BRPI0716715B1 - Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potássio, seus usos, produto, composição, comprimido e cápsula - Google Patents

Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potássio, seus usos, produto, composição, comprimido e cápsula Download PDF

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Gary Lee Larson
Ian Wayne Cheney
Jean-Michel Vernier
Martha Alicia De La Rosa
Huanming Chen
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Xenon Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potássio. esta invenção fornece um composto de fórmula (ia) onde x=o ou s; y é o ou s; q=1 ou 0; e outros substituintes são definidos aqui. tais compostos podem afetar a abertura de, ou de outro modo modular, canais de potássio fechados por voltagem. eles são potencialmente úteis para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios que são afetados pela ativação ou modulação de canais de íon de potássio. tal condição é caracterizada por distúrbios de crises epiléticas.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a novos compostos que ativam ou, de outro modo, modulam canais de potássio fechados por voltagem. Os compostos são úteis para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios que são afetados por modulação de canais de íon de potássio. Tal condição são distúrbios de crise epilética.
Antecedentes da Invenção
[002] A epilepsia é uma doença neurológica bem-conhecida, en- contada em cerca de 3% da população. Aproximadamente 30% dos pacientes com epilepsia não respsendo quem às terapias atualmente disponíveis. Tais pacientes desventurados — que correspsendo quem a um número de centenas de milhares de pessoas no mundo inteiro — têm que lutar tanto com crises epiléticas descontroladas quanto com a resultante redução de suas opções em tais áreas cruciais da vida como seguro saúde, trabalho, e direção.
[003] Descobriu-se que retigabina, ácido (N-[2-amino-4-(4- fluorobenzilamino)fenil]carbâmico, éster etílico) (Patente dos Estados Unidos n° 5.384.330) é um tratamento eficaz para distúrbios de crise epilética e foi também é útil no tratamento de dor. Descobriu-se que retigabina é, particularmente, potente em modelos para os tipos de epilepsia refratários ao fármaco. Bialer, M. et al, Epilepsy Research 1999, 34, 1-41; Blackburn-Munro and Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. e outros, Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4). "Benign familial neonatal convulsions," uma forma herdada de epilepsia, foi associada com mutações nos canais KCNQ2/3. Biervert, C. e outro, Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A., e outros, Nat. Genet.1998, 18, 25-29; Charlier, C. e outros, Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Subsequentes investigações estabeleceram que um importante sídio de ação de retigabina é o canal de KCNQ2/3. Wicken- den, A.D. e outros, MoL Pharmacol. 2000, 58,591-600; Main, M.J. e outros, MoI. Pharmcol. 2000, 58, 253-62. Mostrou-se que a retigabina aumenta a condutância dos canais no potencial da membrana em repouso, com um possível mecanismo que envolve a ligação da forta de ativação do canal de KCNQ 2/3. Wuttke, T. V., e outros, Mol. Pharmacol. 2005. Adicionalmente, mostrou-se que retigabina aumenta as correntes M neuronais e asumentar a probabilidade de abertura de canal dos canais de KCNQ 2/3. Delmas, P. e Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. e Brown, D.A., J. Physiol., (2003) 549, 57-63.
[004] O tipo de crise epilética que foi mais resistente à terapia é a assim chamada "crise epilética parcial complexa." A retigabina é ativa em diversos modelos de crise epilética, incluindo, como acima indicado, modelos para epilepsia refratária ao fármaco. Por causa do amplo espectro de atividade da retigabine e seu incomum mecanismo molecular, existe a esperança de que a retigabina seja eficaz no controle de diversos tipos de crises epiléticas, incluindo a crise epilética parcial complexa, qsue foi resistente ao tratamento. Porter, R. J., Nohria, V., e Rundfeldt, C, Neurotherapeutics, 2007, vol. 4, 149-154.
[005] O reconhecimento de retigabina como um abridor de canal de potássio inspirou uma pesquisa entre compostos com características estruturais em comum com retigabina para outros compostos que podem afetar a abertura ou, de outro modo, modular canais de íon de potássio.
Breve Descrição da Invenção
[006] Em seus esforços para designar um composto de modula- ção de canal de potássio que seja superior à retigabine, mostrado abaixo, que é um derivado de benzil amina,
Figure img0001
os presentes inventopres descobriram propriedades surpreendente e excepcionalmente promissoras em uma série de derivados de tetra- hidroisoquinolina, especificamente, anilidas e carbamatos de para-N- (l,2,3,4-tetra-hidro) isoquinolila, seus diversos análogos de enxofre, da estrutura da Fórmula IA abaixo.
[007] Estes derivados de tetra-hidroisoquinolina são, de fato, benzil aminas que estão restritas às conformações particulares por que o nitrogênio benzílico é um membro de um segundo anel fundido ao anel fenila. Além disso, os presentes inventores descobriram também que a substituição do grupo amino primário de retigabina com substituintes tipo halogênio, C1-C3 alquila, OC1-C3 alquila, e trifluoro- metila também conferem propriedades surpreendentes e desejáveis.
[008] Desse modo, em uma modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA
Figure img0002
sendo que R1 e R2, são, independentemente, H, CN, halogênio, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6 alquila, C(=O)C1- C6 alquila; NH2, NH-C1-C6 alquila; N(C1-C6 alquil)-CrC6 alquila, NHC(=O)C1-C6 alquila, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-C,-C6 alquila, SO2NH2, NHSO2-C1-C6 alquila; C(=O)OC1-C6 alquila, OC(=O)C,-C6 alquila, OC1-C6 alquila, SC1-C6 alquila, C3-C6 ci- cloalquila, (CH2)mC3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, (CH2)mC3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CH2)mtienila, (CH2)mfurila, (CH2)mimidazolila, (CH2)mpirazila, (CH2)moxazolila, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou (CH2)mpirimidila, cujos grupos cicloal- quila e cicloalquenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de O, N, e S, e que são opcionalmente substituídos poro descrito abaixo; sendo que m é zero, 1, ou 2, Ar é um grupo aromático mono- ou bicíclico de 5 a 10 membros, opcionalmente contendo 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados inde-pendentemente de N, O, e S; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono de anel aos quais eles estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado, ou aromático, que opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de O, N, e S, e que é opcionalmente substituído poro abaixo descrito; R' é H, halogênio, fenila, 2-(N,N- dimetilamino)etila, CF3, OC1-C3 alquila ou C1-C3 alquila; R3 e R4 são, independentemente, H, CN, halogênio, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou C1-C6 alquila; X = O ou S; Y é O ou S; q = 1 ou zero; R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6- C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 ci- cloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que w = zero, 1, 2, ou 3, Ar é um grupo aromático mono- ou bicíclico de 5 a 10 membros, opcionalmente contendo 1 - 4 heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; R6 é H ou C1-C3 alquila; sendo que todos os grupos cicloalquila ou cicloalquenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; sendo que todos os grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalqueni- la, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, alquinila, arila, e heteroarila em R1, R2, R', R3, R4, R5, R6, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH2F, e trifluorometila; e sendo que, adicionalmente, todos os grupos cicloalquila e heterociclo- alquila são opcionalmente substituídos por um grupo carbonila. Tais compostos são ativadores ou moduladores de canal de potássio.
[009] Essencialmente todas as combinações das diversas variáveis em Fórmula IA são contempladas por a presente invenção.
[0010] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla composição compreendendo um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável e pelo menos um dos seguintes: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA, um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA, e um éster farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA.
[0011] Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla uma composição farmacêutica pediátrica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, um xarope para uso pediátrico, e pelo menos um dos seguintes: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula IA, um sal far- maceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA, um éster farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA, e um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA.
[0012] Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um comprimido mastigável, adequado para uso farmacêutico pediátrico, compreendendo um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável, e pelo menos um dos seguintes: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA, um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA, e um éster farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IA.
[0013] Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla método de prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por ativação de canais de potássio fechados por voltagem, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula IA ou um sal ou éster ou solvato do mesmo.
[0014] A presente invenção inclui todos os tautômeros e sais de compostos da presente invenção. A presente invenção também inclui todos os compostos da presente invenção sendo que um ou mais átomos são substituídos por um isótopo radioativo do mesmos.
[0015] A presente invenção se refere a, ou contempla compostos da Fórmula IA acima sendo que o grupo NH-C(=X)-(Y)q-R5 é cada dos seguintes: NHCC=O)R5, NHCC=O)OR5, NHCC=S)R5, NHC(=S)SR5, NHCC=S)OR5, e NHC(=O)SR5.
[0016] Desse modo, em uma modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que NH- C(=X)-CY)q-R5 é NHC(=O)R5.
[0017] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que NH-CC=X)-COq- Rs é NHCC=S)R5.
[0018] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que NH-CC=X)-CY)q- Rs é NHCC=S)SR5.
[0019] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que NH-CC=X)-CY)q- Rs é cada NHCC=O)OR5.
[0020] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que NH-C(=X)-(Y)q-R5 é NHCC=S)OR5.
[0021] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que NH-C(=X)-(Y)q-R5 é NHCC=O)SR5.
[0022] Em outra modalidade genérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que q é zero e R5 é C1-C6alquila, ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
[0023] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é H, metila, etila, ou halogênio.
[0024] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é fenila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é OC1- C3 alquila.
[0025] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é 2- dimetilaminoetila.
[0026] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é H.
[0027] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ha- logênio.
[0028] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é metila ou etila.
[0029] Em outra modalidade subgenérica, R1 é localizado comomostrado abaixo
Figure img0003
[0030] Em outra modalidade subgenérica, R1 é localizado comomostrado abaixo
Figure img0004
[0031] Em outra modalidade subgenérica, R1 é localizado comomostrado abaixo
Figure img0005
[0032] Em outra modalidade subgenérica, R1 é localizado comomostrado abaixo
Figure img0006
[0033] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo.
Figure img0007
[0034] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo.
Figure img0008
[0035] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
Figure img0009
[0036] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
Figure img0010
[0037] Em outra modalidade subgenérica específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, metila, ou metóxi.
Figure img0011
[0038] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, meti- la, ou metóxi, e R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)WC5-C6 cicloalquila.
Figure img0012
[0039] Em uma modalidade subgenérica ainda mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)w C5-C6 ci- cloalquila.
Figure img0013
[0040] Em outra modalidade subgenérica específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, metila, ou metóxi.
Figure img0014
[0041] Em outra modalidade subgenérica específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, metila, ou metóxi.
Figure img0015
[0042] Em uma modalidade subgenérica ainda mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 ci- cloalquila.
Figure img0016
[0043] Em outra modalidade subgenérica específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi.
Figure img0017
[0044] Em uma modalidade subgenérica ainda mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)w C5C6 cicloalquila.
Figure img0018
[0045] Em outra modalidade subgenérica específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi.
Figure img0019
[0046] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
Figure img0020
[0047] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
Figure img0021
[0048] Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é (CH2)wAr ou C3-C6 alquila.
Figure img0022
[0049] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi.
Figure img0023
[0050] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a pre-sente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, meti-la, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi e R5 é (CH2)wAr ou C3-C6 alquila.
Figure img0024
[0051] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R5 é (CH2)wAr ou C3-C6 alquila.
Figure img0025
[0052] Em ainda outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi e sendo que R5 é (CH2)wAr ou C3-C6 alquila.
Figure img0026
[0053] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R2 é H.
[0054] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R2 é halogênio.
[0055] Em outra modalidade subgenérica, mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R2 é Cl ou F.
[0056] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R2 é trifluorometila.
[0057] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, metila, etila, trifluorometila, ou me- tóxi.
[0058] Em outra modalidade subgenérica, mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que q é zero e R3 e R4 são Cl, etila, metóxi, ou metila.
[0059] Em outra modalidade subgenérica, mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que q é zero e R3 e R4 são ambos metila.
[0060] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é metila, halogênio, ou H; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, eti- la, metóxi, ou metila.
[0061] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é me- tóxi; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, etila, metóxi, ou metila.
[0062] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é H; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, etila, ou metila.
[0063] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é H, q é zero, e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[0064] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é H; q é 1 ; Y é O; e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[0065] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é H; q é 1 ; Y é S; e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[0066] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' e R2 são H e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)WC3-C6 ciclo- alquila.
[0067] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' e R2 são H e R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar.
[0068] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 e R2 são H e R5 é (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[0069] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' e R2 são H e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila ou CH=CR6-C3-C6 cicloalquila.
[0070] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é halogênio; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
[0071] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é Cl ou F; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
[0072] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é Cl ou F; R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila; e R5 é C1 - C6 alquila, ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[0073] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é fenila, opcionalmente substituída.
[0074] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R’ é 1-fenila, opcionalmente substituída.
[0075] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R’ é 4-fenila, opcionalmente substituída.
[0076] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R’ é fenila, opcionalmente substituída, e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[0077] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a pre sente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é NH-C1-C6 alquila, N(C1-C6 alquila )-C1-C6 alquila, C(=O)NH-C1-C6 alquila, NH-C(O)C1-C6 alquila; O-C1-C6 alquila, C(=O)- C1-C6 alquila, C(=O)-OC1-C6 alquila, ou OC(=O)C1-C6 alquila; R1 é feni- la, opcionalmente substituída, e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[0078] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é H, metila, ou etila; e R1 é NH-C1-C6 alquila, N(C1-C6 alquila )-C1-C6 alquila, C(O)NH-C1-C6 alquila, ou NH-C(=O)C1-C6 alquila.
