BRPI0718100A2 - Composições farmacêuticas de elvucitabina - Google Patents

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE ELVUCITABINA

PEDIDO DE PATENTE PROVISÓRIO AMERICANO

Inventores: Gautam Shah, Gary Bubb e Maryam Ahmadi Procurador: Achillion Pharmaceuticals, 300 George St., New Haven, CT 06511 Cheia Labs, 1309 Route 22 East, Nova Jérsei 08833

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

Esse pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório Americano No. 60/863.685, depositado em 31 de outubro de 2006, o qual é por meio deste incorporado por referência na sua totalidade. CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção fornece novas composições farmacêuticas compreendendo elvucitabina. A invenção também fornece composições farmacêuticas de elvucitabina e formas de dosagem orais com propriedades físicas e químicas únicas. A invenção também fornece métodos de otimização das propriedades físicas das composições farmacêuticas compactadas, incluindo núcleos de comprimido de elvucitabina. ANTECEDENTES

Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) é um problema de saúde principal em todo o mundo. HBV é o agente causador das formas tanto aguda quanto crônica da hepatite. É estimado que mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo sejam portadores crônicos do HBV.

HBV pertence à família Hepadnaviridae, a qual inclui uma quantidade de vírus que infecta primariamente pequenos roedores. Todos os membros da família hepadnavírus têm um 3 0 número de características em comum, tais como aparência morfológica, composição antigênica e tamanho e estrutura de DNA. As descobertas patológicas após a infecção com os membros dessa família são muito similares. Estudos mostram que a replicação e propagação dos vírus dessa família são dependentes da transcriptase reversa de um intermediário de RNA.

HBV é um vírus de DNA de fita dupla. Sua DNA polimerase catalisa tanto a síntese de RNA dependente de DNA quanto a dependente de RNA. 0 ciclo de vida do HBV envolve a enzima transcriptase reversa na sua replicação de DNA.

Embora as infecções por HBV agudas sejam geralmente autolimitantes, em muitos exemplos a doença pode progredir até o estado crônico. A infecção por HBV também gera um risco de hepatite fulminante. Além disso, infecções virais de hepatite B estão intimamente associadas com carcinoma hepatocelular. Não há atualmente fármaco eficaz para o tratamento de uma infecção por HBV.

AIDS é uma doença geralmente fatal causada por um retrovírus patogênico humano conhecido como vírus T- linfotrópico humano tipo III (HTLV-III), vírus associado à Iinfadenopatia (LAV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) . A transcriptase reversa desempenha um papel essencial na elaboração e no ciclo de vida de HIV e, consequentemente, o progresso da doença. Os inibidores da transcriptase reversa são atualmente usados com outras classes de agentes antivirais para lentificar e, em alguns casos, interromper o progresso da infecção por HIV.

Os inibidores da transcriptase reversa são terapêuticos preferidos para tratar certas infecções 10

15

20

virais, particularmente infecções por HBV e HIV. Tipicamente, cerca de 300 mg de um inibidor da transcriptase reversa devem ser administrados diariamente para o tratamento eficaz de uma infecção viral, algumas vezes em um cronograma de dosagem de uma vez ao dia, porém mais tipicamente em um cronograma de dosagem de duas a três vezes por dia. Devido ao fato dos pacientes que sofrem de HBV ou de HIV geralmente tomarem uma variedade de medicações, um inibidor da transcriptase reversa eficaz em dosagens mais baixas é necessário com urgência. Um inibidor da transcriptase reversa que pode ser administrado uma vez por dia ou menos freqüentemente é particularmente desej ável.

Elvucitabina é um análogo de nucleosideo de fórmula

NH2

I

(Elvucitabina).

As propriedades antivirais da elvucitabina foram descritas anteriormente nas Patentes Americanas Nos. 5.621.120; 5.627.160; e 5.839.881, as quais são por meio deste incorporadas por referência para seus ensinamentos, considerando o uso de elvucitabina para tratar infecções virais, incluindo infecções por HBV e por HIV, e para os ensinamentos considerando a síntese química de elvucitabina. Elvucitabina é ácido lábil e um ingrediente farmacêutico ativo difícil de ser formulado devido, pelo menos em parte, à sua compactabilidade limitada. Devido à sensibilidade à umidade e natureza ácido lábil da elvucitabina, um processo de granulação úmida não é provavelmente praticável. Um processo de compressão direta é preferível; entretanto, nem todos os excipientes de compressão direta comumente usados são compatíveis e adequados para uso com a Elvucitabina. A formulação do comprimido de elvucitabina por compressão direta baseada principalmente em lactose tinha uma faixa estreita de força de compressão, na qual os núcleos de comprimido aceitáveis com força de quebra razoáveis (dureza) e força de compressão podem ser produzidos que são adequados para revestimento. Excipientes que não são ácidos na natureza aumentam a compactabilidade, reduzem a friabilidade do comprimido, são adequados para compressão direta e que proporcionam estabilidade para a elvucitabina são desejáveis. É também desejável melhorar a uniformidade da mistura e dosagem de comprimido.

A presente invenção atende essa necessidade, e proporciona outras vantagens relacionadas. RESUMO DA INVENÇÃO

São aqui fornecidas novas composições farmacêuticas compreendendo elvucitabina. Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo elvucitabina e celulose microcristalina silicificada (SMCC), um produto coprocessado composto de cerca de 98 por cento de celulose microcristalina e cerca de 2 por cento de dióxido de silício coloidal. Uma composição farmacêutica compreendendo elvucitabina, celulose microcristalina silicificada e estearato de magnésio, em que cerca de 0,05 até cerca de 2% p/p da composição é estearato de magnésio é também aqui fornecida. A invenção também compreende uma composição farmacêutica compreendendo lactose atomizada e elvucitabina e composições farmacêuticas compreendendo elvucitabina, lactose atomizada e SMCC.

A invenção também fornece composições de elvucitabina com certas propriedades físicas e químicas. Por exemplo, um comprimido compreendendo elvucitabina e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação tem uma força de tensão de cerca de 2200 KPa até cerca de 7700 KPa. Uma composição farmacêutica na forma de um comprimido contendo cerca de 2,5 mg de elvucitabina até cerca de 2 0 mg de elvucitabina e com uma força de quebra, ou força de quebradura de cerca de 55 Newtons até cerca de 4 50 Newtons também é aqui fornecida. A invenção também fornece uma forma de dosagem oral de elvucitabina com uma força de quebra de cerca de 9 0 Newtons até cerca de 210 Newtons para comprimidos de força de 5 mg e cerca de 160 Newtons até cerca de 34 0 Newtons para comprimidos de força de 10 mg. A invenção ainda fornece um núcleo de comprimido contendo elvucitabina, em que o núcleo tem uma proporção de aspecto inversa de 0,50 a 0,55. Além disso, uma composição farmacêutica compreende elvucitabina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação tem uma compressão de cerca de 80 MPa até cerca de 340 MPa.

Um método de preparo de um núcleo de comprimido compreendendo elvucitabina compreende a redução do tamanho 3 0 de partícula de uma amostra de elvucitabina para produzir elvucitabina com tamanho de partícula reduzido, em que a elvucitabina com tamanho de partícula reduzido compreende substancialmente todas as partículas com menos de 200 μπι. Em certos exemplos, a síntese de elvucitabina produz uma amostra na qual todas as partículas de elvucitabina são substancialmente menores do que 200 μπι. A elvucitabina pode ser a seguir imediatamente usadas depois da síntese sem processamento adicional. Elvucitabina com um tamanho de partícula menor do que 200 μι-iiand de celulose microcristalina silicificada são misturadas para formar uma mistura compreendendo cerca de 1% p/p até cerca de 10% p/p da elvucitabina e cerca de 30% p/p até cerca de 95% p/p da celulose microcristalina silicificada, e a mistura é compressa para formar um núcleo de comprimido. Outro método de preparo de um núcleo de comprimido de elvucitabina com um tamanho de partícula menor do que 200 μπι compreende a mistura de elvucitabina e lactose atomizada para formar uma mistura compreendendo cerca de 1% p/p até cerca de 10% p/p de elvucitabina e cerca de 30% p/p até cerca de 95% p/p da lactose atomizada, e a compressão da mistura para formar um núcleo de comprimido de elvucitabina.

Foi descoberto que elvucitabina, um inibidor da transcriptase reversa, é eficaz para tratar infecções virais quando administrado em dosagens muito baixas. Além disso, elvucitabina é um agente antiviral eficaz quando uma quantidade tão baixa quanto 2,5 mg até cerca de 20 mg é administrada uma vez por dia. Para alguns pacientes, elvucitabina pode ser eficaz quando administrada tão não- frequentemente quanto uma vez por semana. Deste modo, os métodos de tratamento de infecções virais, incluindo infecções por HIV e HBV, compreendendo a administração de cerca de 2,5 mg até cerca de 20 mg de elvucitabina por dia, ou de cerca de 5 mg até cerca de 2 0 mg de elvucitabina por um intervalo de 4 8 horas, ou de cerca de 15 mg até cerca de 3 0 mg duas vezes por semana, ou de cerca de 15 mg até cerca de 60 mg de elvucitabina por semana, ou uma dose de carregamento de cerca de 5 mg até cerca de 4 0 mg seguido por uma dose diária de uma dosagem menos freqüente a um paciente com uma infecção viral, tal como uma infecção por HIV ou HBV, na qual a elvucitabina está em uma formulação aqui descrita, estão dentro do escopo da invenção.

Composições farmacêuticas compreendendo cerca de 2,5 mg até cerca de 20 mg de elvucitabina, especificamente cerca de 5 mg até cerca de 10 mg também estão dentro do escopo da invenção. Composições farmacêuticas de elvucitabina particulares aqui descrita são dose proporcionais, isto é, a mesma composição farmacêutica pode ser usada para preparar formas de dosagens farmacêuticas contendo diferentes quantidades de elvucitabina.

Composições farmacêuticas embaladas compreendendo uma composição farmacêutica de elvucitabina, nas quais a elvucitabina está em uma formulação aqui descrita, e também compreendendo instruções para usar a formulação para tratar uma infecção viral de acordo com os regimes de dosagem acima descritos a um paciente sofrendo de uma infecção viral são aqui fornecidas.

Composições de elvucitabina com força mecânica intensificada são fornecidas aqui. Certas composições de elvucitabina aqui fornecidas contêm uma mistura de lactose e celulose microcristalina silicificada (SMCC-90). Outras composições de elvucitabina aqui fornecidas contêm uma mistura de lactose atomizada e elvucitabina. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

FIGURA 1. Apresentação dos dados de perfil de compactação convencional. Os dados são fornecidos como força de compressão χ força de quebra (dureza).

FIGURA 2. Apresentação dos dados do perfil de compactação nos quais a força de quebra do comprimido é convertida em uma força de tensão calculada.

FIGURA 3. Gráfico da força de tensão de formulação compactada como uma função da pressão aplicada.

FIGURA 4. Tamanho relativo dos comprimidos feitos (depois do revestimento) como parte do estudo de força de tensão/pressão aplicada.

FIGURA 5. Perfis de compactação para uma mistura de 77% de lactose com SMCC-90 20% (Prosolv 90).

FIGURA 6. Comparação do perfil de compactação da lactose atomizada a da Foremost Farms e Pharmatose.

FIGURA 7. Perfis de comparação para diferentes proporções de lactose atomizada e anidra.

FIGURA 8. Evento de compressão 1: lactose 100% anidra.

