BRPI0717859A2 - mÉtodos para aumentar a biodisponibilidade de um composto de 5-aminossalicilato, para aumentar a biodisponibilidade de 5-asa para o càlon de um indivÍduo, para retardar o trÂnsito de 5-asa no càlon de um indivÍduo, para diminuir o nÍvel sistÊmico de 5-asa em um indivÍduo, para diminuir a concentraÇço plasmÁtica mÁxima de um composto de 5-aminossalicilato em um indivÍduo, para retardar a tmax de um composto de 5-aminossalicilato em um indivÍduo, para diminuir o grau de absorÇço de um composto de 5-aminossalicilato em um indivÍduo, para aumentar a razço sistÊmica de nasa para 5-asa em um indivÍduo, para aumentar a conversço de 5-asa para nasa em um indivÍduo, para diminuir a taxa e grau de absorÇço de uma forma de dosagem oral de balsalazida, para usar balsalazida, e, para inibir o crescimento de uma espÉcie bacteriana em um indivÍduo humano - Google Patents

Abstract

MÉTODOS PARA AUMENTAR A BIODISPONIBILIDADE DE UM COMPOSTO DE 5-AMINOSSALICILATO, PARA AUMENTAR A BIODISPONIBILIDADE DE 5-ASA PARA O CàLON DE UM INDIVÍDUO, PARA RETARDAR O TRÂNSITO DE 5-ASA NO CàLON DE UM INDIVÍDUO, PARA DIMINUIR O NÍVEL SÍSTEMICO DE 5-ASA EM UM INDIVÍDUO, PARA DIMINUIR A CONCENTRAÇçO PLASMÁTICA MÁXIMA DE UM COMPOSTO DE 5-AMINOSSALICILATO EM UM INDIVÍDUO, PARA RETARIAR A TMAX DE UM COMPOSTO DE 5- AMiNOS SALICILATO EM UM INDIVÍDUO, PARA DIMIiNUIR O GRAU DE ABSORÇçO DE UM COMPOSTO DE 5-AMINOS SALICILATO EM UM INDIVIDUO, PARA AUMENTAR A RAZçO SISTÊMICA DE NASA PARA 5- ASA EM UM INDIVÍDUO, PARA AUMENTAR A CONVERSçO DE 5-ASA PARA NASA EM UM INDIVÍDUO, PARA DIMINUIR A TAXA E GRAU DE ABSORÇçO DE UMA FORMA DE DOSAGEM ORAL DE BALSALAZIIDA, PARA USAR BALSALAZIDA, E, PARA INIBIR O CRESCIMENTO DE UMA ESPÉCIE BACTERIANA EM UM INDIVÍDUO HUMANO. Um método para aumentar a biodisponibilidade de composto de 5-aminossalicilato pela administração de uma forma de dosagem oral com alimento é fornecido, assim como um artigo de fabricação que compreende uma forma de dosagem oral do composto de 5-aminossalicilato em um recipiente adequado e associado com rotulação impressa que descreve a biodisponibilidade aumentada da medicação no recipiente quando tomado com alimento.

Description

"MÉTODOS PARA AUMENTAR A BIODISPON1BILIDADE DE UM COMPOSTO DE 5-AMINOSSALICILATO, PARA AUMENTAR A BIODISPONIBILIDADE DE 5-ASA PARA O CÓLON DE UM INDIVÍDUO, PARA RETARDAR O TRÂNSITO DE 5-ASA NO CÓLON DE UM INDIVÍDUO, PARA DIMINUIR O NÍVEL SISTÊMICO DE 5-ASA EM UM INDIVÍDUO, PARA DIMINUIR A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA MÁXIMA DE UM COMPOSTO DE 5-AMINOSSALICILATO EM UM INDIVÍDUO, PARA RETARDAR A TMAX DE UM COMPOSTO DE 5- AMINOSSALICILATO EM UM INDIVÍDUO, PARA DIMINUIR O GRAU DE ABSORÇÃO DE UM COMPOSTO DE 5-AMINOSSALICILATO EM UM INDIVÍDUO, PARA AUMENTAR A RAZÃO SISTÊMICA DE NASA PARA 5- ASA EM UM INDIVÍDUO, PARA AUMENTAR A CONVERSÃO DE 5-ASA PARA NASA EM UM INDIVÍDUO, PARA DIMINUIR A TAXA E GRAU DE ABSORÇÃO DE UMA FORMA DE DOSAGEM ORAL DE BALSALAZIDA, PARA USAR BALSALAZIDA, E, PARA INIBIR O CRESCIMENTO DE UMA ESPÉCIE BACTERIANA EM UM INDIVÍDUO HUMANO" FUNDAMENTOS

A balsalazida dissódica é a substância medicamentosa do medicamento de marca de referência, COLAZAL®. COLAZAL é indicado para o tratamento de doenças gastrintestinais, por exemplo, colite ulcerativa de branda a moderadamente ativa, protosigmoidite por radiação e câncer de cólon (ver WO 95/18622). A balsalazida é um derivado de aminossalicilato específico de cólon, não esteroidal, anti-inflamatório. A balsalazida é também um pró-medicamento que contém 5-ASA, ligado a 4-amino benzoil-P-alanina ("4-ABA") por uma ligação diazo. Embora 5-ASA seja a porção terapêutica ativa de balsalazida, esta é rapidamente convertida ao metabólito N-acetil-5- ASA (NASA) na mucosa (Allgayer H, Ahnfelt NO, Kruis W et al, Gastroenterology. 1989;97:38-41). Aproximadamente, 12 % da dose oral pode ser medida no sangue como este metabólito quando comparado com < 2% da dose oral de 5-ASA que é sistemicamente absorvida (COLAZAL Package Insert, Set 2006). NASA é conhecido por ser de atividade antiinflamatória inferior no cólon (van Hogezand RA, van Hees PA, van Gorp JP, van Lier HJ, Bakker JH), comparação dupla cega de supositórios de ácido 5-aminossalicílico e ácido acetil-5-aminossalicílico em pacientes com proctite idiopática, Aliment Pharmacol Ther. 1988' Feb; 2(l):33-40) e é portanto, considerado ser menos tóxico quando na circulação sistêmica.

Estudos farmacocinéticos não foram previamente conduzidos para avaliar o efeito do alimento nos farmacocinéticos do composto de 5- aminossalicilatos, por exemplo, balsalazida. Mais biodisponibilidade da substância medicamentosa e menos absorção sistêmica foi procurada para aumentar tanto a velocidade de início quanto a quantidade de efeito terapêutico.

Desse modo, há uma necessidade na técnica para regimes de dose que diminuem o nível sistêmico de mesalamina total (5-ASA e NASA) e aumentam o nível sistêmico de NASA à custa de diminuir o nível de 5-ASA (por exemplo, a razão de NASA para 5-ASA) na circulação sistêmica. Há também uma necessidade na técnica para regimes de dose que atrasam o trânsito de 5-ASA no cólon, assim como este também resultará em um aumento no tempo de contato com a mucosa colônica e aumenta eficácia do medicamento.

SUMÁRIO

Esta invenção diz respeito ao uso de balsalazida para tratar, prevenir ou melhorar distúrbios gastrintestinais. Mais especificamente, esta invenção diz respeito ao uso de compostos de 5-aminossalicilato, por exemplo, balsalazida para tratar colite ulcerativa, enterite por radiação, síndrome do intestino irritável e outras condições gastrintestinais (GI) não inflamatórias que respondem a mesalamina e balsalazida (Patente US Nos.: 326.364; 6.551.632; 6.475.518; 6.426.338; 6.277.836; 5.519.014; 5.476.669; 5.196.205 e 6.645.530, que são incorporadas por meio dessas por referência). A invenção também diz respeito ao uso de balsalazida para tratar doença gastrointestinal, sozinha ou em combinação com outras terapias.

A invenção é devido, em parte, à descoberta inesperada de que a administração de balsalazida com alimento aumenta tanto a biodisponibilidade quanto diminui a absorção sistêmica de 5-ASA por intermédio da dosagem oral em pacientes humanos.

Em um aspecto, fornecido aqui estão os métodos de aumentar a biodisponibilidade de um composto de 5-aminossalicilato que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5-aminossalicilato com alimento.

Em uma forma de realização, a biodisponibilidade do composto de 5-aminossalicilato é aumentada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento. Em um aspecto fornecido aqui, estão os métodos de aumentar

a biodisponibilidade de 5-ASA para o cólon de um paciente, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

Em uma outra forma de realização, a biodisponibilidade de 5- ASA é aumentada comparada com a administração do composto de 5- aminossalicilato sem alimento.

Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos de retardar o trânsito de 5-ASA no cólon de um paciente, que compreendem, administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5- aminossalicilato a um paciente em necessidade do mesmo com alimento.

De acordo com uma forma de realização, o trânsito de 5-ASA é aumentado comparado com a administração do composto de 5- aminossalicilato sem alimento.

Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos para diminuir o nível sistêmico de 5-ASA em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

Em uma outra forma de realização, o nível sistêmico de 5- ASA é diminuído comparado com a administração do composto de 5- aminossalicilato sem alimento.

Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos de diminuir a concentração plasmática máxima (Cmax) de um composto de 5- aminossalicilato em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

Em uma outra forma de realização, o Cmax do composto de 5- aminossalicilato é diminuído comparado com a administração de 5- aminossalicilato sem alimento. Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos de atrasar

Tmax de um composto de 5-aminossalicilato em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

De acordo com uma forma de realização, o Tmax do composto

de 5-aminossalicilato é atrasado comparado com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos de diminuir o grau de absorção (AUCiast) de um composto de 5-aminossalicilato em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5- aminossalicilato com alimento.

Em uma outra forma de realização, o AUCiast do composto de 5-aminossalicilato é diminuído comparado com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos de aumentar a razão sistêmica de NASA a 5-ASA em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

De acordo com uma forma de realização, a razão sistêmica de NASA a 5-ASA é aumentada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos de aumentar a conversão de 5-ASA a NASA em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

Em uma outra forma de realização, a conversão de 5-ASA a NASA é aumentada em um paciente administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5-aminossalicilato comparada com a administração de um 5-aminossalicilato sem alimento.

Em uma outra forma de realização, o composto de 5- aminossalicilato compreende um ou mais de mesalamina, sulfassalazina, olsalazina, ipsalazina, ácido salicilazobenzóico ou balsalazida. Em uma forma de realização, o composto de 5-

aminossalicilato compreende um composto da Fórmula IV.

COCMa

O ^^

HiO · NaOOC--C-—C--N-C-β ^^——N==N-^' -OH

H' H* H V=/ X=/ (Formula IV).

Em uma forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 6,25 mg a cerca de 7000 mg/dia.

Em uma outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 750 mg a cerca de 6750 mg/dia. Em uma forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três tabletes da formulação três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 750 mg do composto de 5- aminossalicilato.

Em uma outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de dois tabletes da formulação três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 1125 mg do composto de 5-aminossalicilato.

Em uma outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de um tablete três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 2250 mg do composto de 5- aminossalicílico.

Em uma outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem que varia entre cerca de 1 a cerca de 14 g por 70 kg de peso corporal por dia.

Em uma outra forma de realização, a administração ao paciente ocorre entre cerca de 30 minutos antes, de cerca de 2 horas depois do consumo de alimento. De acordo com uma forma de realização, a administração ao paciente é substancialmente ao mesmo tempo d consumo do alimento. Em uma outra forma de realização, a administração ao paciente é imediatamente depois do consumo de alimento até cerca de 1 hora depois do consumo.

Em uma outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende uma composição farmacêutica na forma de um tablete, cápsula, líquido, suspensão, supositório ou enema.

Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos de diminuir a taxa e o grau de absorção de uma forma de dosagem oral de balsalazida como medido pela concentração de medicamento ou metabólito deste, atingido na corrente sangüínea com o tempo em um paciente, que compreendem, administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida em uma composição farmacêutica com alimento.

Em uma forma de realização, a balsalazida é de um recipiente que compreende rotulação informando que a administração com alimento resulta em uma diminuição na concentração plasmática máxima (Cmax) e grau de absorção (AUCiast) de balsalazida comparada com a administração sem alimento.

Em um aspecto, fornecido aqui, estão os métodos de usar balsalazida no tratamento de doença gastrointestinal que compreendem: informar um paciente com uma doença gastrointestinal que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida com alimento resulta em uma diminuição em pelo menos um de Cmax, AUCiast ou absorção sistêmica de balsalazida comparada com administração sem alimento.

Em um aspecto fornecido aqui, estão os métodos de usar balsalazida no tratamento de distúrbios gastrintestinais que compreendem alterar a biodisponibilidade oral de balsalazida pela: obtenção de balsalazida de um recipiente que fornece informação de que a administração de balsalazida com alimento aumenta a biodisponibilidade de balsalazida ou um metabólito deste para o cólon do paciente comparado com a administração sem alimento e ingerir a balsalazida com alimento.

