1Η), 3,36 - 3,42 (m, 1Η), 3,66 (s, 3Η), 4,16 (s, 2Η), 4,93 (s, 2Η),6,45 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,57 - 7,65 (m,2H), 10,18 (s, 1H), 11,00 (s, 1H); MS m/e M - H+ 483.1H NMR: δ 1.22 - 1.53 (m, 4H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 2.31-2.41 ( m, 1Η), 3.36 - 3.42 (m, 1Η), 3.66 (s, 3Η), 4.16 (s, 2Η), 4.93 (s, 2Η), 6.45 (d , 1H), 6.61 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 10, 18 (s, 1H); 11.00 (s, 1H); MS m / e M + H + 483.

ix)_trans-2- Γ4- [2-Γ5-[(4-fluorofenil)amino1 -1,3,4-oxadiazol-2-ill -lH-benzoimidazol-5-illciclo-hexilloxiacetato de metilaix) Methyltrans-2- [4- [2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazole-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-ylcyclohexyloxyacetate

<formula>formula see original document page 99</formula><formula> formula see original document page 99 </formula>

Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte xiv)Prepared in a manner analogous to Intermediate 37 part xiv)

1H RMN δ: 1,21 - 1,60 (m, 4H), 1,75 - 1,93 (m, 2H), 2,04 -2,18 (m, 2H), 2,58 - 2,70 (m, 1H), 3,38 - 3,47 (m, 1H), 3,64 - 3,69 (m, 3H),4,14 - 4,20 (m, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 4H), 7,58 - 7,71 (m, 3H), 10,91 - 11,05(m, 1H), 13,56 (s, 1H); MS m/e MH+ 466.1H NMR δ: 1.21 - 1.60 (m, 4H), 1.75 - 1.93 (m, 2H), 2.04 -2.18 (m, 2H), 2.58 - 2.70 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 3H), 4.14 - 4.20 (m, 2H), 7.15 - 7 , 30 (m, 4H), 7.58 - 7.71 (m, 3H), 10.91 - 11.05 (m, 1H), 13.56 (s, 1H); MS m / e MH + 466.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I) <formula>formula see original document page 100</formula> ou um sal do mesmo, em que:R1 é selecionado de fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, e HET-1,em que R1 é opcionalmente substituído com:i) um substituinte selecionado do grupo a) e opcionalmente umsubstituinte selecionado do grupo b) ou grupo c); ouii) 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo b) e opcionalmente um substituinte selecionado do grupo c); ouiii) até 4 substituintes independentemente selecionados dogrupo c);em que os grupos de a) a c) são como segue:grupo a) nitro, -C(O)nR , uma imitação do ácido carboxílicoou bioisóstero deste, -NR21R22, C(O)NR21R225 -OC(O)NR21R22,-NR21C(O)nR20, -NR2oCONR21R22, -S(O)2NR21R22 ou -NR21S(O)2R22 ondeR20, R21 e R22 são independentemente selecionados de hidrogênio e (1--6C)alquila, ou R21 e R22 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel opcionalmente substituído tendo de 3 a 10 átomos,que opcionalmente contém outros heteroátomos tais como S(O)m, oxigênio enitrogênio;grupo b) R1 é opcionalmente substituído por 1 ou 2substituintes independentemente selecionados de haloalquila (1-6C), ciano,alquila (1-6C), hidróxi, alcóxi (1-6C), benzilóxi, -SOmalquila (1-6C) e-0S02alquila (1-6C);grupo c) halo;e quando R1 é substituído por dois grupos alcóxi (1-6C), estespodem ser unidos entre si para formar um anel de 5 ou 6 membros fundidosem R1;η é (independentemente em cada ocorrência) 1 ou 2;m é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;L1 é uma ligação direta ou é um ligador selecionado de -O-,-OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, -S(O)mCH2-, -CH2S(O)m- e -(CR7R8)1.,-;R2 é selecionado de cicloalquila (3-6C), bicicloalquila (5-12C),fenila, HET-2 e alquila (2-6C); em que R é opcionalmente substituído por -L2-R3;L é uma ligação direta ou é um ligador selecionado de-(CR4R5)u2-, -0-(CR4R5)i-2- e -CH2(CR4R5)u2- (em que para cada valor de L2,o grupo CR4R5 é diretamente ligado a R3); cada R4 é independentementeselecionado de hidrogênio, hidróxi, alcóxi (1-3C), alquila (1-4C),hidroxialquila (1-3C) e alcóxi (1-2C) alquila (1-2C); contanto que quando L é-O-(CR4R5)u2-então o R4 no átomo de carbono diretamente ligado ao átomode oxigênio não é hidróxi ou alcóxi (1-3C);cada R5 é independentemente selecionado de hidrogênio emetila;R é selecionado de hidróxi, carbóxi, alcóxi (1-6C) carbonila, euma imitação do ácido carboxílico ou bioisóstero;R6 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, hidróxi, metóxi,haloalquila (1-2C), metila, etila, ciano e metilsulfonila;cada R é independentemente selecionado de hidrogênio,alquila (1-4C) e alcóxi (1-4C);cada R é