BRPI0714804A2

BRPI0714804A2 - urotensin receptor antagonists ii

Info

Publication number: BRPI0714804A2
Application number: BRPI0714804-6A
Authority: BR
Inventors: Shyamali Ghosh; William A Kinney; Edward C Lawson; Diane K Luci; Bruce E Maryanoff; Francois Maria Sommen; Yongchun Pan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-07-31
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2013-05-21

Abstract

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE UROTENSINA II. A invenção é direcionada a antagonistas de receptor de Urotensina II. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a certos novos compostos e métodos para preparo de compostos, composições, intermediários e derivados destes. Composições farmacêuticas e métodos para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II usando compostos da invenção são também descritos.UROTENSIN RECEPTOR ANTAGONISTS II. The invention is directed to Urotensin II receptor antagonists. More specifically, the present invention relates to certain novel compounds and methods for preparing compounds, compositions, intermediates and derivatives thereof. Pharmaceutical compositions and methods for treating or ameliorating a Urotensin II-mediated disorder using compounds of the invention are also described.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGO- NISTAS DE RECEPTOR DE UROTENSINA II".Report of the Invention Patent for "UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGENISTS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOSCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

Este presente pedido reivindica benefício de Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos No. de Série 60/834.720 depositado em 31 de julho de 2006, que é incorporado aqui através de referência em sua tota- lidade e para todos os propósitos. CAMPO DA INVENÇÃOThis application claims benefit of United States Provisional Patent Application Serial No. 60 / 834,720 filed July 31, 2006, which is incorporated herein by reference in its entirety and for all purposes. FIELD OF INVENTION

A presente invenção refere-se a certos novos compostos, méto- dos para preparo de compostos, composições, intermediários e derivados destes e métodos para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são antagonistas de receptor de Urotensina Il úteis para tratamento ou melhora de distúrbios mediados por Urotensina II. ANTECEDENTES DA INVENÇÃOThe present invention relates to certain novel compounds, methods for preparing compounds, compositions, intermediates and derivatives thereof and methods for treating or ameliorating a Urotensin II-mediated disorder. More particularly, the compounds of the present invention are Urotensin II receptor antagonists useful for treating or ameliorating Urotensin II mediated disorders. BACKGROUND OF THE INVENTION

Urotensina Il (U II) é um peptídeo cíclico ligado a cisteína, que exerce potentes efeitos nos sistemas nervosos cardiovasculares, renais, pancreáticos, e centrais. Originalmente, esta substância foi isolada da urófi- se (um órgão neurosecretório caudal) do peixe goby (Gillichthys mirabilis) como um 12-mer, AGTAD-ciclo(CFWKYC)-V (D. Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I. I. Geschwind, M. Barkley, R. S. Nishioka, H. A. Bem, Proc. NatL Acad. Sei. USA 1980, 77, 5021-5024), mas ela já foi identificada em todas as classes de vertebrados. A composição de U Il varia de 11 aminoácidos em humanos a 14 aminoácidos em camundongos, sempre com um macro- ciclo ligado a cisteína conservado, CFWKYC. Recentemente, o receptor de U Il foi identificado (R. S. Ames, Η. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette, Ν. V. Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W. Coatney, Z. Ao, J. Disa, S. D. Holmes, J. M. Stadel, J. D. Martin, W.-S. Liu, G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNuIty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Shabon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, Ε. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Dou- glas, Nature (London) 1999, 401, 282-286) como um receptor acoplado a proteína G (GPCR) previamente conhecido como o receptor órfão GPR14, (Μ. Tal, D. A. Ammar1 Μ. Karpuj, V. Krizhanovsky, Μ. Naim, D. A. Thomp- son, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759; e A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, Η. H. Q. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, Ρ. M. Mur- phy, L.-C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, S. R. George, B. F. O1Dowd, J. M. Do- cherty, Genomics 1995, 29, 335-344) que é expressado predominantemente em tecidos cardiovasculares.Urotensin II (U II) is a cysteine-linked cyclic peptide that exerts potent effects on the cardiovascular, renal, pancreatic, and central nervous systems. Originally, this substance was isolated from the urophysis (a caudal neurosecretory organ) of goby fish (Gillichthys mirabilis) as a 12-mer, AGTAD-cycle (CFWKYC) -V (D. Pearson. JE Shively, BR Clark, II Geschwind , M. Barkley, RS Nishioka, HA Well, Proc. NatL Acad. Sci. USA 1980, 77, 5021-5024), but it has already been identified in all classes of vertebrates. The composition of U II ranges from 11 amino acids in humans to 14 amino acids in mice, always with a conserved cysteine-linked macrocycle, CFWKYC. Recently, the U Il receptor has been identified (RS Ames, M. M. Sarau, JK Chambers, RN Willette, V. V. Aiyar, AM Romanic, CS Louden, JJ Foley, CF Sauermelch, RW Coatney, Z. Ao, J. Disa, SD Holmes, JM Stadel, JD Martin, W.-S. Liu, GI Glover, S. Wilson, DE McNuIty, CE Ellis, NA Elshourbagy, U. Shabon, JJ Trill, DWP Hay, H. Ohlstein, DJ Bergsma, SA Dougas, Nature (London) 1999, 401, 282-286) as a G-protein coupled receptor (GPCR) previously known as the orphan GPR14 receptor, (Tal Tal, DA Ammar1 Kar Karpuj Krizhanovsky, J. Naim, DA Thompson, Biochem, Biophys, Res Commun., 1995, 209, 752-759, and A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. HQ Heng, VR Saldivia R. Cheng, Ρ M. Murphy, L.- C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, SR George, BF O'Dowd, JM Dobryty, Genomics 1995, 29, 335-344) which is expressed predominantly in cardiovascular tissues.

U Il de goby possui poderosa atividade vasoconstritora em pei- xe, mamíferos, e humanos (J. M. Conlon1 K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. ZooL 1996, 275, 226-238; F. Bóhm, J. Pernow, Br. J. PharmacoL 2002, 135, 25-27). Além do mais, ela parece ser o mais potente vasoconstritor co- nhecido, (S. A. Douglas, Ε. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237) causando contração dependente de concentração de anéis arteri- ais isolados de ratos e humanos com um valor de EC5O de menos do que 1 nM, que é cerca de dez vezes mais potente do que endotelina-1. Recente- mente, Kikkawa, H. e Kushida, H. em Publicação Internacional WO 2005/072226 descreveram o uso de antagonistas de Urotensina Il para a prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias do intestino incluindo, mas não limitado a, doença de Crohn, colite ulcerativa, e colite inflamatória causada por bactérias, isquemia, radiação, fármacos, ou substâncias quími- cas.Goby's IL has powerful vasoconstrictive activity in fish, mammals, and humans (JM Conlon1 K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. ZooL 1996, 275, 226-238; F. Bóhm, J Pernow, Br. J. Pharmaco (2002, 135, 25-27). Moreover, it appears to be the most potent vasoconstrictor known, (SA Douglas, H. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237) causing concentration-dependent contraction of isolated arterial rings. rats and humans with an EC50 value of less than 1 nM, which is about ten times more potent than endothelin-1. Recently, Kikkawa, H. and Kushida, H. in International Publication WO 2005/072226 have described the use of Urotensin II antagonists for the prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease including, but not limited to, Crohn's disease. , ulcerative colitis, and inflammatory colitis caused by bacteria, ischemia, radiation, drugs, or chemicals.

Relativo ao papel de U Il em doença vascular crônica, este pep- tídeo foi relatado induzir hipertrofia em cardiomiócitos (Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) e a proliferação de células de músculo liso (T. Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, C. R. Benedict, Circulation 2001, 104, 16-18), que sugere um envolvimento em insuficiência cardíaca e aterosclerose. Além disso, U Il mostrou aumentar tônus vascular periférico, uma característica de insuficiência cardíaca crônica (M. Lim, S. Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004, 109, 1212-1214). Resultados recentes mostraram níveis de receptor de U Il au- mentados observados nas lesões ateroscleróticas da aorta humana (N. Bousette, L. Patel, S. A. Douglas, Ε. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123). Relativo a indivíduos sadios, a expressão de imunoreatividade do tipo U Il foi 2 vezes mais alta no plasma de pacientes com disfunção re- nal que não estavam em diálise, e 3 vezes mais alta naqueles em hemodiá- Iise (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito, Y. Ki- mura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811). Recentemente, Kinoshita, M. e Kushida, H. em Publicação Internacional WO 2005/034873 descreveram o uso de antagonistas de Urotensina Il para redução de nefro- toxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos.Regarding the role of U Il in chronic vascular disease, this peptide has been reported to induce hypertrophy in cardiomyocytes (Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) and the proliferation of smooth muscle (T. Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, CR Benedict, Circulation 2001, 104, 16-18), which suggests involvement in heart failure and atherosclerosis. In addition, U Il has been shown to increase peripheral vascular tone, a feature of chronic heart failure (M. Lim, S. Honisett, CD Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004, 109, 1212-1214). . Recent results have shown increased U II receptor levels observed in atherosclerotic lesions of the human aorta (N. Bousette, L. Patel, SA Douglas, H. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123). . For healthy subjects, the expression of U Il-type immunoreactivity was 2-fold higher in plasma of renal dysfunction patients not on dialysis, and 3-fold higher in those on hemodialysis (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito, Y. Kimura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811). Recently, Kinoshita, M. and Kushida, H. in International Publication WO 2005/034873 have described the use of Urotensin II antagonists to reduce nephrotoxicity and diarrhea caused by antineoplastic agents.

U Il foi descrito como um mediador potencial em diabetes. Por exemplo, U Il mostrou inibir a liberação de insulina no pâncreas de rato per- fundido em resposta a aumento de níveis de glicose (R. A. Silvestre, J. Ro- dríguez-GalIardo, Ε. M. Egido1 J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33, 379- 381). Níveis de U Il elevados foram vistos em pacientes com diabetes melito (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin. Sei. 2003, 104, 1-5) até sem insuficiência renal. Haplótipos no gene de uro- tensina Il e gene de receptor de urotensina Il são relatados estarem associ- ados com resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada (K. Ong, L. Wong, Y. Man, R. Leung, Y. Song, K. Lam, B. Cheung, Peptides, 2006, 27(7), 1659-1667).U Il has been described as a potential mediator in diabetes. For example, UI1 has been shown to inhibit insulin release in the rat pancreas in response to increased glucose levels (RA Silvestre, J. Rodríguez-GalIardo, M. M. Egido1 J. Marco, Horm. Metab Res. 2001, 33, 379-381). Elevated U Il levels were seen in patients with diabetes mellitus (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin. Sci. 2003, 104, 1-5). without kidney failure. Haplotypes in the uro-tensin Il gene and urotensin Il receptor gene are reported to be associated with insulin resistance and impaired glucose tolerance (K. Ong, L. Wong, Y. Man, R. Leung, Y. Song , K. Lam, B. Cheung, Peptides, 2006, 27 (7), 1659-1667).

Um antagonista de U Il pode ser útil para o tratamento de condi-An U II antagonist may be useful for the treatment of

ções de dor, neurológicas e psiquiátricas, enxaqueca, déficit neuromuscular, distúrbios de ansiedade e distúrbios cardiovasculares. Administração ICV (intracerebroventricular) de U Il aumenta criação, arrumação, e atividade motor sugerindo uma atividade estimuladora de CNS (J. Gartlon1 F. Parker, D. C. Harrison, S. A. Douglas, Τ. E. Ashmeade, G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Taylor, R. P. Munton, J. J. Hagan, J. A. Hunter, D. N. C. Jones, Psycho- pharmacology 2001, 155, 426-433). U Il aumenta expressão de Fos no cór- tex cingulado e regiões de cérebro cinzentas periaqueductal importantes em respostas cognitivas, emocionais, e motoras; as percepções de dor; e res- postas de pânico (J. E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J. J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. of Pharmacol. 2004, 493, 95-98). U Il induz respostas do tipo ansiogênico em roedores nos testes de tábua com buraco e labirinto mais elevados (Y. Matsumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Moril C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neurosci- ence Letters 2004, 358, 99-102).pain, neurological and psychiatric disorders, migraine, neuromuscular deficit, anxiety disorders and cardiovascular disorders. IC Il (intracerebroventricular) administration of U Il increases upbringing, tidiness, and motor activity suggesting a CNS-stimulating activity (J. Gartlon1 F. Parker, DC Harrison, SA Douglas, E. Ashmeade, GJ Riley, ZA Hughes, SG Taylor , RP Munton, JJ Hagan, JA Hunter, DNC Jones, Psycho-pharmacology 2001, 155, 426-433). U Il increases Fos expression in the cingulate cortex and periaqueductal gray brain regions important in cognitive, emotional, and motor responses; pain perceptions; and panic responses (J. E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J. J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. of Pharmacol. 2004, 493, 95-98). U Il induces rodent anxiogenic responses in the higher hole and maze board tests (Y. Matsumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Moril C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neuroscence Letters 2004, 358, 99-102).

Pedido JP 07242662 (também referido como JP1995242662) descreve 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onas substituídas como inibidores de fosfo- Iipase A2 e interleucina 1.JP 07242662 (also referred to as JP1995242662) describes substituted 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones as phospholipase A2 and interleukin 1 inhibitors.

Pedido de PCT WO 03/091248 descreve 7-fluoro-6-{1-[2-(7- fluoro-2-metil-quinolin-5-iloxi)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona como um inibidor de receptor de 5-HTiA. Pedido de PCT WO 05/061457 descreve benzo[1,4]oxazinasPCT Application WO 03/091248 describes 7-fluoro-6- {1- [2- (7-fluoro-2-methyl-quinolin-5-yloxy) -ethyl] -piperidin-4-ylmethyl} -4H-benzo [ 1,4] oxazin-3-one as a 5-HT 1A receptor inhibitor. PCT Application WO 05/061457 describes benzo [1,4] oxazines

substituídas como inibidores de renina.replaced as renin inhibitors.

Desse modo, é um objetivo da presente invenção fornecer com- postos que são antagonistas de Urotensina Il úteis para tratamento de dis- túrbios mediados por Urotensina II. É outro objetivo da invenção fornecer um processo para preparoAccordingly, it is an object of the present invention to provide compounds which are Urotensin II antagonists useful for treating Urotensin II mediated disorders. It is another object of the invention to provide a process for preparing

de compostos, composições, intermediários e derivados destes.of compounds, compositions, intermediates and derivatives thereof.

É um objetivo adicional da invenção fornecer métodos para tra- tamento de distúrbios cardiovasculares, renais, pancreáticos e do sistema nervoso cental mediados por Urotensina Il incluindo, mas não limitado a, doença vascular crônica, hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, ate- rosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcera- tiva, colite inflamatória (causada por bactérias, isquemia, radiação, fármacos ou químicas substâncias), disfunção renal, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxicidade e diar- réia causada por agentes anti-neoplásicos, nefrotoxicidade causada por a- gentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hi- pertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, dor, doença de Alzheimer, convulsões, depressão, enxaqueca, psicose, an- siedade, déficit neuromuscular e acidente vascular cerebral. SUMÁRIO DA INVENÇÃOIt is a further object of the invention to provide methods for treating Urotensin II-mediated cardiovascular, renal, pancreatic, and central nervous system disorders including, but not limited to, chronic vascular disease, vascular hypertension, heart failure, atherosclerosis, disease. inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory colitis (caused by bacteria, ischemia, radiation, drugs or chemical substances), renal dysfunction, renal failure, renal failure caused by drug-induced toxicity, nephrotoxicity and diarrhea caused by antineoplastic agents, nephrotoxicity caused by radiocontrast agents and aminoglycosides, post-myocardial infarction, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, insulin resistance and impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, pain , Alzheimer's disease, seizures, depression, migraine , psychosis, anxiety, neuromuscular deficit and stroke. SUMMARY OF THE INVENTION

A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula (I):The present invention is directed to a compound of Formula (I):

L2L2

' FU'FU

XX5XX5

e formas deste, em que Anel A, Y1 L1, L2, L3, R2, R3 e R4 são tal como defini- do aqui.and forms thereof, wherein Ring A, Y1 L1, L2, L3, R2, R3 and R4 are as defined herein.

Ilustrativo da invenção é uma composição farmacêutica compre- endendo um portador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fór- mula (I). Ilustrativo da invenção é um processo para produção de uma com- posição farmacêutica compreendendo mistura de um composto de Fórmula (I) e um portador farmaceuticamente aceitável.Illustrative of the invention is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of Formula (I). Illustrative of the invention is a process for producing a pharmaceutical composition comprising admixing a compound of Formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.