[0079] Em ainda outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R’ é H, metila, ou etila; e R1 é C(=O)OC1-C6 alquila, OC(=O)C1-C6 alquila, ou OC1-C6 alquila.
[0080] Em outra modalidade subgenérica específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é H, metila, metóxi, ou halogênio, e R' é metila ou etila.
[0081] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é H, metila, metóxi, ou halogênio, e R' é fenila.
[0082] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é H, metila, metóxi, ou halogênio, e R1 é F.
[0083] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é metóxi, metoximetila, etoximetila, ou metoxietila.
[0084] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é metóxi, metoximetila, etoximetila, ou metoxietila; R2 é H, metila, ou halogênio; e R3 é metila ou Cl.
[0085] outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é 4-fenila, opcionalmente substituída, e R2 é H, metila, me- tóxi, ou halogênio.
[0086] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é CF3 ou C1-C3 alquila, e R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio.
[0087] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R' é metóxi, e R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio.
[0088] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é 2-dimetilamino etila, e R2 é H, metila, metóxi, ou halo- gênio.
[0089] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que q é zero, R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio, R' é 1-fenila, opcionalmente substituída; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
[0090] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que q é zero, R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio, R1 é 4-fenila, opcionalmente substituída; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
[0091] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que q é zero, R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio; R' é CF3 ou C1-C3 alquila; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
[0092] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que q é zero, R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio; R' é metóxi; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
[0093] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que q é zero; R' é (2-dimetilamino) etila; R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
[0094] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I abaixo.
Figure img0027
[0095] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2 abaixo.
Figure img0028
[0096] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3 abaixo.
Figure img0029
[0097] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-4 abaixo.
Figure img0030
[0098] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-5 abaixo.
Figure img0031
[0099] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou Fórmula IA-3, sendo que R2 é H, alquila, ou halogênio; e R5 é
[00100] C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00101] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- I ou Fórmula IA-3, sendo que R1 é (CH2)mC3-C6 cicloalquila; R2 é H, alquila, ou halogênio; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila,
[00102] (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 ciclo- alquila.
[00103] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- I ou Fórmula IA-3, sendo que R1 é metóxi, metoximetila, ou metoxietila; R2 é H, alquila, ou halogênio; e R5 é C1-C6 alquila,
[00104] (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila,ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00105] Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00106] Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)WCH2Ar.
[00107] Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloal- quenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00108] Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R2 e R1 são H; R3 é metila; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3- C6 cicloalquila.
[00109] Em todavia uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, metoximetila, etoximetila, metoxietila, ou trifluorometila; R3 é metila; e R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WCH2C5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila.
[00110] Em outra modalidade subgenérica ainda mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, metoximeti- la, etoximetila, metoxietila, ou trifluorometila.
[00111] Em outra modalidade subgenérica ainda mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, metoximetila, etoximetila, metoxietila, ou trifluorometila; R2 é H, metila, ou F; R’ é H ou metila; R3 é metila; e R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila.
[00112] Em outra modalidademais genérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é (CH2)mC3-Cβ cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, ou (CH2)mC3-C6 cicloal- quenila; R' é halogênio; e R3 é metila ou Cl.
[00113] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é (CH2)mC3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, ou (CH2)mC3-C6 cicloalquenila; e R1 é F ou Cl.
[00114] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é metóxi, metoximetila, etoximetila; ou metoxietila; R2 é H ou F; R3 é metila; R4 é metila ou Cl; e R5 é (CHR6)WC5-C6 cicloal- quenila ou (CHR6)WAr.
[00115] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é fenila, opcionalmente substituída.
[00116] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é metila, halometila, etila, ou haloetila.
[00117] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R’ é 2-(dimetilamino) etila.
[00118] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R’ é 1-metila ou 1-etila.
[00119] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R’ é 1-fluoro, R5 é C4-C6alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalqui- la, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R, é H, F, Cl, Br, metóxi, ou tri- fluorometila.
[00120] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R' é 4-fluoro, R5 é (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluo- rometila.
[00121] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que Ri é (CH2)müTÚdazolila, (CH2)mpirazila, (CH2)m furila, (CH2)m tienila, (CH2)moxazolila, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou (CH2)mpirimidila; e R2 e R' são H.
[00122] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é (CH2)mimidazolila, (CH2)mpirazila, (CH2)m furila, (CH2)m tienila, (CH2)moxazolila, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou (CH2)mpirimidila; e R' é 4-fenila, opcionalmente substituída.
[00123] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é CF3 ou C1-C3 alquila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5- C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00124] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a pre- sente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R' é 4-metila ou 4-etila; e R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5- C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00125] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- I , sendo que R' é metóxi ou etóxi; e R5 é C4- C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, me- tóxi, ou trifluorometila.
[00126] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R' é 1-fenila, opcionalmente substituída; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00127] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R' é 4-fenila, opcionalmente substituída; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00128] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R' é CF3 ou C1-C3 alquila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5- C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00129] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R' é 4-metila ou 4-etila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, me- tóxi, ou trifluorometila.
[00130] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a pre sente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R' é metóxi ou etóxi, R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, me- tóxi, ou trifluorometila.
[00131] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 4, sendo que R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00132] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 4, sendo que R2 é H, F, ou metila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, me- tóxi, ou trifluorometila.
[00133] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R' é H.
[00134] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R’ é halogênio.
[00135] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R’ é F.
[00136] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R1 é metila ou etila.
[00137] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R1 é metila ou etila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, me- tóxi, ou trifluorometila.
[00138] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R' é halogênio; R5 é C4-C6 alquila,
[00139] (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalqui-la; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00140] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R' é H; R5 é C4-C6alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluo- rometila.
[00141] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R' é 1-fenila, opcionalmente substituída.
[00142] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R1 é 4-fenila, opcionalmente substituída.
[00143] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R' é CF3 ou C1-C3 alquila.
[00144] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é H; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5- C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluo- rometila.
[00145] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R' é F; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluo- rometila.
[00146] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a pre sente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R' é 1-fenila, opcionalmente substituída; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00147] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R' é 4-fenila, opcionalmente substituída; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00148] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R' é CF3 ou C1-C3 alquila; R5 é C4-C6
[00149] alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
[00150] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 e R2, são, independentemente, H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2 CH2OCH3, CH2OCH2CH3; CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, ou C1-C6 alquila e R5 é C1-C6 alquila ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila, sendo que w = 0, 1, ou 2.
[00151] Em outra modalidade subgenérica ainda mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, R1 é H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, ou C1-C6 alquila; R2 é H, F, Cl, ou metila; R3 é metila ou cloro; e R5 é C1-C6 alquila ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila, sendo que R6 é H ou meti- la e w = 1 ou 2.
[00152] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar.
[00153] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar1.
[00154] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar.
[00155] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla compostos da Fórmula IA- 1, IA-2, IA-3, IA-4, ou IA-5, sendo que R1 e R2, são, independentemente, metila, etila, F, Cl, CF3, metóxi ou metoximetila, R1 é metila, e R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5- C6 cicloalquila.
[00156] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalqui- la, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00157] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R5 é haloalquila.
[00158] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R5 é haloalquila.
[00159] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é haloalquila.
[00160] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R5 é haloalquila.
[00161] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R5 é metóxi alquila.
[00162] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R5 é ciano alquila.
[00163] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-4, sendo que R5 é halo alquila.
[00164] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R5 é CH2-cicloalquila ou CH2CH2- cicloalquila.
[00165] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-4, sendo que R5 é CH2-cicloalquila ou CH2CH2- cicloalquila.
[00166] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-5, sendo que R5 é CH2-cicloalquila ou CH2CH2- cicloalquila.
[00167] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I, sendo que R3 e R4 são cloro, metóxi, ou metila e R5 é CH2-cicloalquila.
[00168] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R3 e R4 são Cloro, metóxi, ou metila e R5 é haloalquila, hidroxialquila, ou metoxialquila.
[00169] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R3 e R4 são cloro, metóxi, ou metila e R5 é metóxi alquila.
[00170] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R3 e R4 são cloro, metóxi, ou metila e R5 é cloroalquila.
[00171] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R3 e R4 são cloro, metóxi, ou metila e R5 é metoxialquila.
[00172] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-(2-halo ciclopentil) etila.
[00173] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-(2-furil) etila.
[00174] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-(2- tetra-hidrofuril) etila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-fenila etila.
[00175] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R3 e R4 são ambos metila e R5 é 3-fenila propila.
[00176] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I, sendo que R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-fenila propila.
[00177] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R5 é C1-C6alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila; R' é halogênio ou C1-C3 alquila; e R1 é halogênio.
[00178] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila; R' é halogênio ou C1-C3 alquila; R2 é H ou halogênio; e R1 é halogênio.
[00179] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6
[00180] cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ouCH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila; R1 é fenila, opcionalmente substituída; R2 é H ou halogênio; e R1 é halogênio.
[00181] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila; R1 é halogênio ou C1-C3 alquila; R2 é H ou halogênio; e R1 é halogênio.
[00182] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila; R1 é halogênio ou C1-C3 alquila; e R1 é halogênio.
[00183] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila; R1 é halogênio ou C1-C3 alquila; e R1 é halogênio.
[00184] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalqui- la, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00185] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar1.
[00186] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são Cl, metóxi, ou metila; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3- C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00187] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C4-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00188] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C4-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00189] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C4-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00190] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, ou C2-C6 alquila.
[00191] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00192] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é halogênio ou haloalquila; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00193] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é halogênio ou haloalquila; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00194] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é halogênio ou haloalquila; R2 é H ou
[00195] F; R3 e R4 são Cl, metóxi, ou metila; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00196] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é halogênio ou haloalquila; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00197] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é metila, flúor, ou fluoroalquila; R2 é H ou F; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalqui- la, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00198] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é Cl, F, ou CF3; R2 é H ou F; R1 é H ou CH3; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00199] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é Cl, F, ou CF3; R2 é H ou F; R' é H ou CH3; e R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar.
[00200] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula I A-4, sendo que R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3- C6 cicloalquila.
[00201] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 5, sendo que R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CR6=CH-C3-C6 ciclo- alquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00202] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e sendo que R1 e R2, em carbonos adjacentes, formam um anel de seis membros.
[00203] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a pre sente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R3 e R4 são H, metila, ou Cl; sendo que
[00204] R5 é C2-C6 alquila, CH2-C5-C6 cicloalquila, CH2CH2-C5-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CRe-C3-C6 cicloalquila, ou C2-C6 alquenila; e sendo que R1 e R2, estão em carbonos adjacentes, e são ambos diferentes de H.
[00205] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R3 e R4 são H, metila, ou Cl; sendo que R5 é C2-C6 alquila, CH2-C5-C6 cicloalquila, CH2CH2-C5-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, ou C2-C6 alquenila; e sendo que R1 e R2, em carbonos adjacentes, são ambos halogênio.
[00206] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R3 e R4 são H, metila, ou Cl; sendo que R5 é C2-C6 alquila, CH2-C5-C6 cicloalquila, CH2CH2-C5-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, ou C2-C6 alquenila; e sendo que R1 e R2, em carbonos adjacentes, são ambos flúor.
[00207] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R' é F, metila, ou H; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalqui- la, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00208] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R' é F, metila, ou H; R5 é CR6=CH- C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5- C6 cicloalqueni- la, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00209] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é halogênio e R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6)wCH2Ar1.
[00210] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 e R2 estão em átomos de carbono adjacentes e são ambos diferentes de H.
[00211] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 e R2, em átomos de carbono adjacentes são, independentemente trifluorometila ou halogênio; e sendo que R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00212] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R5 é (CHR6)WCs-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00213] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é halogênio e R2 é H, ou R1 e R2, em átomos de carbono adjacentes são, independentemente trifluorometila ou halogênio; e sendo que R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloal- quila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00214] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto de foπnula IA-1, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar1.
[00215] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é halogênio ou trifluorometila e R2 é H, ou R1 e R2, em átomos de carbono adjacentes são, independentemente trifluorometila ou halogênio; e sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar.
[00216] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que X é S, q =1, Y é O, e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 ci- cloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 ciclo- alquila.
[00217] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que X é S, q =1 , Y é O, e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila,CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00218] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que X é S, q =1, Y é O, e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar.