Em um aspecto fornecido aqui, estão os métodos de usar balsalazida no tratamento de distúrbios gastrintestinais que compreendem: administrar, a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida, com alimento, em que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição em pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida como comparada com a administração de balsalazida em um estado de jejum; e informar o paciente que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida em uma composição farmacêutica com alimento resulta em uma ou mais de uma diminuição em pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida comparada com a administração em um estado de jejum.

Em uma outra forma de realização, a balsalazida é de um recipiente com rotulação impressa informando que a administração com alimento resulta em uma diminuição em pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida comparada com a administração em um estado de jejum.

Em uma outra forma de realização, a balsalazida é fornecida na forma de tablete.

Em uma outra forma de realização, a balsalazida é fornecida na forma de tablete de 750 mg.

Em uma outra forma de realização, a rotulação impressa avisa que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no Cmax de cerca de 10 a cerca de 70%. Em uma forma de realização relacionada, a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no Cmax de cerca de 20 a cerca de 60%. Em uma forma de realização relacionada, a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no Cmax de cerca de 30 a cerca de 50 %. Em uma forma de realização relacionada, a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no Cmax de cerca de 45 a cerca de 55 %.

Em uma outra forma de realização, a rotulação impressa avisa que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no AUCiast de cerca de 10 a cerca de 70%. Em uma forma de realização relacionada, a balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no AUCiast de cerca de 20 a cerca de 60%. Em uma forma de realização relacionada, a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no AUCiast de cerca de 30 a cerca de 50%. Em uma forma de realização relacionada, a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no AUCiast de cerca de 45 a cerca de 55%.

Em uma outra forma de realização, a rotulação impressa ainda avisa que a administração da balsalazida com alimento resulta em um aumento em uma taxa sistêmica de NASA a 5-ASA de cerca de 10 a cerca de 100%. Em uma forma de realização relacionada, a balsalazida com alimento resulta em um aumento em uma taxa sistêmica de NASA a 5-ASA de cerca de a cerca de 90 %. Em uma forma de realização relacionada, a balsalazida com alimento resulta em um aumento em uma taxa sistêmica de NASA a 5- ASA de cerca de 30 a cerca de 80 %. Em uma forma de realização relacionada, a balsalazida com alimento resulta em um aumento em uma taxa sistêmica de NASA a 5-ASA de cerca de 30 a cerca de 70 %. Em uma forma de realização relacionada, a balsalazida com alimento resulta em um aumento em uma taxa sistêmica de NASA a 5-ASA de cerca de 40 a cerca de 60 %. Em uma forma de realização relacionada, a balsalazida com alimento resulta em um aumento em uma taxa sistêmica de NASA a 5-ASA de cerca de 50 %.

Em um aspecto fornecido aqui, estão os métodos de inibição do crescimento de uma espécie bacteriana em um paciente humano, que compreendem administrar a um paciente humano tendo uma infecção bacteriana ou crescimento excessivo de uma composição farmaceuticamente aceitável que contém um composto de 5-aminossalicilato em uma dose eficaz para inibir o crescimento de uma espécie bacteriana no paciente humano com alimento.

De acordo com uma forma de realização, o composto de 5- aminossalicilato compreende mesalamina, sulfassalazina, olsalazina, ipsalazina, ácido salicilazobenzóico, balsalazida ou um ácido biliar conjugado.

De acordo com uma forma de realização, a espécie bacteriana compreende um ou mais de uma espécie de Clostridium, uma bactéria anaeróbica ou uma bactéria aeróbica.

De acordo com uma forma de realização, a espécie de Clostridium é Clostridium perfringens, Clostridium dífficile, Clostridium botulinum ou Clostridium tetani. Outras formas de realização da invenção são divulgadas infra.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra os perfis farmacocinéticos de balsalazida e seus metabólitos chave quando administrados a pacientes humanos no estado de jejum e alimentado.

A Figura 2 mostra a razão de plasma NASA para 5-ASA para Cmax e AUCiast no estado de jejum e alimentado.

DESCRIÇÃO DETALHADA Divulgadas aqui estão composições e métodos de tratar

distúrbios gastrintestinais pelo aumento da biodisponibilidade de compostos de 5-aminossalicilato pela administração das composições com alimento.

Antes de outra descrição da presente invenção e a fim de que a invenção possa ser mais facilmente entendida, certos termos são primeiro definidos e coletados aqui por conveniência.

O termo farmacológico comum usado, referido neste é como segue: Tmax (tempo para a concentração máxima); Cmax (concentração máxima observada); kel (inclinação de porção linear terminal da curva de concentração/tempo); Ty2 (meia-vida de composto de 5-aminossalicilato calculado como: 0,693/Kel); AUCiast (área sob a curva da última concentração quantifícável como medida pela regra trapezoidal); e AUC(jnf) (o valor AUC extrapolado para infinito calculado como: AUC(jnf)~ AUC(iast)+C(t)iast/Kel onde C(t)iast é a última concentração mensurável).

O termo "administração" ou "administrar" inclui vias de introdução do composto de 5-aminossalicilato a um paciente para realizar sua função pretendida. Os exemplos de vias de administração que podem ser usadas incluem injeção (subcutânea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intratecal), oral, inalação, retal e transdérmico. As preparações farmacêuticas podem ser dadas por formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, Essas preparações são administradas na forma de tabletes ou cápsula, por injeção, inalação, loção para o olho, colírio, unguento, supositório, etc. administração por injeção, infusão ou inalação; tópica para loção ou unguento; e retal por supositórios. A administração oral é preferida. A injeção pode ser de bolo ou pode ser infusão contínua. Dependendo da via de administração, o composto de 5-aminossalicilato pode ser revestido com, ou disposto em um material selecionado para protegê-lo de condições naturais que possam causar efeitos prejudiciais na sua capacidade de realizar a função pretendida. O composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado sozinho ou em conjunção com um outro agente ou agentes como descrito acima ou com um carregador farmaceuticamente aceitável ou ambos. O composto de 5- aminossalicilato pode ser administrado antes da administração do outro agente, simultaneamente com o agente ou depois da administração do agente. Além disso, o composto de 5-aminossalicilato também pode ser administrado em uma pró-forma que é convertida em seu metabólito ativo ou metabólito mais ativo in vivo.

"Quimioterapia," como usado aqui, inclui terapias administradas sistemicamente para o tratamento de processos de doença neoplástica (comumente câncer) e podem incluir, por exemplo, terapias biológicas, tais como, inibidores de moléculas pequenas, anticorpos monoclonais (por exemplo, Iressa, Tarceva, Erbitux) ou outros agentes biológicos administrados com um objetivo similar que possa resultar em sintomas, tais como, aqueles descritos nesse, por exemplo, aqueles que causam uma incidência desproporcional de diarréia ou um risco aumentado de diarréia.

O termo "quantidade eficaz" inclui uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado desejado, por exemplo, suficiente para tratar ou prevenir uma infecção bacteriana ou viral. Uma quantidade eficaz do composto de 5-aminossalicilato pode variar de acordo com fatores, tais como, o estado de doença, idade e peso do paciente e a capacidade do composto de 5-aminossalicilato para eliciar uma resposta desejada no paciente. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ótima. Uma quantidade eficaz é também uma em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais (por exemplo, efeitos colaterais) do composto de 5-aminossalicilato são exauridos pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

"Melhorar," "melhoria," "melhoramento" ou outros se referem a, por exemplo, um melhoramento detectável ou uma mudança detectável compatível com o melhoramento que ocorre em um paciente ou em pelo menos uma minoria de pacientes, por exemplo, em pelo menos cerca de 2 %, %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 100 % ou em uma faixa entre cerca de dois desses valores. Tal melhoramento ou mudança podem ser observados em pacientes tratados quando comparado com pacientes não tratados com balsalazida, onde os pacientes não tratados têm ou são pacientes a desenvolver, a mesma doença, condição, sintoma ou outra ou similar. A melhoria de uma doença, condição, sintoma ou parâmetro de ensaio pode ser subjetiva ou objetivamente determinada, por exemplo, auto-avaliação por um paciente(s), por uma avaliação de um clínico ou pela condução de um ensaio ou medição apropriados, incluindo, por exemplo, uma qualidade de avaliação de vida, uma progressão diminuída de uma doença(s) ou condição(ões), uma gravidade reduzida de uma doença(s) ou condição(ões) ou um ensaio(s) adequado(s) para o nível ou atividade(s) de uma biomolécula(s), célula(s) ou por detecção de enterite ou diarréia em um paciente. A melhoria pode ser transitória, prolongada ou permanente ou pode ser variável em tempos relevantes durante ou depois do composto de 5-aminossalicilato ser administrado a um paciente ou é usado em um ensaio ou outro método descrito aqui ou uma referência citada, por exemplo, dentro dos prazos descritos infra ou cerca de 1 hora depois da administração ou uso do composto de 5-aminossalicilato a cerca de 3, 6, 9 meses ou mais depois que um paciente(s) recebeu o composto de 5-aminossalicilato.

Como usado aqui, "andamento" ou "em condições de risco" é pretendido incluir partida e chegada e estar em um destino que pode causar diarréia ou comportamento que coloca um paciente em contato com causas de diarréia ou condições que podem causar ou exacerbar colite ulcerativa ou risco de câncer gastrointestinal, por exemplo, predisposição genética ou ambiental ou outras causas. Como usado aqui, "administrado com alimento" refere-se a,

por exemplo, qualquer produto alimentar, sólido ou líquido, com teor calórico. Preferivelmente o alimento é um alimento sólido com volume suficiente e teor de gordura que não é rapidamente dissolvido e absorvido no estômago. Mais preferivelmente o alimento é uma refeição, tal como, café da manhã, almoço ou jantar. A dosagem do composto de 5-aminossalicilato pode ser administrada ao paciente, por exemplo, entre cerca de 30 minutos antes de cerca de 2 horas depois de comer uma refeição, mais vantajosamente a dosagem é administrada dentro de 15 minutos da ingestão de uma refeição. Os termos "sem alimento", "em jejum" e "um estômago vazio" refere-se a, por exemplo, a condição de não ter consumido alimento sólido por cerca de 1 hora até, antes, de cerca de 2 horas depois de tal consumo.

A "modulação", por exemplo, de um sintoma, nível ou atividade biológica de uma molécula ou outro, refere-se, por exemplo, àquele sintoma ou atividade ou outra e é detectavelmente aumentada ou diminuída. Tal aumento ou diminuição podem ser observados em pacientes tratados comparados com pacientes não tratados com o composto de 5- aminossalicilato, onde os pacientes não tratados têm, ou são pacientes a desenvolver, a mesma doença, condição, sintoma ou outra, ou similar. Tais aumentos ou diminuições podem ser pelo menos de cerca de 2 %, 5 %, 10 %, %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 100 %, 150 %, 200 %, 250 %, 300 %, 400 %, 500 %, 1000 % ou mais ou dentro de qualquer faixa entre dois desses valores. A modulação pode ser subjetiva ou objetivamente determinada, por exemplo, pela própria avaliação do paciente, por uma avaliação de um clínico ou pela condução de um ensaio ou medição apropriados, incluindo, por exemplo, qualidade de avaliações de vida ou ensaios adequados para o nível ou atividade de moléculas, células ou migração celular em um paciente. A modulação pode ser transitória, prolongada ou permanente ou pode ser variável em tempos relevantes durante ou depois do composto de 5-aminossalicilato ser administrados a um paciente ou ser usado em um ensaio ou outro método descrito aqui ou uma referência citada, por exemplo, dentro de tempos descritos infra, ou cerca de 1 hora da administração ou do uso do composto de 5-aminossalicilato a cerca de 3, 6, 9 meses ou mais depois de um paciente(s) ter recebido o composto de 5-aminossalicilato. O termo "modular" também pode se referir a aumentos ou diminuições na atividade de uma célula em resposta à exposição a um composto de 5-aminossalicilato, por exemplo, a inibição de proliferação e/ou indução de diferenciação de pelo menos uma sub-população de células em um animal tal que um resultado final desejado seja alcançado, por exemplo, um resultado terapêutico de composto de 5- aminossalicilato usado para tratamento pode aumentar ou diminuir durante o curso de um tratamento particular.

O termo "obtenção" como em "obtenção do composto de 5- aminossalicilato" é pretendido incluir aquisição, sintetização ou aquisição de outro modo do composto de 5-aminossalicilato.

As frases "administração parenteral" e "parenteralmente administrado" como usadas aqui incluem, por exemplo, modos de administração outra que não administração entérica e tópica, usualmente por injeção e inclui, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intrarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnóide, intraespinhal e intra-esternal e infusão.

A linguagem "uma quantidade profilaticamente eficaz" de um composto refere-se a uma quantidade do composto de 5-aminossalicilato que é eficaz, na administração de dose única ou múltipla ao paciente, na prevenção ou tratamento de enterite e/ou diarréia.

As frases "administração sistêmica," "sistemicamente administrado", "administração periférica," e "perifericamente administrado," como usado aqui significam a administração do composto de 5- aminossalicilato, medicamento ou outro material, tal que este entre no sistema do paciente e, desse modo, é submetido ao metabolismo e outros processos semelhantes, por exemplo, administração subcutânea.

