BRPI0717613A2 - COMPOSITION ON TABLE OF MULTIPLE UNITS, PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND METHOD FOR INHIBITING GASTRIC ACID SECRETION - Google Patents

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BRPI0717613A2
BRPI0717613A2 BRPI0717613-9A2A BRPI0717613A BRPI0717613A2 BR PI0717613 A2 BRPI0717613 A2 BR PI0717613A2 BR PI0717613 A BRPI0717613 A BR PI0717613A BR PI0717613 A2 BRPI0717613 A2 BR PI0717613A2
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Pai M Raveendra
Khalid Rafi
Ajay Kumar Singla
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Description

COMPOSIÇÃO EM COMPRIMIDO DE MÚLTIPLAS UNIDADES, PROCESSO PARA O PREPARO DO MESMO E MÉTODO PARA INIBIR A SECREÇÃO DE ÁCIDOCOMPOSITION ON TABLE OF MULTIPLE UNITS, PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND METHOD FOR INHIBITING ACID SECRECTION

GÁSTRICOGASTRIC

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

A presente invenção está relacionada a composições em comprimido de múltiplas unidades de compostos de benzimidazol e processos de preparo do mesmo. As composições são úteis contra vários distúrbios gastrintestinais.The present invention relates to multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds and processes for preparing same. The compositions are useful against various gastrointestinal disorders.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Compostos de benzimidazol, tais como omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol ou enantiômeros individuais dos mesmos, são fortes inibidores da bomba de prótons e, assim, são amplamente utilizados como agentes terapêuticos para úlcera estomacal, úlcera duodenal, desordens de refluxo gastresofágico etc. por inibição da secreção deBenzimidazole compounds, such as omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole or individual enantiomers thereof, are strong proton pump inhibitors and thus are widely used as therapeutic agents for stomach ulcer, duodenal ulcer, gastroesophageal reflux disorders etc. by inhibiting the secretion of

II

2 0 ácido gástrico.20 gastric acid.

Os isômeros individuais de compostos de benzimidazol correspondentes são reportados como sendo mais úteis em terapia se comparados aos compostos racêmicos de benzimidazol. A 2 5 patente No. US 5,877,192 descreve o uso do (-)-enantiômero de omeprazol (esomeprazol), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de doenças relacionadas ao ácido gástrico. Devido à instabilidade de compostos de benzimidazol sob ambiente neutro e ácido, umidade, calor, solventes orgânicos e, até certo ponto, sob luz, foram tentadas diversas abordagens para formar uma formulação farmacêutica estável compreendendo um composto de benzimidazol. A maioria das preparações orais de benzimidazol tem revestimento entérico, devido à rápida degradação da droga nas condições ácidas do estômago. Isso é mais comumente conseguido formulando-se múltiplas formulações de unidade, isto é, grânulos com revestimento entérico contidosIndividual isomers of corresponding benzimidazole compounds are reported to be more useful in therapy compared to racemic benzimidazole compounds. US Patent No. 5,877,192 describes the use of omeprazole (-) - enantiomer (esomeprazole), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment of gastric acid related diseases. Due to the instability of benzimidazole compounds under neutral and acidic environment, moisture, heat, organic solvents and to some extent under light, various approaches have been attempted to form a stable pharmaceutical formulation comprising a benzimidazole compound. Most oral benzimidazole preparations are enteric coated due to the rapid degradation of the drug in acidic stomach conditions. This is most commonly accomplished by formulating multiple unit formulations, that is, enteric coated granules contained

>>

em cápsulas, grânulos com revestimento entérico prensados em comprimidos etc. e comprimidos com revestimento entérico de unidade individual.in capsules, enteric coated granules compressed into tablets etc. and single unit enteric coated tablets.

A farmacocinética das duas formulações difere consideravelmente. A formulação de múltiplas unidades (cápsulas ou comprimidos) geralmente sai gradualmente do estômago, seguindo para o intestino. Em contraste a isso, o comprimido de unidade individual entra no intestino e se dissolve como uma só unidade. Além disso, as pelotas com revestimento entérico das 2 0 formulações de múltiplas unidades se dispersam prontamente em contato com fluido, e são, portanto, adequadas a pacientes com dificuldades para engolir (pode ser dispersado em água ou suco, com o conteúdo sendo, assim, tomado oralmente pelo paciente) ou a pacientes sendo alimentados por tubos. Dentre as formulações 2 5 de múltiplas unidades, comprimidos oferecem a vantagem de uma boa estabilidade mecânica e de serem mais resistentes a adulterações do que cápsulas, o que é uma importante consideração em situações OTC ["over-the-counter", venda de drogas sem prescrição médica].The pharmacokinetics of the two formulations differ considerably. The multiple unit formulation (capsules or tablets) usually comes out gradually from the stomach into the gut. In contrast, the individual unit tablet enters the gut and dissolves as a single unit. In addition, the enteric-coated pellets of the 20 multi-unit formulations readily disperse in contact with fluid, and are therefore suitable for patients who have difficulty swallowing (may be dispersed in water or juice, with the content thus being , taken orally by the patient) or to patients being fed by tubes. Among multiple unit 25 formulations, tablets offer the advantage of good mechanical stability and are more tamper resistant than capsules, which is an important consideration in over-the-counter drug sales. no prescription].

30 As patentes Nos. US 4,786,505 e US 4,853,230 descrevem composições de compostos de benzimidazol tendo um revestimento entérico de núcleo alcalino e com camada de separação.30 Patents Nos. US 4,786,505 and US 4,853,230 describe compositions of benzimidazole compounds having an alkaline core enteric coating and separating layer.

No preparo de comprimidos de múltiplas unidades, aIn the preparation of multiple unit tablets, the

aplicação de forças de compressão à mistura de comprimido compreendendo partículas com revestimento entérico apresenta um problema no que diz respeito à força do revestimento e, especificamente, ao requerimento de se manterem a resistência ^lO gástrica e a integridade do comprimido e das unidades com revestimento entérico após a fabricação dos comprimidos.Applying compressive forces to the tablet mixture comprising enteric coated particles presents a problem with respect to the strength of the coating and specifically the requirement to maintain gastric strength and integrity of the tablet and enteric coated units. after the manufacture of the tablets.

É sabido que os agentes formadores de filme geralmente usados para revestir partículas não podem, sob condiçõesIt is known that film-forming agents generally used to coat particles cannot, under

normais, absorver os esforços mecânicos aplicados durante a fabricação dos comprimidos. Filmes compostos apenas por polímeros entéricos ou copolímeros têm propriedades mecânicas muito medíocres, a ponto de não suportarem o processo de fabricação dos comprimidos. A aplicação dessas forças deabsorb the mechanical stresses applied during tablet manufacture. Films composed solely of enteric polymers or copolymers have very poor mechanical properties to the extent that they do not support the tableting process. The application of these forces of

WW

2 0 compressão pode resultar no aparecimento de rachaduras no filme2 Compression may result in cracking of film

de revestimento entérico ou na partição do mesmo, resultando na perda parcial ou total das propriedades do revestimento com filme.enteric coating or partition thereof, resulting in partial or total loss of film coating properties.

A técnica anterior provê soluções como, por exemplo,The prior art provides solutions such as

modificação da composição dos filmes de revestimento entérico, de forma a melhorar substancialmente suas características mecânicas no que diz respeito às propriedades envolvidas na fabricação dos comprimidos, ou seja, suportando a aplicação demodification of the composition of enteric coating films to substantially improve their mechanical characteristics with respect to the properties involved in tablet manufacture, i.e. supporting the application of

3 0 forças de compressão. Melhorias na resistência gástrica e menos danos no filme podem também ser conseguidos usando-se excipientes que se deformem plasticamente durante a prensagem dos comprimidos. Soluções alternativas consistem em diluição/mistura das partículas com revestimento entérico com substâncias auxiliares que possam absorver os esforços físicos durante a fabricação dos comprimidos.30 compressive forces. Improvements in gastric strength and less damage to the film may also be achieved by using plastic deforming excipients during tablet pressing. Alternative solutions consist of dilution / mixing of enteric coated particles with auxiliary substances that can absorb physical stress during tablet manufacture.

0 documento nDrugs made in Germany [Drogas feitas na Alemanha]", 37(2) p. 53 (1994) descreve a combinação de ^lO Eudragit®. L30D e Eudragit®. NE30D para produzir comprimidos "multiparticulados" compreendendo as partículas com revestimento entérico."Drugs made in Germany", 37 (2), p. 53 (1994) describes the combination of 10 Eudragit®. L30D and Eudragit®. NE30D to produce "multiparticulate" tablets comprising the coated particles. enteric.

A patente europeia No. 0 723 43 6 Bl descreve uma forma de dosagem oral farmacêutica de comprimido de múltiplas unidades compreendendo excipientes de comprimidos e unidades com camadas individuais de revestimento entérico de um material nuclear contendo substância ativa na forma de omeprazol ou um de seus enantiômeros individuais, com o material nuclear sendo coberto por uma ou mais camadas, das quais pelo menos uma é uma camada de revestimento entérico, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento entérico compreende um piastificante na quantidade de 20-50% em peso do polímero da camada de revestimento entérico. Essa patente ensina que a camada de revestimento entérico contém plastificantes farmaceuticamente aceitáveis para se obterem as propriedades mecânicas desejáveis, tais como flexibilidade e dureza das camadas de revestimento entérico. A quantidade do plastificante é otimizada para cada fórmula de camada de revestimento entérico, 3 0 em relação ao polímero da camada de revestimento entérico selecionado, ao piastificante selecionado e à quantidade do polímero citado aplicada, de modo que as propriedades mecânicas, isto é, flexibilidade e dureza da camada de revestimento entérico, sejam ajustadas para que a resistência a ácido das pelotas cobertas com a camada de revestimento entérico não diminua significativamente durante a compressão das pelotas em comprimidos.European Patent No. 0 723 43 6 Bl describes a multi-unit oral pharmaceutical dosage form comprising tablet excipients and units with single enteric coating layers of a nuclear material containing active substance in the form of omeprazole or one of its enantiomers. Nuclear material being covered by one or more layers, of which at least one is an enteric coating layer, characterized in that the enteric coating layer comprises a plasticizer in the amount of 20-50% by weight of the polymer. of the enteric coating layer. This patent teaches that the enteric coating layer contains pharmaceutically acceptable plasticizers to achieve desirable mechanical properties such as flexibility and hardness of the enteric coating layers. The amount of plasticizer is optimized for each enteric coating layer formula, 30 with respect to the polymer of the selected enteric coating layer, the selected plasticizer and the amount of quoted polymer applied, so that the mechanical properties, ie flexibility and hardness of the enteric coating layer are adjusted so that the acid resistance of the enteric coating layer pellets does not significantly decrease during tablet pellet compression.