A presente invenção é além disso direcionada a métodos para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II. Em parti- cular, o método da presente invenção é direcionada ao tratamento ou me- lhora de um distúrbio mediado por Urotensina Il incluindo, mas não limitado a, doença vascular crônica, hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, ate- rosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcera- tiva, colite inflamatória, disfunção renal, insuficiência renal, insuficiência re- nal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, nefrotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistência à insulina e tolerância a glicose pre- judicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, dor, doen- ça de Alzheimer, convulsões, depressão, enxaqueca, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidente vascular cerebral.The present invention is further directed to methods for treating or ameliorating a urotensin II mediated disorder. In particular, the method of the present invention is directed to treating or ameliorating a Urotensin II mediated disorder including, but not limited to, chronic vascular disease, vascular hypertension, heart failure, atherosclerosis, inflammatory bowel disease. , Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory colitis, renal dysfunction, renal insufficiency, renal insufficiency caused by drug-induced toxicity, nephrotoxicity and diarrhea caused by antineoplastic agents, nephrotoxicity caused by radiocontrast agents and aminoglycosides, after -myocardial infarction, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, insulin resistance and impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, pain, Alzheimer's disease, seizures, depression, migraine, psychosis, anxiety, neuromuscular deficit and stroke.

A presente invenção é também direcionada aos métodos para produção dos compostos e composições farmacêuticas presentes e medi- camentos destes.The present invention is also directed to methods for producing the present pharmaceutical compounds and compositions and medicaments thereof.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

A presente invenção é direcionada a um composto de FórmulaThe present invention is directed to a compound of Formula

(I):(I):

Y'Y '

e formas deste, em queand forms of this in which

Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila;Ring A is selected from the group consisting of piperidinyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-enyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl and 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl;

Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S;Y is selected from the group consisting of CH2, O and S;

Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci-ealquila;Li is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L2 is C1-6 alkyl;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R?;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R ?;

Ri é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi,Ri is selected from the group consisting of C1-Salquila, C1-Salcoxy,

arila, aril-Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-UcicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, IieterocicIiI-Cl-SaIquiIa, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila,aryl, aryl-C 1-8 alkyl, C 3-14 Cycloalkyl, C 3 -cycloalkyl-Cl-Silyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-1 -alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-8 alkyl,

em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi,wherein C1-Salquila is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy,

halogênio, hidróxi e -NHR6,halogen, hydroxy and -NHR6,

em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, ewherein C1-Salcoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each. one selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-8 alkoxy, halogen and halo-C1-8 alkyl, and

em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-ealquil-NKRs)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil-carbonila, aril-C-i-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila;wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-6 alkyl-NKRs) carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8 alkylcarbonyl, aryl-C1-4. -8 alkoxycarbonyl, aryl- N (R5) -Carbonyl aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl or aryl-C1-8 alkylsulfonyl;

R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci.8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru-R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen; R3 is one, two or three substituents each selected from the group

po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila;po consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C-i-ealcóxi, hidróxi e halogênio;R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-6 alkoxy, hydroxy and halogen;

Rs é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-Rs is selected from the group consisting of hydrogen and C-i-

4alquila;4alkyl;

Re é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril-Re is selected from the group consisting of C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1.8 alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8alkylcarbonyl, aryl-C1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) -carbonyl, aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl and aryl-C1-8-alkylsulfonyl; and, R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl, aryl, aryl-

Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.C 1-8 alkyl, C 3-14 Cycloalkyl, C 3-14 CycloC 1-8 alkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylC 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroarylC 1-8 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é piperidinila. Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein Ring A is piperidinyl. An example of the present invention includes a compound of

mula (I) e formas deste, em que Anel A é 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-enila.Formula (I) and forms thereof, wherein Ring A is 8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-enyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é 8-aza-biciclo[3.2.1]octila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein Ring A is 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é 1,2,3,6-tetraidro-piridinila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein Ring A is 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é substituído com uma ou duas Ci- 4alquila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein Ring A is substituted with one or two C1-4 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Y é CH2.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein Y is CH 2.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Y é O.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein Y is O.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Y é S.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein Y is S.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi,An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy,

aril-Ci-8alquila, C3-Mcicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci.8alquila, heterociclila, he- terociclil-Ci-8alquila e heteroaril-Ci.8alquila,C 1-8 alkyl aryl, C 3- Mc cycloalkyl, C 3-14 cycloC 1-8 alkyl alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-8 alkyl and heteroaryl C 1-8 alkyl,

em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substítu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci.8alcóxi, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6,wherein C1-8 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, hydroxy and -NHR6, where C1-8 alkoxy is optionally substituted with -NHR6,

em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, ewherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen and halo-C1-8 alkyl, and

em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i- 8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila.wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8 alkoxycarbonyl, aryl-C1-8alkyl-N (R5) -carbonyl or arylC 1-8 alkylsulfonyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em queAn example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein

Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquila, Ci-ealcóxi, fenil-Ci-8alquila, naftil-Ci-8alquila, indanila, ciclopropil-Ci.8alquila, cicloexil-Ci- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci.8alquila, piperidinila-C-i- 8alquila, piperazinil-Ci.8alquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil- Ci-8alquila, piridinil-Ci.8alquila e indolil-Ci.8alquila,R 1 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, phenylC 1-8 alkyl, naphthyl-C 1-8 alkyl, indanyl, cyclopropyl-C 1-8 alkyl, cyclohexyl-C 1-8 alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro -isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl, furanyl-C 1-8 alkyl, thienyl-C 1-8 alkyl, imidazolyl-C 1-8 alkyl, pyridinyl-C 1-8 alkyl and indolyl-C 1-8 alkyl ,

em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci-salcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-ealquila, ewherein C1-8 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, hydroxy and -NHR6, wherein C1-8 alkoxy is optionally substituted with -NHR6, where each example of phenyl is optionally substituted with one. , two or three substituents each selected from the group consisting of C1-alkoxy, chloro, fluoro, bromo and halo-C1-6 alkyl, and

em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-C-i-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila.wherein each example of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl is optionally substituted with oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, arylC 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or arylC 1-8 alkylsulfonyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R3 é um ou dois substituintes cada um se- lecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R 3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C 1-4 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C-i-8alquila e halogênio.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R 4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl and halogen.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Rs é hidrogênio.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R 5 is hydrogen.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Rs é Ci-4alquila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R 5 is C 1-4 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-C-i- 8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e aril-Ci- 8alquil-sulfonila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl aryl-C1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) -carbonyl, aryl-C1-8-alkyl-N (R5) -carbonyl and aryl-C1-8-alkylsulfonyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R8 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci- 8alcóxi-carbonila, fenil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil- Ci-8alquil-sulfonila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R 8 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl phenyl-C1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R5) -carbonyl, phenyl-C1-8-alkyl-N (R5) -carbonyl and phenyl-C1-8-alkylsulfonyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (!) e formas deste, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila e aril-Ci.8alquila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl and aryl-C 1-8 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila e fenil-C-|.8alquila.An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein R7 is selected from the group consisting of C1-Salkyl and phenyl-C1-8 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-An example of the present invention includes a compound of

mula (I) e formas deste, em queformula (I) and forms thereof, in which

Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila;Ring A is selected from the group consisting of piperidinyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-enyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl and 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl;

Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila;Li is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L2 is C1-Salquila;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R^ selecionado do grupo consistindo em C1-Salquilal C1-Salcoxi,L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7; R2 is selected from the group consisting of C1-Salkyl C1-Salkoxy,

anl-Ci-8alquila, C3-Ucicloalquila, C3-McicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, he- Ierocicril-Cl-Salquila e heteroaril-C^salquila,C 1-8 alkyl, C 3 -cycloalkyl, C 3 -cycloalkyl-C 1 -alkyl, heterocyclyl, heerocyclyl-C 1 -alkyl and heteroaryl-C 4 -alkyl,

em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6,wherein C1-Salkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-Salcoxy, hydroxy and -NR6, wherein C1-Salcoxy is optionally substituted with -NHR6,

em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio e halo-CT-ealquila, ewherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen and halo-CT-ealkyl, and

em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, C1-Salquil-Carbonila, C^salcóxi-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i- 8alcóxi-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-C^salquil-sulfonila;wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-alkylcarbonyl, C1-6 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8 alkoxycarbonyl, aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl or aryl-C4-alkylsulfonyl;

R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio;R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-Salquila, C1-Salcoxy and halogen;

R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-4alquila;R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-Salquila and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1.

4alquila;4alkyl;

R6 é selecionado do grupo consistindo em C1-SaIquiI-CarboniIal Ci-8alcóxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa, aril-C-t-salcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e aril-C^salquil-sulfonila; eR6 is selected from the group consisting of C1-Alkyl-Carbonyl C1-8-alkoxycarbonyl, C1-Saki-N-R (R5) -Carbonyl, aryl-Ct-alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) -Carbonyl-aryl-C1-8alkyl -N (R 5) -carbonyl and aryl-C 1-4 alkylsulfonyl; and

R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e aril-C-i-R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl and aryl-C 1-

8alquila.8alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8-An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof, wherein Ring A is selected from the group consisting of piperidinyl.

aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila;aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-enyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl and 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl;

Y é selecionado do grupo consistindo em CH2l O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é Ci.8alquila;Y is selected from the group consisting of CH2l O and S; L 1 is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L 2 is C 1-8 alkyl;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquilal C-i-8alcóxi, fenil-C-i-salquila, naftil-Cvsalquila, indanila, eiclopropil-Cvsalquila, CiCloexiI-C1- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-C^salquila, piperidinila-C-i- 8alquila, Piperazinil-Cl-Salquila, furanil-C-i-salquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil- Ci-8alquila, Piridinil-C1-Salquila e IndoIiI-C1-SaIquiIa,R 1 is selected from the group consisting of C 1-8 C 1-8 alkoxyalkyl, phenylC 1-6 alkyl, naphthyl-C 1-6 alkyl, indanyl, eiclopropyl-C 1-6 alkyl, C 1-6 -alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidinyl and C 1-6 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, Piperazinyl-C 1-4 alkyl, furanyl-C 1-4 alkyl, thienyl-C 1-8 alkyl, imidazolyl-C 1-8 alkyl, Pyridinyl-C 1-4 alkyl and IndoI-C 1-1 -alkyl,

em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6l em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6,wherein C1-Salkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-Salcoxy, hydroxy and -NR6l wherein C1-Salcoxy is optionally substituted with -NHR6,

em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e Iialo-Cl-Salquila, ewherein each example of phenyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, chloro, fluoro, bromo and Iialo-Cl-Salquila, and

em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-C-i-salquila, Piperidinila-C1.salquila, Piperazinil-Cl-Salquila é opcionalmen- te substituída com oxo, C1-Salquil-Carboniia, C^salcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-CT-salcóxi-carbonila, BnI-Cl-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila;wherein each example of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C 1 -alkyl, Piperidinyl-C 1 -alkyl, Piperazinyl-C-Salquyl is optionally substituted with oxo, C 1 -Salkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl-C 1-4 -alkoxycarbonyl, BnI-Cl-Saalkyl-N (R 5) -Carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl;

R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci.8alquila, Ci.8alcóxi e halogênio;R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen;

R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila;R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci.8alquila e halogênio;R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl and halogen;

R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1.

4alquila;4alkyl;

R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila,R6 is selected from the group consisting of C1-8 alkylcarbonyl,

Ci.8alcóxi-carbonila, C1^aIquiI-N(R5)-CarboniIa, fenil-Ci.8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; eC1-8 alkoxycarbonyl, C1-6 alkyl-N (R5) -Carbonyl, phenyl-C1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R5) -carbonyl, phenyl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl and phenyl -C 1-8 alkylsulfonyl; and

R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila e fenil-C-i-R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl and phenyl-C-1-

8alquila,8alkyl,

(Ia):(Ia):

e formas deste, em queand forms of this in which

Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em -Y is selected from the group consisting of CH2, O and S; Li is missing or is selected from the group consisting of -

C(O)O-Ri, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila;C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L2 is C1-Salquila;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3.i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, heterociclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila,R 1 is selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl, C 1-8 alkyl, C 3-14 Cycloalkyl, C 3-14CycloC 1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl C 1-8 alkyl ,

em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,wherein C1-8 alkyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR6,

em que Ci-ealcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,wherein C1-6 alkoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR6,

em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci.8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, ewherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, halogen and halo-C1-8 alkyl, and

em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-SaIquiI-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-C-i-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Cvealquil-sulfonila;wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8alkylcarbonyl, aryl -C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -Carbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 7 -alkyl sulfonyl;

R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio;R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen;

R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru-R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is one, two or three substituents each selected from the group

po consistindo em hidrogênio, C-|.8alquila, C-|.8alcóxi, hidróxi e halogênio;po consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, hydroxy and halogen;

R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-R5 is selected from the group consisting of hydrogen and

4alquila;4alkyl;

Rq é selecionado do grupo consistindo em Cvealquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e,Rq is selected from the group consisting of C1-6 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8 alkylcarbonyl, aryl-C1-8 alkoxycarbonyl, aryl- N (R 5) -carbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; and,

R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3.i4cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, aryl, aryl C 1-8 alkyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-14 CycloC 1-8 alkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylC 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroarylC 1-8 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (Ia) e formas deste, em que Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila;An example of the present invention includes a compound of Formula (Ia) and forms thereof, wherein Y is selected from the group consisting of CH 2, O and S; Li is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L2 is C1-Salquila;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

Ri é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C-i-ealcóxi, fenil-Ci-8alquila, naftil-C^alquila, indanila, Ciclopropil-Cl-Balquila, CiCloexiI-C1- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci-8alquila, piperidinila-C-i- 8alquila, piperazinil-Ci.8alquila, furanil-C1.8alquila, Iienil-C1-Salquilal imidazolíl- C1-Salquilal piridinil-Ci.8alquila e indolil-Ci-8alquila,R 1 is selected from the group consisting of C 1 -alkyl, C 1 -alkoxy, phenyl-C 1-8 alkyl, naphthyl-C 1-6 alkyl, indanyl, Cyclopropyl-C 1-6 alkyl, C 1 -C 8 -alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro -isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl, furanyl-C 1-8 alkyl, Iienyl-C 1- Salkylal imidazolyl-C 1- Salkylal pyridinyl-C 1-8 alkyl, and indolyl-C 1-8 alkyl,

em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxil hidróxi e -NR6,wherein C1-Salkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-Salcoxyl hydroxy and -NR6,

em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e halo-C^alquila, ewherein C 1-8 alkoxy is optionally substituted by -NHR 6, wherein each example of phenyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C 1 -Salcoxy, chloro, fluoro, bromo and halo-C ^ alkyl, and

em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-C-t-salquila, piperidinila-Ci.8alquila, Piperazinil-Cl-Salquila é opcionalmen- te substituída com oxo, C^salquil-carbonila, C-i-ealcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-C-i-8alcóxi-carbonila, aril-C^ealquil-NÍRsJ-carbonila ou aril-C-i- 8alquil-sulfonila;wherein each example of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C 1 -alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, Piperazinyl-C-Salquila is optionally substituted with oxo, C 4 -alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, arylC 1-6 alkylcarbonyl or arylC 1-8 alkylsulfonyl;

R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquilal C1-Salcoxi e halogênio;R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-Salkyl C1-Salkoxy and halogen;

R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1^alquila;R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila e halogênio;R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-Salquila and halogen;

R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-

4alquila;4alkyl;

R6 é selecionado do grupo consistindo em C^salquil-carbonila,R6 is selected from the group consisting of C1 -C4 alkylcarbonyl,

Cl-Salcoxi-Carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, IeniI-Cl-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa e fenil-C-i-8alquil-sulfonila; ΘC1-Alkoxycarbonyl, C1-Alkyl-N (R5) -Carbonyl, Phenyl-C 1-8 alkoxycarbonyl, Phenyl-N (R5) -carbonyl, Phenyl-Cl-Alkyl-N (R5) -Carbonyl and phenyl -C 1-8 alkylsulfonyl; Θ

R7 é selecionado do grupo consistindo em C-i-8alquila e fenil-Ci-R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl and phenylC 1-

8alquila.8alkyl.