A linguagem "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto de 5-aminossalicilato refere-se a uma quantidade do composto de 5- aminossalicilato que é eficaz, na administração de dose única ou múltipla ao paciente, na inibição do crescimento bacteriano e/ou invasão ou na diminuição de sintomas de infecção bacteriana em um paciente com uma tal infecção bacteriana antes do que o esperado na ausência de tal tratamento. "Quantidade terapeuticamente eficaz" também refere-se à quantidade de uma terapia (por exemplo, uma composição que compreende o composto de 5- aminossalicilato), que é suficiente para reduzir a gravidade de enterite e/ou diarréia, reduzir a duração de enterite e/ou diarréia, prevenir o avanço de enterite e/ou diarréia, causar regressão de enterite e/ou diarréia, melhorar um ou mais sintomas associados com enterite e/ou diarréia ou intensificar, facilitar ou melhorar o efeito terapêutico(s) de uma outra terapia.

Como usado aqui, os termos "prevenir," "prevenindo," e "prevenção" referem-se à prevenção da recorrência, início ou desenvolvimento de enterite e/ou diarréia ou um ou mais sintomas destes em um paciente, que resulta da administração de uma terapia abdominopélvica ou de viagem. A prevenção inclui proteção contra enterite induzida por radiação, proteção contra dano induzido por radiação à mucosa do cólon, proteção contra inflamação colorretal induzida por radiação e/ou inflamação ou invasão bacteriana induzida por radiação de outras porções do trato alimentar. Por exemplo, o composto de 5-aminossalicilato pode ser formulado como um colutório para tratar ou melhorar esofagite induzida por radiação ou outra mucosite induzida por radiação. Por exemplo, o composto de 5- aminossalicilato pode ser dado a um viajante antes da viagem para reduzir ou prevenir enterite ou diarréia.

Como usado aqui, o termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se à quantidade de uma terapia (por exemplo, uma composição que compreende o composto de 5-aminossalicilato) que é suficiente para resultar na prevenção do desenvolvimento, recorrência ou início de enterite e/ou diarréia ou um ou mais sintomas destes ou para intensificar ou melhorar o(s) efeito(s) profilático(s) de uma outra terapia.

Como usado aqui, os termos "paciente" e "pacientes" incluem organismos que são capazes de sofrer de um enterite e/ou diarréia ou que poderia de outro modo beneficiar a administração de um o composto de 5- aminossalicilato da invenção e referir-se a um animal, preferivelmente um mamífero, incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, gato ou cão), um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé ou humano) e mais preferivelmente um ser humano, em uma certa forma de realização, o paciente é um mamífero, preferivelmente um ser humano, que foi exposto a, ou será exposto a um insulto que pode induzir enterite e/ou diarréia (tal como radiação, quimioterapia ou agentes químicos de guerra ou um patógeno encontrado durante a viagem). Em uma outra forma de realização, o paciente é um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, porco ou vaca) ou um animal de estimação (por exemplo, um cão ou gato) que foi exposto a, ou será exposto a um insulto similar.

Suscetível a doenças gastrintestinais, por exemplo, enterite, diarréia, câncer de cólon, colite, é pretendido incluir pacientes em risco de desenvolvimento de doenças gastrintestinais, por exemplo, pacientes que recebem, ou prestes a receber terapias abdominopélvicas, pacientes prestes a viajar ou pacientes que estão viajando ou de outro modo em risco de ser exposto à patógenos ou condições, por exemplo, desastres naturais, tais como, enchentes, furacões, terremotos, tsunamis e outros, pacientes que sofreram de colite no passado, pacientes tendo um histórico familiar de colite ou câncer e outros.

Como usado aqui os termos "radiação," "terapia de radiação," "radioterapia," e "irradiação" refere-se a qualquer exposição a radiação por ionização se intencional ou não intencional, maligno ou terapêutico e podem incluir, por exemplo, radioterapia de feixe externo, radioterapia de fóton, radioterapia de elétron, radioterapia de próton, radioterapia de íon de carbono, radioterapia de íon de lítio, radioterapia de íon de silício, radioterapia de íon de hélio, outras formas de hadronterapia ou outra terapia de partícula, braquiterapia, terapia de radioisótopo, isótopos injetáveis, por exemplo, isótopos aderidos a, ou dentro, ou misturado com uma matriz de qualquer espécie ou qualquer exposição à radiação que não seja intencional ou maligno, independente do agente ou agentes utilizados.

Como usado aqui, os termos "tratar," "tratamento," e "tratando" refere-se à redução da progressão, gravidade e/ou duração de enterite e/ou diarréia ou a melhoria de um ou mais sintomas destes, em que tal redução e/ou a melhoria resulta da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, uma composição que compreende o composto de 5- aminossalicilato).

"Terapias abdominopélvicas" incluem, por exemplo, terapia de radiação, quimioterapia, cirurgia ou uma combinação destes. As terapias podem ser administradas simultaneamente ou uma depois da outra em qualquer prazo determinado, por exemplo, por um profissional da saúde.

A radiação pode ser um resultado, por exemplo, de terapia de radiação, exposição acidental à radiação e exposição à radiação de um ataque terrorista. Ver por exemplo, Moulder, Int. J. Radiat. Biol. 80:3-10 (2004). Os insultos químicos são comumente de quimioterapia, enterite (mucosite de intestinos, especialmente o intestino delgado) é comum em pacientes que receberam terapia de radiação abdominal ou pélvica, agentes citotóxicos ou uma combinação destes. Os principais sintomas são náusea, dor abdominal, distensão abdominal e diarréia. Diarréia induzida por radiação freqüentemente ocorre durante as primeiras duas semanas depois do início de terapia de radiação. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria científica particular, o mecanismo de diarréia induzida por radiação envolve dano mecânico agudo às células da cripta epitelial do trato gastrointestinal. Tal dano resulta na morte celular (por intermédio de um mecanismo necrótico ou apoptótico), inflamação e ulceração da mucosa intestinal, que é então exposta a sais biliares irritantes e torna-se suscetível a infecções oportunistas. Ver por exemplo, Gwede, Seminars in Oncology Nursing 19:6-10 (2003). Os agentes quimioterapêuticos que comumente são associado com diarréia incluem, mas não são limitados a, fluoropirimidinas (por exemplo, 5-fluorouracila e o pró- medicamento mais recentemente desenvolvido capecitabina), inibidores de topisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano) e outro agentes (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, citarabina). Ver por exemplo, Viele, Seminars in Oncology Nursing 19:2-5 (2003). A toxicidade de intestino crônica também pode ocorrer depois da terapia de radiação, usualmente seis meses a três anos depois da terapia. Os pacientes têm freqüentemente constipação e diarréia intermitente, que podem causar má nutrição e distúrbio de eletrólitos. Em casos graves, obstrução intestinal aguda, fístulas ou perfuração intestinal podem ocorre. Ver, por exemplo, Keefe et al., Seminars in Oncology 20:38-47 (2004). A terapia de radiação e radioterapia são usadas aqui, intercambiavelmente, e incluem irradiação externa e irradiação interna, também referida como braquiterapia, braquiterapia intracavitária ou braquiterapia intersticial. As fontes de radiação consideradas incluem emissores Gama puros, emissores Beta puros, emissores alfa, emissores nêutrons, outros emissores de íon e irradiações mistas.

A determinação de um paciente em necessidade do mesmo pode ser por um ou mais de teste de exalação de hidrogênio, análise de sintoma ou avaliação médica e outro métodos descrito infra. Como usado aqui, os termos "quimioterapia" e "agentes

quimioterapêuticos" são usados intercambiavelmente e refere-se aos agentes quimioterapêuticos ou medicamentos que apresentam efeitos anticâncer e usado no tratamento de malignidades .

Surpreendentemente observamos que a administração do composto de 5-aminossalicilato a um paciente que passa pela experiência de enterite induzida por radiação, reduz sintomas da condição e que a administração com alimento aumenta a biodisponibilidade do composto de 5- aminossalicilato no trato digestivo. Isto permite maior direcionamento da causa dos sintomas e resulta na eficácia melhorada de da melhoria do sintoma, embora, ao mesmo tempo, cause poucos efeitos adversos, como seriam comumente vistos com medidas de suporte, tais como, antidiarréicos tradicionais. O uso do composto de 5-aminossalicilato para tratar enterite induzida por radiação é especialmente benéfico porque quando administrado entericamente, não é associado com absorção substancial de medicamento e, desse modo, diminuições de probabilidade de interações medicamento- medicamento, que são comuns em pacientes em quimioterapia e/ou radioterapia ou pacientes com câncer. Isto é visto em termos de maior direcionamento de terapia, menos interações medicamentosas e tolerância melhorada à terapia. O benefício particular é visto com esta terapia porque pode prevenir ou melhorar sintomas que, de outro modo, necessitariam de uma quebra no tratamento para permitir que o paciente se recupere de seus sintomas. As quebras no tratamento são associadas com eficácia de tratamento diminuída, desse modo indiretamente, esta invenção é provável melhorar as taxas de cura para o câncer e outra doença neoplástica através de um mecanismo de tolerância melhorada ao tratamento.

Como usado aqui, enterite induzida por radiação inclui, por exemplo, dano induzido por radiação na área abdominopélvica de irradiação da região abdominopélvica. A irradiação freqüentemente cause esofagite de radiação aguda, gastrite, enterite ou toxicidade colorretal. Os sintomas podem incluir disfagia, odinofagia, diarréia, dispepsia, proctite, incontinência fecal, dor abdominal espasmódica, distensão abdominal, náusea, fezes soltas, defecações por dia aumentada, tenesmo, produção de mucosa, dor abdominopélvica e desconforto perirretal. Enterite aguda por radiação e/ou proctossigmoidite resultam basicamente da irritação do intestino delgado, cólon e reto sigmóide.

Como usado aqui, os termos "quimioterapia" e "agentes quimioterapêuticos" são usados intercambiavelmente e refere-se aos agentes quimioterapêuticos ou medicamentos que apresentam efeitos anticâncer e usados no tratamento de malignidades.

Surpreendentemente foi observado que a administração de um composto de 5-aminossalicilato a um paciente que passou pela experiência de enterite induzida por radiação, reduz sintomas da condição. O sucesso de, por exemplo, balsalazida no tratamento de enterite por radiação é surpreendente devido à falha de outros medicamentos relacionados a 5-ASA, tais como, osalazina e mesalamina, em experiências clínicas.

Balsalazida é o nome genérico para um derivado de ácido 2- hidróxi-5-fenilazobenzóico em que uma porção aminossalicilato, ácido 5- aminossalicílico (5-ASA) (mesalamina), é ligada a uma molécula de carregador, 4-aminobenzoil-*-alanina (4-ABA), através de uma ligação azo. A balsalazida dissódica é altamente solúvel em água e é clivada no cólon para liberar mesalamina, que é a porção terapeuticamente ativa da molécula, assim como 4-aminobenzol-alamina, que é a porção carregadora. Mesalamina é ácido 5-aminossalicílico e parece agir topicamente.

O uso de balsalazida para tratar distúrbios gastrintestinais é especialmente benéfico porque é metabolizado pela microflora intestinal da forma ativa, 5-ASA, garantindo, desse modo, a liberação ótima do medicamento ativo no intestino sem perda por intermédio da absorção mais proximal do trato intestinal. Balsalazida também apresenta menos efeitos colaterais do que outros pró-medicamentos 5-ASA e podem ser administrados aos pacientes com alergias à sulfa. Balsalazida também é benéfica porque o componente ativo demonstrou radicais livres diretamente descontaminantes, que podem reduzir resposta inflamatória subsequente. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria, acreditamos que balsalazida pode proteger contra enterite induzida por radiação pelo bloqueio de mediadores de inflamação e a liberação de radicais livres na mucosa retal.

Como usado aqui, "enterite induzida por radiação," inclui dano induzido por radiação à área pélvica de irradiação da região pélvica. A irradiação freqüentemente cause enterite aguda por radiação ou toxicidade colorretal. Os sintomas podem incluir diarréia, proctite, incontinência fecal, fezes soltas, defecações por dia aumentada, tenesmo, produção de mucosa, dor abdominopélvica e desconforto perirretal. Enterite aguda por radiação resulta basicamente de irritação do cólon e reto sigmóide. As dosagens, de acordo com certas modalidades preferidas,

variam entre cerca de 3.000 mg a cerca de 7000 mg do composto de 5- aminossalicilato administrados diariamente. Por exemplo, uma dose de 2250 mg pode ser administrada a um paciente duas vezes por dia. Outras dosagens apropriadas para métodos de acordo com esta invenção podem ser determinadas por profissionais da saúde ou pelo paciente. A quantidade do composto de 5-aminossalicilato administrado diariamente pode ser aumentada ou diminuída com base no peso, idade, saúde, sexo ou condição médica do paciente. Uma pessoa de habilidade na técnica seria capaz de determinar a dose própria para um paciente com base nessa divulgação.

