BRPI0714815A2 - composiÇço, e, uso de um (a) agonista e (b) um agente anti-infeccioso - Google Patents

composiÇço, e, uso de um (a) agonista e (b) um agente anti-infeccioso Download PDF

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BRPI0714815A2
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fluoro
pyridin
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Zhenze Hu
Keith Wayne Ward
Gary Phillips
Raili Kerppola
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Bausch & Lomb
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Abstract

COMPOSIÇçO, E, USO DE UM (A) AGONISTA E (B) UM AGENTE ANTI-INFECCIOSO. É descrita uma composição para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou aliviar infecções e suas sequelas inflamatórias compreendendo um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA") e um agente anti-infeccioso, tais como um agente antibacteriano, antifúngico, antiprotozoário ou uma combinação destes. A composição pode ser formulada para aplicação tópica, injeção ou implante.

Description

"COMPOSICAO, Ε, USO DE UM (A) AGONISTA E (B) UM AGENTE ANTI-INFECCIOSO"
REFERENCIA CRUZADA
Este pedido de patente reivindica ο beneficio do pedido de patente provisorio No. 60/836.110 depositado em 7 de agosto de 2006, que esta aqui incorporado pela referencia. FUNDAMENTOS DA INVENgAO
A presente invengao diz respeito a composi^Ses e metodos para tratar, controlar, reduzir ou melhorar infec^Ses e suas sequelas. Em particular, a presente inven^ao diz respeito a composi?5es que compreendem agonistas do receptor de glicocorticoide dissociados ("DIGRAs") e metodos para ο tratamento, controle, redu^ao ou melhora de infec<?5es e suas sequelas usando tais composi9oes. Alem do mais, a presente inven^ao diz respeito a composi9oes e metodos usando tais DIGRAs para tratar, controlar, reduzir ou melhorar infecgSes oftalmicas e sua inflamagSo resultante.
A interface entre ο corpo e seu ambiente e grande e， assim, apresenta muitas oportunidades potenciais para invasao de patogenos virulentos. Os tecidos externos dos olhos constituem partes desta interface e，assim, ο olho e seus tecidos ao redor tambem estao vulneraveis aos microrganismos virulentos, a invasao e crescimento descontrolado dos quais causa varios tipos de infec9oes oftalmicas, tais como blefarite, conjuntivite, queratite ou tracoma, que podem resultar em seria piora da visao se nao tratados. Os tipos comuns de microrganismos que causam infec96es oftalmicas sao viroses, bacterias e fungos. Estes microrganismos podem diretamente invadir a superflcie dos olhos ou permear no globo dos olhos por meio de trauma ou cirurgia ou transmitir no olho por meio da corrente sanguinea ou sistema linfatico como uma consequencia de uma doen?a sistemica. Os microrganismos podem atacar qualquer parte da estrutura dos olhos, incluindo a conjuntiva, a cornea, a uvea, ο corpo vitreo, a retina, e ο nervo otico. Infec9oes oftalmicas podem causar dor severa, tecidos intumescidos e vermelhos no olho ou ao redor dele, e visao manchada e diminuida.
A cascata inata do corpo e ativada logo depois que a invasao por um patogenos estranhos comega. Leucocitos (neutrofilos, eosinofilos, basofllos, monocitos e macrofagos) sao atraidos para ο sitio de infecgSo em uma tentativa de eliminar ο patogeno estranho por meio de fagocitose. Leucocitos e algumas celulas de tecido afetadas sao ativadas pelos patogenos para sintetizar e liberar citocinas pro-inflamatorias, tais como IL-10, IL-3, IL- 5, IL-6, IL-8, TNF-α (fator de necrose tumoral-α), GM-C5F (fator que estimula colonia de macrofago-granulocito), e MCP- 1 (proteina quimiotatica de monocito-l). Estas citocinas liberadas entao adicionalmente atraem mais celulas imunes para ο sitio infectado, amplificando a resposta do sistema imune para defender ο hospedeiro contra ο patogeno estranho. Por exemplo, IL-8 e MCP- 1 sao potentes quimioatrativos, e ativadores, de neutrofilos e monocitos, respectivamente, enquanto que GM-C5F prolonga a sobrevivencia destas celulas e aumenta sua resposta a outros agonistas pro-inflamatorios. TNF-α pode ativar ambos os tipos de celula e pode estimular adicionalmente a libera9ao de IL-8 e MCP-I delas. IL-I e TNF-α sao potentes quimiostraticos para linfocitos TeB, que sao ativados para produzir anticorpos contra ο patogeno estranho.
Embora a resposta anti-inflamatoria seja essencial para limpar patogenos do sitio de infec9ao, uma resposta inflamatoria prolongada ou sobreativa pode ser dano aos tecidos ao redor. Por exemplo, inflamagao faz
com que os vasos sanguineos no sitio afetado dilatem para aumentar ο fluxo sanguineo no sitio. Consequentemente, estes vasos dilatados se tornam defeituosos. Depois de inflamagSo prolongada, os vasos defeituosos podem produzir serios edemas, e impedir ο funcionamento adequado, nos tecidos que ο cercam (ver, por exemplo, V.W.M. van Hinsbergh, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Vol. 17, 1018 (1997)). Alem do mais, uma presenga dominante continua de macrofagos nos sitios lesionados continua a produ9ao de toxinas (tais como especies de oxigenio reativas) e enzimas que degradam a matriz (tais como metaloproteinases de matriz) por estas celulas, que lesionam tanto ο patogeno quanto ο tecido do hospedeiro. Desta forma, uma inflama9ao prolongada ou sobreativa deve ser controlada para limitar os danos nao intencionais ao corpo para apressar ο provesso de recupera9ao do corpo.
Glicocorticoides (aqui tambem referidos como "corticosteroides") representam um dos tratamentos clinicos mais efetivos para uma faixa de condi?5es inflamatorias, incluindo inflama9ao aguda. Entretanto, medicamentos esteroidais podem ter efeitos colaterais que amea^am a saiide do paciente.
Sabe-se que certos glicocorticoides tem um maior potencial para elevar a pressao intraocular ("IOP") que outros compostos nesta classe. Por exemplo, sabe-se que prednisolona, que e um agente anti-inflamatorio ocular muito potente, tem uma maior tendencia a elevar a IOP que a fluorometolona, que tem atividade anti-inflamatoria ocular moderada. Tambem sabe-se que ο risco de eleva9oes de IOP associado ao uso oftalmico topico de glicocorticoides aumenta com ο tempo. Em outras palavras, ο uso cronico (isto e, a longo prazo) destes agentes aumenta ο risco de eleva9oes de IOP significativas. Ao contrario da inflama^So ocular aguda associada ao trauma fisico ou infecfao da superficie externa da por^So anterior dos olhos, que requer terapia a curto prazo na ordem de poucas semanas, infecgao e inflama9ao da por9ao posterior dos olhos pode requerer tratamento por periodos mais prolongados de tempo, geralmente varios meses ou mais. Este uso cronico de corticosteroides significativamente aumenta ο risco de eleva9oes de IOP. Alem do mais, tambem sabe-se que ο uso de corticosteroides aumenta ο risco de formafao de catarata de uma maneira dependente da dose-e durayao. Uma vez que a catarata se desenvolve, ela pode progredir a despeito da descontinua9ao da terapia de corticosteroide.
A administra^ao cronica de glicocorticoides tambem pode levar a osteoporose induzida por medicamento suprimindo a absorfao intestinal de calcio e inibindo a formafao ossea. Outros efeitos colaterais adversos da administra^ao cronica de glicocorticoides incluem hipertensao, hiperglicemia, hiperlipidemia (maiores niveis de triglicerideos) e hipercolesterolemia (maiores niveis de colesterol) em virtude dos efeitos destes medicamentos nos processos metabolicos do corpo.
Desta forma, existe uma necessidade continua de fornecer compostos e composi?5es farmaceuticas para tratar, controlar, reduzir ou melhorar infec9oes e suas sequelas inflamatorias, cujos compostos e composi^Ses causam um nivel menor de pelo menos um efeito colateral adverso que uma composi?So compreendendo pelo menos um glicocorticoide da tecnologia anterior usado para tratar, reduzir ou melhorar as mesmas condi90es. Tambem e muito desejavel fornecer tais compostos e composi90es para tratar, controlar, reduzir ou melhorar infec90es oftalmicas e suas sequelas inflamatorias.
sumario da invencao
No geral, a presente ΐηνεηφδο fornece composigdes para tratar, controlar, reduzir ou melhorar uma infec^So e suas sequelas inflamatorias em um sujeito, cujos compostos e composiySes causam um nivel menor de pelo menos um efeito colateral adverso que uma composi^So compreendendo pelo menos um glicocorticoide da tecnologia anterior usado para tratar, reduzir ou
melhorar as mesmas condi9oes (a dita infecpao e suas sequelas inflamatorias). Em um aspecto, uma infecgao como esta e causada por bacterias, virus, fbngos ou protozoarios.
Em um outro aspecto, uma infec9ao como esta e uma infecfao
oftalmica.
Em um outro aspecto, uma infec9ao oftalmica como esta e
selecionada do grupo que consiste em blefarite, conjuntivite, queratite, tracoma, e combina9oes destes.
Ainda em um outro aspecto, as composi9oes compreendem pelo menos um mimetico de um glicocorticoide para tratar, controlar, reduzir ou melhorar tais condifoes.
Ainda em um outro aspecto, uma composiySo farmaceutica para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou aliviar uma infec?So e suas sequelas inflamatorias compreende: (a) pelo menos um agonista do receptor de glicocorticoide dissociado ("DIGRA"), uma pro-droga ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste; e (b) um agente anti-infeccioso.
Ainda em um outro aspecto, ο agente anti-infeccioso e selecionado do grupo que consiste em agentes antibacterianos, antivirais, antifiingicos, antiprotozoarios e combina9oes destes.
Ainda em um outro aspecto, uma composigao farmaceutica da presente ίηνεηφδο compreende uma formulafao topica; formulagao injetavel; ou formula9ao, sistema ou dispositivo implantavel.
Em um outro aspecto, uma formulafao como esta e uma formula9ao oftalmica.
Ainda em um aspecto adicional, ο dito pelo menos um efeito colateral adverso e demonstrado in vitro ou in vivo.
Em um outro aspecto, a presente ίηνβηςδο fornece um metodo para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou aliviar um infec9ao e suas sequelas inflamatorias. Metodo compreende administrar uma composi^ao
compreendendo: (a) pelo menos um DIGRA, uma pro-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste; e (b) um agente anti-infeccioso em um sujeito em necessidade de tal tratamento, controle, redu9ao, melhora ou alivio.
Outras caracteristicas e vantagens da presente inven^ao se tornarao mais aparentes a partir da seguinte descri^ao detalhada e reivindica9oes.
DESCRICAQ DETALHADA DA INVENCAO
Da forma aqui usada, um agonista do receptor de glicocorticoide dissociado ("DIGRA") e um composto que e capaz de se ligar ao receptor de glicocorticoide (que e um polipeptideo) e, mediante a liga^ao, e capaz de produzir niveis diferenciados de transrepressao e transativa^So da expressao genetica. Um composto que se Iiga a um polipeptideo e algumas vezes aqui referido como um ligante.
Da forma aqui usada, ο termo "alquila" ou "grupo alquila" significa um grupo monovalente hidrocarboneto alifatico saturado de cadeia reta ou ramificada, que pode ser nao substituido ou substituido. O grupo pode ser parcial ou completamente substituido com atomos de halogenio (F, Cl, Br ou I). Exemplos nao limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, n- propila, 1 -metiletil(isopropil), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletil (t-butil), e similares. Ele pode ser abreviado como "Alk". Da forma aqui usada, ο termo "alquenila" ou "grupo
alquenila" significa um radical monovalente hidrocarboneto alifatico de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligayao dupla carbono- carbono. Este termo e exemplificado por grupos, tais como etenila, propenila, n-butenila, isobutenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, heptenila, octenila, decenila, e similares.
Da forma aqui usada, ο termo "alquinila" ou "grupo alquinila" significa um radical monovalente hidrocarboneto alifatico de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma Iiga^So tripla carbono-carbono. Este
termo e exemplificado por grupos, tais como etinila, propinila, n-butinila, 2- butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, heptinila, octinila, decinila, e similares. Da forma aqui usada, ο termo "alquileno" ou "grupo alquileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifatico saturado de cadeia reta ou ramificada tendo ο niimero especificado de atomos de carbono. Este termo e exemplificado por grupos, tais como metileno, etileno， propileno, n-butileno, e similares, e pode alternativa ou equivalentemente ser aqui denotado como-(alquil)-.
O termo "alquenileno" ou "grupo alquenileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifatico de cadeia reta ou ramificada tendo ο niimero especificado de atomos de carbono e pelo menos uma IigasSo dupla carbono-carbono. Este termo e exemplificado por grupos, tais como etenileno, propenileno, n-butenileno, e similares, e pode alternativa ou equivalentemente ser aqui denotado como-(alquilenil)-.
O termo "alquinileno" ou "grupo alquinileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifatico de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma IigagSo tripla carbono-carbono. Este termo e exemplificado por, tais como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2- butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heprinileno, octinileno, decinileno, e similares, e pode alternativa ou equivalentemente ser aqui denotado como-(alquinil)-.
Da forma aqui usada, ο termo "arila" ou "grupo arila" significa um radical monovalente ou divalente carbociclico aromatico de 5 a 14 atomos de carbono tendo um iinico anel (por exemplo, fenila ou fenileno), rmiltiplos aneis condensados (por exemplo, naftila ou antranil) ou miiltiplos aneis ligados (por exemplo, bifenil). A menos que de outra forma especificada, ο anel arila pode ser anexado a qualquer atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel e, se substituido, pode ser substituido em qualquer atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel.
Exemplos nao limitantes de grupos arila incluem fenila, naftila, antrila, fenantrila, indanila, indenila, bifenila, e similares. Ele pode ser abreviado como "Ar". O termo "heteroarila" ou "grupo heteroarila" significa um radical monovalente ou divalente monociclico ou policiclico de 5 a 14 membros aromatico estavel, que pode compreender um ou mais aneis fundidos ou ligados, preferivelmente um radical monociclico de 5 a 7 membros ou biciclico de 7 a 10 membros, tendo de um a quatro heteroatomos no anel(s) independentemente selecionados de nitrogenio, oxigenio, e enxofre, em que quaisquer heteroatomos de enxofre podem opcionalmente ser oxidados e qualquer heteroatomo de nitrogenio pode ser opcionalmente oxidado ou ser quaternizado. A menos que de outra forma especificada, ο anel heteroarila pode ser anexado a qualquer heteroatomo ou atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel e, se substituido, pode ser substituido em qualquer heteroatomo ou atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel. Exemplos nao limitantes de heteroarilas incluem furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, azaindolizinila, indolila, azaindolila, diazaindolila, diidroindolila, diidroazaindoila, isoindolila, azaisoindolila, benzofiiranila, furanopiridinila, furanopirimidinila, furanopirazinila, furanopiridazinila, diidrobenzofuranila,
diidrofuranopiridinila, diidrofuranopirimidinila, benzotienila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, tienopiridazinila, diidrobenzotienila, diidrotienopiridinila, diidrotienopirimidinila, indazolila, azaindazolila, diazaindazolila, benzimidazolila, imidazopiridinila, benztiazolila, tiazolopiridinila, tiazolopirimidinila, benzoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, oxazolopiridinila, oxazolopirimidinila, benzisoxazolila, purinila, cromanila, azacromanila, quinolizinila, quinolinila, diidroquinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, diidroisoquinolinila,
tetraidroisoquinolinila, cinnolinila, azacinnolinila, ftalazinila, azaftalazinila, quinazolinila, azaquinazolinila, quinoxaliila, azaquinoxalinila, naftiridinila, diidronaftiridinila, tetraidronaftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, e fenoxazinila, e similares.
O termo "heterociclo", "grupo heterociclo" "heterociclila", "grupo heterociclila" "heterociclico" ou "grupo heterociclico, significa um anel monociclico ou policiclico, monovalente ou divalente de 5 a 14 membros nao aromatico estavel que pode compreender um ou mais aneis fiindidos ou ligados, preferivelmente um anel monociclico de 5 a 7 membros ou biciclico de 7 a 10 membros, tendo de um a tres heteroatomos em pelo menos um anel independentemente selecionado de nitrogenio, oxigenio, e enxofre, em que quaisquer heteroatomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e qualquer heteroatomo de nitrogenio pode ser opcionalmente oxidado ou quaternizado. Da forma aqui usada, um grupo heterociclila exclui grupos heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heterocicloalquinila. A menos que de outra forma especificada, ο anel heterociclila pode ser anexado a qualquer heteroatomo ou atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel e, se substituido, pode ser substituido em qualquer heteroatomo ou atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel. Exemplos nao limitantes de heterociclos incluem pirrolinila, pirrolidiila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidro puranila, hexaidropirimidinila, hexaidropiridazinila, e similares.
O termo "cicloalquila" ou "grupo cicloalquila" significa um radical monovalente monociclico ou policiclico de 3 a 15 membros saturado alifatico estavel que consiste somente em atomos de carbono e hidrogenio que podem compreender um ou mais aneis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monociclico de 5 a 7 membros ou biciclico de 7 a 10 membros. A menos que de outra forma especificada, ο anel cicloalquila pode ser anexado a
qualquer atomo de carbono que resulta em uma estrutura estavel e, se substituido, pode ser substituido em qualquer atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel. Grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, norbornila, adamantila, tetraidronaftila (tetralin), 1- decalinila, biciclo P.2.2] oetanila, 1 -metilciclopropila, 2-metilciclopentila, 2- metilciclooctila, e similares.
O termo "cicloalquenila" ou "grupo cicloalquenila" signiflca um radical monovalente monociclico ou policiclico de 5 a 15 membros alifatico estavel tendo pelo menos uma liga^ao dupla carbono-carbono e que consiste somente em atomos de carbono e hidrogenio que pode compreender um ou mais aneis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monociclico de 5 a 7 membros ou biciclico de 7 a 10 membros. A menos que de outra forma especificada, ο anel cicloalquenila pode ser anexado a qualquer atomo de carbono que resulta em uma estrutura estavel e, se substituido, pode ser substituido em qualquer atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel. Grupos cicloalquenila exemplares incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, ciclononenila, ciclodecenila, norbornenila, 2-metilciclopentenila, 2-metilciclooctenila, e similares.
O termo "cicloalquinila" ou "grupo cicloalquinila, signiflca um radical monovalente monociclico ou policiclico de 8 a 15 membros alifatico estavel tendo pelo menos uma IigasSo tripla carbono-carbono e que consiste somente em atomos de carbono e hidrogenio que podem compreender um ou mais aneis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monociclico de 8 a 10 membros ou biciclico de 12 a 15 membros. A menos que de outra forma especificada, ο anel cicloalquinila pode ser anexado a qualquer atomo de carbono que resulta em uma estrutura estavel e, se substituido, pode ser substituido em qualquer atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel. Grupos cicloalquinila exemplares incluem ciclooctinila, ciclononinila, ciclodecinila, 2-metilciclooctinila, e similares. O termo "carbociclo" ou "grupo carbociclico" significa um radical monovalente ou divalente monociclico ou policiclico de 3 a 15 membros alifatico estavel que consiste somente em atomos de carbono e hidrogenio que podem compreender um ou mais aneis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monociclico de 5 a 7 membros ou biciclico de 7 a 10 membros. A menos que de outra forma especificada, ο carbociclo pode ser anexado a qualquer atomo de carbono que resulta em uma estrutura estavel e, se substituido, pode ser substituido em qualquer atomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estavel. O termo compreende cicloalquila (incluindo espiro cicloalquil), cicloalquileno, cicloalquenila, cicloalquenileno, cicloalquinila, e cicloalquenileno, e similares.