(Ib):(Ib):

r2KXl'r2KXl '

e formas deste, em queand forms of this in which

Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L-i está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci-salquila;Y is selected from the group consisting of CH2, O and S; L-i is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L 2 is C 1 -alkyl;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3-Hcicloalquila, C3-UcicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, heterociclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila, em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ouR1 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, aryl, aryl-C1-8 alkyl, C3-cycloalkyl, C3-cycloalkyl-C1-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C1-8 alkyl wherein C1-8 alkyl is optionally substituted with one, two or

três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C-i-ealcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,three substituents each selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR 6,

em que Ci.8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,wherein C1-8 alkoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR6,

em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, halogênio e halo-Cvsalquila, ewherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salquyl, C1-Salcoxy, halogen and halo-Cvsalkyl, and

em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-ealcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila;wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) carbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkylcarbonyl, aryl -C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -Carbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl;

R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci.4alquila;R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, hydroxy and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and

4alquila;4alkyl;

R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci.8alquil-sulfonila; e,R6 is selected from the group consisting of C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8alkylcarbonyl, aryl-C1-8alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) -carbonyl, aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl and aryl-C1-8 alkylsulfonyl; and,

R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, arila, aril- Ci.8alquila, C3-i4cicloalquila, C3.i4cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, aryl, C 1-8 arylalkyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-14 cycloC 1-8 alkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylC 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroarylC 1-8 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (Ib) e formas deste, em queAn example of the present invention includes a compound of Formula (Ib) and forms thereof, wherein

Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-Ri, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci.8alquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;Y is selected from the group consisting of CH2, O and S; Li is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L 2 is C 1-8 alkyl; L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, fenil-Ci-8alquila, naftil-Ci.8alquila, indanila, ciclopropil-Ci-8alquila, cicloexil-C-i- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci-8alquila, piperidinila-C-i- 8alquila, piperazinil-Ci.8alquila, furanil-Ci.8alquila, tienil-Ci.8alquila, imidazolil- Ci-8alquila, piridinil-Ci.8alquila e indolil-Ci-8alquila,R1 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, phenyl-C1-8 alkyl, naphthyl-C1-8 alkyl, indanyl, cyclopropyl-C1-8 alkyl, cyclohexyl-C1-8 alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro -isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl, furanyl-C 1-8 alkyl, thienyl-C 1-8 alkyl, imidazolyl-C 1-8 alkyl, pyridinyl-C 1-8 alkyl and indolyl-C 1-8 alkyl ,

em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci-8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli-wherein C1-8 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, hydroxy and -NR6, wherein C1-8 alkoxy is optionally substituted with -NHR6, where each example of phenyl is optionally substituted with one. two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, chloro, fluoro, bromo and halo-C1-8 alkyl, and wherein each example of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin

CJiniI-C1-SaIquiIa, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-Ci-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila;C 1-6C-Alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl is optionally substituted by oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, aryl -C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 1-8 alkyl sulfonyl;

R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro-R2 is a substituent selected from the group consisting of hydroxy-

gênio, Ci.8alquila, Ci_8alcóxi e halogênio;genius, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy and halogen;

R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci.4alquila;R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila e halogênio;R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl and halogen;

4alquila;4alkyl;

R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; eR 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl, phenyl-C 1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R 5) -carbonyl, phenyl -C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and phenylC 1-8 alkylsulfonyl; and

R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci-R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl and phenylC1-

8alquila.8alkyl.

(Ic): e formas deste, em que(Ic): and forms thereof, in which

Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-Ri1 -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1;Y is selected from the group consisting of CH2, O and S; L 1 is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1 -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1;

L2 é C1-Salquila;L2 is C1-Salquila;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1^alcoxi, arila, aril-C-i-salquila, C3-i4Cicloalquila, C3--I4CicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, heterociclil-C^salquila, heteroarila e heteroaril-Cvsalquila, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um, dois ouR 1 is selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, aryl, arylC 1-4 alkyl, C 3-4 Cycloalkyl, C 3-4Cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclylC 1-6 alkyl, heteroaryl and heteroaryl C 1-6 alkyl; wherein C1-Salquila is optionally substituted with one, two or

três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR6,

em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,wherein C1-Salcoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR6,

em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C-i-salquila, C1-Salcoxi, halogênio e halo-C1.8alquila, ewherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C-i-alkyl, C1-Salcoxy, halogen and halo-C1.8 alkyl, and

em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, C1-Salquil-Carbonila, Cl-Salcoxi-Carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil-carbonila, aril-C^salcoxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-C1.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Cvsalquil-sulfonila;wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-Salkyl-Carbonyl, C1-Salkoxy-Carbonyl, C1-Alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8 alkylcarbonyl, aryl C 1-6 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -Carbonyl aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl C 1-6 alkylsulfonyl;

R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila;R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-Salquila, C1-Salcoxy and halogen; R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C^alquila, C^alcóxi, hidróxi e halogênio;R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, hydroxy and halogen;

4alquila;4alkyl;

R6 é selecionado do grupo consistindo em C^salquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e,R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-6 Alkyl-N (R 5) -Carbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) -carbonyl, aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl and aryl-C1-8-alkylsulfonyl; and,

R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci.8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-C^salquila.R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl, aryl, aryl-C1-8 alkyl, C3-4 cycloalkyl, C3-4 cycloC1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C1-4 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (Ic) e formas deste, em queAn example of the present invention includes a compound of Formula (Ic) and forms thereof, wherein

Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R?;Y is selected from the group consisting of CH2, O and S; L1 is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R1, -C (O) N (R5) -R1 and -NHC (O) -R1; L2 is C1-Salquila; L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R ?;

R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, Tenil-C1-Salquila, naftil-C-i-8alquila, indanila, ciclopropil-Ci-salquila, CiCloexiI-C1- salquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci- salquila, Piperazinil-Cl-Salquila, furanil-C^salquila, tienil-C^salquila, imidazolil- C1-Salquila, piridinil-Ci-8alquila e indolil-Cvsalquila,R1 is selected from the group consisting of C1-Salquyl, C1-Salcoxy, Tenyl-C1-Salquila, Naphthyl-C1-8alkyl, Indanyl, Cyclopropyl-C1-salquila, CiCloexi-C1-Salquila, 1,2,3,4-Tetrahydro -isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C1-8 alkyl, piperidinyl-C1-alkyl, Piperazinyl-C1-alkyl, furanyl-C1-alkyl, thienyl-C1-alkyl, imidazolyl-C1-alkyl, pyridinyl-C1-alkyl and indolyl-C1-6 alkyl,

em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6,wherein C1-Salkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-Salcoxy, hydroxy and -NR6,

em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e halo-C1.8alquila, ewherein C1-Salcoxy is optionally substituted with -NHR6, where each example of phenyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, chloro, fluoro, bromo and halo-C1 .8 alkyl, and

em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-C-i-ealquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci.8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila;wherein each example of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C 1-6 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl is optionally substituted with oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, arylC 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or arylC 1-8 alkylsulfonyl;

gênio, Ci_8alquila, C-|.8alcóxi e halogênio;genius, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen;

Rs é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-Rs is selected from the group consisting of hydrogen and C1-

4alquila;4alkyl;

R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, IeniI-C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa e fenil-Ci.8alquil-sulfonila; eR 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl, phenyl-C 1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R 5) -carbonyl, Ienyl -C1 -alkyl-N (R5) -Carbonyl and phenyl-C1-8 alkylsulfonyl; and

8alquila. (Id):8alkyl. (Id):

Y--V MY - M

e formas deste, em queand forms of this in which

Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é Ci-8alquila;Y is selected from the group consisting of CH2, O and S; L 1 is absent or selected from the group consisting of C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L 2 is C 1-8 alkyl;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3-i4cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, heterociclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci.8alquila,R1 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, aryl, aryl-C1-8 alkyl, C3-4 cycloalkyl, C3-4Cycloalkyl-C1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C1-8 alkyl ,

em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,wherein C 1-8 alkyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR 6,

em que Ci.8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci.8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,wherein C 1-8 alkoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR 6,

em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu-wherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, halogen and halo-C1-8 alkyl, and wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted.

ído com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, C-i-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila;oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) carbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) -Carbonyl, aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl or aryl-C1-8 alkylsulfonyl;

R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-ealcóxi e halogênio;R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-6 alkoxy and halogen;

R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e C-i.4alquila;R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, hydroxy and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C-i-

4alquila;4alkyl;

R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e,R6 is selected from the group consisting of C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8alkylcarbonyl, aryl-C1-8alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -carbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; and,

R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3-i4cicloalquila, C3-I4CicloaIquiI-C1-SaIquiIa, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci.8alquila.R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl, aryl, C1-8 alkyl aryl, C3-4 cycloalkyl, C3-4 cycloalkyl-C1-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C1-8 alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (Id) e formas deste, em queAn example of the present invention includes a compound of Formula (Id) and forms thereof, wherein

L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em -L1 is missing or is selected from the group consisting of -

C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Balquila;C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L2 is C1-Balkyl;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1^alcoxi, fenil-C^ealquila, naftil-Ci.8alquila, indanila, ciclopropil-Cvsalquila, cicloexil-C-i- salquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, PirroIidiniI-Cl-SaIquiIa, Piperidinila-C1- salquila, piperazinil-Ci-8alquila, furanil-C^salquila, tienil-C^salquila, imidazolil- C1-Salquila, Piridinil-C1-Salquilae indolil-Ci-8alquila,R1 is selected from the group consisting of C1-Salquyl, C1-4 alkoxy, phenyl-C1-6 alkyl, naphthyl-C1-8 alkyl, indanyl, cyclopropyl-C5-6 alkyl, cyclohexyl-C1-alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl , Pyrrolidinyl-Cl-Salyl, Piperidinyl-C 1-4 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl, furanyl-C 4 -alkyl, thienyl-C 4 -alkyl, imidazolyl-C 1 -alkyl, Pyridinyl-C-Salquila and indolyl-C 1-8 alkyl,

em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e Iialo-Cl-Salquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli-wherein C1-Salcoxy is optionally substituted with -NHR6, where each example of phenyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, chloro, fluoro, bromo and Iialo-Cl -Alkyl, and wherein each example of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin

dinil-C^salquila, piperidinila-Ci.8alquila, Piperazinil-C1-Salquila é opcionalmen- te substituída com oxo, C^salquil-carbonila, Cl-Salcoxi-Carbonila, aril- carbonila, aril-C^salcóxi-carbonila, aril-CT-salquil-NÍR^-carbonila ou aril-C-i- salquil-sulfonila;C 1 -C 4 -alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, Piperazinyl-C 1-4 -alkyl is optionally substituted by oxo, C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl-C 4 -alkoxycarbonyl, aryl -CT-alkyl-N 1 -R-carbonyl or aryl-C 1-4 alkylsulfonyl;

gênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio;genius, C1-Salquila, C1-Salcoxy and halogen;

4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e4alkyl; R6 is selected from the group consisting of C1-6 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8 alkyl-N (R5) carbonyl, phenyl-C1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R5) carbonyl, phenyl -C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and phenylC 1-8 alkylsulfonyl; and

8alquila.8alkyl.

Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste selecionado do grupo consistindo em:An example of the present invention includes a compound of Formula (I) and forms thereof selected from the group consisting of:

Cpt 1Cpt 1

oThe

Cpt 2Cpt 2

ClCl

Cpt 5Cpt 5

Cpt 6Cpt 6

Cpt 7 Cpt 9Cpt 7 Cpt 9

Cpt 13Cpt 13

Cpt 10Cpt 10

Cpt 14Cpt 14

Cpt 17 Cpt 18Cpt 17 Cpt 18

Cpt 11Cpt 11

Cpt 15Cpt 15

Cpt 12Cpt 12

Cpt 19Cpt 19

Cpt 20 Cpt 22Cpt 20 Cpt 22

HNHn

CK-CK-

Cpt 26Cpt 26

QQ

=\ MH= \ MH

Cpt 29Cpt 29

Cpt 23Cpt 23

Cpt 27Cpt 27

oThe

Cpt 28Cpt 28

Cpt 31Cpt 31

Cpt 32 HCpt 32 H

OTHE

Cpt 33 Cpt 34Cpt 33 Cpt 34

Cpt 41Cpt 41

HhHh

=\ NH= \ NH

Cpt 35Cpt 35

OHOH

==\ NH== \ NH

Cpt 39Cpt 39

Cpt 36Cpt 36

■=\ NH■ = \ NH

Cpt 40Cpt 40

Cpt 43 Cpt 44 Cpt 45Cpt 43 Cpt 44 Cpt 45

VoGrandfather

HNHn

=\ NH= \ NH

OTHE

Cpt 49Cpt 49

W /W /

Cpt 47Cpt 47

Cpt 51Cpt 51

Cpt 48Cpt 48

Cpt 52Cpt 52

Cpt 53Cpt 53

Cpt 54Cpt 54

Cpt 55Cpt 55

Cpt 56Cpt 56

Cpt 61Cpt 61

Cl,Cl,

Cpt 58Cpt 58

Cpt 62Cpt 62

õThe

^/NH^ / NH

^ / O^N,^ / O ^ N,

=X V= X V

Cpt 59Cpt 59

\ )\)

H>H>

Cl,Cl,

=\ NH= \ NH

Cpt 63Cpt 63

OTHE

HNHn

ClCl

=V NH= V NH

Cpt 65Cpt 65

Cpt 66Cpt 66

=\ NH= \ NH

Cpt 64Cpt 64

CkJ\l.CkJ \ l.

Cpt 68 Cpt 74Cpt 68 Cpt 74

.ο.ο

\lH Cl.\ lH Cl.

=ν NH Cl.= ν NH Cl.

QQ

=V NH= V NH

JPJP

Cpt 71Cpt 71

0^ Cl.0 Cl.

Cpt 76Cpt 76

JjhJjh

NHNH

Cl,Cl,

HH

O Cpt 81The Cpt 81

Cpt 85Cpt 85

Cpt 78Cpt 78

Cpt 79Cpt 79

Cpt 80Cpt 80

Cl,Cl,

Cpt 82Cpt 82

Cpt 83Cpt 83

Cpt 86Cpt 86

Cpt 87Cpt 87

ClCl

Cpt 84Cpt 84

Cpt 88Cpt 88

Cpt 89Cpt 89

Cpt 90Cpt 90

Cpt 91Cpt 91

Cpt 92Cpt 92

Cpt 93Cpt 93

0=,Vjh0 =, Vjh

Cl,Cl,

Cpt 94Cpt 94

^Inh^ Inh

o Cl.the Cl.

Cpt 95Cpt 95

OTHE

=V H= V H

OTHE

Cpt 96Cpt 96

o=o =

NHNH

^=V KlH /=\ NH^ = V KlH / = \ NH

Cpt 97Cpt 97

Cpt 98Cpt 98

CLCL

% /% /

Cpt 99Cpt 99

=\ NH= \ NH

W fW f

Cpt 100Cpt 100

LL

Cpt 101 Cpt 102 Cpt 103 Cpt 104 Cpt 105Cpt 101 Cpt 102 Cpt 103 Cpt 104 Cpt 105

Ck^N.CkNN.

Cpt 109Cpt 109

Cpt 106Cpt 106

Cpt 110Cpt 110

Cpt 107Cpt 107

Cpt 111Cpt 111

115115

Cpt 108Cpt 108

Cpt 112Cpt 112

N'N '

116116

Cpt 113 DefiniçõesCpt 113 Definitions

Linhas de ligação desenhadas em um sistema de anel de um substituinte variável indicam que o substituinte pode ser ligado a quaisquer dos átomos de anel substituíveis.Binding lines drawn on a variable substituent ring system indicate that the substituent may be attached to any of the replaceable ring atoms.

Tal como usado aqui, os seguintes termos pretendem possuir as seguintes definições. As definições aqui podem especificar que um termo químico possua uma fórmula indicada. A fórmula particular fornecida não pretende limitar o escopo da invenção, mas é fornecida como uma ilustração do termo. O escopo da definição de per si do termo pretende incluir a plura- Iidade de variações esperada ser incluída por aquele de ordinária versatili- dade na técnica.As used herein, the following terms are intended to have the following definitions. The definitions herein may specify that a chemical term has a given formula. The particular formula provided is not intended to limit the scope of the invention, but is provided as an illustration of the term. The scope of the per se definition of the term is intended to include the plurality of variations expected to be included by that of ordinary versatility in the art.

O termo "C-i-salquila" refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas possuindo 1 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa. Por esse motivo, números designados de átomos de carbono (por exemplo, Ci-β) se referirão independentemente ao número de átomos de carbono na cadeia. Uma cadeia de Ci-8alquila pode ser ligada a uma mo- lécula de núcleo e além disso substituída em qualquer átomo quando permi- tido em valências disponíveis. O termo "C-i-salcoxi" refere-se a um grupo substituinte de -O-Ci-The term "C 1-1 -alkyl" refers to straight and branched carbon chains having 1 to 8 carbon atoms or any number within this range. For this reason, designated numbers of carbon atoms (for example, Ci-β) will refer independently to the number of carbon atoms in the chain. A C1-8 alkyl chain may be attached to a core molecule and further substituted at any atom when allowed at available valencies. The term "C-i-alkoxy" refers to a substituent group of -O-C 1-

ealquila, em que Ci-8alquila é tal como definido supra. Uma cadeia de Ci- salcóxi pode ser ligada a uma molécula de núcleo e além disso substituída em qualquer átomo quando permitido em valências disponíveis.and alkyl, wherein C 1-8 alkyl is as defined above. A C1-4 alkoxy chain may be attached to a core molecule and further substituted at any atom when permitted at available valencies.