FIGURA 9. Evento de compressão 2: 50% de lactose anidra e 50% de lactose atomizada.

FIGURA 10. Evento de compressão 3: lactose atomizada

100%.

FIGURA 11. Proporções de SMCC-90 introduzida no misturador Fast Flow 316.

FIGURA 12. Força de tensão da formulação de lactose Fast Flow (lactose otimizada) , formulação Prosolv (PROSOLV otimizada) e a atual formulação de lactose. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Terminologia

Antes de estabelecer detalhadamente a invenção, pode ser útil fornecer definições de certos termos a serem aqui utilizados. A não ser que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm os mesmos significados que os comumente compreendidos por uma pessoa versada na técnica para a qual essa invenção pertence.

0 uso dos termos "um", "uma" e "o" e referentes

similares no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) é para ser construído para englobar tanto o singular quanto o plural, a não ser que seja aqui indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" são para serem construídos como termos ilimitados (isto é, significando "incluindo, porém sem se limitar"), a não ser que seja verificado de outra forma. A citação das faixas de valores aqui é meramente tencionada para servir como um método de estenografia ou se referem individualmente a cada valor separado dentro da faixa, a não ser que seja indicado de outra forma, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se eles fossem individualmente aqui citados. Todos os métodos aqui descritos podem ser efetuados em uma ordem adequada, a não ser que seja aqui indicado de outra forma ou contradito claramente de outra forma pelo contexto. 0 uso de qualquer um e de todos os exemplos, ou linguagens exemplares (por exemplo, "tal como") aqui fornecida é tencionado meramente a melhor esclarecer a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção, a não ser que seja reivindicado de outra forma. "Cerca de" indica uma quantidade aproximada, incluindo a quantidade que ele modifica. Quando "cerca de" é usado para modificar uma quantidade de elvucitabina, a forma dessalinizada livre é a forma de elvucitabina aqui referida, a não ser que outra forma de elvucitabina seja expressamente estabelecida. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser construída como indicadora de qualquer elemento não-reivindicado como essencial à prática da invenção.

O termo "elvucitabina" é tencionado a incluir solvatos (incluindo hidratos) do composto livre ou sal, das formas cristalina e não-cristalina, das formas isotopicamente enriquecidas ou marcadas, assim como vários polimorfos de elvucitabina, isto é, 4-amino-5-flúor-1-((2R,5S)-5- (hidroximetil)-2,5-diidrofuran-2-il)pirimidin-2(IH)-ona.

Elvucitabina contém elementos assimétricos e pode existir em diferentes formas estereoisoméricas. Elvucitabina pode ser, por exemplo, uma forma de racemato ou oticamente ativa. Enquanto a 4-amino-5-flúor-1-((2R,5S)- 5-(hidroximetil)-2,5-diidrofuran-2-il)pirimidin-2(IH)-ona é preferida, métodos de uso das misturas racêmicas de elvucitabina, e outros estereoisômeros oticamente puros desses compostos estão dentro do escopo dessa invenção. "Elvucitabina" inclui particularmente sais

farmaceuticamente aceitáveis desse composto.

Onde um agente ativo existe em várias formas tautoméricas, a invenção não é limitada a qualquer um dos tautômeros específicos, ao contrário inclui todas as formas tautoméricas.

Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa. A título de exemplo geral, e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério e isótopos de carbono incluem 11C, 13C e 14C.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui derivados a elvucitabina, em que o composto de origem é modificado fazendo sais de adição de base ou ácido não-tóxicos seus, e ainda se refere aos solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos, de tais compostos e tais sais. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados, a sais de adição de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais de adição alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes, e combinações compreendendo um ou mais dos sais precedentes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não-tóxicos e os sais de amônio quaternários do composto de origem formado,

2 0 por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-

tóxicos. Por exemplo, os sais de ácido não-tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes; outros sais inorgânicos aceitáveis incluem sais metálicos tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e semelhantes; e sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio e semelhantes, e combinações compreendendo um ou mais dos sais precedentes.

3 0 Sais orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, trifluoracético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lãtico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, mesílico, esilico, besilico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico,

toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, HOOC-(CH2)n-COOH, onde η = 0-4, e semelhantes; sais de amina orgânicos tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de

dicicloexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, e semelhantes; e sais de aminoácidos tais como arginato, asparaginato, glutamato e semelhantes, e combinações compreendendo um ou mais dos sais precedentes.

0 termo "forma de dosagem" denota uma formulação que contém uma quantidade de elvucitabina suficiente para alcançar um efeito terapêutico com uma única ou várias administrações. 0 termo "forma de dosagem oral" é tencionado a incluir uma forma de dosagem prescrita ou tencionada para administração oral. Uma forma de dosagem oral pode ou não compreender uma variedade de subunidades tais como, por exemplo, microcápsulas ou microcomprimidos, minicápsulas ou minicomprimidos embalados para administração em uma única dose. Por "subunidade" se tenciona incluir uma composição, mistura, partícula, etc; que pode fornecer uma forma de dosagem sozinha ou quando combinada com outras subunidades. Por "parte da mesma subunidade" se tenciona referir a uma subunidade 3 0 compreendendo certos ingredientes. Por "forma liberável" se tenciona incluir formas de liberação imediata, de liberação controlada e de liberação sustentada. Certas formas de liberação podem ser caracterizadas por seus perfis de dissolução. 0 perfil de dissolução, conforme aqui utilizado, significa uma curva de quantidade cumulativa de ingrediente ativo liberado em função do tempo. 0 perfil de dissolução pode ser medido utilizando o Teste de Liberação de Fármaco <724>, o qual incorpora o teste padrão da USP 26 (Teste <711>). Um perfil é caracterizado pelas condições do teste selecionadas. Deste modo, o perfil de dissolução pode ser gerado em um tipo de aparelho, velocidade do eixo, temperatura,volume e pH pré-selecionados do meio de dissolução.

Certas formulações aqui descritas podem ser "revestidas". 0 revestimento pode ser um revestimento adequado, tal como um revestimento funcional ou não- funcional, ou múltiplos revestimentos funcionais e/ou não- funcionais. Por "revestimento funcional" se tenciona incluir um revestimento que modifique as propriedades de liberação da formulação total, por exemplo, um revestimento entérico. Por "revestimento não-funcional"se tenciona incluir um revestimento que não é um revestimento funcional, por exemplo, um revestimento cosmético. Um revestimento não-funcional pode ter algum impacto na liberação do agente ativo devido à dissolução inicial, hidratação, perfuração do revestimento, etc., porém não poderia ser considerado como sendo um desvio significativo da composição não-revestida.

Um "revestimento entérico" é um revestimento que 3 0 previne a liberação do agente ativo até a forma de dosagem alcançar o intestino delgado.

0 termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um paciente humano ou não- humano, para proporcionar um benefício terapêutico, tal como a melhoria dos sintomas, por exemplo, de uma quantidade eficaz para reduzir os sintomas de uma infecção viral, e preferivelmente uma quantidade suficiente para reduzir os sintomas de uma infecção por HBV ou por HIV. Em certas circunstâncias, um paciente sofrendo de uma infecção viral pode não apresentar os sintomas de estar infectado. Deste modo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto também é uma quantidade suficiente para prevenir um aumento significativo ou reduzir significativamente o nível detectável de vírus ou anticorpos virais no sangue, soro ou tecidos do paciente. Um aumento ou redução significativa no nível detectável de vírus ou anticorpos virais é qualquer alteração detectável que seja estatisticamente significativa no teste paramétrico padrão de signif icância estatística, tal como o teste T de 2 0 Student, onde ρ < 0,05.

A freqüência de administração que irá proporcionar os resultados eficazes de um modo eficiente sem provocar uma overdose irá variar com as características da formulação particular. Elvucitabina pode ser administrada diariamente, a cada 48 horas, duas vezes por semana ou semanalmente, por exemplo. Além disso uma grande carga de dosagem pode ser empregada seguido por uma dose menor administrada diariamente ou menos freqüentemente, tal como a cada 4 8 horas.

A administração de uma dose particular inclui a administração de um único comprimido, ou de vários comprimidos, contanto que a quantidade total de elvucitabina seja a quantidade desejada para a dose total. Por exemplo, uma dose de 10 mg pode ser administrada como 4 comprimidos de χ 2,5 mg, 2 comprimidos χ 5 mg ou 1 comprimido χ 10 mg. A administração diária inclui uma administração de uma, duas e três vezes ao dia, por exemplo. A "administração BID" é uma administração feita de um composto duas vezes por dia, tipicamente dada durante as horas onde se está acordado. A "administração TID" é a administração do composto terapêutico três vezes por dia, tipicamente dada durante as horas onde se está acordado. As doses também podem ser administradas com ou sem comida.

"Parâmetros farmacocinéticos" (PK) são parâmetros que descrevem as características in vivo da elvucitabina no decorrer todo tempo, incluindo, por exemplo, as características de dissolução in vivo e concentração plasmática de agente ativo. Por "Cmax" se entende a concentração medida de elvucitabina no plasma na concentração mais alta observada. Por "C24" se entende a concentração de elvucitabina no plasma em cerca de 24 horas. O termo "Tmax" se refere ao tempo no qual a concentração de elvucitabina no plasma é a mais elevada. "AUC" é a área sob a curva de um gráfico da concentração de elvucitabina (tipicamente concentração plasmática) versus tempo, medida de um momento ao outro.

MODELAGEM FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA PARA OTIMIZAR O ÍNDICE TERAPÊUTICO DA ELVUCITABINA

A modelagem farmacocinética e farmacodinâmica pode ser usada para explorar os regimes de dosagem potenciais para elvucitabina. Um modelo farmacocinético (PK) foi desenvolvido anteriormente para descrever tanto os dados de concentração plasmãtica-tempo quanto as quantidades excretadas na urina a partir de estudos previamente completados com elvucitabina (ver o Pedido de Patente Americana No. 11/547.179, o qual é por meio disso incorporado por referência para os seus ensinamentos considerando os modelos farmacocinéticos). De posse do modelo PK e dos resultados farmacodinâmicos (PD) dos estudos anteriormente completados, a relação de PK e de PD de um ponto de vista de eficácia e de toxicidade é obtida. A partir dos resultados dos estudos de PK e de PD, uma janela terapêutica de elvucitabina é definida e regimes de dose simulados podem ser explorados usando o software de análise de sistemas farmacocinéticos e farmacodinâmicos ADAPT II® (Biomedical Simulations Resource, Los Angeles, CA). A partir dos resultados do regime de dosagem simulada, regimes de dosagem podem ser identificados que permitam a terapia de manutenção co elvucitabina em níveis eficazes contra tanto HIV quanto HBV, enquanto se evita a toxicidade óssea.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

São aqui fornecidas novas composições de elvucitabina, incluindo aquelas adequadas para a administração de baixa dosagem e/ou baixa freqüência, compreendendo elvucitabina ou um sal seu e pelo menos um excipiente, tal como um enchimento e/ou um ligante. Em uma modalidade, o enchimento compreende celulose microcristalina silicifiçada. 0 enchimento pode adicionalmente compreender SMCC, uma 3 0 combinação de SMCC e de lactose atomizada ou somente de lactose atomizada. A composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração a um indivíduo humano, por exemplo, mas ela é preferivelmente uma forma de dosagem oral, tal como um comprimido ou cápsula. As formulações aqui fornecidas podem ser formuladas por uma variedade de métodos aparentes para as pessoas versadas na técnica da composição farmacêutica.

