BRPI0714828A2 - amidas de Ácido colÂnico - Google Patents

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BRPI0714828A2
BRPI0714828A2 BRPI0714828-3A BRPI0714828A BRPI0714828A2 BR PI0714828 A2 BRPI0714828 A2 BR PI0714828A2 BR PI0714828 A BRPI0714828 A BR PI0714828A BR PI0714828 A2 BRPI0714828 A2 BR PI0714828A2
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BR
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oxo
acid
cyclopenta
dimethylhexadecahydro
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BRPI0714828-3A
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Erwin Paul Schreiner
Klemens Hoegenauer
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Novartis Ag
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Abstract

AMIDAS DE ÁCIDO COLÂNICO. A presente invenção refere-se a amidas do ácido 4-(3-hidróxi- 10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a] fenantren-17-il)- pentanóico, em que o nitrogênio do grupo amida é substituído por um grupo sulfonilaminocarbonil-(C~ 1-4~)- alquila; e o uso de tais compostos como fármacos

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMIDAS DE . " ÁCIDO COLÂNICO".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, por e- xemplo compostos que medeiam a atividade de GPBAR1.
O receptor GPBAR1 acoplado à proteína G, por exemplo descri-
to no documento W003051923 (seqüência de nucleotídeos SEQ ID N°: 1, seqüência de proteínas SEQ ID N°: 2), é um membro da família de recepto- res acoplados à proteína G de polipeptídios. As propriedades biológicas de tais polipeptídios imunomoduladores incluem migração/ativação de monóci- tos/macrófagos, a regulação da diferenciação de células dendríticas, a regu- lação da ativação de linfócitos, a regulação da proliferação e diferenciação de inflamação, a regulação da produção e/ou liberação de citocinas, a regu- lação da produção e/ou liberação de mediadores pró-inflamatórios, a regula- I ção de reação imune, a secreção de GLP (peptídio semelhante ao (gluca-
gon)-1, a secreção de insulina, o apetite, a regeneração pancreáticas, a dife- renciação de células β pancreáticas, o crescimento de células β pancreáti- cas, a resistência à insulina, a regulação do gasto de energia, a regulação da hemodinâmica hepática.
Portanto, GPBAR1 é indicado como sendo de interesse em rela- ção a métodos de tratamento por exemplo e prevenção, de distúrbios, por exemplo incluindo doenças, nos quais tais propriedades biológicas desem- penham um papel causai ou contribuinte. Tais distúrbios incluem porém sem limitação doenças inflamatórias (crônicas), doenças autoimunes, doenças ou síndromes nas quais um componente patológico significativo é a imunos- supressão, incluindo doenças virais, crise de rejeição de transplante e outras doenças subsequentes a transplante, câncer, distúrbios neurológicos, tais como distúrbios neurológicos do SNC, distúrbios cardiovasculares, distúr- bios metabólicos tais como obesidade, doenças hepáticas.
A presente invenção fornece compostos que surpreendentemen- te exercem uma atividade agonística no GPBAR1, por exemplo ativando as- sim a função de GPBAR1.
Em um aspecto a presente invenção fornece amidas do ácido 4- ιί
10
15
(3-hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-penta- nóico onde o nitrogênio do grupo amida é substituído por um grupo sulfoni- laminocarbonii-(Ci-4)alquila, tal como um grupo sulfonilaminocarbonil-metila, ou um grupo sulfonilaminocarbonil-etila,
por exemplo incluindo ácido (R)-4-((3R ou SS.õR.eR^S.IOS, 13R, 14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)-pentanóico onde o nitrogênio do grupo amida é substituído por um grupo sulfonilaminocarboniKC^alquila, tal como um grupo sulfonilamino- carbonilmetila ou sulfonilaminocarboniletila; por exemplo sulfonilaminocarbonila etila amidas de ácido 3a-hidróxi-5p-colânico, sulfonilaminocarbonila propila amidas de ácido 3a-hidróxi-5p-colânico, sulfonilaminocarbonila etila amidas de ácido 3p-hidróxi-5p-colânico e sulfonilaminocarbonila propila amidas de ácido 3p-hidróxi-5p-colânico; por exemplo onde o grupo alquila é substituído.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto
de fórmula
CH,
(CH2)n
N—S—R
Il
O
por exemplo incluindo um composto de fórmula
CH,
CH,
HO
(CH2)
2'n
O
O
Il
N—S—R
Il o
tal como um composto de fórmula
CH, CH, =
HO
(CH2)n
N-S-
Il o
1AA ou um composto de fórmula
tal como um composto de fórmula CH.
CH3
em que
R é alquila, tal como (C5-8)alquila ramificada, alquila, por exemplo (C1^alquila, substituído com (C3-i8)cicloalquila, (C6-Is) arila ou heterociclila opcionalmente compreendendo anéis fundidos, tendo 3 a 18 membros no anel e 1 a 8 heteroátomos selecionados de N, O, ou S, haloalquila, por exemplo halo(Ci-4)alquila, tal como CF3, cicloalquila, tal como (C3-i8)cicloalquila, arila, tal como (C6-i8)arila, ou
heterociclila, tal como heterociclila opcionalmente compreen- dendo anéis fundidos, tendo 3 a 18 membros no anel e 1 a 8 heteroátomos selecionados de N, O, ou S, e η é 1 a 4,
por exemplo onde cicloalquila, arila ou heterociclila é não-
substituído ou substituído, por exemplo uma ou mais vezes, por exemplo substituído com halogênio; alquila, tal como (Ci-8)alquila; haloalquila, tal co- mo halo(Ci-4)alquila; oxo; hidróxi; alcóxi, tal como (Ci-8)alcóxi; arilóxi, tal co- mo (C6-i2)arilóxi; heterociclilóxi; ciano; carboxila; acila, tal como (Cm3) acila, por exemplo incluindo (Ci-8)alquilcarbonila, (C6-i2)arilcarbonila, heterociclil- carbonila; amino, por exemplo incluindo di(Ci-4)alquilamino; nitro; SO3H ou sulfonilamino; por exemplo onde heterociclila opcionalmente compreende anéis fundidos, tendo 3 a 18 membros no anel e 1 a 8 heteroátomos sele- cionados de N, O, ou S.
Em um composto de fórmula I, de preferência
- Ré
- (Ci.4)alquila substituída com (C6-i8)arila ou heterociclila, in-
cluindo heterociclila alifático e aromático, tal como heterociclila aromática, de preferência (C6-i8)arila, por exemplo fenilmetila,
halo(Ci.4)alquila, tal como CF3,
heterociclila, tal como tienila, pirazolila, por exemplo incluindo dihidropirazolila, ou
(C6-i8)arila, tal como fenila, naftila, onde heterociclila opcionalmente compreende anéis fundidos, tendo 3 a 18, por exemplo 3 to 6, tal como 5 ou 6 membros no anel, e 1 a 8 heteroátomos, por exemplo 1 ou 2, selecionados de N, O, ou S, por exemplo N ou S, e on- de arila ou heterociclila é arila ou heterociclila não-substituída ou substituída uma ou mais vezes, por exemplo arila ou heterociclila não-substituído com (Ci-4)alcóxi, tal como metóxi, carboxila,
(Ci.4)alquilcarbonila, tal como metoxicarbonila, - amino, tal como di(Ci-4)alquilamino,
halo(Ci-4)alquila, tal como CF3, halogênio,
oxo, por exemplo no caso de heterociclila, mais preferivelmente Ré
fenilmetila,
- CF3,
fenila ou naftila não-substituída ou substituída, por exemplo fenila ou naftila não-substituído ou fenila ou naftila substituída com um ou mais, por exemplo um ou dois,
metóxi, metilcarbonilóxi, dimetilamino, CF3, halogênio tal como cloro, flúor, ou heterociclila aromática, tal como heterociclila aromáti- ca, compreendendo 5 ou 6 membros no anel, por exemplo 5, e 1 a 4, por exemplo um ou dois, heteroátomos selecionados de N, O, ou S, por exem- plo N ou S, tal como tienila ou pirazolila, por exemplo incluindo halotienila ou dihidropirazolonila, - heterociclila não-substituída ou substituída, tal como hetero-
ciclila aromática, tal como tienila, pirazolila, por exemplo incluindo heteroci- clila não-substituído ou heterociclila substituída com um ou mais, por exem- plo um ou dois, metóxi, metilcarbonilóxi, dimetilamino, CF3, halogênio tal como cloro, flúor, ou oxo, tal como halotienila, dihidropirazolonila. Em um composto de fórmula I, de preferência
η é 1 ou 2.
Em um composto de fórmula I cada um dos substituintes defini- dos pode ser um substituinte preferido, por exemplo independentemente de qualquer outro substituinte definido. Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto
de fórmula I, que é selecionado do grupo que consiste em [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-3-Hidróxi- 10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal como [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)-4-((3R, 5R,8R,9S, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta [a]fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada [2-(4-metóxi-benzenossul- fonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico; éster metílico do ácido 2-{2-[4-(3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoilamino]-acetilsulfamoil}-benzóico, tal como éster metílico do ácido 2-{2-[(R)-4-((3R,5R,8R,9SI10S,13R,14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pen- tanoilamino]-acetilsulfamoil}-benzóico, também chamada [2-(2-metoxicar- bonil-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colâ- nico;
[2-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3- Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanói- co, tal como [2-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-he- xadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada [2- (5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3oc-hi- dróxi-5p-colânico;
[2-(3,5-bis-trifluormetil-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4- (3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-penta- nóico, tal como [2-(3,5-bis-trifluormetil-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]- amida do ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9SJ0SJ3RJ4SJ7R)-3-Hidróxi-10,13- dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, também cha- mada [2-(3,5-bis-trífluormetil-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico;
[2-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-hidró- xi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal como [2-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)- 4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada [2-(2,3-dicloro- benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico; [2-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-hidró- xi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal como [2-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)- 4-((3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada [2-(2,3-dicloro- benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3p-hidróxi-5p-colânico; [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-Hidróxi- 10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal como [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)-4-((3S, 5R,8R,9S, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopen- ta [a]fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada [2-(4-metóxi-benzenos- sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3p-hidróxi-5p-colânico; [3-(3,5-bis-trifluormetil-benzenossulfonilamino)-3-oxo-propil]-amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pen- tanóico, tal como [3-(3,5-bis-trifluormetil-benzenossulfonilamino)-3-oxo-pro- pil]-amida do ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-Hidróxi-10,13- dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, também cha- mada [2-(3,5-bis-trifluormetil-benzenossulfonilamino)-3-oxo-propil]-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico;
[2-(2,5-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-hi- dróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal como [2-(2,5-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahi- dro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada [2-(2,5-di- metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3a-hidróxi-5p- coiânico;
[2-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-hidróxi-10,13-di- metil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal como [2- benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S, 13R, 14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)-pentanóico, também chamada [2-(benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]- amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico;
(2-oxo-2-trifluormetanossulfonilamino-etil)-amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal (2-oxo- 2-trifluormetanossulfonilamino-etil)-amida do ácido como (R)-4-((3R,5R,8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a] fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada (2-oxo-2-trifluormetanossulfo- nilamino-etil)-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico; (2-oxo-2-fenilmetanossulfonilamino-etil)-amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10,13- dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal como (2- oxo-2-fenilmetanossulfonilamino-etil)-amida do ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S, 10S,13R,14S,17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fe- nantren-17-il)-pentanóico, também chamada (2-oxo-2-fenilmetanossulfonila- mino-etil)-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico; [2-(4-flúor-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-Hidróxi- 10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal co- mo [2-(4-flúor-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)-4-((3R, 5R,8R,9S,1 OS, 13R, 14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclo- penta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada [2-(4-flúor-benzenos- sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico; [2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-Hidróxi- 10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, tal como [2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)-4-((3R,5R, 8R,9S, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta [a]fenantren-17-il)-pentanóico, também chamada [2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfo- nilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3a-hidróxi-5p-colânico; e [3-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol.-1 -il)-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]- amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a] fe- nantren-17-il)-pentanóico, tal como [3-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol.-1-il)- benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fe- nantren-17-il)-pentanóico, também chamada {2-[3-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro- pirazol-1-il)-benzenossulfonilamino]-2-oxo-etil}-amida do ácido 3a-hidróxi-5p- colânico.
Qualquer grupo (substituinte) definido neste relatório pode com- preender 1 a 18 átomos de carbono. Arila como definido neste relatório inclui (C6-i8)arila, por exemplo
fenila, naftila.
Halogênio inclui flúor, cloro, bromo, iodo.
Alquila inclui (Ci-8)alquila, tal como (Ci-4)alquila.
Alcóxi inclui (Ci-8)alcóxi, tal como (Ci-4)alcóxi. Qualquer grupo definido neste relatório pode ser não-substituído
ou substituído, por exemplo uma ou mais vezes.
Substituintes incluem grupos que são convencionais em química orgânica, por exemplo tal como definido acima.
Heterociclila inclui heterociclila alifático ou aromático, por exem- pio heterociclila aromática, onde heterociclila opcionalmente compreende anéis fundidos, tendo 3 a 18 membros no anel e 1 a 8 heteroátomos, tal como heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel, por exemplo 1 ou 2, sele- cionados de Ν, O, ou S. Os compostos fornecidos pela presente invenção são doravante designados como "compostos de (acordo com) a presente invenção". Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por exemplo na forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto da presente invenção na forma de um sal.
Tais incluem de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis, embora sais farmaceuticamente inaceitáveis estejam incluídos, por exemplo para fins de para preparação / isolamento / purificação.
Um composto da presente invenção na forma livre pode ser convertido em um composto correspondente na forma de um sal; e vice- versa. Um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal e na forma de um solvato pode ser convertido em um composto corres- pondente na forma livre ou na forma de um sal em uma forma não-solva- tada; e vice-versa.