A patente europeia No. 0 723 437 Bl descreve uma forma de dosagem oral farmacêutica de comprimido de múltiplas unidades de um ácido lábil inibidor de H+K+-ATPase ou um de seus enantiômeros individuais, com o material nuclear sendo coberto por uma ou mais camadas, das quais pelo menos uma é uma camada de revestimento entérico, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento entérico tem uma espessura de pelo menos um e de que essa camada compreende um plastificante em uma quantidade de 15-20% em peso do polímero da camada de revestimento entérico.European Patent No. 0 723 437 B1 describes a multi-unit oral pharmaceutical dosage form of a H + K + -ATPase inhibiting labile acid or one of its individual enantiomers, with the nuclear material being covered by one or more layers. of which at least one is an enteric coating layer, characterized in that the enteric coating layer has a thickness of at least one and that this layer comprises a plasticizer in an amount of 15-20% by weight of the polymer. of the enteric coating layer.

O pedido de patente europeia No. 0 723 777 Al descreve umEuropean patent application No. 0 723 777 A1 describes a

comprimido contendo grânulos entéricos preparados prensando-se uma mistura de grânulos entéricos com pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo em hidrotalcita sintética, gel seco de hidróxido de alumínio, um coprecipitado de hidróxido de alumínio com hidrogeno-carbonato de sódio, hidróxido de alumínio e magnésio, silicato de alumínio sintético e aminoacetato de di-hidroxi-alumínio. Os grânulos com revestimento entérico incluem um plastificante, preferivelmente adicionado durante a formulação do revestimento a ser utilizado nos grânulos, a 15-40% p/p, e, de preferência, a 30-40% p/p, com respeito à quantidade total do revestimento entérico.tablet containing enteric granules prepared by pressing a mixture of enteric granules with at least one member selected from the group consisting of synthetic hydrotalcite, dry aluminum hydroxide gel, a coprecipitate of aluminum hydroxide with sodium hydrogen carbonate, aluminum hydroxide and magnesium, synthetic aluminum silicate and dihydroxy aluminum aminoacetate. Enteric coated granules include a plasticizer, preferably added during formulation of the coating to be used in the granules, at 15-40% w / w, and preferably at 30-40% w / w, with respect to the total amount. of the enteric coating.

O pedido PCT No. WO 02/19991 descreve uma forma de dosagem "multiparticulada", produzida a partir de partículas prensadas com agentes aglutinantes convencionais. Tais partículas contêm iam ingrediente farmacêutico ativo e são cobertas com um revestimento resistente a suco gástrico consistindo em um copolímero de metacrilato e mais de 15% e até 50% em peso do plastificante propileno glicol em relação ao copolímero de metacrilato.PCT Application No. WO 02/19991 discloses a "multiparticulate" dosage form produced from particles pressed with conventional binding agents. Such particles contain the active pharmaceutical ingredient and are covered with a gastric juice resistant coating consisting of a methacrylate copolymer and more than 15% and up to 50% by weight of the propylene glycol plasticizer relative to the methacrylate copolymer.

O pedido de patente No. US 2006/0018964 descreve um comprimido "multiparticulado" compreendendo uma substância farmaceuticamente ativa, na forma de partículas com revestimento entérico, e uma mistura de excipientes de comprimido, onde a mistura de excipientes compreende: um primeiro diluente selecionado do grupo consistindo em xilitol, maltitol e misturas dos mesmos, onde o primeiro diluente está presente em uma forma diretamente compressível; um agente desagregante; um agente lubrificante; e ao menos um outro diluente, e sendo que a proporção de a) o primeiro diluente em relação a b) o(s) outro(s) diluente(s) é menos que 5/95 (peso/peso). A composição do revestimento entérico pode também compreender um plastificante. O plastificante é geralmente usado em uma proporção total de, no máximo, 40%, de preferência entre 10% e 3 0%, expressa em peso com respeito ao peso seco de polímero. Entretanto, os exemplos descritos nesse pedido de patente alegam que os microgrânulos com revestimento entérico 3 0 são manufaturados de acordo com os ensinamentos da técnica anterior WO 96/01623 (pedido PCT correspondente a EP 0 723 436 BI) .US Patent Application No. 2006/0018964 describes a "multiparticulate" tablet comprising a pharmaceutically active substance, in the form of enteric coated particles, and a mixture of tablet excipients, wherein the excipient mixture comprises: a first diluent selected from group consisting of xylitol, maltitol and mixtures thereof, where the first diluent is present in a directly compressible form; a disintegrating agent; a lubricating agent; and at least one other diluent, and the ratio of a) the first diluent to b) the other diluent (s) is less than 5/95 (w / w). The enteric coating composition may also comprise a plasticizer. The plasticizer is generally used in a total ratio of up to 40%, preferably 10% to 30%, expressed by weight with respect to the polymer dry weight. However, the examples described in that patent application claim that the enteric coated microgranules 30 are manufactured according to the prior art teachings WO 96/01623 (PCT application corresponding to EP 0 723 436 B1).

No entanto, existe ainda a necessidade de um desenvolvimento de preparações de múltiplas unidades com camada de revestimento entérico com boas estabilidades mecânica e química. Descobrimos, surpreendentemente, que comprimidos de múltiplas unidades de compostos de benzimidazol tendo propriedades mecânicas desejadas e boa resistência a ácidoHowever, there is still a need for the development of multi-unit enteric coating preparations with good mechanical and chemical stability. Surprisingly, we found that multiple unit tablets of benzimidazole compounds having desired mechanical properties and good acid resistance

II

podem ser preparados utilizando-se um plastificante na camada de revestimento entérico em uma quantidade inferior àquela descrita na técnica anterior.they may be prepared by using a plasticizer in the enteric coating layer in an amount less than that described in the prior art.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

1515

Composições de comprimidos de múltiplas unidades de compostos de benzimidazol são descritas.Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds are described.

De acordo com uma concretização, a composição emAccording to one embodiment, the composition in

2 0 comprimido de múltiplas unidades compreende: a) um ou maisThe multiple unit tablet comprises: a) one or more

excipientes de comprimido e b) um múltiplo de unidades nucleares cobertas por revestimento entérico contendo um composto de benzimidazol, em que cada unidade nuclear é coberta com uma camada de revestimento entérico compreendendo umtablet excipients and b) a multiple of enteric coating-covered nuclear units containing a benzimidazole compound, wherein each nuclear unit is covered with an enteric coating layer comprising a

plastif icante em uma quantidade de menos que 15% em peso do polímero da camada de revestimento entérico.plasticizer in an amount of less than 15% by weight of the enteric coating layer polymer.

De acordo com outra concretização, a composição em comprimido de múltiplas unidades compreende: a) um ou maisAccording to another embodiment, the multiple unit tablet composition comprises: a) one or more

3 0 excipientes de comprimido e b) um múltiplo de unidades nucleares cobertas por revestimento entérico contendo um composto de benzimidazol, em que cada unidade nuclear é coberta com uma camada de revestimento entérico compreendendo um plastif icante em uma quantidade entre 8% e 14% em peso do polímero da camada de revestimento entérico.And tablet excipients and b) a plurality of enteric coated core units containing a benzimidazole compound, wherein each core unit is covered with an enteric coating layer comprising a plasticizer in an amount between 8% and 14% by weight. of the enteric coating layer polymer.

De acordo com ainda outra concretização, a composição em comprimido de múltiplas unidades compreende: a) um ou mais excipientes de comprimido e b) um múltiplo de unidadesAccording to yet another embodiment, the multiple unit tablet composition comprises: a) one or more tablet excipients and b) a multiple of units

>>

nucleares cobertas por revestimento entérico contendo um composto de benzimidazol, em que cada unidade nuclear é coberta com uma camada de revestimento entérico compreendendo um plastif icante em uma quantidade de menos que 15% em peso do polímero da camada de revestimento entérico e a camada de revestimento entérico é adicionalmente revestida por uma camada de "sobrerrevestimento".enteric coating-covered nuclear compounds containing a benzimidazole compound, wherein each nuclear unit is covered with an enteric coating layer comprising a plasticizer in an amount of less than 15% by weight of the enteric coating layer polymer and the coating layer. The enteric layer is additionally coated with an "overcoat" layer.

De acordo com uma concretização adicional, a composição em ^ comprimido de múltiplas unidades compreende: a) um ou mais excipientes de pastilhas e b) um múltiplo de unidades nucleares cobertas por revestimento entérico contendo um composto de benzimidazol, em que cada unidade nuclear é coberta com uma camada de revestimento entérico compreendendo um plastificante em uma quantidade entre 8% e 14% em peso do polímero da camada 2 5 de revestimento entérico e a camada de revestimento entérico é adicionalmente revestida por uma camada de sobrerrevestimento compreendendo um plastificante em uma quantidade de 0% a 30% em peso do polímero da camada de revestimento entérico. De acordo com uma concretização adicional, o processo de preparo de uma composição em comprimido de múltiplas unidades da presente invenção é descrito.According to a further embodiment, the multiple unit tablet composition comprises: a) one or more tablet excipients and b) a multiple of enteric coated core units containing a benzimidazole compound, wherein each core unit is coated with an enteric coating layer comprising a plasticizer in an amount between 8% and 14% by weight of the enteric coating layer polymer and the enteric coating layer is further coated by an overcoating layer comprising a plasticizer in an amount of 0 % to 30% by weight of the enteric coating layer polymer. According to a further embodiment, the process of preparing a multiple unit tablet composition of the present invention is described.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

0 termo "composto de benzimidazol" usado aqui se refere a qualquer um dos compostos pertencentes à categoria de benzimidazol usados para desordens gastrintestinais e pode ser selecionado dentre omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, leminoprazol e pariprazol, incluindo seus enantiômeros individuais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e misturas. Por exemplo, o composto de benzimidazol pode ser esomeprazol na forma de um sal alcalino farmaceuticamente aceitável, tal como esomeprazol cálcio ou esomeprazol magnésio. 0 composto de benzimidazol pode estar nas formas tanto cristalina quanto amorfa.The term "benzimidazole compound" used herein refers to any of the benzimidazole compounds used for gastrointestinal disorders and may be selected from omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, leminoprazole and pariprazole, including their individual enantiomers, pharmaceutically acceptable salts. , solvates and mixtures. For example, the benzimidazole compound may be esomeprazole in the form of a pharmaceutically acceptable alkaline salt such as esomeprazole calcium or esomeprazole magnesium. The benzimidazole compound may be in either crystalline or amorphous forms.