Em uma modalidade, a elvucitabina tem substancialmente todas as partículas menores do que 200 mícrons, ou 90% das partículas entre cerca de 50 e cerca de 150 mícrons, ou 98% das partículas entre cerca de 25 e cerca de 180 mícrons. 0 tamanho de partícula da Elvucitabina pode ser opcionalmente reduzido usando um método adequado, tal como moagem ou micronização com, por exemplo, um moinho de jato, contanto que o tamanho de partícula desejado seja produzido. A redução do tamanho de partícula da elvucitabina pode ser efetuada antes da mistura da elvucitabina com os excipientes, ou pode ser efetuada em um misturador.

Em certas modalidades, as composições de elvucitabina compreendem celulose microcristalina silicificada (SMCC). Uma celulose microcristalina silicificada exemplar é PROSOLV SMMC 90, JRS Pharma LP, Patterson, NY (de agora em diante Prosolv 90), um produto composto de cerca de 98 por cento de celulose microcristalina e cerca de 2 por cento de dióxido de silício coloidal. A silicificação da celulose microcristalina é obtida através de um processo que resulta em uma íntima associação do dióxido de silício coloidal e da celulose microcristalina. 0 tamanho de partícula médio de celulose microcristalina silicificada PROSOLV 90 é de cerca de 90 μιη. Outra celulose microcristalina silicificada adequada é uma celulose microcristalina silicificada com um tamanho de partícula médio de cerca de 5 0 μτη, por exemplo, PROSOLV 50.

A formulação da composição farmacêutica pode compreender adicionalmente uma ou ambas dentre lactose e celulose microcristalina silicificada com um tamanho de partícula médio de aproximadamente 50 μπι. Por exemplo, são incluídas nesta invenção SMCC contendo composições de elvucitabina, conforme descrito sobre em até cerca de 25% p/p da SMCC com um tamanho de partícula médio de cerca de 90 μτη é substituída por SMCC com um tamanho de partícula médio de cerca de 50 μπι. Em outras modalidades, cerca de 30 a 60% p/p da SMCC pode ser substituída por lactose, tal como lactose monoidratada. A composição de elvucitabina pode estar na forma de um

núcleo, tal como um núcleo comprimido ou de um pélete, o qual é opcionalmente revestido. Conforme aqui utilizado, o termo núcleo se refere a uma composição de elvucitabina sem quaisquer revestimentos. Quando a composição de elvucitabina compreende celulose microcristalina

silicificada, o núcleo compreende cerca de 1% p/p até cerca e 10% p/p da elvucitabina e cerca de 30% p/p até cerca de 95% p/p da celulose microcristalina silicificada, baseando- se no peso total da composição do núcleo. Em outra modalidade, o núcleo compreende de cerca de 1% p/p até cerca de 10% p/p da elvucitabina e de cerca de 86% p/p até cerca de 95% p/p da celulose microcristalina silicificada, baseando-se no peso total da composição do núcleo. Em algumas modalidades aqui descritas, a composição compreende de cerca de 90 até cerca de 95% p/p de celulose microcristalina silicifiçada.

As composições de elvucitabina podem compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes podem ser adicionados para facilitar a produção, aumentar a estabilidade, controlar a liberação, intensificar as características do produto, aumentar a biodisponibilidade, aumentar a aceitação do paciente, etc. Excipientes adequados incluem diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose, celulose e combinações compreendendo um ou mais dos diluentes precedentes; ligantes tais como amido, metilcelulose, gelatina, sacarose e combinações compreendendo um ou mais dos ligantes precedentes; desintegrantes tais como amido, ácido algínico, glicolato de amido sódico, croscamelose e combinações compreendendo um ou mais dos desintegrantes precedentes; e lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, estearilfumarato sódico (por exemplo, PRUV) e combinações compreendendo um ou mais dos lubrificantes precedentes. Agentes, tais como fosfato de potássio, oxido de magnésio, citrato de potássio e fosfato de sódio podem também estar presentes. Deslizantes, tais como dióxido de silício, podem ser usados para melhorar as características de fluxo da mistura em pó. Agentes corantes, tais como os corantes FD&C, podem ser adicionados por uma questão de aparência. Adoçantes e agentes flavorizantes, tais como aspartame, sacarina, mentol, hortelã-pimenta e flavores de frutas são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. Cápsulas (incluindo formulações de liberação por tempo e de liberação sustentada) compreendem tipicamente um ou mais diluentes sólidos revelados acima. A seleção dos componentes do veículo geralmente depende de considerações secundárias, tais como sabor, custo e estabilidade de prateleira.

Em uma modalidade, os excipientes adicionais compreendem cerca de 0,25% p/p até cerca de 3% p/p de um desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico), de cerca de 1% p/p até cerca de 5% p/p de um agente tamponante (por exemplo, fosfato de potássio, silicato de cálcio), de cerca de 0,05% p/p até cerca de 2% p/p, especificamente de cerca de 0,05% p/p até cerca de 0,75% p/p de um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) e combinações compreendendo um ou mais dos excipientes adicionais precedentes. PREPARAÇÃO DOS NÚCLEOS

Núcleos compreendendo elvucitabina podem ser preparados por várias técnicas de mistura, cominuição e fabricação prontamente aparentes para as pessoas versadas na área e formulações de fármaco. Exemplos de tais técnicas são as seguintes:

(1) Compressão direta, usando punções e moldes apropriados; as punções e moldes são ajustados a uma prensa de comprimidos giratória adequada;

(2) Moldagem por compressão ou injeção usando moldes adequados ajustados a uma unidade de compressão; e

(3) Granulação seguido por compressão.

Quando os núcleos são feitos por compressão direta, a adição de lubrificantes pode ajudar a promover o fluxo do pó e a reduzir a cobertura da partícula (quebra de uma porção da partícula) quando a pressão é aliviada. Lubrificantes úteis incluem, por exemplo, estearato de magnésio em uma concentração de cerca de 0,05% até cerca de 2% em peso, preferivelmente menor do que cerca de 1% em peso, na mistura de pó. Excipientes adicionais podem ser adicionados para aumentar a capacidade de fluxo do pó e reduzir a aderência.

Antes da compressão, a elvucitabina, o enchimento, o lubrificante e excipientes adicionais são misturados por um período de tempo suficiente para produzir o produto comprimido desejado. Os tempos de mistura podem ser de cerca de 15 até cerca de 120 minutos. A composição e o processo aqui descrevem o uso de menos de 2,0% de lubrificante, e na maioria das modalidades de menos de 0,75% de lubrificante. 0 lubrificante é adicionado no início do processo de mistura ou inicialmente no processo de mistura e é misturado por pelo menos 15 minutos com a elvucitabina. Esse método permite a distribuição uniforme do lubrificante na mistura, atingindo o equilíbrio e não se espera que afeta adversamente o perfil de compactação da mistura do comprimido durante a mistura adicional, seja em um misturador ou em uma compressora de comprimidos. PREPARAÇÃO DE SUBUNIDADES CONTENDO ELVUCITABINA

Elvucitabina e quaisquer aditivos opcionais podem ser preparados de várias diferentes formas, por exemplo, como subunidades. Péletes compreendendo um agente ativo podem ser preparados, por exemplo, por uma técnica de peletização de fundido. Nesta técnica, o agente ativo na forma finamente dividida é combinada com um ligante e outros ingredientes inertes opcionais, e depois disso a mistura é peletizada, por exemplo, trabalhando mecanicamente a 3 0 mistura em um misturados de alto cisalhamento para formar os péletes (por exemplo, péletes, grânulos, esferas, pérolas, etc., coletivamente referidos aqui como "péletes"). Depois disso, os péletes podem ser peneirados para obter péletes do tamanho necessário. O material ligante pode também estar na forma particulada e tem um ponto de fusão acima de cerca de 4 0 °C.

Subunidades, por exemplo, na forma de

multiparticulados, podem ser comprimidas em um comprimido oral usando equipamentos de compressão convencionais usando técnicas padrões. Alternativamente, subunidades podem estar na forma de minicomprimidos ou de microcomprimidos encerrados dentro de uma cápsula, por exemplo, de uma cápsula de gelatina. Para isto, a cápsula de gelatina conforme é empregada em composições farmacêuticas pode ser usada, tal como a cápsula de gelatina dura conhecida como CAPSUGEL, disponível da Pfizer. PREPARAÇÃO DE NÚCLEOS CONTENDO LACTOSE

Uma melhoria na força do comprimido de formulações de lactose de elvucitabina existentes foi necessária. Os comprimidos em núcleo tiveram uma friabilidade marginalmente aceitável somente dentro de uma estreita faixa de força de compressão, com propensão a cobrir sob elevadas forças de compressão. SMCC-90 (20%) foi adicionada a uma formulação de núcleo de elvucitabina baseada em

2 5 lactose para aumentar a força mecânica da formulação

compactada. Essa formulação não apresentou uma força melhorada. A porção de lactose da formulação compreendia partes iguais de lactose atomizada e anidra.

Uma série de testes foram feitos que demonstraram as

3 0 forças relativas de diferentes graus de lactose e de misturas de lactose/SMCC. Diferentes proporções da lactose atomizada e anidra foram compactadas e avaliadas em uma prensa de comprimidos Riva Piccola. Da mesma forma, os perfis de compactação da lactose atomizada de diferentes fabricantes foram avaliados. Finalmente, SMCC-90 foram gradualmente reintroduzidos na mistura de lactose preferida com bons resultados.

Os inventores descobriram que a lactose atomizada de dois diferentes fabricantes apresentaram força e potenciais de cobertura significativamente diferentes. A lactose atomizada sozinha forneceu uma maior força do que qualquer proporção de lactose usando lactose anidra, e a adição de SMCC melhorou a força da lactose atomizada, porém teve pouco efeito em uma mistura de lactose 50/50. PROPRIEDADES FÍSICAS E QUÍMICAS DOS COMPRIMIDOS

Composições farmacêuticas para uso em comprimidos podem ter certas propriedades físicas desejadas. Por exemplo, a invenção proporciona uma composição farmacêutica de elvucitabina com uma força de tensão maior do que 2100 2 0 KPa, ou em outras modalidades com uma força de tensão de cerca de 2200 KPa até cerca de 7700 KPa. É também fornecida uma composição farmacêutica de elvucitabina com uma fixa de compressão de cerca de 80 MPa até cerca de 350 MPa.

Uma composição farmacêutica na forma de um comprimido contendo cerca de 2,5 mg de elvucitabina até cerca de 20 mg de elvucitabina e com uma força de quebra, ou força de quebradura de cerca de 50 Newtons até cerca de 450 Newtons também é aqui fornecida. A invenção também fornece uma forma de dosagem oral de elvucitabina com uma força de quebra de cerca de 90 Newtons até cerca de 210 Newtons para comprimidos de força de 5 mg e de cerca de 16 0 Newtons até cerca de 34 0 Newtons para comprimidos de força de 10 mg. A invenção ainda fornece um núcleo de comprimido contendo elvucitabina, em que o núcleo tem uma proporção de aspecto inversa de 0,50 a 0,55. Além disso, uma composição farmacêutica compreende elvucitabina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação tem uma compressão de cerca de 80 MPa até cerca de 340 MPa.