O termo "C3--I4cick)alquila" refere-se a anéis de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 14 membros de anel de átomo de carbono que podem ser opcionalmente fun- didos a um anel de benzeno. O termo "C3.i4Cicloalquila" também inclui um radical de sistema de anel de C3-8Cicloalquila, C3.i0cicloalquila, C5- 6cicloalquila, C5-8Cicloalquila, C5-^cicloalquila, Cg-iscicloalquila ou C3- i2Cicloalquila benzofundida e similares, incluindo, mas não limitado a, ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, 1H-indenila, indanila, 9H-fluorenila, 1,2,3,4-tetraidro-naftalenila, adamantila e similares. Cicloalquila pode ser ligada a uma molécula de núcleo e além disso substi- tuída em qualquer átomo quando permitido em valências disponíveis. O termo "heterociclila" refere-se a um anel monocíclico ou poli-The term "C3-14cick) alkyl" refers to saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon rings of 3 to 14 carbon atom ring members that may be optionally fused to a benzene ring. The term "C3-4cycloalkyl" also includes a C3-8cycloalkyl, C3-10cycloalkyl, C5-6cycloalkyl, C5-8cycloalkyl, C5-6cycloalkyl or C3-6cycloalkyl, and similar cycloalkyl ring system radicals. but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloeptyl, cyclooctyl, 1H-indenyl, indanyl, 9H-fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl, adamantyl and the like. Cycloalkyl may be attached to a core molecule and further substituted at any atom when permitted at available valencies. The term "heterocyclyl" refers to a monocyclic or poly-ring

cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros em que até 4 membros são nitrogênio, ou em que um ou dois membros são nitrogênio e um outro membro é O ou S1 ou em que um membro é O, S, S(O) ou S(0)2 e que pode ser opcionalmente fundido a um anel de benzeno. Exemplos de grupos de heterociclila incluem, e não estão limita-saturated or partially unsaturated cyclic of 5 to 9 members wherein up to 4 members are nitrogen, or where one or two members are nitrogen and another member is O or S1 or where one member is O, S, S (O) or S (0) 2 and which may optionally be fused to a benzene ring. Examples of heterocyclyl groups include, and are not limited to

dos a, azetidinila, 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 1,3- dioxolanila, 2-imidazolinila (também referida como 4,5-diidro-1H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolila, tetrazolidinila, piperidi- nila, 1,4-dioxanila, morfoliniia, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, aze- panila, hexaidro-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepanila, tetraidro-furanila, tetraidro-tienila, tetraídro-piranila, tetraidro-piridazinila, 8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila e similares.a, azetidinyl, 2H-pyrrol, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 2-imidazolinyl (also referred to as 4,5-dihydro-1H-imidazolyl), imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl , tetrazolyl, tetrazolidinyl, piperidinyl, 1,4-dioxanyl, morpholinia, 1,4-dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, olive-panyl, hexahydro-1,4-diazepinyl, hexahydro-1,4-oxazepanyl, tetrahydro-furanyl tetrahydro-thienyl, tetrahydro-pyranyl, tetrahydro-pyridazinyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-enyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, 1,2,3,6-tetrahydro -pyridinyl and the like.

O termo "heterociclila" também inclui um radical de sistema de anel de heterociclila benzofundida e similares, tal como indolinila (também referida como 2,3-diidro-indolila), benzo[1,3]dioxolila, 2,3-diidro-1,4- benzodioxinila, 2,3-diidro-benzofuranila, 1,2-diidro-ftalazinila e similares. Um radical de heterociclila pode ser ligado a uma molécula de núcleo e além disso substituído em qualquer átomo quando permitido em valências dispo- níveis.The term "heterocyclyl" also includes a benzofused heterocyclyl ring system radical and the like, such as indolinyl (also referred to as 2,3-dihydroindolyl), benzo [1,3] dioxolyl, 2,3-dihydro-1 , 4-benzodioxinyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, 1,2-dihydro-phthalazinyl and the like. A heterocyclyl radical may be attached to a core molecule and further substituted at any atom when permitted at available valencies.

O termo "heterociclila benzofundida" quer dizer um radical de sistema de anel de heterociclila possuindo um anel de benzeno fundido no sistema de anel em carbonos adjacentes. Um radical de heterociclila benzo- fundida pode ser ligado a uma molécula de núcleo e além disso substituído em qualquer átomo quando permitido em valências disponíveis.By "benzofused heterocyclyl" is meant a heterocyclyl ring system radical having a benzene ring fused to the ring system on adjacent carbons. A benzofused heterocyclyl radical may be attached to a core molecule and further substituted at any atom when permitted at available valencies.

O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico aromático insa- turado de 6 membros de carbono ou a um anel policíclico aromático insatu- rado de 10 a 14 membros de carbono. Exemplos de tais anéis de arila inclu- em, e não estão limitados a, fenila, naftalenila ou antracenila.The term "aryl" refers to an unsaturated 6-membered carbon aromatic monocyclic ring or an unsaturated 10- to 14-membered aromatic polycyclic ring. Examples of such aryl rings include, and are not limited to, phenyl, naphthalenyl or anthracenyl.

O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros em que o anel consiste em átomos de carbono e possui pelo me- nos um membro de heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem nitro- gênio, oxigênio ou súlfur. No caso de anéis de 5 membros, o anel de hete- roarila contém um membro de nitrogênio, oxigênio ou súlfur e, além disso, pode conter até três nitrogênios adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel de heteroarila pode conter de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso em que o anel de 6 membros possui três nitrogênios, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. Opcionalmente, o anel de heteroarila está fundido a um anel de benzeno (heteroarila benzo fundida), um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo um do, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel de cicloalquila de 5 a 7 membros ou um anel de heterociclo de 5 a 7 membros (tal como definido supra mas ausente a opção de um anel fundido adicional).The term "heteroaryl" refers to a 5- or 6-membered aromatic ring wherein the ring consists of carbon atoms and has at least one heteroatom member. Suitable heteroatoms include nitrogen, oxygen or sulfur. In the case of 5-membered rings, the heteroaryl ring contains one member of nitrogen, oxygen or sulfur and may contain up to three additional nitrogen. In the case of 6-membered rings, the heteroaryl ring may contain from one to three nitrogen atoms. For the case where the 6-membered ring has three nitrogen, a maximum of two nitrogen atoms are adjacent. Optionally, the heteroaryl ring is fused to a benzene ring (fused benzo heteroaryl), a 5- or 6-membered heteroaryl ring (containing one of the S, N, and optionally an additional nitrogen), a cycloalkyl ring of 5 to 7 members or a 5 to 7 membered heterocycle ring (as defined above but lacking the option of an additional fused ring).

Exemplos de grupos de heteroarila incluem, e não estão limita-Examples of heteroaryl groups include, and are not limited to

dos a, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxa- zolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e similares.a, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and the like.

O termo "heteroarila" também inclui um radical de sistema de anel de heteroarila benzofundida e similares, tal como indolizinila, indolila, azaindolila, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, indazolila, azaindazolila, benzoimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiadi- azolila, benzotriazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila e similares. Um radical de heteroarila pode ser ligado a uma molécula de nú- cleo e além disso substituído em qualquer átomo quando permitido em va- lências disponíveis.The term "heteroaryl" also includes a benzofused heteroaryl ring system radical and the like, such as indolizinyl, indolyl, azaindolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indazolyl, azaindazolyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoyloxyzolazole benzoylazolez , purinyl, 4H-quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl and the like. A heteroaryl radical may be attached to a core molecule and further substituted at any atom when permitted at available frequencies.

O termo "heteroarila benzofundida " quer dizer um radical de sistema de anel de heteroarila possuindo um anel de benzeno fundido no sistema de anel em carbonos adjacentes. Um radical de heteroarila benzo- fundida pode ser ligado a uma molécula de núcleo e além disso substituído em qualquer átomo quando permitido em valências disponíveis.By "benzofused heteroaryl" is meant a heteroaryl ring system radical having a benzene ring fused to the ring system on adjacent carbons. A benzofused heteroaryl radical may be attached to a core molecule and further substituted at any atom when permitted at available valencies.

O termo "aril-Ci.8alquil" quer dizer um radical da fórmula: -Ci- 8alquil-arila (por exemplo, benzila, fenetila). Similarmente, o termo "aril-Cv 8alcc>xi" quer dizer um radical da fórmula: -Cvealcóxi-arila (por exemplo, ben- zilóxi).By "arylC 1-8 alkyl" is meant a radical of the formula: -C 1-8 alkyl aryl (e.g. benzyl, phenethyl). Similarly, the term "aryl-C 8 -alkyl> xi" means a radical of the formula: -Cvealcoxy-aryl (e.g. benzyloxy).

O termo "C3.i4Cicloalquil-Ci-8alquila" quer dizer um radical da fórmula: -Ci-8alquil-C3.i4Cicloalquila.The term "C 3-14 Cyclo-C 1-8 alkylalkyl" means a radical of the formula: -C 1-8Cylo-C 3-14Cycloalkyl.

O termo "heterociclil-Ci-8alquila" quer dizer um radical da fórmu- Ia: -Ci-8alquil-heterociclila.By "heterocyclylC 1-8 alkyl" is meant a radical of the formula: -C 1-8 alkylheterocyclyl.

O termo "heteroaril-Ci-8alquila" quer dizer um radical da fórmula: -Ci.8alquil-heteroarila. O termo "Ci-8alquil-carbonila" quer dizer um radical da fórmula: - C(0)-Ci.8alquila.By "heteroarylC 1-8 alkyl" is meant a radical of the formula: -C 1-8 alkylheteroaryl. By "C 1-8 alkylcarbonyl" is meant a radical of the formula: -C (O) -C 1-8 alkyl.

O termo "C^alcóxi-carbonila" quer dizer um radical da fórmula: - C(0)-Ci.8alcóxi.The term "C 1-6 alkoxycarbonyl" means a radical of the formula: -C (O) -C 1-8 alkoxy.

O termo "aril-carbonila" quer dizer um radical da fórmula: -C(O)-The term "arylcarbonyl" means a radical of the formula: -C (O) -

arila.arila.

O termo "aril-Ci-8alquil-carbonila" quer dizer um radical da fórmu- la: -C(0)-Ci-8alquil-arila.The term "aryl-C 1-8 alkylcarbonyl" means a radical of the formula: -C (O) -C 1-8 alkylaryl.

O termo "aril-Ci-8alcóxi-carbonila" quer dizer um radical da fór- mula:-C(0)-Ci.8alcóxi-arila.The term "arylC 1-8 alkoxycarbonyl" means a radical of the formula: -C (O) -C 1-8 alkoxy aryl.

O termo '^riI-Cl-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa" quer dizer um radical da fórmula: -C(0)-N(R5)-Ci.8alquil-arila.The term 'R1-Cl-Saalkyl-N (R5) -Carbonyl' means a radical of the formula: -C (O) -N (R5) -C1-8 alkylaryl.

O termo "aril-Ci-8alquil-sulfonila" quer dizer um radical da fórmu- la: -SC>2-Ci.8alquil-arila. O termo "Ci.8alquil-N(R5)-carbonila" quer dizer um radical daBy "aryl-C 1-8 alkylsulfonyl" is meant a radical of the formula: -SC> 2-C 1-8 alkyl-aryl. The term "C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl" means a radical of the

fórmula: -C(O)-N(R5)-C1-SaIquiIa.formula: -C (O) -N (R 5) -C 1 -Salkyl.

O termo "aril-N(R5)-carbonila" quer dizer um radical da fórmula: - C(0)-N(R5)-arila.The term "aryl-N (R5) -carbonyl" means a radical of the formula: -C (O) -N (R5) -aryl.

O termo "halogênio" ou "halo" quer dizer o grupo cloro, bromo, fluoro ou iodo.The term "halogen" or "halo" means the group chlorine, bromine, fluoro or iodine.

O termo "halo-Ci-8alquila" quer dizer um radical da fórmula: -Ci- 8alquil-(halo)n, em que um ou mais átomos de halogênio pode ser substituí- do em C-i-8alquila quando permitido em valências disponíveis (em que η re- presenta esta quantidade de valências disponíveis com base no número de átomos de carbono na cadeia), e inclui monofluorometila, difluorometila, tri- fluorometila, trifluoroetila e similares.The term "halo C1-8 alkyl" means a radical of the formula: -C1-8 alkyl- (halo) n, wherein one or more halogen atoms may be substituted with C1-8 alkyl when permitted at available valencies (in (η represents this amount of available valencies based on the number of carbon atoms in the chain), and includes monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl and the like.

Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em uma localização particular em uma molécula seja independente de suas definições em outra parte nesta molécula. Pretende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção possam ser selecio- nados por aquele de ordinária versatilidade na técnica para fornecer com- postos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sinteti- zados por técnicas conhecidas na arte assim como aqueles métodos apre- sentados aqui.The definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule is intended to be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is intended that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention may be selected from that of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and which can be easily synthesized by techniques known in the art as well as those. methods presented here.

O termo "substituído" quer dizer a substituição independente de um ou mais átomos de hidrogênio dentro de um radical com esta quantidade de substituintes permitidos em valências disponíveis.By "substituted" is meant the independent substitution of one or more hydrogen atoms within a radical with this amount of substituents allowed on available valencies.

O termo "dependentemente selecionado" quer dizer que as vari- áveis de estrutura são especificadas em uma combinação indicada.The term "dependently selected" means that structure variables are specified in a given combination.

Em geral, regras de nomenclatura da IUPAC são usadas aqui. Formas de Composto O termo "forma" quer dizer, em referência a compostos da pre-In general, IUPAC naming rules are used here. Compound Forms The term "form" means, in reference to compounds of the present

sente invenção, de modo que possa existir como, sem limitação, uma forma de sal, de estereoisômero, de tautômero, cristalina, polimorfa, amorfa, de solvato, de hidrato, de éster, de pró-droga ou de metabólito. A presente in- venção abrange todas as tais formas de composto e misturas destes. O termo "forma isolada" quer dizer, em referência a compostosinvention so that it can exist as, without limitation, a salt, stereoisomer, tautomer, crystalline, polymorph, amorphous, solvate, hydrate, ester, prodrug or metabolite form. The present invention encompasses all such compound forms and mixtures thereof. The term "isolated form" means, in reference to compounds

da presente invenção, de modo que possa existir em um estado essencial- mente puro tal como, sem limitação, um enantiômero, uma mistura racêmi- ca, um isômero geométrico (tal como um estereoisômero eis ou trans), uma mistura de isômeros geométricos, e similares. A presente invenção abrange todas as tais formas de composto e misturas destes.so that it can exist in an essentially pure state such as, without limitation, an enantiomer, a racemic mixture, a geometric isomer (such as a sis or trans stereoisomer), a mixture of geometric isomers, and the like. The present invention encompasses all such compound forms and mixtures thereof.

Os compostos da invenção podem estar presente na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referem-se a formas de sal acídicas/aniônicas ou básicas/catiônicas não tóxicas. Formas de sal adequadas incluem sais de adição de ácido queThe compounds of the invention may be present as pharmaceutically acceptable salts. For use in medicaments, the "pharmaceutically acceptable salts" of the compounds of this invention refer to non-toxic acidic / anionic or basic / cationic salt forms. Suitable salt forms include acid addition salts which

podem, por exemplo, ser formadas através de mistura de uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido tal co- mo ácido acético, ácido adípico, ácido benzóico, ácido carbônico, ácido cítri- co, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido hidroclórico, ácido maléico, ácido malônico, ácido fosfórico, ácido sacarínico, ácido sucínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético e similares.may, for example, be formed by mixing a solution of the compound according to the invention with a solution of an acid such as acetic acid, adipic acid, benzoic acid, carbonic acid, citric acid, fumaric acid, glycolic acid, hydrochloric acid, maleic acid, malonic acid, phosphoric acid, saccharin acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid and the like.

Além disso, quando os compostos da presente invenção portam uma porção acídica, sais adequados destes podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com Iigandos or- gânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.In addition, when the compounds of the present invention carry an acidic moiety, suitable salts thereof may include alkali metal salts, for example sodium or potassium salts; alkaline earth metal salts, for example, calcium or magnesium salts; and salts formed with suitable organic ligands, for example, quaternary ammonium salts.

Desta forma, sais representantes incluem os seguintes: acetato,Thus representative salts include the following: acetate,

adipato, amônio, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bi- tartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliconato, gluceptato, glutamato, gliconato, glicolilarsanilato, hexil- resorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mande- lato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, ni- trato, N-metilglicamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, sacarinato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, sucinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, tricloroacetato, trie- tiodeto, trifluoroacetato, valerato e similares.adipate, ammonium, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium, cansilate (or camphosulfonate), carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetylate, estolate, esylate, fumarate, glycolate, gluceptate, glutamate, glyconate, glycolylarylsanilate, hexyl resorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, malonate, mandate, mesylate, methylbromide, methylnate, methylnitrate, napsylate, nitrate, N-methylglycamine, oleate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, saccharate, salicylate, stearate, sulfate, subacetate, succinate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, trichloroacetate thiodide, trifluoroacetate, valerate and the like.

Ácidos e bases representantes que podem ser usados na prepa- ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroático, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínicos, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenos- sulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, áci- do capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galac- tárico, ácido gentísico, ácido glicoeptônico, ácido D-glicônico, ácido D- glicurônico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido (+)-L-lático, ácido (±)- DL-lático, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malôni- co, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pai- mítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido sucínico, áci- do sulfúrico, ácido tânico, ácido(+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L- arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietano- lamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N- metil-glicamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)- pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometami- na e hidróxido de zinco.Representative acids and bases which may be used in the preparation of pharmaceutically acceptable salts include the following: acids including acetic acid, 2,2-dichloromatic acid, acylated amino acids, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, acid benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, (+) - camphoric acid, camphorsulfonic acid, (+) - (1S) -canfor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid , citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactic acid, gentisic acid, glycoeptonic acid, D-gluconic acid , D-glucuronic acid, L-glutamic acid, α-oxo-glutaric acid, glycolic acid, hypuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, (+) - L-lactic acid, (±) - DL-lactic acid, lactobionic acid, maleic acid, (-) - L-malic acid, malonic acid, (±) -DL-mandelic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, acid 1 -hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, parmitic acid, pamic acid, phosphoric acid, L-pyroglutamic acid, salicylic acid, 4-amino salicylic acid, sebacic acid stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tannic acid, (+) - L-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid and undecylenic acid; and bases including ammonia, L-arginine, benetamine, benzathine, calcium hydroxide, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-methylglycine, hydrabamine, 1H-imidazole , L-lysine, magnesium hydroxide, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine, piperazine, potassium hydroxide, 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine, secondary amine, sodium hydroxide, triethanolamine, tromethamine and zinc.