independentemente selecionado de hidrogênio emetila;HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1ou 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, N e S (nãohá nenhuma ligação O-O, S-S ou O-S fornecida dentro do anel);HET-2 é um anel de heterociclila de 4, 5 ou 6 membrossaturado parcial ou totalmente insaturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos doanel independentemente selecionados de O, N e S (não há nenhuma ligação-O-O, S-S ou O-S fornecida dentro do anel), em que um átomo de carbono noanel pode ser oxidado a C(O) e/ou um átomo de enxofre do anel pode seroxidado a S(O) ou S(O)2.A compound, characterized in that it is of formula (I) or a salt thereof, wherein: R1 is selected from phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and HET-1, wherein R1 is optionally substituted with: i) a substituent selected from group a) and optionally a substituent selected from group b) or group c); orii) 1 or 2 substituents independently selected from group b) and optionally a substituent selected from group c); oriii) up to 4 substituents independently selected from group c), wherein the groups a) to c) are as follows: a) nitro, -C (O) nR, an imitation of the carboxylic acid or bioisoster thereof, -NR21R22, C (O ) NR21R225 -OC (O) NR21R22, -NR21C (O) nR20, -NR2oCONR21R22, -S (O) 2NR21R22 or -NR21S (O) 2R22 where R20, R21 and R22 are independently selected from hydrogen and (1--6C) alkyl , or R21 and R22 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted ring having from 3 to 10 atoms, which optionally contains other heteroatoms such as S (O) m, oxygen enitrogen; group b) R1 is optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from halo (1-6C) alkyl, cyano, (1-6C) alkyl, hydroxy, (1-6C) alkoxy, benzyloxy, -SO (1-6C) alkyl and -SO 2 (1-6C) alkyl; group c) halo, and when R1 is substituted by two (1-6C) alkoxy groups, these may be joined together to form a fused 5 or 6 membered ring in R1; ndependently at each occurrence) 1 or 2; m is (independently at each occurrence) 0, 1 or 2; L1 is a direct bond or is a linker selected from -O -, - OCH2 -, -CH2O-, -S (O ) m-, -S (O) mCH 2 -, -CH 2 S (O) m - and - (CR 7 R 8) 1., -; R 2 is selected from (3-6C) cycloalkyl, (5-12C) bicycloalkyl, phenyl, HET -2 and (2-6C) alkyl; wherein R is optionally substituted by -L2-R3; L is a direct bond or is a linker selected from (CR4R5) u2-, -0- (CR4R5) i-2- and -CH2 (CR4R5) u2- (in that for each value of L2, the group CR4R5 is directly linked to R3); each R4 is independently selected from hydrogen, hydroxy, (1-3C) alkoxy, (1-4C) alkyl, (1-3C) hydroxyalkyl and (1-2C) alkoxy (1-2C) alkyl; provided that when L is -O- (CR4 R5) u2 then R4 on the carbon atom directly attached to the oxygen atom is not hydroxy or (1-3C) alkoxy; each R5 is independently selected from hydrogen and methyl; R is selected from hydroxy carboxy, (1-6C) alkoxycarbonyl, an imitation of carboxylic acid or bioisoster; R6 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxy, methoxy, (1-2C) haloalkyl, methyl, ethyl, cyano and methylsulfonyl; is independently selected from hydrogen, (1-4C) alkyl and (1-4C) alkoxy, each R is independently selected from hydrogen and HET-1 is a 5- or 6-membered heteroaryl ring containing 1 or 2 independently selected ring heteroatoms O, N and S (there is no OO, SS or OS bond provided within the ring); HET-2 is a partially or fully unsaturated 4-, 5- or 6-membered heterocyclyl ring containing 1, 2 or 3 independently selected ring heteroatoms of O, N and S (there is no O-O, SS or OS bond provided within the ring), wherein a ring carbon atom may be oxidized to C (O) and / or a ring sulfur atom may be oxidized to S (O) or S (O) 2.