Um composto da presente invenção pode existir na forma de isômeros e misturas dos mesmos; por exemplo isômeros óticos, diastereoi- sômeros, confôrmeros cis/trans. Um composto da presente invenção pode por exemplo conter átomos de carbono assimétricos e pode portanto existir na forma de enantiômeros ou diastereoisômeros e misturas dos mesmos, por exemplo racematos. Um composto da presente invenção pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)- de preferência na configuração (R)- ou (S)- com respeito a posições específicas no composto. Por exemplo em um composto amidas do ácido 4-(3-hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico onde o nitrogênio do grupo amida é substituído com um grupo sulfonilaminocarbonil-(Ci-4)alquila, o composto está presente de preferência na forma de um ácido (R)-4-((3R ou 3S,5R, 8R,9S, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta [a]fenantren-17-il)-pentanóico.
As misturas isoméricas podem ser separadas de maneira apro- priada, por exemplo de acordo com, por exemplo por analogia com, um mé- todo convencional, para obter isômeros puros. A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica.
A presente invenção também inclui tautômeros de um composto da presente invenção, onde é possível existir tautômeros.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um processo para a produção de um composto da presente invenção, que compreende
reagir ácido 3-hidróxi-colânico, por exemplo ácido 3oc-hi- dróxi-5p-colânico, com uma sulfonilaminocarbonil(Ci-4)alquil-amina, tal como um processo para a produção de um composto de fórmula I; que compreen- de
reagir um composto de fórmula
por exemplo incluindo um composto de fórmula
tal como um composto de fórmula
ou um composto de fórmula 10
15
HO
tal como um composto de fórmula
CH,
CH,
HO'
CH,
H
Vh
1BA
com um composto de fórmula
O
H2N.
^(CH2)n'
O . 11
N—S—R "I
O
onde Ren são como definido acima, e isolar um composto de fórmula I ob- tido da mistura reacional.
O ácido 3-Hidróxi-colânico é conhecido e pode ser preparado de maneira apropriada, por exemplo de acordo com, por exemplo por analogia com, um método convencional.
Um composto de fórmula Ill onde Ren são como definido aci- ma pode ser preparado de maneira apropriada, por exemplo de acordo com, por exemplo por analogia com, um método convencional, por exemplo por
desproteção de um composto de fórmula
H
/O N
(CH3)3C^ γ NCH2); o
o
Il
N-S- H Il O
IV
onde η e R são como definido acima,
por exemplo por tratamento com um ácido, tal como ácido clorí- drico em um solvente orgânico, por exemplo éter dietílico, e isolamento de um composto de fórmula Ill obtido da mistura reacional.
Um composto de fórmula IV onde Ren são como definido aci- ma pode ser preparado de maneira apropriada, por exemplo de acordo com, por exemplo por analogia com, um método convencional, por exemplo por reação de um composto de fórmula
O
H
ν
(CH3)3C^ γ ^(CH^^OH
onde η é como definido acima, com um composto de fórmula
O
Il
H2N-S-R Vl
O
onde R é como definido acima, e isolamento de um composto de fórmula IV da mistura reacional.
Em um intermediário de fórmula II, llA, IIaa, Mb, Hba, III, IV, V ou Vl (materiais de partida), grupos funcionais, se presentes, opcionalmente podem estar em uma forma protegida ou na forma de um sal, se um grupo formador de sal estiver presente. Os grupos protetores, opcionalmente pre- sentes, podem ser removidos em um estágio apropriado, por exemplo de acordo com, por exemplo por analogia com, um método convencional.
Um composto de fórmula I assim obtido pode ser convertido em um outro composto de fórmula I, por exemplo ou um composto de fórmula I obtido na forma livre pode ser convertido em um sal de um composto de fórmula I e vice-versa.
A reação acima entre um composto de fórmula Il e um composto de fórmula Ill é uma reação de amidação de um ácido carboxílico com uma amina e pode ser realizada de maneira apropriada, por exemplo de acordo com, por exemplo por analogia com, um método de amidação convencional.
Os intermediários (materiais de partida) de fórmula II, llA, IIaa, Hb, IIba, III, IV, V ou VI, são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com, por exemplo por analogia com, um método convencional ou da manei- ra descrita neste relatório. Qualquer composto descrito neste relatório, por exemplo um
composto da presente invenção e intermediários de fórmula II, IU, MAa, Mb, IIba, III, IV, V ou Vl (materiais de partida), pode ser preparado de maneira apropriada, por exemplo de acordo com, por exemplo por analogia com, um método convencional, por exemplo ou da maneira especificada neste relató- rio.
Os compostos da presente invenção, por exemplo incluindo um composto de fórmula I, apresentam atividade farmacológica e são portanto úteis como fármacos. Por exemplo, os compostos de fórmula I exercem ati- vidade agonística em GPBAR1, e, em conseqüência são úteis para o trata- mento de distúrbios que são mediados pela atividade de GPBAR1.
A atividade farmacêutica dos compostos da presente invenção por exemplo pode ser mostrada no ensaio de cAMP, por exemplo GPBAR1 é um GPCR ligado a Gas e Iigantes induzem a formação de cAMP em célu- las que expressam GPBAR1. Ensaio de cAMP Abreviações cAMP Adenosina 3',5'-monofosfato cíclico
EC50 Concentração de agonista que produz 50% do efeito máximo GPCR Receptor acoplado à proteína G Gas Proteína G estimulante de adenilato ciclase
GFP Proteína fluorescente verde HBSS Solução salina balanceada de Hanks
HTRF Fluorescência Resolvida no Tempo Homogênea FRET Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência IBMX 3-isobutil-1-metilxantina RT temperatura ambiente
A linhagem de células linfoblastóide humana Jurkat é transduzi-
da com uma construção de vetor retroviral de replicação defeituosa baseado em leucemia murina para mediar a expressão estável do cDNA de ORP9651. Em resumo, o cDNA do gene GPBAR1 humano é clonado no vetor de expressão retroviral pMXpie, que contém um vetor de expressão IRES (sítio de entrada ribossômica interna)-GFP e um gene de resistência à puromicina. Células de papa Phoenix™-Ampho são transfectadas usando LipofectAMINA (Invitrogen) da maneira descrita pelo fabricante. 24 horas depois da transfecção, os sobrenadantes contendo retrovírus são coletados e filtrados (0,2 μιτι). Para infecção retroviral de linhagens de células Jurkat1 2 χ 106 células são incubadas com sobrenadantes contendo vírus suplemen- tados com 10 μς/ηιΙ de Polybrene (Sigma). Depois de 48 horas de cultura, as células Jurkat expressando níveis altos de GFP são coletadas por separação das células ativadas por fluorescência e subseqüentemente cultivadas em meio livre soro AIM-V (GIBCO BRL) contendo 1 μg/ml de puromicina, 1 ΙΕ/ml de penicilina e 1 μg/ml de estreptomicina. A expressão do gene GPBAR1 é verificada por RT-PCR.
As experiência para determinar alterações em cAMP depois da adição do composto a células Jurkat expressando GPBAR1 são realizadas com o kit HTRF da CIS Bio International (Bagnols sur Ceze, França). O mé- todo baseia-se em um imunoensaio competitivo entre cAMP nativo produzi- do pelas células e cAMP adicionado marcado com XL665 e é realizado de acordo com as instruções do fabricante em placas FIA pretas de 384 cavi- dades (Greiner) e um volume final de 20 μΙ por cavidade. Em resumo, placas de ensaio contendo 5 μΙ de suspensão de células, ajustada em 1x106 célu- las por ml de HBSS (GIBCO BRL) contendo 1mM de IBMX (Sigma), e 5 μΙ de diluição de composto são incubadas à temperatura ambiente por 30 mi- nutos em uma caixa umidificada para estimular a produção de cAMP. A concentração de cAMP total nas células é analisada adicionando-se 5 μΙ de CAMP-XL655 e 5 μΙ de solução de anticorpo anti-cAMP-Criptato, ambos pré- diluídos 1:20 em tampão de conjugação/lise, fornecido pela fabricante. De- pois de mais uma incubação por 1 hora em uma caixa umidificada FRET, as medições são feitas com a leitora de placas PHERAstar (BMT Labtech) (ex- citação 337 nm, emissão 620 e 665 nm). Os dados são calculados a partir das intensidades de luz emitida filtrada em dois comprimentos de onda L1 (665 nM) e L2 (620 nM) como a proporção L1/L2 e normalizados por AF = [(proporção de amostra - proporção negativa)/ proporção negativa] χ 100.
A seletividade dos compostos para GPBAR1 é determinada em ensaios de cAMP usando uma linhagem de células de controle Jurkat gera- da por transdução do vetor pMXpie vazio seguindo exatamente o mesmo protocolo que aquele descrito acima. Todos os compostos são inativos até uma concentração de 20 μΜ naquela linhagem de célula.
Os compostos da presente invenção apresentam valores EC50 no ensaio de cAMP descrito acima, da faixa nanomolar baixa até a faixa mi- cromolar baixa.
Os compostos da presente invenção são propensos portanto a ser úteis para o tratamento de distúrbios (doenças) mediados por GPBAR1.
Distúrbios, por exemplo incluindo doenças, mediados pela ativi- dade de GPBAR1 e que tem a ser tratados com sucesso com agonistas de GPBAR1, por exemplo com os compostos da presente invenção, incluem distúrbios, onde a atividade de GPBAR1 desempenha um papel causai ou contribuinte, tal como respostas imunes iniciadas por células dendríticas (DCs), monócitos ou linfócitos.
Tais distúrbios (doenças) incluem porém sem limitação
distúrbios associados à inflamação, por exemplo incluindo distúrbios inflamatórios (crônicos), distúrbios relacionados à inflamação dos brônquios, por exemplo incluindo bronquite, cérvice, por exemplo incluindo cervicite, conjuntiva, por exemplo conjuntivite, esôfago, por exemplo esofagi- te, músculo cardíaco, por exemplo miocardite, reto, por exemplo proctite, esclera, por exemplo esclerite, gengivas, envolvendo osso, inflamação pul- monar (alveolite), vias aéreas, por exemplo asma, tal como asma brônquica, síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), distúrbios inflamatórios de pele tais como hipersensibilidade de contato, dermatite atópica; doenças fibróticas (por exemplo, fibrose pulmonar), encefalite, osteólise inflamatória,
distúrbios associados a condições do sistema imunológico, tais como distúrbios autoimunes por exemplo incluindo doença de Graves, doença de Hashimoto (tireoidite crônica), esclerose múltipla), artrite reuma- tóide, gota, osteoartrite, escleroderma, síndromes associadas ao lúpus, lú- pus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjoegren, psoríase, doença do in- testino inflamado, incluindo doença de Crohn, colite, por exemplo colite ulce- rativa; sepsia, choque séptico, anemia hemolítica autoimune (AHA), urticária desencadeada por auto-anticorpo, pênfigo, nefrite, glomerulonefrite, síndro- me de Goodpastur, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter, polimiosi- te, dermatomiosite, toxicidade mediada por citocinas, toxicidade por interleu- cina-2, alopecia em áreas, uveíte, líquen plano, penfigóide bolhoso, miaste- nia grave, diabetes melito tipo I, infertilidade imune-mediada tal como insufi- ciência ovariana prematura, insuficiência poliglandular, hipotireoidismo, pên- figo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo paraneoplásico, hepatite autoimune inclusive aquela tassociada ao vírus da hepatite B (HBV) e ao vírus da hepa- tite C (HCV), doença de Addison, doenças de pele autoimunes, tais como psoríase, dermatite herpetiforme, epidermólise bolhosa, dermatose bolhosa IgA linear, epidermólise bolhosa adquirida, doença bolhosa crônica da infân- cia, anemia perniciosa, anemia hemolítica, vitiligo, síndromes poliglandula- res autoimunes tipo Il e tipo III, hipoparatireoidismo autoimune, hipofisite autoimune, ooforite autoimune, orquite autoimune, penfigóide gestacional, penfigóide cicatricial, crioglobulinemia essencial mista, púrpura trombocito- pênico imune, síndrome de Goodpasture, neutropenia autoimune, síndrome miastênica de Eaton-Lambert, síndrome do homem rígido, encefalomielite, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, degenera- ção cerebelar, retinopatia, esclerose biliar primária, colangite esclerosante, hepatite autoimune, enteropatia sensível a glúten, artrítides reativas, polimi- osite/dermatomiosite, doença do tecido conjuntivo misto, síndrome de Be- chet, poliarterite, angiite nodosa alérgica e granulomatose (doença de Churg-Strauss), síndrome de sobreposição de poliangiite, vasculite (de hi- persensibilidade), granulomatose de Wegener, arterite temporal, síndrome Kawasaki, sarcoidose, criopatias, doenças celíacas, - distúrbios associados à toxicidade mediada por citocinas,
por exemplo incluindo toxicidade mediada por interleucina-2,
distúrbios associados ao osso, por exemplo incluindo osteo- porose, osteoartrite,
distúrbios associados ao cérebro e aos nervos, - distúrbios neurodegenerativos, por exemplo incluindo distúr-
bios do sistema nervoso central assim como distúrbios do sistema nervoso periférico, por exemplo distúrbios do SNC que incluem infecções nervosas centrais, lesões cerebrais, distúrbios cerebrovasculares e suas conseqüên- cias, doença de Parkinson, degeneração corticobasal, doenças do neurônio motor, demência incluindo ALS, esclerose múltipla, distúrbios traumáticos, incluindo trauma e as conseqüências inflamatórias do trauma, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, pós-acidente vascular cerebral, lesão cerebral pós-traumática,
doenças cerebrovasculares dos vasos pequenos, distúrbios alimentares; outras demências, por exemplo incluindo mal de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência frontotempo- ral e parkinsonismo ligado ao cromossomo 17, demências frontotemporais, incluindo doença de Pick, paralisia nuclear progressiva, degeneração corti- cobasal, doença de Huntington, degeneração talâmica, demência de Creutz- feld Jakob, demência associada ao HIV, esquizofrenia com demência, psi- cose de Korsakoff,
- distúrbios relacionados à cognição, tais como enfraqueci-