Os termos "heterocicloalquila", "heterocicloalquenila", e "heterocicloalquinila" significam grupo cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila, respectivamente, tendo pelo menos um heteroatomo em pelo menos um anel, respectivamente.
Glicocorticoides ("GC5") estao entre os medicamentos mais potentes usados para ο tratamento de doen^as inflamatorias alergicas e cronicas. Entretanto, da forma mencionada anteriormente, tratamento a longo prazo com GC5 e frequentemente associado a iniimeros efeitos colaterais adversos, tais como diabetes, osteoporose, hipertensao, glaucoma ou catarata. Estes efeitos colaterais, como outras manifesta?5es fisiologicas, sao resultados de expressoes geneticas aberrantes de tais doenpas. Pesquisas na ultima decada forneceram revelafdes importantes na base molecular de a95es mediadas por GC na expressao de genes responsivos ao GC. GC5 exercem a maioria de seus efeitos genomicos ligando-se ao receptor de GC citoplasmatico ("GR"). A ligagao de GC a GR induz a transloca^ao do complexo GC-GR para ο nucleo celular onde ele modula a transcriySo genetica de um modo de regulagao tanto positivo (transativapSo) quanto
negativo (transrrepressao). Existem evidencias crescentes que efeitos tanto benéficos quanto indesejáveis de tratamento com GC são os resultados de níveis indiferenciados de expressão destes dois mecanismos; em outras palavras, eles prosseguem em níveis similares de efetividade. Embora ainda não tenha sido possível verificar a maioria dos aspectos críticos de ação dos GC, em doenças inflamatórias crônicas, existem evidências de que é provável que os efeitos inibitórios de GC5 na síntese de citocina sejam de particular importância. GC5 inibem a transcrição, apesar do mecanismo de transrrepressão, de várias citocinas que são relevantes em doenças inflamatórias, incluindo IL-β (interleucina-1 β), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF- α (fator de necrose tumoral-α), GM-C5F (fator que estimula colônia de macrófago-granulócito), e quimiocinas que atraem células inflamatórias para o sítio de inflamação, incluindo IL-8, RANTES, MCP-I (proteína quimiotática de monócito-1), MCP-3, MCP-4, MM-I α (proteína inflamatória-macrófago-1 a), e eotaxina. P.J. Barnes, Clin. Scl., Vol. 94, 557- 5 72 (1998). Por outro lado, existe evidência persuasiva que a síntese de IKB quinases, que são proteínas tendo efeitos inibitórios nos fatores de transcrição pró-inflamatórios de NF-KB, é aumentada por GC5. Estes fatores de transcrição pró-inflamatórios regulam a expressão de genes que codificam para muitas proteínas inflamatórias, tais como citocinas, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão, e receptores inflamatórios. S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998); P.J. Barnes e M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997). Assim, as funções tanto de transrrepressão e transativação de GC5 direcionadas a diferentes genes produzem o efeito benéfico de inibição inflamatória. Por outro lado, diabetes e glaucoma induzidos por esteróide parecem ser produzidos pela ação de transativação dos GC5 nos genes responsáveis por estas doenças. H. Schacke et at., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002). Assim, embora a transativação de certos genes por GC5 produza efeitos benéficos, a transativação de outros genes pelos mesmos GC5 pode produzir efeitos colaterais indesejados. Desta forma, é muito desejável fornecer compostos e composições farmacêuticas que produzem níveis diferenciados de atividade de transativação e transrrepressão em genes responsivos a GC para tratar, controlar, reduzir ou melhorar condições inflamatórias, especialmente inflamação crônica.
No geral, a presente invenção fornece composições para tratar,
controlar, reduzir, melhorar ou aliviar a invenção e suas seqüelas inflamatórias em um sujeito cujas composições causam um menor nível de pelo menos um efeito adverso que as composições compreendendo pelo menos um glicocorticóide usado para tratar, controlar, reduzir ou melhorar as mesmas condições (a dita infecção e suas seqüelas inflamatórias)
Em um aspecto, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado in vivo ou in vitro. Por exemplo, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado in vitro realizando uma cultura celular e determinando o nível de um biomarcador associado ao dito efeito colateral. Tais biomarcadores podem incluir proteínas (por exemplo, enzimas), lipídeos, açúcares, e derivados destes que participam ou são os produtos, da cascata bioquímica que resulta no efeito colateral adverso. Métodos de teste in vitro representativos são adicionalmente descritos daqui em diante.
Em um outro aspecto, uma infecção como esta é causada por
bactérias, vírus, fungos, protozoários ou combinações destes.
Ainda um outro aspecto, uma infecção como esta é uma infecção oftálmica.
Ainda um outro aspecto, uma infecção oftálmica como esta é selecionada do grupo que compreende anterior blefarite, blefarite posterior, herpes simplex queratite, herpes zóster queratite, queratite bacteriana, queratite fungica, queratite fusário, queratite acantamoeba, retinite de citomegalovírus, retinite de toxoplasma, conjuntivite de herpes zóster, conjuntivite bacteriana, infecção bacteriana de humores aquosos e vítreos, endoftalmite, panoftalmite, tracoma, e combinações destes.
Em um outro aspecto, o dito pelo menos um efeito colateral adverso é selecionado do grupo que consiste em glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia (maiores níveis de triglicerídeos), e hipercolesterolemia (maiores níveis de colesterol).
Ainda em uma modalidade, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de um dia depois que os ditos compostos ou composições são primeiramente administrados, e estão presentes, no dito sujeito. Em uma outra modalidade, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de 14 dias depois que os ditos compostos ou composições são primeiramente administrados, e estão presentes no dito sujeito. Ainda em uma outra modalidade, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de 30 dias depois que os ditos compostos ou composições são primeiramente administrados, e estão presentes, no dito sujeito. Alternativamente, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de 2, 3, 4, 5 ou 6 meses depois que os ditos compostos ou composições são primeiramente administrados, e estão presentes, no dito sujeito.
Em um outro aspecto, o dito pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior usado para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a mesma condição ou distúrbio é administrado ao dito sujeito em uma dose e uma freqüência suficientes para produzir um efeito benéfico equivalente na dita condição ou distúrbio como um composto ou composição da presente invenção depois que cerca do mesmo tempo transcorrido. Ainda em um outro aspecto, o dito pelo menos um
glicocorticóide da tecnologia anterior é selecionado do grupo que consiste em 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolone acetonida, fluocinonida, fluocortin butila, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino- acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona de sódio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida, seus sais fisiologicamente aceitáveis, combinações destes, e misturas destes. Em uma modalidade, o dito pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior é selecionado do grupo que consiste em dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, etabonato de loteprednol, sais fisiologicamente aceitáveis destes, combinações destes, e misturas destes. Em uma outra modalidade, o dito pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior é aceitável para usos oftálmicos. Em um aspecto, os compostos e composições farmacêuticas
compreendem pelo menos um mimético de um glicocorticóide no tratamento, redução, melhora ou alívio de uma condição ou distúrbio como esta.
Em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA"). Da forma aqui usada, um DIGRA pode compreender qualquer enantiômero da molécula ou uma mistura racêmica dos enantiômeros.
Ainda em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável de pelo menos um DIGRA.
Ainda um outro aspecto, a composição compreende: (a) um DIGRA, uma pró-droga deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) um agente anti-infeccioso. Exemplos não limitantes de agentes anti- infecciosos são descritos daqui em diante.
Ainda em um outro aspecto, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I.
MeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquinila e heterocicloalquinila não substituídos e substituídos, e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila lineares ou ramificados não substituído Ci-Ci5 (alternativamente, Ci-Ci0 ou CrC5 ou Cr C3), grupos alquila lineares ou ramificados substituídos por C1-C15 (alternativamente, CrCi0 ou CrC5 ou CrC3), grupos cicloalquila C3-Ci5 não substituídos, e grupos cicloalquila C3-Cj5 substituídos (alternativamente, C3-
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C6 ou C3-C5); R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila lineares ou ramificados não substituídos CrCj5 (alternativamente, Cr Ci0 ou CrC5 ou CrC3), grupos alquila lineares ou ramificados CrCj5 substituídos (alternativamente, CrCi0 ou CrC5 ou CrC3), grupos cicloalquila ou heterocicloalquila C3-Cj5 não substituídos (alternativamente, C3-C6 ou C3- C5), grupos cicloalquila ou heterocicloalquila substituídos C3-Cj5 (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5), grupos arila, grupos heteroarila, e grupos heterocíclicos; B compreende um carbonila, amino, hidrocarboneto divalente ou grupo heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D está ausente ou compreende um grupo carbonila,-NH- ou-NR1-, em que R' compreende um grupo alquila linear ou ramificado CrCi5 não substituído ou substituído (alternativamente, C1-C10 ou C1-C5 ou C1-C3); e em que R1 e R2 juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-C15 não substituído ou substituído.
Em uma modalidade, B pode compreender uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas.
Em uma outra modalidade, B pode compreender um grupo alquilenocarbonila, alquilenoxicarbonila, alquilenocarbonilóxi,
alquilenoxicarbonilamino, alquilenoamino, alquenilenocarbonila, alquenilenoxicarbonila, alquenilenocarbonilóxi, alquenilenoxicarbonila mino, alquenilenoamino, alquinilenocarbonila, alquinilenoxicarbonila,
alquinilenocarbonilóxi, alquinilenoxicarbonilamino, alquinilenoamino, arilacarbonilóxi, arilaoxicarbonila ou ureído.
Ainda em uma outra modalidade, AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi ou grupo alcóxi C1-C10 (alternativamente, grupo alcóxi Ci-C5 ou grupo alcóxi C1-C3); R1, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1-C5 não substituídos e substituídos (preferivelmente, grupos alquila C1-C3); B é um grupo alquileno C1-C5 (alternativamente, grupos alquila C1-C3); D é o grupo-NH-ou-NR1-, em que R' é um grupo alquila C1-C5 (preferivelmente, grupo alquila C1-C3); e E é o grupo hidróxi.
Ainda em uma outra modalidade, A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído por um átomo de halogênio; Q compreende
um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído por um grupo alquila Cj-
12 ·
C10; R e R são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1-C5 não substituídos ou substituídos (preferivelmente, grupos alquila CrC3); B é um grupo alquileno CrC3; D é o grupo-NH-; E é grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo alquila CrCi0 completamente halogenado (preferivelmente, grupo alquila CrC5 completamente halogenado; mais preferivelmente, grupo alquila CrC3 completamente halogenado).
Ainda em uma outra modalidade, A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído por um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído por um grupo metila; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CrC3; D é o grupo-NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo trifluorometila.
Em uma modalidade adicional, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula II ou III.
em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi CrCio (alternativamente, CrC5 ou CrC3), grupos alquila lineares ou ramificados não substituídos CrCi0 (alternativamente, CrC5 ou CrC3), grupos alquila lineares ou ramificados substituídos C3-Ci0 (alternativamente, CrC5 ou Cr C3), grupos alquila cíclicos não substituídos C3-Ci0 (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5) e grupos alquila cíclicos substituídos C3-Ci0 (alternativamente, C3- C6 ou C3-C5).
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula IV.
Métodos para preparar compostos da fórmula I, II, III ou IV
são descritos, por exemplo, nas patentes US 6.897.224; 6.903.215; 6.960.581, que estão aqui incorporados pela referência na íntegra. Ainda outros métodos para preparar tais compostos também podem ser encontrados no pedido de patente US 200610116396 ou pedido de patente PCT WO 2006/050998 Al. Exemplos não limitantes de compostos tendo a fórmula I
incluem 5-[4-(5-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentilamino]-2-metilquinolina, 5-[4-(5-flúor-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-l- metilisoquinolina, 5-[4-(5-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentilamino] isoquinol- 1 (2H)-ona, 5- [4-(5-flúor-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6- dimetilquinolina, 5-[4-(5-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metilquinolina, 5- [4-(5-flúor-2,3- diidrobenzoíuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] isoquinolina, 5- [4-(5-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentilamino] quinolina, 5-[4-(2,3-diidro-5-flúor-7- benzofuranil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] quinolin-2 [ 1 H]-ona, 6-flúor-5-[4-(5-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinolina, 8-flúor-,5- [4-(5-flúor- 2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2- metilquinolina, 5- [4-(5-flúor-2,3-diidrobenzoíliran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentilamino]-2-metilisoquinol-1 - [2h]-ona, e enantiômeros destes.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Cr C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que tanto o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou
alquila Ci-C5;
(c) R3 é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquila CrC5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q é um grupo azaindolila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila C1-C5, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C1-C5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-C5, dialquilaminossulfonila C1-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 1,1,1- triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-triflúor-4-metil-4-fenil-2- (ΙΗ-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1, l-triflúor-4-(4-flúor-2- metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- triflúor-4-metil-4-fenil-2-( 1H- pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(4-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2-c] piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 5-flúor-2-[4,4,4-triflúor-3-hidróxi- 1, l-dimetil-3-(lH- pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi- 1,1 -dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1 -triflúor-4- (5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetil)pentan- 2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1 H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; e 4-flúor-2-[4,4,4triflúor-3-hidróxi- 1,1 - dimetil-3-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil)fenol.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente
independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, amila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Cj-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Cj-C5, alquiltio Cj-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou
• 12 alquila C1-C5 ou R e R juntos com o átomo de carbono ao qual eles são
comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C5;
(c) B é o grupo metileno ou carbonila; (d) R3 é um carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila C1-C5, arilalquila-Ci-C5, aril-haloalquila CrC5, heterociclilalquila-Cι-C5, heteroarilalquil-C,-C5, carbociclo alquenil-C2-C5, aril- alquenila C2-C5, heterociclil alquenil- C2-C5 ou heteroaril alquenil-C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes;
(e) D é o grupo-NH-;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um metilated benzoxazinone.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (4-metil-1- oxo-1 H-benzo[d] [l,2j oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1 -oxo-1 H-benzo[d) [1,2] oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (4-metil-1-oxo- 1 H-benzo[d] [I,2)oxazin-6-il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1-oxo- lH-benzo[d] [ 1,2] oxazin-6-il)amida do ácido 2- cicloexilmetil-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4- metil- 1 -oxo-1 H-benzo[d] [1,2] oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-2- hidróxi-4-metil-4-metilpentanóico; e (4-metil-1-oxo-lH-benzo[d] [1,2] oxazin-6-il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-2-hidróxi-4-metilpentanóico.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Cj-C5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C5;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquila CrC5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q é um grupo arila ou heteroarila um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi C1-C3, acila, silanilóxi C1-C3, alcoxicarbonila C1-C5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2-(3,5- difluorbenzil)-1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- bifenil-4-ilmetil- 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor- 2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-dimetilbenzil)- 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan- 2-ol; 2-(3-bromobenzil)- 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpent an-2-ol; 2-(3,5-diclorobenzil)- 1,1,1 flúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; 2-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)- 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-(3- flúor-5-triflurometilbenzil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3-cloro-2-flúor-5-
trifluorometilbenzil-)-1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan- 2-ol; 4- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]benzo nitrila; 2-(3,5-dibromobenzil)-1,1,1 -triflúor-4-(5- flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-
metoxifenil)-2-(2-flúor-3-trifluorometilbenzil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1- triflúor-4(5-flúor- 2-metoxifenil)-2-(2- flúor- 5-trifluorometilbenzil)-4- metilpentan-2-ol. Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, hetero arila ou cicloalquila C5-C15, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, hetero arila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Cj-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o
átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio, alquila Ci-C5, arilalquila C5-Ci5 ou R1eR2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcionalmente independentemente substituído por um ou dois grupos substituintes selecionados de alquila CrC5, hidróxi, e halogênio;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5; e
(g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, IH- piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetraidropirano, 1,4-diazepam, 2,5-diazabiciclo[2.2. I]heptano, 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b] [1,4] diazepina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, 5,6,7,8-tetraidro- ΙΗ-quinol in- 4-ona, tetraidroisoquinolina, decaidroisoquinolin e, 2,3-diidro- lH-isoindol, 2,3-diidro- ΙΗ-indol, cromano, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina, 1,2-diidroindazol- 3-ona, 3,4-diidro-2H-benzo[ 1,4] oxazina, 4H-benzo[l,4]tiazina,3,4-diidro- 2H-benzo[l,4]tiazina, l,2-diidrobenzo[d] [l,3]oxazin4-ona, 3,4-
diidrobenzo [1,4] oxazin 4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3,4-diidro-lH- quinoxalin-2-ona, lH-quinnolin-4-ona, lH-quinazolin4-ona, IH- [l,5]naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetraidro- IH- [1,- 5]naftiridin-4-ona, 2,3-diidro- IH- [1,5 ]naftiridin-4-ona, 1,2-diidropirido [3,2-d] [1,3] oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c]piridina-1,3-diona, l,2-diidropirrolo[3,4-c]piridin-3-ona ou tetraidro[b] [1,4] diazepinona cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Cr C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2-(2,6- dimetilmorfolin-4-ilmetil)-1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-
metilpentan-2-ol; l-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; l-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-
hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3,5 -dimetilpiperidin-4-ona; I- [4-(5 - flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil- IH- quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-2,3-diidro- lH-quinolin-4-ona; I-[4-(4-fluorfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; I-[4-(3-fluorfenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1 -[4-(4-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-fenil-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5- flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; l-[4-(5-metil-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin- 4-ona; 1 [4 {5 cloro-2,3-diidrobenzofuran 7 il) 2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-[ 1,51 naftiridin-4- ona; l-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-2,4-dimeti) pentil]-3,5-dimetil- 1 H-piridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-2-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(6-bromobenzo[ 1,3 ]dioxol-4- il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-flúor-
2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quin^
4-ona; 1-[2-hidróxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-quinolin-4-ona; 1- (4-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-hidroxifenil] 1-2- hidróxi-4-meti l-2-trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4- (2-hidróxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin ona; 1 - {4 [5 -(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil] -2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-metil-4-(3 -piridin-3 - ilfenil)-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 4-metóxi-3-[4,4,4-triflúor-
3-hidróxi- l,l-dimetil-3-(4-oxo-4H-quinolin- 1-ilmetil)butil]benzaldeído; 1 - [2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2 -trifluorometilpentil]-IH- quinolin-4-ona; 1 - [4-(5-furan-3-il-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4-(4-metoxibifenil-3- il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 - [4-(5-acetil-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [3,3,3-triflúor-2-(6-flúor-4-metilcromano-4-ilmetil)-2-hidroxipropil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -(4- {3 -[ 1 -(benziloxilimino)etil} fenil} -2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-acetil-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -(2-hidróxi-4- { 3 - [ 1 -(metoximino)etil] fenil} -4-metil-2-trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4- ona; l-[4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; l-(2-hidróxi-4-(3,4 [-(hidroxiimino)etil]fenil }-4-metil-2- trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(3,5- difluorfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(3,5-dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4- ona; 1- {2-hidróxi-4-metil-4- [3-(2-metil-[l,31 dioxolan-2-il} fenil]-2- trifluorometilpentil} -1 H-qunolin-4-ona; 1 - [4-(2,3-diidroben2;ofliran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l H-[l,5]naftiridin-4-ona; 1- [4-(3- [1,3 ]dioxan-2-ilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]4H-quinolin- 4-ona; l-{4- [3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil}- lH-quinol in-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluoretilpentil]-3,5-dimetil- 1 H-piridin-4-ona; l-[4-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2-hidrox 3,5-dimetil- lH-piridin-4-ona; 1- [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-3-hidroximetil-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(3- bromofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil- 1 H-quinolin-4-ona; 6-cloro-l- [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[-4-(2-difluorometóxi-5-
fluorfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; I-(4- bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[2- hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(3-isopropoxifenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(3-ethoxyfenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5- metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1- [4-(2,5- dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil pentil]-1 H-quinolin-4- ona; 1 - [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1,2-diidroindazol-3-ona; 7-flúor-1 - [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-l H-quinolin.-4-ona; l-[4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil-3,5-dimetil- lH-piridin- 4-ona; 7-flúor-1- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -(2-hidróxi-4-metil-4-fenil-2-
trifluorometilexil)-1 H- quinolin-4-ona; l-[4-(4-flúor-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3,4-
dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 6-flúor-1 - [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l- [4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoronietilpentil]-l H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(5-flúor-2-isopropoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(2-etóxi-5-fluorfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 8-flúor-l-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 6-flúor-1 -[4-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolm ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- trifluorometilpentil] -1 H-quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-metil-4-(5 -
metilsulfanil-2, 3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin- 4-ona; 7-cloro- l-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 3-cloro-l-[4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-trifluorometil-lH- piridin-2-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1 H-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometi lpentil]-H- quinolin-4-ona; 1 [4-(3-[l,3] diox-2-il-4-fluomfenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 2-(l,l-diox o-2,3-diidro-lH- 1λ6- benzo[ 1,4]tiazin-4-ilmetil)-1,1, 1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-