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado deÁcido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)-amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzoimidazol- 5 -il] ciclo-hexil] acético;Ácido trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4-difluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzoimidazol-5 -il] ciclo-hexil] acético;Acido {trans-4- [2-(5 - {[3 -(benzilóxi)fenil] amino } -1,3,4-oxadiazol-2-il)- lH-benzimidazol-5-il]ciclo-hexil} acético;Ácido [trans-4-(2-5-[(4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzimidazol-5 -il)ciclo-hexil] acético;Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2-metoxifenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzoimidazol-5 il] ciclo-hexil] acético;Ácido trans-2-[4-[2-[5-(7,10-dioxabiciclo[4,4,0]deca-1,3,5-trien-3-ilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Ácido trans-2-[442-[5-[(4-clorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol--2-il] -1 H-benzoimidazol-5 il] ciclo-hexil] acético;Acido trans-2-[4-[2-[5-[(3-clorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol--2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Acido trans-2- [4- [2- [5 - [(4-metilsulfonilfenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Acido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol--2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Ácido trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Ácido cis-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-1 -carboxílico;Acido cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Ácido trans-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Ácido cis-4-{4-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi}ciclo-hexanocarboxílico;Ácido trans-4- {4-Fluoro-2- [5-(4-fluorofenilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi}ciclo-hexanocarboxílico;Ácido cis-4- [ [4-fluoro-2- [5 - [(2,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Acido trans-4-[[4-fluoro-2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]--1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Acido trans-3-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol--2-il] -1 H-benzoimidazol-5 -il] ciclo-hexil] oxipropanóico;Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol--2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]oxiacético; ou um salfarmaceuticamente aceitável de qualquer um destes.A compound according to claim 1, characterized in that it is selected from trans-2- [4- [2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4-acid. oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4-difluorophenyl) amino] -1,3 , 4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid {trans-4- [2- (5 - {[3- (benzyloxy) phenyl] amino} -1 3,4-oxadiazol-2-yl) -1H-benzimidazol-5-yl] cyclohexyl} acetic acid [trans-4- (2-5 - [(4-cyanophenyl) amino] -1,3, 4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yl) cyclohexyl] acetic acid trans-2- [4- [2- [5 - [(2-methoxyphenyl) amino] -1,3 , 4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid; trans-2- [4- [2- [5- (7,10-dioxabicyclo [4,4,0 ] deca-1,3,5-trien-3-ylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid; trans-2- [442 - [5 - [(4-chlorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid trans-2- [4- [ 2- [5 - [(3-chlorophenyl) amino] - 1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid trans-2- [4- [2- [5 - [(4-methylsulfonylphenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid trans-2- [4- [2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4,5 cis-4 - [[2- [5 - [(2,4--trifluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] acetic acid; , 5-trifluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane-1-carboxylic acid cis-4 - [[2- [5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane-1-carboxylic acid; trans-4 - [[2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxy] cyclohexane-1-carboxylic acid; 4- {4-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzimidazol-5-yloxy} cyclohexanecarboxylic acid; trans-4- {4 -Fluoro-2- [5- (4-fluorophenylamino) -1,3,4-oxadiazole-2-yl 1] -1H-benzimidazol-5-yloxy} cyclohexanecarboxylic acid cis-4 - [[4-fluoro-2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl) amino] -1,3,4- oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxide] cyclohexane-1-carboxylic acid trans-4 - [[4-fluoro-2- [5 - [(2,4,5-trifluorophenyl ) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3H-benzoimidazol-5-yl] oxide] cyclohexane-1-carboxylic acid trans-3- [4- [2- [5- [(4-fluorophenyl) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] oxypropanoic acid; trans-2- [4- [2- [ 5 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,2,4-oxadiazol-2-yl] -1H-benzoimidazol-5-yl] cyclohexyl] oxyacetic acid; or a pharmaceutically acceptable salt of either.