A invenção inclui uma forma de dosagem oral de elvucitabina, na qual a elvucitabina está em uma formulação conforme aqui descrita, por exemplo um comprimido, em que o núcleo tem uma proporção de aspecto inversa de 0,4 5 a 0,6 (0,50 a 0,55 é preferida em algumas modalidades). A invenção inclui elvucitabina, em que o comprimido revestido tem uma proporção de aspecto inverso de 0,45 a 0,6 (0,51 a 0,56 é preferido para algumas modalidades).

A invenção inclui métodos de otimização das propriedades físicas de composições farmacêuticas compactadas, incluindo núcleos de comprimidos de elvucitabina. A medição dos perfis de compactação é uma ferramenta muito eficaz no desenvolvimento de formulações e no entendimento das propriedades físicas de um compacto quando comprimido em um compressor de comprimidos giratório. Convencionalmente, os dados estão apresentados em formato gráfico, mostrando a relação entre a força de compressão aplicada e a força de quebra do comprimido resultante (dureza). Essa relação muda para cada geometria de comprimido. Os inventores descobriram que uma abordagem melhor e mais significativa no entendimento das 3 0 propriedades de compactação de uma granulação para diferentes forças e tamanhos de comprimido é a conversão da força de compressão aplicada em uma pressão de compressão e a força de quebra do comprimido em uma força de tensão. Em outras palavras, os inventores determinaram que os a normalização dos dados obtidos de uma prensa de comprimidos giratória é desejável.

A equação convencionalmente usada para calcular a força de tensão de um núcleo cilíndrico de face plana é: Força de tensão = (2) (força de quebra) / (π) (área de

quebra) (Equação 1) Onde a área de quebra = diâmetro χ espessura Essa equação foi originalmente derivada pelo matemático russo S. P. Timoshenko subseqüentemente derivada na Sociedade Americana para Padrões de Testagem e materiais (American Society for Testing and Materials Standard), ASTM C-496 e é primariamente usada para testar núcleos de concreto.

O teste de compressão diamétrico (testador de dureza) é geralmente usado para medir a força necessária para quebrar um compacto. Com a condição de que o compacto é redondo com faces planas e cai em uma direção perpendicular ao eixo da carga do método acima pode ser usado para computar a força de tensão do compacto. A falha de compressão localizada (quebra) ou falha de cisalhamento não irá afetar apreciavelmente o resultado, a não ser que represente mais do que 10% do diâmetro.

Outra limitação para a aplicação da equação acima é que a força de compressão deve ser pelo menos três vezes maior do que a força de tensão. Isto não é geralmente um problema na indústria farmacêutica, uma vez que a maioria dos pós transformados em um compacto exibem uma força de tensão menor do que 20% da força de compressão.

Em 198 9, J. M. Newton desenvolveu a seguinte equação com a ajuda da fotoelasticidade para determinar a força de tensão dos comprimidos de forma convexa. Essa equação foi usada aqui para entender as propriedades de compactação e uma granulação farmacêutica compactada para diferentes forças e tamanhos de comprimidos.

cx, =^ (2,84 — 0,126 —+ 3,15 ^-+0,001) (Equação 2) πΌ D Cl D

Em que: at - força de tensão

F = força de quebra (dureza)

D = diâmetro do comprimido

t = espessura global do comprimido

Cl = comprimento da banda da barriga do comprimido

Formulações baseadas em MCC e lactose foram

normalizadas de modo bem sucedido através deste método.

Este método proporciona várias vantagens para

determinar as propriedades de compactação das composições

2 0 farmacêuticas compactadas em relação aos métodos

convencionais. O método permite o uso de uma ferramenta menor que requer muito menos material, o que é desejável quando agentes ativos caros são comprimidos. O método aumenta e proporciona um melhor entendimento das propriedades físicas do comprimido. A força de quebra do comprimido e a força de compressão de cada geometria de comprimido são diferentes. Uma força de quebra adequada para um comprimido pode não ser aceitável para outro comprimido. A compressão a uma dada força de tensão deve

3 0 funcionar para todos os tamanhos de comprimidos e pode proporcionar propriedades físicas desejáveis para todos os tamanhos e geometrias de comprimidos. A força de tensão leva em consideração a geometria do comprimido. A força aplicada é convertida na pressão aplicada baseando-se na área seccional cruzada. A compressão a uma dada pressão elimina as conjeturas de que força é necessária para um comprimido de tamanho particular. 0 método reduz a quantidade de comprimidos necessária, reduzindo dessa forma o tempo de utilização do equipamento, não somente com a prensa do comprimido, mas todo o equipamento de suporte e pessoal associado. Esse método também reduz a quantidade de comprimidos necessária para uma formulação proporcional de dose e é mais barato de produzir.

Os inventores também investigaram se a cobertura variava em função do tamanho do comprimido. Para investigar, as proporções das áreas envolvidas para a força de tensão e seccional cruzada foram determinadas para cada tamanho de comprimido. A área da força de tensão é dependente do diâmetro e da espessura do comprimido, enquanto a área seccional cruzada para a cobertura é dependente do diâmetro elevado ao quadrado. A proporção será a área de força de tensão/a área da força de cobertura. Os comprimidos com uma proporção menor, deste modo, tem uma maior propensão à cobertura. A força de tensão é proporcional a 1/cpt, onde φ é o

diâmetro e t é a espessura.

A área seccional cruzada é proporcional a φ2. A razão, deste modo, se torna φ/t, o que é o mesmo que a proporção do aspecto. Somente os maiores comprimidos foram considerados como tendo uma maior propensão à cobertura. REVESTIMENTOS

As formulações aqui descritas podem ser revestidas com um revestimento funcional ou não-funcional.

Em uma modalidade, um revestimento funcional compreende um polímero de revestimento entérico. 0 polímero entérico deve ser não-tóxico e é predominantemente solúvel no fluido intestinal, porém substancialmente insolúvel nos sucos gástricos. Exemplos incluem acetato ftalato de polivinila (PVAP), acetato succinato de

hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), acetato ftalato de celulose (CAP), copolímeros do ácido metacrílico, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de celulose, acetato hexaidroftalato de celulose,

hexaidroxiftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), propionato ftalato de celulose, acetato maleato de celulose, acetato trimelitato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato propionato de celulose, polímero de ácido

metacrílico/metacrilato (número de ácido 300 a 330 e também conhecido como EUDRAGIT L) , o qual é um copolímero aniônico baseando-se em metacrilato e disponível como um pó (também conhecido como copolímero do ácido metacrílico, tipo A NF, copolímero do ácido metacrílico-metacrilato de metila, copolímero de metacrilato de etila-metilmetacrilato- etilmetacrilato de clorotrimetilamônio e semelhantes, e combinações compreendendo um ou mais dos polímeros entéricos precedentes. Outros exemplos incluem resinas naturais, tais como laca, SANDARAC, copai collophorium e combinações compreendendo um ou mais dos polímeros precedentes. Ainda outros exemplos de polímeros entéricos incluem grupos carboxílicos com resinas sintéticas. Um copolímero do ácido metacrílico adequado é comercialmente disponível como Acryl EZE®. A substância sólida do copolímero de ácido metacrílico:éster etílico do ácido acrílico 1:1 da dispersão acrílica vendida sob a designação comercial "EUDRAGIT L-100-55" pode ser adequada.

O revestimento entérico pode compreender cerca de 8 p/p até cerca de 25% p/p, ou de cerca de 8% p/p até cerca de 16% p/p do peso total da forma de dosagem. As formas de dosagem podem compreender revestimentos

funcionais e não-funcionais adicionais, tais como revestimentos de lacre e cobertura superiores. Em uma modalidade, o revestimento é um revestimento colorido. OPADRY laranja é um exemplo de um revestimento colorido adequado. Em algumas modalidades, o revestimento entérico é subseqüentemente um revestimento colorido. 0 material de revestimento pode incluir um polímero, preferivelmente um polímero formador de filme, por exemplo, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose,

hidroxipropiImeti!celulose, hidroxibutilmetilcelulose,

acetato de celulose, propionato de celulose (de baixo, médio ou alto peso molecular) , acetato propionato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose, carboximetilcelulose, triacetato de celulose, sal de sulfato de celulose sódica, (poli)metilmetacrilato, (poli)etilmetacrilato, (poli)butilmetacrilato,

(poli)isobutilmetacrilato, (poli)hexilmetacrilato,

(poli)fenilmetacrilato, (poli)metilacrilato),

poli(isopropilacrilato), poli(isobutilacrilato),

poli(octadecilacrilato), poli(etileno), poli(etileno) de baixa densidade, poli(etileno) de alta densidade, (polipropileno), poli(etilenoglicolpoli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(álcool vinílico), poli(éter vinilisobutílico) , poli(acetato de vinila), poli(cloreto de vinila), polivinilpirrolidona e combinações compreendendo um ou mais dos polímeros precedentes. Uma hidroxipropilmetilcelulose adequada é comercialmente disponível como OPADRY da Colocron.

Um revestimento de lacre e/ou um cobertura superior pode compreender cerca de 1% p/p até cerca de 5% p/p do peso total da forma de dosagem.

A inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na composição de revestimento pode melhorar as propriedades físicas do filme. Geralmente, a quantidade de plastificante incluída em uma solução de revestimento é baseada na concentração do polímero, por exemplo, mais comumente de cerca de 1 até cerca de 5 0 por cento em peso do polímero. As concentrações do plastificante, entretanto, podem ser determinadas por experimentação rotineira.

Exemplos de plastificantes para etilcelulose e outras celuloses incluem plastificantes, tais como sebacato de dibutila, ftalato de dietila, citrato de trietila, citrato de tributila, triacetina e combinações compreendendo um ou mais dos plastificantes precedentes, embora seja possível que outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglicerídeos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de castóreo, etc.) possam sejam usados.

Exemplos de plastificantes para polímeros acrílicos incluem ésteres de ácido cítrico tais como citrato de trietila 21, citrato de tributila, ftalato de dibutila, 1, 2-propilenoglicol, polietilenoglicóis, propilenoglicol, ftalato de dietila, óleo de castóreo, triacetina e combinações compreendendo um ou mais dos plastificantes precedentes, embora seja possível que outros plastificantes (tais como monoglicerídeos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de castóreo, etc.) possam ser usados.

Métodos adequados são usados para aplicar o revestimento aos núcleos do comprimido, por exemplo. Processos tais como coacervação simples ou complexa, polimerização interfacial, secagem líquida, gelificação térmica e iônica, atomização, spray chilling, revestimento em leito fluidizado, revestimento em tacho, depósito eIetrostático podem ser empregados. Uma natureza substancialmente contínua do revestimento pode ser obtida, por exemplo, por atomização a partir de uma suspensão ou dispersão de agente ativo em uma solução da composição de revestimento incluindo um polímero em um solvente em um gás de secagem com baixo ponto de orvalho.

Quando um solvente é usado para aplicar o

2 0 revestimento, o solvente pode ser água ou um solvente

orgânico. 0 solvente pode constituir um bom solvente para o material de revestimento, porém é substancialmente um não- solvente ou um solvente fraco para um agente ativo. 0 solvente pode ser selecionado de água, álcoois tais como metanol, etanol, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano (cloreto de metileno), hidrocarbonetos tais como cicloexano, acetona e combinações compreendendo um ou mais dos solventes precedentes.

A concentração de polímero no solvente será

3 0 normalmente inferior a cerca de 75% p/p, e tipicamente de cerca de 10% p/p até cerca de 30% p/p. Depois do revestimento, as formas de dosagem revestidas podem ser deixadas curar por cerca de 1 até cerca de 2 horas em uma temperatura de cerca de 50 0C até cerca de 60 °C, mais preferivelmente de cerca de 55 °C.