metilpentan-2-ο 1[ 2-(2,3-diidrobenzo[l,4] oxazin4-ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4- (5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1 - [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-[ 1,5] naftiridin-4- ona; 1 - [4-(5-flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H- quinolin-4-ona; 1 -[4-(2,4-dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; l-[4-(4-flúor-2-metoxifenil)-2-
hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; l-[4-(3-flúor-4- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-quinolin-4-ona; 1 - (4-benzo[ 1,3 ]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1H-
quinolin-4-ona; 1 - [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1,2-diidroindazol-3-ona; 1,1, 1 -triflúor-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-4-metil-2-( 1 -oxo-2,3-diidro-1H-1 λ4-benzo[ 1,4-]tiazin-4- ilmetil)pentan-2-ol; 1 - [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-2-hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin--4-ona; 1- [4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil- IH- quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]- 1 H-quinol in-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin- 3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; e 1- [2-hidróxi-4- (2-hidróxi-5-piridin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que A, R1, R2, B, D, E, e Q têm os significados descritos imediatamente antes, e R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2- C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cr C8, heterociclilalquila-Ci-C5, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci- C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5; alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Cr C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila. Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um
DIGRA tem a fórmula 1, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Ci5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste
em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o
átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio ou
1 2
alquila CrC5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8;
(c) R3 é o grupo trifluorometila;
(d) B é o grupo carbonila;
(e) D é o grupo-NH-;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo fenila opcionalmente substituído tendo a fórmula
em que X1, X2, X3 e X4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2- C5, alcóxi CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla CrC5, alcoxicarbonila CrC5, acilóxi CrC5, alcanoilamino Cj-C5, carbamoilóxi CrC5, uréia, arila, e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono- ou di- substituído por alquila CrC5, e em que dito grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi CrC5, e em que qualquer um dos átomos de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila CrC5; ou Q é um anel monocíclico de 5 a 7 membros aromático tendo de um a quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, opcionalmente independentemente substituídos por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2- C5, alcóxi Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla CrC5, alcoxicarbonila Ci-C5, acilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, carbamoilóxi Ci-C5, uréia, arila opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi CpC5, e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, e em que qualquer um dos átomos de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila C1-C5.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (3,5- dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3-cloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluarometil-pentanóico; (2-cloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-
pentanóico; (2,6-dicloro-pirimidin-4-il)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2,6-dicloro-piridin-4-il)- amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometii- pentanóico; (2,3-dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5-dimetilfenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (2,5-dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3- bromo-fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3,5-diflúor-fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2- hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5-dibromo- fenil)-amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio ou
alquila CrC5;
(c) R3 é alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila C1-C8, aril- alquila C1-C8, aril-haloalquila C1-C8, heterociclila alquila C1-C5, heteroaril- alquila C1-C8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi C1-C5, fenóxi, alcanoíla C1-C5, aroíla, alcoxicarbonila C1-C5, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C1-C5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-C5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonil CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo azaindolila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, arila, alcoxicarbonila C1-C5, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C3-C5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-C5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5 ou alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de C3-C3 alquila, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 1,1,1- triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifeni l)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[2,3-b] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1; 1- triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3- hidróxi-1, l-dimetil-3-(lH- pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil)butil) fenol; 4-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3- hidróxi-1,1 -dimetil-3-( 1 H-pirrolo[2,3 - b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4- flúor-2- 14,4,4-triflúor-3-hidróxi-l, l-dimetil-3-(l H-pirrolo [3,2-c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 4-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH- pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1 -triflúor-4-(3-fluorfenil)-4- metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-triflúor-4-(4- fluorfenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-4-metil-24 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-1,1,1 -triflúor-4-metil-2- (1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-metil-4-fenil- 2-(l H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-triflúor-4-(4-flúor- 2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(4-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1, l,l-triflúor-4-metil-4-fenil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]pirídin- 2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(4-fluorfenil)-4-metil-2-( 1H-
pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-flúor-2-[4,4,4-triflúor-3- hidróxi- l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1- triflúor-4-(5-fuor-2-metilfenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3- metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-flúor-2-[4,4,4-triflúor- 3-hidróxi-l, I-dimetil-3-(3-metil- IH- pirrolo [2,3-c)piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 5-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2,3- diidrobenzoíliran-7-il)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-ilmetil)pentan^ 2-ol; 4-flúor-2-[4,4,4-triflúor-3-hidróxi- l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[3- metilpiridin]-2-ilmetil)butil]fenol; 4-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi-1,1- dimetil-3-(1 H-pirrolo [2,3-c]-[2-fluoropiridin]-2-ilmetil)butil]fenol; e 4-flúor- 2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi- l,l.-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[2-
trifluorometilpiridin ]-2-ilmetil)butil] fenol.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes que são
independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Cr C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio Cj-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) ReR são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8;
(c) R3 é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquileno Ci-C5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila Cj-C3, alcóxi Ci- C3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila C I-C5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-
cicloexil- l,l,l-triflúor-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-pirimidin- 5-Í1-2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi-l, l-dimetil-3-(lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 4-pirimidin-5-il-2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi- l,l-dimetil-3- (1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-( 1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-
metilfenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5,7-dimetil- lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- [4-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carbonitrila; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6- metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor- 2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4- metil- lH-pinOlo[3,2-c]piridina-6-carbanitrila; 2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5- carbonitrila; 2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]- 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-4-carbonitrito;, 1,1,1 -triflúor-4- (5-flúor-2-etoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan- 2-ol; l,l,l-triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[2,3-d]piridazin- 2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5H- pirrolo [3,2-c] piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-triflúor-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-4-metil-2-(2-metil-5H^irrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan- 2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-
d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-H-pirrolo[3,2-e]piridin- 2-ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5- cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(4,6-dimetil-lH-pirrolo(3,2-c)piridin-2- ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4-metitpentan-2-ol; 2- [4-(5-flúor-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometil pentil]-1 H-pirrolo [3,2-b]piridina-5-
carbonitrila; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -triflúor-4-metil-2-(3- metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor- 2-metilfenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo(3,2-c]- piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1- triflúor-4-rnetil-2-(5H- pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-4-metil-2-( lH-pirrolo[2,3-d]piridazin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-(7-flúor-1H- pirrolo[2,3-c] piridin-2ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 2-(5,7-dicloro- lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-I, l,l-triflúor-4-(5- flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1, 1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-4-metil-2-(5-trífluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1, l-triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-(5-metóxi- IH- pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1, l-triflúor-4-(5-flúor- 2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-lH-pirrolo[2,3-cjpiridin-2-ilmetil)^ 1; 1,1, l-triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-2-(5-isopropóxi-lH-piiTolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)- 2-(5-metóxi-1 H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5 - cloro-2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-1,1,1 -triflúor-2-(5-metóxi- lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)- 2-(7-flúor- lH-pirroIo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)- l-triflúor-4-metil-2-(5-trifluorometil-l H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4- metil-2-(54rifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5- cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -triflúor-2-(5-isopropóxi- 1 H- pirrolo[2,3-c)piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-triflúor-2-(7-flúor- lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(5-
dimetilamino-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -triflúor-4-metilpentan- 2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-4-metil-2-(5- piperidin—il-lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-4-metil-2-(5-morfolin-4-il-1H-
pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -tríflúor-4-(5-flúor-2-
metilfenil)-4-metil-2-(5-piperidin-1 -il-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(5-etóxi- IH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4-metilpentan-2-ol; 2-(5- benzilóxi- lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- l,l,l-triflúor-4-(5-flúor-2- metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benzylóxi-lH-pirrolol2,3-c]piridin-2- ilmetil)-4-(5-cloro-2,3-diidrobenzouran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-4-metilpentan-2- ol; l,l,l-triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-c-
]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)- 4-metil-2- [5-(metilamino)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-amino- lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4-metil- 2-(6-amino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)- 1, 1, l-triflúor-2-(5-amino-lH-pinOlo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1- triflúor-4-metil-2-(5-metilamino-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; cloreto de 7-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-H-piirolo[2,3-b]piridin-7-ona; cloreto de 6-[4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2-metil-lH-pirrolo [2,3- c]piridin-6-ona; 4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-4- metil-2-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-metil- 4-(5-metil-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2-(lH-pirrolo[2,3-c]pirídin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzoíliran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-4- metil-2-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5- flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo [2,3-b]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-óxi- lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1, 1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4- metil-2-pirroio[2,3-c]piridin- l-ilmetilpentan-2-ol; 2-benzo[b]tiofen-2- ilmetil-1, l,l-triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1- triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-2- ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-indazol-1 -
ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2- pirazolo[ 1,5-a]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol; 4-(5-flúor-2-
metilfenil)-2,4-dimetil-1 -tieno[2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4- (5-flúor-2-metoxifenil)-2-fliro [2,3-c]piridin-2-ilmetil-1 -4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1 -furo[2,3-c]piridi n-2-il-2,4- dimetilpentan-2-ol; 4-(5-flúor-2-metilfenil)-l-faro- [2,3-c] piridin-2-il-l- 2,4-dimetilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-triflúor-4-metil-4-(5-metil- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -triflúor-4-metil-2-( 1 H-pirrolo [3,2- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- triflúor-4-metil-2-( lH-pirrolo[3,2-c]pirídin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(3-
dimetilaminometil- 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4- (5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-
metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-
triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-l- ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-tri flúor-4-(5-fl uoro-2-metoxifenil)-2-furo [3,2- c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1- triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2- ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l, 1, l-triflúor-4- metil-2-tieno [3,2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; l,l,l-triflúor-4-(5-flúor-2- metilfenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor- 4-(5-flúor-2-metilfenil)-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4- flúor-2-(4,4,4-triflúor-3-hidróxi-l, 1 -dimetil-3-tieno[3,2-c]piridin-2- ilmetilbutil)fenol; 4-flúor-2-(4,4,4-triflúor-3-furo [3,2-cjpiridin-2-ilmetil-3- hidróxi- 1,1 -dimetilbutil)fenol; 4- flúor-2-(4,4,4-triflúor-3-hidróxi- 1,1- dimetil-3-pirrolo [3,2-b]piridin-l-ilmetilbutil)fenol; ácido 2- [4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxí dimetilamida do ácido 2- [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]- lH-indol-6-carboxílico; {2-[4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-il} morfolin-4-ilmetanona; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; {2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-ilmorfolin-4-ilmetanona; amida do ácido 2-[4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; amida do ácido 2-[4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; 4-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3 -hidróxil,l-dimetil-3-(5-nitro- lH-indol-2- ilmetil)butil]fenol; 2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil}-1H-indol-6-carbonitrila; 2- [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carbonitrila; N- (2- [4-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil{-lH-indol-5-il} acetamida; 1,1,1 -triflúor-4-(4-flúor-2-metoxifenil)-2-(7-flúor-4-metil- 1H- indo- l-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3-(7-flúor-4- metil- lH-indol-2-ilmetil)-3-hidróxi- 1,1 -dimetilbutil]fenol; 2-[4-(3-[ 1,3 ]dioxolan-2-ilfenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-indol-5- carbonitrila; éster 2-trimetilsilaniletílico do ácido 2-[4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico;
ácido 2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-indol-5-carboxílico; 2- [4-(4-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-1 H-indol-6 carbonitrila; {2- [4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il) piperidin-lilmetanona; metilamida do ácido 2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluoronietilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; (2-[4-(5-flúor- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- il)pirrolidin- 1-ilmetanona; 1- {2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil- 2-trifluorometilpentil] IH- indol-5-carbonil} piperidin-4-ona; (2- hidroxietil)amida do ácido 2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il} (4-hidroxipiperidin-l- il)metanona; (2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil] -1 H-indol-5 -il} (3 -hidroxipirrolidin-1 - il)metanona; cianometilamida do ácido 2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 2-[4-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]- lH-indol-5-carboxílico; (2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-il} (4-metilpiperazin-1- il)metanona; éster metílico do ácido ({2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carbonil} amino)acético;
carbamoilmetilamida do ácido 2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-l H-indol-5-carboxílico; éster metílico do ácido 4-({2-[4-(5-Mor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-indol-5-carbonil} amino)butírico; ácido ({2-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-carbonil} amino)acético; ácido 4-( {2- [4-(5 -flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2
trifluorometilpentil]- lH-indol-5-carbonil} amino)butírico; 2-[4-(3- dimetilaminometilfenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]- lH-indol-5- carbonitrila; 4-flúor-2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi- 1, l-dimetil-3-(5- trifluorometii-lH-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(5-bromo-2, 3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-meti indol-6-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-4-metil 2-trifluorometilpentil] -4-metil- lH-indol-6-carbonitrila; ácido 2- [4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; amida do ácido 2-[4-(5-bromo- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- IH- indol-5-carboxílico; dimetilamida do ácido 2- [4-(5-bromo-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l^ carboxílico; cianometilamida do ácido 2- [4-(5-Bromo-2,3-diidrobenzofiiran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-carboxílico; {2-[4- (5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]- lH-indol-5-ilpirrolidin-l- ilmetanona; {2-[4-(5-bromo- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H- indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona; amida do ácido 2- [4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; (2- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H- indol-5-il} morfolin-4-ilmetanona; 2-(4-benzo [1,3 ]dioxol-4-il-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil)-4-metil- lH-indol-6-carbonitrila; 1,1, 1-triflúor- 4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilhexan-2-ol; 2-[2-hidróxi-4-metil-4-(5- metilsulfanil-2-,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil)-H-indol-3- carbonitrila; 7-(4,4,4-triflúor-3-hidróxi- l,l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)- 2,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrila; 2- [2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2, 3- diidrobenzofuran-7-il)-4-metil 1-2-trifluorometilpentil)-lH-indol-3- carbonitrila; {2-[4-(2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4-metil-1 H-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-metilsulfanil-lH-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; 2- [2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-metilsulfanilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-indol-3-carbonitrila;2- [2-Hidróxi-4-(5-
metanossulfonil-2-metoxifenil)-4-metil-2^rifluorometilpentil)-lH-indol-3- carbonitrila; dimetilamida do ácido 2- [4-(5-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)- lH-indol-5-sulfônico; 1,1,1 -triflúor- 4-(5-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-fenil-H-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; 2{-4[-4-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-- trifluorometilpentil)-lH-indol-3-carbonitrila; 2{-4[-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- isopropilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1 H-indol-3-carbonitrila; 2- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH- indol-3-carbonitrila; 2- [2-hidróxi-4-(5-hidróxi-2,4-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil)-IH- indol-3-carbonitrila; 2-(4-(5-terc-butil-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometi] pentil)-1 H-indol-3 -
carbonitrila; 2- [4-(5-tentbutil-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)- 1-metil-l H-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5- isopropil-2-metoxifenil)-4-metii-2-tnifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 2- [2-hidróxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil)-1-metil-l H-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2- hidróxi-5-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-l H-indol-3 - carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-metilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4-metil-1 H-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -triflúor-4-metil-2- quinolin-4-ilmetil-4-otolilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-metil-2-quinolin-4- ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(2-fluorfenil)-2-( 1 H-indol-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(2-fluorfenil)-4-metil-2-quinolin- 4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(3-fluorfenil)-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(3-fluorfenil)-4-metil-2-quinolin-4- ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(4-fluorfenil)-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(4-fluorfenil)-4-metil-2-quinolin-4-
ilmetilpentan-2-ol; 3-(4,4,4-triflúor-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-quinolin-4-
ilmetilbutil)fenol; 1,1,1 -triflúor-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(2-
trifluorometilfenil)pentan-2-ol; l,l,l-triflúor-2-(l H-indol-2-ilmetil)-4-metil- 4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-metil-2-quinolin-4- ilmetil-4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 4-(3-clorofenil)- 1,1,1 -triflúor-2- (1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3-clorofenil)- 1,1,1 -triflúor-4- metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)- 1,1,1- triflúor- 2-(lH- indol-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1-triflúor-4- metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3-bromofenil)- 1,1,1 -triflúor-2-( 1H- indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2-difluorometóxi-5-fluorfenil)-1,1,1- triflúor-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1-
triflúor-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)- 1,1,1 -triflúor-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2- [4-(5-flúor-2- metilfenil)-2- hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,6-diidropirrolo[2,3- cjpiridin- 6-ona; 2- [4-(5-Flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-6-metil-l,6-diidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5- flúor-2-metil-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifl uorometilpentil]-4-metil-1,4- diidropirrolo[3,2-b] piridin-5-ona; l,l,l-triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)- 2-(6-metóxi- lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5- flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-l,5- diidropirrolo [3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-£lúor-2-metil-fenil)- 2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-l,3 a-diidropirrolo[3,-2-c]piridin-6-ona; 2- [4-(5- flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifl uormetilpentil]-1,7-
diidropirrolo[3,2-c]piridina-4,6-diona; 6- [4-(5-flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trfluorometilpentil]-3-metil- 1,7-diidropirrolo[2,3-d] pirimidina- 2,4-diona; 2- [4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- triflúor- metilpentil]-l,6-diidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2, 3- diirobenzofüran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-6-metil- 1,6- diidropirrolo[2,3-c ]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-meti l-2-trifluorometilpentil]-I,4-diidropirrolo[3,2-b]pirídin-5-ona;
2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiran-7-il)-2- hidróxi- 4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-l,4-diidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; 2- [4-(5-