0 núcleo pode estar na forma de pelotas, grânulos ou contas. 0 núcleo pode ser ácido, alcalino ou neutro, dependendo do tipo de formulação. 0 núcleo pode conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo em veículos inertes, aglutinantes, diluentes, desagregantes, lubrificantes / deslizantes, solubilizantes / agentes umectantes e misturas dos mesmos. 0 veículo inerte pode ser revestido com o composto de benzimidazol e um ou mais dos aglutinantes, desagregantes, lubrificantes / deslizantes, solubilizantes / agentes umectantes e misturas dos mesmos. O veículo inerte pode compreender amido, celulose microcristalina ou esferas de açúcar como sementes de açúcar não-parelhas (nonpareil sugar seeds).The core may be in the form of pellets, granules or beads. The core may be acidic, alkaline or neutral, depending on the type of formulation. The core may contain one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of inert carriers, binders, diluents, disintegrants, lubricants / glidants, solubilizers / wetting agents and mixtures thereof. The inert carrier may be coated with the benzimidazole compound and one or more of the binders, breakers, lubricants / sliders, solubilizers / wetting agents and mixtures thereof. The inert carrier may comprise starch, microcrystalline cellulose or sugar spheres as nonpareil sugar seeds.

Geralmente, os diluentes podem ser selecionados de um ouGenerally, diluents may be selected from one or more

mais dentre açúcares como dextrose, glicose, lactose; alcoóis de açúcar como sorbitol, xilitol, manitol; derivados de celulose como celulose em pó, celulose microcristalina; amidos como amido de cereais, amido pré-gelatinizado, amido de milho emore from sugars like dextrose, glucose, lactose; sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, mannitol; cellulose derivatives such as powdered cellulose, microcrystalline cellulose; starches such as cereal starch, pregelatinized starch, cornstarch and

>>

'10 misturas dos mesmos.'10 mixtures thereof.

Geralmente, os aglutinantes são selecionados de um ou mais dentre derivados de celulose como hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose; gomas como goma xantana,Generally, the binders are selected from one or more cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose; gums like xanthan gum,

goma acácia, adraganta; polímeros de vinilpirrolidona hidrossolúveis como polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila; açúcares como sorbitol, manitol e misturas dos mesmos.acacia gum, tragacanth; water soluble vinylpyrrolidone polymers such as polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone copolymer and vinyl acetate; sugars such as sorbitol, mannitol and mixtures thereof.

2 0 Geralmente, os desagregantes são selecionados de um ou2 0 Generally, breakers are selected from one or more

mais dentre amido glicolato de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido de cereais e misturas dos mesmos.more from sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, crospovidone, cereal starch and mixtures thereof.

Os solubilizantes / agentes umectantes podem serSolubilizers / wetting agents may be

selecionados de um ou mais dentre lauril sulfato de sódio, polissorbato 80 e misturas dos mesmos. Os lubrificantes / deslizantes podem ser selecionados de um ou mais dentre estearato de magnésio, talco, estearil fumarato de sódio, dióxido de silício coloidal e misturas dos mesmos.selected from one or more of sodium lauryl sulphate, polysorbate 80 and mixtures thereof. Lubricants / glidants may be selected from one or more of magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide and mixtures thereof.

30 O núcleo pode ser revestido com uma camada de separação anterior à camada de revestimento entérico. A camada de separação é feita de material substancialmente hidrossolúvel, que é capaz de se dissolver ou formar um gel em contato com água. Tal material pode incluir um polímero substancialmente hidrossolúvel e/ou excipientes substancialmente hidrossolúveis. Os excipientes substancialmente hidrossolúveis podem ser selecionados dentre glicose, lactose, manitol, sorbitol, sacarose, dextrose e misturas dos mesmos. Os polímeros ^lO substancialmente hidrossolúveis podem ser selecionados dentre hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona, alginato de sódio, carboximetil celulose de sódio, copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila.The core may be coated with a separating layer prior to the enteric coating layer. The separating layer is made of substantially water soluble material which is capable of dissolving or forming a gel in contact with water. Such material may include a substantially water soluble polymer and / or substantially water soluble excipients. Substantially water-soluble excipients may be selected from glucose, lactose, mannitol, sorbitol, sucrose, dextrose and mixtures thereof. Substantially water soluble polymers may be selected from hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, vinylpyrrolidone copolymer and vinyl acetate.

Uma camada de revestimento entérico é aplicada sobre oAn enteric coating layer is applied over the

núcleo revestido com a camada de separação utilizando-se técnicas adequadas de revestimento. A camada de revestimento entérico pode incluir polímeros tais como ftalato acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalatocore coated with the separating layer using suitable coating techniques. The enteric coating layer may include polymers such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, phthalate

ff

acetato de polivinila, carboximetiletilcelulose, copolímeros de ácido metacrílico, por exemplo, compostos conhecidos pelas marcas registradas Eudragit NE3 0D, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit L 100 55 ou misturas dos mesmos. A camada de revestimento entérico contém plastificantes e pode tambémpolyvinyl acetate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid copolymers, for example compounds known under the trademarks Eudragit NE30D, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit L 100 55 or mixtures thereof. The enteric coating layer contains plasticizers and can also

2 5 incluir excipientes inertes como talco, dióxido de titânio,25 include inert excipients such as talc, titanium dioxide,

dióxido de silício coloidal, hidroxipropilmetil celulose e crospovidona. 0 plastificante é utilizado em uma quantidade de menos de 15% em peso do polímero da camada de revestimento entérico. Por exemplo, a quantidade de plastificante podecolloidal silicon dioxide, hydroxypropyl methyl cellulose and crospovidone. The plasticizer is used in an amount of less than 15% by weight of the enteric coating layer polymer. For example, the amount of plasticizer may

3 0 variar de 8% a 14% em peso do polímero da camada de revestimento entérico. Por exemplo, a quantidade de plastificante pode ser de 13% em peso do polímero da camada de revestimento entérico. Essas quantidades do plastificante na camada de revestimento entérico proporcionam as propriedades mecânicas desejadas, tais como flexibilidade e dureza das camadas de revestimento entérico. A resistência a ácido do núcleo coberto pela camada de revestimento entérico não diminui significativamente durante a prensagem do núcleo em comprimidos. Os plastificantes podem ser selecionados de um ou ^lO mais dentre triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutila, álcool cetílico, polietileno glicóis, polissorbatos e misturas dos mesmos.30 range from 8% to 14% by weight of the enteric coating layer polymer. For example, the amount of plasticizer may be 13% by weight of the enteric coating layer polymer. Such amounts of plasticizer in the enteric coating layer provide the desired mechanical properties such as flexibility and hardness of the enteric coating layers. The acid resistance of the core covered by the enteric coating layer does not decrease significantly during tableting of the core. Plasticizers may be selected from one or more of triacetin, citric acid esters, phthalic acid esters, dibutyl sebacate, cetyl alcohol, polyethylene glycols, polysorbates and mixtures thereof.

0 núcleo coberto pela camada de revestimento entérico pode ser adicionalmente coberto por uma ou mais camadas de sobrerrevestimento. Os materiais para camadas de sobrerrevestimento são compostos farmaceuticamente aceitáveis, como açúcar, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, acetato de polivinila, hidroxipropil celulose,The core covered by the enteric coating layer may additionally be covered by one or more overcoating layers. Overcoating layer materials are pharmaceutically acceptable compounds such as sugar, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, hydroxypropyl cellulose,

>>

metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio, usados individualmente ou em misturas. Aditivos, tais como plastificantes, corantes, pigmentos, diluentes (fillers) , agentes antipegajosidade e antiestáticos, como estearato de magnésio, dióxido de titânio e talco também podem ser incluídos na camada de sobrerrevestimento. A camada de sobrerrevestimento pode conter plastif icantes em uma quantidade entre 0% e 3 0% em peso do polímero da camada de revestimento entérico. Por exemplo, a quantidade do plastif icante pode variar entre 5% e 20% em peso do polímero da camada de revestimento entérico. A citada camada de sobrerrevestimento pode adicionalmente prevenir uma potencial aglomeração de núcleo com camada de revestimento entérico, proteger a camada de revestimento entérico de rachaduras durante o processo de compactação e aperfeiçoar o processo de fabricação dos comprimidos.methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, used individually or in blends. Additives such as plasticizers, dyes, pigments, fillers, anti-tackiness and antistatic agents such as magnesium stearate, titanium dioxide and talc may also be included in the overcoat layer. The overcoat layer may contain plasticizers in an amount between 0% and 30% by weight of the enteric coating layer polymer. For example, the amount of plasticizer may range from 5% to 20% by weight of the enteric coating layer polymer. Said overcoating layer may further prevent potential enteric coating layer core agglomeration, protect the enteric coating layer from cracking during the compaction process and improve the tabletting process.

A camada de separação, a camada de revestimento entérico e a camada de sobrerrevestimento podem ser aplicadas ao núcleo através de procedimentos de revestimento ou de aplicação deThe separation layer, the enteric coating layer and the overcoating layer may be applied to the core by coating or application procedures.

ff

camadas em equipamentos adequados, tais como uma drageadeira, um granulador de revestimento ou em um aparato de leito fluidizado usando água e/ou solventes orgânicos para o processo de aplicação de camada.layers in suitable equipment such as a dredger, coating granulator or fluidized bed apparatus using water and / or organic solvents for the layer application process.