[00219] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que X é S, q = zero, e R5 é C1-C6 alquila,
[00220] (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila,ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00221] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que X é S, q = zero, e R5 é CR6=CH-C3- C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila,CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00222] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2 sendo que R5 é C1-C6 alquila ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00223] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R5 é C1-C6 alquila ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00224] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R1 é halogênio ou trifluorometila e R2 é H ou R1 e R2, em átomos de carbono adjacentes, são, independentemente, halogênio ou trifluorometila; e R5 é C1-C6 alquila ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00225] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R1 é halogênio ou trifluorometila e R2 é H ou R1 e R2, em átomos de carbono adjacentes, são, independentemente, halogênio ou trifluorometila; e R5 é C1-C6 alquila ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00226] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R1 e R2 são, independentemente, metila, metóxi, trifluo- rometila, F, Cl, ou H; e R5 é C1-C6 alquila ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00227] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R1 e R2 são, independentemente, metila, metóxi, trifluorometi- la, F, Cl, ou H; R' é H; e R5 é C1-C6 alquila ou (CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
[00228] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2 ou IA-3, sendo que R1 é halogênio, C1-C6 alquila, mono-halo C1-C6 alquila, CN, di-halo C1-C6 alquila, CF3, CN, ou O-C1-C6 alquila; R' é metila ou etila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C3-C6 cicloalquila.
[00229] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- I ou IA-2 ou IA-3, sendo que R1 é H, halogênio, ciano, CF3, ou metóxi, R2 é H, F, ou metila, R' é H, halogênio, metila, etila, ou metóxi, e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C3-C6 cicloalquila.
[00230] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é F, Cl, ou CF3; R2 é H; e R’ é halogênio, metila, etila, ou metóxi; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C3-C6 cicloalquila.
[00231] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é halogênio ou CF3; R2 é H, F, ou metila, R' é fenila; R3 e R4 são H, meti- la, ou Cl; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00232] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é halogênio ou CF3; R2 é H, F, ou metila, R' é halofenila; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00233] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é NH2, NH-C1-C6 alquila; N(C1-C6 alquila)-C1-C6 alquila, NHC(=O)C1-C6 alquila, C(=O)N(CH3)2, C(O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-C1-C6 alquila, SO2NH2, NHSO2-C1-C6 alquila.
[00234] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA sendo que R1 é NH2, NH-C1-C6 alquila; ou N(C1-C6 alquil)-C1-C6 alquila; e R2 é H ou halogênio.
[00235] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA sendo que R1 é NHC(O)C1-C6 alquila, C(=O)N(CH3)2, C(O)N(Et)2, C(O)NH2, ou C(O)NH-C1-C6 alquila.
[00236] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1 sendo que R1 é NHC(O)C1-C6 alquila, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, ou C(=O)NH-C1-C6 alquila.
[00237] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- I sendo que R1 é SO2NH2 ou NHSO2-C1-C6 alquila.
[00238] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2 sendo que R1 é SO2NH2 ou NHSO2-C1-C6 alquila.
[00239] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é C(=O)OC1-C6 alquila, OC(=O)C1-C6 alquila, OC1-C6 alquila, ou SC1-C6 alquila.
[00240] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é (CH2)mC3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
[00241] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OC1-C6 alquila, ou SC1-C6 alquila.
[00242] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é C(=O)OC1-C6 alquila, OC(=O)C1-C6 alquila, OC1-C6 alquila, ou SC1-C6 alquila.
[00243] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OC1-C6 alquila, ou SC1- C6 alquila.
[00244] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é C(=O)OC1-C6 alquila, OC(=O)C1-C6 alquila, OC1-C6 alquila, ou SC1-C6 alquila; R2 é H, F, ou metila, R' é halogênio ou meti- la; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00245] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é NH2, NH-C1-C6 alquila; ou N(C1-C6 alquil)-C1-C6 alquila; R2 é H, F, ou metila, R1 é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00246] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é NHC(=O)C1-C6 alquila, C(=O)N(CH-3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-C1-C6 alquila, SO2NH2, ou NHSO2-C1- C6 alquila; R2 é H, F, ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5- C6 cicloalquila.
[00247] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é C2-C6 alquinila, opcionalmente substituída.
[00248] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 e R2 formam um anel contendo nitrogênio fundido.
[00249] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 e R2 formam um anel contendo oxigênio fundido.
[00250] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 e R2 formam um grupo tiazol ou isotiazol fundido.
[00251] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 e R2 formam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituído.
[00252] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 e R2 formam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído.
[00253] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um anel contendo nitrogênio, fundido.
[00254] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um anel contendo oxigênio, fundido.
[00255] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um grupo tiazolo ou isotiazolo fundido.
[00256] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituído.
[00257] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído.
[00258] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um anel contendo nitrogênio, fundido; e R5 é C5C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00259] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um anel contendo oxigênio, fundido; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00260] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um grupo tiazol ou isotiazol fundido; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00261] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituída; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00262] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I ou IA-2, sendo que R1 e R2 formam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00263] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a pre sente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é halogênio; R2 é H, F, ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00264] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é halogênio; R2 é H, F, ou metila, R1 é 2- (dimetilamino) etila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00265] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, sendo que R1 é halogênio; R2 é H, halogênio, ou metila, R' é H; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila. Em outra modalidade subge- nérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R1 é halogênio; R2 é H ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 ci- cloalquila.
[00266] C(=O)OC1-C6 alquila, OC(=O)C1-C6 alquila, OC1-C6 alquila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1.
[00267] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção fornece ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é trifluorometila; R2 é H ou metila, R' é halogênio ou me- tila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00268] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R1 é trifluorometila; R2 é H ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00269] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 3, sendo que R1 é trifluorometila; R2 é H ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00270] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 4 ou IA-5, sendo que R1 é trifluorometila; R2 é H ou metila, R’ é halo- gênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00271] Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 2, sendo que R1 é trifluorometila; R2 é F; R1 é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
[00272] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é fenila, piridila, pirrolila, imi- dazolila, oxazolila, ou tiazolila.
[00273] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é F.
[00274] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é Cl.
[00275] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é Br.
[00276] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é F.
[00277] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é Cl.
[00278] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é Br.
[00279] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é F e R2 é H, OCH3, ou F.
[00280] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é F; R3 e R4 são ambos metila; e R1 é H.
[00281] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é CF3; R3 e R4 são ambos metila; e R' é H.
[00282] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 e R2 são ambos F.
[00283] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é mono-, di-, ou tri-halometila.
[00284] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é CH2F, CHF2, ou CF3.
[00285] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é CH2Cl.
[00286] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 é CH2Br.
[00287] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 e R2 são ambos F; R3 e R4 são ambos metila; e R1 é H.
[00288] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R1 é F.
[00289] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R1 e R2 são ambos F.
[00290] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R1 é F.
[00291] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R1 e R2 são ambos F.
[00292] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é isoxazolila ou isotiazolila.
[00293] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é quinolila ou isoquinolila.
[00294] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é pirimidila ou purinila.
[00295] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é indolila, isoindolila, ou ben- zimidazolila.
[00296] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é halofenila.
[00297] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é dihalofenila ou di- halopiridila.
[00298] Em outra modalidade mais específica, a invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é mono- ou di-halotienila, monoou di-halofurila, mono- ou di-halobenzotienila, ou mono- ou di- halo- benzofurila.
[00299] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é o-, m-, ou p- xilila ou o-, m-, ou p-anisila.
[00300] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, sendo que R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é m- ou p- cianofenila ou m- ou p-cianometil fenila.
[00301] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, em que R3 e R4 são halogênio, CF3, ou C1-C3 alquila e R5 é C1-C6 alquila, sendo que o grupo alquila é substituído por um ou dois grupos selecionados, independentemente, de OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl, ou CN.
[00302] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA, em que R3 e R4 são Halogênio, CF3, OCF3, C1-C3 alquila, ou OC1i-C3 alquila, e R5 é (CH2)WC3-C6 cicloalquila, sendo que w é 1 ou 2, sendo que o grupo cicloalquila é substituído por Me, OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl, ou CN.
[00303] Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA- 1, em que R3 e R4 são halogênio, CF3, ou C1-C3 alquila, e R5 é (CH2)W- C5-C6 cicloalquila, opcionalmente substituída, ou (CH2)W-C5-C6 hetero- cicloalquila, opcionalmente substituída.
[00304] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I, sendo que R1 é CH2fenila ou CH2CH2-fenila.
[00305] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é Ar, CH2Ar ou CH2CH2-Ar, sendo que Ar é 3,5-diclorofenila ou 3,5- difluorofenila.
[00306] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R1 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila; R3 e R4 são H ou C1-C6 alquila, não substituída ou substituída por um ou dois grupos selecionados de OH, OMe; e Re é CN, CH2CN, ou halogênio.
[00307] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-I, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é feni- la ou piridila; e R1 é F, CH2F, CHF2, CF3, ou CF2CF3.
[00308] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, e R1 é OC1-C6 alquila ou C(O)C1-C6 alquila.
[00309] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, e R1 é C(O)OC1-C6 alquila ou OC(O)C1-C6 alquila.
[00310] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, R1 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, q é 1, e X e Y são ambos O.
[00311] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar, Ar é fenila ou piridila, e R1 é SC1-C6 alquila.
[00312] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, R3 e R4 são H, Cl, metóxi, ou C1-C3 alquila, e R1 é C1C6 alquila.
[00313] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)wCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila; R3 e R4 são H, Cl, metóxi, ou C1-C2 alquila, não substituída ou substituída por um ou dois grupos selecionados de OH, OMe; e R1 é CN, CH2CN, ou halogênio.
[00314] Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é feni- la ou piridila; e R1 é F, CH2F, CHF2, CF3, ou CF2CF3.
[00315] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-1, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, e R1 é OC1-C6 alquila ou C(O)C1-C6 alquila.
[00316] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)WAr, ou
[00317] (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, e R1 éOC1-C6 alquila ou C(=O)C1-C6 alquila.
[00318] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou
[00319] (CHR6)wCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, e R1 éOC1-C6 alquila ou C(=O)C1-C6 alquila.
[00320] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-3, sendo que R1 é fenila ou metóxi, R2 é H, e R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)WCH2 Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, e R1 é C(O)OC1-C6 alquila ou OC(=O)C1-C6 alquila.
[00321] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)WCH2Ar, Ar é fenila ou piridila, e R1 é SC1-C6 alquila.
[00322] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um composto da Fórmula IA-2, sendo que R5 é Ar, (CHR6)WAr, CH2(CHR6)WAr, ou (CHR6)WCH2Ar, sendo que Ar é fenila ou piridila, R3 e R4 são H ou C1-C3 alquila, e R1 é C1-C6 alquila.
[00323] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição que é afetada por modulação de canais de íon de potássio em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula LA em uma quantidade de até 2000 mg por dia.
[00324] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição que é afetada por modulação de canais de íon de potássio em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula IA em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg por dia.
[00325] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição que é afetada por modulação de canais de íon de potássio em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula IA-I em uma quantidade de até cerca de 2000 mg por dia.
[00326] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula IA em uma quantidade de até cerca de 2000 mg por dia.
[00327] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um com- posto da Fórmula IA em uma quantidade de cerca de 10 mg por dia a cerca de 2000 mg por dia.
[00328] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula IA em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia a cerca de 2000 mg por dia.
[00329] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula IA em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia a cerca de 1200 mg por dia.
[00330] Em outra modalidade mais específica, a presente invenção se refere a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula IA-I em uma quantidade de até 2000 mg por dia.
[00331] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula IA- 1 em uma quantidade de cerca de 10 mg por dia a cerca de 2000 mg por dia.
[00332] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da Fórmula IA-I em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia a cerca de 2000 mg por dia.
[00333] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um com- posto da Fórmula IA-I em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia a cerca de 1200 mg por dia.Descrição Detalhada da Invenção
[00334] Como contemplado por a presente invenção, compostos da Fórmula IA são designados para dosagem oral ou intravenosa de até 2000 mg por dia. Todavia as atividades elevadas de muitos do mesmos compostos indicam que a dosagem de menos do que 1200 mg por dia - o nível de dosagem antecipada corrente de retigabina em adultos — é possível. Desse modo, a presente invenção compreende comprimidos, cápsulas, soluções, e suspensões de compostos da Fórmula IA que são formulados para administração oral. Similarmente, soluções e suspensões adequadas para administração pediátrica oral, compreendendo, além dos compostos da Fórmula IA, um xarope tal como sorbitol ou propileno glicol, entre muitos outros exemplos, são também contemplados. Mais especificamente, soluções e suspensões compreendendo, além dos compostos da Fórmula IA, um xarope tal como sorbitol ou propileno glicol, juntamente com colorantes e aroma- tizantes adequadas para administração pediátrica oral, são também contemplados. Adicionalmente, comprimidos tanto mastigáveis quanto não-mastigáveis compreendendo compostos da Fórmula IA, juntamente com agentes de formação de comprimido farmaceuticamente aceitáveis e outros veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, são também contemplados. Como aqui utilizado, o termo veículo far- maceuticamente aceitável compreende tais excipientes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de formação de comprimido, disintegrantes, conservantes, antioxidantes, aromatizantes e colorantes como são tipicamente utilizados na técnica de formulação de produtos farmacêuticos. Exemplos de tais agentes incluem — porém não estão limitados a — amido, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de dicál- cio, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, lactose de hidroxi- propilmetilcelulose, polietileno glicóis, polissorbatos, glicóis, óleo de açafroa, óleo de sésamo, óleo de soja, e povidona. Adicionalmente, disintegrantes tais como glicolato de amido de sódio; lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, e SiO2; e realçadores de solubilidade tais como ciclodextrinas, entre muitos outros exemplos para cada grupo, são contemplados. Tais materiais e métodos de utilização dos mesmos são bem conhecidos na técnica farmacêutica. Exemplos adicionais são fornecidos em Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000. Como aqui utilizado, o termo "sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais de adição de ácido formados de ácidos que fornecem ânions não-tóxicos. Os ânions farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de acetato, aspartato, benzoato, bi-carbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, cloreto, brometo, sulfonato de benzeno, sulfonato de metila, fosfato, fosfato de ácido, lactato, malea- to, malato, malonato, fumarato, lactato, tartarato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, glucuronato, oxalato de gluconato, palmitato, pamoato, sacarato, estearato, succi- nato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato, entre muitos outros exemplos. Hemissais, incluindo, porém não-limitados a sais de hemissulfato, são igualmente contemplados.