Métodos de Tratamento

Aqui estão descritos os métodos de tratar pacientes que sofrem de, ou são suscetíveis a distúrbios gastrintestinais pela administração de um ou mais composto de 5-aminossalicilatos a um paciente com alimento. A administração do composto de 5-aminossalicilato com alimento aumenta a biodisponibilidade e eficácia do composto. A administração de alimento, como será descrito abaixo também aumenta a biodisponibilidade de 5-ASA para o cólon de um paciente, assim como a demora do trânsito de 5-ASA no cólon de um paciente, diminui o nível sistêmico de 5- ASA em um paciente levando-o a menos efeitos colaterais e mais pacientes em complacência ao tratamento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui, os métodos de aumentar a biodisponibilidade de um composto de 5-aminossalicilato, que compreendem administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5-aminossalicilato com alimento, em que a biodisponibilidade do composto de 5-aminossalicilato é aumentada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria, a biodisponibilidade do composto de 5-aminossalicilato é devido à demora no trânsito do metabólito 5-ASA e um aumento na exposição do trato gastrointestinal com 5-ASA. Este também tem a vantagem de diminuir a quantidade sistemicamente absorvida de 5-ASA, reduzindo, desse modo, os efeitos colaterais e aumentando a complacência do paciente.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de aumentar a biodisponibilidade de 5-ASA para o cólon de um paciente que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento, em que a biodisponibilidade de 5-ASA é aumentada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de retardar o trânsito de 5ASA no cólon de um paciente que compreendem, administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5- aminossalicilato a um paciente em necessidade do mesmo com alimento, em que o trânsito de 5ASA é aumentado comparado com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria, a demora no trânsito do 5-ASA devido à administração do composto de 5-aminossalicilato com alimento aumenta a exposição do trato gastrointestinal com 5-ASA e diminui a quantidade sistemicamente absorvida, reduzindo, desse modo, os efeitos colaterais e aumentando a complacência do paciente.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos para diminuir o nível sistêmico de 5-ASA em um paciente que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento, em que o nível sistêmico de 5-ASA é diminuído comparado com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento. A diminuição nos níveis sistêmicos de 5-ASA na administração de um composto de 5- aminossalicilato com alimento reduz efeitos colaterais e aumenta complacência do paciente.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de diminuir a concentração plasmática máxima (Cmax) de um composto de 5- aminossalicilato em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento, em que a Cmax do composto de 5-aminossalicilato é aumentada comparada com a administração do 5-aminossalicilato sem alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de

retardar a Tmax de um composto de 5-aminossalicilato em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento, em que a Tmax do composto de 5-aminossalicilato é demorada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de diminuir o grau de absorção (AUCiast) de um composto de 5-aminossalicilato em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento, em que o AUCiast do composto de 5-aminossalicilato é diminuído comparado com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de aumentar a razão sistêmica de NASA a 5-ASA em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento, em que a razão sistêmica de NASA para 5-ASA é aumentada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de aumentar a conversão de 5-ASA a NASA em um paciente, que compreendem, administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento, em que a conversão de 5-ASA a NASA é aumentada em um paciente administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5- aminossalicilato comparado com a administração de um 5-aminossalicilato sem alimento.

De acordo com os métodos descritos aqui, o composto de 5- aminossalicilato compreende, por exemplo, um ou mais de mesalamina, sulfassalazina, olsalazina, ipsalazina, ácido salicilazobenzóico ou balsalazida.

Quantidades terapeuticamente eficazes, de acordo com os métodos descritos aqui incluem doses entre cerca de 6,25 mg a cerca de 7000 mg/dia. A quantidade terapeuticamente eficaz também pode compreender entre cerca de 750 mg a cerca de 6750 mg/dia. As quantidades terapeuticamente eficazes e os regimes de dosagem incluem, administrar três tabletes da formulação três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 750 mg do composto de 5-aminossalicilato. Os regimes de dosagem terapeuticamente eficazes também incluem, por exemplo, dois tabletes da formulação três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 1125 mg do composto de 5-aminossalicilato. As quantidades terapeuticamente eficazes e os regimes de dosagem ainda incluem, por exemplo, um tablete três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 2250 mg do composto de 5-aminossalicilato. Outros exemplos de regime de dosagem útil de acordo com os métodos descritos aqui incluem, por exemplo, um regime de dosagem que varia entre cerca de 1 a cerca de 14 g por 70 kg de peso corporal por dia.

A administração ao paciente ocorre, por exemplo, entre cerca de 30 minutos antes de cerca de 2 horas depois do consumo de alimento. A administração com alimento também pode ser ao mesmo tempo do consumo do alimento. Também, a administração ao paciente pode ser, por exemplo, imediatamente depois do consumo de alimento até cerca de 1 hora depois do consumo.

O composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado por uma ou mais de uma via de liberação não sistêmica ou uma via de liberação sistêmica. As vias de liberação não sistêmicas, incluem, por exemplo, uma ou mais de uma via de liberação colônica, uma via de liberação ingestiva, uma aplicação tópica de um creme, gel e/ou unguentos. As vias de liberação sistêmica, incluem, por exemplo, ingestão, injeção, gota intravenosa, implante, uma via de liberação transdérmica e/ou uma via de liberação transmucósica.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de diminuir a taxa e o grau de absorção de uma forma de dosagem oral de balsalazida como medido pela concentração de medicamento ou metabólito deste atingido na corrente sangüínea com o tempo em um paciente, que compreendem, administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida em uma composição farmacêutica com alimento. Por exemplo, os níveis sistêmicos de 5-ASA são diminuídos enquanto os níveis sistêmicos de NASA podem aumentar.

Em uma forma de realização, a balsalazida é de um recipiente que compreende rotulação informando que a administração com alimento resulta em uma diminuição na concentração plasmática máxima (Cmax) e o grau de absorção (AUCiast) de balsalazida comparada com administração sem alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de usar balsalazida no tratamento de doença gastrointestinal, que compreendem: informar um paciente com uma doença gastrointestinal que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida com alimento resulta em uma diminuição de pelo menos um de Cmax, AUCiast ou absorção sistêmica de 5-ASA comparada com administração sem alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de usar balsalazida no tratamento de distúrbios gastrintestinais que compreendem alterar a biodisponibilidade oral de balsalazida pela: obtenção de balsalazida de um recipiente fornecendo informação que a administração de balsalazida com alimento aumenta a biodisponibilidade de balsalazida ou um metabólito deste para o cólon do paciente comparada com a administração sem alimento e ingestão de balsalazida com alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de

usar balsalazida no tratamento de distúrbios gastrintestinais que compreendem: administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida, com alimento, em que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição de pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida como comparada com a administração de balsalazida em um estado de jejum; e informar o paciente que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida em uma composição farmacêutica com alimento resulta em um ou mais de uma diminuição em pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida comparada com administração em um estado de jejum.

A balsalazida é de, por exemplo, um recipiente com rotulação impressa informando que a administração com alimento resulta em uma diminuição de pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida comparada com a administração em um estado de jejum. A balsalazida pode ser fornecida, por exemplo, como um tablete, um cápsula, um pó solto, um sache e outros. Por exemplo, balsalazida é fornecido na forma de tablete de 750 mg.

A rotulação impressa pode avisar, por exemplo, que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição na Cmax de cerca de 10 a cerca de 70 % ou de cerca de 20 a cerca de 50 %. A rotulação impressa também pode avisar, por exemplo, que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no AUCiast de cerca de a cerca de 70 %. A rotulação pode ainda avisar, por exemplo, que a administração da balsalazida com alimento resulta em um aumento em uma razão sistêmica de NASA para 5-ASA de cerca de 10 a cerca de 100 % ou de cerca de 20 a cerca de 80 %. Por exemplo, a razão de NASA para 5-ASA pode ser aumentada de 6 vezes a cerca de 8 vezes comparada com administração sem alimento.

De acordo com um aspecto, são fornecidos aqui métodos de inibição do crescimento de uma espécie bacteriana em um paciente humano, que compreendem administrar a um paciente humano que tem uma infecção bacteriana ou crescimento excessivo, uma composição farmaceuticamente aceitável que contém um composto de 5-aminossalicilato em uma dose eficaz para inibir o crescimento de uma espécie bacteriana no paciente humano com alimento.

O composto de 5-aminossalicilato, de acordo com certas formas de realização, pode ser um ou mais de mesalamina, sulfassalazina, olsalazina, ipsalazina, ácido salicilazobenzóico, balsalazida, um ácido biliar conjugado e/ou um composto de Fórmulas I-III. As espécies bacteriana em que a infecção pode ser reduzida ou erradicada incluem, por exemplo, uma ou mais de uma espécie de Clostridium ou outras espécies bacterianas anaeróbicas ou aeróbicas. Espécies de Clostridium, incluem, por exemplo, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium botulinum e/ou Clostridium tetani.

De acordo com um aspecto, um método de tratar um paciente

sofre de uma doença gastrointestinal compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação que compreende: administrar um composto da Fórmula I ou um derivado deste com alimento. Em uma forma de realização, o composto da Fórmula I é a balsalazida sódica di-hidratada. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica é oralmente administrada a um indivíduo que sofre de, ou em risco de desenvolver um distúrbio gastrointestinal em uma dosagem diária que varia de 1 a 14 g por 70 kg de peso corporal por dia do produto de oxidação de um metabólito ativo do derivado do ácido 2-hidróxi-5-fenilazobenzóico ou o produto de oxidação de um metabólito ativo de um sal do ácido 2-hidróxi-5- fenilazobenzóico derivado.

De acordo com um aspecto, um método de aumentar a biodisponibilidade de um composto da Fórmula II compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula II com alimento. Em uma forma de realização, o composto da Fórmula II é balsalazida sódica di-hidratada.

De acordo com um aspecto, um método de tratar um paciente que sofre de uma doença gastrointestinal compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação que compreende um composto da Fórmula III ou um derivado deste com alimento. Em uma forma de realização, o composto da Fórmula III é balsalazida sódica di- hidratada. Em uma outra forma de realização, a doença gastrointestinal é colite ulcerativa ativa. Ainda em uma outra forma de realização, a doença gastrointestinal é câncer de cólon.

Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos de tratar paciente de distúrbios gastrintestinais, que compreendem administrar com alimento um hipoclorito de sódio ou produto de oxidação de peróxido de hidrogênio de um metabólito ativo de um derivado do ácido 2-hidróxi-5-fenilazobenzóico ou um hipoclorito de sódio ou produto de oxidação de peróxido de hidrogênio de um metabólito ativo de um sal não tóxico, farmaceuticamente aceitável de um derivado de ácido 2-hidróxi-5-fenilazobenzóico. Em uma forma de realização, o derivado do ácido 2-hidróxi-5-fenilazobenzóico é balsalazida. Em uma outra forma de realização, o metabólito ativo é 5-ASA. Em uma outra forma de realização, o hipoclorito de sódio ou produto de oxidação de peróxido de hidrogênio de um metabólito ativo é um produto de oxidação de 5-ASA. Em uma forma de realização, o produto de oxidação de 5-ASA é ácido gentísico. Ainda em uma outra forma de realização, o produto de oxidação de 5-ASA é 5-nitrossalicilato. 30

Em uma outra forma de realização, a espécie bacteriana é um organismo anaeróbico.

Em uma forma de realização, a espécie bacteriana é uma espécie de Clostridium. Em uma forma de realização relacionada, a espécie bacteriana é Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium tetani ou Clostridium botulinum. Em uma forma de realização, o composto de 5- aminossalicilato é formulado em um sistema de liberação para liberar uma dose entre 6,25 e 150 mg/dia. Em uma outra forma de realização, a dose compreende entre cerca de 12,5 e cerca de 200 mg/dia. Em uma outra forma de realização, o composto de 5-aminossalicilato formulado em um sistema de liberação para liberar uma dose de 6,450 mg/dia.

Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas do composto de 5-aminossalicilatos são formuladas, por exemplo, para uso humano, pediátrico ou veterinário (por exemplo, animal doméstico ou de fazenda, mamífero não humano, ave, primata não humano, camundongo, rato, coelho, gerbilo, hamster, mamífero canino, felino, ovino, bovino, suíno, paquiderme, eqüino, marinho, um pato, frango, ganso, peru, avestruz, ema, pomba, pombo, codorna, faisão, pavão ou galinha d'angola).

Ainda, um outro aspecto desta invenção é fornecer informação para prescrição médica e pacientes que recebem a terapia de composto de 5- aminossalicilato útil na maximização do efeito terapêutico da forma de dosagem oral, recomendando-se que composto de 5-aminossalicilato seja tomado dentro de cerca de meia hora do consumo do alimento.

O efeito do alimento na absorção do composto de 5- aminossalicilato foi identificado em um estudo designado para comparar a biodisponibilidade de composto de 5-aminossalicilato na formulação de produto medicamentoso administrado aos voluntários saudáveis com e sem alimento.

Ainda, um outro aspecto desta invenção diz respeito a um método de tratar um paciente com o composto de 5-aminossalicilato que está em necessidade do mesmo. A identificação de um paciente em necessidade de tal tratamento pode estar no julgamento de um paciente ou um profissional da saúde e pode ser subjetiva (por exemplo, opinião) ou objetiva (por exemplo, mensurável por um teste ou método diagnóstico).

O composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado antes, durante e/ou depois das terapias de tratamento ou viagem ou exposição a outras em condições de risco. O composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado, por exemplo, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou quatro vezes por dia. O composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado em doses, por exemplo, entre cerca de 3375 mg BID a cerca de 2250 mg TID. Um outro exemplo é administrar o composto de 5- aminossalicilato entre cerca de 100 mg/dia a cerca de 7000 mg/dia. O composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado, por exemplo, na forma de tablete, na forma de pó, líquido para ou em cápsulas.

Os pacientes em necessidade do mesmo incluem pacientes que passarão por terapia de radiação, sozinho ou em combinação com outras terapias pélvicas que podem induzir a enterite ou inflamação de porções do trato alimentar. Essa necessidade pode estar evidente antes de passar por terapia de radiação, quimioterapia, um procedimento cirúrgico pélvico ou uma combinação de terapias; enquanto um paciente está passando por terapia de radiação, quimioterapia, um procedimento cirúrgico pélvico ou uma combinação de terapias; e depois um paciente que passou por terapia de radiação, quimioterapia, um procedimento cirúrgico pélvico ou uma combinação de terapias. Por exemplo, um paciente pode estar prestes a passar, pode já estar passando ou ter que passar por terapia de radiação em combinação com quimioterapia ou um procedimento cirúrgico.

Também incluídos estão pacientes que são ou que podem ser suscetíveis a enterite. Os pacientes podem sofrer de, por exemplo, malignidades gastrintestinais, incluindo cânceres colorretal, de apêndice, anal, pancreáticos, hepatobiliar, esofágico, gástrico, de junção gastroesofágico ou de intestino delgado; malignidades urogenital, incluindo cânceres de próstata, bexiga, testicular ou peniano; malignidades ginecológicas, incluindo cânceres cervical, endometrial, ovariano, vaginal ou vulvar; ou osteogênico e outras malignidades sarcomatosas em que estruturas abdominopélvicas estão envolvidas ou o paciente pode estar ou podem estar prestes a viajar para um local onde pode estar suscetível a entrar em contato com um patógeno ou outras condições que podem levar à diarréia de viagem. Como usado aqui, uma quantidade terapeuticamente eficaz

significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um paciente humano ou não humano, para fornecer um benefício terapêutico, tal como, uma melhoria de sintomas, por exemplo, uma quantidade eficaz para a diminuição dos sintomas de enterite aguda por radiação. De acordo com certas formas de realização, o composto de 5-

aminossalicilato pode ser administrado antes da radioterapia. O composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado, por exemplo, pelo menos um dia antes da primeira dose do paciente de radioterapia, pelo menos cinco dias antes da primeira dose do paciente de radioterapia, durante a terapia de radiação, por pelo menos um dia depois da cessação da terapia de radiação, por quatorze dias depois da cessação de terapia de radiação ou uma combinação de antes, durante e depois. Estes prazos são para referência geral e a duração do tratamento pode ser determinada por um profissional da saúde em um paciente pela base do paciente. A administração pelo menos cinco dias antes da terapia inclui administração diariamente, todo dia antes da terapia pélvica, a administração em uma maioria de dias antes da terapia, administração no dia de tratamento ou nenhuma administração no dia de tratamento.

Certas formas de realização preferidas incluem administrar o composto de 5-aminossalicilato de pelo menos um dia antes da primeira dose de radioterapia até pelo menos um dia depois da cessação de terapia de radiação. Tratamento antes da terapia de radiação permite que o composto de 5-aminossalicilato esteja presente no seu local de ação durante a causa do dano.

Em certas formas de realização, o composto de 5- aminossalicilato é administrado a um paciente entre cerca de 2 semanas a cerca de 6 semanas de duração, entre cerca de 8 semanas a cerca de 12 semanas de duração ou entre 1 dia a cerca de 7 dias. O composto de 5- aminossalicilato pode ser administrado intermitente ou continuamente durante o curso de tratamento. A duração do tratamento pode variar dependendo do tipo e duração da radioterapia, quimioterapia e/ou tipo de procedimento cirúrgico e a própria duração do tratamento pode ser facilmente determinada por uma pessoa de habilidade na técnica tendo o benefício da divulgação.

Para quaisquer das formas de realização, o composto de 5- aminossalicilato pode ser administrado, por exemplo, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou quatro vezes por dia a um paciente. Alguns métodos particularmente preferidos da presente invenção compreendem administrar o composto de 5-aminossalicilato duas vezes por dia ao paciente porque pode, por exemplo, minimizar os efeitos colaterais e

aumentar complacência do paciente.

As dosagens, de acordo com certas modalidades preferidas, variam entre cerca de 100 mg a cerca de 7000 mg do composto de 5- aminossalicilato administrados diariamente. Outras dosagens apropriadas para métodos de acordo com esta invenção podem ser determinadas por profissionais da saúde ou pelo paciente. A quantidade do composto de 5- aminossalicilato administrado diariamente pode ser aumentada ou diminuída com base no peso, idade, saúde, sexo ou condição médica do paciente. Uma pessoa de habilidade na técnica seria capaz de determinar a dose própria para um paciente com base nessa divulgação.

Para pacientes que passam por terapias múltiplas, o composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado, por exemplo, pelo menos um dia antes da primeira dose do paciente de radioterapia, quimioterapia e/ou antes de passar por um procedimento cirúrgico; pelo menos cinco dias antes da primeira dose do paciente de radioterapia, quimioterapia e/ou antes de passar por um procedimento cirúrgico; durante a terapia de radiação, quimioterapia e/ou o procedimento cirúrgico; pelo menos um dia depois da cessação de terapia de radiação, quimioterapia ou depois do procedimento cirúrgico; por quatorze dias depois da cessação de terapia de radiação, quimioterapia ou depois do procedimento cirúrgico.

É freqüentemente preferível para administrar o composto de 5- aminossalicilato a um paciente antes do tratamento, durante o tratamento, assim como depois da cessação de tratamento. Por exemplo, o composto de 5- aminossalicilato pode ser administrado de pelo menos um dia antes da primeira dose de radioterapia, quimioterapia e/ou antes de passar pelo procedimento cirúrgico até pelo menos um dia depois da cessação de terapia de radiação, quimioterapia ou do procedimento cirúrgico.

As indicações incluem um paciente que recebem radioterapia, quimioterapia e/ou procedimento cirúrgico como um resultado de tratamento de câncer da cérvix, próstata, apêndice, cólon, intestino, reto, pâncreas, fígado, intestino delgado, esôfago, estômago, junção gastroesofágica ou outra malignidade gastrointestinal ou prostatectomia.

De acordo com certas formas de realização, o composto de 5- aminossalicilato pode ser administrado em combinação com outro composto, incluindo por exemplo, agentes quimioterapêuticos, agentes antiinflamatórios, agentes antipiréticos, agentes radiossensibilizantes, agentes radioprotetores, agentes urológicos, agentes anti-eméticos e/ou agentes anti-diarréicos. Por exemplo, cisplatina, carboplatina, docetaxel, paclitaxel, flurouracila, capecitabina, gemcitabina, irinotecano, topotecano, etoposida, mitomicina, gefitinib, erlotinib, cetuximab, bevacizumab, iressa, tarava, erbitux, vincristina, vinblastina, doxorubicina, ciclofosfamida, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofen, naproxen, cetoprofen, dexametasona, prednisona, prednisolona, hidrocortisona, acetaminofeno, misonidazol, amifostina, tansulosin, fenazopiridina, ondansetron, granisetron, alosetron, palonosetron, prometazina, proclorperazina, trimetobenzamida, aprepitant, rifaximin, difenoxilato com atropina e/ou loperamida.

Os métodos divulgados aqui também são úteis para proteger um paciente contra a enterite induzida por radiação ou outra inflamação do trato alimentar pela administração a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5-aminossalicilato. Por exemplo, doses profiláticas podem ser administradas antes a um paciente que passa por radiação. Os métodos divulgados aqui são úteis para proteger um

paciente contra dano induzido por radiação à mucosa do cólon, assim como contra inflamação colorretal induzida por radiação ou outra mucosite alimentar pela administração a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5-aminossalicilato. Ainda em um outro aspecto, um método de tratar um paciente

que sofre de, ou é suscetível a enterite e/ou diarréia, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de composto de 5- aminossalicilato, para tratar, desse modo, o paciente. Na identificação de um paciente que sofre de, ou é suscetível a enterite e/ou diarréia, por exemplo, enterite induzida por radiação ou diarréia de viajante, o composto de 5- aminossalicilato é administrado.

Um método de avaliar a eficácia do tratamento em um paciente inclui a determinação do nível de pré-tratamento de crescimento bacteriano intestinal excessivo ou diarréia por métodos bem conhecidos na técnica (por exemplo, teste de exalação de hidrogênio, teste de exalação de metano, biópsia, amostragem das bactérias intestinais, medição de produção ou freqüência ou tipo de evacuação etc.) e depois administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5-aminossalicilato ao paciente. Depois de um período apropriado de tempo (por exemplo, depois de um período inicial de tratamento), depois da administração do composto de 5- aminossalicilato, por exemplo, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas ou 72 horas, o nível de crescimento bacteriano excessivo e/ou diarréia é novamente determinado. A modulação do nível bacteriano ou diarréia indica a eficácia do tratamento. O nível de crescimento bacteriano excessivo e/ou diarréia pode ser determinado periodicamente por todo o tratamento. Por exemplo, o crescimento bacteriano excessivo ou diarréia pode ser verificado em poucas horas, dias ou semanas para avaliar a eficácia adicional do tratamento. Uma diminuição no crescimento bacteriano excessivo ou diarréia indica que o tratamento é eficaz. O método descrito pode ser usado para avaliar ou selecionar pacientes que podem se beneficiar do tratamento com o composto de 5-aminossalicilato.

A eficácia de um tratamento pode ser medido, por exemplo, por uma redução de crescimento bacteriano excessivo. A eficácia também pode ser medida em termos de uma redução de sintomas associados com a enterite e/ou diarréia, uma estabilização de sintomas ou um cessação de sintomas associados com uma enterite e/ou diarréia, por exemplo, uma redução de náusea, distensão abdominal, dor, freqüência de produção de evacuação e outros.

Em um aspecto, os métodos de monitoramento do progresso de um paciente a ser tratado com uma formulação de composto de 5- aminossalicilato que compreende determinar o nível de pré-tratamento de crescimento bacteriano excessivo ou diarréia, administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5-aminossalicilato ao paciente e determinar o nível de crescimento bacteriano excessivo e/ou diarréia depois de um período inicial de tratamento com o composto de 5-aminossalicilato, em que a modulação do crescimento bacteriano excessivo indica eficácia de um tratamento.

Em várias formas de realização, as terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) são administrados menos do que 5 minutos à parte, menos do que 30 minutos à parte, 1 hora à parte, de cerca de 1 hora à parte, de cerca de 1 a cerca de 2 horas à parte, de cerca de 2 horas a cerca de 3 horas à parte, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas à parte, de cerca de 4 horas a cerca de 5 horas à parte, de cerca de 5 horas a cerca de 6 horas à parte, de cerca de 6 horas a cerca de 7 horas à parte, de cerca de 7 horas a cerca de 8 horas à parte, de cerca de 8 horas a cerca de 9 horas à parte, de cerca de 9 horas a cerca de 10 horas à parte, de cerca de 10 horas a cerca de 11 horas à parte, de cerca de 11 horas a cerca de 12 horas à parte, de cerca de 12 horas a 18 horas à parte, 18 horas a 24 horas à parte, 24 horas a 36 horas à parte, 36 horas a 48 horas à parte, 48 horas a 52 horas à parte, 52 horas a 60 horas à parte, 60 horas a 72 horas à parte, 72 horas a 84 horas à parte, 84 horas a 96 horas à parte ou 96 horas a 120 horas à parte. Em formas de realização preferidas, tanto o gastro-resistente quanto a formulação de composto de 5-aminossalicilato são administrados duas vezes por dia. Em outras formas de realização, tanto gastro-resistente quanto a formulação de composto de 5-aminossalicilato são administrados entre cerca de 1 dia a cerca de 7 dias ou por exemplo, por cerca de 7 dias/mês, entre cerca de 1 mês a cerca de 36 meses ou uma vez ou duas vezes por dia entre cerca de 1 mês a cerca de 36 meses ou mais.

Em certas formas de realização, uma ou mais formulações da invenção e uma ou mais outras terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) são ciclicamente administrados. A terapia de ciclização envolve a administração de uma primeira terapia (por exemplo, um primeiro agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo, seguido pela administração de uma segunda terapia (por exemplo, um segundo agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo, opcionalmente, seguido pela administração de uma terceira terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo e assim por diante e repetindo essa administração seqüencial, por exemplo, o ciclo a fim de reduzir o desenvolvimento de resistência a uma das terapias, para evitar ou reduz os efeitos colaterais de uma das terapias e/ou para melhorar a eficácia das terapias.