cloro-23-diidrobenzoftiran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1,5-diidropirrolo[3, 2-c}piridin-6-ona; 2-[4- (5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)- 2-hidróxi-4- metil-2-tri fluorometilpentil-5- metil-l,5-diidropirrolo[3,2- c]piridin-6-ona; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-2-(6- metóxi-5,6-diidro- lH-pirrolo[3,2-c}piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2- [4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil- 2-
trifluorometilpentil]-l,7-diidropirrolo[3,2-c]piridi na-4,6-diona; 6-[4-(5-cloro- 2,3-diidrobenzo furan- 7-il)-2-hidróxi-4- metil- 2-trifluorometilpentil]-3- metil-l,7-diidropirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 2-[4-(3-
dimetilaminometilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpenti
carbonitrito; 1,1, l-triflúor-2-(lH-indol-2- ilmetiil)-4-metil-4-(3-morfolin-4- ilmetilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-metil-4-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-2- (1 H-pirrolo[2-,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2- metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolin-4- ilmetil-lH-indo 1-2- ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4- metil-2-(5-morfolin-4-ilmetil-1H- pirrolo[2,3-c] piri din-2- ilmetil) pentan-2-ol; {2-[4-(5-flúor-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-triflúormetilpentil]- lH-indol-5-il} fenilmetanona; (2- [4- (5-flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil pentil]- lH-pirrolo[2,
3-c]piridin-5-il} fenilmetanona; {2-[4-(5- flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-l H-indol-5-il} furan-2-ilmetanona; {2-[4-(5-
flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilp entil]-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-5- il} fiiran-2-ilmetanona; 1,1,1 -trifuor-2- (1 H-indo l-2-ilmetil)-4- metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1, 1 -triflúor-4-metil-4-piridin-4-il-2- quinolin-4- ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -triflúor- 4-(5-flúor-2-metoxifenil)- 4-metilpentan-2-ol; 2- [3-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)-4,4, 4-triflúor-3-hidróxi- l,l-dimetilburtil]-4-fluorfenol; 1,1,1 -triflúor- 4,4-dimetil-5- fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-triflúor- 4-(5-flúor- 2 -metoxifenil)-4-metil-2-piridin-4-ilmetil pentan-2-ol; 4-flúor-2- [4,4,4- triflúor-3-(2-fluorpiridin-4-ilmetil)-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil]fenol; 2- [3- (2- bromopiridin-4-ilmetil)-4,4,4-triflúor-3-hidróxi-1, 1 -dimetilbutil]-4-
fluorfenol; 2-(6,8-dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-
metoxi-fenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4- (5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil- 2-trifluorometilpentil]piridina-2-carb onitrila; 2,6-dicloro-4-[4-(5-flúor- 2-metoxifenir)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]nicotinonitrila; 4- [4- (5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]quinolin-2 2,6 dicloro 4 [4(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]n icotinonitrila; 2-(2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-
dicloroquinolin-4-ilmetil)-1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-
metilpentan-2-ol; 2- [3-(2-cloro- 8-metilquinolin-4-ilmetil)-4,4,4-triflúor-3- hidróxi- 1,1 -dimetilbutil-l-4-fluorfenol; 2- [3-(2,6-dicloroquinolin-4- ilmetil)-4,4,4-triflúor-3-hidróxi- 1,1 -dimetilbutil]-4-fluorfenol; 4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4-
metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)- l,l,l-triflúor-4-(3- fluorfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1, 1,1 -triflúor- 4-(4-fluorfenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4- metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)- 1,1,1- triflúor-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)- l,l,l-triflúor-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; l,l,l-triflúor-4-(5-flúor- 2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metilquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-flúor-2- (4,4,4-triflúor-3-hidróxi- 1,1,1 -dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4- flúor-2- [4,4,4-triflúor-3-hidróxi- 1,1 -dimetil-3-(2-metilquinolin-4- ilmetil)butil]fenol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)- 1,1,1 -triflúor-4-(4-flúor-2- metoxifenil)-4-rnetilpentan-2-ol; l,l,l-triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4- metil-2-(7-metilquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 2- [3-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)-4,4,4-triflúor-3-hidróxi- l,l-dimetilbutil]-5-fluorfenol; e 2-(5,7- dimetilquinolrn-4-ilmetil)-1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Cj-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Cj-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio C3-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R' e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou
alquila CrC5;
Λ
(c) R é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-Cg, alquinila C2-Cs, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-C,-C5 alquila, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril- haloalquila Cj-C5, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi CrC5, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CpC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CpC5, dialquilaminossulfonila Cj-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C]-C5, alquiltio Cp C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que
R3 não pode ser trifluorometila;
(d) B é alquileno CpC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CpC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CpC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C3-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CpC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi Cr C3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2- ciclopropil-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-1 -(1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2- il)pentan-2-ol; ácido 4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentanóico; éster metílico do ácido 4-(5-flúor- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentanóico; 2-ciclopropil-4-(5-fíuoro-2-metilfenil)-4-metil-l-(lH- pirrolo [2,3-cjpiridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 2-ciclopropil-4-metil-1 -(1 H-pirrolo[2,3-cjpiridin-2-il)pentan-2-ol; 2-
ciclopropil-4-(5-flúor-2-metilfenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1 - (lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2,4- dimetil-1 -(1 H-pirrolo [2,3 -c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-flúor-2- metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(1 H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5- (5-flúor-2-metoxifenil)-2,2,5-dimetil-3-( ΙΗ-pirrolo [2,3-c] piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 2-cicloexil-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-
pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopentil-4-(5-flúor-2-metoxifenil)- 4-metil- l-(lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-flúor-2- metoxifenil-5-metil-3-(l H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5- flúor-2-metoxifenil)-2,6-dimetil-4-( 1 H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan- 4-ol; 2-(5-flúor-2-metoxifenil)-2,5,5-trimetil-4-(lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2- ilmetil)heptan-4-ol; 1, l-diflúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH- pinOlo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1 -cicloexil-4-(5-flúor-2-
metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-o 1; 5-(5- flúor-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(1 H-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil)hexan- 3-oI; 5-(5-íuoro-2-metilfenil-)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pinOlo [2,3-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-ciclobutil-4-(5-flúor-2-
metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(5-flúor-
2-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4- ol; 5-(5- flúor-2-metoxifenil)-5-metil-3-(l H-pinOlo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)hex-1 -en-3 -ol; 5 -(5 -flúor-2-metoxifenil)-5 -metil-3 -(1 H-pirrolo [2,3 -c]
piridin-2-ilmetil)hex-1 -in-3-ol; 1 -flúor-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2,2-diflúor-5-(5-flúor-2-
metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-e]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2- flúor-5-(5-flúor-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 2-flúor-5-(5-flúor-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-
pinOlo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-flúor-2-metoxifenil)-2,5- dimetil-3-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-1 -en-3-ol; 1,1,1 -triflúor-5- (5 -flúor-2-metoxifenil)-5-metil-3 -(1 H-pirrolo[2,3 -c} piridin-2-ilmetil)hexan-
3-ol; 4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-2-fenil- 1-(1 H-pirrolo [2,3-c]piridin- 2-il)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(lH- pirrolo[2,3-cpiridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-flúor-2-metilfenil)-2,2,5- trimetil-3 -tieno [2,3 -c]piridin-2-ilmetilexan-3 -ol; 1, l-diflúor-4-(5-flúor-2- metoxi fenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5- flúor-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hex^ 3-ol; 5 -(5 -flúor-2-metoxifenil)-2,2,5 -trimetil-3 -(1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 2-(l-fIuorciclopropil)-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-4-metil-l- (1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-( 1 -fluorciclopropil)-4-(4- fluorfenol)-4-metil-1 -quinolin-4-ilpentan-2-ol; 2- [4,4-diflúor-3-hidróxi- 1,1- dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-cpiridin-2-ilmetil)butil]-4-fluorfenol; 5-(5-cloro- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-flúor-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-flúor-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH- pirrolo [3,2-c)piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 4-(5 -cloro-2,3 -diidrobenzofuran- 7-il)- l,l-diflúor-4-metil-2-(lH-pirroio(3,2-c)piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1 -diflúor-4-metil-2-pirrolo[3,2-
b]piridin- 1 -ilmetilpentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,2,5- trimetil-3-(l H-pirrolo [3,2 -c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-flúor-2- metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(3-metil-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan- 3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(3-metil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-1 H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5- flúor-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(5-fenil-l H-pirrolo [2,3-cjpiridin-2-
ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-flúor-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5-fenil- IH- pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-flúor-2-metilfenil)-5-metil-3- (5-fenil- lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-flúor-2- metilfenil)-2,4-dimetil-l-(5-fenil- 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2- ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiiran-7-il)- 1,1 -diflúor-4-metil-2-(6-metil-1H- pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-flúor-2-metilfenil)-2,5- dimetil-3-(5-piridin-3-il- 1 H-pirrolo[2,3-e]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5- cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-5-metil-3-(5-fenil- lH-pirrolo[2,3-c]piridin- 2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetiI- fenil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-il)pentan-2-ol; l,l-diflúor-4-(5- metanossulfonil-2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-4-metil-2-(lH-pirrolo [2,3-
c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5- dimetil-3-(5-piridin-3-il- lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5- bromo- H-indol-2-ilmetil)- l,l-diflúor-4-(5-metanossulfonil-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol; e 2- [2-difluorometil-2-hidróxi-4- (5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzoíliran-7-il)-4-metilpentil]-4-metil-lH- indol-6-carbonitrila.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Cj-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 Λ
(b) R1 e Rz são cada um independentemente alquila CrC5, em que um ou ambos são independentemente substituído por hidróxi, alcóxi Cr C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5;
(c) R é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC3, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC5, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5,
alcanoilamino CrC5 , alcoxicarbonilamino CrC5,
alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5,
dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5 , alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino C1- C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila C1- C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi Cr C3, acila, silanilóxi C1-C3, alcoxicarbonila C1-C5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5 ou trifluorometila.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, amino carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino
carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila Ci-C5, arilalquila C5-Ci5 ou R1eR2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8;
(c) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcionalmente independentemente substituído por um ou dois grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, hidróxi, e halogênio;
(d) R é o grupo trifluorometila;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5; e
(g) Q compreende um anel heterociclila de 5 a 7 membros fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 7 membros, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, C,-C5 alcoxicarbonila, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C3, alcóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, e ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Cj-C5 ou trifluorometila, em que Q não pode ser lH-[l,5]naftiridin-4-ona.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-[4-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tri fluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b)piridin-7-ona; 4-[4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4- [4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b)piridin-7-ona; l-[4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 Η-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 - [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-
2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)- IH- [l,6]naftiridin-4-ona; 4- [4-(5- flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H-tien^ [3,2- b]piridin-7-ona; 4- [2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-
il)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H-tieno [3,2-b)piridin-7-ona; 1- [2- hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- IH- [ 1,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-3- metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4- [2- hidróxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4- [4-(3 -bromo-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tien[3,2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-
3-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4- [4-(3-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-
tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 3-bromo-l-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H- [1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- [4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-bromo-4- [4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro - [44-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentyl]-lH-
[1.6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil- 1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1- [4-(5-Cloro- 2,3-diidro benzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-
1H-[,7]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil] -3 -metil-1H- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2- metóxi-3,5 -dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3 -metil-1H-
[1.7]nafliridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3-metil- 1H- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[4-(5-flúor-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- [1, 8]naftiridin-4- ona; 1- [4-(5-flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- [1,7]naftiridin-4-ona; 4- [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4- [4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifiuorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-
b]piridin-7-ona; 4- [4-(5 -flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-furo[3,2-b]piridin-7-ona; 7- [4-(5-flúor-2-meti lfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4-ona; 4- [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tritluormetilpentil]-4H- oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4- [4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 7- [4-(5-flúor-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorom
ona; 4- [4{5-flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4- diidropirrolo[3,2-b]piridin-7-ona; l-[4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetraidro- IH- [l,6]naftiridin-4-ona; 1- [4(5-flúor-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil- 5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 1- [4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- [1,81 nafltiridin-4-ona; l-[2- hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- tri fluorometilpentil] - lH-[I,7]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-
metanossulfonil-23-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4- H-tiazolo [4,5-b]piridin-7-ona; 4- [4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4- (5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-furo [3,2-b]piridin-7-ona; 7- [4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-ona; 4- [2-hidróxi-4-(5- metanossulfonil-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil)- 4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-me tanossulfonil 1-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo [5,4-b] piridin-7- ona; 7- [4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-7H-furo [2,3-b]piridin-4-ona; 4- [4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1,4-
diidropirrolo [3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2, 3- diidrobenzofiiran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7, 8-tetraidro- IH- [l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil l-6-metil-5,6,7,8-tetraidro- IH- [l,6]naftiridin-4-ona; 1- [4-(2,3-diidroberLzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5- metil-5,6,7,8-tetraidro- lH-[l,5]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofiiran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7, 8-tetraidro-IH- [1, 5]naftiridin-4-ona; 4- [2-hidróxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno [3,2-b] piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi- 5-piridin-3-ilfenil) 4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7- ona; 4- [2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil] -4H-tieno [3,2-b] piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi- 5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7- ona; 4-[2-hidróxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno [3,2-b]piridi n-7-ona; 4 [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-3-ilfenil)- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4- [2-hidróxi-4- (2-hidróxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2^ b]piridin-7-ona; 4-[2-Hidróxi-4-(2-hidróxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-(4-
metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil)- 1Η-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-tri fluorometil pentil]- 1 H-[I,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil} -1H- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-tiofen-3 -ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H- [ 1,6]naftiridin- 4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH- [I,6]naftiridin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- piridin-3-ilfenil)-4-metil -2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometi IH- [l,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-tiofen-3-yfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil]- IH- [l,6]naftiridin-4-ona; 5- [4- (5-Moro- 2- metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2- trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2- d]pirimidin- 8-ona; 1- [4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]- lH-pirido[2,3-d]piridazin-4-ona; 5[-4{4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentill]-5H-pirido[3,2- c]piridazin- 8-ona; 4-[4-(2-trifluorometóxi-3-metilfenil-)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l- [4-(2,3- diidrobenzoíuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; 4-(4-benzo[l,3 ]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-6-bromo-4H-tieno[3 2-b]piridin-7-ona; 4-(4- benzo[l,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-6-cloro-4H- tieno[3,2-b] piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b] piridin-7-ona; l-(4-benzo[l,3 ]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-3-cloro- 1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- [2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il- 23-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7- ona; 3-cloro- 1- [2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-[I,6]naftiridin-4-ona; 3-cloro-l-[2-hidróxi-4- metil-4-(5-piridin-3-il-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]- IH- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 4- [2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1- [2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-
trifluorometilpentil]-1H- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 6-cloro-4- [2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4- [2- hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpenti tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-(- 2-hidróxi-5-pirimidin-5- ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4- bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4-(4-bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l- {4-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2,3- diidrobenzofuran-7-il]-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil} -1H- [ 1,6] naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- 14-[5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2- hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-2-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]^
tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4- [2-hidróxi-4-metil-4(5-pirazin-2-il-2, 3- diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l- [2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-2-il-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- trifluorometilpentil]- 1 H-[l,6]naftiridin-4-ona; 5- (7- [3-(6-cloro-7-oxo-7H- tieno [3,2-b)piridin-4-ilmetil)-4,4,-4-triflúor-3-hidróxi-l, l-dimetilbutil]-2,3- diidrobenzofuran-5-il]nicotinonitrila; 4-{4-Metóxi-3-[4,4,4-triflúor-3-hidróxi- 1,1 -dimetil-3-(7-oxo-7H-tieno [3,2-b]piridin-4-ilmetil)butil]fenil} piridina-2- carbonitrila; 6-cloro-4-(4-[5-(2-flúor-6-metilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro- 1- {2-hidróxi-4- [5-(lH-imidazol-4-il)-2,3-diidrobenzofuran-7-il]-4-metil-2- trifluorometilpentil} -1H- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4- (5-morfolin-4-il-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; e l-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-piperidin-l-il-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH- [l,6]naftiridin-4-ona. Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um
DIGRA tem a fórmula 1, em que A, B, D, E, R1, e R2 têm os significados descritos imediatamente antes, e R2 é hidrogênio, alquila CrC5, alquenila C2- Cs, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarboila, aril-alquila CpC8, aril-haloalquila Cj- C5, heterociclilalquila-CrC5, heteroaril-alquila C1-C8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi C1-C5, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C1-C5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-C5, dialquilaminocarbonila C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminossulfonila C1-C5, dialquilaminossulfonila C1-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5, alquiltio C1- C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila C1-C5, aroíla, amino carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C1-C5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5,
alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-C5, dialquilaminossulfonila C1-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio ou
alquila CrC5;
(c) R3 é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo indolila opcionalmente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Cr C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Cj-C5 ou alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-(5- bromo-2,3 -diidrobenzoíuran-7-il)- 1, 1,1 -triflúor-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1,1- triflúor- 2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2- ilpentan-2-ol; 4-(2,3-diidro-5-cianobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -triflúor-2-( 1H- indol-2-il-metil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1- triflúor-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -triflúor-4-(5-flúor- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(l H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1- triflúor-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)- 4-metil-4-(5-metil-2,3-diidrobenzofuran-7- il)pentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)- 1,1,1 -triflúor-2-( 1 H-indoi-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(2, 3-diidrobenzofuran-7- il)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-indol-3-carbonitrila; 2-[4-(5- flúor-2 3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-, lH-indol-3- carbonitrila; 2- [4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7- il)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1 H-indol-6-carbonitrila; 2- [4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-indol-5-carbonitrila; 4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -triflúor-2-(7- flúor-1 H-indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol; 1 - [4-(2,3-diidrobenzofuran-7- il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- indol-3-carbonitrila; 4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -triflúor-4-metil-2-(5-trifluorometil- 1 H-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; e 1,1, l-triflúor-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3- il pentan-2-ol.