mento cognitivo brando, enfraquecimento da memória associado à idade, declínio cognitivo relacionado à idade, enfraquecimento cognitivo vascular, distúrbios por deficiência de atenção, distúrbios por deficiência de atenção com hiperatividade, distúrbios de memória em crianças com incapacidade de aprendizagem; condições associadas ao eixo hipotalâmico-pituitário- adrenal,
distúrbios neuronais, por exemplo incluindo distúrbios de migração neuronal, hipotonia (tônus muscular reduzido), fraqueza muscular, convulsões, atraso de desenvolvimento (dificuldade de desenvolvimento físi- co ou mental), retardamento mental, incapacidade de crescimento, dificul- dades de alimentação, linfedema, microcefalia, sintomas que afetam a ca- beça e o cérebro, disfunção motora,
distúrbios associados ao olho, por exemplo incluindo uveo- retinite, vitreoretinopatia, doenças corneanas, irite, iridociclite, catarata, uveí- te, retinopatia diabética, retínite pigmentosa, conjuntivite, ceratite,
distúrbios associados ao trato gastrointestinal, por exemplo incluindo colite, doença do intestino inflamado, doença de Crohn, colite ulce- rativa, úlcera péptica, gastrite, oseofagite,
distúrbios associados condições cardíacas e vasculares, por exemplo incluindo distúrbios cardiovasculares, por exemplo incluindo insufi- ciência cardíaca, infarto cardíaco, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardía- ca, por exemplo incluindo todas as formas de insuficiência cardíaca de bombeamento tais como de débito elevado e de débito baixo, aguda e crô- nica, do lado direito ou do lado esquerdo, sistólica ou diastólica, indepen- dente da causa fundamental; infarto do miocárdio (Ml), profilaxia de Ml (pre- venção primária e secundária), tratamento agudo de Ml, prevenção de com- plicações; distúrbios cardíacos, distúrbios vasculares proliferativos, vasculi- tes, poliarterite nodosa, conseqüências inflamatórias de isquemia, doença cardíaca isquêmica, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doen- ças vasculares periféricas, hipertensão pulmonar,
distúrbios isquêmicos, por exemplo incluindo isquemia do miocário, por exemplo angina estável, angina instável, angina do peito, bronquite; arritmias assintomáticas tais como todas as formas de taquiarrit- mias atriais e ventriculares, taquicardia atrial, agitação atrial, fibrilação atrial, taquicardia reentrante atrio-ventricular, síndrome de pré-excitação, taquicar- dia ventricular, agitação ventricular, fibrilação ventricular, formas bradicardí- acas de arritmias; arritmia, doença pulmonar obstrutiva crônica,
hipertensão, tal como pressão sangüínea alta sistólica ou diastólica, por exemplo hipertensão essencial e secundária, por exemplo incluindo distúrbios vasculares hipertensivos, tais como hipertensão arterial primária assim como todos os tipos de hipertensão arterial secundária, re- nal, endrócrina, neurogênica e outras:
distúrbios vasculares periféricos nos quais o fluxo arterial e/ou venoso é reduzido resultando em um desequilíbrio entre o suprimento de sangue e a demanda de oxigênio pelos tecidos, por exemplo incluindo arterosclerose, doença oclusiva arterial periférica crônica (PAOD), trombose arterial aguda e embolia, distúrbios vasculares inflamatórios, fenômeno de Raynaud e distúrbios venosos; aterosclerose, uma doença na qual a parede do vaso é remodelada, por exemplo incluindo acumulação de células, tanto células do músculo liso quanto células inflamadas monócitos/macrófagos,
na íntima da parede do vaso;
hipotensão,
distúrbios associados aos, e aos rins, por exemplo incluindo distúrbios renais, distúrbios do rim, por exemplo insuficiência renal aguda, doença renal aguda, distúrbios do fígado, por exemplo cirrose, hepatite, in- suficiência hepática, colestasia, hepatite aguda/crônica, colangite esclero- sante, cirrose biliar primária, glomerulonefrite intersticial aguda/crônica, do- enças granulomatosas, - distúrbios associados a condições do estômago ou pân-
creas, por exemplo incluindo distúrbios estomacais, por exemplo úlcera gás- trica, úlcera gastrointestinal, distúrbios pancreáticos, fadiga pancreática,
distúrbios associados ao trato respiratório e ao pulmão, por exemplo incluindo distúrbios pulmonares, doença pulmonar crônica, síndro- me da angústia respiratória (do adulto) aguda (ARDS), asma, broquite as- mática, bronquiectasia, distúrbios pulmonares intersticiais difusos, pneumo- conioses, aveolite fibrosante, fibrose pulmonar,
distúrbios associados a condições de pele e do tecido con- juntivo, por exemplo incluindo eczema, dermatite atópica, dermatite de con- tato, psoríase, acne, dermatomiosite, síndrome de Sjõrgen, síndrome de Churg-Strauss, queimadura do sol, câncer de pele, cicatrização de feridas, urticária, necrólise epidérmica tóxica,
distúrbios associados a condições alérgicas, por exemplo incluindo hipersensibilidade do tipo retardado, con- juntivite alérgica, alergias o fármacos, rinite, rinite alérgica, vasculite, derma- tite de contato;
distúrbios associados à angiogênese, por exemplo incluindo capacidade insuficiente para recrutar suprimento sangüíneo, distúrbios ca- racterizados por angiogênese "modificada", angiogênese associada a tumor, - distúrbios associados a câncer e superproliferação celular,
por exemplo incluindo condições pré-malignas, distúrbios hiperproliferativos, todos os tipos de câncer, cânceres primários ou metastáticos, câncer cervi- cal e metastático, câncer com origem na proliferação celular descontrolada, tumores sólidos, insensibilidade a sinais normais indutores de morte (imorta- lização), motilidade e invasividade celular aumentada, capacidade aumenta- da para recrutar suprimento sangüíneo através da indução da formação de novos vasos sangüíneos (angiogênese), instabilidade genética, expressão gênica desregulada, tumores sólidos, tais como os descritos no documento W002066019, incluindo câncer de pulmão não-pequenas células, câncer cervical; crescimento de tumor, linfoma, Iinfoma de células B ou células T, tumores benignos, distúrbios disproliferativos benignos, carcinoma renal, câncer de esôfago, câncer de estômago, carcinoma renal, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer nasofaríngeo, osteocarcinoma, câncer de ovário, câncer de útero; câncer de próstata, câncer de pele, leucemia, neovascularização tumoral, angiomas, distúrbios mileodisplásicos, insensibilidade a sinais normais indutores de morte (imortalização), motilidade e invasividade celular aumentada, instabili- dade genética, expressão gênica desregulada, câncer (neuro)endócrino (carcinóides), câncer de sangue, Ieucemias linfocíticas, neuroblastoma; cân- cer de tecido mole, prevenção de câncer, por exemplo prevenção de metás- tase,
- distúrbios associados a distúrbios infecciosos, por exemplo
com condições de infecção crônica, por exemplo incluindo distúrbios bacte- rianos, otite média, doença de Lyme, tireoidite, distúrbios virais, distúrbios parasitários, distúrbios fúngicos, malária, por exemplo anemia associada à malária, sepsia, sepsia severa, choque séptico, por exemplo choque séptico induzido por endotoxinas, choque tóxico induzida por exotoxinas, choque (séptico verdadeiro) infeccioso, choque séptico causado por bactérias Gram- negativas, doença inflamatória pélvica, AIDS, enterite, pneumonia; meningi- te, encefalite,
distúrbios associados à miastenia grave, - distúrbios associados à nefrite,
por exemplo incluindo glomerulonefrite, nefrite intersticial, granulomatose de Wegener, fibrose, distúrbios associados a condições diabéticas, por exemplo incluindo diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional), retinopatia diabética, diabetes insulina-dependente, diabetes melito, diabetes gestacional), hipossecreção de insulina, obesida- de;
distúrbios associados à endometriose, disfunções testicula-
res,
distúrbios associados a distúrbios infecções, por exemplo incluindo distúrbios bacterianos, otite média, doença de Lyme, tireoidite, dis- túrbios virais, distúrbios parasitários, distúrbios fúngicos, malária, por exem- plo anemia associada à malária, sepsia, sepsia severa, choque séptico, por exemplo choque séptico induzido por endotoxinas, choque tóxico induzida por exotoxinas, choque (séptico verdadeiro) infeccioso, choque séptico cau- sado por bactérias Gram-negativas, doença inflamatória pélvica, AIDS, ente- rite, pneumonia; meningite, encefalite,
distúrbios associados à miastenia grave, distúrbios associados à nefrite, e por exemplo incluindo glomeru- lonefrite, nefrite intersticial, granulomatose de Wegeners, fibrose, - distúrbios associados à dor, por exemplo associated a distúrbios do SNC, tais como esclerose múltipla, lesão do cordão espinhal, ciática, síndrome pós-laminectomia, lesão cere- bral traumática, epilepsia, mal de Parkinson, pós-acidente vascular cerebral, e lesões vasculares no cérebro e no cordão espinhal (por exemplo, infarto, hemorragia, malformação vascular); dor neuropática periférica, por exemplo incluindo aquela associ-
ada à dor pós-mastectomia, dor fantasma, distrofia reflexa simpática (RSD), neuralgiaradioculopatia do trigêmeo, dor pós-cirúrgica, dor relacionada o HIV/AIDS, dor associada a câncer, neuropatias metabólicas (por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia vasculítica secundária à doença do tecido conjuntivo), polineuropatia paraneoplástica associada, por exemplo, a carci- noma de pulmão, ou leucemia, ou linfoma, ou carcinoma de próstata, cólon ou estômago, neuralgia do trigêmeo, neuralgias cranianas, e neuralgia pós- herpética;
dor associada à lesão em nervo periférico, dor central (isto é, devida à isquemia cerebral) e várias dores crônicas, isto é, lumbago, dor nas costas (dor lombar), dor inflamatória e/ou reumática;
cefaleía (por exemplo, enxaqueca com aura, enxaqueca sem
aura, e outros distúrbios associados à enxaqueca), cefaléia de tensão epi- sódica e crônica, cefaléia semelhante à cefaléia de tensão, cefaléia em ca- cho, e hemicrânia paroxismal crônica;
dor visceral tal como pancreatite, cistite intestinal, dismenorréia, síndome do intestino irritável, doença de Crohn, cólica biliar, cólica ureteral, infarto do miocárdio e síndromes de dor da cavidade pélvica, por exemplo, vulvodinia, orquialgia, síndrome uretral 15 e protatodinia;
dor aguda, por exemplo dor pós-operatória, e dor pós-traumá-
tica;
- distúrbios associados a distúrbios reumáticos, por exemplo
incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoriática, artropatias cristalinas, gota, pseudogota, doença associada à deposição de pirofosfato de cálcio, síndromes associadas ao lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, es- clerose, esclerodema, esclerose múltipla, arterosclerose, arteriosclerose, espondiloartropatias, esclerose sistêmica, artrite reativa, síndrome de Reiter, espondilite anquilosante, polimiosite,
distúrbios associados a sarcoidose,
distúrbios associados a transplante por exemplo incluindo crise de rejeição de transplante e outros distúrbios subsequentes a trans- plante, tais como rejeição a (xeno)transplante de órgão ou tecido, por e- xemplo para o tratamento de receptores por exemplo de coração, pulmão, coração e pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele, transplantes de córnea, doença do enxerto versus hospedeiro, tal como subsequente a transplante de medula óssea, lesão de isquemia-reperfusão, Distúrbios, por exemplo incluindo doenças, mediados pela ativi-
dade de GPBAR1 que tem a ser tratados com sucessos com agonistas de GPBAR1, tais como os compostos da presente invenção, de preferência incluem inflamação, distúrbios imunes, por exemplo autoimunes e alérgicos, tais como artrite reumatóide, doença do intestino inflamado, lúpus eritema- toso sistêmico, esclerose múltipla, crise de rejeição de transplante, psoríase, câncer e AIDS, mais preferivelmente artrite reumatóide, doença do intestino inflamado, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, por exemplo psoríase.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
um composto da presente invenção para uso como fármaco, o uso de um composto da presente invenção como fármaco por exemplo para o tratamento de distúrbios mediados pela atividade de GPBAR1.
Para uso farmacêutico um ou mais compostos da presente in- venção podem ser usados, por exemplo um, ou uma combinação de dois ou mais compostos da presente invenção, de preferência um composto da pre- sente invenção é usado.
Um composto da presente invenção pode ser usado como fár- maco na forma de uma composição farmacêutica.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo um veículo e/ou diluente apropriado, por exemplo incluindo cargas, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúca- res ou adoçantes, fragrâncias, conservantes, estabilizantes, agentes umec- tantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmó- tica e/ou tampões.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
uma composição farmacêutica fornecida pela presente in- venção para tratar distúrbios que são mediados pela atividade de GPBAR1;
o uso de uma composição farmacêutica fornecida pela pre- sente invenção para tratar distúrbios que são mediados pela atividade de GPBAR1.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um método para tratar distúrbios que são mediados pela atividade de GPBAR1, por e- xemplo incluindo os distúrbios especificados acima, tratamento este que compreende administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção; por exemplo na forma de uma composição farmacêutica.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
um composto da presente invenção para a produção de um
medicamento,
o uso de um composto da presente invenção para a produ- ção de um medicamento, por exemplo para a produção de uma composição farmacêutica, para o tratamento de distúrbios, que são mediados pela ativi- dade de GPBAR1.