[00335] Para um revisão sobre sais adequados, vide "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use" by Stahl e Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[00336] Como é bem conhecido, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula I podem ser preparados por reação de um composto da Fórmula I com o ácido desejado; por remoção de um grupo de proteção de um precursor adequado do composto da Fórmula I ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactam, utilizando o ácido ou base desejada; e por conversão de um sal do composto da Fórmula I em outro por reação com um ácido ou base apropriada ou por passagem por uma coluna de permuta de íon apropriada.
[00337] Como aqui utilizado, o termo "solvato farmaceuticamente aceitável" destina-se a descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, porém, não limitadas a água e etanol. Desse modo, o termo sol- vato inclui um hidrato como um exemplo e um etanolato como outro exemplo.
[00338] Como aqui utilizado, modulação de canais de íon se refere à ativação de canais de íon, para afetar os cinéticos de apertura e fechamento dos canais de íon, ou para causar qualquer mudança na probabilidade de abertura de canal dos canais de íon.Preparação de compostosEstratégia GeralSeção I.
[00339] A preparação de compostos da Fórmula VI é representada no esquema 1, em que, por conveniência, uma tetra-hidroisoquinolina substituída,
Figure img0032
[00340] É simbolizada pela estrutura V.
Figure img0033
[00341] Tais tetra-hidroisoquinolinas substituídas são ou comerci- almente disponíveis ou são preparadas de materiais comercialmente disponíveis. Muitas tetra-hidroisoquinolinas substituídas são conhecidas, incluindo muitos derivados de isotiazol fundido, piperidino e pirro- lidino. Desse modo, por exemplo, compostos da Fórmula IA sendo que R1 é 5-flúor- podem ser preparados iniciando com 5-fluoro -1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina. Similarmente, como outros entre muitos exemplos, compostos da Fórmula IA sendo que R1 ou R2 é 6-metil- podem ser preparados iniciando com 6-metil-l ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, e, novamente, em mais dois exemplos entre muitos, compostos da Fórmula IA sendo que R1 e R2 são 6- e 7- cloro, respectivamente, podem ser preparados iniciando com 6-, 7- dicloro-1,2,3,4- tetra- hidroisoquinolina; e compostos com um substituinte na posição 9 podem ser preparados iniciando com a tetra-hidroisoquinolina 9- substituída apropriada. Analogamente, compostos com R' diferente de H podem ser preparados iniciando com as apropriadas tetra- hidroisoquinolinas 1-, 3-, ou 4-substituídas. Por exemplo, compostos em que, nas posições 1 e 4, R' é fenila, metóxi, etila, metila, F, ou 2- (N-, N-dimetilamino)etil são acessíveis por meio das comercialmente disponíveis tetra-hidroisoquinolinas 1- e 4-substituídas.Esquema 1:
Figure img0034
[00342] Neste procedimento a amina aromática I é bromada de acordo com procedimentos-padrão, incluindo, porém não limitados à reação com tais reagentes como N- bromossuccinimida em um solven- te aprótico tal como acetonitrila. A mistura de reação é tipicamente aquecidas sob refluxo durante um período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas.
[00343] Em um procedimento típico, o derivado II de bromo resultante é purificado por filtração da mistura reacional bruta através de Celite. Se desejado, outras técnicas de purificação-padrão, incluindo cromatografia instantânea, podem ser utilizadas.
[00344] Na etapa seguinte, a reação de um composto II com o cloreto III de acila apropriado em um solvente aprótico tal como acetonitri- la produz a amida de Fórmula geral IV. Esta reação é tipicamente conduzida em temperatura ambiente durante um período de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas. A amida resultante de Fórmula geral IV pode ser purificada por uma técnica cromatográfica padrão tal como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina.
[00345] A etapa seguinte da sequência de reação é preparar o produto desejado de Fórmula geral VI utilizando a reação de acoplamento de paládio bem-conhecida, empregando um ligante de fosfina tal como o fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila de diciclo-hexila comercialmente disponível. Desse modo, a amina de Fórmula geral V pode ser acoplada ao derivado de bromo de Fórmula geral IV utilizando um derivado de paládio tal como, por exemplo, bis(dibenzilidinacetona)paládio, uma base tal como Terc-butóxido de potássio e o ligante fosfino-2'-(N,N - dimetil amino)bifenila de diciclo-hexila em um solvente aprótico. A mistura reacional é tipicamente aquecida em um banho de óleo a 90°C durante um período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, ou ela pode ser aquecida utilizando um aparelho de microondas (Horizon unit, Biotage) em uma faixa de temperatura de aproximadamente 90° a aproximadamente 250°C. O composto desejado de Fórmula geral VI é purificado por técnicas cromatográficas-padrão, tais como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina. Ele pode também ser recristalizado a partir de tolueno.Seção II.
[00346] A preparação de compostos da Fórmula IX é representada no Esquema 2.Esquema 2:
Figure img0035
[00347] Em reações na seção II, os compostos da Fórmula geral IX são preparados de um modo similar àquele utilizado na seção I. O derivado II de anilina (seção I) é combinado com o composto VII de halo- alquila sob condições-padrão para produzir o tioéster desejado de Fórmula geral VIII. A reação é tipicamente conduzida em uma temperatura de aproximadamente 20° a aproximadamente 90°C durante um período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, ou em um aparelho de micro-ondas (Horizon unit, Biotage) em uma faixa de temperatura de aproximadamente 90° a aproximadamente 250°C. Como na sequência anterior, o tioéster pode ser purificado por por técnicas cromatográficas-padrão tais como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina. A etapa final, uma reação de acoplamento de paládio para produzir o composto da Fórmula geral IX, é idêntica àquela descrita na etapa correspsendo quente na seção I. Seção III.
[00348] A preparação de composto da Fórmula XII é representada no Esquema 3. Esquema 3:
Figure img0036
[00349] Na seção III, o derivado de carbamato de Fórmula geral XI é obtido do derivado de anilina de Fórmula geral II (vide a seção I) uti-lizando condições-padrão. Tipicamente, a anilina é deixada reagir com um derivado de anidrido de Fórmula geral X na presença de uma base tal como trietilamina ou diisopropil etilamina em um solvente aprótico tal como cloreto de metileno. A reação é conduzida em uma temperatura na faixa de aproximadamente -20° a aproximadamente 40°C durante um período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, dependendo dos substratos particulares. O derivado de car- bamato resultante de Fórmula geral XI pode ser purificado pelas técnicas cromatográficas usuais, tais como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina. Como nas seções I e II, a etapa final é um acoplamento de paládio.Seção IV.
[00350] A preparação de composto da Fórmula XIII é representada no Esquema 4.Esquema 4:
Figure img0037
[00351] Aqui, um composto de general Fórmula XII, obtido como na seção III, reage com reagente de Lawesson em um solvente aprótico tal como cloreto de metileno para produzir o tiocarbamato. Dependendo dos substratos envolvidos, a reação é agitada em temperatura ambiente ou é aquecidas sob refluxo durante um período de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. O composto resultante XIII pode ser purificado pelas técnicas cromatográficas usuais, tais como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina.Seção V.
[00352] A preparação de composto da Fórmula XIV é representada no Esquema 5.Esquema 5:
Figure img0038
[00353] O composto da Fórmula geral XIV é obtido sob as mesmas condições descritas na seção IV. A reação é tipicamente aquecida sob refluxo ou agitada em temperatura ambiente durante um período de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. O derivado resultante de Fórmula geral XIV pode ser purificado pelas técnicas croma- tográficas usuais, tais como cromatografia instantânea ou cromatogra- fia de camada fina.
Compostos Exemplares
[00354] Materiais de partida: bromodimetilanilina foi obtida de Alfa Aesar ou Sigma Aldrich.
[00355] Tetra-hidroisoquinolinas substituídas porercialmente disponíveis; aquelas utilizadas em reações exemplares aqui foram obtidas de ASW MedChem Inc., de New Brunswick,
[00356] NJ. Outras tetra-hidroisoquinolinas substituídas podem ser sintetizadas de materiais de partida comercialmente disponíveis por meio de técnicas sintéticas-padrão.Exemplo 1N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3- dimetilbutanamidaEtapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina
Figure img0039
[00357] N-bromo succinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) e ácido acético (3 mL) em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida ao refluxo, com agitação, durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de celite e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0040
[00358] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (1,08 g, 8,0 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna em diclorometano forneceu o composto do título como um pó (1,22 g, 65% durante as duas etapas).Etapa C: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1 H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0041
[00359] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio), e a solução foi agitada durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (122 mg, 1,08 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (87 mg, 0,65 mmol), e N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. (106 mg, 47%). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,33 (m, 6H), 9,30 (s, 1 H).Exemplo 2
[00360] N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,6-diinetilfenil)-3,3-dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida :
Figure img0042
[00361] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitri- la (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamida:
Figure img0043
[00362] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (107 mg, 0,8 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (200 mg, 0,67 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromato- grafia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. (113,20 mg, 50%).
[00363] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H),2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,86 (s, 1 H).Exemplo 3N-(2-cloro-4-(3,4-diidroisoquuiolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)- 3-ciclopentil propanamida.Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
Figure img0044
[00364] N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6- (trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) e ácido acético (3 mL) em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente. A mis-tura foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de Celite e concentrada para fornecer o composto do títu-lo, que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentil- propionamida:
Figure img0045
[00365] Cloreto de 3-ciclopentil propionila (1,28 g, 8,0 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó.Etapa C: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-cvclopentil propanamida:
Figure img0046
[00366] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (107 mg, 0,8 mmol), e N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometila fenila)-3-ciclopentil propi- onamida (200 mg, 0,5 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 900C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano: metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. Produção: 28%. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,15 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,7. Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,7. Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,72 (s, 1 H), 7,10 (m, 2H), 7,24 (m, 4H).Exemplo 4N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:Etapa A: 6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona:
Figure img0047
[00367] Azida de sódio (0,870 g, 13,33 mmols) foi adicionada em porções a uma solução agitada de 5-flúor-l-indanona (1,0 g, 6,67 mmols) e ácido metanossulfônico (4 mL) em diclorometano (4 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi em seguida resfriada 0°C e neutralizada com NaOH a 2N. As camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o composto do título como um pó branco. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte.
[00368] Etapa B: 6-flúor-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina:
Figure img0048
[00369] Diborano (IM, THF, 24 mL) foi adicionado a 0 °C a uma solução de 6-flúor-3,4-di-hidro isoquinolin-l(2H)-ona (1,14 g, 6,9 mmols) em THF (8 mL). A mistura foi agitada ao refluxo durante 18 horas. Foi resfriada à temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (hexanos: acetato de etila 1:1) forneceu o composto do título.Etapa C: N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (triflu- orometil)feni1)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0049
[00370] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil bifenil-2-il) dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (122 mg, 1,08 mmol), 6-fluoro -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (96 mg, 0,65 mmol), e N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3- dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometa- no:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido, m/z = 441 [M-1].Exemplo 5N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil]-3,3-dimetil- butanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0050
[00371] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em ace- tonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil-3,3- dimetil-butanamida:
[00372] A síntese do mesmo composto foi realizada como descrito no exemplo 4, etapa C.
Figure img0051
[00373] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,6, 2H), 7,2 (m, 4H), 9,08 (s, 1H).Exemplo 6N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentil-propionamidaEtapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
Figure img0052
[00374] N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada em temperatura ambiente a uma solução de 2-cloro-6- (trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) e ácido acético (3 mL) em ace- tonitrila ( 10 mL). A mistura foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de Celite e concentrada pa- ra fornecer o composto do título, que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentil propio- namida:
Figure img0053
[00375] Cloreto de 3-Ciclopentil propionila (1,28 g, 8,0 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura, que foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó.Etapa C: N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentil propionamida:
Figure img0054
[00376] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (140 mg, 1,25 mmols), sal de cloridrato de 6-fluoro -1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (150 mg, 0,8 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6- trifluorometil- fenil)-3-ciclopentil-propionamida (200 mg, 0,5 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à tempe- ratura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometanoimetanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 (m, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,15 (s, 1 H), 7,32 (m, 2H), 9,39 (s, 1 H).Exemplo 7N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-fenil]- 3,3-dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0055
[00377] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitri- la (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2- il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0056
[00378] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmols) foram adicionados a tolueno seco (150 mL purgados com argônio) e agitados durante 30 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmols), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmols) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)- 3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmols) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e recristali- zada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido. (5,55 g, 79%).