Em uma modalidade adicional, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C3-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8;
(c) R3 é carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC5, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Ci- C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC5, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila Ci-C5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila C1-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Cr C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(d) B é o grupo metileno ou carbonila;
(e) D é o grupo-NH-;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende o grupo
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-2-hidróxi-4-metil-4- fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- hidróxi-4-metil-2,4-difenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-I,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(3-metoxibenzil) 4- metil-4-fenilpentanóico; l-oxo-l,3-diidroisobenzo furan-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo- 1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2- [2-(4-metoxifenil)etil]4- metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-2-hidróxi-4-rnetil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo- 1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-terc-butilbenzil)-2-hidróxi-4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-bifenil-4-ilmetil-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-naftalen-2- ilmetil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1,3-diidroisobenzo furan-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(3-hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-(2-meti 1-2- fenilpropil)-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzoíuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- cicloexilmetil-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo- I,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)pentanóico; (1-oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6-fluorbenzil)-4-(5-flúor- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico ácido; (1-oxo-1,3-
diidroisobenzoftzran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorbenzil)-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(2-fluorbenzil)-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4 - metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-(3,4- difluorbenzil)-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6-fluorbenzil)-4-(5- flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorbenzil)-4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(2-fluorbenzil)-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,4- difluorbenzil)-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-fluorbenzil)-4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il} amida do ácido 4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(3- metilbenzil)pentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4fluorbenzil} -4- {5-flúor-2-hidroxifenil) 2-hidróxi-4 metilpentanóico; (1- oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-l ,3-diidroisobenzofuran- 5-il)amida do ácido 2-(3,5-difluorfenil)-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi- 4-metilpentanóico; 1-oxo-l,3-diidroibenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2-metilbenzil)pentanóico; (1 -oxo- l,3-diidrobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-flúor-2- metoxifeenil)-2-hidróxi-4-metillpentanóico; (1-oxo-,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2- (2,5-difluorbenzil)-4-(5-flúor-2-metoxipfenil)-2-hidróxi- 4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroi sobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- (2,5-difluorbenzil)-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4 -metil pentanóico; (1- oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- (2- metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5- flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(3-clorobenzil)-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (1-oxo-1,3-diidroi sobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-2-[2-(4-metoxifenil) etil ]-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi- 2-(2-metoxibenzil)4 -metil pentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4- (5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi- 4- metil- 2-fenetil pentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-clorobenzil)- 4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-
metilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil- 2-fenetilpentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi- 2- [2-(4-hidroxifenil)etil ]-4-metil pentanóico; (1-oxo-1,3-diidroi sobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-(2-clorobenzil)-4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil pentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofiiran-5- il)amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi- 2-(2-hidroxibenzil)-4- metil pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2- bromobenzil)-4-(5-flúor-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil pentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofiiran-5- il)amida do ácido 2-(5-flúor-2-metoxibenzil)-2-hidróxi-4-metil- 4- fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzoíliran-5-il)amida do ácido 2-(5- flúor-2- hidroxibenzil)-2-hidróxi-4-metil- 4-fenilpentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(5-flúor-2-metoxibenzil)-4-(5- flúor-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3-
diidroisobenzoíuran-5-il)amida do ácido 2-(5-flúor- 2-hidroxibenzil)-4-(5- flúor- 2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo- 1,3- diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetoxibenzil)-2-hidróxi-4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)- amida do ácido 2-(3,5-diidroxibenzil)-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(2-metoxibenzil) 4- metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido l,2-hidróxi-2-(2-hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1,3- diidroisobenzofüran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-[ 2-(4- hidroxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanóico; {5-[2-benzil-4-(5-flúor-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil pentilamino]-3 H-isobenzofiiran-l-ona; (1- oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-(l-fenilvinil)pentanóico; (1-oxo-l ,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanóico; (1- oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-(l-feniletil-)pentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(l- feniletil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- ciclopentil-4-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclopentil-4-(5-flúor-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-ciclopentilmetil-4-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; e 2-benzil-2-hidróxi-N-(l-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5- il)4-fenilbutiramida.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C3-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C3-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C3-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C3-C5, dialquilaminocarbonilóxi C3-C5, alcanoilamino C3-C5, alcoxicarbonilamino C3-C5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou 1 2
alquila CrC5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8;
o
(c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é NRbR' , em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alcóxi C1-C8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8, hidróxi, carbociclila, heterociclila, arila, arilóxi, acila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, aril-alquila CrC8, aril- haloalquila CrC5, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8, heteroaril-alquenila C2-C8 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R6 e R7 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi C]-C5,alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5; ou ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5; ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 3-(5-flúor- 2-metoxifenil)-3-metil-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 -trifluorometil-butilamina; 3-(5- flúor-2-metóxi-fenil)-1 -(1H-indol-2-ilmetil)-3-metil-1 -trifluorometil-
butilamina; 1 -(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5- flúor-2-metóxi-fenil)-3- metil-1- trifluorometil-butilamina; l-(4,6-dimetil-piridin-2-ilmetil)-3-(5-flúor-
2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -trifluorometi 1-butilamina; l-(2-cloro-piridin-4- ilmetil)-3-(5- flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3-(5-
flúor-2-metil-fenil)-3-metil-1 -(3-metil-1 H-indol-2-ilmetil)- 1 -
trifluorometilbutilamina; 3-(5-flúor-2-metoxifenil)-3-metil-1 -(3-metil-1H- indol-2-ilmetil)-1 -trifluorometil-butilamina; I-(6-flúor- 1 H-indol-2-ilmetil)-3 - (5-flúor-2-metoxifenil)-3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; 3-(4-flúor-fenil)-
3-metil-l-(3-metil-1 H-indol-2-ilmetil)-l-triflúor-metil-butilamina; 3- benzofuran-7-il- 1 -(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-metil-1 -trifluorometil- butilamina; 3-(2,3-diidro-benzofiiran-7-il)-1 -(6-flúor- 1 H-indol-2-ilmetil)-3- metil-1 -trifluorometilbutilamina; 3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-
quinolin-4-ilmetil- 1 -trifluorometilbutilamina; 1 -(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)- 3-(5-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3-(4-flúor-fenil)- 3 -metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butilamina; [-4(3 -amino-3 -(1H- benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-triflúor-1, l-dimetil-butil]-2,3-
diidrobenzofuran-5-carbonitrila; 1-(6-flúor- ΙΗ-benzoi midazol-2-ilmetil)-3- (5-flúor-2-metil-fenil)-3-metiI-1 - trifluorometilbutilamina; 2- [3-amino-3- (1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-triflúor- 1, l-dimetil-butil]4-flúor-fenol; 1-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(4-flúor-fenil)-3-metil-1-trifluorometil- butilamina; 1 -(1 H-indol-2-ilmetil)-3 -metil-3 -piridin-3 -il-1 -trifluorometil- butilamina; 1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-3-piridin-4-il-1 - trifluorometil-butilamina; 3-metil-1 -(3-metil-1 H-indol-2-ilmetil)-3-piridin-3 - il-1-trifluorometil-butilamina; 1-(6-flúor- lH-indol-2-ilmetil)-3-metil 3- piridin-3-il-1 -trifluorometil-butilamina; 3-(2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-1 -(1H- indol-2-ilmetil)-3-metil-l- trifluorometil-butilamina; [3-(5-flúor-2-metóxi- fenil)-3-metil-1 - quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-metil-amina; etil- [3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil- butil]-amina; [3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 - trifluorometil-butil]-propilamina; [3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-l- quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butilj-isobutilamina; butil- [3-(5-flúor-2- metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil- 1 -trifluorometil-butil]-amina; [3- (5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]- dimetilamina; N- [3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 - trifluorometil-butil]-acetamida; N-[3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 - quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-formamida; N- [3-(5-flúor-2-metóxi- fenil)-3-metil-1 - quinolin-4-ilmetil—trifluorometil-butil]- methanesulfonamida; l-(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-3-(5-flúor-2- metoxifenil)-3 -metil-1 -trifluorometil-butilamina; 3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)- 3-metil-1 -1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1 -trifluorometil-butilamina; 2- [2-amino-4-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4 - metil- 1 H-indol-6-carbonitrila; N- [3-(5-flúor-2-metoxifenil)-3-metil-1 -quinolin-4- ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-hidroxilamina; e 2-(3-amino-4,4,4-triflúor-l, 1- dimetil-3-quinolin-4-ilmetil-butil)-4-flúor-fenol.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que A, B, D, E, R1, R2, R6, e R7 têm os significados descritos imediatamente antes, e R3 é alquila CrC8, alquenila C2- C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cr C5, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila
CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila C1-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Ci- C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou
Λ
sulfona, em que R não pode ser trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem l-(2,6- dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-1,3-dimetil-butilamina; 1 etil-3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1- cicloexilmetil-3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-l-(lH-indol-2-ilmetil)-3- metilbutilamina; l-(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)-l-ciclopentil-3-(5-flúor-2- metoxifenil)-3-metil-butilamina; 1 -(2-cloro-piridin-4-ilmetil)- 1 -
ciclopentilmetil-3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil-butilamina; 3-(5-flúor-2- metóxi-fenil)-13-dinietil-l-quinolin-4-ilmetilbutilamina; l-ciclopropil-3-(5- flúor-2-metoxifenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-butilamina; 3-(5-flúor-2- metóxi-fenil)-1,3-dimetil- l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-butilamina; l-ciclopropil-3-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 -(lH-pirrolo[2,3-c]- piridin-2-ilmetil)-butilamina; 2- [3-amino-l,l,3-trimetil-4-(l H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il)-butil]-4-flúor-fenol; 2-[2-amino-4-(5-flúor-2-metóxi-fenil)-2,4- dimetil-pentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila.
Outros compostos que podem funcionar como DIGRAs e métodos para sua fabricação são descritos, por exemplo, nos pedidos de patente US 2004/00299, 2004/01 62321, 2004/0224992, 2005/005971 4, 2005/02031, 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0116396, 2006/0189646 e 2006/0189647, todos os quais estão aqui incorporados pela referência na íntegra.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica oftálmica para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos. Em uma modalidade, uma condição ou distúrbio como esta tem um etiologia na inflamação. Em uma outra modalidade, uma inflamação como esta é uma inflamação crônica. A composição farmacêutica oftálmica compreende pelo menos um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um aspecto, a composição farmacêutica adicionalmente compreende um veículo farmaceuticamente aceitável.
A concentração de um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em uma composição oftálmica como esta pode ser na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 1.000 mg/mL (ou, alternativamente, de cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/mL ou de cerca de 0,001 a cerca de 300 mg/mL ou de cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/mL ou de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/mL ou de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/mL ou de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/mL ou de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/mL ou de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/mL ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/mL ou de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/mL).
Em uma modalidade, uma composição da presente invenção é em uma forma de uma suspensão ou dispersão. Em uma outra modalidade, a suspensão ou dispersão é com base em uma solução aquosa. Por exemplo, uma composição da presente invenção pode compreender solução de salina estéril. Ainda em uma outra modalidade, partículas micrométricas ou nanometerizadas de um DIGRA ou pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem ser revestidas com um agente tensoativo fisiologicamente aceitável (exemplos não limitantes estão descritos a seguir), então as partículas revestidas são dispersas em um meio líquido. O revestimento pode manter as partículas em uma suspensão.
Em um outro aspecto, uma composição da presente invenção pode adicionalmente compreender um agente tensoativo não iônico, tais como polissorbatos (tais como polissorbato 80 (monooleato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 60 (monoestearato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 20 (monolaurato de polioxietileno sorbitano), comumente conhecido por seus nomes comerciais de Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxâmeros (polímeros bloco sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno, tais como os comumente conhecidos por seus nomes comerciais de Pluronic® por exemplo, Pluronic® F127 ou Pluronic® F108)) ou poloxaminas (polímeros bloco sintéticos de óxido de etileno e propileno oxide anexados ao etileno diamina, tais como os comumente conhecidos por seus nomes comerciais de Tetronic®; por exemplo, Tetronic® 1508 ou Tetronic® 908, etc., outros agentes tensoativos não iônicos, tais como Brij®, Myrj®, e álcoois graxos de cadeia longa (isto é, álcool oleílico, álcool estearílico, álcool miristílico, álcool docosoexanoílico, etc.) com cadeias de carbono tendo cerca de 12 ou mais átomos de carbono (por exemplo, tais como de cerca de 12 a cerca de 24 átomos de carbono). Tais compostos são delineados em Martindale, 34a ed., pp 1.411-1.416 (Martindale, "The Complete Drug Reference, S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) e em Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21a Ed., p. 291 e os conteúdos do capítulo 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006); os conteúdos destas seções estão aqui incorporados pela referência. A concentração de um agente tensoativo não iônico, quando presente, em uma composição da presente invenção pode ser na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 5 porcento em peso (ou alternativamente de cerca de 0,01 a cerca de 4 ou de cerca de 0,01 a cerca de 2 ou de cerca de 0,01 a cerca de 1, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 porcento em peso).
Além do mais, uma composição da presente invenção pode incluir aditivos, tais como tampões, diluentes, veículos, adjuvantes ou outros excipientes. Qualquer tampão farmacologicamente aceitável adequado para aplicação nos olhos pode ser usado. Outros agentes podem ser empregados na composição para uma variedade de propósitos. Por exemplo, agentes de tamponamento, conservantes, co-solventes, óleos, umectantes, emolientes, estabilizantes ou antioxidantes podem ser empregados. Conservantes solúveis em água que podem ser empregados incluem bissulfato de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, álcool etílico, metilparabeno, álcool polivinílico, álcool benzílico e álcool feniletílico. Estes agentes podem estar presentes em quantidades individuais de cerca de 0,001 a cerca de 5 % em peso (preferivelmente, cerca de 0,01% a cerca de 2 % em peso). Agentes de tamponamento solúveis em água adequados que podem ser empregados são carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, etc., conforme aprovado por United States Food and Drug Administração ("US FDA") para a via desejada de administração. Estes agentes podem estar presentes em quantidades suficientes para manter um pH do sistema entre cerca de 2 e cerca de 11. Como tal, o agente de tamponamento pode ser tanto quanto cerca de 5em uma base de peso para peso da composição total. Eletrólitos tais como, mas sem limitações, cloreto de sódio e cloreto de potássio também podem estar incluídos na formulação.
Em um aspecto, o pH da composição é na faixa de cerca de 4 a cerca de 11. Alternativamente, o pH da composição é na faixa de cerca de 5 a cerca de 9, de cerca de 6 a cerca de 9 ou de cerca de 6,5 a cerca de 8. Em um outro aspecto, a composição compreende um tampão tendo um pH em uma das ditas faixas de pH.
Em um outro aspecto, a composição tem um pH de cerca de 7. Alternativamente, a composição tem um pH em uma faixa de cerca de 7 a cerca de 7,5.
Ainda em um outro aspecto, a composição tem um pH de
cerca de 7,4.
Ainda em um outro aspecto, uma composição também pode compreender um composto que modifica a viscosidade designado para facilitar a administração da composição em um sujeito ou para promover a biodisponibilidade no sujeito. Ainda em um outro aspecto, o composto que modifica a viscosidade pode ser escolhido de maneira tal que a composição não seja prontamente dispersa depois de ser administrada no vítreo. Tais compostos podem melhorar a viscosidade da composição, e incluem, mas sem limitações: polióis monoméricos, tais como, glicerol, propileno glicol, etileno glicol; polióis poliméricos, tal como, polietileno glicol; vários polímeros da família de celulose, tais como hidroxipropilmetil celulose ("HPMC"), carboxilmetil celulose ("CMC") de sódio, hidroxipropil celulose ("HPC"); polissacarídeos, tais como ácido hialurônico e seus sais, sulfato de condroitina e seus sais, dextranas, tal como, dextrana 70; proteínas solúveis em água, tais como gelatina; polímeros de vinila, tais como, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona; carbômeros, tais como carbômero 934P, carbômero 941, carbômero 940 ou carbômero 974P; e polímeros de ácido acrílico. No geral, uma viscosidade desejada pode ser na faixa de cerca de 1 a cerca de 400 centipoises ("cps").
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte porterior dos olhos. Em uma modalidade, a condição ou distúrbio tem uma etiologia na inflamação. Em uma outra modalidade, tal inflamação é inflamação crônica. Ainda em um outro aspecto, a condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos é selecionada do grupo que consiste em DR, AMD, DME, uveíte posterior, e combinações destes. Ainda em um aspecto adicional, tal uveíte posterior é selecionada do grupo que consiste em um de coroidite, retinite, vasculite, neurite ótica, e combinações destes. A composição compreende; (a) pelo menos um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) um material selecionado do grupo que consiste em (i) agentes anti-inflamatórios a não ser um DIGRA, uma pró-droga deste, e um sal farmaceuticamente aceitável deste; (ii) agentes antiangiogênicos; e (iii) combinações destes; o dito DIGRA, pró-droga deste ou sal farmaceuticamente aceitável deste, agente anti-inflamatório ou agente antiangiogênico estando presente em quantidades efetivas para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a dita condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos. Em uma modalidade, um agente anti-inflamatório como este é selecionado do grupo que consiste em medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais ("NSAIDs"), ligantes do receptor γ ativado por proliferador de peroxissoma ("PPARy"), combinações destes, e misturas destes. Exemplos não limitantes dos NSAIDs são: derivados do ácido aminoarilacarboxílico (por exemplo, ácido enfenâmico, etofenamato, ácido flufenâmico, isonixina, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenâmico), derivados do ácido arilacético (por exemplo, aceclofenac, acemetacina, alclofenac, amfenac, amtolmetin guacil, bromfenac, bufexamac, cinmetacin, clopirac, diclofenac de sódio, etodolac, felbinac, ácido fenclozínico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, mofezolac, oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac), derivados do ácido arilbutírico (por exemplo, bumadizon, butibufeno, fenbufeno, xenbucina), ácidos arilcarboxílico (por exemplo, clidanac, cetorolac, tinoridina), derivados do ácido arilpropiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoproleno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofênico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazóis (por exemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por exemplo, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilabutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazone), derivados do ácido salicílico (por exemplo, acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de sódio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, glicol salicilato, imidazol salicilato, lisina acetilsalicilato, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de L-nafltila, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenila, salicilato de fenila, salacetamida, salicilamida ácido o-acético, ácido salicilsulfurico, salsalato, sulfassalazina), tiazinacarboxamidas (por exemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido ε-acetamidocapróico, ácido S-(5'-adenosil)-l-metionina, 3-amino-4- hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzilamina, abisabolol, bucolome, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido dismutase, tenidap, zileuton, seus sais fisiologicamente aceitáveis, combinações destes, e misturas destes.
Em um outro aspecto da presente invenção, um agente anti- inflamatório é uma molécula que se liga a PPAR. Em uma modalidade, uma molécula que se liga a PPAR como esta é uma molécula que se liga a PPARa-, PPS δ-ou PPAR y. Em uma outra modalidade, uma molécula que se liga a PPAR-é um agonista PPAR a, PPAR δ ou PPAR y. Um ligante PPAR se liga e ativa PPAR para modular a expressão de genes contendo o elemento de resposta proliferador de peroxissoma apropriado na sua região promotora.
Agonistas PPAR γ podem inibir a produção de TNF-α e outras citocinas inflamatórias por macrófagos humanos (C-Y. Jiang et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)) e linfócitos T (A.E. Giorgini et al., Harm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)). Mais recentemente, o agonista natural PPARy 15-deóxi- Δ- 12, 14-prostaglandin J2 (ou "15-deóxi-A-12, 14-PG J2"), mostrou inibir a neovascularização e angiogênese (X. Xin et at., J. Biol. Chem. Vol. 274:9116- 9121(1999)) na córnea de ratos. Spiegelman et al., na patente US 6.242.196, descreve métodos para inibir a proliferação de células hiperproliferativas responsivas ao PPARy usando agonistas PPARy; inúmeros agonistas PPARy sintéticos são descritos por Spiegelman et al., bem como métodos para diagnosticar células hiperproliferativas responsivas a PPARy. Todos os documentos aqui referidos estão incorporados pela referência. PPARy são diferencialmente expressos em células doentes em função de normais. PPARy é expresso para diferentes graus nos vários tecidos dos olhos, tais como algumas camadas da retina e da córnea, do coriocapilar, trato uveal, epiderme conjuntiva e músculos intra-oculares (ver, por exemplo, patente US 6.316.465). Em um aspecto, um agonista PPARy usado em uma composição ou um método da presente invenção é um tiazolidinediona, um derivado deste ou um análogo deste. Exemplos não limitantes de agonistas PPARy a base de tiazolidinediona incluem pioglitazona, troglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, e derivados químicos destes. Outros agonistas PPARy incluem Clofibrato (etil 2-(4-clorofenóxi)-2- metilpropionato), ácido clofíbrico ácido (2-(4-clorofenóxi)-2- metiipropanóico), GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-0- {2-(metil-2- piridinilamino)etil} -1 -tirosina), GW 7647 ácido (2-1 {4-12- ({(cicloexilamino)carbonil} (4-cicloexilbutil)amino} etil 'fenil) tio)-2- metilpropanóico) e WY 14643 ácido ({{4-cloro-6- {(2,3-dimetilfenil)amino 1-2-pirimidinil} tio} acético). GW 1929, GW 7647, e WY 14643 são comercialmente disponíveis, por exemplo, da Kona Biotechnology, Inc. (Seoul, Korea). Em uma modalidade, o agonista PPARy é 15-deóxi-A-12, 14- PG J2.