Tratamento inclui tratamento e profilaxia (prevenção).
Para tal tratamento, a dosagem apropriada vai, naturalmente, variar dependendo, por exemplo, da natureza química e dos dados farma- cocinéticos de um composto da presente invenção usado, do hospedeiro individual, do modo de administração e da natureza e severidade das condi- ções sendo tratadas. No entanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos grandes, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indi- cada inclui uma faixa
de cerca de 0,0001 g a cerca de 1,5 g, tal como 0,001 g a
1,5 g;
de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal, por exemplo administrada em doses fracionadas até qua- tro vezes ao dia.
Um composto da presente invenção pode ser administrado a mamíferos grandes, por exemplo seres humanos, por modos de administra- ção semelhantes, por exemplo em dosagens semelhantes, àqueles conven- cionalmente usados ou indicados para outros mediadores, por exemplo ini- bidores de baixo peso molecular, da atividade de GPBAR1.
Um composto da presente invenção pode ser administrado por qualquer via convencional, por exemplo por via entérica, por exemplo inclu- indo administração nasal, bucal, retal, oral; por via parenteral, por exemplo incluindo administração intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracardía- ca, subcutânea, infusão intra-óssea, transdérmica (infusão através da pele intata), transmucosa (difusão através de uma membrana mucosa), por ina- lação; por via tópica; por exemplo incluindo administração epicutânea, intra- nasal, intratraqueal; intraperitoneal (infusão ou injeção na cavidade perito- neal); epidural (peridural) (injeção ou infusão no espaço epidural); intratecal (injeção ou infusão no líquido cerebroespinal); intravítreo (administração pe- Io olho); ou via dispositivos médicos, por exemplo para distribuição local, por exemplo stents;
por exemplo na forma de comprimidos revestidos ou não- revestidos, cápsulas, soluções (injetáveis), soluções sólidas, suspensões, dispersões, dispersões sólidas; por exemplo na forma de ampolas, frascos, na forma de cremes, géis, pastas, pó para inalador, espumas, tinturas, bas- tões labiais, gotas, sprays, ou na forma de supositórios.
Para uso tópico, por exemplo incluindo administração ao olho, resultados satisfatórios podem ser obtidos com a administração local de uma concentração de 0,5-10 %, tal como 1-3% de substância ativa várias vezes ao dia, por exemplo 2 a 5 vezes ao dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou na forma livre; opcio- nalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção na forma de um sal e/ou na forma de um solvato apresenta a mesma ordem de atividade que um composto da presente invenção na forma livre.
Um composto da presente invenção pode ser usado para qual- quer método ou uso descrito neste relatório isolado ou em combinação com uma ou mais, pelo menos uma, outra, segunda substância farmacológica.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece - uma combinação de um composto da presente invenção
com pelo menos uma segunda substância farmacológica;
uma combinação farmacêutica compreendendo um compos- to da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância farmacológica;
Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda subs- tância farmacológica e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis;
Um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância farmacológica, por exemplo na forma de uma combinação ou composição farmacêutica, para uso em qualquer méto- do definido neste relatório, por exemplo
Uma combinação, uma combinação farmacêutica ou uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da presente in- venção e pelo menos uma segunda substância farmacológica para uso co- mo fármaco;
- O uso como fármaco de um composto da presente invenção
em combinação com pelo menos uma segunda substância farmacológica, por exemplo na forma de uma combinação ou composição farmacêutica;
O uso de um composto da presente invenção para a produ- ção de um medicamento para uso em combinação com uma segunda subs- tância farmacológica;
Um método para tratar distúrbios mediados pela atividade de GPBAR1 em um indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo co-administrar, concomitantemente ou em seqüência, uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacológica, por exemplo na forma de uma combinação ou composição farmacêutica;
Um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância farmacológica, por exemplo na forma de uma combinação ou composição farmacêutica, para uso na preparação de um medicamento para uso em distúrbios mediados pela atividade de GPBAR1.
As combinações incluem combinações fixas, nas quais um com- posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farma- cológica estão na mesma formulação; kits, nos quais um composto da pre- sente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacológica em formulações separadas são fornecidos na mesma embalagem, por exemplo com instruções para co-administração; e combinações livres nas quais um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacológica são embalados separadamente, porém acompanhados de instruções para administração concomitante ou seqüencial.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece - uma embalagem farmacêutica compreendendo uma primei-
ra substância farmacológica que é um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacológica, além de instruções pa- ra administração combinada;
uma embalagem farmacêutica compreendendo um compos- to da presente invenção além de instruções para administração combinada com pelo menos uma segunda substância farmacológica;
Uma embalagem farmacêutica compreendendo pelo menos uma segunda substância farmacológica além de instruções para administra- ção combinada com um composto da presente invenção. O tratamento com as combinações de acordo com a presente
invenção podem proporcionar melhoras em comparação com tratamento individual.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece
uma combinação farmacêutica compreendendo uma quanti- dade de um composto da presente invenção e uma quantidade de uma se- gunda substância farmacológica, onde as quantidades são apropriadas para produzir um efeito terapêutico sinergístico;
um método para aumentar a utilidade de terapêutica de um composto da presente invenção compreendendo co-administrar, por exem- pio concomitantemente ou em seqüência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e uma segunda substância farmacológica. um método para aumentar a utilidade de terapêutica de uma segunda substância farmacológica compreendendo co-administrar, por e- xemplo concomitantemente ou em seqüência, uma quantidade terapeutica- mente eficaz um composto da presente invenção e uma segunda substância farmacológica.
Uma combinação da presente invenção e uma segunda substân- cia farmacológica como um participante da combinação pode ser adminis- trada por qualquer via convencional, por exemplo como descrito acima para um composto da presente invenção. Uma segunda substância farmacológi- ca pode ser administrada em dosagens de maneira apropriada, por exemplo em faixas de dosagem que são semelhantes àquelas usadas para tratamen- to individual, ou, por exemplo no caso de sinergia, até mesmo abaixo das faixas de dosagem convencionais.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção podem ser produzidas de acordo com, por exemplo por analogia com, um método convencional, por exemplo por processos de misturação, granu- lação, revestimento, dissolução ou liofilização. As formas de dosagem unitá- ria podem conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1500 mg, tal como 1 mg a cerca de 1000 mg. As composições farmacêuticas compreendendo uma combina-
ção da presente invenção e as composições farmacêuticas compreendendo um segundo fármaco como descrito neste relatório, podem ser fornecidas de maneira apropriada, por exemplo de acordo com, por exemplo por analogia com, um método convencional, ou da maneira descrita neste relatório para uma composição farmacêutica da presente invenção.
Pelo termo "segunda substância farmacológica" entende-se um fármaco quimioterapêutica, especialmente qualquer agente quimioterapêuti- co que não um composto de fórmula I.
por exemplo, uma segunda substância farmacológica conforme usada neste relatório inclui fármacos anti-inflamatórios e/ou imunomodula- doras e/ou anticâncer, por exemplo e/ou fármacos antivirais e/ou anestési- cos, e/ou antialérgicos, de preferência fármacos anti-inflamatórios e/ou imu- nomoduladoras, tais como fármacos imunomoduladoras.
Fármacos anti-inflamatórios e/ou imunomoduladoras que são propensos a ser úteis em combinação com um composto da presente inven- ção, por exemplo são propensos a ser úteis de acordo com a presente in- venção, incluem por exemplo
mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de mTOR, incluindo rapamicina de fórmula
41
HO,, 40
H3CO 39
H3 H3C' 18 20 17 /n. vT N/ 22 19 21 CH3
e derivados de rapamicina, por exemplo que incluem derivados de 40-0-alquil-rapamicina, tais como derivados de 40-0-hidroxialquil- rapamicina, por exemplo 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (everolimus), deri- vados de 40-0-alcoxialquil-rapamicina, por exemplo 40-0-etoxietil-rapami- cina (Biolomus A9),
derivados de 32-desoxo-rapamicina e derivados de 32-hidróxi- rapamicina, tal como 32-desoxorapamicina, derivados de 16-0-substituída rapamicina tais como 16-pent-2-
inilóxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -dihidro-rapamici- na, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-dihidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina,
derivados de rapamicina que são acilados no grupo oxigênio na posição 40, por exemplo 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]- rapamicina (também conhecida como CCI779),
derivados de rapamicina que são substituídos na posição 40 com heterociclila, por exemplo 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecida como ABT578),
os chamados rapálogos, por exemplo como descrito nos docu- mentos W09802441, W00114387 e W00364383, tais como AP23573, e compostos descritos sob o nome TAFA-93, AP23464, AP23675 e AP23841;
mediadores, por exemplo inibidores, de calcineurina, por exemplo ciclosporina A, FK 506, ISA-247 (voclosporina);
ascomicinas com propriedades imunossupressoras, por e- xemplo ABT-281, ASM981; - corticosteróides; por exemplo incluindo prasterona (desidro-
epiandrosterona), ciclofosfamida; ciclofosfamida IV (Revimmune®), azatio- preno; leflunomida; FK778, mizoribina;
ácido micofenólico ou sal; por exemplo sódio, micofenolato
mofetila;
- 15-desoxispergualina ou um homólogo, análogo ou derivado
imunossupressor do mesmo;
mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da tirosina
quinase bcr-abl;
mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da tirosina quinase receptora de c-kit;
mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da tirosina quinase receptora de PDGF, por exemplo Gleevec (imatinib);
mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da quinase
p38 MAP,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da tirosina
quinase receptora de VEGF,
mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de PKC, por exemplo como descrito nos documentos W00238561 ou W00382859, por exemplo o composto do Exemplo 56 ou 70; - mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da quinase
JAK3, por exemplo N-benzil-3,4-dihidróxi-benzilideno-cianoacetamida a-cia- no-(3,4-dihidróxi)-]N-benzilcinnamamida (Tirphostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI- P131), [4-(3'-bromo-4'-hiclroxilfenil)-amino-6,7-ciimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3\5'-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H^irrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-pi- peridin-1 -il}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou na forma de um sal farma- ceuticamente aceitável, por exemplo monocitrato (também chamado CP- 690,550), ou um composto como descrito nos documentos W02004052359 ou W02005066156;
mediadores, por exemplo agonistas ou moduladores da ati- vidade do receptor S1P, por exemplo FTY720 opcionalmente fosforilado ou um análogo do mesmo, por exemplo 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2- clorofenil]etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 1 -{4-[1 -(4- ciclohexil-3-trifluormetil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carbox Iico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; - anticorpos monoclonais imunossupresores, por exemplo,
anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo receptor Blys1 tal como belimumab, Iymphostat B, receptor BAFF, MHC, CD2, CD3, por exemplo visilizumab, CD4, por exemplo zanolimumab, CD7, CD8, CD11a, por exemplo efalizumab (Raptiva®), CD20, por exemplo rituximab (Rituxan®, Mabthera), ibritumomab tiuxetan conjugado a 111In ou 90Y (Zeva- lin®), 131I tositumumab (Bexxar®), CD25, CD28, CD33, por exemplo gemtu- zumab (Mylotarg®, CD40, por exemplo ant-CD40L ou anti CD154.tal como IDEC-131, CD45, CD52, CD54, por exemplo Alemtuzumab (Campath-I®), CD58, CD80, CD86, receptor IL-2, por exemplo daclizumab (Zenapax®), receptor IL6 (por exemplo tocilizumab, Actemra®), receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL-23 ou seus ligantes; por exemplo anticorpos para IL-12, IL- 23, tais como CNTO 1275 (IL-12/IL23 mAb), IL-10, tal como B-N10, por e- xemplo anticorpos para DNA de cordão duplo (dsDNA), tal como abetimus sódico (Riquent®)),
- outros compostos que afetam o sistema imunológico,
tais como
uma molécula fixadora recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma, por exemplo pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma unido a uma seqüência de proteína não-CTLA4, por exemplo C- TLA4lg (por exemplo designada ATCC 68629) ou um mutante da mesma, por exemplo LEA29Y; ou um agente anti-CTLA4, tal como ipilimumab, ticili- mumab,
glatirameracetat (copolímero-1, Copaxone®),
- MBP8298 (um peptídio sintético),
- Iaquinimod (ABR-215062),
- vacinas com atividade imunomoduladora, por exemplo To-
vaxin®, NeuroVax®,
pirfenidona,
BG-12 (um fumarato oral),
mediadores, por exemplo inibidores das atividades das mo- léculas de adesão, por exemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de I- CAM-1 ou -3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,
mediadores, por exemplo antagonistas da atividade de C-
CR9,
mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de MIF, - agentes à base de 5-aminossalicilato (5-ASA), tais como
sulfasalazina, Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Ca- nasa®, Colazal®, por exemplo fármacos contendo mesalamina; por exemplo mesalazina em combinação com heparina;
mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de TNF- alfa, tais como RPL228, por exemplo incluindo anticorpos que se ligam ao TNF-alfa, por exemplo infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida, golimumab, adalimumab (Humira®), anticorpo monoclonal para imunoglobu- Iina G (IgGI) totalmente humana que é específico para TNF alfa humano), etanercept (Enbrel®), alefacept (Amevive®), certolizumab pegol (Cimzia®, CDP 870), afelimomab, AME527 (Lilly),
fármacos anti-inflamatórios não-esteróides Iiberadores de óxido nítrico (NSAIDs), por exemplo incluindo fármacos doadores de NO inibidores de COX (CINOD);
fosfodiesterase, por exemplo mediadores, tal como inibido- res da atividade de PDE4B,
mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de caspa-
se,
mediadores, por exemplo agonistas, do receptor GPBAR1 acoplado à proteína G, que não os compostos da presente invenção;
mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de cerami-
da quinase,
fármacos 'anti-inflamatórias multifuncionais' (MFAIDs), por exemplo inibidores de fosfolipase A2 citosólica (cPLA2), tais como inibidores de fosfolipase A2 ancorada à membrana ligados a glicosaminoglicanos;
antibióticos e antifúngicos, tais como penicilinas, cefalospo- rinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, tais como sulfadiazina, sulfi- soxazol; sulfonas, tais como dapsona; pleuromutilinas, fluorquinolonas, por exemplo metronidazol, quinolonas tais como ciprofloxacina; levofloxacina, probióticos, bactérias comensais por exemplo Lactobacillus, Lactobacillus reuteri; micafungina,
fármacos antivirais, tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, aman- tadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, índinavir, lamivudina, nelfinavir, rito- navir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, civacir, zidovudina, anticorpos contra a proteína RSV, por exemplo proteína RSV F, tal como palivizumab (Synagis®), motavizumab,
mediadores, por exemplo inibidores da proteína sangüínea "complemento5(a)", tais como eculizumab, pexelizumab,
agentes controladores do fósforo sérico, por exemplo carbo- nato de sevelamer (Renagel®), aglutinantes à base de fosfato que reduzem níveis altos de fosfato sérico em pacientes com doença renal, tais como car- bonato de lantânio (Fosrenol®).
mediadores, por exemplo agonistas, da atividade do media- dor GPBAR1, por exemplo incluindo anticorpos e compostos de baixo peso molecular;
mediadores, por exemplo inibidores da atividade da cerami- da quinase, por exemplo incluindo anticorpos e compostos de baixo peso molecular,
- anticorpos para alfa-4-integrina, por exemplo natalizumab
(Tysabri®.
uma proteína estimulante de eritropoiese, tal como epoietina (Procrit®), EPOETIN ALFA, (Epogen®), darbepoetina alfa (Aranesp®),
moduladores coestimulantes de células T1 tal como abata- cept (Orencia®).