Em certas formas de realização, a administração das mesmas formulações da invenção podem ser repetidas e as administrações podem ser separadas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou pelo 6 meses. Em outras formas de realização, a administração da mesma terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) outro que não um gastro-resistente, a formulação de composto de 5-aminossalicilato pode ser repetida e a administração pode ser separado por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou pelo menos 6 meses. Certas indicações podem requerer tempos de tratamento mais

longos. Tratamentos a curto prazo incluem, por exemplo, tratamento por 1 a cerca de 7 dias. Tratamentos a longo prazo com o composto de 5- aminossalicilato, incluem por exemplo, tratamento por 15 dias, 3 meses, 9 meses, 7 dias/mês, por três meses, 7 dias/mês, por três a doze meses ou qualquer tempo no meio ou mais tempo. Uma pessoa de habilidade na técnica, que tem o benefício da divulgação entenderia como variar a dosagem para um paciente particular ou resultado pretendido. Os regimes de dosagem variarão dependendo da idade, tamanho e condição do paciente. Por exemplo, dependendo da gravidade da doença ou dano se é uma novo estado de doença ou uma reincidência ou recorrência, etc.

A toxicidade e a eficácia dos protocolos profiláticos e/ou terapêuticos da presente invenção podem ser determinadas pelos procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais de experiências, por exemplo, para determinar o LD50 (a dose letal a 50 % da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população). A taxa de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão LD50/ ED50. Os agentes profiláticos e/ou terapêuticos que apresentam grandes terapêutico índices são preferidos. Enquanto os agentes profiláticos e/ou terapêuticos que apresentam efeitos colaterais tóxicos podem ser usado, deve ser tomado cuidado para designar um sistema de liberação que alveja tais agentes ao local do tecido afetado a fim de minimizar o dano potencial para células não infectadas e, por meio disso, reduzir os efeitos colaterais. Os dados obtidos dos ensaios de cultura celular, estudos com

animal e estudos com humano pode ser usado na formulação de uma faixa de dosagem dos agentes profiláticos e/ou terapêuticos para o uso em seres humanos. A dosagem de tais agentes está preferivelmente dentro de uma faixa de circulação de concentrações que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem utilizada e a via de administração utilizada. Para qualquer agente usado no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente de ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para alcançar uma faixa de concentração de plasma circulante que inclui o IC50 (por exemplo, a concentração do composto de teste que alcança uma inibição média-máxima de sintomas) como determinada na cultura celular. Tal informação pode ser usada para determinar mais corretamente as doses úteis em seres humanos. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, pela cromatografia líquida de alto desempenho.

A quantidade da composição da invenção que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou condição particular dependerá da natureza do distúrbio ou condição e pode ser determinada pelas técnicas clínicas padrão. A dose precisa a ser utilizada na formulação também dependerá da via de administração e da seriedade da doença ou distúrbio e deve ser decidido de acordo com o julgamento do médico e de cada circunstância do paciente.

A dosagem total diária das formulações do composto de 5- aminossalicilato, por exemplo, de balsalazida, pode variar de cerca de 25 mg a cerca de 7000 mg. Por exemplo, no geral, a dosagem para adulto diária total de balsalazida nas formulações da presente invenção varia de cerca de 300 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 750 a cerca de 6750 mg, cerca de 6000 a cerca de 7000 mg ou qualquer número inteiro ou quantidade fracionária no meio. Uma dose simples pode ser formulada para conter cerca de 250, 275, 400, 600, 525, 550, 575, 750, 800 ou 1000 mg de balsalazida. Em uma forma de realização, uma dose única contém cerca de 750 mg de balsalazida.

O composto de 5-aminossalicilato pode ser fornecido como formulações de liberação modificada ou com formulações controladas por membrana. As formulações controladas por membrana da presente invenção podem, ser fabricadas pela preparação de um núcleo de liberação rápida, que pode ser um monolítico (por exemplo, tablete) ou do tipo multi-unidade (por exemplo, grânulo) e revestimento do núcleo com uma membrana. O núcleo controlado por membrana pode então ser ainda revestido com um revestimento funcional. No meio do núcleo controlado por membrana e do revestimento funcional, uma barreira ou selante podem ser aplicados.

A barreira ou selante pode ser alternativa ou adicionalmente fornecida entre o núcleo de liberação rápida e o revestimento da membrana.

As formulações do composto de 5-aminossalicilato podem ser de qualquer forma polimórfica ou amorfa do composto de 5-aminossalicilato. Em uma forma de realização, o composto de 5- aminossalicilato é administrado ao paciente usando-se uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que fornece liberação prolongada do composto de 5-aminossalicilato a um paciente por pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas, depois a formulação farmaceuticamente aceitável é administrada ao paciente.

Em algumas formas de realização, pode ser desejável administrar as composições farmacêuticas da invenção localmente na área em necessidade de tratamento. Isto pode ser alcançado, por exemplo, pela infusão local durante a cirurgia ou aplicação tópica, por exemplo, em conjunção com um curativo para ferimento depois cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de um implante (o implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como, membranas sialásticas, ou fibras). Em uma forma de realização, a administração pode ser por injeção direta no local (ou local anterior) de tecidos que se proliferam rapidamente que são mais sensíveis a um insulto, tal como, radiação, quimioterapia ou agente de guerra químico/biológico. Em uma outra forma de realização, o composto de 5- aminossalicilato pode ser formulado em um solução viscosa ou não viscosa para administração oral. Em uma modalidade separada, o composto de 5- aminossalicilato pode ser formulado em uma mistura viscosa ou não viscosa que contém um lenitivo da dor, por exemplo, lidocaína, para melhorar a mucosite oral ou esofagite induzida por radiação. Em uma modalidade separada, o composto de 5-aminossalicilato pode ser formulado em uma mistura viscosa ou não viscosa que contém, por exemplo, sucralfato para melhorar a mucosite oral ou esofagite induzida por radiação. Em uma forma de realização separada, o composto de 5-aminossalicilato pode ser formulado em uma mistura viscosa ou não viscosa contendo, por exemplo, nistatina para melhorar mucosite oral ou esofagite induzida por radiação. Em uma forma de realização separada, o composto de 5-aminossalicilato pode ser formulado em uma mistura viscosa ou não viscosa que contém uma combinação dos acima e outros para melhorar mucosite oral ou esofagite induzida por radiação.

Em certas formas de realização, essas composições farmacêuticas do composto de 5-aminossalicilato são adequadas para administração tópica ou oral a um paciente. Em outras formas de realização, como descritas em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para a administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o seguinte: (I) administração oral, por exemplo, doses de remédio (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), tabletes, bolos, pós, grânulos, pastas; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou pulverização aplicados à pele; (4) intravaginal ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; ou (5) aerossol, por exemplo, como um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas que contém o composto.

A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a composições que contêm tais compostos e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico criterioso, adequado para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de benefício/risco razoável.

Compostos de 5-aminossalicilato e Composições

Farmacêuticas

Como usado aqui, "compostos de 5-aminossalicilato," referem-se, por exemplo, a compostos das Fórmulas I - III, descritos abaixo, assim como para mesalamina, sulfasalazina, olsalazina, ipsalazina, ácido salicilazobenzóico e balsalazida. A balsalazida é o nome genérico para Colazal®. Os exemplos de usos e fabricação de composto de 5- aminossalicilato podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes US 6.197.341; 5.905.073; 5.498.608; e 6.326.364; que são incorporadas por meio dessas, por referência em sua totalidade. Os compostos de 5-aminossalicilato são úteis nos métodos descritos aqui para aumentar sua biodisponibilidade e eficácia.

O produto medicamentoso, COLAZAL, contém 750 mg de balsalazida dissódica em uma cápsula de gelatina dura para liberação oral . Quando tomado oralmente, 99 % do pró-medicamento balsalazida alcança o cólon, onde a presença de enzima azo-redutase bacteriana colônica reduz a ligação diazo, liberando, desse modo, a 5-ASA para atividade tópica no cólon (Colazal® (balsalazida dissódica) Cápsulas de 750 mg Package Insert 0004,1/July 2000). O componente do carregador 4-ABA liberado é insuficientemente absorvido e basicamente eliminado nas fezes (Ragunath K e Williams JG. Aliment Pharmacol. Ther. 2001;15:1549-1554). A presença local de 5-ASA é a base para a eficácia desta classe de medicamentos e concentrações de 5-ASA mucósica são inversamente correlacionadas com atividade da doença UC (Frieri G, Giacomelli R, Pimpo M. et al. Gut 2000; 47:410414). Enquanto o mecanismo atual de ação de 5-ASA não é completamente entendido, a exposição sistêmica de 5-ASA é considerada ser responsável pelos efeitos colaterais associados com tratamento. Mais predominante nos estudos da balsalazida é a dor de cabeça (Green JB Gastroenterology 1999; 117:1513-1514) e níveis sistêmicos mais baixos de 5- ASA podem contribuir a uma incidência melhor de dor de cabeça como observado em algumas experiências (Levine DS, Riff DS, Pruitt R et al. Am. J. Gastroenterol. 2002;9:1398-1407). Os regimes de dose que aumentam a concentração mucósica local da porção terapêutica ativa e diminuem a absorção sistêmica de 5-ASA são, portanto, preferidos. Enquanto 5-ASA é a porção terapêutica ativa de balsalazida, esta é rapidamente convertida ao metabólito N-acetil-5-ASA (NASA) na mucosa (Allgayer H, Ahnfelt NO, Kruis W et al Gastroenterology. 1989;97:38-41). Aproximadamente, 12 % da dose oral pode ser medida no sangue como este metabólito quando comparado com < 2 % da dose oral de 5-ASA que é sistemicamente absorvida (van Hogezand RA, van Hees PA, van Gorp JP, van Lier HJ, Bakker JH, comparação dupla cega de supositórios de ácido 5-aminossalicílico e ácido acetil-5-aminossalicílico em pacientes com proctite idiopática, Aliment Pharmacol Ther. 1988 Fev; 2(l):33-40). NASA é conhecido ser de atividade antiinflamatória inferior no cólon (Colazal® (balsalazida dissódica) Cápsulas de 750 mg Package Insert Set 2006)) e é, portanto, considerada ser menos tóxica quando na circulação sistêmica. Desse modo, os regimes de dose que diminuem o nível sistêmico de mesalamina total (5-ASA e NASA) e aumentam o nível sistêmico de NASA à custa de diminuir o nível de 5-ASA (isto é, a razão de NASA para 5- ASA) na circulação sistêmica são preferidos. Os regimes de dose que retardam o trânsito de 5-ASA no cólon também resultarão em um aumento no tempo de contato com a mucosa colônica e pode, portanto, aumentar a eficácia do medicamento. Este tempo de contato aumentado com a mucosa colônica também resultará em uma razão sistêmica aumentada de NASA para 5-ASA. Um estudo prévio que compara balsalazida a uma formulação de liberação dependente de pH de mesalamina mostrou que a eficácia maior, como medido pela contagem sigmoidoscópica da mucosa inflamada, foi associada com um nível sistêmico inferior de 5-ASA e uma razão superior de NASA sistêmica a 5-ASA (Levine DS, Riff DS, Pruitt R et al. Am. J. Gastroenterol. 2002;9:1398-1407). A presente divulgação mostra que a dosagem para pacientes humanos com balsalazida no estado alimentado é um regime de dose que alcançam esses objetivos.

As composições adequadas de acordo com a invenção, também incluem compostos das Fórmulas I - III, como descrito abaixo.

COOH

N=N

(Fórmula I)

em que

X representa SO2 ou CO;

Ri representa fenila, carboximetilfenila ou -R2 Y;

R2 representa (CH2)n ou benzil-(CH2)n em que um ou mais dos

átomos de hidrogênio da porção alquileno podem ser substituídos por um grupo alquila Ci_6, NH2, NH(alquila Ci_6) ou N(alquila Ci_6)2;

Y representa COOH, SO3 Η, OH, NH2, NH3 ou N(R3)2;

R3 representa alquila Ci_6 opcionalmente substituída por um grupo ácido carboxílico ou sulfônico; e η é um número inteiro de 1 a 6;

e em que o derivado é selecionado do grupo que consiste de ésteres, metabólitos ativos e sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos; em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou agentes de ligação; em que a formulação está na forma de um tablete tendo uma densidade de pelo menos 0,9 mg/mm3.