Exemplos não limitantes de agonistas PPAR- α incluem os fibratos, tais como fenofibrato e gemfibrozil. Um exemplo não limitante de agonista PPAR-δ é GW501516 (disponível da Axxora LLC, San Diego, Califórnia ou EMD Biosciences, Inc., San Diego, Califórnia).
Ainda em um aspecto adicional, um agente antiangiogênico incluído em uma composição farmacêutica da presente invenção é selecionado do grupo que consiste em: (i) compostos que interagem e inibem uma atividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um receptor VEGF e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem um nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações destes.
Em uma modalidade, compostos que interagem e inibem um atividade a jusante de VEGF extracelular compreendem um ligante de ácido nucléico que se liga a VEGF extracelular e substancialmente o impede de participar da cascata angiogênica. Exemplos não limitantes de um ligante de ácido nucléico como este são os aptâmeros VEGF descritos nas patentes US 6.426.335; 6.168.778; 6.147.204; 6.051.698; e 6.011.020; que estão aqui incorporados pela referência na íntegra. Em uma modalidade, um ligante de ácido nucléico como este compreende o aptâmero antagonista VEGF conhecido por seu nome comercial "Macugen®", sendo comercializado por OSI EyeTech Pharmaceuticals (Melleville, New York), Em uma outra modalidade, um composto que interage e inibe uma atividade a jusante de VEGF extracelular compreende um anticorpo anti-VEGF, tal como o anticorpo monoclonal recombinante conhecido como Lucentis® (ranibizumab, desenvolvido por Genentech, South San Francisco, Califórnia).
Em um aspecto da presente invenção, compostos que interagem com pelo menos um receptor VEGF e o tornam substancialmente indisponíveis para interagir com VEGF compreende inibidor de VEGF tirosina quinase, que pode ser uma molécula sintética pequena ou proteína ou fragmento de proteína que se liga aos receptores VEGF transmembrana e neutraliza sua ativação, tal como tornando-os incapaz de iniciar ou participar adicionalmente da expressão de VEGF ou outros fatores angiogênicos.
Exemplos não limitantes de inibidores VEGF tirosina quinase sintéticos incluem os compostos descritos nas patentes US 6.958.340; 6.514.971; 6.448.077; e pedidos de patente US 2005/0233921, 2005/0244475, 200510143442, e 2006/0014252; que estão aqui incorporados pela referência na íntegra.
Em um outro aspecto, um nível de VEGF pode ser reduzido interferindo com a transcrição do gene VEGF ligando um inibidor do gene VEGF orgânico pequeno ao dito gene, tal como um dos compostos descritos no pedido de patente US 2003/0282849, que está aqui incorporado pela referência.
Outros agentes antiangiogênicos adequados que podem ser usados em uma composição da presente invenção são descritos no pedido de patente US tendo No. de série 60/797.608 depositado em 7 de maio de 2006, que está aqui incorporado pela referência.
Ainda em um outro aspecto, um método para preparar uma composição da presente invenção compreende combinar: (i) pelo menos um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (ii) um material selecionado do grupo que consiste em agente anti- inflamatório a não ser um DIGRA, agentes antiangiogênicos, e combinações destes; e (iii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, um veículo como este pode ser uma solução de salina estéril ou um tampão fisiologicamente aceitável. Em uma outra modalidade, um veículo como este compreende um meio hidrofóbico, tal como um óleo farmaceuticamente aceitável. Ainda em uma outra modalidade, um veículo como este compreende uma emulsão de um material hidrofóbico e água.
Tampões fisiologicamente aceitáveis incluem, mas sem limitações, um tampão de fosfato ou um tampão Tris-HCl (compreendendo tris(hidroximetil)amino metano e HCl). Por exemplo, um tampão Tris-HCl tendo pH de 7,4 compreende 3 g/L de tris(hidroximetil)amino metano e 0,76 g/L de HCl. Ainda em um outro aspecto, o tampão é salina de tampão de fosfato 10X ("PBS") ou solução de PBS 5X.
Observa-se que outros tampões também são adequados ou desejáveis em algumas circunstâncias, tais como tampões a base de HEPES ácido (N- (2-hidroxietil)peperazina-N'-(2-etanossulfônico)) tendo pKa de 7,5 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 6,8-8,2; BES ácido (N,N-bis {2- hidroxietil}2-aminoetanossulfônico) tendo pKa de 7,1 a 25°C e pH na faixa de cerca de 6,4-7,8; MOPS ácido (3-(N-morfolino}propanossulfônico) tendo pKa de 7,2 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 6,5-7,9; TES ácido (N- tris(hidroximetil}-metil-2-aminoetanossulfônico) tendo pKa de 7,4 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 6,8-8,2; MOBS ácido (4-{N- morfolino}butanossulfônico) tendo pKa de 7,6 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 6,9-8,3; DIPSO (3-(N,N-bis(2-hidroxietil} amino)-2-hidroxipropano)) tendo pKa de 7,52 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 7-8,2; TAPSO ácido (2- hidróxi-3 {tris(hidroximetil)metilamino}-l-propanossulfônico)) tendo pKa de 7,61 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 7-8,2; TAPS ácido (l(2-hidróxi-l, I- bis(hidroximetil)etil)amino}-1 -propanossulfônico)) tendo pKa de 8,4 a 0C e pH na faixa de cerca de 7,7-9,1; TABS ácido (N- tris(hidroxilmetil)metil-4-aminobutanossulfônico) tendo pKa de 8,9 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 8,2-9,6; AMPSO ácido (N-(l,l-dimetil-2-hidroxietil)- 3-amino-2-hidroxipropanossulfônico)) tendo pKa de 9,0 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 8,3-9,7; CHES ácido (2-cicloexilamino)etanossulfônico) tendo pKa de 9,5 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 8,6-10,0; CAPSO ácido (3-(cicloexilamino)-2-hidróxi-l-propanossulfônico) tendo pKa de 9,6 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 8,9-10,3; ou CAPS ácido (3-(cicloexilamino)- 1- propanossulfônico) tendo pKa de 10,4 a 25 0C e pH na faixa de cerca de 9,7- 11,1.
Em certas modalidades, uma composição da presente invenção é formulada em um tampão tendo um pH ligeiramente ácido, tal como de cerca de 6 a cerca de 6,8. Em tais modalidades, a capacidade tampão da composição desejavelmente permite que a composição chegue rapidamente a um pH fisiológico depois de ser administrada no paciente.
EXEMPLO 1
Duas misturas I e II são preparadas separadamente misturando os ingredientes listados na tabela 1. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 1
Ingrediente Quantidade Mistura I Maeugen® 0,2g Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,55 g Mistura II Propileno glicol 5g EDTA 0,1 mg Composto da fórmula IV 50 g
EXEMPLO 2:
Duas misturas I e II são preparadas separadamente misturando os ingredientes listados na tabela 2. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 2
Ingrediente Quantidade Mistura I Maeugen® 0,2 g Diclofenac 0,3g Carbopol 934P NF 0,25 g 99,25 g Agua purificada Mistura II Propileno glicol 5g EDTA 0,1 mg Composto da fórmula IV 50 g
EXEMPLO 3:
Duas misturas I e II são preparadas separadamente misturando os ingredientes listados na tabela 3. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 3
Ingrediente Quantidade Mistura I Lucentis® 0,2g Carbopol 934P NE 0,25 g Agua purificada 99,55 g Mistura II Propileno glicol 3g Triacetin 7g Composto da fórmula II 50 g EDTA 0,1 mg
EXEMPLO 4:
Duas misturas t e II são preparadas separadamente misturando os ingredientes listados na tabela 4. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2-6.4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 4
Ingrediente Quantidade Mistura I Lucentis® 0,3g N-isoxazol-3-il-4-(2-fenil- 1 H-imidazol-1 - 0,3g il)pirimidin-2-amina Carbopol 934P NF 0,25 g Oleo de oliva 99,15 g Mistura II Propileno glicol 7g Glicerina 3g Composto da fórmula III 50 Ciclosporina A g5 g HAP (30%) 0,5 mg Alexidine 2HCI 1 -2 ppm
Nota: "HAP" denota fosfonatos de hidroxialquila, tais como os
conhecidos com o nome comercial bequest®. EXEMPLO 5:
Os ingredientes listados na tabela 5 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 5
Ingrediente Quantidade (% em peso) Povidona 1,5 HAP (30 %) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,5 Lucentis® 0,1 Tiloxapol 0,25 BAK 10-100 ppm Agua purificada q.s. para 100
"BAK" BAK" denota cloreto de benzalcônio. EXEMPLO 6:
Os ingredientes listados na tabela 6 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 6
Ingrediente Quantidade (% em peso) Povidona 1,5 HA P (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 VEGF ribozima 0,1 Tyloxapol 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Agua purificada q.s. para 100
EXEMPLO 7:
Os ingredientes listados na tabela 7 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 7
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 Lucentiso 0,1 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2- 0,3 fenil- Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Oleo de girassol q.s. para 100
EXEMPLO 8: Os ingredientes listados na tabela 8 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 8
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 dsRNA tendo seqüência correspondente ao RNAm VEGF de fita simples 0,2 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2- fenil-1 H-imidazol-1 -il)pirimidin-2-amina (um inibidor de tirosina quinase) 0.3 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 -2 ppm Agua purificada q.s. para 100
EXEMPLO 9:
Os ingredientes listados na tabela 9 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 9
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP(30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 Lucentis® 0,2 DsRNA tendo seqüência que corresponde ao RNAm de VEGF de fita simples 0,2 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2- fenil-1 H-imidazol-1 -il)pirimidin-2-amina (um inibidor de tirosina quinase) 0,3 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 -2 ppm Amido de milho q.s. para 100
EXEMPLO 10:
Os ingredientes listados na tabela 10 são misturadas juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 10
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP (30 %) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 Maeugena 0,2 anticorpo contra polipeptídeo 0,3 N-(3 -metilisoxazol-5-il)-4-(2- 1 H-imidazol-1 -il)pirimidin-2-amina (um inibidor de tirosina quinase) 0,3 Tiloxapol (um agente tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Agua purificada q.s. para 100
Em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga deste ou um
sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente anti-inflamatório são incorporados em uma formulação para administração tópica, administração sistêmica, injeção periocular ou injeção intravítrea. Uma formulação intravítrea injetável pode desejavelmente compreender um veículo que fornece uma liberação prolongada dos ingredientes ativos, tal como por um período maior que cerca de 1 semana (ou maior que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses). Em certas modalidades, a formulação de liberação prolongada desejavelmente compreende um veículo que é insolúvel ou somente ligeiramente solúvel no vítreo. Um veículo como este pode ser um líquido a base de óleo, emulsão, gel ou semi-sólido. Exemplos não limitantes de líquidos a base de óleo incluem óleo de rícino, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de coco, óleo de sésamo, óleo de algodão, amido de milho, óleo de girassol, óleo de fígado de peixe, óleo de araquis e parafina líquida.
Em uma modalidade, um composto ou composição da presente invenção pode ser injetado intravitrealmente, por exemplo, através dos pares planos do corpo ciliar, para tratar ou prevenir glaucoma ou progressão deste usando uma agulha de calibre fino, tal como calibre 25-30. Tipicamente, uma quantidade de cerca de 25 pL a cerca de 100 \xL de uma composição compreendendo um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrada em um paciente. Uma concentração de tal DIGRA, pró-droga deste ou sal farmaceuticamente aceitável deste é selecionada das faixas descritas anteriormente.
Em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é incorporado em um dispositivo oftálmico que compreende um material biodegradável, e o dispositivo é implantado em um sujeito para fornecer um tratamento a longo prazo (por exemplo, mais que cerca de 1 semana ou mais que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses) da condição inflamatória crônica. Um dispositivo como este pode ser implantado por um versado na tecnologia no tecido ocular ou periocular do sujeito.
Ainda em um outro aspecto, um método para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos, que tem uma etiologia na inflamação, compreende: (a) fornecer uma composição compreendendo um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) administrar a um sujeito uma quantidade da composição em uma freqüência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou distúrbio no sujeito.
Em uma modalidade, a DIGRA é selecionado entre as descritas anteriormente.
Em uma outra modalidade, tal inflamação é uma inflamação
crônica.
Ainda em uma outra modalidade, condição ou distúrbio como este é selecionada do grupo que consiste em DR, AMD, DME, uveíte posterior, e combinações destes.
Em uma outra modalidade, a composição adicionalmente compreende: (i) um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA, uma pró- droga deste, e um farmaceuticamente aceitável deste; (ii) um agente antiangiogênico; ou (iii) uma combinação destes. Um agente anti-inflamatório ou agente antiangiogênico como este é selecionado entre os descritos anteriormente. A concentração de o DIGRA, uma pró-droga deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, o agente anti-inflamatório ou agente antiangiogênico é selecionado entre as faixas descritas anteriormente.
Em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com ou sem um agente anti- inflamatório adicional e/ou um agente antiangiogênico, é incorporado em uma formulação para administração tópica, administração sistêmica, injeção periocular ou injeção intravítrea. Uma formulação intravítrea injetável pode desejavelmente compreender um veículo que fornece uma liberação prolongada dos ingredientes ativos, tal como por um período maior que cerca de 1 semana (ou maior que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses).
Ainda em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é incorporado em um dispositivo oftálmico que compreende um material biodegradável, e o dispositivo é implantado em um sujeito para fornecer um tratamento a longo prazo (por exemplo, maior que cerca de 1 semana ou mais que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses) de uma doença da parte posterior dos olhos. Um dispositivo como este pode ser implantado por um versado na tecnologia na parte posterior dos olhos do paciente para a liberação prolongada do ingrediente ou ingredientes ativo. Um sistema ou dispositivo de implante típico adequado para uso em um método da presente invenção compreende uma matriz biodegradável com o ingrediente ou ingredientes ativo impregnado ou disperso nela. Exemplos não limitantes de sistemas ou dispositivos de implantes oftálmicos para a liberação prolongada de um ingrediente ativo são descritos nas patentes US 5.378.475; 5.773.019; 5.902.598; 6.001.386; 6.051.576; e 6.726.918; que estão aqui incorporados pela referência. Ainda em um outro aspecto, uma composição da presente invenção é administrada uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez por ano, duas vezes por ano, quatro vezes ao ano ou em uma freqüência adequada que é determinada apropriada para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou distúrbio.
Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos que tem uma etiologia na inflamação (em particular, inflamação crônica). O método compreende: (a) administrar uma quantidade de uma composição compreendendo um DIGRA, uma pró-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um sujeito em uma primeira freqüência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou distúrbio no sujeito; e (b) realizar um procedimento selecionado do grupo que consiste em protocoagulação, terapia fotodinâmica, e uma combinação destes no sujeito em uma segunda freqüência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou distúrbio no sujeito. Em uma modalidade, a composição adicionalmente compreende um agente anti- inflamatório a não ser um DIGRA, um agente antiangiogênico ou uma combinação destes. Exemplos não limitantes destes materiais são descritos aqui anteriormente.
Em uma modalidade, a primeira freqüência e a segunda freqüência são as mesmas. Em uma outra modalidade, a primeira freqüência e a segunda freqüência são diferentes. Ainda em uma outra modalidade, o dito administrar e o dito realizar são realizados seqüencialmente. Ainda em uma outra modalidade, o dito realizar é realizado antes do dito administrar. Em uma modalidade adicional, o dito realizar é realizado depois da administração. A primeira freqüência e a segunda freqüência pode ser, por exemplo, uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez ao ano, duas vezes ao ano, quatro vezes ao ano ou outras freqüências, a dita primeira freqüência e segunda freqüência sendo escolhidas da forma suposta apropriada para a condição e tratamento objetivos.
Na terapia de fotocoagulação, luz de alta energia de um laser é direcionada à vasculatura defeituosa para coagular o fluido nos novos vasos defeituosos ou em torno destes, dependendo da transferência de energia térmica gerada pelo laser ao tecido patológico. Sistemas de fotocoagulação são atualmente disponíveis.
Na terapia fotodinâmica ("PDT"), um fotosensibilizador (medicamento ativado pela luz) é administrado no paciente, tipicamente por meio da via intravenosa depois da aplicação de luz de comprimento de onda apropriado direcionada ao tecido patológico, tal como a vasculatura deficiente. As fontes de luz mais comumente usadas são laseres não térmicos ou diodos que emitem luz ("LEDs"). Depois da exposição à luz em um comprimento de onda absorvido pelo fotosensibilizador, uma cascata de transferência de energia é iniciada, culminando na formação de oxigênio reativo, que gera radicais livres. Estes radicais livres, por sua vez, rompem estruturas e funções celulares, levando à morte de células endoteliais e, assim, prevenindo neovascularização adicional. Exemplos não limitantes de fotosensibilizadores e métodos para PDT incluem os descritos nas patentes US 7.015.240 e 7.060.695; que estão aqui incorporadas pela referência. COMPARAÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES E DIGRAS
Uma das ações indesejáveis mais freqüentes de uma terapia com glicocorticóide é diabetes de esteróide. O motivo para esta condição indesejável é a estimulação de gliconeogênese no fígado pela indução da transcrição de enzimas hepáticas envolvidas na gliconeogênese e metabolismo de aminoácidos livres que são produzidos da degradação de proteínas (ação catabólica de glicocorticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosina aminotransferase ("TAT"). A atividade desta enzima pode ser determinada fotometricamente de culturas celulares de células de hepatoma de rato tratadas. Assim, a gliconeogênese por um glicocorticóide pode ser comparada à de um DIGRA medindo a atividade desta enzima. Por exemplo, em um procedimento, as células são tratadas por 24 horas com a substância de teste (um DIGRA ou glicocorticóide), e então a atividade TAT é medida. As atividades TAT para o DIGRA e glicocorticóide selecionados são então comparadas. Outras enzimas hepáticas podem ser usadas no lugar de TAT, tais como fosfoenolpiruvato carboxiquinase, glicose- 6-fosfatase ou frutose-2,6-bifosfatase. Alternativamente, os níveis de glicose sangüínea em um modelo animal podem ser medidos diretamente e comparados para sujeitos individuais que são tratados com um glicocorticóide para uma condição selecionada e os que são tratados com um DIGRA para a mesma condição.
Um outro resultado indesejável da terapia com glicocorticóide é catarata induzida por GC. O potencial cataratogênico de um composto ou composição pode ser determinado quantificando o efeito do composto ou composição no fluxo de íons potássio através da membrana das células do cristalino (tais como células epiteliais do cristalino de mamífero) in vitro. Um fluxo de íons como este pode ser determinado, por exemplo, por técnicas eletrofisiológicas ou técnicas de formação de imagem de fluxo iônico (tal como com o uso de corantes fluorescentes). Um método in-vitro exemplar para determinar o potencial cataratogênico de um composto ou composição é descrito no pedido de patente US 2102/9512, que está aqui incorporado pela referência.