[00379] 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H),2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 1 H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1 H).Exemplo 8N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin- 2-il)-phenil]-3,3-dimetilbutanamidaEtapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil) anilina:
Figure img0057
[00380] N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina ( 1,0 g, 5,1 mmols) em acetonitrila (10 mL) e ácido acético (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de Celite e concentrada para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0058
[00381] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (1,08 g, 8,0 mmols) foi adicionado a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromato- grafia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó (1,22 g, 65%) durante as duas etapas.Etapa C: N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0059
[00382] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluoro -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3- dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometa- no:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 3,02 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H).Exemplo 9N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
Figure img0060
[00383] N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) em acetonitrila (10 mL) e ácido acético (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de Celite e concentrada para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0061
[00384] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (1,08 g, 8,0 mmols) foi adicionado a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromato- grafia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó (1,22 g, 65%) durante as duas etapas.Etapa C: N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0062
[00385] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (151 mg, 1,35 mmol), cloridrato de 6-cloro -1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (133 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido
[00386] 1H RMN (DMSO-4 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H),2,92 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,61(t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,16 (s, 1 H), 7,29 (m, 3H), 7,34 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H).Exemplo 10N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3- dimetil-butanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0063
[00387] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetila fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetoni- trila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0064
[00388] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (5 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (188 mg, 1,7 mmol), sal de cloridrato de 6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro isoquino- lina (165 mg, 0,8 mmol), e N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamida (200 mg, 0,67 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de sílica-gel. Purificação por cromatografia de camada fina preparativa forneceu o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 8,85 (s, 1 H).Exemplo 11N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil fenil]-3,3-dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0065
[00389] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitri- la (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro- 1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0066
[00390] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmols) foram adicionados a tolueno seco (150 mL purgados com argônio durante 30 minutos) e agitados durante 30 minutos sob argônio. Terc- butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmols), sal de cloridrato de 6- flúor-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (3,2 g, 17,0 mmols), e N-(4-bromo- 2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmols) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e recristalizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido. (5,11 g, 83%). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,25 (m, 1 H), 8,84 (s, 1 H).Exemplo 12N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida.Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
Figure img0067
[00391] N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6- (trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) em acetonitrila (10 mL) e ácido acético (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de Celite e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0068
[00392] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (1,08 g, 8,0 mmols) foi adicionado a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromato- grafia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó (1,22 g, 65%) durante as duas etapas.Etapa C: N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluo- rometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0069
[00393] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (151 mg, 1,35 mmol), cloridrato de 7-flúor-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (122 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacio- nal foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por croma- tografia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,12 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 2,6, 1 H), 9,30 (s, 1 H).Exemplo 13N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3- dimetil-butanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0070
[00394] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitri- la (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]- 3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0071
[00395] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (156 mg, 0,28 mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dirnetilamina (320 mg, 0,8 mmol) foram adicionados a tolueno seco (60 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (1,9 g, 16,25 mmols), sal de cloridrato 7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina (1,28 g, 6,8 mmols), e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3- dimetil-butanamida (5 g, 6,8 mmols) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e recris- talizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido. (1,9 g, 76%).
[00396] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H),2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,0 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 8,9 (s, 1 H).Exemplo 14N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3- dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0072
[00397] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em ace- tonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0073
[00398] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-flúor-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (121 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6- metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (di- clorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido.
[00399] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,14 (s, 3H),2,17 (s, 2H), 2,91 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,85 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1 H), 9,10 (s, 1 H). Exemplo 15N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3- dimetilbutanamida.Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0074
[00400] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em ace- tonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0075
[00401] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-flúor-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (121 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6- metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido.
[00402] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H),2,18 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,88 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 9,10 (s, 1 H).Exemplo 16N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0076
[00403] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-metil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em ace- tonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0077
[00404] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6- metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (di- clorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido.
[00405] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,08 (s, 9H), 2,17(s, 3H),2,21 (s, 2H), 3,0 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,9 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,5 (m, 2H), 9,13 (s, 1 H). Exemplo 17N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil]-3,3- dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0078
[00406] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-metil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em ace- tonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0079
[00407] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-cloro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (133 mg, 0,65 mmol), e N-(4-bromo-2-cloro-6- metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido.
[00408] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H), 2,14 (s, 3H),2,18 (s, 2H), 2,9 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,5 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,85 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,25 (m, 3H), 9,1 (s, 1 H).Exemplo 18N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3- dimetilbutanamida Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0080
[00409] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (717 mg, 0,74 mL, 5,32 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (1,0 g, 4,84 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,04 g, 72% de rendimento).Etapa B: N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
[00410] A síntese do mesmo composto foi realizada como descrito no exemplo 4, etapa C.
Figure img0081
[00411] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,93 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H), 7,04 (m, 3H), 7,27 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H).Exemplo 19N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-iH-isoquinolin-2-il)-2-metil-fenil]-3,3- dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-metil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0082
[00412] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (724 mg, 0,75 mL, 5,4 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-metil-fenilamina (1,0 g, 5,4 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (830 mg, 56% de rendimento).Etapa B: N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metil-fenil]- 3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0083
[00413] A síntese do mesmo composto foi realizada como descrito no exemplo 4, etapa C.
[00414] 1H RMN (DMSO-,4, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H),2,16 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,0 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 8,98 (s, 1 H).Exemplo 20N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3- dimetilbutanamida.Etapa A: N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0084
[00415] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (617 mg, 0,64 mL, 4,6 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-trifluorometil- fenilamina (1,0 g, 4,16 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,1 g, 79% de rendimento). Etapa B: N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
[00416] A síntese do mesmo composto foi realizada como descrito no exemplo 4, etapa C.
Figure img0085
[00417] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H),2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,3 (m, 1 H), 9,18 (s, 1 H).Exemplo 21N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3- dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-cloro-fenilV3,3-dimetilbutanamida :
Figure img0086
[00418] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (717 mg, 0,74 mL, 5,32 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (1,0 g, 4,84 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,04 g, 72% de rendimento).Etapa B: N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-yl)- fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0087
[00419] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil -1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro)- 3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,66 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclo- rometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido.
[00420] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,19 (s, 2H),2,99 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7,56 (m, 2H), 9,19 (s, 1 H).Exemplo 22N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenil]-3,3- dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0088
[00421] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (617 mg, 0,64 mL, 4,6 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-trifluorometil- fenilamina (1,0 g, 4,16 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,1 g, 79% de rendimento).Etapa B: N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro- 1H -isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0089
[00422] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio ( 197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-flúor-1 ,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (122 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-trifluorometil)- 3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,59 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano 100%) para fornecer o composto do título como um sólido.
[00423] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 2,90 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,0 (m, 1 H), 7,23 (m, 5H), 9,17(s, 1 H).Exemplo 233,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro- 1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-butanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0090
[00424] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (617 mg, 0,64 mL, 4,6 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-trifluorometil- fenilamina (1,0 g, 4,16 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,1 g, 79% de rendimento).Etapa B: 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-('7-trifluorometil-3,4-di-hidro- 1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-butanamida:
Figure img0091
[00425] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-trifluorometil -1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2- trifluorometil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,59 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (Diclorometano 100%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H).Exemplo 24N-[4-(6-Metóxi-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3- dimetilbutanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0092
[00426] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitri- la (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil- fenili-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0093
[00427] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adicionados a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-metóxi-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (134 mg, 0,67 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetifenil)- 3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,67 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, filtrada através de uma almofada de sílica-gel, e recris- talizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido.
[00428] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H),2,14 (s, 2H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,14 (m, 1 H), 8,85 (s, 1 H). Exemplo 25N-[2,6-dimetil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-fenil]- 3,3-dimetilbutanamida Etapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0094
[00429] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitri- la (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[2,6-dimetil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2- il)- fenil-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0095
[00430] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'- diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmols) foram adicionados a tolueno seco (150 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (4,75 g, 42,3 mmols), sal de cloridrato de 7-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmols) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3- dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmols) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reaci- onal foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de sílica-gel, e recristalizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido. (5,94 g, 85%).
[00431] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H), 2,11 (s, 6H),2,18 (s, 2H), 2,89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H). Exemplo 26N-[4-(3,4-Di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-inetil-fenil]-3,3- dimetil-butanamidaEtapa A: 4-bromo-2-metóxi-6-metil-anilina:
Figure img0096
[00432] A uma solução resfriada com água gelada de 2-metóxi-6- metilanilina (10 g, 72,9 mmols) em 30 mL de metanol e 10 mL de ácido acético foi adicionado bromo gota a gota (3,75 mL, 72,9 mmols). A mistura reacional foi deixada descansar durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em 60 mL NaOH a 1N e extraído com acetato de etila e seco sobre sulfato de sódio e evaporado até a secura para fornecer produto bruto avermelhado, que foi recristalizado a partir de hexano para fornecer o produto puro (14,3 g, 91%).Etapa B: (4-bromo-2-metóxi-6-metil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Figure img0097
[00433] A uma solução de 4-bromo-2-metóxi-6-metil-anilina (2,2 g, 10 mmols) e trietilamina (1,5 g, 15 mmols) em diclorometano anidroso (50 mL) foi adicionado gota a got cloreto de terc-butilacetila (1,6g, 12 mmols) com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, em seguida a mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 40%, 40 minutos) para fornecer um sólido branco (2,8 g, 89%). Etapa C: N-[4-(3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0098
[00434] Tolueno (6 mL) foi desgaseificado com nitrogênio durante 15 minutos em um tubo de micro-onda de 10 mL, em seguida (4- bromo-2-metóxi-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (188 mg, O.ómmol) e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (96 mg, 0,72 mmol) foram adicionados, seguido por Terc-butóxido de potássio (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzilideno acetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol), e 2- dicicloexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenila (24 mg, 0,06 mmol). O tubo de reação foi selado e reagido em micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 40%, 40 minutos) para fornecer o composto puro como um sólido branco.
[00435] 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,64 (brs, 1H, permutávelcom D2O), 7,20 (m, 4H), 6,48 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,37 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,08 (S, 3H), 1,04 (s, 9H). MS: 367 (M+l).Exemplo 27N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometóxi-fenil]- 3,3-dimetil-butanamidaEtapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometóxi-fenil)-3,3-dimetil- buta- namida:
Figure img0099
[00436] A uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometóxi-anilina (2,9 g, 10 mmols) e trietilamina (1,5 g, 15 mmols) em diclorometano anidroso (50 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de terc-butilacetila (1,6 g, 12 mmols) com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, em seguida a mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidroso e evaporado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min) para fornecer um sólido branco (3,6 g, 93%).Etapa B: N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-trifluorometóxi- fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Figure img0100
[00437] Sintetizado de acordo com o exemplo 26: 1H-RMN (DMSO- d6, 400MHz): δ 9,28 (brs, 1 H, permutável com D2O), 7,20 (m, 4H), 7,10 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,45 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,04 (s, 9H). MS: 441 (M+l).Exemplo 28N-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetóxi-fenil]-3,3-dimetil- butanamidaEtapa A: 5-bromo-1,3-dimetóxi-2-nitro-benzeno:
Figure img0101
[00438] 1-bromo-3,5-dimetoxibenzeno (10,9 g, 50 mmols) foi dissolvido em 100 mL de anidrido acético e resfriado para 0°C. Uma solução resfriada de 70% de HNO3 (6,4 mL, 100 mmols) em 20 mL de anidrido acético foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada du-rante 1 hora a 0°C e durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada com forte agitação e o sólido amarelo foi filtrado e lavado com água. O sólido como uma mistura de dois isômeros foi separado por coluna de sílica-gel (ISCO, hexa- no/EtOAc, 0 - 30%, 40 minutos) para fornecer 3,3 g (25%) de 5-bromo- 1,3- dimetóxi-2-nitro-benzeno puro como um sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 7,17 (s, 2H), 3,89 (s, 6H).Etapa B: 5-bromo-1,3-dimetóxi-2-amino-benzeno:
Figure img0102
[00439] 5-bromo-1, 3-dimetóxi-2-nitro-benzeno (2,6 g, 10 mmols) foi dissolvido em 200 mL de metanol e 40 mL de água foram adicionados, seguido por 2,5 g de pó de Fe e 2,5 g de cloreto de amônio. A mistura foi aquecida ao refluxo a 80°C durante 2 horas e a mistura reacional resfriada foi filtrada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi utilizado para a etapa seguinte sem outra purificação.Etapa C: N-(4-bromo-2,6-dimetóxi-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0103
[00440] A uma solução do 5-bromo-1,3-dimetóxi-2-arnino- benzeno bruto do acima e trietilamina (1,5 g, 15 mmols) em dicloro- metano anidroso (50 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de terc- butil acetila (1,6 g, 12 mmols) com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Em seguida a mistura reacional foi diluída com dicloro- metano, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidroso, e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 40%, 40 minutos) para fornecer um sólido branco (3,0 g, 91%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,69 (brs, IH, permutável com D2O), 6,87 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,11 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).Etapa D: N-[4-(3,4-Di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetóxi-fenil]-3,3- dimetil-butanamida:
Figure img0104
[00441] Tolueno (6 mL) foi desgaseificado com nitrogênio durante 15 minutos em um tubo de micro-onda de 10 mL, em seguida N-(4- bromo-2,6-dimetóxi fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,6 mmol) e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (96 mg, 0,72 mmol) foram adicionados, seguido por potássio/Terc-butóxido (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzilideno acetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol), e 2-diciclo- hexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenila (24 mg, 0,06 mmol). O tubo de reação foi selado e reagido em micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 40%, 40 minutos) para fornecer o composto puro como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,36 (brs, IH, permutável com D2O), 7,20 (m, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,55 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). MS: 383 (M+l).Exemplo 28N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-fenil]- 3,3-dimetil-tiobutanamida Etapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butiramida:
Figure img0105
[00442] Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitri- la (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).Etapa B: N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il)- fenil]-3,3-dimetil-butanamida:
Figure img0106
[00443] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'- dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmols) foram adicionados a tolueno seco (150 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmols), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmols) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3- dimetil-butiramida (5 g, 16,8 mmols) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacio- nal foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e recristalizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido (5,55 g, 79%).