Os revestimentos podem ser de cerca de 0,005 μπι até cerca de 25 μπι de espessura, pref erivelmente de cerca de 0,05 μπι até cerca de 5 μπι. CÁPSULAS

A elvucitabina, opcionalmente na forma de péletes,

pode ser disposta em uma cápsula. A cápsula pode compreender uma cápsula dura e/ou uma cápsula molde. Uma cápsula dura pode ser composta de duas partes, uma capa e um corpo, os quais são unidos depois do corpo maior ser preenchido com o agente ativo. A cápsula dura pode ser unida por pelo deslizamento ou encaixe da seção da capa na seção do corpo, desta forma envolvendo completamente e encapsulando o agente ativo. Uma cápsula macia pode ser uma cápsula macia de peça única de construção fechada encapsulando o agente ativo. A cápsula macia pode ser feita por vários processos, tais como o processo de placa, o processo de molde giratório, o processo de molde permutador e o processo contínuo. Uma cápsula de gelatina conforme é empregada nas composições farmacêuticas pode ser usada, tal como a cápsula de gelatina dura conhecida como CAPSUGEL, disponibilizada pela Pfizer. FORMAS DE DOSAGEM CARACTERIZADAS POR AUC

As composições de elvucitabina descritas aqui exibem concentrações plasmáticas características no decorrer do tempo. Ao integrar o gráfico da concentração plasmática no decorrer do tempo fornece uma "área sob a curva" característica de AUC.

Certas formas de dosagem de elvucitabina aqui descritas podem exibir uma AUC em estado fixo por um período de 24 horas de cerca de 300 microgramas por hora/litro ^g h/L) .

Certas formas de dosagem de elvucitabina descritas aqui podem exibir uma AUC em estado fixo por um período de 24 horas de cerca de 300 microgramas hora/litro (^ig h/L) .

FORMULAÇÕES EMPACOTADAS

Composições farmacêuticas empacotadas compreendendo uma composição farmacêutica de elvucitabina e instruções para usar a formulação para tratar uma infecção viral, tal como uma infecção HBV ou HIV, a um paciente sofrendo de uma

infecção viral, são ainda aqui fornecidas. As instruções podem compreender instruções de administração conforme descrito em "Métodos de Tratamento" abaixo. Tipicamente, as instruções serão instruções para usar a formulação para tratar uma infecção por HBV ou HIV. Formulações empacotadas

2 0 nas quais elvucitabina está presente como uma forma de

dosagem oral estão incluídas.

A invenção inclui o fornecimento da informação prescrita, por exemplo, a um paciente ou profissional de saúde, ou como um rótulo em uma composição farmacêutica

empacotada. A informação prescrita pode incluir, por exemplo, informações sobre eficácia, dosagem e administração, contra-indicação e reações adversas pertencendo à composição farmacêutica. MÉTODOS DE TRATAMENTO

3 0 É aqui fornecido um método de tratamento de uma infecção viral, tal como uma infecção por HBV ou HIVf compreendendo a administração de elvucitabina em uma formulação conforme aqui descrita, a um paciente sofrendo de uma infecção viral. Em uma modalidade, a administração é feita uma vez por dia, e a dosagem é de 2,5 mg a 20 mg por dia, especificamente 2,5 mg a 15 mg por dia, e mais especificamente de 2,5 mg a 10 mg por dia.

Em outra modalidade, a composição de elvucitabina é administrada uma vez a cada 4 8 horas e a dosagem é de 5 mg a 20 mg a cada 48 horas, especificamente de 5 mg a 10 mg a cada 4 8 horas.

Em ainda outra modalidade, a composição de elvucitabina é administrada duas vezes por semana, e a dosagem é de 3 0 mg a 50 mg por dose.

Em outra modalidade, a elvucitabina é administrada uma vez por semana, e a dosagem é de 15 mg a 60 mg por semana.

Em certas modalidades, a administração pode compreender a administração de uma dose de carregamento. Uma dose de carregamento conforme aqui utilizada, é uma quantidade maior do que a dose média ou de manutenção, usada no início da terapia para estabelecer rapidamente um nível desejado de elvucitabina. Uma dose de carregamento pode compreender de cerca de 5 até cerca de 4 0 mg de elvucitabina. A dose de carregamento é seguida por uma dose de manutenção de elvucitabina a qual é mais baixa do que a dose de carregamento.

São também aqui fornecidos métodos de aumentar a aceitação do paciente com terapia antiviral, tal como tratamento de uma infecção por HIV ou HBV, fornecendo elvucitabina, na qual a elvucitabina está em uma formulação conforme aqui descrito. Uma forma de dosagem para aumentar a aceitação do paciente pode ser formulada para uma administração diária de baixa dose. Métodos para aumentar a aceitação do paciente com uma terapia anti-HIV proporcionando elvucitabina formulada para administração de cerca de 2,5 até cerca de 20 mg de elvucitabina diariamente são incluídas na invenção. Em certas modalidades, a terapia antiviral é o tratamento de uma infecção por HBV ou HIV.

Os seguintes exemplos ainda ilustram a invenção, mas não devem ser construídos de qualquer forma como limitantes do seu escopo. EXEMPLOS

ABREVIAÇÕES

As seguintes abreviações são usadas nos exemplos, os quais se seguem, e em outras partes. A lista não é tencionada a ser uma lista que inclua todas as abreviações usadas no pedido, como uma lista padrão adicional, as quais prontamente entendidas pelas pessoas versadas na técnica de composições farmacêuticas, também podem ser usadas. Deve ser notado que os parâmetros de processamento fornecidos são aqueles usados para lotes de formulação relativamente pequenos de 3 a 4 Kg. As pessoas versadas na técnica de composição farmacêutica irão reconhecer que os parâmetros de processamento precisarão ser ajustados para outros tamanhos de lotes; tais ajustes são rotineiros na técnica.

cfm pé cúbico por minuto

h hora

KPa quilopascal

MPa megapascal

NMT não mais que EXEMPLO 1. Redução do Tamanho de Partícula da Elvucitabina

Antes da produção do núcleo do comprimido, o tamanho de partícula da elvucitabina pode ser reduzido, usando ou um processo de moagem ou de micronização. Aqui, micronização se refere ao processo de criação de partículas menores e mais uniformes através de um método de micronização ao invés de formar micropartículas de 5 a 10 mícrons. A micronização pode ser conseguida por um procedimento de micronização padrão para a preparação de ingredientes farmacêuticos ativos. Por exemplo, a micronização pode ser através de um processo de moagem por jato. Os parâmetros são os seguintes: pressão de injeção, 2 a 8 Kg/cm2; pressão de micronização, 5 a 15 Kg/cm2; e pressão do ciclone, 1 a 5 Kg/cm2. 0 tamanho de partícula pode ser determinado pelo espalhamento de luz laser ou por análise de peneira, por exemplo. (Ver a Patente Americana No. 6.852.737 na coluna 29, linhas 31 a 45, as quais são por meio disso incorporadas por referência para seus ensinamentos considerando a micronização de um ingrediente farmacêutico ativo).

A redução do tamanho de partícula da elvucitabina usando um processo de micronização pode ser conseguida usando um moinho de jato em espiral de oito polegadas com gás nitrogênio.

Partículas de elvucitabina criadas por esses processos de micronização são menores do que 200 mícrons de tamanho.

Alternativamente, elvucitabina pode ser primeiramente triturada usando um triturador de facas e, a seguir, micronizada em um micronizador ALJET (FLUID ENERGY ALJET, Plumsteadsville, Pa., EUA) usando um jato de nitrogênio seco pressurizado. (Ver Patente Americana No. 6.555.156 na coluna 6, linhas 13 a 18, a qual é por meio disso incorporada por referência pelos seus ensinamentos em relação à micronização de um ingrediente farmacêutico ativo).

0 tamanho de partícula médio da elvucitabina depois da micronização é substancialmente com todas as partículas menores do que 210 mícrons, ou 90% das partículas entre 50 e 150 mícrons, ou 98% das partículas entre 25 e 180 mícrons.

EXEMPLO 2. OTIMIZAÇÃO DA DUREZA DOS COMPRIMIDOS

Três diferentes forças de comprimidos de baixa dose usando uma mistura comum foram desejadas. Os comprimidos e as ferramentas foram projetados para resultar em pesos de comprimidos totais de 75, 150 e 300 mg, representando as três forças de dosagem. O raio com design de raio foi usado nas ferramentas conforme o produto final foi sendo revestido. Os perfis de compactação e os estudos de taxa de compressão foram efetuados e os resultados foram graficamente apresentados.

Os seguintes materiais e máquinas mostrados nas Tabelas 1 e 2 foram usados nos experimentos._

TABELA 1 NÚCLEO DO COMPRIMIDO Componente da mistura % p/p Celulose microcristalina silicifiçada, NF (Prosolv 90) 92, 57 Explotab 2 , 00 Pó de fosfato dipotássio, 2, 00 USP, PE Estearato de magnésio, NF, EP (VG) 0,10 Elvucitabina, micronizada 3 , 33 Totais 100, 0 TABELA 2 INSTRUMENTAÇÃO Misturador Turbula T2F (Glen Mills) Prensa de comprimido Prensa de comprimido instrumentada pela estação Rivba Piccola 10 distribuída por SMI Ferramentas Três grupos de ferramentas B abobadadas TSM usando um raio de composto duplo adequado para fazer os três tamanhos; comprimidos de 7 5 mg; 15 0 mg e 3 00 mg Sistema de instrumentação SMI, "0 Diretor" Testador de dureza VK-200 (Van Kel)

A prensa de comprimido instrumentada Riva Piccola foi usada nos estudos para determinar as forças de ejeção, partida e compactação. O programa diretor SMI foi usado

para obter e gerar os gráficos e os relatórios mostrados nesse Exemplo. O tamanho relativo dos comprimidos feitos (depois do revestimento) como parte desse estudo.

Todos os resultados são mostrados graficamente por uma questão de facilidade de interpretação e clareza. O gráfico da FIGURA 1 mostra como os dados são normalmente apresentados, isto é, força de compressão VS. força de quebra (dureza). A representação gráfica demonstra que esta relação não permite a avaliação significativa das propriedades mecânicas da formulação e a variação do tamanho e formatos do comprimido. 0 gráfico fornecido na FIGURA 1 representa três tamanhos de comprimidos diferentes feitos exatamente a partir da mesma formulação. Conforme uma pessoa poderia esperar, usa-se mais força para fazer um comprimido maior e se gasta mais força para quebrar um comprimido maior, apesar da formulação do núcleo ser idêntica.

FIGURA 2 mostra uma conversão da força de quebra do comprimido em uma força de tensão calculada. Quando a força de quebra é convertida em força de tensão, fica claro que para a mesma força um comprimido menor é de fato mais forte do que o maior, embora se gaste mais força para quebrar o maior. Do ponto de vista de força mecânica, o menor comprimido feito com a mesma força é mais forte.

FIGURA 3 fornece um gráfico da força de tensão como função da pressão aplicada. Os dados na Figura 3 demonstram que pelo uso da força de tensão e da pressão aplicada à geometria do comprimido é efetivamente tirada da equação e os resultados são normalizados. A força de tensão leva em consideração a geometria do comprimido e a força aplicada é convertida na pressão aplicada baseando-se na área seccional cruzada. Isso permite a uma pessoa verdadeiramente estudar as propriedades mecânicas da formulação e não ser enganado pela variação dos tamanhos e formas dos comprimidos.