Ainda um outro resultado indesejável da terapia de glicocorticóide é hipertensão. A pressão sangüínea de sujeitos adaptados similarmente tratados com glicocorticóide e DIGRA para uma condição inflamatória pode ser medida diretamente e comparada.
Ainda um outro resultado indesejável de terapia de glicocorticóide é maior IOP. IOP de sujeitos adaptados similarmente tratados com glicocorticóide e DIGRA para uma condição inflamatória pode ser medido diretamente e comparado.
TESTE: Comparação do DIGRA tendo a fórmula IV com dois corticosteróides e um NSAID no tratamento de inflamação 1. INTRODUÇÃO
Processos inflamatórios são de origem multidimensional e são caracterizados por eventos celular e molecular complexos que envolvem inúmeros componentes todos os quais não foram identificados. Prostaglandinas estão entre estes mediadores e exercem um papel importante em certas formas da inflamação ocular. Paracentese da câmara anterior no olho de coelho induz reação inflamatória em virtude do rompimento da barreira aquosa do sangue ("BAB"), que é mediada, pelo menos em parte, pela prostaglandina E2 [Referências 1-3 a seguir]. Administração intraocular ou tópica de PGE2 rompe o BAB. [Referência 4, a seguir]. O esquema de tratamento adotado neste estudo foi similar ao esquema de tratamento com NSAIDs clínico (Ocufen) usado por cirurgiões para pacientes antes da cirurgia de catarata. Investigou-se um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("BOL-303242-X", composto tendo a fórmula IV anterior) em diferentes doses em modelo de paracentese de coelho avaliando níveis de biomarcadores aquosos e atividade MPO do corpo ciliar da íris em comparação com veículo, dexametasona, loteprednol e flurbiprofeno.
2. MÉTODOS
2.1 Medicamentos e Materiais
2.1.1. Artigos de Teste
BOL-303242-X (0,1 %, 0,5 % e 1 % de formulações tópicas), lote 2676-MLC-107, Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester, USA.
Veículo (10 % de PEG 3350; 1 % de Tween 80; tampão de fosfato pH 7,00), lote 2676-MLC-107, B&L Rochester, USA. Visumetazona (0,1 % detopical formulation), Iot Dexametasona Τ253, Visufarma, Rome, Italy.
Lotemax® (0,5 % de Loteprednolformulation)'lot 078061> tópico B&L IOM, Macherio, Italy.
Ocufen® (0,03 % deformulation), lot E45324,
Flurbiprofeno tópico Allergan, Westport, Ireland. 2.2 Animais Espécies: coelho Raça: New Zealand Fonte: Morini (Reggio Emila, Italy) Sexo: Macho
Idade no início do experimento: 10 semanas Faixa de peso no início do experimento: 2,0-2,4 Kg Número total de animais: 28
Identificação: ouvido identificado com um código alfanumérico (isto é Al significa artigo de teste A e animal 1).
Justificativa: O coelho é uma espécie não roedora padrão usada nos estudos farmacodinâmicos. O número de animais usados neste estudo é, no julgamento dos investigadores envolvidos, o número mínimo necessário para realizar adequadamente este tipo de estudo e é consistente com a linha regulatória de todo o mundo.
Aclimatação/Quarentena: Depois da chegada, um membro da equipe de veterinários avaliou os animais quanto a sua saúde geral. Sete dias transcorreram entre a chegada do animal e o início do experimento de maneira a aclimatar os animais ao ambiente do laboratório e para observá-los quanto ao desenvolvimento de doença infecciosa.
Pecuária animal: Todos os animais foram alojados em uma quarto limpo e desinfectado, com uma temperatura constante (22 ± 1 °C), umidade (relativa, 30 %) e em um ciclo luz-escuro constante (luz acesa entre 8:00 e 20:00). Alimento comercial e água de torneira foram disponíveis ad libitum. Seus pesos corporais foram medidos logo antes do experimento (Tabela T-1). Todos os animais tinham um peso corporal dentro da parte central da curva de distribuição do peso corporal (10 %). Quatro coelhos foram substituídos por animais de idade e peso similar do mesmo vendedor em virtude de três deles mostrarem sinais de inflamação ocular e um morreu na chegada.
Condições de bem-estar dos animais: Todos os experimentos foram realizados de acordo com alinha do ARVO (Association for Research in Vision and Ofitalmology) no uso de animais em pesquisa. Não existe nenhum sistema de teste alternativo que seja adequadamente validado para permitir substituição do uso de animais vivos neste estudo. Todos os esforços foram feitos para obter a quantidade máxima de informação, reduzindo ao mesmo tempo a um mínimo o número de animais necessários para este estudo. Até o que se sabe, este estudo não é desnecessário ou duplicativo. O protocolo do estudo foi revisado e aprovado por Institutional Animal Care and Use Committee (IA.CUC) da University of Catania e segue os padrões aceitáveis de saúde e bem-estar do animal.
2.3 Preparações experimentais 2.3.1 Projeto e aleatorização do estudo Vinte oito coelhos foram aleatoriamente alocados em 7 grupos
(4 animais/cada) da forma mostrada na tabela a seguir.
Tabela 8
Grupo No. de coelhos Tratamento Observações e medições Terminação e ensaios I 4 CTR 50 μΐ. de gotas a 180, 120, 90, e 30 min antes da primeira paracentese, e 15, 30, 90 min depois da primeira paracentese. Observações clínicas e diâmetro da pupila a 180 e 5 minutos antes da primeira paracentese, e em 5 segundos antes da segunda paracentese Paracentese a 0 e 2 horas Finalização imediatamente depois da segunda paracentese Humor aquoso coletado para medições de proteína, leucócitos e LTB4. Corpo ciliar da íris coletado para medição da atividade MPO II 14 1 % de BOL III 4 0,5 % de BOL IV_ 14 0,1 % de BOL V_ 4 0,5 % de LE VI 4 0,1 % de Dex VII 4 0,03 % de F
CTR=veículo; BOL=BC)L-303242-X; LE= etabonato de loteprednol; Dex=dexametasona; F=Aurbiprofeno
Cada artigo de teste foi aleatoriamente destinada uma letra de
AaG
A = veículo (10 % de PEG3350/ 1 % de Tween 80/PB pH
7,00)
B = Ocufen (Fluorbiprofeno 0,03 %) C = Visumetazona (Desmetasona 0,1 %) D = Lotemax (etabonato de loetprednol 0,5 %) E = BOL-303242-X 0,1 % (1 mg/g) F = BOL-303242-X 0.5% (5 mg/g)
G = BOL-303242-X 1% (10 mg/g) 2.3.2 Preparação do reagente para o ensaio MPO
2.3.2.1 Tampão de fosfato (50 mM; pH=6)
3,9 g de NaH2PO4 2H20 foram dissolvidos em um frasco volumétrico para 500 mL com água. O pH foi ajustado para pH=6 com NaOH 3 N.
2.3.2.2 Brometo de hexa-decil-trimetil-amônio (0,5 %)
0,5 g de brometo de hexa-decil-trimetil-amônio foi dissolvido em 100 mL de tampão de fosfato. 2.3.2.3 Solução de o-dianisidina 2HC1 (0,0167%)/ H2O2 (0,000
5%)
A solução foi recém-preparada. Dez microlitros de H2O2 (30 % em peso) foram diluídos para 1 mL com água (solução A). 7,5 mg de o- dianisidina 2HC1 foram dissolvidos em 45 mL de tampão de fosfato e 75 μί de solução A foram adicionados.
2.4 Protocolos experimentais 2.4.1 Tratamento dos animais e coleta de amostra Cada coelho foi colocado em um dispositivo de restrição e identificado com o código alfanumérico. As formulações foram instiladas (50 pL) no saco conjuntival de ambos os olhos 180, 120, 90 e 30 min antes da primeira paracentese; então 15, 30, 90 min depois da primeira paracentese. Para realizar a primeira paracentese os animais foram anestesiados por injeção intravenosa de 5mg/kg de Zoletil® (Virrbac; 2,5mg/kg de tiletamina HCl e 2,5mg/kg de zolazepam HCl) e uma gota de anestésico local (Novesina®, Novartis) foi administrada ao olho. A Paracentese da câmara anterior foi realizada com uma agulha 26 G anexada a uma seringa de tuberculina; a agulha foi introduzida na câmara anterior por meio da córnea, tomando cuidado para não danificar os tecidos. Duas horas depois da primeira paracentese, os animais foram sacrificados com 0,4 mL de Tanax® (Intervet International B.V.) e a segunda paracentese foi realizada. Cerca de 100 de humor aquoso foram removidos da segunda paracentese. Humor aquoso foi imediatamente dividido em quatro alíquotas e armazenado a-80 0C até a análise. Então ambos os olhos foram nucleados e o corpo ciliar da íris foi cuidadosamente excisado, colocado em tubos de polipropileno, e armazenados a-80 0C até a análise.
2.4.2 Medição do diâmetro da pupila
O diâmetro da pupila de ambos os olhos foi medido com um paquímetro Castroviejo 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese.
2.4.3 Avaliação clínica
A avaliação clínica de ambos os olhos foi realizada por uma lâmpada de fenda (4179-T; Sbisa, Italy) a 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min andas da segunda paracentese. A pontuação clínica foi designada de acordo com o seguinte esquema:
0 = normal
1 = dilatação discreta dos vasos da íris e conjuntiva
2 = dilatação moderada dos vasos da íris e conjuntiva
3 = hiperemia iridal intensa com brilho na câmara anterior 4 = hiperemia iridal intensa com brilho na câmara anterior e presença de exudatos fibrinosos.
2.4.4 Medição de prostaglandina E2 (PGE2)
Para a determinação quantitativa de PGE2 no humor aquoso usou-se o estojo de imunoensaio de PGE2 (R&D Systems; Cat.No. KGE004; Lot.No. 240010). Onze microlitros ou 16 μΕ de humor aquoso foram diluídos para 110 μΕ ou 160 μΕ com a solução diluente calibradora fornecida com o estojo. Cem microlitros de amostras e de padrões foram carregados em uma placa de 96 poços e registrado em um esboço de placa. Amostras foram tratadas seguindo o procedimento de ensaio descrito no estojo. Um leitor de microplaca (GDV, Italy; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (correção do comprimento de onda a 540 nm) foi usado para fazer a calibração e analisar as amostras.
2.4.5 Medição de proteína
Para a determinação da concentração de proteína no humor
aquoso usou-se o estojo de quantificação de proteína (Fluka; Cat.No. 77371; Lot.No. 1303129). Cinco microlitros de humor aquoso foram diluídos para 100 μΕ com água. Vinte microlitros de amostras e de padrões foram carregados em uma placa de 96 poços e registrado em um esboços de placa. Amostras foram tratadas seguindo o procedimento do ensaio descrito no estojo. Um leitor de microplaca (GDV, Italy; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 670 nm foi usado para fazer a calibração a analisar as amostras.
2.4.6 Medição de leucócitos (PMN)
Para a determinação do número de leucócitos usou-se um hemocitômetro (Improved Neubauer Chamber; Brigth-lina, Hausser Scientific) e um microscópio Polivar 2 (Reichert-Jung).
2.4.7 Medição de leucotrieno B4 (LTB4)
Para a determinação quantitativa da concentração de LTB4 no humor aquoso usou-se o estojo de imunoensaio LTB4 (R&D Systems; Cat.No. KGE006; Lot.No. 243623). 11 |iL de humor aquoso foram diluídos para 110 μΐ. com a solução diluente calibradora fornecida com o estojo. 100 μ L de amostras e de padrão foram carregados em uma placa de 96 poços e registrado em um esboço de placa. Amostras foram tratadas seguindo o procedimento de ensaio descrito no estojo. Um leitor de microplaca (GDV, Italy; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (correção de comprimento de onda a 540 nm) foi usado para fazer a calibração e analisar as amostras.
2.4.8 Medição de mieloperoxidase (MPO)
A atividade de MPO foi medida da forma previamente descrita por Williams et al. [5] Os corpos ciliares da íris foram cuidadosamente secos, pesados e imergidos em 1 mL de solução de brometo de hexadecil-trimetil- amônio. Então, as amostras foram sonicadas por 10 segundos em gelo por um homogeneizador de ultras-som (HD 2070, Bandelin electronic), congeladas- descongeladas três vezes, sonicadas por 10 segundos e centrifugadas a 14.000 g por 10 minutos para remover fragmentos celulares. Uma alíquota do sobrenadante (40-200 μΐ,) foi diluída para 3 mL com a solução o-dianisidina 2HC1 / H2O2. A mudança na absorbância a 460 nm foi continuamente monitorada por 5 minutos por um espectrofotômetro (UV/vis Spectrometer Lambda EZ 201; Perkin Elmer). A inclinação da linha (Δ/min) foi determinada para cada amostra e usada para calcular o número de unidades de MPO no tecido como se segue:
unidadesdeMPO / g = ^ min)· 10
ε.μΖ,./wg
Ondes = 11,3 mM"1
Valores foram expressos como unidades de MPO/g de tecido.
2.5 Análise dos dados
Diâmetro da pupila, PGE2, proteína, PMN, e MPO foram expressos como média ± SEM. Análise estatística foi realizada usando ANOVA seguido por um teste post-hoc de Newman-Keuls. A pontuação clínica foi expressa como % dos olhos e a análise estatística foi realizada usando Kruskal-Wallis seguido por um teste post hoc de Dunn. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo em ambos os casos. Prism 4 software (GraphPad Software, Inc.) foi usado para análise e gráficos.
3. RESULTADOS 3.1 Medição do diâmetro da pupila
Os dados da fileira estão apresentados nas tabelas T-2 e T-3. Nenhuma significância estatística foi encontrada entre o CRT e todos os tratamentos.
3.2 Avaliação clínica
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T-4 e T-5.
Somente o grupo LE 0,5 % mostrou uma diferença significativa em função de CTR (p<0,05).
3.3 Medição de prostaglandina E2 (PGE2)
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T-6 e T-7.
Os tratamentos 0,03 % de F, 0,5 % de LE, 0,1 % de BOL, e 0,5 % de BOL foram estatisticamente significativos em função de CTR (p<0,05).
3.4 Medição de proteína
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T-8 e T-9. Observou-se uma significância estatística para os tratamentos 0,03 % de F e 1
% de BOL vs CTR com p<0,001, e 0,5 % de BOL vs CTR com p<0,05.
3.5 Medição de leucócitos (PMN)
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T- 10 e T41. Todos os tratamentos foram estatisticamente significativos vs CTR (p<0,001).
3.6 Medição de leucotrieno B4 (LTB4)
Todas as amostras estavam abaixo do limite de quantificação (cerca de 0,2 ng/mL) do ensaio.
3.7 Medição de mieloperoxidase (MPO)
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T- 12 e T- 13. Observou-se uma significância estatística para todos os tratamentos vs CTR com p<0,001 para 0,03 % de F, e p<0,001 para 0,1 % de Dex, 0,5 % de J.F, 0,1 % de BOL, 0,5 % de BOL e 1 % de BOL.
4. DISCUSSÃO
As conclusões preliminares dos dados gerados são:
• BOL-303242-X é ativo neste modelo.
• não houve uma grande diferença entre estas concentrações de BOL-303242-X e NSAID e controles positivos de esteróide.
Não houve uma dose-resposta profunda para BOL-303242-X, talvez em virtude de se estar tanto em uma eficácia máxima quanto em uma exposição de medicamento máxima nestas doses. Entretanto, os resultados mostram que BOL-303242-X é um medicamento anti-inflamatório tão efetivo quanto alguns esteróides ou NSAID comumente aceitos da tecnologia anterior. Alguns outros dados muito preliminares (não mostrados) sugerem que BOL-303242-X não tem alguns dos efeitos colaterais de corticosteróides.
5. REFERENCIAS
1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin- mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498.
2. Neufeld AR, Sears ML (1973). The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit
eye. Exp Eye Res, 17, 445-448.
3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20, 255-270.
4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In:
Sears, ML (ed) Pharmacology of the eye. Springer-Verlag, New York, pp 311-365.
5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polimorfonuclear leucocito infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2:465-469.
Tabela T- 1: Peso corporal do coelho medido logo antes do
experimento
ID do coelho Sexo Peso corporal (g) Al M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 BI M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 Dl, M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 E 1 M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 Fl M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 01 M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 Mean 士 S,D, 2236,8 士 89,2
Tabela T-2 Dados brutos de diametro da pupila a-180 min
(basal),-5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese), e calculada diferen^a entre ο valor a +115 min
e ο valor a-180 min.
Tratamento ID do coelho Olho diametro r (mm) Tl:-180 min T2:-5 min T3:+115 min A(T3-T1) CTR AI DX 6,0 5,5 4,0 -2,0 SX 5,5 5,5 4,0 -15 A2 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 A3 DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 A4 DX 6,0 6,5 5,0 -1,0 Ill I SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 0,03 %F 131 DX 5,0 6,0 4,0 -1,0 SX 5,0 6,0 3,5 -1,5 B2 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 6,0 7,0 5,0 -1,0 _ B3 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 6,0 0,0 B4 DX 5,5 6,0 5,5 0,0 SX 6,0 5,5 5,0 -1,0 0,1% Dex C 1 DX 6,0 5,5 5,5 -0,5 SX 7,0 6,5 5,5 -1,5 C2 DX 5,5 6,5 6,0 0,5 SX 5,5 6,0 5,5 0,0 C3 DX 6,5 6,0 4,5 -2,0 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 C4 DX 6,5 7,0 6,0 -0,5 SX 7,0 7,5 6,5 -0,5 0,5% LE D 1 DX 6,0 6,0 4,5 -1,5 SX 6,0 6,0 5,0 -1,0 D2 DX 6,5 6,5 5,5 -1,0 SX 6,5 6,5 5,5 -1,0 D3 DX 6,0 6,0 6,0 0,0 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 D4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 0,1% BOL El DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 E2 DX 6,5 7,0 5,0 -1,5 SX 6,5 7,0 6,0 -0,5 E3 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,5 6,5 -1,0 E4 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 7,0 7,0 5,5 -1,5 0,5% BOL F 1 DX 8,0 8,0 6,5 -1,5 SX 8,0 8,0 6,5 -1,5 F2 DX 7,0 7,0 6,5 -0,5 SX 7,0 7,0 6,0 -1,0 F3 DX 7,5 7,5 7,0 -0,5 SX 8,0 8,0 7,0 -1,0 F4 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,0 6,5 -1,0 1%B0L I Gl DX 6,0 6,0 5,5 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 G2 DX 6,0 6,5 5,0 -1,0 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 G3 DX 6,5 7,0 5,5 -1,0 SX 6,5 7,0 5,0 -1,5 G4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,0 6,0 -0,5
Tabela T-3 Diferer^a entre ο valor de diametro da pupila a
T3=+ 115 min (5 min antes da segunda paracentese) e ο valor a Tl =-180 min
(basal) (Media 士 SEM)·
Tratamento ID do grupo de coelho Media (mm) A(T3-T I) SEM η CTR A -1,4 0,12 8 0,03% F B -0,9 0,22 8 0,1% Dex C -0,8 0,30 8 0,5% LE D -0,9 0,18 8 0,1% BOL E -1,1 0,16 8 0,5% BOL F -1,0 0,13 8 1%B0L G -0,9 0,15 8
T-4 Dados brutos da pontuagSo clinica a-180 min (basal),-5
min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da
segunda paracentese).