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde precedentes ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.A compound according to any preceding claim or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, for use as a medicament.

4. Método de produzir uma inibição da atividade de DGATlem um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade detal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (!) como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 2 ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável.Method of producing an inhibition of DGAT activity in a warm-blooded animal, such as a human, in need of detailed treatment, characterized in that it comprises administering to the animal an effective amount of a compound of the formula (!) As defined above. any one of claims 1 to 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5. Método de tratar diabetes melitus e/ou obesidade em umanimal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de taltratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 2 ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável.A method of treating diabetes mellitus and / or obesity in a warm-blooded animal, such as a human being in need of treatment, comprising administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) as defined above. any one of claims 1 to 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

6. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso naprodução de uma inibição da atividade de DGATl em um animal de sanguequente tal como um ser humano.Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein it is in the manufacture of a medicament for use in producing an inhibition of DGAT1 activity in a warm blooded animal. just like a human being.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o medicamento é para o uso no tratamento da diabetes melituse/ou obesidade em um animal de sangue quente tal como um ser humano.Use according to claim 6, characterized in that the medicament is for use in the treatment of diabetes mellitus / or obesity in a warm-blooded animal such as a human.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and combined with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.

9. Processo para preparar um composto como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma das seguintesetapas (em que todas as variáveis são como mais acima definidas para umcomposto da fórmula (I) a menos que de outro modo estabelecido):a) reação de um composto da fórmula (I) para formar um outrocomposto da fórmula (I);b) ciclização de um composto da fórmula (2);<formula>formula see original document page 105</formula> c) quando L1 é -O- ou -O-CH2-, pela reação de um compostoda fórmula (3) com um composto da fórmula R2-L1-X15 em que X1 é um grupode partida adequado; <formula>formula see original document page 105</formula> d) pela reação de um composto da fórmula (4) com umcomposto da fórmula R2 -L1 -X2 , em que X é por exemplo um ácido borônicoestanano ou um sulfeto, L1 é uma ligação direta e X é adequadamente halo; <formula>formula see original document page 105</formula> e depois disso se necessário ou desejável:i) remover quaisquer grupos de proteção; e/ouii) formar um sal do mesmo.A process for preparing a compound as defined in claim 1, wherein it comprises one of the following steps (wherein all variables are as defined above for a compound of formula (I) unless otherwise stated): reaction of a compound of formula (I) to form another compound of formula (I) b) cyclization of a compound of formula (2) c) when L1 is - O- or -O-CH 2 - by reacting a compound of formula (3) with a compound of formula R2-L1-X15 wherein X1 is a suitable leaving group; <formula> formula see original document page 105 </formula> (d) by reacting a compound of formula (4) with a compound of formula R2 -L1 -X2, where X is for example boronic acid or a sulfide, L1 is a direct bond and X is suitably halo; <formula> formula see original document page 105 </formula> and thereafter if necessary or desirable: (i) remove any protecting groups; and / orii) forming a salt thereof.