[00444] 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H),2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 1 H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1 H). Etapa C: N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2- il)- fenil]-3,3-dimetil-tiobutanamida:
Figure img0107
[00445] A uma solução de N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di- hidro-1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butiramida (200 mg, 0,48 mmol) em dicloroetano (10 mL) foi adicionado reagente de Lawes- son (193 mg, 0,48 mmol) e a mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e concentrada. Purificação por cromatografia de camada fina preparativa (diclorometano 100%) forneceu o composto desejado como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 3,0 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,0, 1 H), 7,56 (m, 2H), 10,7 (s, 1 H).Exemplo 29Éster etílico de ácido [2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro- 1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-carbâmico:Etapa A: éster etílico de ácido (4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-carbâmico:
Figure img0108
[00446] Cloroformiato de etila (0,55 g, 0,48 mL, 5 mmols) foi adicionado a uma solução de 4- bromo-2,6-dimetil-fenilamina (1,0 g, 5 mmols) em acetonitrila (20 mL). A mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,32 g, 97% de rendimento).Etapa B: Éster etílico de ácido [2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-carbâmico:
Figure img0109
[00447] Bis(dibenzilidinacetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol) e (2'- dici- cloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (35 mg, 0,09 mmol) foram adicio-nados a tolueno seco (5 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potásio (166 mg, 1,48 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (176 mg, 0,74 mmol) e éster etílico de ácido (4-bromo-2,6-dimetil- fenil)- carbâmico (200 mg, 0,74 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente filtrada através de sílica-gel e purificada por cromatografia preparativa de camada fina (DCM 100%) para fornecer o composto desejado como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,12 (s, 6H), 3,0 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 13,6, 8,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H) 6,73 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,4, 1 H), 7,54 (m, 2H), 8,32 (s, 1 H).Resultados Biológicos
[00448] Os compostos desta Fórmula da invenção foram avaliados quanto à atividade com relação aos canais de potássio em um ensasio de efluxo de Rb+ . Acredita-se fielmente, que este bioensaio celular é acreditado fielmente representa as atividades de canal de corrente M identificadas com heteromultímeros de KCNQ2/3. Os compostos mais ativos da presente invenção têm EC50S na faixa nM de um único dígito, que representa uma melhora de 40- a 400-vezes sobre a retigabi- na. Adicionalmente, a atividade anticrise epilética in vivo foi avaliada em um modelo de crise epilética por eletrochoque máximo (MES) de camundongo, e neurotoxicidades foram determinadas de um modelo de dano motor neurocognitivo por rotarod.
Métodos:Teste de Efluxo de Rubídio
[00449] Células PC-12 foram cultivadas a 37°C e 5% CO2 em Meio DMEM/F12 (Dulbecco's Modified Eagle Medium com Nutriente Mix F-12, disponível de Invitrogen de Carlsbad, CA), suplementado com soro de cavalo a 10%, soro bovino fetal a 5%, glutamina a 2 mM, 100 U/mL de penicilina, e 100 U/mL de estreptomicina. Elas foram semeadas em microplacas de cultura celular de 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina em uma densidade de 40.000 célu- las/cavidade e diferenciadas com 100 ng/mL NGF-7s durante 2-5 dias. Para o ensaio, o meio foi aspirado, e as células foram lavadas uma vez com 0,2 mL em tampão de lavagem (HEPES a 25 mM, pH 7,4, NaCl a 150 mM, MgCl2 a 1mM , NaH2PO4 a 0,8 mM, CaCl2 a 2mM). As células foram em seguida carregadas com 0,2 mL de tampão de carregamento Rb+ (tampão de lavagem mais RbCl2 a 5,4 mM, glicose a 5 mM) e incubadas a 37 °C durante 2 horas. As células presas foram rapidamente lavadas três vezes com tampão (o mesmo de tampão de carregamento Rb+, porém contendo KCl a 5,4 mM em lugar de RbCl) para remover Rb+ extracelular. Imediatamente seguindo a lavagem, 0,2 mL de tampão de despolarização (tampão de lavagem mais KCl a 15 mM) com ou sem compostos foi adi-cionado às células para ativar o efluxo de canais de íon de potássio. Após incubação durante 10 minutos em temperatura ambiente, o sobrenadante foi cuidadosamente removido e coletado. As células foram lisadas pela adição de 0,2 mL de tampão de lise (tampão de despolarização mais 0,1 % Triton X-100) e os lisados celulares foram também coletados. Se as amostras coletadas forem imediatamente analisadas quanto aos teores de Rb+ por espectroscopia de absorção atômica (vide abaixo), elas foram armazenadas a 4°C sem quaisquer efeitos negativos em subsequente análise de Rb+.
[00450] As concentrações de Rb+ nos sobrenadantes (Rb+sup) e os lisados celulares (Rb+Lys) foram quantificadas utilizando um espectrô- metro de absorção atômica de chama ICR8000 (Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.) sob condições definidas pelo fabricante. As amostras 0,05 mL em volume foram processadas automaticamente de placas de microtítulo com um volume igual de tampão de análise de amostra Rb+ e injeção em uma chama de ar- acetileno. A quantidade de Rb+ na amostra foi medida por absorção a 780 nm utilizando uma lâmpada de catódio oco como fonte de luz e um detector PMT. Uma curva de cali- bração abrangendo a faixa de 0 a 5 mg/L de Rb+ em tampão de análise de amostra foi gerada com cada grupo de placas. O percentual de efluxo (F) de Rb+ foi definido porF = [Rb+Sup / (Rb+Sup + Rb+Lys)] X 100 %.sendo que o Fc é o efluxo na presença de composto em tampão de despolarização, Fb é o efluxo em tampão basal, e Fs é o efluxo em tampão de despolarização, e Fc é o efluxo na presença de composto em tampão de despolarização. A ligação do efluxo (F) e concentração de composto colocada em para calcular um valor EC50, uma concentração de composto para 50% de efluxo de Rb+ máximo. Os resultados são mostrados abaixo.Crise Epilética por Eletrochoque Máximo (MES) e Testes de Toxicidade Aguda
Teste MES
[00451] O protocolo de teste MES é à base de procedimentos esta-belecidos no National Institute of Neurological Disorders and Stroke em conjunto com o Anticonvulsant Screening Program (ASP) na University of Utah (White, H.S., Woodhead, J.H., Wilcox, K.S., Stables, J.P., Kupferberg, HJ e Wolf, H.H. 2002. "General Principles: Discovery e Preclinical Development of Antiepileptic Drugs, " em Antiepileptic Drugs, 5a Edição, R.H. Levy, ed.; R.H. Mattson, B.S. Meldrum, e E. Pe- rucca. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins.), e objetivo da identi-ficação rápida do teste e caracterização da atividade anticonvulsante in vivo de quaisquer compostos que foram mostrados ativos em ensaio de efluxo de Rb+ com base celular de PC- 12.
[00452] Camundongos albinos CF-I machos adultos (18-25 g, Charles River Laboratories) são exclusivamente utilizados para avaliação de MES interna de compostos. Ratos albinos Sprague-Dawley machos (100-125 g, Charles River Laboratories) são também utilizados para testar com-postos anticonvulsivantes. A variabilidade de resultados de teste é redu-zida utilizando animais do mesmo sexo, idade e peso. Animais são per-mitidos descansar e recuperar do trânsito durante pelo menos 48 horas antes da experimentação. Animais são utilizados para teste AED apenas uma vez. Em alguns casos, os animais podem ser anestesiados antes da coleta de sangue e/ou extração de cérebro inteiro para ensaio farma- cocinético. Todos os animais são mantidos e manipulados como repre-sentado em normas de cuidados animais-padrão.
[00453] Nos experimentos, compostos teste são preparados como suspensões em metil celulose a 0,5% (Sigma, Cat N° M0512, Viscosi-dade 4000 cP a 20°C) em água, independente da solubilidade. Compostos de pó seco são inicialmente moídos com um bastão de vidro em um tubo de teste em diversas gotas de metil celulose para criar uma pasta e romper grandes nacos. Após diversos minutos de moagem, o volume da suspensão é aumentado para a concentração final desejada. A suspensão é em seguida sonicada utilizando um sonica- dor Branson modelo 3510 em um banho de água em temperatura ambiente durante 15 minutos. As suspensões de composto são também centrifugadas antes da dosagem do animal. Em alguns dos casos, o DMSO é utilizado para inicialmente solubilizar os compostos em pequenos volumes e em seguida esta solução é adicionada à solução de metil celulose a 0,5%, a fim de criar suspensões de composto mais uniformes e menos agregadas. A concentração final de DMSO é de 3,75%, uma quantidade sem nenhuma toxicidade aparente ou efeitos neuroprotetores em nossos testes rotarod usuais e MES. Suspensões metil celulose/composto DMSO são identicamente preparadas para dosagem intraperitonealmente (i.p.) aos camundongos ou oralmente (p.o.) ao rato.
[00454] Inicialmente, os animais são pesados com um uma escala eletrônica e em seguida marcados. As folhas de registro de dados são geradas para cada avaliação de composto. Os camundongos ou ratos são dosados com a suspensão de composto a 0,01 mL/g de peso cor-poral. A faixa de volume de injeção típica é entre 180 a 250 μl para os camundongos. Os compostos são dosados por i.p. aos camundongos utilizando uma agulha de 25 ou 22 gauges, dependendo da viscosidade da suspensão. Os ratos são dosados p.o. utilizando um tubo de alimentação flexível, tipicamente iniciando em uma dose de composto de 5 mg/kg.
[00455] Um Estimulador Eletroconvulsivo de Roedor (Modelo 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT) é utilizado para teste MES. Uma corrente alternativa de 60-Hz (50 mA para camundongos; 150 mA para ratos) é liberada durante 0,2 segundos através de eletrodos corneanos aos camundongos. Uma gota de solução de tetracaína a 0,5% (Sigma, Cat. N° T-7508) é colocada sobre o olho antes da liberação da corrente. Os eletrodos são subsequentemente colocados suavemente sobre os olhos do animal e o choque elétrico é iniciado por disparo através de um ativador de pedal. Os animais são reprimidos manualmente e suavemente liberados quando o choque é liberado e a crise epilética começa. Os animais são monitorados por extensãso tônica de membro traseiro como o ponto final para este teste. A liberação da corrente é registrada como uma medida de potencial de indução de crise epilética total. A liberação de corrente elétrica po- de variar de aproximadamente 30 a 55 mA (camundongos) ou 90 a 160 mA (ratos) dependendo da impedância no animal e qualidade da liberação da corrente (isto é, colocação da corrente dos eletrodos sobre a córnea). Crises epiléticas serão bem sucedidamente induzidas em animais de controle em toda esta faixa de corrente. A extensão tônica é considerada asbolida se os membros traseiros não se tornarem totalmente estendidos a 180° com o plano do corpo. A falta de extensão tônica sugere que o composto teste impediu a disseminação de descarga de crise epilética através do tecido neural. Embora desnecessário em camundongos, os ratos são pré-avaliados quanto ao potencial de crise epilética utilizando-se o MES 24 horas antes da dosagem de composto e o subsequente teste MES. Uma taxa de sucesso de 92 a 100% foi determinada para o potencial de indução de crise epilética de rato. Os ratos que não desenvolvem crises epiléticas tôni- co/clônicas durante a pré-avaliação não são utilizados para teste de fármaco.