Quando completamente normalizados os dados dos comprimidos de 75 mg; 15 0 mg e 3 00 mg se sobrepõem. Os dados deste modo permitem avaliações mais significativas e previsíveis e eliminam a necessidade por vários testes em cada tamanho diferente/forças do comprimido. Por sua vez, pode-se esperar que isto encurte o tempo de desenvolvimento e minimize o peso no API nas fases iniciais do desenvolvimento quando o fornecimento de API é limitado. Neste exemplo, todas as testagens para todos os três tamanhos de comprimidos foram efetuadas. Poderia ser possível selecionar somente uma geometria para o desenvolvimento da formulação, então como uma verificação final antes dos testes clínicos fazer comprimidos para cada geometria nas forças calculadas que representam as pressões desejadas.

EXEMPLO 3. DETERMINAÇÃO DA COBERTURA COMO FUNÇÃO DO TAMANHO DO COMPRIMIDO

Conforme discutido acima, uma proporção reduzida de diâmetro/espessura aumento a tendência para a cobertura. Os dados mostrados na TABELA 3 indicam que somente o tamanho de comprimido maior apresentou qualquer tendência para a cobertura e, então, somente nas pressões mais elevadas._

TABELA 3 Tamanho (mg) Diâmetro (mm) Espessura (mm) Proporção (diâmetro/espessura) 75 5,5 2, 75 2, 00 150 7,0 3, 55 1, 97 300 8, 73 4, 65 1, 88

EXEMPLO 4 . MISTURA COMUM DE ELVUCITABINA PARA COMPRIMIDOS DE REVESTIMENTO ENTÉRICOS

Os componentes misturados são adicionados de acordo com a Tabela 4.

TABELA 4 Componente da mistura Peso % p/p Celulose microcristalina silicifiçada, NF (Prosolv 90) 10,645 Kg 92, 57 Glicolato de amido sódico, NF, EP 0,230 Kg 2 , 00 Pó de fosfato dipotássio, USP, PE 0,230 Kg 2, 00 Estearato de magnésio, NF, EP (VG) 0,012 Kg 0, 10 Elvucitabina, micronizada 0,383 Kg 3, 33 Totais 11,5 Kg 100, 0

Prosolv 90, elvucitabina micronizada e pó de fosfato dipotãssio são adicionados seqüencialmente em um misturador Bohle Bin (BL07C, Warminster, Pensilvânia, EUA) e

misturados por 10 ± 0,1 minutos a 11 ± 1 rpm. Prosolv 90, glicolato de amido sódio com NF, EP e estearato de magnésio, NF, EP (VG) adicionais foram juntados e misturados por 10 ± 0,1 minutos a 11 ± 1 rpm. 0 material é, a seguir, moldo em um moinho de alta velocidade Bohle "In- Line" (ML19) ou equivalente e a seguir passado por uma tela de 0,5 mm (malha 35) operado em uma velocidade de 1400 rpm + 5 0 rpm. Prosolv 90 adicional é passado por um moinho de alta velocidade Bohle "In-Line" (ML19) e a seguir passado por uma tela de 0,5 mm (malha 35) operada em uma velocidade de 14 00 ± 5 0 rpm.

0 misturador Bohle Bin de 40 litros (BL07C) é carregado com os materiais moidos. A capa do receptáculo do misturador é fixada e os componentes são misturados por cerca de 6 0 minutos a 11 ± 1 rpm. A análise de tamanho de partícula e análise de densidade aparente podem ser efetuadas na mistura. EXEMPLO 5. PREPARAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE E LVUCITABINA DE REVESTIMENTO ENTÉRICO (FORÇA DE 5 MG) Exemplo 5a. Produção de núcleos de comprimidos

Uma mistura comum de elvucitabina de 11,500 Kg, preparada conforme descrito no Exemplo 2, é carregada em uma máquina de compressão de comprimidos, tal como uma Ferramenta de Prensa de Comprimidos Fette 12 0 0 B (TP0 6) ou equivalente, e os comprimidos são formados usando punções superiores e inferiores circulares planas de 0,2756". Os comprimidos são obtidos com um peso de comprimido médio de 150,0 mg com limites de peso de comprimido superiores e inferiores médios aceitáveis de ± 5,0% (142,5 mg a 157,5 mg) e limites de peso de comprimido superiores e inferiores de ± 10% (135,0 mg a 165 mg).

A friabilidade é determinada pela USP atual <1216> no início e no fim de cada série de compressão e é NMT 0,5%. O processo de compressão do comprimido acima produz comprimidos de 150,0 mg ± 5,0% com uma espessura média de 3,67 mm ± 5% e uma força de quebra média de 195 Newtons, com um limite de força de quebra de comprimido médio de 17 0 3 0 Newtons a 22 0 Newtons. Os tempos de desintegração são determinados usando a USP atual <701> no início e no fim de cada lote de compressão. 0 tempo de desintegração é NMT 5 minutos.

Um núcleo de comprimido de 10 mg pode ser preparado semelhantemente, porém com um punção de comprimido maior. Exemplo 5b. Revestimento de comprimidos de elvucitabina

Um revestimento de lacre, um revestimento entérico e um cobertura superior são aplicados de acordo com a Tabela . _____

TABELA 5 Componente 5 mg 10 mg % p/p mg/comprimido % p/p MG/comprimido Núcleos do comprimido 86, 96 150 90, 5 300 OPADRY Clear, revestimento de lacre 2, 18 3, 75 1,81 6, 0 ACRYL EZE bege, revestimento entérico 10,43 18 7, 24 24 , 0 OPADRY límpido, cobertura superior 0,43 0, 75 0,45 1,5 Total 100 172 , 5 100 331,5

O revestimento de lacre compreendendo OPADRY límpido,

o revestimento entérico compreendendo ACRYL EZE® e o cobertura superior compreendendo OPADRY límpido aplicado seqüencialmente como suspensões de revestimento aquoso usando um tacho de revestimento. Os núcleos dos comprimidos são pré-aquecidos a 46 0C (temperatura do ar de exaustão). A velocidade do tacho é ajustada para proporcionar o fluxo de comprimido adequado e as suspensões de revestimento são pulverizadas nos comprimidos numa pressão de ar de atomização de 1,22 a 2,04 atm; uma temperatura de entrada de ar de 60 a 7 0 0C para o revestimento de lacre e o cobertura superior, e de 42 a 50 0C para o revestimento entérico; uma temperatura de ar de exaustão de 4 0 a 5 0 0C para o revestimento de lacre e o cobertura superior e de 30 a 3 5 0C para o revestimento entérico; uma taxa de pulverização de 15 a 50 mL/min; e um fluxo de entrada de ar de 175 a 300 cfm. Uma pessoa versada na técnica poderia entender que os parâmetros de processamento para o revestimento são dependentes em parte do tamanho do lote a ser revestido e podem ser ajustados apropriadamente.

EXEMPLO 6. MISTURAS COMUNS ADICIONAIS

TABELA 6 Componente da mistura Peso % p/p Peso % p/p Celulose microcristalina silicifiçada (Prosolv 90) 9,650 Kg 83 , 91 10,646 Kg 92 , 57 Lactose monoidratada 0,995 Kg 8 , 66 - - Glicolato de amido sódico, NF, EP 0,230 Kg 2, 00 0,23 0 Kg 2, 00 Pó de fosfato 0,230 Kg 2 , 00 0,230 Kg 2 , 00 dipotássio, USP, PE Estearato de magnésio, NF, EP (VG) 0,012 Kg 0, 10 0,012 Kg 0, 10 Elvucitabina, micronizada 0,383 Kg 3,33 0,383 Kg 3, 33 Totais 11,5 Kg 100, 0 11,5 Kg 100 , 0

TABELA 7 Componente da mistura Peso % p/p Peso % p/p Celulose microcristalina silicifiçada (Prosolv 90) 10,637 Kg 92, 5 10,068 Kg 87, 55 Glicolato de amido sódico, NF, EP 0,201 Kg 1, 75 0,345 Kg 3 , 00 Pó de fosfato dipotássio, USP, PE 0,345 Kg 3 , 00 0,4 60 Kg 4 , 00 Estearato de magnésio, NF, EP (VG) 0,029 Kg 0, 25 0,052 Kg 0,45 Elvucitabina, micronizada 0,288 Kg 2 , 50 0,575 Kg 5,0 Totais 11,5 Kg 100 , 0 11,5 Kg 100, 0

A partir do precedente pode se perceber que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido aqui descritas para propósitos ilustrativos, várias modificações podem ser feitas sem sair do espirito e escopo da invenção. EXEMPLO 7. FORÇAS RELATIVAS DE LACTOSE ATOMIZADA, LACTOSE ANIDRA E MISTURAS MCC COM LACTOSE A instrumentação usada para determinar as forças

relativas das formulações de elvucitabina em lactose foi idêntica àquela reportada no Exemplo 2. Uma prensa de comprimidos instrumentada por Riva Piccola foi usada nos estudos para determinar as forças de ejeção, partida e compactação. 0 programa diretor SMI foi usado para obter e gerar os gráficos e relatórios descritos nesse exemplo.

Os resultados estão apresentados graficamente por uma questão de facilidade de interpretação e entendimento. Todos os gráficos para os perfis de compactação são normalizados usando a pressão de compactação versus a força de tensão resultante do comprimido.

O gráfico na FIGURA 5 demonstra a força da formulação à base de lactose original em comparação com a mistura SMCC-9 0 (A formulação original na qual uma porção da lactose é substituída com SMCC-90, 20%) . não há essencialmente melhoria na força do comprimido com a adição de SMCC-90 na mistura. A grande quantidade de uma fratura frágil dominou a menor quantidade de deformação plástica até a extensão de que nenhum benefício foi obtido com a adição de material plasticamente deformável.

As formulações mostradas na TABELA 8 foram usadas para

a formulação à base de lactose original e a formulaçao da mistura SMCC-90 mostrada na FIGURA 5 ._

TABELA 8 Lactose Mistura Prosolv Ingrediente Porcentual Ingrediente Porcentual Lactose Fast Blend 316 47 , 25 Lactose de Fast Blend 316 38,675 Lactose anidra 47, 25 Lactose anidra 38,675 Silicato de cálcio 2, O SMCC-9 0 20, 0 Estearato de magnésio 0,5 Silicato de cálcio 2, 0 Crospovidona 3,0 Estearato de magnésio 2, 0 Crospovidona 3 , 0 Total 100 100

O gráfico na FIGURA 6 apresenta os resultados de dois fornecedores de lactose atomizada, ambas com e sem pré- compressão. Note que a pré-compressão aumenta a força a qual o comprimido é capaz de suportar antes da cobertura. A lactose atomizada fornecida por Foremost Farms (Foremost Farms, EUA, Baraboo, WI) mostrou uma compressíbilidade levemente melhor do que a da Pharmatose (Pharmatose, BV, Países Baixos). Por essa razão, o produto Foremost Farm Fast Flow 316 foi usado em estudos subsequentes. O gráfico na FIGURA 7 mostra os resultados da variação

da razão da lactose atomizada em relação à lactose anidra. Fica evidente a partir do gráfico na FIGURA 7 que uma vez que a proporção de lactose atomizada em relação a anidra é aumentada, mais forte e menor é a probabilidade do compacto cobrir. Baseando-se nesses dados, 100% de lactose atomizada foi usada para testar as proporções de lactose/SMCC. Durante a fase de compressão para os dados acima, foi observado que a lactose atomizada aparentou ter uma sensibilidade maior em relação à quantidade de lubrificante usada do que a lactose anidra. Adicionalmente, a força dos núcleos dos comprimidos usando lactose atomizada foi melhorada com a aplicação da pré-compressão. Isso poderia levar uma pessoa ã conclusão de que a lactose anidra está se comportando com um material de fratura quebradiça, enquanto que a lactose atomizada se comportou mais plasticamente. A própria forma de verificar essa observação poderia ser o retorno a uma prensa de estação individual instrumentada para efetuar testes de deslocamento de força adicionais. Isto não foi feito, entretanto, traços osciloscópios do efeito de compressão foram tomados na prensa de comprimido giratória durante o perfil de compactação de modo que uma consideração detalhada nessas compressões foram investigadas.