Fármacos anti-inflamatórios que são propensos a ser úteis em combinação com um composto da presente invenção, por exemplo são pro- pensos a ser úteis de acordo com a presente invenção, incluem por exem- plo agentes anti-inflamatórios não-esteróides (NSAIDs) tais como derivados do ácido propiônico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carpro- feno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indopro- feno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, prano- profeno, suprofeno, ácido tiaprofenóico, e tioxaprofeno), derivados do ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclo- fenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, e zomepirac), derivados do ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (difluni- sal e flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), sali- cilatos (ácido acetila salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inibidores de ciclooxigenase-2 (COX- 2) tal como celecoxib; inibidores de fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); por exemplo MN-166, antagonistas dos receptores de quimiocina, especialmente CCR1, por exemplo ZK811752 (BX-471), CCR2, e CCR3; agentes abaixadores de colesterol tais como ini- bidores de HMG-CoA reductase (lovastatina, sinvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), sequestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; agentes anticolinérgicos tais como antagonistas muscarínicos (brometo de ipratrópio); outros com- postos tais como teofiliria, sulfasalazina e aminosalicilatos, por exemplo áci- do 5-aminossalicílico e pró-fármacos do mesmo, antirreumáticos, anticorpos IgE1 por exemplo omalizumab (Xolair®.
Fármacos antialérgicas que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, por exemplo são pro- pensos a serem úteis de acordo com a presente invenção, incluem por e- xemplo anti-histaminas (antagonistas de Hl-histamina), por exemplo bromo- feniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difeni- dramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxilo- ratadina, e antiasmáticos não-esteróides tais como p2-agonistas (terbutali- na, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol e pirbuterol), teofilina, cromolina sóodica, atropina, brometo de ipratrópio, an- tagonistas de Ieucotrieno (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, po- bilukast, SKB-106,203), inibidores da biossíntese de Ieucotrieno (zileuton, BAY-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizadores de mastóci- tos).
Anestésicos que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, por exemplo são propensos a se- rem úteis de acordo com a presente invenção, por exemplo incluem etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, proca- ína, ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevo- flurano, codeína, fentanila, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanila, sufentanila, butorfanol, nalbufina, trama- dol, benzocaína, dibucaína, cloreto de etila, xilocaína, e fenazopiridina. Fármacos anticâncer que são propensos a serem úteis como um
participante da combinação com um composto da presente invenção, por exemplo propensos a serem úteis de acordo com a presente invenção, por incluem
i. um esteróide; por exemplo prednisona.
ii. um inibidor de adenosina-quinase; que vetoriza, diminui ou inibe metabolismo de nucleobases nucleosídeos, nucleotí- deos e ácido nucléico, tal como 5-lodotubercidina, que é também conhecido como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosila.
iii. um adjuvante; que intensifica a ligação 5-FU-TS assim como um composto que vetoriza, diminui ou inibe, fosfatase alcali- na, tal como leucovorina, levamisol; e outros adjuvantes u- sados em adjuvantes da quimioterapia de câncer, tal como mesna (Uromitexan®, Mesnex®).
iv. um antagonista de córtex adrenal; que vetoriza, diminui ou inibe a atividade do córtex adrenal e altera o metabolismo periférico de corticosteróides, resultando em uma diminuição em 17-hidroxicorticosteróides, tal como mitotano.
v. um inibidor da via AKT; tal como um composto que vetoriza, diminui ou inibe Akt, também conhecida como quinase pro- téica B (PKB), tal como deguelina, que também é conhecida como 3H-bis[1 ]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-dihidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS); e tri- ciribina, que também é conhecida como 1,4,5,6,8-pentaaza- acenaftilen-3-amina, 1,5-dihidro-5-metil-1 -β-D-ribofuranosila; KP372-1 (QLT394).
vi. um agente alquilante; que causa alquilação de DNA e resul- ta em divisões nas moléculas de DNA assim como reticula- ção dos cordões duplos, interferindo assim na replicação do DNA e na transcrição de RNA, tal como clorambucila, clor- metina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, estramustina; nitrosuréias, tal como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; da- carbazina, mecloretamina, por exemplo na forma de um cio- ridrato, procarbazina, por exemplo na forma de um cloridra- to, tiotepa, temozolomida, mostarda nitrogenada, mitomici- na, altretamina, bussulfano, estramustina, uramustina. A ci- clofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca Cl- CLOSTIN®; ifosfamida como HOLOXAN®, temozolomida como TEMODAR®, mostarda nitrogenada como MUSTAR- GEN®, estramustine como EMYCT®, estreptozocina como ZANOSAR®.
vii. um inibidor de angiogênese; que vetoriza, diminui ou inibe a produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo que ve- toriza metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína in- flamatória de macrófago-1 (MIP-IaIfa)1 CCL5, TGF-beta, Ii- poxigenase, ciclooxigenase, e topoisomerase, ou que indire- tamente vetoriza p21, p53, CDK2 e síntese de colágeno, por exemplo incluindo fumagilina, que é conhecida como ácido 2,4,6,8-decatetraenodióico, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi- 4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro [2.5] oct-6-il] éster, (2E,4E,6E,8E)- (9CI); shiconina, que também é conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-dihidróxi- 2-[(1 R)-1 -hidróxi-4-metil-3-pentenil]- (9CI); tranilast, que também é conhecido como ácido benzóico, 2-[[3-(3,4-dime- toxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]; ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado da mesma, talidomida, TNP- 470.
viii. um antiandrogênio; que bloqueia a ação de androgênios de origem adrenal e testicular que estimulam o crescimento de tecido prostático normal e maligno, tal como nilutamida; bi- calutamida (CASODEX®), que pode ser formulado, por e- xemplo, como descrito no documento US4636505.
ix. um antiestrogênio; que antagoniza o efeito de estrogênios no
nível dos receptores de estrogênio, por exemplo incluindo um inibidor de aromatase, que inibe a produção de estrogê- nio, isto é, a conversão dos substratos androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente, por exemplo incluindo atamestano, exemestano, formestano, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, Ie- trozol, toremifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxifeno, citra- to de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant; raloxifeno, clori- drato de raloxifeno. O tamoxifeno pode ser por exemplo administrado na forma como é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e o cloridrato de raloxifeno é comercializado como EVISTA®. O Fulvestrant pode ser formulado como descrito no documento US4659516 e é comercializado co- mo FAS LO D EX®.
um agente anti-hipercalcemia; que é usado para tratar hi- percalcemia, tal como hidrato de nitrato de gálio (III); e pa- midronato dissódico.
um antimetabólito; que inibe ou rompe a síntese de DNA resultando em morte celular. Exemplos de antimetabólito in- cluem, porém sem limitação, agentes desmetilantes de DNA e antagonistas do ácido fólico, por exemplo metotrexato, pemetrexed, (permetrexed, Alimta®), raltitrexed; purinas, por exemplo 6-mercaptopurina, cladribina, clofarabina; fludara- bina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, nelarabina (com- posto 506), tiazofurina (inibe a inosina monofosfato desidro- genase e lagos de trifosfato de guanosina), pentostatina (desoxicoformicina); citarabina; flexuridina; fluoruracila; 5- fluoruracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; genci- tabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiuréia (por exemplo Hydrea®); agentes desmetilantes de DNA, tais como 5- azacitidina (Vidaza®) e decitabina; fluormetileno desoxiciti- dina (FmdC), 5-aza-2'-desoxicitidina, troxacitabina (análogo do L-isômero citosina), edatrexato;. A capecitabina e a gen- citabina podem ser administradas por exemplo na forma comercializada, tal como XELODA® e GEMZAR®.
xii. um indutor de apoptose; que induz a série normal de even- tos em uma célula que leva a sua morte, por exemplo sele- tivamente induzindo o inibidor mamífero ligado a X de uma proteína de apoptose XIAP, ou por exemplo infra-regulando BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclofenóxi) pro- pil]amino]; ácido gambógico; embelina, que também é co-
nhecida como 2,5-ciclohexadieno-1,4-diona, 2,5-dihidróxi-3-
undecila; trióxido arsênico trióxido arsênico (TRISENOX®).
xiii. um inibidor de aurora quinase; que vetoriza, diminui ou inibe os últimos estágios do ciclo celular a partir da barreira G2/M até barreira mitótica e mitose tardia; tal como binucleína 2,
que também é conhecida como metanimidamida, N'-[1-(3-
cloro-4-fluorfenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetila.
xiv. um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK); que vetori- za, diminui ou inibe o desenvolvimento de células B huma- nas e murinas; tal como ácido terréico.
xv. um inibidor de calcineurina; que vetoriza, diminui ou inibe a
via de ativação de células T, tal como cipermetrina, que também é conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, 3- (2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,ciano(3-fenoxifenil)metila és- ter; deltametrina, que também é conhecida como ácido ci-
clopropanocarboxílico, 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-
ciano(3-fenoxifenil)metila éster, (1R,3R); fenvalerato, que também é conhecido como ácido benzenoacético, 4-cloro-a- (1-metiletil)-ciano(3-fenoxifenil)metila éster; e Tirfostina 8; porém excluindo ciclosporina ou FK506.
xvi. um inibidor da CaM quinase II; que vetoriza, diminui ou inibe
CaM quinases; constituindo uma família de enzimas estrutu- ralmente relacionadas que incluem fosforilase quinase, qui- nase de cadeia leve miosina, e CaM quinases I-IV; tal como ácido 5-isoquinolinossulfônico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsul- fonil) metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenila éster (9CI); benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2- propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi.
xvii. um inibidor de CD45 tirosina fosfatase; que vetoriza, diminui ou inibe a defosforilação de resíduos pTyr reguladores nas tirosinas quinases protéicas da família de Src, que ajuda no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e imunes; tal como ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5- nitrofeniljhidroximetil].
xviii.um inibidor de CDC25 fosfatase; que vetoriza, diminui ou inibe quinases ciclina-dependentes desfosforiladas super- expressas em tumores; tal como 1,4-naftalenodione, 2,3- bis[(2-hidroxietil)tio].
xix. um inibidor de CHK quinase; que vetoriza, diminui ou inibe a superexpressão da proteína Bcl-2 antiapoptótica; tal como desbromoimenialdisina. Os alvos de um inibidor de CHK quinase são CHK1 e/ou CHK2. Um exemplo de um inibidor de CHK quinase inclui, por exemplo, desbromoimenialdisi- na.
xx. um agente de controle para regular genisteína, olomucina e/ou tirfostinas; tal como daidzeína, que também é conheci- da como 4H-1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil); Iso-Olomucina, e Tirfostina 1.
xxi. um inibidor de ciclooxigenase; por exemplo incluindo inibi- dores de Cox-2; que vetoriza, diminui ou inibe a enzima Cox-2 (ciclooxigenase-2); tal como 1H-indol-3-acetamida, 1- (4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil); ácido 2-arila- minofenilacético 5-alquil-substituído e derivados, por exem- plo celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etorico- xib, valdecoxib; ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoranilino)fenila acético, lumiracoxib; e celecoxib.
xxii. um inibidor de cRAF quinase; que vetoriza, diminui ou inibe a supra-regulação de E-selectin e da molécula de adesão vascular-1 induzida por TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-dihidroindol-2-ona; e benza- mida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-me- tilfenil], As Raf quinases desempenham um papel importan- te como quinases reguladoras de sinais extracelulares na diferenciação celular, na proliferação celular, e na apoptose. Um alvo de um inibidor de cRAF quinase inclui, porém sem limitação, RAF1. Inibidores de RAF quinase por exemplo in- cluem os compostos descritos nos documentos W02005028444 ou W00009495.