As unidades nucleares com camadas de revestimento entéricoNuclear units with enteric coating layers

múltiplo são misturadas a um ou mais excipientes de comprimido e prensadas em uma forma de dosagem de comprimido de múltiplas unidades. As unidades nucleares com camadas de revestimento entérico, com ou sem uma camada de sobrerrevestimento, sãoMultiple tablets are mixed with one or more tablet excipients and pressed into a multiple unit tablet dosage form. Nuclear units with enteric coating layers, with or without an overcoat layer, are

II

misturadas a excipientes de comprimido, tais como diluentes, aglutinantes, desagregantes, lubrificantes e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, e prensados na forma de comprimidos.mixed with tablet excipients such as diluents, binders, disintegrants, lubricants and other pharmaceutically acceptable additives, and compressed into tablets.

Geralmente, os diluentes podem ser selecionadas de um ouGenerally, diluents may be selected from one or more

mais dentre açúcares como dextrose, glicose, lactose; alcoóis de açúcar como sorbitol, xilitol, manitol; derivados de celulose como celulose em pó, celulose microcristalina; amidos como amido de cereais, amido pré-gelatinizado, amido de milho emore from sugars like dextrose, glucose, lactose; sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, mannitol; cellulose derivatives such as powdered cellulose, microcrystalline cellulose; starches such as cereal starch, pregelatinized starch, cornstarch and

3 0 misturas dos mesmos. Geralmente, os aglutinantes são selecionados de um ou mais dentre derivados de celulose como hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose; gomas como goma xantana, goma acácia, adraganta; polímeros de vinilpirrolidona hidrossolúveis como polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila; açúcares como sorbitol, manitol e misturas dos mesmos.30 mixtures thereof. Generally, the binders are selected from one or more cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose; gums such as xanthan gum, acacia gum, adraganta; water soluble vinylpyrrolidone polymers such as polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone copolymer and vinyl acetate; sugars such as sorbitol, mannitol and mixtures thereof.

Geralmente, os desagregantes são selecionados de um ouGenerally, breakers are selected from one or more

mais dentre amido glicolato de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido de cereais e misturas dos mesmos.more from sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, crospovidone, cereal starch and mixtures thereof.

Os lubrificantes / deslizantes podem ser selecionados deLubricants / sliders can be selected from

um ou mais dentre estearato de magnésio, talco, estearil fumarato de sódio, dióxido de silício coloidal e misturas dos mesmos.one or more of magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide and mixtures thereof.

De acordo com uma concretização, o processo para o preparoAccording to one embodiment, the process for preparing

II

2 0 da composição em comprimido de múltiplas unidades compreende as20 of the multiple unit tablet composition comprises the

etapas de:steps of:

a) preparar múltiplas unidades nucleares compreendendo o composto de benzimidazol e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,a) preparing multiple nuclear units comprising the benzimidazole compound and one or more pharmaceutically acceptable excipients;

b) revestir o núcleo da etapa (a) com uma camada deb) coat the core of step (a) with a layer of

separação,separation,

c) cobrir o núclc) cover the core

eo da etapa (b) com uma camada de revestimento entérico compreendendo um piastificante em uma quantidade de menos que 15% em peso do polímero da camada deoil of step (b) with an enteric coating layer comprising a pasteurizer in an amount of less than 15% by weight of the polymer of the

3 0 revestimento entérico, d) misturar as múltiplas unidades nucleares cobertas por revestimento entérico da etapa (c) com um ou mais excipientes de comprimido, eEnteric coating, d) mixing the multiple enteric coated core units of step (c) with one or more tablet excipients, and

e) prensar a mistura da etapa (d) em comprimidos.e) compressing the mixture of step (d) into tablets.

55th

De acordo com outra concretização, o processo para o preparo da composição em comprimido de múltiplas unidades compreende as etapas de:According to another embodiment, the process for preparing the multiple unit tablet composition comprises the steps of:

ιι

a) preparar múltiplas unidades nucleares compreendendo o(a) prepare multiple nuclear units comprising the

composto de benzimidazol e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,benzimidazole compound and one or more pharmaceutically acceptable excipients,

b) revestir o núcleo da etapa (a) com uma camada de separação,b) coat the core of step (a) with a separating layer,

c) cobrir o núcleo da etapa (b) com uma camada dec) cover the core of step (b) with a layer of

revestimento entérico compreendendo um plastificante em uma quantidade de menos que 15% em peso do polímero da camada de revestimento entérico,enteric coating comprising a plasticizer in an amount of less than 15% by weight of the enteric coating layer polymer,

d) cobrir as múltiplas unidades nucleares cobertas por(d) cover the multiple nuclear units covered by

II

2 0 revestimento entérico da etapa (c) com uma camada de sobrerrevestimento,20 the enteric coating of step (c) with an overcoat layer,

e) misturar as múltiplas unidades nucleares sobrerrevestidas da etapa (d) com um ou mais excipientes de comprimido, ee) mixing the multiple overcoated nuclear units of step (d) with one or more tablet excipients, and

f) prensar a mistura da etapa (e) em comprimidos.f) compressing the mixture from step (e) into tablets.

0 comprimido prensado é opcionalmente coberto com um revestimento de filme não-funcional para se obter uma superfície lisa do comprimido e aprimorar ainda mais a estabilidade do· comprimido durante o empacotamento e o transporte.The pressed tablet is optionally covered with a non-functional film coating to provide a smooth tablet surface and further enhance tablet stability during packaging and shipping.

Os seguintes exemplos não-limitantes descrevem as várias concretizações:The following non-limiting examples describe the various embodiments:

Exemplo 1Example 1

Qtd (mg/unidade) Ingredientes Força (40mg) Força C2Omg) 40 mg 20 mg Esferas de açúcar 60 30 Camada da droga Esomeprazol magnésio equiv. a 44, 5 22,25 esomeprazol Hidroxipropil celulose 16, 0 8,0 Crospovidona 5,0 2,5 Água purificada quant. suf. q.s. Total 125, 5 62, 75 Camada de separação Polivinil pirrolidona 14, 5 7,25 Polietileno glicol 400 1,0 0,5 Talco 4,0 2,0 Água purificada/Álcool q.s. q.s. isopropilico Total 145, 0 72, 5 Camada de revestimento entérico Ftalato de hidroxipropilmetil 98, 77 49,39 celulose HPMCP (HP-55S) Ftalato de hidroxipropilmetil 42, 33 21, 17 celulose HPMCP (HP-50) Ftalato de dietila 18, 4 9,2 Acetona q. s. q.s. Água purificada q. s. q.s. Total 304, 5 152,25 Camada de sobrerrevestimento Hidroxipropilcelulose 6,0 3,0 Polietileno glicol (PEG 6000) 9,0 4,5 Álcool isopropilico/ q. s. q.s. Diclorometano Total 319,5 159,75 Compressão (prensagem) Crospovidona 58 29 Celulose microcristalina PH 101 502, 5 251,25 Celulose microcristalina PH 112 211 105, 5 Polivinilpirrolidona/ Hidroxipropilcelulose 105 52, 5 Estearil fumarato de sódio 4,0 2,0 Total 1200 600 Revestimento de filme Opadry rosa 30 15 Álcool isopropílico q.s. q.s . Diclorometano q.s. q.s.Qty (mg / unit) Ingredients Strength (40mg) Strength C2Omg) 40 mg 20 mg Sugar Balls 60 30 Drug Layer Esomeprazole Magnesium equiv. at 44.55 22.25 esomeprazole Hydroxypropyl cellulose 16.0 8.0 Crospovidone 5.0 2.5 Purified water quant. suffix q.s. Total 125.562 62.75 Separation layer Polyvinyl pyrrolidone 14.5 7.25 Polyethylene glycol 400 1.0 0.5 Talc 4.0 2.0 Purified Water / Alcohol q.s. q.s. Total isopropyl 145.0.0 72.5 Enteric Coating Layer Hydroxypropylmethyl Phthalate 98, 77 49.39 Cellulose HPMCP (HP-55S) Hydroxypropylmethyl Phthalate 42, 33 21.17 Cellulose HPMCP (HP-50) Diethyl Phthalate 18.4 9.2 Acetone q. s. q.s. Purified water q. s. q.s. Total 304.5 152.25 Overcoat layer Hydroxypropylcellulose 6.0 3.0 Polyethylene glycol (PEG 6000) 9.0 4.5 Isopropyl alcohol / q. s. q.s. Total Dichloromethane 319.5 159.75 Compression (pressing) Crospovidone 58 29 Microcrystalline Cellulose PH 101 502, 5 251.25 Microcrystalline Cellulose PH 112 211 105.5 Polyvinylpyrrolidone / Hydroxypropylcellulose 105 52.5 Sodium Stearyl Fumarate 4.0 2.0 Total 1200 600 Pink Opadry Film Coating 30 15 Isopropyl Alcohol qs q.s. Dichloromethane q.s. q.s.

Processo de preparo:Preparation Process:

Aplicação das camadas de drogaDrug Layer Application

1. Esferas de açúcar foram peneiradas através de malhas #36 BSS e #60 BSS e foi coletada a fração retida entre as malhas #36-60 BSS.1. Sugar beads were sieved through # 36 BSS and # 60 BSS meshes and the fraction retained between # 36-60 BSS meshes was collected.

2. Hidroxipropilcelulose e crospovidona foram peneiradas2. Hydroxypropylcellulose and crospovidone were sieved

através de uma malha #3 0 BSS e em seguida dispersadas em água purificada sob agitação mecânica para obtenção de uma dispersão.through a # 30 BSS mesh and then dispersed in purified water under mechanical agitation to obtain a dispersion.

3. Esomeprazol magnésio foi peneirado através de uma malha3. Esomeprazole magnesium was sieved through a mesh

#3 0 BSS e em seguida dispersado na dispersão da etapa 2.# 3 0 BSS and then dispersed in the dispersion of step 2.

4. As esferas de açúcar da etapa 1 foram carregadas em uma revestidora Wurster e revestidas com a dispersão da etapa 2 0 3 para obtenção de grânulos com camada de droga. 5. Os grânulos obtidos na etapa 4 foram secados à temperatura de produto de 3 5 ± 52C durante 15-3 0 minutos.4. The sugar beads from step 1 were loaded into a Wurster Coater and coated with the dispersion from step 20 to obtain drug layer granules. 5. The granules obtained in step 4 were dried at a product temperature of 35 ± 52 ° C for 15-30 minutes.