[00456] Para um teste de composto, estudos de efeito de tempo- até o-pico são inicialmente realizados utilizando pontos de tempo de 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas, tipicamente utilizando uma dose única de 5 ou 25 mg/kg. O efeito de tempo-até o-pico determinado é utilizado para outra titulação de uma potência do composto (ED50, a dose de um fármaco que protege 50% dos animais de crise epilética eletricamente induzida) em modelos tanto de camundongo quanto de ratos. Para titulações, 8 animais são utilizados por concentração e a dose (5 concentrações normais) é variada até uma curva de resposta de dose total poder ser obtida. Análise Probit (método ASP) ou análise de regressão não-linear em Graph Pad (restringindo o valor de menor do- se/efeito) é utilizada para calculr um valor ED50 paa o composto teste. Teste Rotarod
[00457] Antes do teste MES, os camundongos dosados com o composto são examinados minuciosamente quanto ao estado neurológico anormal como definido por dano motor em um aparelho de rota- rod girando lentamente (6 rpm) (Model 755, Series 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA). A incapacidade de um camundongo manter seu equilíbrio sobre o bastão giratório durante um período de um minuto (três quedas = falha) significa dano no motor e portanto, toxicidade aguda. Estas medições são feitas nos mesmos pontos do tempo que o ensaio MES. Camundongos normais não-tratados são capazes de manter o equilíbrio sobre o bastão giratório durante pelo menos um minuto sem cair. A toxicidade média de um composto (TD50, a dose de um fármaco que resulta em dano motor em 50% dos animais) é determinada.
Teste de Campo Aberto
[00458] Antes do teste MES, os ratos tratados com composto são visualmente observados quanto aos sinais de toxicidade aguda durante aproximadamente um minuto no teste de campo aberto. Aqui, os ratos são suavemente colocados em um cercado de acrílico e são monitorados quanto ao compostamento consistente com a toxicidade incluindo ataxia, tremor, hipoatividade (incluindo falha para procurar as paredes), hipersensibilidade, ausência de comportamento explorador e ausência de evitação da área aberta. Tipicamente, se os ratos exibirem dois ou mais do mesmos comportamentos anormais eles são classificados como tóxicos.Tabela 1Atividades de Compostos ExemplaresLegenda: A: EC50 < a 1 nM; B: = a 1 nM < EC50 < a 10 nM;C: 10 nM <EC50 < a 50 nM; D: a 50 nM <EC50 < a 500 nMα: 0,12<ED50<1,2β: 1,2<ED50<12Y: 12<ED50
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Estudos de atividade de abertura de KCNQ2/3 e selel tividade de subti-po de KCNQ utilizando grampo de emplastro em oócitos de Xenopus Expressão em oócitos de Xenopus laevis
[00459] Ovários extraídos de Xenopus laevis fêmeas foram adquiridos de eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, WI). Seguindo a dissecação manual dos oócitos em grupos menores, os oócitos foram desfoliculados por tratamento enzimático com colagenase tipo 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) durante 1-1/2 hora na presença de solução de Banho de Cultura livre de cálcio (NaCl a 88 mM, KCl a 1 mM, MgSO4 a 0,82 mM, NaHCO3 a 2,4 mM, e HEPES a 5 mM, pH 7,5). Os oócitos foram em seguida mentidos em solução de Banho de Cultura suplementada (NaCl a 88 mM, KCl a 1 mM, MgSO4 a 0,82 mM, CaCl2 a 0,9 mM, NaHCO3 a 2,4 mM, 1 mM de piruvato de sódio, 0,05 mg/mL de Geneticina, 100 U/mL de penicilina, 0,1 mg/mL estreptomici- na e HEPES a 5 mM, pH 7,5) a 19°C durante 24 horas antes da injeção de cRNA. Aproximadamente 50 nl de cRNA (cerca de 50 ng) foram injetados para KCNQl, KCNQ4, e KCNQ5 utilizando um microinjetor Nano- ject (Drummond, Broomall, PA, USA). Para coexpressão de KCNQ2 e KCNQ3 e de KCNQl e KCNEl, cRNA's foram misturados em relações molares iguais antes da injeção de aproximadamente 50 nl. As misturas continham cerca de 10 + 10 ng e 12,5 + 2,5 ng cRNA, respectivamente. As quantidades menores são necessárias por que correntes maiores ssurgem quando KCNQ2/KCNQ3 e KCNQ1/KCNE1 são co-expressas. Oócitos foram mantidos em solução de Banho de Cultura a 19°C que foi mudada diariamente e as correntes foram rregistradas após 3 a 5 dias. Eletrofisiologia
[00460] Correntes de canal de KCNQ expressas em oócitos de Xe- nopus laevis foram registradas utilizando um grampo de voltagem de dois eletrodos. Os registros foram feitos em temperatura ambiente em solução de registro (NaCl a 96 mM, KCl a 2 mM, MgCl2 a 1 mM, CaCl2 a 1,8 mM, e HEPES a 5 mM, pH 7,5) utilizando um amplificador de grampo de voltagem de dois eletrodos (OC-725C, Warner Instrument, Hamden, CT, USA). Os oócitos foram colocados em câmaras de per- fusão construídas sob medida conectadas a um sistema de fluxo contínuo e impelidos com um eletrodo de corrente e eletrodo de grampo de voltagem retirados de vidro de borossilicato em um Flaming/Brown Micropipette Puller (Sutter Instruments Co, Novato, CA, USA). Os eletrodos de registro foram carregados com KCl a 3 M e tiveram uma resistência de 0,5 a 2,5 MQ.
Compostos
[00461] Todos os compostos foram dissolvidos em DMSO para obter soluções de matéria-prima concentradas. No dia de experimentos eletrofisiológicos, as soluções de matéria-prima foram descongeladas e diluídas em solução de registro para suas concentrações finais. A concentração final de DMSO nunca excedeu 0,1%. A liberação de composto foi realizada utilizando um aparelho de múltiplos barris cons-truídos sob medida conectados ao sistema de fluxo.
Cálculos
[00462] Os dados foram adquiridos por meio de um software Axo- graph X (Axograph Scientific, Sydney, AU) e analisados utilizando Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc., CA, USA). As curvas de resposta de concentração foram construídas por plotagem do aumento em corrente de estado constante expressa em percentagens como uma função de concentração de fármaco. Durante o curso do experimento, ao mesmo tempo que várias concentrações do fármaco estavam sendo dosadas, a voltagem de repouso foi mantida a -90 mV e pulsada a -60 mV, -40 mV, e -50 mV durante 5 s para canais de KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 e KCNQ5 respectivamente. O gráfico foi em seguida ajustado para uma função Hill:Resposta = R2 + (Rl-R2)/[l + (C/EC50)nH]sendo que R1 é a resposta inicial, R2 é a resposta máxima, C é a con-centração de fármaco e nH é a inclinação (coeficiente Hillt) da curva.
[00463] A eficácia de compostos da presente invenção em comparação com Retigabine (como um controle positivol) foi determinada registrando-se a corrente constante utilizando-se o protocolo de voltagem acima para os canais na presença da EC75 dos fármacos. Após corrente de canal constante ser registrada na presença de Retigabina em sua EC75, o oócito registrado foi lavado com a solução de registro até sua corrente constante retornar para seu nível normal sem a pre- sença de quaisquer fármacos. Em seguida, a corrente constante de canal foi registrada na presença do composto teste em sua EC75. A eficácia percentual foi em seguida expressa como:% eficácia = (C2/C1) X 100 %sendo que C2 é a corrente constante registrada na presença de com-posto acompanhante em sua EC75 e Cl é a corrente constante registrada na presença de Retigabine em sua EC75.

Claims (40)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IA
Figure img0115
na qualRi e R-, são, independentemente, H, CN, halogênio, NH-, CH-CN, OH, NO-, CH-F, CHF-, CF3, CF-CF3, Ci-C6 alquila, C(=O)Ci- C6 alquila; NH-Ci-C6 alquila; N(Ci-C6 alquil)-Ci-C6 alquila, NHC(=O)Ci- C6 alquila, C(=O)N(CH3)-, C(=O)N(Et)-, C(=O)NH-, C(=O)NH-CI-CG alquila, SO-NH-, NHSO--Ci-C6 alquila; C(=O)OCI-CG alquila, OC(=O)CI-CG alquila, OCI-CG alquila, SCI-CG alquila, C3-C6 cicloalquila, (CH-)mC3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, (CH-)mC3-C6 cicloalque- nila, C--C6 alquenila, C--C6 alquinila, Ar, (CH-)mtienila, (CH-)raimidazolila, (CH-)mpirazila, (CH-)moxazolila, (CH-)misoxazolila, (CH-)mtiazolila, (CH-)misotiazolila, (CH-)mfenila, (CH-)mpirrolila, (CH-)mpiridila, ou (CH-)mpirimidila, sendo que m = zero, i, ou -,Ar é um grupo aromático mono- ou bicíclico de 5 a iO membros, opcionalmente contendo i a 4 heteroátomos de anel seleci-onados independentemente de N, O, e S; ouRi e R-, juntamente com os átomos de carbono de anel aos quais eles estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado, ou aromático, que opcional-mente contém um ou dois heteroátomos selecionados independente-mente de O, N, e S;R’ é H, halogênio, fenila, --(N,N-dimetilamino)etila, CF3, OCi-C3 alquila ou Ci-C3 alquila; Rs e R4 são, independentemente, H, CN, halogênio, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou C1-C3 alquila;X é O ou S;1. é O ou S; q = 1 ou zero;Rs é C1-C6 alquila, (CHRe)wC3-Ce cicloalquila, (CHR6)wCH—C3-C6 cicloalquila, CH2(CHRe)wC3-Ce cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CRe-C3-Ce cicloalquila, (CHRe)wCs-Ce cicloalquenila, CH2(CHRe)wCs-Ce cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHRe)wAr, CH-(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH-Ar, sendo que w = zero, 1, 2, ou 3,Ar é um grupo aromático mono- ou bicíclico de 5 a 10 mem-bros, opcionalmente contendo 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; Re é H ou C1-C3 alquila; sendo que todos os grupos cicloalquila ou cicloalquenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S;sendo que todos os grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, alquinila, arila, e heteroarila em R1, R—, R', R3, R4, Rs, Re, e Ar são opcionalmente subs-tituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, OH, OEt, OMe, CN, CH—F, OCF3, e CF3; e sendo que, adicionalmente, todos os grupos cicloalquila e he- trocicloalquila são opcionalmente substituídos por um grupo carbonila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, são, independentemente, H, halogênio, CF3, C1-Ce alquila, C(=O)C1-Ce alquila, CX=O)OC1-Ce alquila, OC(O)C1-Ce alquila, OC1-Cealquila, SCH3, C3-Ce cicloalquila, (CH2)mC3- Ce cicloalquila, fenila, piridila, pirrolila, tienila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, ou (CH2)mpiridila, os referidos grupos cicloalquila opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados indepen- dentemente de O, N, e S, e os referidos grupos alquila, cicloalquila, fenila, pirrolila, e piridila opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados, independentemente, de halogênio, metila, etila, ou trifluorometila, sendo que m é zero, 1, ou 2; R' é H, halogênio, fenila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, CF3, OC1-C3 alquila ou C1-C3 alquila; sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, halogênio, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou C1-C3 alquila; X = O ou S; Y é O ou S; q = 1 ou O; Rs é C1-C6 alquila, (CHRe)wC3-Ce cicloalquila, (CHRe)wCH2C3-Ce cicloalquila, CH—(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CRe=CH-C3-Ce cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHRe)wCs-Ce cicloalquenila,CH2(CHRe)wCs-Ce cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHRe)wAr, CH-(CHR6)wAr, ou (CHRe^CH—Ar, sendo que w = 0-3, Ar é fenila, pirimidila, ou piridila, ou um anel heteroaromático de 5 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; Re é H ou metila; sendo que todos os grupos cicloalquila ou cicloalquenila em R5 opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; e sendo que todos os grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal- quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, alquinila, arila, e hete- roarila em R1, R2, R3, R4, Rs, Re, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1C3 alquila, halogênio, OEt, OMe, e trifluorometila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, são, independentemente, H, halogênio, CF3, C1-Ce alquila, Ct=O)C1-Ce alquila, C(O)OC1-Ce alquila, OQ=O)Q- Ce alquila, OC1-Ce alquila, SCH3, (CHz)n, ciclopropila, (CH2)mciclobutila, (CH2), ciclopentila, (CH2)m ciclo-hexila, (CH2)moxazolila, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou (CH2)mpirimidila, os referidos grupos ciclopentila e referidos ciclo-hexila opcionalmente conten- do um ou dois heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, N, e S, e os referidos grupos alquila, cicloalquila, fenila, pirrolila, e piridila opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados, independentemente, de halogênio, CH3, etila, ou CF3, sendo que m é zero, 1, ou 2; R’ é H, halogênio, CF3, ou C1-C3 alquila; R3 e R4 são, independentemente, H, halogênio, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou Ci- C3 alquila; X = O ou S; Y é O; q = 1 ou O; Rs é Ci-Ce alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHRe)wCH—C3-Ce cicloalquila,CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CRe- C3-C6 cicloalquila, (CHRe)wCs-Ce cicloalquenila, CH—(CHRe)wCs-Ce ci-cloalquenila, C—-Ce alquenila, C—-Ce alquinila, Ar, (CHRe)wAr, CH—(CHRe)wAr, ou (CHRe)wCH-Ar, sendo que W = O - 3, Ar é fenila, piridila, ou um anel heteroaromático de s membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; Re é H ou metila; sendo que todos os grupos cicloalquila ou cicloal- quenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; sendo que todos os grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, heterocicloalquila, hete- rocicloalquenila, alquinila, arila, e heteroarila em Ri, R—, R3, R4, Rs, Re, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes sele-cionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, OMe, OEt, e CF3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, são, independentemente, H, halogênio, CF3, OC1-C3 alquila, CrCe alquila, O(=O)OC1-C3 alquila, OC(=O)C1-C3 alquila, ou C(=O)C1-C3 alquila; R’ é H, F, CH3, ou etila; R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou CNC3 al-quila; e Rs é C1-Ce alquila, (CHRe)wC3-Ce cicloalquila, (CHRe)wCH—C3- Ce cicloalquila, CH—(CHRe)wC3-Ce cicloalquila, ou (CHRe)wAr, CH—(CHRe)wAr, ou (CHRe)w CH—Ar.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R- é H ou F; R’ é H; R3 é H, CH3, OCH3, CF3, OCF3, ou Cl; R4 é CH3, OCH3, CF3, OCF3, ou Cl; e R5 é C3-C6 alquila ou (CH—)wC3-C6 cicloalquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que Ri é halogênio ou CF3; R— é H ou F; R’ é H; R3 e R4 são, independentemente, H, CH3, OCH3, CF3, OCF3, ou Cl; e R5 é C1-C6 alquila, (CHRG)WC3-CG cicloalquila, (CHR6)wCH—C3-C6 ciclo-alquila, CH—(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-CG cicloalquila, CH=CR6-C3-CG cicloalquila, (CHR6)wC>-C6 cicloalquenila,CH—(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr, CH—(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH—Ar.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IA-1
Figure img0116
na qualR1 é H, halogênio, CN, CH—CN, CF3, C1-C6 alquila, OCH3, (C=O)OCH3, O(C=O)CH3, OCF3, (CH—)mC3-C6 cicloalquila, fenila, ou piridila;R— é H, F, OCH3, CH3, ou CF3;R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1- C3 alquila, ou C1-C3; eR5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH—C3-C6 cicloalquila, CH—(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH—(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr, CH-(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH-Ar, sendo que w = 0 - 3,Ar é fenila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, tienila, ou piridila; eRG é C1-C3 alquila; sendo que todos os grupos alquila, ci-cloalquila, arila, e heteroarila em Ri, R—, R3, R4, Rs, RG, e Ar são opcio-nalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados inde-pendentemente de C1-C3 alquila, halogênio, OCH3, OCH2CH3, CN, e CF3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ri é H, F, Cl, Br, CF3, C1-C6 alquila, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCH2CH3, ou CH2OCH3; R1 é H, CH3, CH2CH3, ou halogênio; R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3, ou CH3; e Rs é C1-C6 alquila, CH2C3-C6 ciclo- alquila, CH2CH2C3-C6 cicloalquila, CH=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CH- C5-C6 cicloalquenila, CH2C5-C6 cicloalquenila, CH2CH2C5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou (CH-)wAr, sendo que w = 1 ou 2; Ar é fenila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, furila, tienila, pirrolila, ou piridila; sendo que todos os grupos alquila, cicloalquila, arila, e hetero- arila em Ri, R—, R3, R4, Rs, RG, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de CH3, ha- logênio, OCH3, OCH2CH3, CN, e CF3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IA-2.