xxiii.um inibidor de quinase ciclina-dependente; que vetoriza, diminui ou inibe a quinase ciclina-dependente que desem- penha um papel na regulação do ciclo celular mamífero; tal como N9-isopropil-olomucina; olomucina; purvalanol B, que também é conhecido como ácido benzóico, 2-cloro-4-[[2- [[(1 R)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1 -metiletil)-9H- purin-6-il]amino]- (9CI); roascovitina; indirubina, que tam- bém é conhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-dihidro-3- oxo-2H-indol-2-ilidene)-1,3-dihidro-; kenpaulona, que tam- bém é conhecida como indol[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)- ona, 9-bromo-7,12-dihidro-; purvalanol A, que também é co- nhecido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1- metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2R)-; indirubin-3'-mo- nooxima. A progressão do ciclo celular é regulada por uma série de eventos seqüenciais que incluem a ativação e a subsequente inativação de quinases ciclina-dependentes (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo de serina/treonina qui- nases que formam complexos heterodiméricos ativos que Ii- gante-se as subunidades reguladoras, as ciclinas. Exemplos de alvos de um inibidor de quinase ciclina-dependentes in- cluem, porém sem limitação, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta, e ERK.
xxiv. um inibidor de cisteína protease; que vetoriza, diminui ou inibe a cisteína protease que desempenha um papel vital na renovação celular mamífera e na apoptose; tal como 4-mor- folinacarboxamida,N-[(1 S)-3-flúor-2-oxo-1 -(2-feniletil) propil] amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil].
xxv. um intercalador de DNA; que se liga ao DNA e inibe a sín- tese de DNA, RNA, e proteínas; tal como plicamicina, dac- tinomicina.
xxvi. um rompedor de cordão de DNA; que provoca um cisão no cordão de DNA e resulta na inibição da síntese de DNA, na inibição da síntese de RNA e de proteínas; tal como bleomicina.
xxvii. um inibidor de E3 ligase; que vetoriza, diminui ou inibe a E3 ligase que inibe a transferência de cadeias de ubiquiti- na para proteínas, marcando-as para degradação no pro- teassoma; tal como N-((3,3,3-trifluor-2-trifluormetil)próprio- nil) sulfanilamida.
xxviii. um hormônio endócrino; que age principalmente na glân- dula pituitária causa a supressão de hormônios nos ma- chos, o efeito dominó sendo uma redução de testostero- na até níveis de castração; nas fêmeas, sendo inibida a síntese de estrogênio e androgênio; tal como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol.
xxix. compostos que vetorizam, diminuem ou inibem a ativida- de da família do fator de crescimento epidérmico de tiro- sina quinases receptoras (EGFR, ErbB2, (HER-2), ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina quinases receptoras EGF, por e- xemplo receptor EGF, ErbBI1 ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam ao EGF ou a Iigantes relacionados ao EGF, e são em particular os compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais geralmente e especificamente descritos nos
documentos W09702266, por exemplo o composto do ex. 39, EP0564409, W09903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, W09810767, W09730034, W09749688, W09738983 e, especialmen- te, W09630347, por exemplo um composto conhecido
como CP 358774, W09633980, por exemplo um com- posto conhecido como ZD 1839; e W09503283, por e- xemplo um composto conhecido como ZM105180, Ze- mab®, por exemplo incluindo o inibidor de tirosina quina- se de ação dupla (ErbB1 e ErbB2) Iapatinib
(GSK572016), por exemplo ditosilato de lapatinib; AE- E788, panituzumab, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetu- ximab (Erbitux®), geftinib, OSI-774, CI-1033, EKB8569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, derivados de 7H-pirrol-[2,3-d]pirimidina que estão
por exemplo descritos no documento W003013541, erlo- tinib, vatanalib, gefitinib. O Erlotinib pode ser administra- do na forma como é comercializado, por exemplo TAR- CEVA®, e gefitinib como IRESSA®, anticorpos monoclo- nais humanos contra o receptor do fator de crescimento
epidérmico incluindo ABX-EGFR. xxx. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; tal como inibidores de EGFR quinase, por exemplo zalutumumab, tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina 47, tirfostina 51 e tir- fostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-
dihidroxifenil)-N-fenil-(2E); tirfostina Ag 1478; Iavendusti- na A; 3-piridinaacetonitrila, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (otZ); um exemplo de um inibidor de EGFR, PDGFR tiro- sina quinase por exemplo inclui tirfostina 46, ZK222584. Um inibidor de PDGFR tirosina quinase incluindo tirfosti- na 46, SU101. Os alvos de um inibidor de EGFR quina- se incluem guanilila cyclase (GC-C) HER2, EGFR, PTK e
tubulina.
xxxi. um inibidor de farnesiltransferase; que vetoriza, diminui ou inibe a proteína Ras; tal como ácido a-hidroxifarnesil- fosfônico; ácido butanóico, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-
amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1 -oxo-3-
fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-,1-metiletila éster, (2S); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (lonafarnib), BMS-214662,
xxxii. um inibidor de Flk-1 quinase; que vetoriza, diminui ou inibe a atividade da Flk-1 tirosina quinase; tal como 2-
propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1 -metiletil)fenil]- N-(3-fenilpropil)-(2E). Um alvo de um inibidor de Flk-1 qui- nase inclui, porém sem limitação, KDR.
xxxiii. um inibidor de glicogênio sintase quinase-3 (GSK3); que vetoriza, diminui ou inibe a glicogênio sintase quinase-3
(GSK3); tal como indirubin-3'-monooxima. Glicogênio sin- tase quinase-3 (GSK-3; tau quinase protéica I), uma seri- na/treonina quinase protéica ubiquamente expressa e al- tamente conservada, está envolvida nas cascatas de transdução de sinal de vários processos celulares, que é
uma quinase protéica que como já foi demonstrado está envolvida na regulação de uma vasta série de funções celulares, que incluem síntese de proteínas, proliferação celular, diferenciação celular, montagem/desmontagem de microtúbulos, e apoptose.
xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC); que inibe a histona desacetilase e que possui atividade antiprolifera- tiva; tal como os compostos descritos no documento W00222577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxie- til)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenami- da, e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente
aceitáveis das mesmas; ácido suberoilanilida hidroxâmi- co (SAHA); piridina-3-ilmetila éster do ácido [4-(2-amino- fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e derivados do mesmo; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, oxamflatina, a- picidina, depsipeptídio (FK228); depudecina; trapoxina,
toxina HC, que é um tetrapeptídio cíclico (ciclo-[prolil- alinil-alanil-2-amino-8-oxo-9,10-epoxidecanoil]); fenilbuti- rato de sódio, ácido suberoilanilida hidroxâmico, ácido suberoila bis-hidroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, pi- roxamida, FR-901228, ácido valpróico, PXD101, Savi-
col®.
xxxv. um inibidor de HSP90; que vetoriza, diminui ou inibe a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degrada, ve- toriza, diminui ou inibe as proteínas clientes HSP90 pela via da ubiquitina-proteossoma. Compostos que vetori-
zam, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrín- seca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo um derivado de geldanamicina; 17- alilamino-geldanamicina,17-demetoxigeldanamicina (17AAG),
outros compostos relacionados à geldanamicina; radici- col e inibidores de HDAC. Outros exemplos de um inibi- dor de HSP90 incluem geldanamicina, 17-demetóxi-17-(2- propenilamino). Alvos indiretos potenciais de um inibidor de HSP90 inhibitor incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1,
CYP3A5*3 e/ou NQ01*2. Nilotinib é um exemplo de um inibidor de BCR-ABL tirosina quinase. xxxvi. um inibidor de l-capa B-alfa quinase (IKK); que vetoriza, diminui ou inibe NF-capaB, tal como 2-propenonitrila, 3- [(4-metilfenil)sulfonil]-(2E).
xxxvii. um inibidor de tirosina quinase receptora de insulina; que modula as atividades da fosfatidilinositol 3-quinase, pro- teína associada a microtúbulo, e S6 quinases; tal como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico, LY294002.
xxxviii. um inibidor de c-Jun N-terminal quinase (JNK) quinase; que vetoriza, diminui ou inibe a Jun N-terminal quinase;
tal como pirazoleantrona e/ou gaiato de epigalocatecina.
Jun N-terminal quinase (JNK), uma quinase protéica di- recionada para serina, está envolvida na fosforilação e a - tivação de c-Jun e ATF2 e desempenha um papel signifi- cativo no metabolismo, crescimento, diferenciação celu-
lar, e apoptose. Um alvo para um um inibidor de JNK
quinase inclui, porém sem limitação, DNMT.
xxxix. um agente de ligação a microtúbulo; que age rompendo a rede microtubular que é essencial para função celular mitótica e interfases; tal como alcalóides da vinca, por
exemplo vimblastina, sulfato de vimblastina; vincristina,
sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxanos, tais como taxanos, por exemplo docetaxel; paclitaxel; disco- dermolidas; colchicina, epotilonas e seus derivados, por exemplo epotilona B ou um derivado da mesma. Paclita-
xel é comercializado como TAXOL®; docetaxel como
TAXOTERE®; sulfato de vimblastina como VINBLASTIN R.P®; e sulfato de vincristina como FARMISTIN®. Tam- bém estão incluídas as formas genéricas do paclitaxel assim como as várias formas de dosagem do paclitaxel.
Formas genéricas de paclitaxel incluem, porém sem limi-
tação, cloridrato de betaxolol. Várias formas de dosagem de paclitaxel incluem, porém sem limitação paclitaxel em nanopartículas de albumina comercializado como ABRA- XANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. A Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descrito nos documentos US5010099. Também estão incluídos derivados de Epo- tolina que estão descritos nos documentos US6194181,
W098/0121, W09825929, W09808849, W09943653, W09822461 e W00031247. Especialmente preferidos são Epotolina A e/ou B. xl. um inibidor da quinase protéica ativada por mitógeno (MAP); que vetoriza, diminui ou inibe a proteína ativada
por mitógeno, tal como benzenossulfonamida, N-[2-[[[3- (4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hi- droxietil)-4-metóxi. As quinases protéicas ativadas por mitógeno (MAP) constituem um grupo de serina/treonina quinases protéicas que são ativadas em resposta a uma
variedade de estímulos extracelulares e medeiam a transdução de sinal da superfície da célula para o núcleo. Elas regulam vários fenômenos fisiológicos e patológicos, que incluem inflamação, morte celular apoptócica, trans- formação oncogênica, invasão de células tumorosas, e
metástase.
xli. um inibidor de MDM2; que vetoriza, diminui ou inibe a inte- ração de MDM2 e do p53 supressor de tumor; tal como trans-4-iodo, 4'-boranil-calcona. xlii. um inibidor de MEK; que vetoriza, diminui ou inibe a ativi-
dade de quinase de MAP quinase MEK; tal como sorafe- nib, por exemplo Nexavar® (tosilato de sorafenib), butano- dinitrila, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, porém sem limitação ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, porém sem limi-
tação, ciclina D1. xliii: um inibidor de inibidor da metaloproteinase matricial (MMP); que vetoriza, diminui ou inibe uma classe de enzi- mas protease que catalisam seletivamente a hidrólise de ligações polipeptídio incluindo as enzimas MMP-2 e MMP- 9 que estão envolvidas na promoção da perda de estrutura tecidual em torno de tumores e na facilitação do cresci- mento tumoral, angiogênese, e metástase tal como actino- nina, que também é conhecida como butanodiamida, N-4- hidróxi-N1-[(1 S)-1 -[[(2S)-2-(hidroximetil)-1 -pirrolidinil]carbo- nil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); gaiato de epigaloca- tecina; inibidores peptidomiméticos e não-peptidomi- méticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por exem- plo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat; e seu análogo biodisponível por via oral marimastat, prino- mastat,, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS- 279251, BAY 12-9566, MMI270B ou AAJ996. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, porém sem limitação, poliypep- tídio desformilase. xliv. um inibidor de NGFR tirosina-quinase; que vetoriza, dimi- nui ou inibe a fosforilação de p140c"ír/( tirosina dependente do fator de crescimento nervoso; tal como tirfostina AG 879. Alvos de um inibidor de NGFR tirosina-quinase inclu- em, porém sem limitação, HER2, FLK1, FAK, TrkA, e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe a expressão de RAF1. xlv. um inibidor de p38 MAP quinase, incluindo um inibidor de
SAPK2/p38 quinase; que vetoriza, diminui ou inibe p38-MAPK, que é um membro da família de MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-fluorfenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol- 2-il]. Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 quinase inclui, porém sem limitação, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-me- tilfenil]. Um membro da família de MAPK é uma serina/treonina quinase ati- vada por fosforilação de resíduos tirosina e treonina. Esta quinase é fosfori- Iada e ativada pressão reduzida muitos esforços celulares e estímulos infla- matórios, que se acredita estarem envolvidos na regulação de respostas celulares importantes tais como apoptose e reações inflamatórias.
xlvi. um inibidor de p56 tirosina quinase; que vetoriza, diminui ou inibe p56 tirosina quinase, que é uma enzima que é uma tirosina quinase da família src específica para linfóide crítica para o desenvolvimento e a ativação das células T; tal como damnacantal, que também é conhecido como 2- antracenocarboxaldeído,9,10-dihidro-3-hidróxi-1 metóxi- 9,10-dioxo, Tirfostina 46. Um alvo de um inibidor de p56 ti- rosina quinase inclui, porém sem limitação, Lck. Lck é as- sociado aos domínios citoplasmáticos de CD4, CD8 e da cadeia beta do receptor IL-2, e acredita-se que esteja en- volvido nas etapas iniciais da ativação de células T media- da por TCR.
xlvii.um inibidor de PDGFR tirosina quinase; que vetoriza, dimi- nui ou inibe a atividade das tirosina quinases receptoras de C-kit (parte família de PDGFR), tal como vetorizando, dimi- nuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina quina- ses receptoras de c-Kit, especialmente inibindo o receptor de c-Kit. Exemplos de alvos de um inibidor de PDGFR tiro- sina quinase inclui, porém sem limitação, PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal como tirfostina AG 1296; tirfostina 9; um deri- vado de 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila,2-amino-4-(1H- indol-5-il); N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatinib, IRESSA®, MLN518. O PDGF desempenha um papel cen- tral na regulação da proliferação celular, da quimiotaxia, e da sobrevivência em células normais assim como em vários estados patológicos tais como câncer, aterosclerose, e do- enças fibróticas. A família do PDGF é composta de isofor- mas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), que exercem seus efeitos celulares ligante-se diferencialmente a dois receptores tirosina quinase. PDG- FR-o e PDGFR-β têm massas moleculares de -170 e 180 kDa, respectivamente.
xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase; que vetoriza, diminui ou inibe Pl 3-quinase; tal como wortmanina, que também é conhecida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]- 2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetilóxi)-1,6b,7,8,9a,10,11, 11 b-octahidro-1 -(metoximetil)-9a,11 b-dimetil-, (1 S,6bR,9aS, 11R,11bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quer- cetina, cloridrato de quercetina. Foi demonstrado que a ati- vidade da Pl 3-quinase aumenta em resposta e inúmeros estímulos hormonais e estímulos do fator de crescimento, que incluem insulina, fator de crescimento de derivados pla- quetários, fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimentoepidérmico, fator estimulante de colônias, e fator de crescimento de hepatócitos, e está envolvida em processos relacionados ao crescimento celular e à trans- formação celular. Um exemplo de um alvo de um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase inclui, porém sem limitação, Pi3K.
xlix. um inibidor de fosfatase; que vetoriza, diminui ou inibe fos- fatase; tal como ácido cantarídico, cantaridina; e L-Ieucina- mida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E). As fosfatases removem o grupo fosforila e restauram a proteí- na para seus estado desfosforilado original. Por conseguin- te, o ciclo fosforilação-desfosforilação pode ser considerado como uma chave "on-off" molecular.