Ceunada de separaçãoBreakdown of separation

6. Polivinilpirrolidona foi peneirada através de uma malha #3 0 BSS e dissolvida em água purificada/álcool isopropílico e, em seguida, polietileno glicol (PEG 400) foi adicionado à solução.6. Polyvinylpyrrolidone was sieved through a # 30 BSS mesh and dissolved in purified water / isopropyl alcohol and then polyethylene glycol (PEG 400) was added to the solution.

7. Talco foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS e dispersado na solução da etapa 6.7. Talc was sieved through a # 30 BSS mesh and dispersed in the solution from step 6.

8. Os grânulos com camada de droga da etapa 5 foram revestidos com a dispersão da etapa 7 para obtenção de grânulos revestidos com camada de separação.8. The drug layer granules from step 5 were coated with the dispersion from step 7 to obtain separation layer coated granules.

9. Os grânulos foram secados à temperatura de produto de 35 ± 5aC durante 15-3 0 minutos.9. The granules were dried at 35 ± 5 ° C product temperature for 15-30 minutes.

Revestimento entéricoEnteric coating

10. Ftalato de dietila foi dissolvido em acetona seguido de ftalato de hidroxipropilmetil celulose sob agitação contínua.10. Diethyl phthalate was dissolved in acetone followed by hydroxypropyl methyl cellulose phthalate under continuous stirring.

11. Água purificada foi adicionada à dispersão da etapa 10, sob agitação. '1011. Purified water was added to the dispersion of step 10 under stirring. '10

12. Os grânulos revestidos com camada de separação da etapa 9 foram revestidos com a dispersão da etapa 11 para obtenção de grânulos com revestimento entérico.12. The separation layer coated granules from step 9 were coated with the dispersion from step 11 to obtain enteric coated granules.

13. Os grânulos obtidos na etapa 12 foram secados à temperatura de produto de 3 5 ± 5aC durante 12 h em um secador de bandejas a vácuo.13. The granules obtained in step 12 were dried at a product temperature of 35 ± 5 ° C for 12 h in a vacuum tray dryer.

SobrerrevestimentoOvercoat

14. Hidroxipropilcelulose foi peneirada através de uma malha #3 0 BSS e dissolvida em álcool isopropílico/diclorometano e, em seguida, polietileno glicol (PEG 400) foi adicionado à solução para obtenção de uma dispersão.14. Hydroxypropylcellulose was sieved through a # 30 BSS mesh and dissolved in isopropyl alcohol / dichloromethane and then polyethylene glycol (PEG 400) was added to the solution to obtain a dispersion.

15. Os grânulos com revestimento entérico da etapa 13 foram revestidos com a dispersão da etapa 14 para obtenção grânulos revestidos com sobrerrevestimento.15. Enteric coated granules from step 13 were coated with the dispersion from step 14 to obtain overcoated coated granules.

~^20 16. Os grânulos foram secados à temperatura de produto de 35The pellets were dried at a product temperature of 35 ° C.

± 52C durante 15-3 0 minutos.± 52 ° C for 15-30 minutes.

CompressãoCompression

17. Os grânulos sobrerrevestidos da etapa 16 foram peneirados17. The overcoated granules from step 16 were sieved

através de uma malha #22 BSS.through a mesh # 22 BSS.

1515

3030

18. Celulose microcristalina, polivinilpirrolidona / hidroxipropilcelulose-L e crospovidona foram peneirados através de uma malha #30 BSS. 19. Os materiais das etapas 17 e 18 foram combinados em um misturador.18. Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone / hydroxypropylcellulose-L and crospovidone were sieved through a # 30 BSS mesh. 19. The materials of steps 17 and 18 were combined in a mixer.

20. Estearil fumarato de sódio foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS, adicionado ao material da etapa 19 e adicionalmente misturado.20. Sodium stearyl fumarate was sieved through a # 30 BSS mesh, added to the material from step 19 and further mixed.

21. O material da etapa 20 foi prensado usando-se ferramentas21. The material from step 20 was pressed using tools

^lO aprovadas^ lO Approved

Revestimento de filmeFilm coating

22. Opadry rosa foi dispersado em álcool isopropílico/diclorometano.22. Opadry rose was dispersed in isopropyl alcohol / dichloromethane.

23. Os comprimidos da etapa 21 foram revestidos com a dispersão da etapa 22.23. The tablets of step 21 were coated with the dispersion of step 22.

11

2 0 Exemplo 22 0 Example 2

Qtd (mg/unidade) Ingredientes Força (40mg) 40 mg Esferas de açúcar (#40-60) 60 Camada de droga Esomeprazol magnésio equiv. a 45, 44 esomeprazol Hidroxipropilcelulose 16, 0 Crospovidona 8,0 Água purificada q. s . Total 131,44 Camada de separação Polivinil pirrolidona 8,5 Polietileno glicol 400 0,8 Talco 14, 5 Água purificada/álcool isopropílico q. s. Total 155,24 Camada de revestimento entérico Copolímero de ácido metacrílico (Eudraait Ll00D 55) 121 Ftalato de hidroxipropilmetil celulose HPMCP (HP-50) 30 Citrato de trietila 19, 63 Talco 15, 8 Acetona q. s. Água purificada q.s. Total 341,67 Camada de sobrerrevestimento Hidroxipropilcelulose 5,6 Polietileno glicol (PEG 6000) 8,4 Álcool isopropílico/diclorometano q.s . Total 355,67 Compressão Crospovidona 60 Celulose microcristalina PH 101 478 Celulose microcristalina PH 112 189 Hidroxipropilcelulose 110 Estearil fumarato de sódio 18 Total 1200 Revestimento de filme Opadry rosa 27 Álcool isopropílico q.s . Diclorometano q.s.Qty (mg / unit) Ingredients Strength (40mg) 40 mg Sugar Balls (# 40-60) 60 Drug Layer Esomeprazole Magnesium equiv. at 45.44 esomeprazole Hydroxypropylcellulose 16.0 Crospovidone 8.0 Purified water q.s. s . Total 131.44 Separation layer Polyvinyl pyrrolidone 8.5 Polyethylene glycol 400 0.8 Talc 14.5 Purified water / isopropyl alcohol q. s. Total 155.24 Enteric Coating Layer Methacrylic Acid Copolymer (Eudraait Ll00D 55) 121 Hydroxypropyl Methyl Cellulose Phthalate HPMCP (HP-50) 30 Triethyl Citrate 19, 63 Talc 15,8 Acetone q. s. Purified water q.s. Total 341.67 Overcoat layer Hydroxypropylcellulose 5.6 Polyethylene glycol (PEG 6000) 8.4 Isopropyl alcohol / dichloromethane q.s. Total 355.67 Compression Crospovidone 60 Microcrystalline Cellulose PH 101 478 Microcrystalline Cellulose PH 112 189 Hydroxypropylcellulose 110 Sodium Stearyl Fumarate 18 Total 1200 Film Coating Pink Opadry 27 Isopropyl alcohol q.s. Dichloromethane q.s.

Aplicação das camadas de drogaDrug Layer Application

1. Esferas de açúcar foram peneiradas através de malhas #36 BSS e #60 BSS e foi coletada a fração retida entre as1. Sugar beads were sieved through # 36 BSS and # 60 BSS meshes and the fraction retained between the

malhas #3 6-60 BSS.meshes # 3 6-60 BSS.

2. Hidroxipropilcelulose e crospovidona foram peneiradas através de uma malha #3 0 BSS e em seguida dispersadas em água purificada sob agitação mecânica para obtenção de uma2. Hydroxypropylcellulose and crospovidone were sieved through a # 30 BSS mesh and then dispersed in purified water under mechanical agitation to obtain a

dispersão. 3. Esomeprazol magnésio foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS e em seguida dispersado na dispersão da etapa 2.dispersal. 3. Esomeprazole magnesium was sieved through a # 30 BSS mesh and then dispersed in the dispersion from step 2.

4. As esferas de açúcar da etapa 1 foram carregadas em uma4. The sugar beads from step 1 were loaded into a

revestidora Wurster e revestidas com a dispersão da etapa 3 para obtenção de grânulos com camada de droga.Wurster coating and coated with the dispersion of step 3 to obtain drug layer granules.

5. Os grânulos obtidos na etapa 4 foram secados à temperatura ^lO de produto de 35 ± 5aC durante 15-30 minutos.5. The granules obtained in step 4 were dried at 40 ° C product temperature of 35 ± 5 ° C for 15-30 minutes.

Camada de separaçãoSeparation layer

6. Polivinilpirrolidona foi peneirada através de uma malha #3 0 BSS e dissolvida em água purificada/álcool6. Polyvinylpyrrolidone was sieved through a # 30 BSS mesh and dissolved in purified water / alcohol.

isopropílico e, em seguida, polietileno glicol (PEG 400) foi adicionado à solução.isopropyl and then polyethylene glycol (PEG 400) was added to the solution.

7. Talco foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS e 2 0 dispersado na solução da etapa 6.7. Talc was sieved through a # 30 BSS mesh and dispersed in the solution from step 6.

8. Os grânulos com camada de droga da etapa 5 foram revestidos com a dispersão da etapa 7 para obtenção de grânulos revestidos com camada de separação.8. The drug layer granules from step 5 were coated with the dispersion from step 7 to obtain separation layer coated granules.

2525

9. Os grânulos foram secados à temperatura de produto de 35 ± 52C durante 15-3 0 minutos.9. The granules were dried at 35 ± 52 ° C product temperature for 15-30 minutes.

Revestimento entéricoEnteric coating

30 10. Citrato de trietila foi dissolvido em acetona, seguido de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e Eudragit L IOOD 55 sob agitação contínua.10. Triethyl citrate was dissolved in acetone, followed by hydroxypropyl methylcellulose phthalate and Eudragit L IOOD 55 under continuous stirring.

11. Água purificada foi adicionada à dispersão da etapa 10,11. Purified water was added to the dispersion of step 10,

sob agitação, para obtenção de uma dispersão.under agitation to obtain a dispersion.

12. Os grânulos revestidos com camada de separação da etapa 9 foram revestidos com a dispersão da etapa 11 para obtenção12. The separation layer coated granules from step 9 were coated with the dispersion from step 11 to obtain

^lO de grânulos com revestimento entérico.10.0 of enteric coated granules.