A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no com- posto requerido. Desta forma, nos métodos de tratamento da presente in- venção, o termo "administração" abrangerá o tratamento do vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que pode não ser especificamente descrito, mas que converte-se ao com- posto especificado in vivo depois de administração ao paciente. Procedi- mentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró- droga adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds which are readily convertible in vivo to the required compound. Thus, in the treatment methods of the present invention, the term "administration" will encompass the treatment of the various disorders described with the specifically described compound or with a compound that may not be specifically described but which converts to the compound. specified in vivo after administration to the patient. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Onde os compostos de acordo com esta invenção possuem pelo menos um centro quiral, eles podem desse modo existir como enantiôme- ros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas destes são abrangidos dentro do escopo da pre- sente invenção. Além disso, compostos da presente invenção podem possu- ir uma ou mais formas polimorfas ou amorfas cristalinas e, como tais, pre- tendem ser incluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos com- postos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes or- gânicos comuns (por exemplo, ésteres orgânicos tais como etanolato e simi- lares) e, como tais, também pretendem ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.Where the compounds according to this invention have at least one chiral center, they may thus exist as enantiomers. Where the compounds have two or more chiral centers, they may additionally exist as diastereomers. It is to be understood that all such isomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention. In addition, compounds of the present invention may have one or more crystalline polymorph or amorphous forms and, as such, are intended to be included within the scope of the invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e. hydrates) or common organic solvents (for example, organic esters such as ethanolate and the like) and as such are also intended to be encompassed within the scope. scope of this invention.

Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados usando vários métodos cromatográficos bem conhe- cidos tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser prepa- rados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser prepara- dos ou por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos po- dem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros de componente através de técnicas padrões, tais como a formação de pares diastereoméri- cos por formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)- di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguida por crista- lização fracionária e regeneração da base livre. Os compostos podem tam- bém ser resolvidos através de formação de ésteres ou amidas diastereomé- ricos, seguida por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.Where processes for the preparation of the compounds according to the invention give rise to a mixture of stereoisomers, these isomers may be separated using various well-known chromatographic methods such as preparative chromatography. The compounds may be prepared in racemic form, or individual enantiomers may be prepared either by enantiospecific synthesis or by resolution. The compounds may, for example, be resolved into their component enantiomers by standard techniques such as formation of diastereomeric pairs by salt formation with an optically active acid such as (-) - di-p acid. -toluoyl-d-tartaric and / or (+) - di-p-toluoyl-1-tartaric acid followed by fractional crystallization and free base regeneration. The compounds may also be resolved by formation of diastereomeric esters or amides, followed by chromatographic separation and removal of the chiral auxiliary. Alternatively, the compounds may be resolved using a chiral HPLC column.

Durante quaisquer dos processos para preparação dos compos- tos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger gru- pos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. verdee & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de prote- ção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.During any of the processes for preparing the compounds of the present invention, it may be necessary and / or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules involved. This can be achieved by conventional protecting groups, such as those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. verdee & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Protective groups may be removed at a convenient subsequent stage using methods known in the art.

Mesmo que os compostos da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, eles geralmente serão administrados em mistura com um portador, excipiente ou diluente farmacêutico seleciona- do em relação à rotina pretendida de administração e prática farmacêutica ou veterinária padrão. Desta forma, a presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas e veterinárias compreendendo compostos de Fórmula (I) e um ou mais portadores, excipientes ou diluentes farmaceuti- camente aceitáveis.Even though the compounds of the present invention (including pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutically acceptable solvates) may be administered alone, they will generally be administered in admixture with a carrier, excipient or pharmaceutical diluent selected for the intended routine of administration and pharmaceutical practice. or veterinary standard. Accordingly, the present invention is directed to pharmaceutical and veterinary compositions comprising compounds of Formula (I) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.

A título de exemplo, nas composições farmacêuticas e veteriná- rias da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser misturados com quaisquer agente(s) aglutinante(s), lubrificante(s), de sus- pensão, agente(s) de revestimento, e/ou agente(s) de solubilizante adequa- dos.By way of example, in the pharmaceutical and veterinary compositions of the present invention, the compounds of the present invention may be mixed with any binder, lubricant, suspending agent (s), suitable coating, and / or solubilizing agent (s).

Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser adminis- trados separadamente ou dois ou mais de uma vez, quando apropriado. É também possível administrar os compostos em formulações de liberação prolongada.Tablets or capsules of the compounds may be administered separately or two or more at a time, as appropriate. It is also possible to administer the compounds in sustained release formulations.

Alternativamente, os compostos da Fórmula (I) geral podem ser administrados através de inalação ou na forma de um supositório ou pessá- rio, ou eles podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solu- ção, creme, ungüento ou pó de polvilhamento. Um meio alternativo de ad- ministração transdérmica é por uso de um emplastro de pele. Por exemplo, eles podem ser incorporados em um creme consistindo em uma emulsão aquosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. Eles podem também ser incorporados, em uma concentração de entre 1 e 10% em peso, em um un- güento consistindo em uma base de cera branca ou parafina macia branca junto com tais estabilizantes e preservativos tal como pode ser requerido.Alternatively, the compounds of general Formula (I) may be administered by inhalation or in the form of a suppository or pessary, or they may be applied topically in the form of a lotion, solution, cream, ointment or dusting powder. . An alternative means of transdermal administration is by use of a skin patch. For example, they may be incorporated into a cream consisting of an aqueous emulsion of polyethylene glycols or liquid paraffin. They may also be incorporated, at a concentration of from 1 to 10% by weight, in an ointment consisting of a white wax base or white soft paraffin together with such stabilizers and preservatives as may be required.

Para algumas aplicações, de preferência as composições são administradas oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos ou sozinhos ou em mistu- ra com excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões con- tendo agentes aromatizantes ou corantes.For some applications, preferably the compositions are orally administered as tablets containing excipients such as starch or lactose, or in capsules or ova or alone or in admixture with excipients, or as elixirs, solutions or suspensions containing flavoring or coloring agents.

As composições (assim como os compostos sozinhos) podem também ser injetadas parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Neste caso, as composições compreenderão um portador ou diluente adequado.The compositions (as well as the compounds alone) may also be injected parenterally, for example, intracavernously, intravenously, intramuscularly or subcutaneously. In this case, the compositions will comprise a suitable carrier or diluent.

Para administração parenteral, as composições são melhor usa- das na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras subs- tâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos o bastante para produzir a solução isotônica com sangue.For parenteral administration, the compositions are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other substances, for example, enough salts or monosaccharides to produce the isotonic solution with blood.

Para administração bucal ou sub-lingual, as composições po- dem ser administradas na forma de comprimidos ou Iozangos que podem ser formulados de uma maneira convencional.For buccal or sublingual administration, the compositions may be administered in the form of tablets or ozozanes which may be formulated in a conventional manner.

A título de exemplo adicional, composições farmacêuticas e ve- terinárias contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingrediente ativo podem ser preparadas através de mistura intima- mente do composto ou compostos com um portador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. O portador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da rotina desejada de administração (por exemplo, oral, parenteral). Desta forma para preparações orais líquidas tais como suspensões, elixires e soluções, portadores e aditi- vos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, estabilizantes, agentes corantes e similares; para prepara- ções orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, portadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granu- lação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. Prepa- rações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias tais como açúcares ou serem de revestimento entérico a fim de modular o prin- cipal sítio de absorção. Para administração parenteral, o portador usualmen- te consiste de água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados pa- ra aumentar solubilidade ou preservação. Suspensões ou soluções injetá- veis podem também ser preparadas utilizando portadores aquosos junto com aditivos apropriados.By way of further example, pharmaceutical and veterinary compositions containing one or more of the compounds of the invention described herein as the active ingredient may be prepared by intimately mixing the compound or compounds with a pharmaceutical carrier according to pharmaceutical composition techniques. conventional. The carrier may take a wide variety of forms depending on the desired administration routine (e.g. oral, parenteral). Thus for liquid oral preparations such as suspensions, elixirs and solutions, suitable carriers and additives include water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, stabilizers, coloring agents and the like; For solid oral preparations such as powders, capsules and tablets, suitable carriers and additives include starches, sugars, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents and the like. Solid oral preparations may also be coated with substances such as sugars or enteric coated to modulate the main absorption site. For parenteral administration, the carrier usually consists of sterile water and other ingredients may be added to increase solubility or preservation. Injectable suspensions or solutions may also be prepared using aqueous carriers along with appropriate additives.

Vantajosamente, compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses dividas de duas, três ou quatro vezes diárias. Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de emplastros de pele transdérmicos bem conhecidos àqueles versados nesta técnica. Para ser administrados na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administração de dosagem, certamente, será con- tínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.Advantageously, compounds of the present invention may be administered in a single daily dose, or the total daily dosage may be administered in divided doses of two, three or four times daily. In addition, compounds for the present invention may be administered intranasally by topical use of suitable intranasal vehicles, or by transdermal skin patches well known to those skilled in the art. To be administered in the form of a transdermal delivery system, dosage administration will, of course, be continuous rather than intermittent throughout the dosing regimen.

É também aparente àquele versado na técnica que a dose tera- peuticamente eficaz para compostos ativos da invenção ou uma composição farmacêutica destes variará de acordo com o efeito desejado. Por esse mo- tivo, dosagens ideais para serem administradas podem ser facilmente de- terminadas e variarão com o composto particular usado, o modo de adminis- tração, a intensidade da preparação, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, in- cluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêutico apropriado. As do- sagens acima são desta forma exemplares do caso médio. Nesse sentido podem, certamente, ser exemplos de indivíduos onde faixas de dosagem superiores ou inferiores são merecidas, e tais estão dentro do escopo desta invenção.It is also apparent to one skilled in the art that the therapeutically effective dose for active compounds of the invention or a pharmaceutical composition thereof will vary according to the desired effect. For this reason, optimal dosages to be administered may be readily determined and will vary with the particular compound used, the mode of administration, the intensity of the preparation, and the progression of the disease condition. In addition, factors associated with the particular patient being treated, including patient age, weight, diet and time of administration, will result in the need to adjust the dose to an appropriate therapeutic level. The above dosages are thus exemplary of the average case. In that regard they may, of course, be examples of individuals where higher or lower dosage ranges are deserved, and such are within the scope of this invention.

Compostos desta invenção podem ser administrados em quais- quer das composições e regimes de dosagem antecedentes ou por meio daquelas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que uso dos compostos da invenção como analgésicos seja reque- rido para um paciente em necessidade destes.Compounds of this invention may be administered in any of the foregoing compositions and dosage regimens or by means of those compositions and dosage regimens established in the art whenever use of the compounds of the invention as analgesics is required for a patient in need thereof.

A invenção também fornece um pacote ou kit farmacêutico ou veterinário compreendendo um ou mais recipientes carregado com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas e veterinárias da in- venção. Opcionalmente associado com tal(is) recipiente(s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental regulando a manu- fatura, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete aprovação pela agência de manufatura, uso ou venda para adminis- tração humana.The invention also provides a pharmaceutical or veterinary package or kit comprising one or more containers loaded with one or more of the ingredients of the pharmaceutical and veterinary compositions of the invention. Optionally associated with such container (s) may be a notice in the form prescribed by a government agency regulating the manufacture, use, or sale of pharmaceutical or biological products, the notice of which reflects approval by the manufacturing, use, or sale agency. human administration.

A presente invenção é também direcionada a um método para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II.The present invention is also directed to a method for treating or ameliorating a urotensin II mediated disorder.

Um exemplo do método da presente invenção é um método pa- ra tratamento ou melhora de uma doença ou condição em um mamífero cuja doença ou condição é afetada por antagonismo de um receptor de Uroten- sina II, cujo método compreende administração ao mamífero em necessida- de de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade eficaz de um com- posto de Fórmula (I):An example of the method of the present invention is a method for treating or ameliorating a disease or condition in a mammal whose disease or condition is affected by antagonism of a Urotensin II receptor whose method comprises administering to the mammal in need. of such treatment or prevention of an effective amount of a compound of Formula (I):

e formas deste, em queand forms of this in which

C(O)O-Ri, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci.8alquila;C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L 2 is C 1-8 alkyl;

L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7;

Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquila, Ci.8alcóxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, heterociclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila,R 1 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-8 alkoxy, aryl, aryl C 1-8 alkyl, C 3-14 Cycloalkyl, C 3-14 CycloC 1-8 alkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl C 1-8 alkyl ,

em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ouwherein C1-8 alkyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein C1-8 alkoxy is optionally substituted with one, two or three.

três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR6,

em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, Ci.8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, ewherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, halogen and halo-C1-8 alkyl, and

em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-C^salquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci.8alquil-sulfonila;wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8 alkyl-N (R5) carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-4 alkylcarbonyl, aryl -C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl- N (R 5) -Carbonyl aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl;

R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C-|.8alquila, Ci.8alcóxi e halogênio;R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen;

R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e C-Malquila;R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C-Malkyl;

R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci.8alcóxi, hidróxi e halogênio;R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, hydroxy and halogen;

R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C-i-

4alquila;4alkyl;

Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i-ealquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci.8alquil-sulfonila; e,C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C 1-6 alkylcarbonyl, aryl-C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -carbonyl, arylC- 8-N-alkyl (R5) -carbonyl and aryl-C1-8 alkylsulfonyl; and,

R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, Cs-ucicloalquil-Ci-ealquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-C^ealquila.R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl, aryl, aryl-C1-8 alkyl, C3-4 cycloalkyl, C6-cycloalkyl-C1-6 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C1-6 alkyl.

Outro exemplo do método da presente invenção é um método para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina Il em um paciente em necessidade deste compreendendo administração ao paci- ente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma for- ma deste.Another example of the method of the present invention is a method for treating or ameliorating an Urotensin II-mediated disorder in a patient in need thereof comprising administering to the patient an effective amount of a compound of Formula (I) or a form. of this one.

Em particular, um distúrbio mediado por Urotensina Il inclui, e não está limitado a, doença vascular crônica, hipertensão vascular, insufici- ência cardíaca, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite inflamatória (causada por bactérias, isquemia, radiação, fármacos ou substâncias químicas), disfunção renal, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefro- toxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, nefrotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropa- tia diabética, dor, doença de Alzheimer, convulsões, depressão, enxaqueca, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidente vascular cerebral.In particular, a Urotensin II-mediated disorder includes, and is not limited to, chronic vascular disease, vascular hypertension, heart failure, atherosclerosis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory colitis (caused by bacteria, ischemia, radiation, drugs or chemicals), renal dysfunction, renal failure, renal failure caused by drug-induced toxicity, nephrotoxicity and diarrhea caused by antineoplastic agents, nephrotoxicity caused by radiocontrast and aminoglycoside agents, post-infarction myocardium, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, insulin resistance, and impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, pain, Alzheimer's disease, seizures, depression, migraine, psychosis, anxiety, neuromuscular deficit, and stroke.

A presente invenção também inclui o uso do composto de fór- mula (I) ou uma forma destes para a manufatura de um medicamento para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina Il em um paciente em necessidade destes.The present invention also includes the use of the compound of formula (I) or a form thereof for the manufacture of a medicament for treating or ameliorating a Urotensin II mediated disorder in a patient in need thereof.

Um exemplo da presente invenção inclui um método para trata- mento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II, em que o dis- túrbio é insuficiência cardíaca.An example of the present invention includes a method for treating or ameliorating a urotensin II-mediated disorder, wherein the disorder is heart failure.

O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso em tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II.The term "medicament" refers to a product for use in treating or ameliorating a urotensin II-mediated disorder.

O termo "paciente" tal como usado aqui, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, mais preferiveImente um humano, que foi um paciente ou o objeto de tratamento, observação ou experimento.The term "patient" as used herein refers to an animal, preferably a mammal, more preferably a human, who has been a patient or the object of treatment, observation or experiment.

O termo "quantidade eficaz" tal como usado aqui, quer dizer a- quela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo visado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clí- nico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio que está sendo tratado.The term "effective amount" as used herein means that amount of active compound or pharmaceutical agent that produces the biological or medical response in a tissue, animal or human system that is being targeted by a researcher, veterinarian, physician or another clinic, which includes relief from the symptoms of the disease or disorder being treated.

A quantidade eficaz do referido composto ou forma deste é deThe effective amount of said compound or form thereof is

cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.about 0.001 mg / kg / day to about 300 mg / kg / day.