As próximas três características nas Figuras 8, 9 e 10 são representativas da compressão para as proporções de lactose. Uma compressão de um material perfeitamente elástico poderia proporcionar uma curva simétrica com tempos de elevação e redução iguais e áreas iguais em ambos os lados da força do pico.

Teoricamente, um material completamente quebradiço comprimido em uma prensa de comprimidos (sem estiramento) 100% não-complacente poderia assemelhar a curva acima do material perfeitamente elástico com a força máxima e imediatamente cair para força zero conforme a cabeça do pistão sair do centro morto do cilindro de compressão, uma vez que poderia não haver mais expansão elástica do comprimido para manter a cabeça do pistão em contato com o cilindro. A redução de tempo resultante poderia ser muito pequena, e então poderia não haver área sob a curva depois da força do pico para 100% do material quebradiço. A deformação plástica é tipicamente uma recuperação viscoelástica dependente de tempo, enquanto que a recuperação elástica é imediata. Através da comparação das proporções do tempo de queda/tempo de elevação e da área da força do pico/área para o pico o grau de fragilidade da formulação poderia ser determinado. Esses valores foram calculados usando o programa de aquisição e análise de dados diretor SMI. Uma proporção de zero seria completamente quebradiço; uma proporção de 1, perfeitamente elástico. A Tabela a seguir fornece o resumo dos valores para lactose 100% anidra; 50%/50% e 100% atomizada. As proporções de área suportam a observação de que a lactose anidra é mais quebradiça do que a atomizada, entretanto, as proporções do tempo de elevação/queda mostram o contrário, embora não tão fortemente.___

TABELA 9 Proporções 100% anidra 50% anidro 50% atomizada 100% atomizada Área de/para 0,86 0, 91 1, 06 Tempo de elevação/queda 0,68 0, 63 0, 58

Proporções da mistura de lactose atomizada e SMCC-90.

Uma vez que Foremost Farms Fast Flow 316 é menos quebradiça nas suas características de deformação, ela não deve dominar a SMCC-90 como fez a mistura 50%/50% discutida inicialmente e mostrada no gráfico na figura 9. 0 gráfico na FIGURA 11 mostra o impacto de 12,5%; 2 5% e 50% de aumento gradual de SMCC-90 em uma mistura 100% Foremost Farms Fast Flow 316.

EXEMPLO 8. COMPOSIÇÕES DE ELVUCITABINA ADICIONAIS

Formulação 8A. Núcleo de elvucitabina contendo 92,89% de SMCC-90

TABELA 10 NÚCLEO DO COMPRIMIDO Componente da mistura % p/p Quantidade por comprimido (mg) Elvucitabina (micronizada) 3,33 10, 0 Fosfato dipotãssio em pó, USP, PE 3, 33 10, 0 Celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, NF (Prosolv 90) Parte A 10, 0 30, 0 Celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, NF (Prosolv 90) Parte B 10, 0 30, 0 Celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, NF 62, 89 188,67 (Prosolv 90) Parte C Celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, NF (Prosolv 90) Parte D 10, 0 30, 0 Glicolato de amido sódico, NF, EP 0,25 0, 75 Estearato de magnésio, NF, EP (VG) (1726) 0, 20 0, 60 Totais 100, 0 300, 0 TABELA 11 Comprimido revestido de elvucitabina Descrição do componente % p/p Quantidade por comprimido (mg) Núcleo de elvucitabina contendo 92,8 9% de SMCC-90 84 , 04 300, 0 OPADRY Laranj a (sub revestimento)1 4 , 20 9,0 ACRYL EZE2 11, 76 42, 0 OPADRY laranja (revestimento superior) 1,68 6 , 0 Água purificada, USP3 - - 100 , 0 357, 0

1OPADRY Laranja (sub-revestimento antes e revestimento superior depois do revestimento entérico) é fornecido por Colorcon e é composto de hipromelose (USP, EP, JP) , óxido de ferro vermelho (NF, JP), polietilenoglicol (USP, EP, JP) , dióxido de titânio (USP, FCC, EP, JP) e óxido de ferro amarelo (NF, JP).

2ACRYL EZE é fornecido por Colorcon e é composto de copolimero de ácido metacrílico (USP, EP, JP), polietilenoglicol (USP, EP, JP) , sílica (NF, EP, JP) , bicarbonato de sódio (USP, EP, JP, FCC, JSFA) , lauriIsulfato de sódio (NF, EP, JP) e talco (USP, EP, JP).

3Veiculo para a solução de revestimento, evaporado durante o processo de revestimento.

AS partes A e B de SMCC-90, elvucitabina e fosfato dipotássio são misturadas aproximadamente 10 minutos a 11 rpm. Estearato de magnésio, glicolato de amido sódico e SMCC-90 parte C são misturados na mistura e combinados 10 minutos a 11 rpm. 0 material misturado é a seguir passado para um moinho de alta velocidade com a SMCC-90 parte D. 0 2 0 material moído é varrido (equivalente à malha 30) e coletado. Os materiais moídos são a seguir misturados por um período de tempo adicional, aproximadamente por 1 hora. 0 material misturado é amostrado quanto ao tamanho de partícula e a seguir adicionado à prensa de comprimido. Os comprimidos são compressos nas seguintes especificações

mostradas na TABELA 13:_

TABELA 13 Especificação Média Limite superior aceitável Limite inferior aceitável Peso do 3 0 0,0 mg 3 3 0,0 mg 270,0 (limite comprimido (limite inferior alvo médio superior individual) 315,0 (limite superior médio) individual) Espessura 4,90 mm 5,15 mm 4,65 mm alvo média Dureza alvo 2 65 Newtons 22 0 Newtons 17 6 Newtons média Friabilidade NMT 0,5% Desintegração NMT 5 minutos

A friabilidade é determinada pela USP atual <1216> no inicio e no final de cada série de compressão. 0 tempo de desintegração é determinado conforme direcionado pela USP atual <701> no inicio e no final de cada lote de compressão (6 comprimidos, água a 3 7 + 2 °C) .

Os comprimidos são revestidos como se segue: OPADRY laranja é misturado por pelo menos 4 5 minutos com água purificada, USP (Água: OPADRY Laranja aproximadamente 5,7:1,0) até a mistura ficar regular e livre de protuberâncias e ar aprisionado. Acryl EZE e água purificada (Água:Acryl EZE aproximadamente de 4:1) são misturados com um misturador de baixa intensidade por pelo menos 3 0 minutos até a mistura ficar regular e livre de protuberâncias e ar aprisionado. Uma vez completa a mistura a solução de revestimento de Acryl EZE é varrida por uma tela de aço inoxidável de malha 60.

O tacho de revestimento é carregado com núcleo de comprimido e estes são pré-aquecidos até 46 °C. O tacho é sacudido intermitentemente durante o pré-aquecimento dos comprimidos. A velocidade do tacho é ajustada para proporcionar um fluxo de comprimido adequado no revestidor. Uma vez que a linha de solução esteja preparada com solução OPADRY laranja, a escala é zerada e a solução de revestimento é pulverizada nos comprimidos. Os comprimidos são atomizados até um ganho de peso de comprimido médio de 8,0 a 11,0 ser alcançado. Depois do revestimento de cor inicial ser aplicado, a direção da solução é colocada na solução de revestimento entérico e esta é pulverizada nos comprimidos. 0 revestimento entérico Acryl EZE é pulverizado nos comprimidos revestidos coloridos até estes obterem um ganho de peso médio de 42,0 a 48,0 mg. Depois do de completado o revestimento entérico a direção da solução é novamente modificada para o revestimento de cor. OPADRY 2 0 laranja é pulverizado nos comprimidos entericamente revestidos até um ganho de peso de comprimido médio de 5,0 a 8,0 mg ser alcançado.

Depois de completado o revestimento da cor final o pulverizador é desligado, a velocidade do tacho é reduzida

2 5 e a temperatura do ar de entrada é reduzida. O tacho é

girado por mais 2 minutos com ar de entrada e saída ΟΝ. 0 esfriamento continua com agitação freqüente do tacho, até a temperatura do ar de saída alcançar um mínimo de 3 0 °C. Formulação 8B. Núcleo de elvucitabina contendo 92,89% de

3 0 SMCC-90 Essa formulação é idêntica à formulação descrita em 8A, entretanto a elvucitabina é não-micronizada, resultando em um tamanho de partícula maior para o API. Elvucitabina é varrida, resultando em um tamanho de partícula de aproximadamente 200 micrômetros.

Formulação 8C. Núcleo de elvucitabina contendo API micronizado e lactose monoidratada _____

TABELA 14 - NÚCLEO DO COMPRIMIDO

Componente mistura

da

Elvucitabina (micronizada)

Silicato cálcio, NF

de

Lactose

monoidratada, NF, FastFlow SD316,

Parte A

Lactose

monoidratada, NF, FastFlow SD316, Parte B

Lactose

monoidratada, NF, FastFlow SD316,

Parte C

Lactose

monoidratada, NF, FastFlow SD316,

Parte D

% p/p

3,33

2, OO

, 0

10, 0

61,07

10, 0

Quantidade por comprimido (mg)_

10, 0

6, 00

30,0

30, 0

183,20

30,0 Crospovidona NF 3,00 9, 00 Estearato de magnésio, NF, EP (VG) (1726) 0,60 1, 80 Totais 100 , 0 300, 0

Lactose monoidratada, NF, FastFlow Partes A e B,

elvucitabina e silicato de cálcio são misturados aproximadamente por 10 minutos a 11 rpm. Estearato de magnésio, crospovidona NF e lactose monoidratada parte C são adicionados à mistura e combinados por 10 minutos a 11 rpm. 0 material misturado é a seguir passado por um moinho de alta velocidade com a lactose monoidratada parte D. 0 material triturado é varrido (equivalente de malha 30) ( e coletado. Os materiais moídos são a seguir misturados por um período de tempo adicional, aproximadamente por 1 hora. 0 material misturado é amostrado para o tamanho de partícula e a seguir adicionado à prensa de comprimidos. Esses comprimidos são prensados com as especificações estabelecidas para a formulação descrita no Exemplo 8A e de acordo com o procedimento estabelecido para a formulação do Exemplo 8A. A dureza média para 10 mg dessa formulação de núcleo é de 145 a 165 Newtons.

Esse núcleo de comprimido é revestido com a composição de revestimento estabelecida no Exemplo 8A, Tabela 11, de acordo com o procedimento estabelecido no Exemplo 8A.