13. Os grânulos obtidos na etapa 12 foram secados à temperatura de produto de 3 5 ± 5aC durante 12 h em um secador de bandejas a vácuo.13. The granules obtained in step 12 were dried at a product temperature of 35 ± 5 ° C for 12 h in a vacuum tray dryer.

1515

SobrerrevestimentoOvercoat

14. Hidroxipropilcelulose foi peneirada através de uma malha #3 0 BSS e dissolvida em álcool isopropílico/diclorometano14. Hydroxypropylcellulose was sieved through a # 30 BSS mesh and dissolved in isopropyl alcohol / dichloromethane.

^20 e, em seguida, polietileno glicol (PEG 400) foi adicionado^ 20 and then polyethylene glycol (PEG 400) was added

à solução.the solution.

15. Os grânulos com revestimento entérico da etapa 13 foram revestidos com a dispersão da etapa 14 para obtenção15. The enteric coated granules from step 13 were coated with the dispersion from step 14 to obtain

grânulos revestidos com sobrerrevestimento.overcoated coated granules.

16. Os grânulos obtidos na etapa 15 foram secados à temperatura de produto de 35 ± 52C durante 15-3 0 minutos.16. The granules obtained in step 15 were dried at a product temperature of 35 ± 52 ° C for 15-30 minutes.

3 0 Compressão 17. Os grânulos sobrerrevestidos da etapa 16 foram peneirados através de uma malha #18 BSS.Compression 17. The overcoated granules from step 16 were sieved through a # 18 BSS mesh.

18. Celulose microcristalina, L-hidroxipropilcelulose e crospovidona foram peneirados através de uma malha #3 0 BSS.18. Microcrystalline cellulose, L-hydroxypropylcellulose and crospovidone were sieved through a # 30 BSS mesh.

19. Os materiais das etapas 17 e 18 foram combinados em um ^lO misturador.19. The materials of steps 17 and 18 were combined in one 100 mixer.

20. Estearil fumarato de sódio foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS, adicionado ao material da etapa 19 e adicionalmente misturado.20. Sodium stearyl fumarate was sieved through a # 30 BSS mesh, added to the material from step 19 and further mixed.

1515

21. O material da etapa 20 foi prensado usando-se ferramentas aprovadas.21. The material from step 20 was pressed using approved tools.

Revestimento de filmeFilm coating

^ 20^ 20

22. Opadry rosa foi dispersado em álcool isopropílico/diclorometano.22. Opadry rose was dispersed in isopropyl alcohol / dichloromethane.

23. Os comprimidos da etapa 21 foram revestidos com a dispersão da etapa 22.23. The tablets of step 21 were coated with the dispersion of step 22.

O teste de resistência a ácido do comprimido de múltiplas unidades foi realizado em HCl 0,1 N sob agitação de pá a 75 rpm por 12 0 min (no marco de tempo inicial e após 3 meses de estocagem sob condições aceleradas). 0 resultado é fornecido na seguinte tabela 1 abaixo:The acid resistance test of the multiple unit tablet was performed in 0.1 N HCl under shovel agitation at 75 rpm for 120 min (at initial timeframe and after 3 months of storage under accelerated conditions). The result is given in the following table 1 below:

Tabela 1: Teste de resistência a ácido do Exemplo 2Table 1: Acid Resistance Test of Example 2

55th

Inicial Após 3 meses de estocagem a 40°C/75% UR Resistência a ácido (%) 101 96Initial After 3 months of storage at 40 ° C / 75% RH Acid Resistance (%) 101 96

A dissolução do comprimido de múltiplas unidades foi conduzida em HCl 0,1 N (300 mL) sob agitação de pá a 75 rpm por 2 h, seguida de pH 6,8 (700 mL) sob agitação de pá a 75 rpm por 45 minutos (no marco de tempo inicial e após 3 meses de estocagem sob condições aceleradas). O resultado para o Exemplo 2 é fornecido na Tabela 2 abaixo:Dissolution of the multiple unit tablet was conducted in 0.1 N HCl (300 mL) under paddle stirring at 75 rpm for 2 h, followed by pH 6.8 (700 mL) under paddle stirring at 75 rpm for 45 minutes (at initial timeframe and after 3 months of storage under accelerated conditions). The result for Example 2 is given in Table 2 below:

Tabela 2: Teste de dissolução do Exemplo 2Table 2: Example 2 Dissolution Test

Inicial Após 3 meses de estocagem a 40°C/75% UR % Liberação da droga 100 98Initial After 3 Months of Storage at 40 ° C / 75% RH% Drug Release 100 98

Além disso, foi observado que a forma de dosagem de comprimido de múltiplas unidades, de acordo com a presente invenção, tem boa estabilidade. Os valores da análise e a 2 0 quantidade de impurezas (no marco de tempo inicial e após 3 meses de estocagem sob condições aceleradas) para o Exemplo 2 são fornecidos na Tabela 3 abaixo:In addition, it has been found that the multiple unit tablet dosage form according to the present invention has good stability. The analysis values and the amount of impurities (within the initial time frame and after 3 months of accelerated storage) for Example 2 are given in Table 3 below:

Tabela 3: Dados de estabilidade para o Exemplo 2Table 3: Stability data for Example 2

55th

Inicial 3 meses (4020/75¾ UR) Análise (%) 98 94, 5 Impureza 1 0, 077 0,130 Impureza 2 0, 018 0, 015 Impureza 3 0,145 0, 157 Impureza 4 0, 047 0,100 Impureza 5 0, 062 0,197 Impureza total 0, 753 1, 481Initial 3 months (4020 / 75¾ UR) Analysis (%) 98 94.5 Impurity 1 0,077 0.130 Impurity 2 0,018,015 Impurity 3 0,145 0,157 Impurity 4 0,047 0,100 Impurity 5 0,062 0,197 Impurity total 0.753 1.481

Os resultados acima mostram que a composição da presente invenção é estável mesmo após estocagem por 3 meses a 40aC e 75% UR.The above results show that the composition of the present invention is stable even after storage for 3 months at 40 ° C and 75% RH.

1010

Exemplo 3Example 3

NO. S Ingredientes Qtd (mg/unidade) Força (40mg) 40 mg Esferas de açúcar 60 Ά Camada de droga Esomeprazol cálcio equiv. a esomeprazol 45, 44 Hidroxipropilcelulose 16, 0 Crospovidona 8,0 Água purificada q. s . Total 131,44 B Camada de separação Polivinil pirrolidona 8,5 Polietileno glicol 400 0,8 Talco 14, 5 Água purificada/álcool isopropilico q. s. Total 155.24 C Camada de revestimento entérico Ftalato de hidroxipropilmetil celulose HPMCP (HP-55) 119 Ftalato de hidroxipropilmetil celulose HPMCP (HP-50) 29, 66 Ftalato de dietila 19,1 Talco 3 Acetona q.s. Água purificada q. s. Total 326 D Camada de sobrerrevestimento Hidroxipropilcelulose 5,6 Polietileno glicol (PEG 6000) 8,4 Álcool isopropilico/ diclorometano q.s. Total 341.23 E Compressão (prensagem) Crospovidona 60 Celulose microcristalina PH 101 478 Celulose microcristalina PH 112 189 Hidroxipropilcelulose (L-HPC) 110 Estearil fumarato de sódio 18 Total 1200 F Camada de filme Opadry rosa 27 Álcool isopropilico q.s. Diclorometano q.s.AT THE. S Ingredients Qty (mg / unit) Strength (40mg) 40 mg Sugar Balls 60 de Drug Layer Esomeprazole calcium equiv. esomeprazole 45, 44 Hydroxypropylcellulose 16.0 Crospovidone 8.0 Purified water q.s. s . Total 131.44 B Separation layer Polyvinyl pyrrolidone 8.5 Polyethylene glycol 400 0.8 Talc 14.5 Purified water / isopropyl alcohol q. s. Total 155.24 C Enteric Coating Layer Hydroxypropyl Methyl Cellulose Phthalate HPMCP (HP-55) 119 Hydroxypropyl Methyl Cellulose Phthalate HPMCP (HP-50) 29, 66 Diethyl Phthalate 19.1 Talc 3 Acetone q.s. Purified water q. s. Total 326 D Overcoat layer Hydroxypropylcellulose 5.6 Polyethylene glycol (PEG 6000) 8.4 Isopropyl alcohol / dichloromethane q.s. Total 341.23 E Compression (pressing) Crospovidone 60 Microcrystalline cellulose PH 101 478 Microcrystalline cellulose PH 112 189 Hydroxypropylcellulose (L-HPC) 110 Sodium stearyl fumarate 18 Total 1200 F Opadry pink film layer 27 Isopropyl alcohol q.s. Dichloromethane q.s.

Processo de preparo:Preparation Process:

Aplicação das camadas de drogaDrug Layer Application

1. Esferas de açúcar foram peneiradas através de malhas #3 6 BSS e #60 BSS e foi coletada a fração retida entre as malhas #36-60 BSS. 2. Hidroxipropilcelulose (HPC-L) e crospovidona foram peneiradas através de uma malha #3 0 BSS e em seguida dispersadas em água purificada sob agitação mecânica.1. Sugar beads were sieved through # 36 BSS and # 60 BSS meshes and the fraction retained between # 36-60 BSS meshes was collected. 2. Hydroxypropylcellulose (HPC-L) and crospovidone were sieved through a # 30 BSS mesh and then dispersed in purified water under mechanical agitation.

3. Esomeprazol cálcio foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS e em seguida dispersado na dispersão da etapa 2.3. Esomeprazole calcium was sieved through a # 30 BSS mesh and then dispersed in the dispersion of step 2.

4. As esferas de açúcar da etapa 1 foram carregadas em uma revestidora Wurster e revestidas com a dispersão da etapa 34. The sugar beads from step 1 were loaded into a Wurster Coater and coated with the dispersion from step 3.

^lO para obtenção de grânulos com camada de droga.10 to obtain drug layer granules.

5. Os grânulos obtidos na etapa 4 foram secados à temperatura de produto de 35 ± 52C durante 15-30 minutos.5. The granules obtained in step 4 were dried at a product temperature of 35 ± 52 ° C for 15-30 minutes.

Camada de separaçãoSeparation layer

6. Polivinilpirrolidona foi peneirada através de uma malha #3 0 BSS e dissolvida em água purificada/álcool isopropílico e, em seguida, polietileno glicol (PEG 400) foi adicionado6. Polyvinylpyrrolidone was sieved through a # 30 BSS mesh and dissolved in purified water / isopropyl alcohol and then polyethylene glycol (PEG 400) was added.