Tal como usado aqui, o termo "composição" pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quanti- dades especificadas.As used herein, the term "composition" is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product that results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts.

Tal como usado aqui, o termo "neoplasma" refere-se a um cres- cimento anormal de células ou tecido e pretende incluir crescimentos benig- nos, isto é, não cancerosos, e crescimentos malignos, isto é, cancerosos. O termo "neoplásico" tenciona-se de ou relacionado a neoplasma.As used herein, the term "neoplasm" refers to an abnormal growth of cells or tissue and is intended to include benign, i.e. noncancerous, and malignant, i.e. cancerous, growths. The term "neoplastic" is intended to or related to neoplasm.

Tal como usado aqui, o termo "agente" pretende significar uma substância que produz um efeito desejado em um tecido, sistema, animal, mamífero (em particular humano), ou outro paciente. Desse modo, o termo "agente anti-neoplásico" pretende significar uma produção de substância de um efeito anti-neoplásico em um tecido, sistema, animal, mamífero (em par- ticular humano), ou outro paciente. Pretende-se que um "agente" possa ser um composto único ou uma combinação ou composição de dois ou mais compostos.As used herein, the term "agent" is intended to mean a substance that produces a desired effect on a tissue, system, animal, mammal (particularly human), or other patient. Thus, the term "anti-neoplastic agent" is intended to mean a substance production of an anti-neoplastic effect on a tissue, system, animal, mammal (in particular human), or another patient. It is intended that an "agent" may be a single compound or a combination or composition of two or more compounds.

Alguns do agentes anti-neoplásicos típicos incluem agentes de alquilação tais como melfalan, clorambucila, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, bussulfano, carmustina, lomustina, e dacarbazina; an- timetabólitos tais como 5-fluorouracila, metotrexato, citarabina, mecaptopu- rina, e tioguanina; agentes anti-mitóticos tais como paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina; inibidores de topoisomerase I tais como irinotecano, camptotecina e derivados de camptotecina, por exemplo, topotecano; inibi- dores de topoisomerase Il tais como doxorrubicina; e complexos de coorde- nação de platina tais como cisplatina e carboplatina.Some of the typical antineoplastic agents include alkylating agents such as melphalan, chlorambucil, cyclophosphamide, mechlorethamine, hexamethylmelamine, busulfan, carmustine, lomustine, and dacarbazine; anticababolites such as 5-fluorouracil, methotrexate, cytarabine, mecaptopurine, and thioguanine; anti-mitotic agents such as paclitaxel, docetaxel, vinblastine, vincristine; topoisomerase I inhibitors such as irinotecan, camptothecin and camptothecin derivatives, for example topotecan; topoisomerase II inhibitors such as doxorubicin; and platinum coordination complexes such as cisplatin and carboplatin.

Uma modalidade da presente invenção é um método para tra- tamento de um distúrbio mediado por U Il incluindo, mas não limitado a, hi- pertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxici- dade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, nefrotoxicidade cau- sada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do mio- cárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistência à insulina e tole- rância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, depressão, psicose, ansiedade e acidente vascular cerebral. O presente método de uso de antagonistas de receptor de Uro-One embodiment of the present invention is a method for treating a UII-mediated disorder including, but not limited to, vascular hypertension, heart failure, atherosclerosis, renal failure, renal failure caused by drug-induced toxicity, nephrotoxicity. and diarrhea caused by antineoplastic agents, nephrotoxicity caused by radiocontrast agents and aminoglycosides, post-myocardial infarction, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, insulin resistance and impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications. , diabetic nephropathy, depression, psychosis, anxiety and stroke. The present method of using Uro-receptor antagonists

tensina Il para reduzir diarréia induzida por agente anti-neoplásico e nefroto- xicidade é aplicável em qualquer situação quando agentes anti-neoplásicos (tais como cisplatina, cis-diaminadicloroplatina) estão sendo administrados para tratar cânceres ou tumores. No entanto, mais freqüentemente, antago- nistas de Ull são usados quando tumores ou cânceres sendo tratados são aqueles de malignidades sólidas, notavelmente aqueles da bexiga, cérvix, pulmão, ovário, e testículo tais como tumor testicular, câncer de bexiga, tu- mor ureterpielonefrítico, câncer prostático, câncer ovariano, câncer de cabe- ça e pescoço, câncer do pulmão de célula não pequena, câncer esofágico, câncer cervical, neuroblastoma, câncer gástrico, câncer do pulmão de célula pequena, câncer do osso, Iinfomas de não Hodgkin, tumores de cérebro, endométrio, trato gastrointestinal superior, cabeça e pescoço e timo, neuro- blastoma e sarcoma de osso e tecido macio.Tensin II for reducing antineoplastic agent-induced diarrhea and nephrotoxicity is applicable in any situation when antineoplastic agents (such as cisplatin, cis-diaminadichloroplatin) are being administered to treat cancers or tumors. More often, however, Ull antagonists are used when tumors or cancers being treated are those of solid malignancies, notably those of the bladder, cervix, lung, ovary, and testis such as testicular tumor, bladder cancer, tumors. ureterpielonephritic, prostate cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, non-small cell lung cancer, esophageal cancer, cervical cancer, neuroblastoma, gastric cancer, small cell lung cancer, bone cancer, non-Hodgkin's lymphomas , tumors of the brain, endometrium, upper gastrointestinal tract, head and neck and thymus, neuro-blastoma and bone and soft tissue sarcoma.

Dados recentes demonstraram que antagonistas de receptor de Urotensina Il podem ser úteis para melhora de função cardíaca e para re- modelação cardíaca associada com insuficiência cardíaca crônica (CHF) (N. Bousette, F. Hu, Ε. H. Ohlstein, D. Dhanak, S. A. Douglas, A. Giaid, Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2006, em Press). Tratamento de longa duração de ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina com palosuran melhorou sobrevivência, aumentou insulina, e reduziu o aumento em glice- mia, hemoglobina glicosilada, e lipídeos de soro. Além disso, palosuran au- mentou fluxo sangüíneo renal e atrasou o desenvolvimento de proteinúria e lesão renal (M. Clozel, P. Hess, C. Qiu, S. S. Ding, M. Rey, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 316 (3), 1115-1121).Recent data have shown that urotensin II receptor antagonists may be useful for improving cardiac function and for cardiac modeling associated with chronic heart failure (CHF) (N. Bousette, F. Hu, H. H. Ohlstein, D. Dhanak Douglas SA, A. Giaid, Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2006, Press). Long-term treatment of streptozotocin-induced diabetic rats with palosuran improved survival, increased insulin, and reduced increase in glycemia, glycosylated hemoglobin, and serum lipids. In addition, palosuran increased renal blood flow and delayed the development of proteinuria and renal injury (M. Clozel, P. Hess, C. Qiu, SS Ding, M. Rey, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 316 (3), 1115-1121).

Uma quantidade terapeuticamente eficaz para uso dos presen- tes compostos ou uma composição farmacêutica destes compreende uma faixa de dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg, em particular de cer- ca de 1 mg a cerca de 1000 mg ou, mais particularmente de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg de ingrediente ativo em um regime de cerca de 1 a 4 ve- zes por dia para um humano médio (70 kg); ainda que, ela seja aparente àquele versado na técnica em que a quantidade terapeuticamente eficaz para compostos ativos da invenção variará como desejar as condições sen- do tratadas.A therapeutically effective amount for use of the present compounds or a pharmaceutical composition thereof comprises a dose range of from about 0.1 mg to about 3000 mg, in particular from about 1 mg to about 1000 mg or, e.g. more particularly from about 10 mg to about 500 mg of active ingredient on a regimen of about 1 to 4 times per day for an average human (70 kg); although it is apparent to one skilled in the art that the therapeutically effective amount for active compounds of the invention will vary as desired under the conditions being treated.

Dosagens ideais dos compostos de Fórmula (I) a serem admi- nistrados para o tratamento ou prevenção de distúrbios mediados por Uro- tensina Il podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na téc- nica, e variarão com o composto particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, e o avanço da condição de doença. Além dis- so, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade de paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na ne- cessidade de ajustar dosagens.Optimal dosages of the compounds of Formula (I) to be administered for the treatment or prevention of Urethesterine II-mediated disorders can be readily determined by those skilled in the art, and will vary with the particular compound employed, the mode of administration of the invention. administration, the intensity of the preparation, and the progress of the disease condition. In addition, factors associated with the particular patient being treated, including patient age, weight, diet and time of administration, will result in the need to adjust dosages.

Para administração oral, uma composição farmacêutica é de preferência fornecida na forma de comprimidos contendo 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sin- tomático da dosagem ao paciente a ser tratado.For oral administration, a pharmaceutical composition is preferably provided in the form of tablets containing 0.01, 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, and 500 milligrams of the active ingredient for symptomatic dosage adjustment. to the patient to be treated.

Um composto representante de Fórmula (I) ou uma forma desteA representative compound of Formula (I) or a form thereof

inclui um composto selecionado do grupo consistindo em: Nível 1 Cpt Nomeincludes a compound selected from the group consisting of: Level 1 Cpt Name

1 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-1 2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida,piperidin-4-yl} -N-phenethyl benzamide,

2 N-benzil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-2 N-benzyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-one

il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide,

3 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-3- 2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl

piperidin-4-il}-/V-(3-fenil-propil)-benzamida,piperidin-4-yl} - [N- (3-phenylpropyl) benzamide,

4 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-(4-fenil-butil)-benzamida,piperidin-4-yl} -N- (4-phenylbutyl) benzamide,

N-benzil-N-metil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,N-benzyl-N-methyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide benzamide,

6 N-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,6 N- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl ] -piperidin-4-yl} -benzamide,

7 N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,7 N- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

8 N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,8 N- [2- (2-chloro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl ] -piperidin-4-yl} -benzamide,

9 N-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,9 N- [2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl ] -piperidin-4-yl} -benzamide,

N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -benzamide ethyl] piperidin-4-yl} benzamide,

11 N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 Cpt Nome11 N- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, Level 1 Cpt Name

12 N-[2-(4-cloro-fenil)-1 -metil-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-12 N- [2- (4-chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro]

benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide,

13 N-[2-(2,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,13 N- [2- (2,5-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

14 N-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,14 N- [2- (4-Methoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl ] -piperidin-4-yl} -benzamide,

N-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,N- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

16 N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,16 N- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl ] -piperidin-4-yl} -benzamide,

17 N-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,17 N- [2- (3,5-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

18 N-metil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-18 N-methyl-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

etil]-piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida,ethyl] -piperidin-4-yl} -N-phenethyl-benzamide,

19 N-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,19 N- [2- (3,4-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,N- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin -4-yl} benzamide,

21 N-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,21 N- [2- (3,5-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

22 N-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,22 N- [2- (2,5-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

23 N-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,23 N- [2- (2,3-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

24 N-ciclopropilmetil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,24 N-cyclopropylmethyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

N-(1 -metil-3-fenil-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,N- (1-methyl-3-phenyl-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin -4-yl} benzamide,

26 N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,26 N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl ) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

27 N-indan-1-il-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-27 N-indan-1-yl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-2-one

4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide,

28 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -

piperidin-4-il}-N-(2-fenil-propil)-benzamida,piperidin-4-yl} -N- (2-phenyl-propyl) benzamide,

29 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-29 2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-propil-benzamida, Cpt Nomepiperidin-4-yl} -N-propyl benzamide, Cpt Name

31 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-31 2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,piperidin-4-yl} -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) benzamide,

32 N-cicloexilmetil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,32 N-cyclohexylmethyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

33 N-furan-2-ilmetil-N-metil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,33 N-Furan-2-ylmethyl-N-methyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-2-one 4-yl} benzamide,

34 N-(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-34 N- (2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-fenil)-3-fenil-propionamida,piperidin-4-yl} phenyl) -3-phenylpropionamide,

éster de ferc-butila de ácido [4-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-[4- (2- {1- [2- (3-oxo-2,3-acid) tert-butyl ester

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico,dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) butyl] carbamic,

36 N-(2-metóxi-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,36 N- (2-Methoxy-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-one il} benzamide,

37 N-(3-metóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,37 N- (3-Methoxy-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-one il} benzamide,

38 N-(3-etóxi-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,38 N- (3-ethoxy-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-one il} benzamide,

39 N-(3-hidróxi-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,39 N- (3-hydroxy-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-one il} benzamide,

40 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-40 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -

piperidin-4-il}-N-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]- benzamida,piperidin-4-yl} -N- [2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -benzamide,

41 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-41 2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -

piperidin-4-il}-N-piridin-2-ilmetil-benzamida,piperidin-4-yl} -N-pyridin-2-ylmethylbenzamide,

42 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-42 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida,piperidin-4-yl} -N- (2-pyridin-2-yl-ethyl) benzamide,

43 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-43 2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -

piperidin-4-il}-N-piridin-3-ilmetil-benzamida,piperidin-4-yl} -N-pyridin-3-ylmethyl benzamide,

44 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-piridin-4-ilmetil-benzamida,piperidin-4-yl} -N-pyridin-4-ylmethylbenzamide,

45 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -

piperidin-4-il}-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida,piperidin-4-yl} -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) benzamide,

46 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-46 2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida,piperidin-4-yl} -N-thiophen-2-ylmethylbenzamide,

47 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida,piperidin-4-yl} -N- (2-thiophen-2-yl-ethyl) benzamide,

48 N-(3-imidazol-1 -il-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Cpt_Nome_48 N- (3-imidazol-1-yl-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -benzamide piperidin-4-yl} benzamide, Cpt_Name_

49 N-(2-acetilamino-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzotl^loxazin^-ilj-etill-piperidin^-ilj-benzamida,N- (2-acetylamino-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzothl-1-oxazin-4-yl-ethyl-piperidin-1-yl-benzamide),

50 éster de ferc-butila de ácido 4-[(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-4 - [(2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-acid) tert-butyl ester

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico,dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic,

51 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -acetamide

piperidin-4-il}-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]- benzamida,piperidin-4-yl} -N- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -benzamide,

52 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -benzamide

piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida,piperidin-4-yl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide,

53 4-(2-{4-[2-(3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]-4- (2- {4- [2- (3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl) -phenyl] -acetamide

piperidin-1 -il}-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,piperidin-1-yl} ethyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one,

54 N-[2-(3-naftalen-2-il-ureído)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-54 N- [2- (3-naphthalen-2-yl-ureido) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-yl)

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide,

55 N-[2-(3-naftalen-1 -il-ureído)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-N- [2- (3-naphthalen-1-yl-ureido) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-yl)

56 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-56 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

etil]-piperidin-4-il}-benzóico éster de metila de ácido,ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoic acid methyl ester,

57 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-57 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

58 éster de íerc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-58 4 - [(5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico,2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic,

59 5-cloro-N,N-dimetil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,59 5-chloro-N, N-dimethyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-one il} benzamide,

60 éster de terc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-60 [4- (5-Chloro-2- {1- [2- (3-oxo-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico,2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) butyl] carbamic,

61 5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-61 5-chloro-N- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro]

62 5-cloro-N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-62 5-chloro-N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-yl)

63 éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-63 - 4 - [(5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-acid) benzyl ester

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico, Nível 1 Cpt Nomedihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic, Level 1 Cpt Name

64 N-(1 -benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-64 N- (1-benzoyl-piperidin-4-ylmethyl) -5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide,

65 5-cloro-N-[1 -(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1 - [2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-65 5-chloro-N- [1- (3,3-dimethyl-butyryl) -piperidin-4-ylmethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1, 4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-2-one

4-il}-benzamida,4-yl} benzamide,

66 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-66 4- [2- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -acetate tert-butyl ester ethyl] -piperidin-4-yl} -

benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico,benzoylamino) ethyl] piperazine-1-carboxylic,

67 benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-67 - 4 - [(5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-acid) benzylamide

68 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-68 4- [2- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -acetate-tert-butyl ester ethyl] -piperidin-4-yl} -

benzoilamino)-etil]-piperidina-1-carboxílico,benzoylamino) ethyl] piperidine-1-carboxylic,

69 éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-69 [4- (5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-acid) benzyl ester

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-- benzoilamino)-butil]-carbâmico,dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) butyl] carbamic,

70 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-70 [5- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico,2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic,

71 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-71 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida,ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide,

72 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-72 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -piperidin-4-yl} -N- ( 1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-

ilmetil)-benzamida,ylmethyl) benzamide,

73 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-73 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperazin-1-íl-etil)-benzamida,ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -benzamide,

74 éster de terc-butila de ácido [6-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-74 [6- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-hexil]-carbâmico,2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) hexyl] carbamic,

75 éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-75 [5- (5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-acid) benzyl ester

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico,dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic,

76 5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-76 5-chloro-N- [5- (3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentyl] -2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-2-one 4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -

benzamida, Nível 1 Cpt Nomebenzamide, Level 1 Cpt Name

77 N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-77 N- [5- (3-benzyl ureido) pentyl] -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-yl)

78 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-78 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

etil]-piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino- pentil)-benzamida,ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (5-phenylmethanesulfonylamino-pentyl) -benzamide,