Formulação 8D. Núcleo de elvucitabina contendo API

micronizado e lactose monoidratada e lactose anidra_

TABELA 15 NÚCLEO DO COMPRIMIDO Componente da mistura % p/p Quantidade por comprimido (mg) Elvucitabina (micronizada) 3 ,33 10, 0 Silicato de cálcio, NF 2,00 6,00 Lactose monoidratada, NF, FastFlo SD316, Parte A 10, 0 30 , 0 Lactose monoidratada, NF, FastFlo SD316, Parte B 36, 07 108,20 Lactose, NF anidra DT (compressão direta) Parte A 10, 0 30, 0 Lactose, NF anidra DT (compressão direta) Parte B 25, 0 75, 0 Lactose, NF anidra DT (compressão direta) Parte C 10, 0 30, 0 Crospovidona NF 3 , 00 9, 00 Estearato de magnésio, NF, EP (VG) (1726) 0, 60 1, 80 Totais 100, 0 300,0

Lactose monoidratada NF, FastFlo Parte A, elvucitabina, silicato de cálcio e lactose NF, anidra DT, Parte A são misturados aproximadamente por 10 minutos a 11 rpm. Estearato de magnésio, crospovidona, lactose NF, anidra DT, Parte B, lactose monoidratada NF, FastFlo Parte B são adicionados à mistura e combinados 10 minutos a 11 rpm. 0 material combinado é a seguir passado em um moinho de alta velocidade com a lactose monoidratada NF, FastFlo Parte C. 0 material triturado é varrido (equivalente de malha 30) e coletado. Lactose NF, anidra DT, Parte C é passada separadamente pelo moinho de alta velocidade e varrida. Os materiais triturados são a seguir combinados e misturados a 11 rpm por um período de tempo adicional, de aproximadamente 1 hora. 0 material misturado é amostrado para tamanho de partícula e a seguir adicionado à prensa do comprimido. Os comprimidos são comprimidos com as especificações estabelecidas para a formulação descrita no Exemplo 8A. Os comprimidos são revestidos conforme estabelecido no Exemplo 8A.

Formulação 8E. Núcleo de elvucitabina contendo 92,89% de SMCC-90

Essa formulação é idêntica à formulação descrita em 8A, entretanto, a elvucitabina é não-micronizada, resultando em um tamanho de partícula maior para o API. 0 tamanho de partícula do API é de aproximadamente 500 a 600 micrômetros.

EXEMPLO 9. ESTUDOS DE ESTABILIDADE COMPARATIVA

Uma avaliação sistemática das propriedades físicas e biofísicas de três formulações de elvucitabina foi efetuada. As três formulações são a formulação Lactose Fast Flow (lactose otimizada) do Exemplo 8C, a formulação PROSOLV do exemplo 8A (PROSOLV otimizada) e a formulação de 10

lactose do Exemplo 7, Tabela 8 (atual formulação de lactose) . Tanto a formulação de lactose otimizada quanto as formulações PR0S0LV otimizadas apresentaram uma força de tensão melhorada em comparação com a formulação de lactose atual conforme demonstrado pelos dados na FIGURA 12. 9A. Uniformidade da mistura

0 uso da elvucitabina micronizada com tamanho de partícula inferior a 200 mícrons na lactose otimizada e formulações PR0S0LV otimizadas resultou em uma melhoria significativa na uniformidade da mistura e na uniformidade da dosagem do comprimido. Os dados de uniformidade de conteúdo obtidos através do protocolo USP atual <905> para

Teste Especifica ção Lactose otimizada (Lote B06224) PROSOLV otimizado (Lote B06222) Lactose atual (Lote 1321-445) Uniformida de de conteúdo USP <905> 85,0% 115,0% RDS < 6,0% 99,7% RSD 1,3% 98, 5% RSD 2,2% 100,2% RSD 6,6%*

*Passa no segundo nível baseando-se em 30 comprimidos; o critério USP é de RSD <7,8% 9B. Estabilidade da formulação

0 protocolo de estabilidade é apresentado na Tabela 17. A estabilidade acelerada e prolongada examina os efeitos da temperatura e umidade relativa nos comprimidos revestidos entéricos de elvucitabina (EC) . Condições ICH são usadas.

As condições de armazenamento de estabilidade são de 0C/60% de UR, 30 °C/65% de UR e 40 °C/75% de UR para a formulação de lactose atual e 5 °C, 25 °C/60% de UR, 30 ° C/65% de UR e 40 °C/75% de UR para as formulações de lactose otimizada e PROSOLV otimizada.

Tempo (meses) 0 1 3 6 9 12 18 24 36 0C X1 X1 X1 X1 X1 X1 X1 X1 0C/60% UR X X X X X X X X X ° C/65% UR X2 X2 X2 X2 X2 40 °C/75% UR X X X

1 Amostras de referência

2 Amostras de 30 °C/65% UR são somente testadas se uma alteração significativa for observada para 40 °C/75% UR.

Em cada ponto de tempo as amostras são testadas quanto à aparência, umidade, teor, impurezas e dissolução. Os dados de estabilidade de até 12 meses em condições

ambientais (25 °C/60% de RH) e de até 6 meses sob condições de armazenamento aceleradas (4 0 °C/75% UR) apresentaram boa estabilidade para os comprimidos EC de 10 mg de formulação de lactose otimizada para configurações de embalagem tanto de 1 comprimido quanto de 3 0 comprimidos por frasco sem tendências identificáveis.

Os dados de estabilidade de até 6 meses sob condições ambientais (25 °C/60% UR) apresentaram boa estabilidade para os comprimidos EC 10 mg de formulação PROSOLV otimizada para configurações de embalagem tanto de 1 comprimido quanto de 30 comprimidos por frasco sem tendências identificáveis.

Os comprimidos da formulação EC 10 mg de formulação

PROSOLV otimizada exibiram boa estabilidade sob as condições de armazenamento aceleradas (40 °C/75% UR) nos pontos de tempo de 1 mês, 2 meses e 3 meses. No mês 6, ambas as configurações de 1 comprimido e de 3 0 comprimidos/frasco passaram no teste de dissolução no estágio 2. Os 30 comprimidos/frasco também apresentaram uma impureza individual de 1,6% em RRT 0,26. Aos seis meses, sob as condições de armazenamento intermediárias (30 °C/65% de UR) o nivel de impurezas na configuração de 3 0 comprimidos/frasco foi bem abaixo de 1,5% e passou pelo teste de dissolução no estágio 2.

A formulação de lactose atual demonstrou boa estabilidade sob as condições de armazenamento ambiente de 36 meses e acelerada de 6 meses, exceto no teste de

2 0 aparência nos pontos de tempo de 3 meses e de 6 meses sob

condições de armazenamento aceleradas. Uma leve caramelização das superfícies dos comprimidos foi observada nesses pontos de datas.

EXEMPLO 10. ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE COMPARATIVA Os propósitos do estudo de biodisponibilidade são os

seguintes; (1) para determinar a biodisponibilidade relativa de dose individual de três formulações de comprimidos de revestimento entérico de 10 mg de elvucitabina em indivíduos do sexo masculino saudáveis; (2)

3 0 para avaliar a segurança e tolerância de doses individuais 10

de três formulações de comprimidos revestidos entericamente de 10 mg de elvucitabina em indivíduos do sexo masculino saudáveis; e (3) para avaliar a farmacocinética de elvucitabina 10 mg em indivíduos do sexo masculino saudáveis. Os níveis sangüíneos de elvucitabina para as formulações PROSOLV otimizado, lactose otimizada e lactose atual foram medidos a cada 0,5 hora por 8 horas e, a seguir, menos freqüentemente por até 336 horas. A biodisponibilidade de cada formulação testada foi

TABELA 18. Parâmetros farmacocinéticos (todos os valores são as médias) Formulaç ão AUC0-t AUCinf AUC0-72 AUC0- t /AUCinf Cmax PROSOLV otimizad o 412,05 458,67 375,22 88 , 89 55,929 Lactose otimizad a 460,25 516,74 421,28 87, 97 58,194 Lactose atual 411,20 466,24 369,90 86,20 47,386

TABELA 18 (continuação). Parâmetros farmacocinéticos Formulação tmax (h) meia-vida (h) CL (L/h) Varea (L) PROSOLV otimizado 3 , 643 53, 81 32 , 01 1873,2 Lactose otimizada 3 , 469 63, 80 25, 28 1967,8 Lactose 4 , 285 62, 04 26,70 2178,7 atual

Claims (18)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender elvucitabina e celulose microcristalina silicifiçada.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a celulose microcristalina silicificada compreende cerca de 98% de celulose microcristalina e cerca de 2% de diõxido de silício coloidal, e tem um tamanho de partícula médio de cerca de 90 μιη.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um núcleo, em que o núcleo compreende a elvucitabina e a celulose microcristalina silicificada, em que o núcleo ainda compreende cerca de 0,5% p/p até cerca de 30% p/p de lactose monoidratada, e em que a celulose microcristalina silicificada e a lactose monoidratada juntas não compreendem mais do que cerca de 95% p/p do peso total do núcleo.

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender elvucitabina e lactose monoidratada, em que substancialmente toda a elvucitabina são partículas de elvucitabina com tamanho de partícula menor do que cerca de200 mícrons.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a lactose monoidratada é atomizada.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que 90% das partículas de elvucitabina têm um tamanho de partícula entre 50 e 150 mícrons.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que 98% das partículas de elvucitabina têm um tamanho de partícula entre 25 e 180 mícrons.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de dosagem oral na forma de um comprimido.

9. Comprimido, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o comprimido tem uma força de tensão de cerca de 22000 Newtons até cerca de 77000 Newtons.

10. Comprimido, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado pelo fato de compreender cerca de 2,5 mg de elvucitabina até cerca de 2 0 mg de elvucitabina e com uma força de quebra de cerca de 55 Newtons até cerca de 450 Newtons.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição tem uma faixa de compressão de cerca de 8 0 MPa até cerca de 340 MPa.

12. Comprimido, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o comprimido é revestido com um revestimento entérico e este compreende um copolímero do ácido metacrílico.

13 . Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada pelo fato de compreender um núcleo, em que o núcleo compreende elvucitabina e lactose monoidratada, em que o núcleo compreende pelo menos 85% p/p de Iactose monoidratada, e em que a Iactose monoidratada e elvucitabina juntas não compreendem mais do que 96% p/p do peso total do comprimido.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o núcleo tem uma proporção de aspecto inverso de 0,4 5 a 0,6.

15. Método de preparo de um núcleo de comprimido contendo elvucitabina, caracterizado pelo fato de compreender o fornecimento de uma amostra de particulas de elvucitabina, no qual substancialmente todas as partículas estão abaixo de 200 μπι, a mistura da amostra de elvucitabina e de lactose monoidratada para formar uma mistura de elvucitabina compreendendo cerca de 1% p/p até cerca de 10% p/p da 15 elvucitabina e cerca de 30% p/p até cerca de 95% p/p de lactose monoidratada, e a compressão da mistura para formar um núcleo de comprimido.

16. Método, de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mistura de elvucitabina compreende adicionalmente de cerca de 0,05 até cerca de 2% p/p da composição é estearato de magnésio.

17. Método, de acordo com a Reivindicação 16, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a mistura da combinação de elvucitabina contendo cerca de 0,05 até cerca de 2% p/p de estearato de magnésio por 20 minutos ou mais.

18. Composição de elvucitabina, caracterizada pelo fato de compreender elvucitabina e cerca de 0,05 até cerca de 0,75% p/p de estearato de magnésio, em que a composição é misturada por 3 0 minutos ou mais.