à solução.the solution.

7. Talco foi peneirado através de uma malha #30 BSS e dispersado na solução da etapa 6 para obtenção de uma dispersão.7. Talc was sieved through a # 30 BSS mesh and dispersed in the solution from step 6 to obtain a dispersion.

2525

8. Os grânulos com camada de droga da etapa 5 foram revestidos com a dispersão da etapa 7 para obtenção de grânulos revestidos com camada de separação. 9. Os grânulos foram secados à temperatura de produto de 35 ± 5aC durante 15-3 0 minutos.8. The drug layer granules from step 5 were coated with the dispersion from step 7 to obtain separation layer coated granules. 9. The granules were dried at 35 ± 5 ° C product temperature for 15-30 minutes.

Revestimento entéricoEnteric coating

55th

10. Ftalato de dietila foi dissolvido em acetona seguido de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose sob agitação contínua.10. Diethyl phthalate was dissolved in acetone followed by hydroxypropyl methylcellulose phthalate under continuous stirring.

11. Água purificada foi adicionada à dispersão da etapa 10, sob agitação, para obtenção de uma dispersão.11. Purified water was added to the dispersion of step 10 under stirring to obtain a dispersion.

12. Os grânulos revestidos com camada de separação da etapa 9 foram revestidos com a dispersão da etapa 11 para obtenção12. The separation layer coated granules from step 9 were coated with the dispersion from step 11 to obtain

de grânulos com revestimento entérico.of enteric coated granules.

13. Os grânulos foram secados à temperatura de produto de 35 ± 5aC durante 12 h em um secador de bandejas a vácuo.13. The granules were dried at 35 ± 5 ° C product temperature for 12 h in a vacuum tray dryer.

2 0 Sobrerrevestimento2 0 Overcoating

14. Hidroxipropilcelulose foi peneirada através de uma malha #3 0 BSS e dissolvida em álcool isopropílico/diclorometano e, em seguida, polietileno glicol (PEG 400) foi adicionado14. Hydroxypropylcellulose was sieved through a # 30 BSS mesh and dissolved in isopropyl alcohol / dichloromethane and then polyethylene glycol (PEG 400) was added.

2 5 à solução para obtenção de uma dispersão.25 to the solution for obtaining a dispersion.

15. Os grânulos com revestimento entérico da etapa 13 foram revestidos com a dispersão da etapa 14 para obtenção grânulos revestidos com sobrerrevestimento.15. Enteric coated granules from step 13 were coated with the dispersion from step 14 to obtain overcoated coated granules.

30 16. Os grânulos foram secados à temperatura de produto de 35 ± 52C durante 15-3 0 minutos.16. The granules were dried at 35 ± 52 ° C product temperature for 15-30 minutes.

CompressãoCompression

55th

17. Os grânulos sobrerrevestidos da etapa 16 foram peneirados através de uma malha #18 BSS.17. The overcoated granules from step 16 were sieved through a # 18 BSS mesh.

18. Celulose microcristalina, L-hidroxipropilcelulose e crospovidona foram peneirados através de uma malha #30 BSS.18. Microcrystalline cellulose, L-hydroxypropylcellulose and crospovidone were sieved through a # 30 BSS mesh.

19. Os materiais das etapas 17 e 18 foram combinados em um misturador.19. The materials of steps 17 and 18 were combined in a mixer.

20. Estearil fumarato de sódio foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS, adicionado ao material da etapa 19 e adicionalmente misturado.20. Sodium stearyl fumarate was sieved through a # 30 BSS mesh, added to the material from step 19 and further mixed.

21. 0 material da etapa 20 foi prensado usando-se ferramentas 2 0 aprovadas.21. The material from step 20 was pressed using approved 20 tools.

Revestimento de filmeFilm coating

22. Opadry rosa foi dispersado em álcool isopropílico/diclorometano.22. Opadry rose was dispersed in isopropyl alcohol / dichloromethane.

23. Os comprimidos da etapa 21 foram revestidos com a dispersão da etapa 22.23. The tablets of step 21 were coated with the dispersion of step 22.

3 0 Exemplo 4 NO. S Ingredientes Qtd (mg/unidade) Força (40mg) 40 mg Esferas de açúcar 60 A Camada de droga Esomeprazol magnésio equiv. a esomeprazol 44, 5 Hidroxipropilcelulose 18, 0 Crospovidona 8,0 Água purificada q. s. Total 130, 5 B Camada de separação Polivinil pirrolidona 15, 0 Polietileno glicol 400 1,0 Talco 3,2 Água purificada/Álcool isopropílico q. s. Total 150, 0 C Camada de revestimento entérico Eudragit L3 0D55 96, 51 Citrato de trietila 12, 53 Talco 23 , 67 Acetona q.s . Água purificada q. s. Total 282,72 D Camada de sobrerrevestimento Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-E5) 12, 0 Polietileno glicol (PEG 6000) 16, 0 Álcool isopropílico/ diclorometano q.s. Total 310,72 E Compressão (prensagem) Crospovidona 58 Celulose microcristalina PH 101 511,28 Celulose microcristalina PH 112 211 Polivinilpirrolidona/ hidroxipropilcelulose/ hidroxipropilcelulose com baixa substituição (L-HPC) 105 Estearil fumarato de sódio 4,0 Total 1200 F Camada de filme Opadry rosa 30 Álcool isopropílico q. s. Diclorometano q. s.3 0 Example 4 NO. S Ingredients Qty (mg / unit) Strength (40mg) 40 mg Sugar Balls 60 A Drug Layer Esomeprazole Magnesium equiv. esomeprazole 44.5 Hydroxypropylcellulose 18.0 Crospovidone 8.0 Purified water q.s. s. Total 130.5 B Separation layer Polyvinyl pyrrolidone 15.0 Polyethylene glycol 400 1.0 Talc 3.2 Purified Water / Isopropyl Alcohol q. s. Total 150.0 C Enteric Coating Layer Eudragit L3 0D55 96.51 Triethyl Citrate 12.53 Talc 23.67 Acetone q.s. Purified water q. s. Total 282.72 D Overcoat layer Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC-E5) 12.0 Polyethylene glycol (PEG 6000) 16.0 Isopropyl alcohol / dichloromethane q.s. Total 310,72 E Compression (pressing) Crospovidone 58 Microcrystalline Cellulose PH 101 511,28 Microcrystalline Cellulose PH 112 211 Low Substitution Polyvinylpyrrolidone / Hydroxypropylcellulose (L-HPC) 105 Sodium Stearyl Fumarate 4.0 Total 1200 F Film Layer Opadry pink 30 Isopropyl alcohol q. s. Dichloromethane q.s. s.

Processo de preparo:Preparation Process:

Aplicação das camadas de drogaDrug Layer Application

1. Esferas de açúcar foram peneiradas através de malhas #36 BSS e #60 BSS e foi coletada a fração retida entre as malhas #36-60 BSS.1. Sugar beads were sieved through # 36 BSS and # 60 BSS meshes and the fraction retained between # 36-60 BSS meshes was collected.

2. Hidroxipropilcelulose e crospovidona foram peneiradas através de uma malha #3 0 BSS e em seguida dispersadas em água purificada sob agitação mecânica.2. Hydroxypropylcellulose and crospovidone were sieved through a # 30 BSS mesh and then dispersed in purified water under mechanical agitation.

3. Esomeprazol magnésio foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS e em seguida dispersado na dispersão da etapa 2.3. Esomeprazole magnesium was sieved through a # 30 BSS mesh and then dispersed in the dispersion from step 2.

4. As esferas de açúcar da etapa 1 foram carregadas em uma revestidora Wurster e revestidas com a dispersão da etapa 3 para obtenção de grânulos com camada de droga.4. The sugar beads from step 1 were loaded into a Wurster Coater and coated with the dispersion from step 3 to obtain drug layer granules.

5. Os grânulos obtidos na etapa 4 foram secados à temperatura de produto de 35 ± 5aC durante 15-30 minutos.5. The granules obtained in step 4 were dried at a product temperature of 35 ± 5 ° C for 15-30 minutes.

Camada de separaçãoSeparation layer

6. Polivinilpirrolidona foi peneirada através de uma malha #3 0 BSS e dissolvida em água purificada/álcool isopropílico e, em seguida, polietileno glicol (PEG 400) foi adicionado à solução. 7. Talco foi peneirado através de uma malha #3 0 BSS e dispersado na solução da etapa 6 para obtenção de uma dispersão.6. Polyvinylpyrrolidone was sieved through a # 30 BSS mesh and dissolved in purified water / isopropyl alcohol and then polyethylene glycol (PEG 400) was added to the solution. 7. Talc was sieved through a # 30 BSS mesh and dispersed in the solution from step 6 to obtain a dispersion.

8. Os grânulos com camada de droga da etapa 5 foram revestidos com a dispersão da etapa 7 para obtenção de grânulos revestidos com camada de separação.8. The drug layer granules from step 5 were coated with the dispersion from step 7 to obtain separation layer coated granules.

9. Os grânulos foram secados à temperatura de produto de 35 ± 5sC durante 15-30 minutos.9. The granules were dried at 35 ± 5 ° C product temperature for 15-30 minutes.

Revestimento entéricoEnteric coating

10. Citrato de trietila foi dissolvido em água purificada10. Triethyl citrate was dissolved in purified water.

seguido de talco sob agitação contínua.followed by talc under continuous stirring.

11. Uma dispersão de Eudragit foi adicionada à dispersão da etapa 10, sob agitação contínua.11. An Eudragit dispersion was added to the dispersion of step 10 under continuous agitation.

II

- 20- 20

12. Os grânulos revestidos com camada de separação da etapa 9 foram revestidos com a dispersão da etapa 11 para obtenção de grânulos com revestimento entérico.12. The separation layer coated granules from step 9 were coated with the dispersion from step 11 to obtain enteric coated granules.

13. Os grânulos obtidos na etapa 12 foram secados à13. The granules obtained in step 12 were dried at

temperatura de produto de 35 ± 5 aC durante 12 h em um secador de bandejas a vácuo.product temperature of 35 ± 5 BC for 12 h in a vacuum tray dryer.