79 éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-{2- [2- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) tert-butyl ester -ethyl] -piperidin-4-yl} -

benzoilamino)-etoxi]-etil}-carbâmico,benzoylamino) ethoxy] ethyl} carbamic,

80 5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1 -[2-(3-oxo-80 5-chloro-N- [5- (3-isopropyl ureido) pentyl] -2- {1- [2- (3-oxo

81 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-81 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]- benzamida,ethyl] -piperidin-4-yl} -N- [5- (3-phenyl-ureido) -pentyl] -benzamide,

82 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-82 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-ureído)-pentil]- benzamida,ethyl] -piperidin-4-yl} -N- [5- (3-phenethyl-ureido) -pentyl] -benzamide,

83 éster de ferc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(2-oxo-83 [5- (5-Chloro-2- {1- [2- (2-oxo-2-oxo-tert-butyl) ester

3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentii]-carbâmico,3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -pentii] -carbamic,

84 5-cloro-2-{1-[1-metil-2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-N-(1 -84 5-chloro-2- {1- [1-methyl-2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (1 -

fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida,phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-ylmethyl) -benzamide,

85 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1 -il]-etil}-4H-4- {2- [4- (4-chloro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona,benzo [1,4] oxazin-3-one,

86 4-[2-(4-fenil-piperidin-1 -il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-4- [2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-

ona,ona,

87 4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-etil}-4H-4- {2- [4- (4-Methoxy-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona,benzo [1,4] oxazin-3-one,

88 4-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1 -il]-etil}-4H-88 4- {2- [4- (3-fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona,benzo [1,4] oxazin-3-one,

89 4-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-89 4- {2- [4- (2-fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona,benzo [1,4] oxazin-3-one,

90 4-[2-(4-p-tolil-piperidin-1 -il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-90 4- [2- (4-p-tolyl-piperidin-1-yl) ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-

ona,ona,

91 4-[2-(4-o-tolil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-4- [2- (4-o-tolyl-piperidin-1-yl) ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3

ona, Nível 1 Cpt Nome__ona, Level 1 Cpt Name__

92 4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1 -il]-etil}-4H-4- {2- [4- (3-chloro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona,benzo [1,4] oxazin-3-one,

93 éster de metila de ácido 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzol[1,4]oxain-4-il-etil]-piperidina-4-il-benzóico,2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzol [1,4] oxain-4-yl-ethyl] -piperidin-4-yl-benzoic acid methyl ester,

94 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-94 4- [2- (5-Chloro-2- {8- [2- (3-

oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-etil]- piperazina-1 -carboxílico,oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -ethyl] - piperazine-1-carboxylic,

95 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-95 [5- (5-Chloro-2- {8- [2- (3-oxo-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico,2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic ,

96 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-96 4- [2- (2- {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -8 acid tert-butyl ester -aza-bicyclo [3.2.1] octane

3-il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico,3-yl} -benzoylamino) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic,

97 éster de terc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-97 [5- (2- {8- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -8-aza acid tert-butyl ester bike [3.2.1] octane

3-il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico,3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic,

98 éster de terc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-98 [5- (2- {8- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -8-aza acid tert-butyl ester bike [3.2.1] octane

3-il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico,3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic,

99 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-99 4- [2- (2- {2- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -8 acid tert-butyl ester -aza-bicyclo [3.2.1] octane

100 éster de ferc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-100 [5- (5-chloro-2- {8- [2- (3-oxo-oxo]

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico,2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic,

101 4-[2-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-etil]-4H-4- [2- (3-phenyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl) ethyl] -4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona,benzo [1,4] oxazin-3-one,

102 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{2,6-dimetil-1 - [2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-1,2,3,6-102 [5- (5-Chloro-2- {2,6-dimethyl-1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4) acid tert-butyl ester -yl) -ethyl] -1,2,3,6-

tetraidro-piridin-4-il}-benzoilamino)pentil]-carbâmico,tetrahydro-pyridin-4-yl} -benzoylamino) pentyl] -carbamic,

103 amida de dimetila de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-103 1- [2- (3-oxo-2,3-dihydroxy acid) dimethyl amide

benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4- carboxílico,benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic,

104 benzilamida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-104 1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenyl-piperidine-4-acid benzylamide

carboxílico, Nível 1 Cpt NomeCarboxylic, Level 1 Cpt Name

105 fenetil-amida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-105 1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenyl-piperidine-4-acid phenethyl amide

carboxílico,carboxylic,

106 metil-fenetil-amida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-106 1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydroxy acid) methyl-phenethyl amide

107 (3-fenil-propil)-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-107 1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydroxy) acid (3-phenylpropyl) -amide

benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4- carboxílico ,benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic,

108 (4-fenil-butil)-amida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-108 1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydroxy) acid (4-phenyl-butyl) -amide

109 fenetil-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3-109 4- (4-chloro-phenyl) -1 - [2- (3-oxo-2,3-acid) phenethyl amide

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4- carboxílico,dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidine-4-carboxylic,

110 dimetilamida de ácido 1 -[2-(6-cloro-3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-(4-cloro-fenil)-piperidina-4-110 1- [2- (6-Chloro-3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4- (4-chloro-phenyl) -acetamide piperidine-4-

carboxílico,carboxylic,

111 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(6-metil-3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-111 4- (4-Chloro-phenyl) -1 - [2- (6-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -acetamide dimethylamide piperidine-4-

carboxílico,carboxylic,

112 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(6-fluoro-3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-112 4- (4-Chloro-phenyl) -1 - [2- (6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -acetamide dimethylamide piperidine-4-

carboxílico,carboxylic,

113 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3-113 4- (4-chloro-phenyl) -1 - [2- (3-oxo-2,3-acid) dimethylamide

114 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico,114 4- (4-Chloro-phenyl) -1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] thiazin-4-yl) -ethyl] -piperidine-4-acid dimethylamide carboxylic,

115 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(2-oxo-3,4- diidro-2H-quinolin-1 -il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, e115 4- (4-chloro-phenyl) -1- [2- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylic acid dimethylamide, and

116 4-[2-(4-fenil-piperidin-1 -il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-116 4- [2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -propyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-1-one

3-ona.3-one.

Um composto de Fórmula (I) ou uma forma deste além disso inclui um composto selecionado do grupo consistindo em: Nível 2 Cpt NomeA compound of Formula (I) or a form thereof further includes a compound selected from the group consisting of: Level 2 Cpt Name

piperidin-4-il}-A/-(3-fenil-propil)-benzamida, N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-piperidin-4-yl} -A / - (3-phenyl-propyl) -benzamide, N- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3 -dihydro-

benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, 26 N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, 26 N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro]

34 N-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,34 N- [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl ] -piperidin-4-yl} -benzamide,

éster de terc-butila de ácido [4-(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-[4- (2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-acid) tert-butyl ester

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico, 50 éster de terc-butila de ácido 4-[(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico, 55 N-[2-(3-naftalen-1 -il-ureído)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -butyl] -carbamic acid 50 - [(2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -methyl] -piperidine-1-carboxylic acid 55 N- [2- (3-naphthalen-1-yl-ureido) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl ) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide,

58 éster de terc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-58 4 - [(5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-acid) tert-butyl ester

60 éster de ferc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-60 [4- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-oxo-tert-butyl) ester

62 5-cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-62 5-chloro-N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-yl)

64 N-(1-benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-64 N- (1-benzoyl-piperidin-4-ylmethyl) -5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida, Nível 2 Cpt Nome2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, Level 2 Cpt Name

4-il}-benzamida,4-yl} benzamide,

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-meíil]-piperidina-1-carboxílico,dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic,

70 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-70 [5- (5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-acid) tert-butyl ester

72 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-N-(1 -fenilmetanossulfonil-piperidin-4-72 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -piperidin-4-yl} -N- ( 1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-

ilmetil)-benzamida,ylmethyl) benzamide,

benzamida,benzamide,

77 N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-N- [5- (3-benzyl-ureido) -pentyl] -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-

78 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-78 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -

etil]-piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino- pentil)-benzamida, Nível 2 Cpt Nomeethyl] -piperidin-4-yl} -N- (5-phenylmethanesulfonylamino-pentyl) benzamide, Level 2 Cpt Name

benzoilamino)-etoxi]-etil}-carbâmico,benzoylamino) ethoxy] ethyl} carbamic,

83 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(2-oxo-83 [5- (5-Chloro-2- {1 - [2- (2-oxo-acid) tert-butyl ester

3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico,3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic,

84 5-cloro-2-{1 -[1 -metil-2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-N-(1 -84 5-chloro-2- {1- [1-methyl-2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (1 -

oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-etil]- piperaziria-1-carboxílico, eoxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -ethyl] - piperazyria-1-carboxylic, and

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico.2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic .

MÉTODOS SINTÉTICOSSYNTHETIC METHODS

Compostos representantes da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os Esquemas sintéticos gerais descritos abaixo e são ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos que seguem. Os Esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos a título de ilustração; a invenção não deve ser interpretada como sendo limita- da pelas reações químicas e condições expressadas. Os métodos para pre- paro dos vários materiais de partida usados nos Esquemas e exemplos es- tão bem dentro da versatilidade de pessoas versadas na técnica. Nenhum tentativa foi feita para otimizar os rendimentos obtidos em quaisquer das reações de exemplo. Aquele versado na técnica saberia como aumentar tais rendimentos por meio de variações de routina em tempos de reação, tempe- raturas, solventes e/ou reagentes.Representative compounds of the present invention may be synthesized according to the general synthetic Schemes described below and are more particularly illustrated in the following specific synthetic examples. General Schemes and specific examples are offered by way of illustration; The invention should not be construed as being limited by the chemical reactions and conditions expressed. The methods for preparing the various starting materials used in the Schemes and examples are well within the versatility of those skilled in the art. No attempt has been made to optimize the yields obtained in any of the example reactions. One of ordinary skill in the art would know how to increase such yields through variations of routin in reaction times, temperatures, solvents and / or reagents.

Geral: espectros de NMR de 1H e 13C foram medidos em um espectrômetro Bruker AC-300 (300 MHz) usando tetrametilsilano e o solven- te deuterado respectivamente como padrões internos. Análiseselementais foram obtidas através de Tecnologias Quantitativas Inc. (Whitehouse, New Jersey) e os resultados estavam dentro de 0,4% dos valores calculados a não ser que de outra forma mencionado. Pontos de fusão foram determina- dos em tubos capilares abertos com um aparato Mel-Temp Il (Laboratory Devices Inc.) e estavam não corrigidos. Espectros de massa por eletrovapo- rização (MS-ES) foram registrados em um espectrômetro Hewlett Packard 59987A. Espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram obtidos em um espectrômetro Micromass Autospec. E através de técnica de bombar- deio de átomo rápido (FAB).General: 1 H and 13 C NMR spectra were measured on a Bruker AC-300 (300 MHz) spectrometer using tetramethylsilane and the deuterated solvent respectively as internal standards. Elemental analyzes were obtained using Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey) and the results were within 0.4% of the calculated values unless otherwise stated. Melting points were determined in open capillary tubes with a Mel-Temp II apparatus (Laboratory Devices Inc.) and were uncorrected. Electrospray mass spectra (MS-ES) were recorded on a Hewlett Packard 59987A spectrometer. High resolution mass spectra (HRMS) were obtained on a Micromass Autospec spectrometer. And by fast atom bombardment (FAB) technique.

Os termos usados na descrição da invenção são comumente usados e conhecidos àqueles versadoss na técnica. Abreviações usadas na especificação presente, particularmente os Esquemas e Exemplos, são co-Terms used in describing the invention are commonly used and known to those skilled in the art. Abbreviations used in the present specification, particularly the Schemes and Examples, are co-

mo segue: BAP complexo de borano-piridina Boc terc-butoxicarbonila BSA albumina de soro bovino DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DIPEA diisopropiletilamina Et2O éter de dietila EtOAc acetato de etila EtOH etanol h(s) hora(s) HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio HOBt hidrato de hidroxibenzotriazolas follows: BAP borane-pyridine complex Boc tert-butoxycarbonyl BSA bovine serum albumin DCM dichloromethane DMF N, N-dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide DIPEA diisopropylethylamine Et2O diethyl ether EtOAc ethyl acetate EtOH ethanol hour (s) hexofluoride hexosulfate O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium HOBt hydroxybenzotriazole hydrate

HPLC Cromatografia Líquida de Alto DesempenhoHPLC High Performance Liquid Chromatography

HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanossulfônicoHEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine-ethanesulfonic acid

MeOH metanolMethanol MeOH

min minutosmin minutes

MTBE éter de t-butila de metilaMTBE methyl t-butyl ether

PdC^dppf-CH2CI2 complexo de diclorometano de [1,1'-PdC4 dppf-CH2 Cl2 dichloromethane complex of [1,1'-

bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(ll) psi libras por polegada quadradabis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium (ll) psi pounds per square inch

rt temperatura ambientert room temperature

SDS sódio dodecassuIfatoSDS Sodium DodecassuIfate

TEA ou Et3N trietilamina THF tetraidrofuranoTEA or Et3N triethylamine THF tetrahydrofuran

TFA ácido trifluoroacéticoTFA trifluoroacetic acid

Esquema AScheme A

Esquema A descreve a síntese de compostos da presente in- venção em que A é um anel de piperidinila de Fórmula (I).Scheme A describes the synthesis of compounds of the present invention wherein A is a piperidinyl ring of Formula (I).

η Hη H

H o ΗΛ L-ThH o ΗΛ L-Th

L! r4 lT2 IL! r4 lT2 I

Vn^X A2 ! n ι RVn ^ X A2! no R

0T^0T ^

Α1 A3A31 A3

' H0> V2'H0> V2

HO^1 / V2HO ^ 1 / V2

22

Oi ,N.. ,., Λ VNHi, N ..,., VN

A4A4

ll

γγ

A5A5

OTHE

^2^ 2

O^NO ^ N

A5 Um heterociclo comercialmente disponível de Composto A1 po- de ser reagido com uma base forte tal como hidreto de sódio e um Compos- to A2 comercialmente disponível ou eletrófilo facilmente acessível em que um grupo de partida apropriado (LG) é removido. Exemplos de grupos de partida apropriados incluem fluoreto, brometo, iodeto, triflato, mesilato, e similares.A5 A commercially available heterocycle of Compound A1 may be reacted with a strong base such as sodium hydride and a readily available commercially available electrophile or Compound A2 wherein an appropriate leaving group (LG) is removed. Examples of suitable leaving groups include fluoride, bromide, iodide, triflate, mesylate, and the like.

O grupo de partida de Composto A2 pode ser removido para produzir um Composto A3. A olefina terminal em Composto A3 pode ser convertida a uma carbonila de Composto A5 diretamente ou por meio do Composto A4 intermediário.The starting group of Compound A2 may be removed to produce Compound A3. The terminal olefin in Compound A3 may be converted to a carbonyl of Compound A5 either directly or via intermediate Compound A4.

Por exemplo, oxidação de Composto A3 com osmato de potás- sio (VI) pode liberar Composto A4 de diol, que pode ser decomposto a Composto A5 com metaperiodato de sódio.For example, oxidation of Compound A3 with potassium (VI) osmate may release diol Compound A4, which may be decomposed to Compound A5 with sodium metaperiodate.

Alternativamente, ozônio converterá Composto A3 a Composto A5 diretamente depois de uma preparação redutiva com um redutor tal co- mo dimetilsulfeto ou trifenilfosfina. A carbonila de Composto A5 pode ser acoplada a Composto A6 sob condições de aminação redutiva para fornecer compostos de Fórmula (1>-1, representantes de um composto de Fórmula (I).Alternatively, ozone will convert Compound A3 to Compound A5 directly after a reductive preparation with a reductant such as dimethylsulfide or triphenylphosphine. The carbonyl of Compound A5 may be coupled to Compound A6 under reductive amination conditions to provide compounds of Formula (1> -1, representative of a compound of Formula (I).

Condições de aminação redutiva incluiriam uma redução de a- gente tal como borano-piridina, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, e similares. Uso de ácidos de Brõnsted ou Lewis e um agente de- sidratante pode também ser benéfico. Esquema BReductive amination conditions would include a reduction of reagents such as borane pyridine, sodium cyanoboroidide, sodium triacetoxyborohydride, and the like. Use of Brönsted or Lewis acids and a dehydrating agent may also be beneficial. Scheme B

Esquema B descreve a síntese de compostos da presente in- venção em que Anel A é piperidinila e L3 é -C(O)N(R5)-R?.Scheme B describes the synthesis of compounds of the present invention wherein Ring A is piperidinyl and L3 is -C (O) N (R5) -R '.

B1 Boc B3 Boc Formula (l)-2B1 Boc B3 Boc Formula (1) -2

Um Composto B1 de ácido carboxílico comercialmente disponí- vel ou facilmente preparado pode ser convertido a um Composto B3 de car- boxamida correspondente através de acoplamento a um Composto B2 de amina através de métodos de acoplamento de amida padrões.A commercially available or readily prepared carboxylic acid Compound B1 can be converted to a corresponding carboxamide Compound B3 by coupling to an Amine Compound B2 by standard amide coupling methods.