Tratamento IDdo coelho Olho Pontuafao clinica -180 min -5 min +115 min CTR AI DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0,03% F BI DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 0,1% Dex Cl DX 0 0 1 SX 0 0 I C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0,5% LE D 1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 I SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0,1% BOL El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0,5% BOL FI DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 1% BOL 01 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2
Tabela T-5 Pontuagao clinica expressa como porcentagem dos
οIhos a-180 min (basal),-5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a + 115 min (5 min antes da segunda paracentese)
Tratamento ID do grupo de Coelho N (Olhos ) Pontuafao (%) 0 1 2 3 4 -180 min CTR A 8 100 -- — — 0,03% F B 8 100 -- 0,1% Dex C 8 100 — — -- 0,5% LE D 8 100 — — — — 0,1% BOL E 8 100 — — 0,5% BOL F 8 100 — — — l%BOL G 8 100 -- -5 min CTR A 8 75 25 — — — 0,03% F B 8 100 -- — 0,1% Dex C 8 75 25 — — 0,5% LE D 8 100 — — — 0,1% BOL E 8 100 0,5% BOL F 8 100 — — — — l%BOL G 8 100 — +115 min CTR A 8 -- -- 25 75 0,03% F B 8 100 — 0,1% Dex C 8 75 25 0,5% LE D 8 75 25 — — 0,1% BOL E 8 75 25 — 0,5% BOL F 8 37,5 62，5 — — 1%B0L G 8 100
Tabela T-6 Dados brutos de niveis de PGE2 em amostras de
humor aquoso coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra PGE2 (ng/ml) CTR 2-A1-DX 3,81 2-A I-SX 2,91 2-A2-DX 4,77 2-A2-SX iN/A 2-A3-DX 1,46 2-A3-SX 3,00 2-A4-DX 1,87 2-A4-SX 1,88 0,03% F 2-B I-DX 1,04 2-B I-SX 0,75 2-B2-DX 0,85 2-B2-SX 1,11 2-B3-DX 2,11 2-B3-SX 0,93 2-B4-DX 0,61 2-B4-SX 2,11 0,1% Dex 2-C I-DX 2,51 2-C I-SX N/A 2-C2-DX 2,32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2,10 2-C3-SX 3,03 2-C4-DX 2,32 2-C4-SX 1,30 0,5% LE 2-D I-DX 2N/D 2-D I-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0,23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0,68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1,10
1NZA= nao disponivel
2
N/D = nao detectavel, abaixo do limite de quantifica^So Tabela T-7 Niveis de PGE2 em amostras de humor aquoso coletados na segunda paracentese (Media 士 SEM).
Tratamento Grupo de amostra Media (ng/ml) SEM η CTR A 2,815 0,449 7 0,03% F B 1,189 0,209 8 0,1% Dex- C 2,263 0,232 6 0,5% LE D 0,672 0,250 3 0,1% BOL E 1,452 0,221 6 0,5% BOL F 1,384 0,306 7 1% BOL G 2,168 0,586 6
Tabela T-8 Dados brutos de niveis de proteina em amostras de
humor aquoso coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra Proteina (mg/ml) CTR 2-A1-DX 50,24 2-A1-SX 53,51 2-A2-DX 28,73 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 40,09 2-A3-SX 30,84 2-A4-DX 41,79 2-A4-SX 30,35 0,03% F 2-B1-DX 20,78 2-B1-SX 28,80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23,41 2-B3-DX 20,21 2-B3-SX 17,53 2-B4-DX 15,12 2-B4-SX 20,52 0,1% Dex 2-C1-DX 31,31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31,81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35,95 2-C3-SX 37,15 2-C4-DX 32,12 2-C4-SX 32,40 0,5% LE 2-D1-DX 36,14 2-D1-SX 39,10 2-D2-DX 34,69 2-D2-SX 26,10 2-D3-DX 26,30 2-D3-SX 28,16 2-D4-DX 40,90 2-D4-SX 39,85 0,1% BOL 2-E1-DX 34,87 2-E1-SX 34,41 2-E2-DX 31,14 2-E2-SX 22,82 2-E3-DX 29,46 2-E3-SX 31,69 2-E4-DX 35,70 2-E4-SX 49,25 0,5% BOL 2-F1-DX 33,98 2-F1-SX 33,65 2-F2-DX 19,99 2-F2-SX 27,11 2-F3-DX 19,72 2-F3-SX 36,35 2-F4-DX 27,71 2-F4-SX 32,24 l%BOL 2-G1-DX 20,99 2-G1-SX 21,48 2-G2-DX 15,11 2-G2-SX 20,28 2-G3-DX 20,94 2-G3-SX 21,89 2-G4-DX 20,03 2-G4-SX 30,76
Tabela T-9 Niveis de proteina em amostras de humor aquoso
coletadas na segunda paracentese (Media 士SEM)
Tratamento Grupo de amostra Media (mg/ml) SEM η CTR A 39,364 3,754 7 0,03% F B 20,910 1,648 7 0,1% Dex C 33,457 1,001 6 0,5% LE D 33,905 2,190 8 0,1% BOL E 33,667 2,655 8 0,5% BOL F 28,844 2,249 8 1% BOL G 21,435 1,529 8
Tabela T-IO Dados brutos de numeros PMN em amostras de
humor aquoso coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra PMN (ηώηεΓο/μΙ) CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX IN/A 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 0,03% F 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 0,1% Dex 2-C I-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0,5% LE 2-D I-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 0,1% BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 0,5% BOL 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1%B0L 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20
1NZA= nao disponivel
Tabela T-Il Niimeros PMN em amostras de humor aquoso
coletadas na segunda paracentese (Media 士 SEM).
Tratamento Grupo de amostra Media (ηύιηεΓο/μΙ) SEM η CTR A 68,571 6,701 7 0.03% F B 30,000 5,345 7 0.1% Dex C 30,000 5,164 6 0.5% LE D 28,333 4,014 6 0.1% BOL E 28,333 5,426 6 0.5% BOL F 21,250 4,407 8 l%BOL G 28,750 2,950 8
Tabela T-12 Dados brutos de atividade MPO em amostras de
corpo ciliar da iris coletadas na segunda paracentese.
Tratamento Amostra Peso corporal da iris ciliar (mg) 1Volume (μΐ) 2 Δ/min MPO Unid/g CTR Al-DX 41,7 40 0,021 1,11 Al-SX 42,3 40 0,024 1,26 A2-DX 46,6 40 0,039 1,85 A2-SX 40,5 40 0,037 2,02 A3-DX 48,9 40 0,075 3,39 A3-SX 51,1 40 0,049 2,12 A4-DX 36,6 40 0,013 0,79 A4-SX 38,8 40 0,019 1,08 0,03% F BI-DX 39,5 100 0,049 1,10 BI-SX 42,7 100 0,082 1,70 B2-DX 34,1 100 0,013 0,34 B2-SX 36,6 100 0,031 0,75 B3-DX 45,6 100 0,038 0,74 B3-SX 38,0 100 0,027 0,63 B4-DX 40,1 100 0,033 0,73 B4-SX 42,6 100 0,061 1,27 0,1% Dex C I-DX 36,4 100 0,029 0,71 CI-SX 45,8 100 0,031 0,60 C2-DX 42,9 100 0,064 1,32 C2-SX 42,7 100 0,023 0,48 C3-DX 43,0 100 0,019 0,39 C3-SX 46,8 100 0,024 0,45 C4-DX 42,3 100 0,023 0,48 C4-SX 36,1 100 0,021 0,51 0,5% LE Dl-DX 38,9 200 0,026 0,30 Dl-SX 44,7 200 0,053 0,51 D2-DX 35,9 200 0,067 0,81 D2-SX 40,7 200 0,055 0,60 D3-DX 46,3 200 0,076 0,73 D3-SX 41,9 200 0,096 1,01 D4-DX 46,7 3N/A N/A N/A D4-SX 32,9 N/A N/A N/A 0,1% BOL El-DX 43,6 100 0,051 1,04 El-SX 37,2 100 0,042 1,00 E2-DX 32,6 100 0,042 1,14 E2-SX 37,4 100 0,045 1,06 E3-DX 36,2 100 0,050 1,22 E3-SX 45,1 100 0,031 0,61 E4-DX 30,4 100 0,036 1,05 E4-SX 42,3 100 0,031 0,65 0,5% BOL Fl-DX 45,8 100 0,044 0,85 Fl-SX 38,2 100 0,040 0,93 F2-DX 34,9 100 0,031 0,79 F2-SX 42,0 100 0,049 1,03 F3-DX 39,1 100 0,033 0,75 F3-SX 40,6 100 0,034 0,74 F4-DX 36,2 100 0,022 0,54 F4-SX 39,5 100 0,026 0,58 l%BOL Gl-DX 32,4 100 0,024 0,66 Gl-SX 43,1 100 0,033 0,68 G2-DX 30,6 100 0,017 0,49 G2-SX 39,9 100 0,018 0,40 G3-DX 41,3 100 0,016 0,34 G3-SX 44,9 100 0,052 1,02 G4-DX 36,6 100 0,013 0,31 G4-SX 36,9 100 0,018 0,43
'volume = aliquota (μί) do sobrenadante diluida para 3 mL para a analise.
2 ♦
Δ/min = media da inclinaySo da linha registrada a cada 15 segundos por 5 minutos
3N/A = nao disponivel
5
Tabela T-13 Atividade MPO nas amostras de corpo ciliar da iris coletadas depois da segunda paracentese
Tratamento Grupo de Amostra Media MPO Unid/g SEM η CTR A 1,703 0,297 8 0,03% F B 0,906 0,151 8 0,1% Dex C 0,618 0,106 8 0,5% LE D 0,661 0,102 6 0,1% BOL E 0,971 0,079 8 0,5% BOL F 0,775 0,058 8 l%BOL G 0,542 0,083 8
Embora modalidades especificas da presente inven^ao tenham
sido descritas anteriormente, versados na tecnologia perceberao que muitos equivalentes, modifica9oes, substitui9oes e varia9oes podem ser feitas nela sem fugir do espirito e escopo da invenyao, da forma definida nas
reivindica9oes em anexo.

Claims (25)

1. Composi9ao, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um agonista do receptor de glicocorticoide dissociado ("DIGRA"), uma pro- droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste; e (b) um agente anti-infeccioso, em que ο DIGRA tem a formula I <formula>formula see original document page 122</formula> em que AeQ sao independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila substituido por pelo menos um atomo de halogenio, grupo ciano, grupo hidroxi ou grupo alcoxi CrCi0; R1, R2, e R3 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1-C5 nao substituidos e substituidos; B e um grupo alquileno C1-C5; Deo grupo-NH-ou-NR'-, em que R1 e um grupo alquila CrC5; e E e ο grupo hidroxi; e em que dito DIGRA, as pro-drogas deste ou os sais farmaceuticamente aceitaveis deste; e dito agente anti-infeccioso estao presentes em quantidades eficazes para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou aliviar uma infec9ao e sequelas inflamatorias destes.
2. Composi9ao, de acordo com a reivindica9ao 1, caracterizada pelo fato de que a dita infec9ao e selecionada do grupo que consiste em herpes simplex queratite, herpes zoster queratite, queratite bacteriana, queratite fungica, queratite fusario, queratite acantamoeba, retinite de citomegalovirus, retinite de toxoplasma, conjuntivite de herpes zoster, conjuntivite bacteriana, infec9ao bacteriana de humores aquosos e vitreos, endoftalmite, panoftalmite, tracoma, e combinaq^es destes.
3. Composifao, de acordo com a reivindicaQao 2, caracterizada pelo fato de que a composi^ao causa um nivel menor de pelo menos um efeito colateral adverso em um sujeito que uma outra composifao compreendendo pelo menos um glicocorticoide usado para tratar, controlar, reduzir ou melhorar a mesma condifao.
4. Composigao, de acordo com a reivindicagSo 3, caracterizada pelo fato de que ο dito nivel do dito pelo menos um efeito colateral adverso e determinado por teste in vitro.
5. Composi9ao, de acordo com a reivindica^ao 3, caracterizada pelo fato de que ο dito nivel do dito pelo menos um efeito colateral adverso e determinado in vivo.
6. Composifao, de acordo com a reivindica^So 5, caracterizada pelo fato de que ο dito pelo menos um glicocorticoide e selecionado do grupo que consiste em dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, loteprednol etabonate, sais fisiologicamente aceitaveis destes, combinafoes destes, e misturas destes.
7. Composi^ao, de acordo com a reivindica^So 6, caracterizada pelo fato de que ο dito pelo menos um efeito colateral adverso e selecionado do grupo que consiste em glaucoma, catarata, hipertensao, hiperglicemia, hiperlipidemia, e hipercolesterolemia.
8. Composi9ao, de acordo com a reivindica^ao 1, caracterizada pelo fato de que ο DIGRA tem a formula I <formula>formula see original document page 123</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituido por um atomo de halogenio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituido por um grupo alquila C1-C10; ReR sao independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1- C5 nao substituido e substituido; B e um grupo alquileno C1-C3； Deo grupo- NH-; Eeo grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo alquila Cj-Cio completamente halogenado.
9. Composi?So, de acordo com a reivindicagao 1，caracterizada pelo fato de que ο DIGRA tem a formula I <formula>formula see original document page 124</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituido por um atomo de fliior; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituido por um grupo metila; ReR sao independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila Ci- C5 nao substituido e substituido; B e um grupo alquileno C1-C3； Deo grupo -NH-; Eeo grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo trifluorometila.
10. Composi?So， de acordo com a reivindicagSo 1， caracterizada pelo fato de que ο DIGRA tem a formula II <formula>formula see original document page 124</formula> (II) em que R4 e R5 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogSnio, halogenio, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-Cio, grupos alquila C1-Cio nao substituidos lineares ou ramificados, grupos alquila CrCi0 lineares ou ramificados substituidos, grupos alquila ciclicos C3-C10 nao substituidos e grupos alquila ciclicos C3-C10 substituidos.
11. ComposigSo, de acordo com a reivindicayao 1, caracterizada pelo fato de que ο DIGRA tem a formula III em que R4 e R5 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, halogenio, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-Cio, grupos alquila C1-Ci0 lineares ou ramificados nao substituidos, grupos alquila Ci-C10 lineares ou ramificados substituidos, grupos alquila ciclicos C3-Ci0 nao substituidos e grupos alquila ciclicos C3-C10 substituidos.
12. Composi9ao, de acordo com a reivindica9ao 1, caracterizada pelo fato de que 0 DIGRA tem a formula IV <formula>formula see original document page 125</formula>
13. Composi^ao, de acordo com a reivindica^ao 11, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um agente anti- inflamatorio adicional selecionado do grupo que consiste em medicamentos anti-inflamatorios nao esteroidais ("NSAIDs"), ligantes do receptor ativado proliferador de peroxissoma ("PPAR"), combina90es destes, e misturas destes.
14. Uso de um (a) agonista e (b) um agente anti-infeccioso, ο agonista sendo um agonista do receptor de glicocorticoide dissociado ("DIGRA"), uma pro-droga deste ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste; caracterizado pelo fato de ser para uma prepara^ao de um medicamento para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou aliviar uma infec9ao de um olho e sequela inflamatoria do mesmo; em que ο DIGRA tem a formula I <formula>formula see original document page 126</formula> em que AeQ sao independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila substituido por pelo menos um atomo de halogenio, grupo ciano, grupo hidroxi ou grupo alcoxi C1-Cio; R1, R2, e R3 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1-C5 nao substituidos e substituidos; B e um grupo alquileno CrC5; Deo grupo-NH-ou-NR'-, em que R1 e um grupo alquila CrC5; e E e ο grupo hidroxi; e em que dito DIGRA, as pro-drogas deste ou os sais farmaceuticamente aceitaveis deste; e dito agente anti-infeccioso estao presentes em quantidades de medicamento eficaz para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou aliviar uma infecgao e sequelas inflamatorias destes.
15. Uso de acordo com a reivindica^So 14, caracterizado pelo fato de que a dita infecfao e selecionada do grupo que consiste em herpes simplex queratite, herpes zoster queratite, queratite bacteriana, queratite fiingica, queratite fusario, queratite acantamoeba, retinite de citomegalovirus, retinite de toxoplasma, conjuntivite de herpes zoster, conjuntivite bacteriana, infec9ao bacteriana de humores aquosos e vitreos, endoftalmite, panoftalmite, tracoma, e combinagdes destes.
16. Uso de acordo com a reivindica^So 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que ο medicamento, quando administrado a um individuo em necessidade de dito tratamento, controle, redi^So, melhora, ou alivio, causa um nivel inferior de pelo menos um efeito colateral adverso em um individuo do que outro medicamento compreendendo pelo menos um glicocorticoide usado para tratar, controlar, reduzir ou melhorar a mesma condigao.
17. Uso, de acordo com a reivindicafao 16, caracterizado pelo fato de que ο dito nivel do dito pelo menos um efeito colateral adverso e determinado por teste in vitro.
18. Uso, de acordo com a reivindica^ao 16，caracterizado pelo fato de que ο dito nivel do dito pelo menos um efeito colateral adverso e determinado in vivo.
19. Uso, de acordo com a reivindica9ao 16’ caracterizado pelo fato de que ο dito pelo menos um glicocorticoide e selecionado do grupo que consiste em dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, loteprednol etabonate, sais fisiologicamente aceitaveis destes, combina^oes destes, e misturas destes.
20. Uso, de acordo com a reivindicayao 16, caracterizado pelo fato de que ο dito pelo menos um efeito colateral adverso e selecionado do grupo que consiste em glaucoma, catarata, hipertensao, hiperglicemia, hiperlipidemia, e hipercolesterolemia.
21. Uso, de acordo com a reivindica9ao 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que ο DIGRA tem a formula I <formula>formula see original document page 127</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituido por um atomo de halogenio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituido por um grupo alquila CpCio； ReR sao independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila Ci- C5 nao substituido e substituido; B e um grupo alquileno C1-C3; Deo grupo- NH-; Eeo grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo alquila C1-Cio completamente halogenado.
22. Uso, de acordo com a reivindica9ao 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que ο DIGRA tem a formula I em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituido por um atomo de fluor; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituido por um grupo metila; R1 e R2 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1- C5 nao substituido e substituido; B e um grupo alquileno C1-C3; Deo grupo -NH-; Eeo grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo trifluorometila.
23. Uso, de acordo com a reivindica9ao 14 ou 15， caracterizado pelo fato de que ο DIGRA tem a formula II em que R4 e R5 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, halogenio, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-Cio, grupos alquila C1-C1O nao substituidos lineares ou ramificados, grupos alquila C1-C1O lineares ou ramificados substituidos, grupos alquila ciclicos C3-Cio nao substituidos e grupos alquila ciclicos C3-C10 substituidos.
24. Uso, de acordo com a reivindicagao 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que ο DIGRA tem a formula III <formula>formula see original document page 129</formula> em que R4 e R5 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, halogenio, ciano, hidroxi, grupos alcoxi Ci-C 10， grupos alquila C1-C10 lineares ou ramificados nao substituidos, grupos alquila C1-Cio lineares ou ramificados substituidos, grupos alquila ciclicos C3-Cio nao substituidos e grupos alquila ciclicos C3-C10 substituidos.
25. Uso, de acordo com a reivindicagao 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que 0 DIGRA tem a formula IV
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