Figure img0117
na qual Ri e R-, são, independentemente, H, halogênio, CH-CN, CF3, Ci-Ce alquila, (CH—)mC3-Ce cicloalquila, ou fenila, os referidos grupos alquila e cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados, independentemente, de OH, halogênio, CN, CH3, CH2CH3, ou CF3, sendo que m é zero, 1, ou 2;R1 é H, F, Cl, ou C1-C3 alquila;R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3, ou C1-C3 alquila, todos os referidos grupos alquila opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados, independentemente, de OH, halogênio, C1-C3 alquila, OC1-C3 alquila, ou CF3;Rs é C1-C6 alquila, (CHRe)wC3-Ce cicloalquila, (CHR6)wCH—C3-C6 cicloalquila, CH—(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CRe-C3-Ce cicloalquila, (CHRe)wCs-Ce cicloalquenila, CH—(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C—-Ce alquenila, C—-Ce alquinila, Ar, (CHRe)wAr, CH—(CHRe)wAr, ou (CHRe)wCH-Ar, sendo que w = 0 - 3, Ar é fenila, furila, pirrolila, ou piridila;Re é C1-C3 alquila; sendo que todos os grupos alquila, ci- cloalquila, arila, e heteroarila; eR4, Rs, Re, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, OMe, OEt, CN, e CF3.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo fato de que R1 é F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF3, fenila, tienila, ou H; R2 é H, F, Cl, ou OCH3; R' é H, F, CH2CH3, ou CH3; R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; e R5 é C4-Ce alquila, (CH2)wAr ou (CH2)wC5-Ce cicloalquila, sendo que w é 1, 2, ou 3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que R1 é F, CF3, Cl, CH3, OCH3, CH2OCH3, ou H; R2 é H, F, CH3, ou Cl; R1 é H; R3 é H, Cl, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; R4 é Cl, OCH3, ou CH3; e Rs é C4-C6 alquila ou 2-ciclopentil etila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que R3 e R4 são ambos CH3 ou ambos OCH3; e Rs é C5-C6 alquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a Fórmula IA-3
Figure img0118
na qualR1 é F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF3, fenila, tienila, ou H;R2 é H, F, Cl, ou metila;R' é H, F, etila, ou metila;R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; e Rs é C4-C6 alquila, (CH-)wAr ou (CH—)wCs-C6 cicloalquila, sendo que O é 1, 2, ou 3.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a Fórmula IA-4
Figure img0119
na qualR1 é F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF3, fenila, tienila, ou H; R- é H, F, Cl, ou metila;R' é H, F, etila, ou metila;R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; eRs é C4-C6 alquila, (CH-)wAr ou (CH—)wC5-C6 cicloalquila, sendo que w é 1,2, ou 3.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo fato de que R' e R— são H; R3 e R4 são ambos metila; e Rs é Cs-Ce alquila ou (CH—)wC5-C6 cicloalquila, sendo que w é 1,2, ou 3.
16. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais do seguinte:i. um composto da Fórmula IA.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, carac-terizada pelo fato de que o composto da Fórmula IA é um composto da Fórmula IA- 1.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que R1 é F, CF3, Cl, ou H; R— é H; R' é H; R3 e R4 são CH3 ou OCH3; e Rs é C4-C6 alquila ou 2-ciclopentil etila.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é um dos se-guintes:N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamidaN-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3- ciclopentilpropanamidaN-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metila fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometila fenil]-3-ciclopentilpropionamidaN-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometila fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetila fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro - 1H-isoquinolin-2-il)-fenil]butanamidaN-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metil-fenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometóxi-fenil]-3,3-dimetilbutanamida, eN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetóxi-fenil]-3,3- dimetilbutanamida.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 16, carac-terizada pelo fato de que o composto da Fórmula IA é escolhido dos seguintes:N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamidaN-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamidaN-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometila fenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metila fenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometila fenil]-3-ciclopentilpropionamidaN-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometila fenil]-3,3-diπietilbutanamidaN-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetila fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2- il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro - 1H- isoquinolin-2-il)-fenil]butanamidaN-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metilfenil]-3,3-dimetil-butanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometoxifenil]-3,3-dimetil-butanamida, eN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetóxi-fenil]-3,3- dimetilbutanamida.
21. Composto de Fórmula IA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doen-ça ou distúrbio que é afetado por modulação de canais de potássio.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que o composto da Fórmula IA é um composto da Fórmula IA-1.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que o composto da Fórmula IA é escolhido dentre os seguintes:N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamidaN-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamidaN-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-:4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetil-butanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- tri-fluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamidaN-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin- 2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- tri- fluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3 ,3 -dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil] -3,3 -dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2- il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro - 1H- isoquinolin-2-il)-fenil]butanamidaN-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metilfenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida, eN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3- dimetilbutanamida.
24. Composto da Fórmula IA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado por ativação de canais de potássio fechados por voltagem.
25. Composto da Fórmula IA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou no tratamento de uma crise epilética ou distúrbio de crise epilética.
26. Composto da Fórmula IA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou na prevenção de um distúrbio definido por hiperexcitabilidade do sistema nervoso.
27. Composto da Fórmula IA-1, de acordo com a reivindica-ção 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no aumento da pro-babilidade de canais de KCNQ2/3 abrirem canal em um mamífero.
28. Composto da Fórmula IA-1, de acordo com a reivindica-ção 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no aumento de cor- rentes M neuronais em um mamífero.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 24 a 26, caracterizado pelo fato de que é um composto da Fórmula IA-1.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 24 a 28, caracterizado pelo fato de que é escolhido dos seguintes:N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamidaN-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3- ciclopentilpropanamidaN-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamidaN-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- tri- fluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil]-3 ,3 -dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolm-2-il)-2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2- il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro - 1H- isoquinolin-2-il)-fenil]butanamidaN-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metilfenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometoxifenil]-3,3-dimetil-butanamida, eN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3- dimetilbutanamida.
31. Composto da Fórmula IA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doen-ça ou distúrbio que é afetado por modulação de canais de potássio.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracteri-zado pelo fato de que é um composto da Fórmula IA-I.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracteri-zado pelo fato de que o composto da Fórmula IA é escolhido dentre os seguintes:N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamidaN-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3- ciclopentilpropanamidaN-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetil-butanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- tri-fluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamidaN-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- tri-fluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)fenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-iH-isoquinolin-2-il)-2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-iH-isoquinolin-2- il)fenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro - 1H- isoquinolin-2-il)-fenil]butanamidaN-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidaN-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metil-fenil]- 3,3-dimetilbutanamidaN-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6 -trifluorometoxifenil] -3,3-dimetilbutanamida, e N-[4-(3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3- dimetilbutanamida.
34. Produto, caracterizado pelo fato de que é resultante da reação de N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida com um derivado de tetra-hidroisoquinolina da Fórmula Q abaixo,
Figure img0120
na qualRi e R2, são, independentemente, H, CN, halogênio, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6 alquila, C(=O)Ci- CGalquila; NH2, NH-CI-CG alquila; N(Ci-C6alquil)-Ci-C6 alquila, NHC(=O)Ci-C6alquila, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(O)NH2, C(O)NH-Ci-C6 alquila, SO2NH2, NHSO2-CI-CG alquila; C(O)OCI-CG alquila, OC(=O)Ci-C6 alquila, OCI-CG alquila, SCI-CG alquila, C3-C6 cicloalquila, (CH2)mC3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, (CH2)mC3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, (CH2)mtienila, (CH2)mfurila, (CH2)mimidazolila, (CH2)mpirazila, (CH2)moxazolila, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou cujos referidos grupos cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de O, N, e S; sendo que m é zero, i, ou 2; ouRi e R2, juntamente com os átomos de carbono de anel aos quais eles estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado, ou aromático, que opcional-mente contém um ou dois heteroátomos selecionados independente-mente de O, N, e S;R1 é H, halogênio, fenila, 2- (N,N-dimetilamino)etila, CF3, OCi-C3 alquila ou Ci-C3 alquila; sendo que todos os grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloal- quenila, alquinila, arila, e heteroarila em Ri, R—, eR' são opcionalmente substituídos por um ou dois substi-tuintes selecionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH—F, e trifluorometila; e sendo que, adicio-nalmente, todos os grupos cicloalquila e hetrocicloalquila são opcio-nalmente substituídos por um grupo carbonila; na presença de bis(dibenzilidinacetona)paládio, (2'-diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)- dimetilamina, e t-butóxido de potássio em tolueno seco.
35. Produto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R' é H, halogênio, CF3, OC1-C3 alquila ou C1-C3 alquila.
36. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente, um xarope para uso pediátrico, euma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um dos seguintes: um composto da Fórmula IA, como definido na rei-vindicação 1.
37. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende: um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um dos seguintes: um composto de Fórmula IA-1, como definido na reivindicação 7.
38. Comprimido, de acordo com a reivindicação 37, carac-terizado pelo fato de que é mastigável.
39. Cápsula, caracterizada pelo fato de que compreende: um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um dos seguintes: um composto da Fórmula IA-1, como definido na reivindicação 7.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é um composto da Fórmula IA-1, na qual Ri e R- formam um anel de 5 ou 6 membros fundidos, opcionalmente substituídos por metila ou halogênio, e sendo que R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou C1-C3; e R5 é CrCe alquila, (CHRG)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH—C3-C6 cicloalquila, CH—(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6- C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC>-C6 cicloalquenila, CH—(CHR6)wC5-C6 ci-cloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr, CH—(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH—Ar, sendo que W = 0 - 3, Ar é fenila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, tienila, ou piridila; e R6 é C1-C3 alquila; sendo que todos os grupos alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila em R3, R4, R5, R6, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1-C3 alquila, halo- gênio, OCH3, OCH2CH3, CN, e CF3.
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