Em certas formas de realização, a Fórmula I compreende balsalazida sódica di-hidratada. De acordo com os métodos descritos aqui, a composição farmacêutica pode ser oralmente administrada a um indivíduo que sofre de ou está em risco de desenvolver um distúrbio gastrointestinal em uma dosagem diária que varia de 1 a 14 g por 70 kg de peso corporal por dia do produto de oxidação de um metabólito ativo do derivado do ácido 2- hidróxi-5-fenilazobenzóico ou do produto de oxidação de um metabólito ativo de um sal do derivado de ácido 2-hidróxi-5-fenilazobenzóico. CCMDH -OH

(Fórmula II) em que

X representa SO2 ou CO;

Ri representa fenila, carboximetilfenila ou -R2 Y; R2 representa (CH2)n ou benzil-(CH2)n em que um ou mais dos átomos de hidrogênio da porção alquileno possam ser substituídos por um grupo alquila Ci_6, NH2, NH(alquila Ci.β) ou N(alquila Ci_6)2;

Y representa COOH, SO3 Η, OH, NH2, NH3 ou N(R3)2;

R3 representa alquila C1-6 opcionalmente substituída por um grupo ácido carboxílico ou sulfônico; e η é um número inteiro de 1 a 6;

ou um éster deste; ou um metabólito ativo deste; ou um sal não tóxico farmaceuticamente aceitável deste;

em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou agentes de ligação; por exemplo, o composto da Fórmula II é balsalazida sódica di-hidratada.

COOH

R1--M-χ--ft -N=N-fí -CHH

\=/ \=/ (Fórmula III)

em que

X representa SO2 ou CO;

Ri representa fenila, carboximetilfenila ou -R2 Y; R2 representa (CH2)n ou benzil-(CH2). Em que um ou mais dos átomos de hidrogênio da porção alquileno podem ser substituídos por um grupo alquila Ci_6, -NH2, NH(alquila C].6) ou N(alquila Ci_6)2;

Y representa COOH, SO3 Η, OH, NH2, NH3 ou N(R3)2;

R3 representa alquila C1-6 opcionalmente substituída por um grupo ácido carboxílico ou sulfônico;

e η é um número inteiro de 1 a 6.

Em certas formas de realização, o derivado é selecionado do grupo que compreendem ésteres, metabólitos ativos e sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. O composto pode ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou agentes de ligação.

Por exemplo, o composto da Fórmula III é balsalazida sódica

di-hidratada.

Também úteis nos métodos aqui estão hipoclorito de sódio ou produtos de oxidação de peróxido de hidrogênio de um metabólito ativo de um derivado do ácido 2-hidróxi-5-fenilazobenzóico ou um hipoclorito de sódio ou produto de oxidação de peróxido de hidrogênio de um metabólito ativo de um sal não tóxico, farmaceuticamente aceitável de um ácido 2- hidróxi-5-fenilazobenzóico derivado, o derivado tendo a Fórmula I geral em que X é um grupo -SO2- ou -CO- e R] é um radical fenila ou carboximetilfenila ou é um radical da Fórmula - (CH2)n -Y, in que Y é um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo monoalquil- ou dialquil-amino, as porções alquila das quais contêm até 6 átomos de carbono ou um grupo ácido carboxílico ou sulfônico e η é um número inteiro de 1 a 6 e em que um ou mais dos átomos de hidrogênio no radical alquileno pode ser substituídos por grupos amino, grupos monoalquil- ou dialquil-amino, as porções alquila das quais contêm até 6 átomos de carbono ou radicais alquila e em que o radical -(CH2)n -Y é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio ou por intermédio de um anel de benzeno, com a condição de que R-NH-X- é outro que não um radical -CO-NH-CH2 -COOH. Por exemplo, o derivado do ácido 2-hidróxi-5-fenilazobenzóico é balsalazida. O metabólito ativo é, por exemplo, 5-ASA. O hipoclorito de sódio ou produto de oxidação de peróxido de hidrogênio de um metabólito ativo é, por exemplo, um produto de oxidação de 5-ASA. Artigo de Fabricação

O artigo de fabricação compreende, por exemplo, um recipiente que mantém uma composição farmacêutica de liberação imediata adequada para a administração oral de composto de 5-aminossalicilato em combinação com instruções impressa na rotulação fornecendo uma discussão de quando uma forma de dosagem particular deve ser administrada com alimento e quando deve ser tomado de estômago vazio. As formas de dosagem e protocolos de administração exemplares são descritos infra. A composição será contida em quaisquer recipientes adequados capazes de manter e dispensar uma forma de dosagem e que não irá interagir significantemente com a composição e estará ainda em relação física com a rotulação apropriada. As instruções de rotulação serão compatíveis com os métodos de tratamento como descritos anteriormente. A rotulação pode ser associada com o recipiente por meios que mantêm uma proximidade física dos dois, por meio de exemplo não limitante, ambos podem estar contidos em um material de embalagem, tal como, uma caixa ou envoltório plástico encolhível ou podem estar associados com as instruções ligadas ao recipiente, tais como, com cola que não obscureça as instruções de rotulação ou outra ligação ou meios de aderência. Um outro aspecto desta invenção é um artigo de fabricação

que compreende um recipiente que contém uma composição farmacêutica que compreende composto de 5-aminossalicilato em que o recipiente detém preferivelmente a composição do composto de 5-aminossalicilato na forma de dosagem única e é associado com instruções impressas na rotulação informando a absorção de diferenciação quando a composição farmacêutica é tomada com e sem alimento.

A frase "carregador farmaceuticamente aceitável" inclui material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tais como, um enchedor líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido no carregamento ou transporte de substância química de um órgão ou porção do corpo, a um outro órgão ou porção do corpo. Cada carregador é "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carregadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como, lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como, amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como, carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como, manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como, óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como, propileno glicol; (11) polióis, tais como, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como, oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água isenta de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis utilizadas em formulações farmacêuticas. Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como,

lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nas composições. Os exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis

incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como, ácido ascórbico, cloridreto de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfeto de sódio, sulfito de sódio e outros; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propila, tocoferol alfa e outros; e (3) agentes de quelação metálicos, tais como, ácido cítrico, etilenodiamina ácido tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e outros.

As composições que contêm o composto de 5-aminossalicilato incluem, por exemplo, aquelas adequada para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, aerossol percutânea e/ou parenteral. Por exemplo, para tratar um dreno biliar externo infetado, o composto de 5-aminossalicilato pode ser administrado percutaneamente por intermédio daquele dreno, resultando, desse modo, em uma administração "intrabiliar". As composições convenientemente, podem estar presentes na forma de dosagem única e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carregador para produzir uma forma de dosagem simples variará dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carregador para produzir uma forma de dosagem simples em geral, será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Em geral, de 100 %, essa quantidade variará de cerca de 1 % a cerca de 99 % do ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 % a cerca de 70 %, more preferivelmente de cerca de 10 % a cerca de 30 % ingrediente ativo.

Os métodos de preparação dessas composições de composto de 5-aminossalicilato incluem a etapa de colocar em associação o composto de 5-aminossalicilato com o carregador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas para, uniforme e intimamente, colocar em associação o composto de 5- aminossalicilato com carregadores líquidos ou carregadores sólidos finamente divididos ou ambos e depois, se necessário, modelar o produto.

As composições do composto de 5-aminossalicilato adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, tabletes, pastilhas em forma de losangos (que usa uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo ou como um elixir ou xarope ou como pastilhas (que usa uma base inerte, tal como, gelatina e glicerina ou sacarose e acácia) e/ou como colutórios e outros, cada um contendo uma quantidade predeterminada do composto de 5- aminossalicilato como um ingrediente ativo. Um composto também pode ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.

Nas formas de dosagem sólida para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos e outros), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como, citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou quaisquer dos seguintes: (1) enchedores ou extensores, tais como, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como, glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, tais como, parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como, compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como, caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tal como, um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas destes; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas como enchedores em cápsulas de gelatina cheias macias ou duras usando-se excipientes, tais como, lactose ou açúcares do leite, assim como, polietileno glicóis de peso molecular alto e outros.

Um tablete pode ser fabricado por compressão ou modelagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados usando-se aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente tensoativo ou dispersante. Os tabletes moldados podem ser fabricados por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

Os tabletes e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser, opcionalmente, contadas ou preparadas com revestimentos e cascas, tais como, revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Também podem ser formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles usando-se, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em várias proporções para fornecer o perfil de liberação desejada, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Estas podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactéria ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Essas composições também podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma maneira demorada. Os exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo também pode estar na forma micro encapsulada, se apropriada, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

As formas de dosagem líquidas para a administração oral do composto de 5-aminossalicilato incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluente inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas destas.

Além de diluentes inertes, as composições orais podem incluem adjuvantes, tais como, agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, corantes, perfumantes e conservante.

As suspensões, além do ativo do composto de 5- aminossalicilato podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar- ágar e tragacanto e misturas destes.

As composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado pela mistura do composto de 5-aminossalicilato com um ou mais excipientes não irritantes adequados ou carregadores que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato e que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberará o agente ativo.

As composições da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização que contêm tais carregadores como são conhecidos na técnica por serem apropriados.

As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica do composto de 5-aminossalicilato incluem pós, pulverizações, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto de 5-aminossalicilato pode ser misturado sob condições estéreis com um carregador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que podem ser requeridos.

Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além do composto de 5-aminossalicilato da presente invenção, excipientes, tais como, gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas destes.

Pós e pulverizações podem conter, além do composto de 5- aminossalicilato, excipientes, tais como, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. As pulverizações podem conter adicionalmente propelentes habituais, tais como, clorofluoroidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como, butano e propano.

O composto de 5-aminossalicilato pode ser alternativamente administrado por aerossol. Isto é realizado, por exemplo, pela preparação de um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas que contêm o composto. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarboneto) pode ser usada. Os nebulizadores sônicos são preferidos porque minimizam a exposição do agente para cisalhamento, que pode resultar na degradação do composto. Comumente, um aerossol aquoso é fabricado pela formulação de uma solução ou suspensão aquosa do agente junto com carregadores e estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis, convencionais. Os carregadores e estabilizadores variam com os requerimentos do composto particular, mas incluem tipicamente tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietileno glicol), albumina sérica semelhante à proteínas inócuas, ésteres de sorbitano, ácido oléico, lecitina, aminoácidos, tais como, glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois do açúcar. Os aerossóis, em geral, são preparados a partir de soluções isotônicas.

Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada do composto de 5-aminossalicilato a corpo. Tais formas de dosagem podem ser fabricadas pela dissolução ou dispersão do agente no meio apropriado. Os intensifícadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do ingrediente ativo através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada pelo fornecimento de uma taxa que controla membrana ou dispersa o ingrediente ativo em uma matriz polimérica ou gel.

As composições farmacêuticas da invenção, adequadas para a administração parenteral compreendem um ou mais do composto de 5- aminossalicilato em combinação com um ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas, isotônicas, estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis apenas antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.

Os exemplos de carregadores aquosos e não aquosos adequados, que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e outros) e misturas adequadas destas, óleos vegetais, tais como, óleo de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, tais como, oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como, lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerida no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.

Essas composições também podem conter adjuvantes, tais

como, conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenólico e outros. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como, açúcares, cloreto de sódio e outros nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmaceuticamente injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tal como, monoestearato de alumínio e gelatina.

Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um medicamento, é desejável reduzir a velocidade da absorção do medicamento da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo solubilidade em água insatisfatória. A taxa de absorção do medicamento depende então de sua taxa de dissolução que por sua vez depende do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção demorada de uma forma de medicamento administrado parenteralmente é realizada pela dissolução ou suspensão do medicamento em um veículo oleoso.

As formas de depósito injetáveis são fabricadas pela formação de matrizes de microencapsulação do composto de 5-aminossalicilato em polímeros biodegradáveis, tais como, polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de medicamento para polímero e a natureza do polímero particular utilizado, a taxa de liberação de medicamento pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas por captura de medicamento em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.

Quando o composto de 5-aminossalicilato é administrado como produto farmacêutico, a seres humanos e animais, este pode ser dado por si ou como uma composição farmacêutica que contém, por exemplo, de 0,1 a 99,5 % (mais preferivelmente, de 0,5 a 90 %) de ingrediente ativo em combinação com um carregador farmaceuticamente aceitável.

Em alguns casos, para melhorar, por exemplo, simultaneamente, as condições associadas com a condição para a qual o composto de 5-aminossalicilato é administrado, tal como, dor, candidíase, disfagia, odinofagia, mucosite, esofagite, pneumonite, estomatite ou xerostomia, o composto de 5-aminossalicilato pode ser formulado como uma combinação com outros agentes apropriados incluindo, mas não limitados a nistatina, cetoconazol, fluconazol, lidocaína, benzocaína, difenidramina, dimenidrinato, azelastina, cetirizina, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, triancinolona, beclometosona, budesonida, mometasona ou outro esteróide, anestésico local, agentes antifúngicos ou anti-histamínico. Essa formulação pode tomar a forma de um líquido viscoso e não viscoso, um composto aplicado topicamente, um aerossol ou um composto injetável. Indiferente à via de administração selecionada, o composto de

5-aminossalicilato, que pode ser usado em uma forma hidratada adequada e/ou às composições farmacêuticas da presente invenção, são formuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Os níveis de dosagem reais e o tempo de curso de

administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição e modo de administração, sem ser tóxica ao paciente. As formas de dosagem exemplares são divulgadas infra.

Kits

Kits são também fornecidos aqui, por exemplo, kits para tratamento de enterite e/ou diarréia em um paciente são fornecidos. Os kits podem conter, por exemplo, composição do composto de 5-aminossalicilato e instruções para o uso. As instruções para o uso podem conter informação de proscrição, informação de dosagem, informação de armazenamento e outros.