SobrerrevestimentoOvercoat

30 14. Hidroxipropilcelulose (HPMC-E5) foi peneirada através de lima malha #3 0 BSS e dissolvida em álcool isopropílico/diclorometano e, em seguida, polietileno glicol (PEG 400) foi adicionado à solução.14. Hydroxypropylcellulose (HPMC-E5) was sieved through a # 30 BSS mesh file and dissolved in isopropyl alcohol / dichloromethane and then polyethylene glycol (PEG 400) was added to the solution.

55th

15. Os grânulos com revestimento entérico da etapa 13 foram revestidos com a dispersão da etapa 14 para obtenção grânulos revestidos com sobrerrevestimento.15. Enteric coated granules from step 13 were coated with the dispersion from step 14 to obtain overcoated coated granules.

1IO 16. Os grânulos foram secados à temperatura de produto de 351 ° 16. The granules were dried at a product temperature of 35 ° C.

± 52C durante 15-30 minutos.± 52 ° C for 15-30 minutes.

CompressãoCompression

17. Os grânulos sobrerrevestidos da etapa 16 foram peneirados17. The overcoated granules from step 16 were sieved

através de uma malha #18 BSS.through a mesh # 18 BSS.

18. Celulose microcristalina, polivinilpirrolidona/18. Microcrystalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidone /

hidroxipropilcelulose/hidroxipropilcelulose com baixa 2 0 substituição (L-HPC) e crospovidona foram peneiradoslow-substituted hydroxypropylcellulose / hydroxypropylcellulose (L-HPC) and crospovidone were sieved

através de uma malha #30 BSS.through a mesh # 30 BSS.

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19. Os materiais das etapas 17 e 18 foram combinados em um mi sturador.19. The materials of steps 17 and 18 were combined in a mixer.

20. Estearil fumarato de sódio foi peneirado através de uma malha #30 BSS, adicionado ao material da etapa 19 e adicionalmente misturado. 21. O material da etapa 20 foi prensado usando-se ferramentas aprovadas.20. Sodium stearyl fumarate was sieved through a # 30 BSS mesh, added to the material from step 19 and further mixed. 21. The material from step 20 was pressed using approved tools.

Revestimento de filmeFilm coating

22. Opadry rosa foi dispersado em álcool isopropílico/diclorometano.22. Opadry rose was dispersed in isopropyl alcohol / dichloromethane.

23. Os comprimidos da etapa 21 foram revestidos com a dispersão da etapa 22.23. The tablets of step 21 were coated with the dispersion of step 22.

Claims (17)

1. Composição em comprimido de múltiplas unidades caracterizada por compreender: a) um ou mais excipientes de comprimidos, e b) um múltiplo de unidades nucleares cobertas por revestimento entérico contendo um composto de benzimidazol, em que cada unidade nuclear é coberta com uma camada de revestimento entérico compreendendo um plastificante em uma quantidade de menos que 15% em peso do polímero da camada de revestimento entérico.A multi-unit tablet composition comprising: a) one or more tablet excipients, and b) a multiple of enteric coated core units containing a benzimidazole compound, wherein each core unit is covered with a coating layer. an enteric coating comprising a plasticizer in an amount of less than 15% by weight of the enteric coating layer polymer. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as unidades nucleares cobertas por revestimento entérico compreendem: a) um núcleo compreendendo o composto de benzimidazol e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, b) uma camada de separação ao redor do núcleo, e c) uma camada de revestimento entérico ao redor da camada de separação.Composition according to Claim 1, characterized in that the enteric coated core units comprise: a) a core comprising the benzimidazole compound and one or more pharmaceutically acceptable excipients, b) a separation layer around the core, and c) an enteric coating layer around the separation layer. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de benzimidazol é selecionado de um ou mais de omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, leminoprazol, pariprazol e seus enantiômeros individuais, sais, solvatos e suas misturas farmaceuticamente aceitáveis.Composition according to Claim 1, characterized in that the benzimidazole compound is selected from one or more of omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, leminoprazole, pariprazole and their individual enantiomers, salts, solvates and their pharmaceutically acceptable mixtures. . 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o composto de benzimidazol está na forma de um sal alcalino farmaceuticamente aceitável.Composition according to Claim 3, characterized in that the benzimidazole compound is in the form of a pharmaceutically acceptable alkaline salt. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero da camada de revestimento entérico é selecionado de um ou mais de ftalato acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato acetato de polivinila, carboximetiletilcelulose e copolímeros de ácido metacrílico.Composition according to Claim 1, characterized in that the enteric coating layer polymer is selected from one or more of cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose and methacrylic acid copolymers. 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o plastificante é selecionado de um ou mais de triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutila, álcool cetílico, polietileno glicóis e polissorbatos.Composition according to Claim 1, characterized in that the plasticizer is selected from one or more of triacetin, citric acid esters, phthalic acid esters, dibutyl sebacate, cetyl alcohol, polyethylene glycols and polysorbates. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de plastif icante está na faixa entre 8% e 14% em peso do polímero da camada de revestimento entérico.Composition according to Claim 1, characterized in that the amount of plasticizer is in the range of 8% to 14% by weight of the enteric coating layer polymer. 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os excipientes de comprimido são selecionados se um ou mais de aglutinantes, diluentes, desagregantes e lubrificantes.Composition according to Claim 1, characterized in that the tablet excipients are selected if one or more of binders, diluents, disintegrants and lubricants. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os aglutinantes são selecionados de um ou mais de derivados de celulose selecionados de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose e metilcelulose; gomas selecionadas de goma xantana, goma acácia e goma adraganta; polímeros de vinilpirrolidona hidrossolúveis selecionados de polivinilpirrolidona e copolímero de vinilpirrolidona acetato de vinila; e açúcares selecionados de sorbitol e manitol.Composition according to Claim 8, characterized in that the binders are selected from one or more cellulose derivatives selected from hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose and methylcellulose; selected xanthan gum, acacia gum and tragacanth gums; water soluble vinylpyrrolidone polymers selected from polyvinylpyrrolidone and vinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer; and selected sugars from sorbitol and mannitol. 10. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os diluentes são selecionados de um ou mais de açúcares selecionados de dextrose, glicose e lactose; álcoois de açúcar selecionados de sorbitol, xilitol e manitol; derivados de celulose selecionados de celulose pulverizada e celulose microcristalina e amidos selecionados de amido de KLO cereais, amido pré-gelatinizado e amido de milho.Composition according to Claim 8, characterized in that the diluents are selected from one or more sugars selected from dextrose, glucose and lactose; sugar alcohols selected from sorbitol, xylitol and mannitol; selected cellulose derivatives from pulverized cellulose and microcrystalline cellulose and selected starches from cereal KLO starch, pregelatinized starch and cornstarch. 11. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os desagregantes são selecionados de um ou mais de amido glicolato de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona e amido de cereais.Composition according to Claim 8, characterized in that the disintegrants are selected from one or more sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, crospovidone and cereal starch. 12. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os lubrificantes são selecionados de um ou mais de estearato de magnésio, talco, estearil fumarato de sódio e dióxido de silício coloidal.Composition according to Claim 8, characterized in that the lubricants are selected from one or more magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate and colloidal silicon dioxide. 13. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento entérico é coberta adicionalmente por uma camada de sobrerrevestimento.Composition according to Claim 2, characterized in that the enteric coating layer is additionally covered by an overcoating layer. 14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a camada de sobre-revestimento compreende um plastificante em uma quantidade na faixa entre 0 e 3 0% em peso do polímero da camada de revestimento entérico.Composition according to Claim 13, characterized in that the overcoat layer comprises a plasticizer in an amount ranging from 0 to 30% by weight of the enteric coating layer polymer. 15. Processo para o preparo de composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 12, caracterizado por compreender as etapas de: a) preparar múltiplas unidades nucleares compreendendo o composto de benzimidazol e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, b) revestir o núcleo da etapa (a) com uma camada de separação, c) cobrir o núcleo da etapa (b) com uma camada de revestimento entérico compreendendo um plastificante em uma quantidade de menos que 15% em peso do polímero da camada de revestimento entérico, d) misturar as múltiplas unidades nucleares cobertas por revestimento entérico da etapa (c) com um ou mais excipientes de comprimido, e e) prensar a mistura da etapa (d) em comprimidos.A process for preparing a composition according to any one of claims 2 to 12, comprising the steps of: a) preparing multiple nuclear units comprising the benzimidazole compound and one or more pharmaceutically acceptable excipients, b) coating the core of step (a) with a separating layer, c) covering the core of step (b) with an enteric coating layer comprising a plasticizer in an amount of less than 15% by weight of the enteric coating layer polymer, d ) mixing the multiple enteric coated core units of step (c) with one or more tablet excipients, and e) compressing the mixture of step (d) into tablets. 16. Processo para o preparo de composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, caracterizado por compreender as etapas de: a) preparar múltiplas unidades nucleares compreendendo o composto de benzimidazol e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, b) revestir o núcleo da etapa (a) com uma camada de separação, c) cobrir o núcleo da etapa (b) com uma camada de revestimento entérico compreendendo um plastificante em uma quantidade de menos que 15% em peso do polímero da camada de revestimento entérico, d) cobrir as múltiplas unidades nucleares cobertas por revestimento entérico da etapa (c) com uma camada de sobre- revestimento, e) misturar as múltiplas unidades nucleares sobre- reves tidas da etapa (d) com -um ou mais excipientes de comprimido, e f) prensar a mistura da etapa (e) em comprimidos.A process for preparing a composition according to any one of claims 13 or 14, comprising the steps of: a) preparing multiple nuclear units comprising the benzimidazole compound and one or more pharmaceutically acceptable excipients, b) coating the core of step (a) with a separating layer, c) covering the core of step (b) with an enteric coating layer comprising a plasticizer in an amount of less than 15% by weight of the enteric coating layer polymer, d) covering the multiple enteric coated core units of step (c) with an overcoat layer, e) mixing the multiple overlapping core units of step (d) with one or more tablet excipients, and pressing the mixture of step (e) into tablets. 17. Método para inibir a secreção de ácido gástrico, caracterizado por compreender administrar a um paciente que necessite uma composição em comprimido de múltiplas unidades de acordo com a reivindicação 1.A method for inhibiting gastric acid secretion comprising administering to a patient in need of a multiple unit tablet composition according to claim 1.
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