I. um agente à base de platina; que contém platina e inibe a síntese de DNA formando reticulação intercordões e intra- cordões de moléculas de DNA; tal como carboplatina; cis- platina; oxaliplatina; cisplatina; satraplatina e agentes à ba- se de platina tais como ZD0473, BBR3464. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é co- mercializada, por exemplo CARBOPLAT®; e oxaliplatina como ELOXATIN®. li. um inibidor de fosfatase protéica, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que vetoriza, diminui ou inibe proteína fosfatase. Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem ácido cantarídico e/ou cantaridina. Exemplo de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, porém sem limitação, oxalato de L-P-bromotetramisol; 2(5H)- furanona,4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, (5R); e ácido benzilfosfônico. O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", conforme usado neste relatório, refere-se a um composto que vetoriza, diminui ou inibe Ser/Thr fosfatases proteícas. As fosfatases Tipo I, que incluem PP1, podem ser ini- bidas por duas proteínas estáveis ao calor conhecidas como lnibidor-1 (1-1) e lnibidor-2 (I-2). Elas desfosforilam de preferência uma subunidade da fos- forilase quinase. As fosfatases Tipo Il são subdivididas nas classes espon- taneamente ativas (PP2A), CA2+-dependentes (PP2B), e Mg2+-dependentes (PP2C) de fosfatases.
O termo "inibidor de tirosina fosfatase", conforme usado neste relatório, refere-se a um composto que vetoriza, diminui ou inibe tirosina fos- fatase. As tirosina fosfatases protéicas (PTPs) são adições relativamente recentes à família das fosfatases. Elas removem grupos fosfato dos resí- duos tirosina fosforilados das proteínas. As PTPs apresentam diversos as- pectos estruturais e desempenham papéis importantes na regulação da pro- liferação celular, diferenciação, adesão e motilidade celular, e função citoes- quelética. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, porém sem limitação, fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPase, e/ou ácido prostático fosfatase.
Iii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta quinase: O termo "um inibidor de PKC", conforme usado neste relatório, refere-se a um composto que vetoriza, diminui ou inibe a quinase protéica C assim como suas isozimas. A quinase protéica C (PKC), uma enzima fosfolipídio-dependente ubí- qua, está envolvida na transdução de sinal associada à pro- liferação celular, diferenciação, e apoptose. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC incluem, porém sem limita- ção, MAPK e/ou NF-capaB. Exemplos de um inibidor de PKC incluem, porém sem limitação, 1-H-pirrol-2,5-diona,3- [1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il); bi- sindolilmaleimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4- octadeceno-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)- (9CI); estauros- porina, que é conhecida como 9,13-Epóxi-1H,9H-diindolo [1 ,2,3-gh:3',2'^'-lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1 -ona, de- rivados de estaurosporina tais como descritos no documen- to EP0296110, por exemplo midostaurina; 2,3,10,11,12,13- hexahidro-10-metóxi-9-metil-11 -(metilamino)-, (9S, 10R, 11R, 13R)- (9CI); tirfostina 51; hipericina, que também é conheci- da como fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexahidróxi-10,11 -dimetil-, estereoisômero de enzastaurina (LY317615), UCN-01 ,safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976 ; Isis 3521; LY333531/LY379196. O ter- mo "um inibidor de PKC delta quinase", conforme usado neste relatório, refere-se a um composto que vetoriza, dimi- nui ou inibe as delta isozimas de PKC. A delta isozima é uma isozima de PKC convencional e é Ca2+-dependente. Um exemplo de um inibidor de PKC delta quinase inclui, po- rém sem limitação, Rottlerin, que também é conhecida co- mo 2-Propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidróxi-5-metilfe- nil) metil]-5,7-dihidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fe- nil-, (2E).
um inibidor da síntese de poliamina; que vetoriza, diminui ou inibe poliaminas espermidina; tal como DMFO, que também é conhecida como (-)-2-difluormetilornitina; N1, N12-dietiles- permina 4HCI. As poliaminas espermidina e espermina são de vital importância para a proliferação celular, embora seu mecanismo de ação exato ainda não esteja claro. As células tumorosas possuem uma homeostasia de poliamina altera- da refletida por uma atividade aumentada das enzimas bi-
ossintéticas e lagos de poliamina elevados.
Iiv. um inibidor de proteossoma; que vetoriza, diminui ou inibe proteasome, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Exemplos de alvos de um i- nibidor de proteossoma incluem, porém sem limitação,
NADPH oxidase geradora de 0(2)(-), NF-capaB, e/ou farne- siltransferase, geraniltransferase I.
Iv. um inibidor de PTP1B; que vetoriza, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de tirosina quinase protéica; tal como L- leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-
,(E).
Ivi. um inibidor de tirosina quinase protéica incluindo um inibidor de tirosina quinase da família de SRC; um inibidor de Syk ti- rosina quinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase;
O termo "um inibidor de tirosina quinase protéica", conforme u- sado neste relatório, refere-se a um composto que vetoriza, diminui ou inibe tirosina quinases protéicas. As tirosina quinases protéicas (PTKs) desempe- nham um papel essencial na regulação da proliferação celular, diferencia- ção, metabolismo, migração, e sobrevivência. Elas são classificadas como PTKs receptoras e PTKs não-receptoras. As PTKs receptoras contêm uma única cadeia de polipeptídios com um segmento transmembranoso. A ex- tremidade extracelular deste segmento contém um domínio fixador de Iigan- te de alta afinidade, ao passo que a extremidade citoplasmático compreende o núcleo catalítico e as seqüências reguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina quinase incluem, porém sem limitação, ERK1, ERK2, ti- rosina quinase de Bruton (Btk), JAK2, ERK Vz, PDGFR, e/ou FLT3. Exem- pios de alvos indiretos incluem, porém sem limitação, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor de tirosina quinase incluem, porém sem limitação, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina; e genisteína.
Tirosina quinases não-receptoras incluem membros das famílias Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk, e Syk. Elas ficam localizadas no cito- plasma assim como no núcleo. Elas apresentam regulação de quinases dis- tintas, fosforilação de substrato, e função. A desregulação destas quinases também já foi associada a diversas doenças humanas.
O termo "um inibidor de tirosina quinase da família SRC", con- forme usado neste relatório, refere-se a um composto que vetoriza, diminui ou inibe SRC. Exemplos de um inibidor de tirosina quinase da família SRC incluem, porém sem limitação, PP1, que também é conhecida como 1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1 -(1,1 -dimetiletil)-3-(1 -naftalenil); e PP2, que também é conhecida como 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofe- nil)-1 -(1,1 -dimetiletil).
O termo "um inibidor de Syk tirosina quinase", conforme usado neste relatório, refere-se a um composto que vetoriza, diminui ou inibe Syk. Exemplos de alvos para um inibidor de Syk tirosina quinase incluem, porém sem limitação, Syk, STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de Syk tirosina quinase inclui, porém sem limitação, piceatanol, que também é co- nhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxifenil)etenil].
O termo "um inibidor de Janus (JAK-2 e/ou JAK-3) tirosina qui- nase", conforme usado neste relatório, refere-se a um composto que vetori- za, diminui ou inibe a janus tirosina quinase. Inibidores da Janus tirosina quinase são descritos como agentes antileucêmicos com propriedades anti- trombóticas, antialérgicas e imunossupressoras. Alvos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, porém sem limitação, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase inclui, porém sem limitação CDK2. Exemplos de um inibidor de JAK- 2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, porém sem limitação, Tirfostina AG 490; e 2-naftila vinila cetona. Compostos que vetorizam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão gênica, por exemplo incluem PD180970 ; AG957; ou NSC 680410.
Ivii. um retinóide; que vetoriza, diminui ou inibe receptores reti- nóide-dependentes; tal como isotretinoína, tretinoína, ali- tretinoína, bexaroteno, por exemplo incluindo um agente que interage com elementos sensíveis ao ácido retinóico em DNA1 tal como isotretinoína (ácido 13-c/s-retinóico).
Iviii. um inibidor do alongamento de RNA polimerase II; que vetoriza, diminui ou inibe a p70S6 quinase nuclear e cito- sólica estimulada por insulina em células CHO; vetoriza, diminui ou inibe a transcrição de RNA polimerase II, que pode ser dependente da caseína quinase II; e vetoriza, di- minui ou inibe a ruptura de vesícula germinal em oócitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosilbenzi- midazol.
Ivix. um inibidor de serina/treonina quinase; que inibe as seri- na/treonina quinases; tal como 2-aminopurina. Um exem- plo de um alvo de um inibidor de serina/treonina quinase inclui, porém sem limitação, quinase protéica dsRNA- dependente (PKR). Exemplos de alvos indiretos de um ini- bidor de serina/treonina quinase incluem, porém sem limi- tação, MCP-1, NF-capaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, e/ou CYP1A1.
Ix. um inibidor da biossíntese de esteróis; que inibe a biossín- tese de esteróis tais como colesterol; tal como terbinadina. Exemplos de alvos para um inibidor da biossíntese de es- teróis incluem, porém sem limitação, esqualeno epoxidase, e CYP2D6. Um exemplo de um inibidor da biossíntese de esteróis inclui, porém sem limitação, terbinadina.