As composições embaladas também são fornecidas e podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5- aminossalicilato. O composto de 5-aminossalicilato e um carregador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que a composição é formulada para tratar um paciente que sofre de, ou é suscetível a um distúrbio de intestino e embalado com instruções para tratar um paciente que sofre de, ou é suscetível a um distúrbio de intestino. EXEMPLOS

Deve ser avaliado que a invenção não deve ser interpretada como limitada ao exemplo, que é agora descrito; preferivelmente, a invenção deve ser interpretada para incluir quaisquer e todas aplicações fornecidas aqui, e todas as variações equivalentes dentro da habilidade do profissional habitual.

Os níveis sistêmicos de balsalazida, 5-ASA e NASA foram medidos depois de uma dose oral única de 2,25 g (3 χ 750 mg) de balsalazida dissódica administrada (1) como uma cápsula intacta seguinte à um jejum durante a noite ou (2) como uma cápsula intacta seguinte a um café da manhã rico em gordura. Os pacientes machos saudáveis entre 18 e 45 anos de idade, que não foram fumantes por pelo menos 2 anos antes do estudo e têm um teste de urina negativa para medicamentos selecionados de abuso e um negativo de álcool (ETOH) foram usados. Os períodos de estudo foram separados por um mínimo de 4 dias. Os parâmetros farmacocinéticos padrão foram computados do plasma (Cmax, Tmax e AUCiast) e concentrações de urina (% excretada e Clr) para balsalazida e seus metabólitos (5-ASA, N-Ac5-ASA, 4-ABA e N-Ac-4-ABA) para os 17 pacientes que completaram os dois períodos de estudo conforme protocole. Os perfis farmacocinéticos totais observados para dosagem sob essas duas condições são mostradas na Figura 1. A demora no aparecimento de, e os níveis inferiores de 5-ASA e NASA podem ser claramente observados. Os parâmetros farmacocinéticos padrão são mostrados para ambas condições de dosagem na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo de Parâmetros Farmacocinéticos em BZPKlOOl

Tratamento A Tratamento B A vs. B Jejum Dieta rica em gordura valor ρ n= 17 η= 17 Cmax (ng/mL) 0,187 Balsalazida 511,5 ±323,18 446,3 ± 389,90 5-ASA 218,3 ±116,98 111,8 ± 135,93 <0,001 N-Ac-5-ASA 871,1 ±385,21 642,1 ±534,46 0,001 4-ABA 13,2 ±6,76 12,1± 8,61 0,279 N-Ac-4-ABA 42,4 ± 18,57 42,7± 27,96 0,609 AUCiast (ng*h/mL) 0,193 Balsalazida 1353,9 ±726,63 1522,6 ± 1006,20 5-ASA 2587,3± 1463,56 2096,4 ±2577,31 0,019 N-Ac-5-ASA 17859,8 ± 8145,31 17727,2 ± 13720,51 0,173 4-ABA 288,0 ± 158,11 302,0 ±262,07 0,378 N-Ac-4-ABA 1110,3 ±436,58 1127,8 ±778,07 0,404 Tmax (h) 0,068 Balsalazida 0,8 ±0,85 1,2 ± 1,11 5-ASA 8,2 ± 1,98 22,0 ± 8,23 <0,001 N-Ac-5-ASA 9,9 ±2,49 20,2 ± 8,94 <0,001 4-ABA 12,7 ±9,46 24,0 ±8,51 0,003 N-Ac-4-ABA 20,5 ± 12,30 25,4 ±7,41 0,085 a valor ρ derivado do teste de Dunnett para comparações múltiplas para Cmax e AUC!ast transformadas em Iog e do teste Wilcoxon Rank-Sum para valores observados de Tmax.

Quando dosado com uma refeição rica em gordura, padrão,

diminuições significantes são vistas nos níveis sistêmicos de 5-ASA e NASA como medido pelo parâmetro Cmax. Uma diminuição significante também foi observada nos níveis sistêmicos de 5-ASA como medido pela AUCiast· A dosagem com alimento, permite, portanto, menos exposição sistêmica ao total dos produtos de mesalamina 5-ASA e NASA, como são preferidos para a redução do perfil de efeito colateral de balsalazida. A Tabela 1 também mostra que a dosagem com alimento atrasa significantemente o Tmax que é uma medida do tempo para aparecimento no plasma de 5-ASA (8,2 horas vs 22,0 horas) e NASA (9,9 hora vs 20,2 hora). Essa demora é indicativa de um trânsito mais lento do medicamento através do trato GI.

Os dados do estudo de efeito de alimento é também exposto na

Tabela 2 como uma razão dos valores observados para o estado alimentado dividido por aqueles observados para o estado de jejum. A magnitude da diminuição no Cmax e AUCiast pode claramente ser vista nessa exposição de dados.

Tabela 2. Razões e Intervalos de Certeza de 90 % de Tratamentos Diferentes para Produtos Farmacocinéticos de Plasma para Balsalazida, 5-ASA e N-Ac-

5-ASA

Tratamento B/Aa Razão Limite Inferior Limite Superior C b v^max Balsalazida 0,791 0,597 1,048 5-ASA 0,427 0,294 0,620 N-Ac-5-ASA 0,639 0,505 0,809 AUCiastb Balsalazida 1,146 0,971 1,352 5-ASA 0,589 0,401 0,864 N-Ac-5-ASA 0,819 0,649 1,034

3Tratamento A = Em jejum; Tratamento B = Café da manhã rico em gordura; Tratamento C = Pulverizado em Maçã cozida com açúcar b Estimar razão e 90 % de CIs de ANOVA ajustando o modelo misto usando valores transformados em log: Iog (parâmetro) = grupo de estudo do período de tratamento do paciente (grupo de estudo), onde o assunto (grupo de estudo) foi um efeito aleatório, comparando-se a dieta rica em gordura vs. jejum, pulverizado vs. jejum e pulverizado vs. dieta rica em gordura.

A prolongação observada de Tmax e, portanto o trânsito mais lento através do GI poderia resultar em uma exposição aumentada de uma mucosa colônica ao 5-ASA terapeuticamente ativo. Se isso ocorrer, espera-se uma mudança na razão de NASA para ASA como visto no plasma. Para testar essa possibilidade as razões de plasma de NASA para 5-ASA foram examinadas. Esses dados são mostrados na Figura 2.

Os dados da Figura 2 mostram que a razão sistêmica de NASA para 5-ASA aumenta quando balsalazida é dada à pacientes que foram alimentados comparado com pacientes que ficaram em jejum. Portanto, é concluído que administrar balsalazida aos pacientes na presença de alimento prolonga o trânsito de 5-ASA no cólon e permite uma maior conversão de 5- ASA a NASA. O contato aumentado de 5-ASA com a mucosa colônica pode aumentar a eficácia do medicamento. Os níveis de 5-ASA sistêmicos inferiores podem diminuir o perfil do efeito colateral. Portanto, dosar pacientes UC com balsalazida concorrentemente com alimento é um regime de dose preferido mas inesperado.

Claims (44)

1. Método para aumentar a biodisponibilidade de um composto de 5-aminossalicilato, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5- aminossalicilato com alimento.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a biodisponibilidade do composto de 5-aminossalicilato é aumentada comparada com a administração do composto de 5- aminossalicilato sem alimento.

3. Método para aumentar a biodisponibilidade de 5-ASA para o cólon de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a biodisponibilidade de 5-ASA é aumentada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

5. Método para retardar o trânsito de 5-ASA no cólon de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende, administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato a um indivíduo em necessidade do mesmo com alimento.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o trânsito de 5-ASA é aumentado comparado com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

7. Método para diminuir o nível sistêmico de 5-ASA em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o nível sistêmico de 5-ASA é diminuído comparado com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

9. Método para diminuir a concentração plasmática máxima (Cm) de um composto de 5-aminossalicilato em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende, administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5- aminossalicilato com alimento.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a Cmax do composto de 5-aminossalicilato é diminuída comparada com a administração do 5-aminossalicilato sem alimento.

11. Método para retardar a Tmax de um composto de 5- aminossalicilato em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende, administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a Tmax do composto de 5-aminossalicilato é retardada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

13. Método para diminuir o grau de absorção (AUCiast) de um composto de 5-aminossalicilato em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende, administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a AUCiast do composto de 5-aminossalicilato é diminuída comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

15. Método para aumentar a razão sistêmica de NASA para 5- ASA em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende, administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a razão sistêmica de NASA para 5-ASA é aumentada comparada com a administração do composto de 5-aminossalicilato sem alimento.

17. Método para aumentar a conversão de 5-ASA para NASA em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende, administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5-aminossalicilato com alimento.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a conversão de 5-ASA para NASA é aumentada em um indivíduo administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de 5-aminossalicilato comparada com a administração um 5- aminossalicilato sem alimento.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto de 5-aminossalicilato compreende um ou mais de messalamina, sulfassalazina, olsalazina, ipsalazina, ácido salicilazobenzóico ou balsalazida.

20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 6,25 mg a cerca de 7000 mg/dia.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 750 mg a cerca de 6750 mg/dia.

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três tabletes da formulação três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 750 mg do composto de 5- aminossalicilato.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de dois tabletes da formulação três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 1125 mg do composto de 5- aminossalicilato.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de um tablete três vezes ao dia, em que cada tablete compreende cerca de 2250 mg do composto de 5-aminossalicilato.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem que varia entre cerca de 1 a cerca de 14 g por 70 kg de peso corporal por dia.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a administração ao indivíduo ocorre entre cerca de 30 minutos antes a cerca de 2 horas depois do consumo de alimento.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a administração ao indivíduo é substancialmente ao mesmo tempo como o consumo do alimento.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a administração ao indivíduo é imediatamente depois do consumo de alimento até cerca de 1 hora depois do consumo.

29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende uma composição farmacêutica na forma de um tablete, cápsula, líquido, suspensão, supositório ou enema.

30. Método para diminuir a taxa e grau de absorção de uma forma de dosagem oral de balsalazida como medidos pela concentração de medicamento ou metabólito deste atingida na corrente sangüínea com o tempo em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida em uma composição farmacêutica com alimento.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a balsalazida é de um recipiente que compreende rotulação informando que a administração com alimento resulta em uma diminuição na concentração plasmática máxima (Cmax) e grau de absorção (AUCiast) de balsalazida comparada com a administração sem alimento.

32. Método para usar balsalazida no tratamento de doença gastrointestinal, caracterizado pelo fato de que compreende: informar um indivíduo com uma doença gastrointestinal que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida com alimento resulta em uma diminuição em pelo menos um de Cmax, AUCiast ou absorção sistêmica de balsalazida comparada com a administração sem alimento.

33. Método para usar balsalazida no tratamento de distúrbios gastrointestinais, caracterizado pelo fato de que compreende alterar a biodisponibilidade oral de balsalazida pela: obtenção de balsalazida de um recipiente que forneça informação de que a administração de balsalazida com alimento aumenta a biodisponibilidade de balsalazida ou um metabólito deste para o cólon do indivíduo comparada com a administração sem alimento e ingestão da balsalazida com alimento.

34. Método para usar balsalazida no tratamento de distúrbios gastrointestinais, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida, com alimento, em que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição em pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida quando comparada com a administração de balsalazida em um estado de jejum; e informar o indivíduo de que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida em uma composição farmacêutica com alimento resulta em um ou mais de uma diminuição em pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida comparada com a administração em um estado de jejum.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a balsalazida é de um recipiente com rotulação impressa informando que a administração com alimento resulta em uma diminuição em pelo menos um de Cmax e AUCiast de balsalazida comparada com a administração em um estado de jejum.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a balsalazida é fornecida na forma de tablete.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a balsalazida é fornecida na forma de tablete de 750 mg.

38. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a rotulação impressa informa que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição no Cmax de cerca de 10 a cerca de 70 %.

39. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a rotulação impressa informa que a administração da balsalazida com alimento resulta em uma diminuição na AUCiast de cerca de 10 a cerca de 70 %.

40. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a rotulação impressa informa ainda que a administração da balsalazida com alimento resulta em um aumento em uma razão sistêmica de NASA para 5-ASA de cerca de 10 a cerca de 100 %.

41. Método para inibir o crescimento de uma espécie bacteriana em um indivíduo humano, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um indivíduo humano tendo uma infecção ou crescimento excessivo bacterianos uma composição farmaceuticamente aceitável contendo um composto de 5-aminossalicilato em uma dose eficaz para inibir o crescimento de uma espécie bacteriana no indivíduo humano com alimento.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o composto de 5-aminossalicilato é messalamina, sulfassalazina, olsalazina, ipsalazina, ácido salicilazobenzóico, balsalazida ou um ácido biliar conjugado.

43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a espécie bacteriana compreende um ou mais de uma espécie de Clostridium, uma bactéria anaeróbica ou uma bactéria aeróbica.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a espécie Clostridium é Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium botulinum ou Clostridium tetani.