Ixi. um inibidor de topoisomerase; incluindo um inibidor de to- poisomerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidor de topoisomerase I incluem, porém sem li- mitação, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptote- cano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (composto A1 no documento W09917804); 10-hidroxicamptotecina por exemplo o sal de acetato; idarubicina, por exemplo o cloridrato; irinotecano, por exemplo o cloridrato; etoposida; teniposida; topotecano, cloridrato de topotecano; doxorubi- cina; epirubicina, cloridrato de epirubicina; 4'-epidoxorubi- cina, mitoxantrona, mitoxantrona, por exemplo o cloridrato; daunorubicina, cloridrato de daunorubicina, valrubicina, dasatinib (BMS-354825). O irinotecano pode ser adminis- trado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca CAMPTOSAR®. O topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercia- lizado, por exemplo, sob a marca HYCAMTIN®. O termo "inibidor de topoisomerase II", conforme usado neste rela- tório, inclui, porém sem limitação, as antraciclinas, tal co- mo doxorubicina, incluindo formulação lipossômica, por exemplo, CAELYX®, daunorubicina, incluindo formulação lipossômica, por exemplo, DAUNOSOME®, epirubicina, idarubicina e nemorubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas etoposida e teniposi- da. A etoposida é comercializada como ETOPOPHOS®; a teniposida como VM 26-BRISTOL®; a doxorubicina como ADRIBLASTIN® ou ADRIAMICINA®; a epirubicina como FARMORUBICIN® a idarubicina como ZAVEDOS®; e a mitoxantrona como NOVANTRON®. um inibidor de VEGFR tirosina quinase; que vetoriza, dimi- nui e/ou inibe os fatores de crescimento angiogênicos co- nhecidos e as citocinas envolvidas na modulação da angi- ogênese normal e patológica. A família dos VEGF (VEGF- A1 VEGF-B1 VEGF-C, VEGF-D) e suas tirosina quinases receptoras correspondentes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), e VEGFR-3 (Flt-4)] desempenham um papel proeminente e indispensável na regulação de diversos as- pectos dos processos angiogênicos e linfangiogênicos. Um exemplo de um inibidor de VEGFR tirosina quinase inclui 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona. Compostos que veteorizam, diminuem ou inibem a atividade de VEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a tirosina quinase receptora de VEGF, inibem um receptor de VEGF ou se ligam ao VEGF, e são em par- ticular os compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais geral e especificamente descritos no documento W09835958, por exemplo 1- (4- cloroanilino)-4- (4-piridil- metil) ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por exemplo o succinato, ou nos documentos W00009495, W00027820, W00059509, W09811223, W00027819 e EP0769947; por exemplo aqueles descritos por M. Prewett et al. em Câncer Research 59 (1999) 5209- 5218, por F. Yuan et al. em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, págs. 14765-14770, Dez. 1996, por Z. Zhu et al. em Câncer Res. 58,1998,3209-3214, e por J. Mordenti et al. em Toxicologic Pathology, Vol. 27, n° 1, pág.s 14-21,1999; nos documentos W00037502 e W09410202; Angiostati- na, descrita por M. S. O1ReiIIy et al., Cell 79,1994,315-328; Endostatina descrita por M. S. O1ReiIIy et al., Cell 88,1997,277-285; amidas do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandetanib); SU5416; SU6668, AZD2171 (Re- centin®); ou anticorpos anti-VEGF, tais como o anticorpo anti-VEGF-alfa tanibizumab (Lucentis®), ou anticorpos re- ceptores anti-VEGF, por exemplo RhuMab (bevacizumab, Avastin®). Por anticorpo entende-se anticorpos monoclo- nais intatos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecí- ficos formados de pelo menos 2 anticorpos intatos, e frag- mentos de anticorpos contanto que eles apresentem a ati- vidade biológica desejada. Um exemplo de um inibidor de VEGF-R2 por exemplo inclui axitinib, Ixiii. um agonista de gonadorelina, tal como abarelix, gosereli-
na, acetato de goserelina, Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação celu- lar, tal como ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8- tocoferol ou alfa-, gama- ou 8-tocotrienol. Ixv. um bisfosfonato, por exemplo incluindo ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrô- nico, risedrônico e zoledrônico. Ixvi. um inibidor de heparanase que previne a degradação de
sulfato de heparano, por exemplo PI-88, Ixvii. um modificador de resposta biológica, de preferência alin-
focina ou interferons, por exemplo interferon alfa, Ixviii. um inibidor de telomerase, por exemplo telomestatina, Ixix. mediadores, tais como inibidores de catecol-O-metiltrans-
ferase, por exemplo entacapona, Ixx: inibidores da proteína cinesina de fuso (KSP), tal como ispinesib,
Ixxi somatostatina ou um análogo de somatostatina, tal como
octreotida (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®). Ixxii. antagonistas de receptores do hormônio de crescimento, tais como pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, ou in- terferon alfa:
Ixxiii. anticorpos monoclonais, por exemplo úteis para o trata- mento de leucemia (AML), tais como alemtuzumab (Cam- path ®), rituximab /Rituxan®), gemtuzumab, (ozogamicin, Mylotarg®),epratuzumab. Ixxiv. antineoplásicos citotóxicos, por exemplo incluindo altreta- mina, ansacrina, asparaginase (Elspar®), pegaspargase (PEG-L-asparaginase, Oncaspar®)), denileukin diftitox (Ontak®)), masoprocol, Ixxv. um inibidor de fosfodiesterase, por exemplo anagrelida
(Agrylin®, Xag rid®). Ixxvi. uma vacina contra câncer, tal como MDX-1379. Ixxvii.um anticorpo monoclonal imunossupressor, por exemplo, nas monoclonais para receptores de leucócitos ou seus Ii- gantes,
por exemplo CD20, tal como rituximab (Rituxan®, ibritu- momab tiuxetano conjugado a 111In ou 90Y (Zevalin®), 131I tositumumab ()Bexxar®), ofatumumab, ocrelizumab, hA20 (Immunomedics),
CD22, tal como epratuzumab, inotizumab ozogamicina (CMC544), CAT-3888, CD33, tal como gemtuzumab (Mylotarg®, CD52, por exemplo alemtuzumab (Campath-I®), CD11a, por exemplo efalizumab (Raptiva®), CD3, por exemplo visillzumab, Ixxviii. anticorpos contra antígeno carcinoembriônico (CEA), por exemplo lapetuzumab, por exemplo Iapetuzumab- ítrio90, KSB-303, MFECP1, MFE-23, Ixxix. mediadores, por exemplo inibidores, de várias tirosina qui- nases receptoras associadas ao crescimento tumoral e à angiogênese, tal como sunitinib (SU11248), Ixxx. estrogênios não-esteróides sintéticos, por exemplo incluin- do dietilstilbestrol (DES, Stilboestrol®)), Ixxxi. uma molécula de conjugação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma, ou um agente anti-CLA4" por e- xemplo incluindo pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma unido a uma seqüência de proteínas não-CTLA4, tal como CTLA4lg, (por exemplo designado ATCC 68629) ou um mutante da mesma inclui porém sem limitação LEA29Y (belatacept); um agente anti- CTLA4 inclui porém sem limitação ipilimumab, ticilimumab.
Ixxxii- um inibidor do receptor de alfaVbeta3 e alfaVbetaõ inte- grina, por exemplo cilengitida (EMD121974)
O tratamento de câncer, opcionalmente em combinação com um fármaco anticâncer pode ser associado à radioterapia, por exemplo incluin- do a terapia DOTATATE, tal como a terapia Y90-DOTATATE.
O tratamento de câncer também pode ser associado a um tra- tamento com vitamina ou um derivado de vitamina (por exemplo Leucovo- rin®). Os fármacos anticâncer por exemplo podem ser usados em combina- ção com abraxane® que pode aumentar a liberação de fármacos, e pode até mesmo aumentar o benefício do fármaco.
Se os compostos da presente invenção forem administrados em combinação com outros fármacos as dosagens do segundo fármaco co- administrada naturalmente vai variar dependendo do tipo de cofármaco em- pregado, do fármaco específico empregado, da condição sendo tratado, como no caso de um composto da presente invenção. Em geral dosagens similares àquelas oferecidos pelo fornecedor do segundo fármaco podem ser apropriados.
Os nomes químicos dos compostos da presente invenção indi- cados neste relatório foram copiados de ISIS, versão 2.5 (AutoNom 2000 Name). Os nomes químicos das segundas substâncias farmacológicas e de outras substâncias podem ser derivados da Internet, por exemplo via um programa de busca tal como o SCI FINDER.
Nos exemplos a seguir todas as temperaturas estão em graus Celsius (0C).
As seguintes abreviações são usadas BOC terc-butoxicarbonil DIEA diisopropiletilamina EDC (1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida ta temperatura ambiente
Exemplo 1
[2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida) do ácido ((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-Hidróxi-10,13-dimetil- hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico da [2-(4-metóxi- benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 3oc-Hidróxi-5p-colâ- nico
a) Éster terc-butílico do ácido [2-(4-Metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo- etill-carbâmico
Uma solução de 1,0 g de ácido N-terc-butoxicarbonilamino acé- tico e 1,389 g de 4-metoxibenzenossulfonila amina em 2 ml de 1,2-di- metoxietano é resfriada para 0o e à mistura obtida são adicionados 5 ml de anidrido de ácido propilfosfórico, 1,95 ml de DIEA e 697 mg de 4-dimetila- minopiridina. A mistura obtida é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura obtida é lavada com NaHSO4 aquoso a 1 Μ, o solvente é evaporado da camada orgânica e o resíduo da evaporação é secado e submetido à cromatografia.
Éster terc-butílico do ácido [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)- 2-oxo-etil]-carbâmico é obtido na forma de um sólido amorfo branco.
1H-RMN (400 MHz/CDCIa); δ= 9,22 (bs, 1H), 8,00 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,10 (t, J=5,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (d, J=5,7 Hz, 2H), 1,46 (s, 3H).
b) N-(2-Amino-acetil)-4-metóxi-benzenossulfonamida na forma de um clori- d rato
3 ml de uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico são adicionados a 0 0C a uma solução de 340 mg de éster terc-butílico do ácido [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-carbâmico em 3 ml de éter dietílico e a mistura obtida é agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente é evaporado da mistura obtida, o resíduo obtido da evaporação é dispersado em éter dietílico e o precipitado obtido é separado por filtração, lavado com éter dietílico e secado. 232 mg de N-(2-amino-acetil)-4-metóxi- benzenossulfonamida na forma de um cloridrato são obtidos na forma de um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz/CD3OD); δ= 8,00 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
c) ácido 3a-Hidróxi-5B-colânico r2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-
etin-amida
200 mg de N-(2-amino-acetil)-4-metóxi-benzenossulfonamida e uma quantidade equivalente de ácido 3a-hidróxi-5p-colânico são dissolvidos em 15 ml de CHCI2 e a mistura obtida é resfriada para 0o. À mistura obtida são adicionados 0,44 ml de DIEA e 209 mg de EDC na forma de um clori- drato e a reação é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura obtida é lavada com ácido clorídrico aquoso 1 Μ, o solvente é evaporado da camada orgânica obtida, e o resíduo da obtido da evaporação é submetido à cromatografia.
Obtém-se a [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-
amida do ácido 3a-Hidróxi-5p-colânico na forma de um sólido branco. 1H-RMN (4 MHz/CDCI3); δ = 9,62 (bs, 1H), 8,00 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,19 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,95 (bd, 1H), 1,90-0,70 (série de multipletos, H), 0,64 (s, 3H).
De maneira análoga ao método descrito no Exemplo 1 porém usando materiais de partida (intermediários) apropriados são obtidos com- postos de fórmula
CH1 ÇH, :
O
HO
Λ fl
n N—S—R
ou compostos de fórmula em que Ren estão dados na Tabela 1. Dados analíticos (espectografia de massa, MS) também estão dados na Tabela 1. Tabela 1
EX
FORMA
η MS
AA
,OCH,
1AA
MS: ESI+ : 653,4 [M + Na+]
,OCHq
'AA
MS: ESI+ : 688,4 [M + Na+]
vN(CH3),
3'2
1AA
CF,
MS: ESI-: 707,4 [M - H+]
"CF,
"AA
MS: ESI+ : 663,4 [M - H+H Na+]
Cl
Cl
1BA
MS: ESI-: 639,1 [M - H+]
Cl
Cl
'BA
,OCH,
MS: ESI-: 601,1 [M - H+] Tabela 1 continuação
EX
FORMA
MS
AA
MS: ESI-: 721,4 [M-H+]
'AA
OChL
MS: ESI+ : 655,2 [M + Na+]
OCH0
10
iaa
rr^
MS: ESI+ : 595,2 [M + Na+]
11
'AA
CF3
MS: ESI+ : 587,3 [M + Na+]
12
'AA
MS: ESI- : 585,4 [M - H+]+]
13
1AA
MS: ESI- : 589,5 [M - H+]
14
1AA
MS: ESI- : 611,4 [M - 2H+]
Cl
15
iba
H3C
MS: ESI- : 667,5 [M - H+]
N
ν ^0
Na Tabela 1 ΈΧ" é o número do Exemplo, FORMA indica o composto geral cuja fórmula está mostrada antes da Tabela 1, e "MS" é o pico M+ determinada na análise por espectroscopia de massa.

Claims (11)

1. Amidas do ácido 4-(3-hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico onde o nitrogênio do grupo amida é substituído por um grupo sulfonilaminocarbonil-(Ci-4)alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um com- posto de fórmula em que Ré (C5-8)alquila ramificada, (Ci.4)alquila, substituída com (C3-i8)cicloalquila, (C6-i8)arila ou heterociclila opcionalmente compreendendo anéis fundidos, tendo 3 a 18 membros no anel e 1 a 8 heteroátomos selecionados de N, O, ou S, halo(C-i-4)alquila, tal como CF3, (C3-1 e)cicloalquila, (C6-i8)arila, ou heterociclila opcionalmente compreendendo anéis fundidos, tendo 3 a 18 membros no anel e 1 a 8 heteroátomos selecionados de N, O, ou S, e η é 1 a 4, em que cicloalquila, arila ou heterociclila é não-substituída ou substituída com halogênio; (Ci-8)alquila; halo(Ci-4)alquila; oxo, hidróxi; (C-i-s) alcóxi; (C6-i2)arilóxi; heterociclilóxi; ciano; carboxila; (C1-13) acila, amino, nitro; SO3H ou sulfonilamino; em que heterociclila opcionalmente compreende anéis fundidos, tendo 3 a 18 membros no anel e 1 a 8 heteroátomos selecionados de N, O, ou S.
3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que Ré fenilmetila, - CF3, não-substituído ou fenila ou naftila substituída com um ou mais, metóxi, metilcarbonilóxi, dimetilamino, CF3, halogênio tal como cloro, flúor, ou heterociclila aromática, compreendendo 5 ou 6 membros no anel, heterociclila não-substituída ou aromática ou heterociclila aromática substituída com um ou mais metóxi, metilcarbonilóxi, dimetilami- no, CF3, halogênio tal ou oxo, e η é 1 ou 2.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, selecionado do grupo que consiste em [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-3-Hidróxi- [10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, éster metílico do ácido 2-{2-[4-(3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclo- penta[a]fenantren-17-il)-pentanoilamino]-acetilsulfamoil}-benzóico, [2-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3- Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanói- co, [2-(3,5-bis-trifluormetil-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4- (3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-penta- nóico, [2-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-hi- dróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, [2-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-Hidró- xi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, [2-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, [3-(3,5-bis-trifluormetil-benzenossulfonilamino)-3-oxo-propil]-amida do ácido [ 4-(3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-penta- nóico, [2-(2,5-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-hi- dróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, [2-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10,13- dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, (2-oxo-2-trifluormetanossulfonilamino-etil)-amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10,1 [3-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, (2-oxo-2-fenilmetanossulfonilamino-etil)-amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10,13- dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, [2-(4-flúor-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-Hidróxi- [10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, [10 [2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida do ácido 4-(3-Hidróxi- [10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóico, e [3-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol.-1-il)-benzenossulfonilamino)-2-oxo-etil]- amida do ácido 4-(3-Hidróxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a] fe- nantren-17-il)-pentanóico.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na forma de um sal.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para uso como fármaco.
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em associação com pelo menos um excipiente farmacêutico.
8. Método de tratamento de distúrbios mediados pela atividade de GPBAR1, tratamento este que compreender administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de GPBAR1.
10. Combinação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 com pelo menos uma segunda substância farmacológica.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 5 em combinação com pelo menos uma segunda substância farmacoló- gica para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 6, 8 ou 9.
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