Por exemplo, as condições de acoplamento de N-metilmorfolina, HOBt e HBTU podem ser utilizadas. O grupo de Boc de Composto B3 pode ser removido com um ácido tal como cloreto de hidrogênio ou ácido trifluo- roacético para fornecer a amina livre de Composto B4.For example, coupling conditions of N-methylmorpholine, HOBt and HBTU may be used. The Boc group of Compound B3 may be removed with an acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid to provide Compound B4 free amine.

Acoplamento redutivo de Composto B4 e Composto A5 pelos métodos descritos em EEsquema geral A para acoplamento de A6 e A5 po- de fornecer compostos de Fórmula (l)-2, representantes de um composto de Fórmula (I). Esquema CReductive coupling of Compound B4 and Compound A5 by the methods described in General Scheme A for coupling of A6 and A5 may provide compounds of Formula (1) -2, representative of a compound of Formula (I). Scheme C

Esquema C descreve a síntese de certos compostos da presen- te invenção em que Li é um substituinte de carboxamida.Scheme C describes the synthesis of certain compounds of the present invention wherein Li is a carboxamide substituent.

QQ

oThe

HH

C3 em Esquema geral A. Composto C1 pode ser hidrolisado ao Composto C2 de ácido carboxílico com uma base tal como hidróxido de lítio. Acoplamento de composto C2 ao Composto C3 de amina através de métodos descritos em Esquema geral B para o acoplamento de Composto B1 e Composto B2 fornece compostos de Fórmula (l)-3, representantes de um composto de Fórmula (I).C3 in General Scheme A. Compound C1 may be hydrolyzed to carboxylic acid Compound C2 with a base such as lithium hydroxide. Coupling of compound C2 to amine Compound C3 by methods described in General Scheme B for coupling Compound B1 and Compound B2 provides compounds of Formula (1) -3, representative of a compound of Formula (I).

Ri—ΞΝLaughs

_^ NH2_ ^ NH2

C4 C5C4 C5

Um subgrupo de Composto C3 de amina são as aminas primá- rias de Composto C5. Composto C5 pode ser preparado através de redução do correspondente Composto C4 de nitrilo por um reagente tal como um complexo de borano-tetraidrofurano. Esquema DA subgroup of amine Compound C3 are the primary amines of Compound C5. Compound C5 may be prepared by reducing the corresponding nitrile Compound C4 by a reagent such as a borane-tetrahydrofuran complex. Scheme D

Esquema D descreve a síntese de compostos da presente in- venção em que o grupo de fenilpiperidina não está comercialmente disponí- vel.Scheme D describes the synthesis of compounds of the present invention wherein the phenylpiperidine group is not commercially available.

Composto D1 de boronato comercialmente disponível pode serCommercially available boronate compound D1 may be

acoplado com um Composto D2, em que LG pode ser um grupo de partida tal como previamente definido ou, para a reação ilustrada neste Esquema, 10coupled with a Compound D2, wherein LG may be a leaving group as previously defined or, for the reaction illustrated in this Scheme, 10.

1515

quando LG é brometo ou triflato. O acoplamento de Suzuki Miyaura (P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705) é facilitado por um catalisador de paládio tal como PdCI2dppf-CH2CI2.when LG is bromide or triflate. Suzuki Miyaura coupling (P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705) is facilitated by a palladium catalyst such as PdCl 2 dppf-CH 2 Cl 2.

Redução da ligação dupla em Composto D3 pode ser realizada com hidrogênio e um catalisador tal como oxido de platina (IV). Desproteção do grupo de Boc em Composto D4 pode ser feita tal como descrito em Es- quema geral B para Composto B3. Acoplamento redutivo de Composto D5 e Composto A5 é alcançado pelos métodos descritos em Esquema geral A para Composto A6 e Composto A5. Conversão de Composto C1 às estrutu- ras de Fórmula (l)-3 é realizada pela seqüência descrita em Esquema geral C.Reduction of the double bond in Compound D3 may be performed with hydrogen and a catalyst such as platinum (IV) oxide. Deprotection of the Boc group in Compound D4 may be done as described in General Scheme B for Compound B3. Reductive coupling of Compound D5 and Compound A5 is achieved by the methods described in General Scheme A for Compound A6 and Compound A5. Conversion of Compound C1 to Formula (l) -3 structures is performed by the sequence described in Scheme C.

Esquema EScheme E

Esquema E descreve a síntese de compostos em que o borona- to de vinila dentro de Anel A necessita ser preparado.Scheme E describes the synthesis of compounds wherein vinyl boronate within Ring A needs to be prepared.

XOXO

2020

Formula (l)-4Formula (l) -4

Um Composto E1 protegido por Boc pode ser convertido ao Composto E2 de boronato de vinila (tal como descrito em P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705; e S. Ghosh, W. A. Kinney, D. A. Gauthier, E. C. Lawson, T. Hudlicky, Β. E. Maryanoff., Can. J.Chem. 2006, 84, 555- 560).A Boc-protected Compound E1 can be converted to vinyl boronate Compound E2 (as described in PR Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705; and S. Ghosh, WA Kinney, DA Gauthier, EC Lawson, T. Hudlicky, E. E. Maryanoff., Can. J. Chem. 2006, 84, 555-560).

Conversão de Composto E2 às estruturas de Fórmula (l)-4 é realizada pelos métodos descritos em Esquema geral D para a conversão de composto D1 a Fórmula (l)-3 de produto final. A ligação dupla de Anel A em Composto E3 pode ser retida (por pulo da etapa de redução tal como descrito para conversão de Composto D3 a Composto D4 em Esquema D) e a seqüência continua analogamente a liberar produtos de Fórmula (l)-4 em que Anel A contém uma ligação dupla.Conversion of Compound E2 to structures of Formula (1) -4 is performed by the methods described in General Scheme D for the conversion of compound D1 to Formula (1) -3 of final product. The double bond of Ring A in Compound E3 may be retained (by skipping the reduction step as described for conversion of Compound D3 to Compound D4 in Scheme D) and the sequence continues analogously to release products of Formula (1) -4 in Ring A contains a double bond.

duzir Composto E4 usando o procedimento descrito em Esquema D e leva- do por meio das etapas restantes a liberar produtos de Fórmula (l)-4 em que Anel A é saturado, representante de um composto de Fórmula (I). A porção de ácido de Composto E4 pode ser funcionalizada usando os procedimentos mostrados em Esquema C e Esquema F, assim como através de uso de técnicas padrões conhecidas àqueles versados na técnica. Esquema FCompound E4 using the procedure described in Scheme D and taken through the remaining steps to release products of Formula (1) -4 wherein Ring A is saturated, representative of a compound of Formula (I). The acid moiety of Compound E4 may be functionalized using the procedures shown in Scheme C and Scheme F, as well as using standard techniques known to those skilled in the art. Scheme F

O Esquema F descreve a preparação de certos compostos da presente invenção em que aminação redutiva é desempenhada em uma cetona.Scheme F describes the preparation of certain compounds of the present invention wherein reductive amination is performed in a ketone.

Alternativamente, Composto E3 pode ser hidrogenado para pro-Alternatively, Compound E3 may be hydrogenated to produce

F2 BocF2 Boc

E4 BocE4 Boc

F1 BocF1 Boc

Formula (l)-5Formula (l) -5

O Composto E4 de éster de ácido carboxílico protegido por Boc pode ser convertido ao correspondente Composto F1 de ácido de carboxila pela ação de uma base tal como hidróxido de sódio. Acoplamento de Com- posto F1 a Composto C3 é realizado usando o procedimento para acopla- mento de Composto B1 e Composto B2 em Esquema B. Composto F2 é em seguida desprotegido tal como descrito em Esquema B para produzir um Composto F3.Boc protected carboxylic acid ester Compound E4 can be converted to the corresponding carboxyl acid Compound F1 by the action of a base such as sodium hydroxide. Coupling of Compound F1 to Compound C3 is performed using the procedure for coupling Compound B1 and Compound B2 to Scheme B. Compound F2 is then deprotected as described in Scheme B to produce Compound F3.

A aminação redutiva de cetona Composto F4 com Composto F3 é alcançada por uso de um ácido de Lewis puro tal como isopropóxido de titânio (IV) com aquecimento. A mistura de reação é em seguida tratada por uma fonte de hidreto tal como boroidreto de sódio em um solvente alcoólico para fornecer um composto de Fórmula (l)-5, representante de um composto de Fórmula (I). Exemplo 1Reductive amination of ketone Compound F4 with Compound F3 is achieved by use of a pure Lewis acid such as heating titanium (IV) isopropoxide. The reaction mixture is then treated by a hydride source such as sodium borohydride in an alcoholic solvent to provide a compound of Formula (1) -5, representative of a compound of Formula (I). Example 1

4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (Composto 86) éster de metila de ácido de 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzol[1,4]oxain-4-il- etil]-piperidina-4-il-benzóico (Composto 93)4- [2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (Compound 86) 2- {1- [2-Acid methyl ester - (3-oxo-2,3-dihydro-benzol [1,4] oxain-4-yl-ethyl] -piperidin-4-yl-benzoic (Compound 93)

H NaH, DMF1H NaH, DMF1

O^N^^ aiiyi bromide, K3Fe(CN)6lK2OsO4--H2O1O ^ N ^^ aiiyi bromide, K3 Fe (CN) 61K2OsO4 - H2O1

o^1the ^ 1

1-11-1

ovemight K2C03· '-Bu0H/H20ovemight K2C03 · '-Bu0H / H20

(96%)(96%)

1-21-2

HO^HO ^

,N^ /O, No.

NaIO4, Me0H/H20NaIO4, Me0H / H2O

^CHO N^O^ CHO N ^ O

O' 1-4O '1-4

ΌΌ

1-31-3

Legenda: brometo de alila / durante a noiteCaption: allyl bromide / overnight

Etapa 1. Síntese de 4-alil-4/-/-benzon.41oxazin-3-ona (Composto 1-2).Step 1. Synthesis of 4-Allyl-4β-benzon.41oxazin-3-one (Compound 1-2).

O Composto 1-1 (5,06 g, 34 mmol) foi dissolvido em DMF (200 mL) e esfriado a 4°C em um banho de gelo. A esta solução foi adicionado hidreto de sódio a 95% (946 mg, 39 mmol) em três partes iguais mantendo a temperatura em 4 0C. Agitação foi continuada no banho de gelo durante 30 min antes de adição do brometo de alila (3,23 ml_, 37 mmol) em gotas por meio de um funil de adição. A mistura de reação foi agitada (20 h), deixando a mistura chegar a temperatura ambiente. A mistura de reação foi em segui- da despejada lentamente em solução de ácido hidroclórico a 1N gelada (100 mL) e diluída com EtOAc (150 ml_). A camada orgânica foi lavada com solu- ção de hidróxido de sódio a 1N (2 χ 50 mL), água (2x 50 mL) e salmoura (1x 100 mL), em seguida secada sobre Na2SO4; e concentrada para produzir um óleo do tipo vítreo. O composto foi purificado em sílica gel (eluição com EtOAc a 25% em hexano) para produzir composto 1-2 (5,2 g, 28 mmol, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,95 (s, 4H), 5,89 a 5,78 (m, 1H), 5,21 a 5,17 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,51 a 4,45 (m, 2H); MS (ES+) m/z 190,1 (M+1). Etapa 2. Síntese de 4-(2,3-diidróxi-propil)-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona (Com- posto 1-3).Compound 1-1 (5.06 g, 34 mmol) was dissolved in DMF (200 mL) and cooled to 4 ° C in an ice bath. To this solution was added 95% sodium hydride (946 mg, 39 mmol) in three equal parts maintaining the temperature at 40 ° C. Stirring was continued on the ice bath for 30 min before the dropwise addition of allyl bromide (3.23 ml, 37 mmol) via an addition funnel. The reaction mixture was stirred (20h), allowing the mixture to reach room temperature. The reaction mixture was then slowly poured into ice-cold 1N hydrochloric acid solution (100 mL) and diluted with EtOAc (150 mL). The organic layer was washed with 1N sodium hydroxide solution (2 x 50 mL), water (2 x 50 mL) and brine (1 x 100 mL), then dried over Na 2 SO 4; and concentrated to produce a glassy oil. The compound was purified on silica gel (elution with 25% EtOAc in hexane) to yield compound 1-2 (5.2 g, 28 mmol, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 4H), 5.89 to 5.78 (m, 1H), 5.21 to 5.17 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.51 to 4.45 (m, 2H); MS (ES +) mlz 190.1 (M + 1). Step 2. Synthesis of 4- (2,3-dihydroxypropyl) -4H-benzo [1,41oxazin-3-one (Compound 1-3).

Uma solução de carbonato de potássio (4,40 g, 32 mmol), K3Fe(CN)6 (10,5 g, 32 mmol), e K2OsO4H2O (195 mg, 0,53 mmol) em t- Bu0H/H20 (12 mL de 1/1) foi preparada em um frasco de fundo redondo de 200 mL. A mistura foi esfriada em um banho de gelo, em seguida uma solu- ção de composto 1-2 (2,0 g, 11 mmol) em f-Bu0H/H20 (12 mL de 1/1) foi adicionada em 4 0C e a mistura de reação foi deixada agitar durante 24 h enquanto esquentando a temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em EtOAc (100 mL) e lavada com solução de ácido hidroclórico a 2 N (5x 75 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada em sílica gel (eluição com 90:9:1 diclorometa- no/metanol/hidróxido de amônio) para produzir composto 1-3 (2,2 g, 96%) como um óleo do tipo vítreo. H1 NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,20 a 7,16 (m, 1H), 7,07 a 6,98 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,20 a 3,.92 (m, 3H), 3,72 a 3,56 (m, 2H); MS (ES+) m/z 224,1 (M+1).A solution of potassium carbonate (4.40 g, 32 mmol), K3 Fe (CN) 6 (10.5 g, 32 mmol), and K2OsO4H2O (195 mg, 0.53 mmol) in t-Bu0H / H2 O (12 1/1 mL) was prepared in a 200 mL round bottom flask. The mixture was cooled in an ice bath, then a solution of compound 1-2 (2.0 g, 11 mmol) in f-BuOH / H2 O (12 mL of 1/1) was added in 40 ° C and The reaction mixture was allowed to stir for 24 h while warming to room temperature. The reaction mixture was poured into EtOAc (100 mL) and washed with 2 N hydrochloric acid solution (5 x 75 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4, concentrated, and purified on silica gel (elution with 90: 9: 1 dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide) to yield compound 1-3 (2.2 g, 96%) as a solid. glassy type oil. 1 H NMR (300 MHz 1 CDCl 3) δ 7.20 to 7.16 (m, 1H), 7.07 to 6.98 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.20 to 3 ,. 92 (m, 3H), 3.72 to 3.56 (m, 2H); MS (ES +) mlz 224.1 (M + 1).

Etapa 3. Síntese de (3-oxo-2.3diidro-benzof1.41oxazin-4-i0-acetaldeído (Composto 1-4).Step 3. Synthesis of (3-oxo-2,3-dihydro-benzof1,41oxoxin-4-oxo-acetaldehyde (Compound 1-4).

Composto 1-3 (1,69 g, 7,58 mmol) foi dissolvido em MeOH (126Compound 1-3 (1.69 g, 7.58 mmol) was dissolved in MeOH (126 ° C).

mL) e H2O (25 mL) em um frasco de fundo redondo de 300 mL em tempera- tura ambiente, e tratado com NaIO4 (4,86 g, 23,0 mmol). Depois de 2 h, o sólido foi filtrado, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado a um sóli- do branco, absorvido em diclorometano (50 mL), lavado com água (3x) e salmoura, em seguida secado sobre sulfato de sódio, e concentrado para produzir Composto 1-4 como um sólido branco (1,23 g, 83%, ponto de fusão = 97,1 a 98,0 0C). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9,68 (s, 1H), 7,04 a 7,00 (m, 3H), 6,68 a 6,65 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,70 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD- Cl3) 195, 165,2, 145,3, 128,7, 124,7, 123,2, 117,6, 114,7, 67,6, 51,2; Análise Calculada para C10H9NO3: C, 62,82; H, 4,74; N, 7,33. Encontrado: C, 62,85; H, 4,46; N, 7,22.mL) and H 2 O (25 mL) in a 300 mL round bottom flask at room temperature and treated with NaIO 4 (4.86 g, 23.0 mmol). After 2h, the solid was filtered, washing with methanol. The filtrate was concentrated to a white solid, taken up in dichloromethane (50 mL), washed with water (3x) and brine, then dried over sodium sulfate, and concentrated to afford Compound 1-4 as a white solid (1 23 g, 83%, melting point = 97.1 to 98.0 ° C). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.04 to 7.00 (m, 3H), 6.68 to 6.65 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.70 (s, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3) 195, 165.2, 145.3, 128.7, 124.7, 123.2, 117.6, 114.7, 67.6, 51.2; Analysis Calculated for C 10 H 9 NO 3: C, 62.82; H, 4.74; N, 7.33. Found: C, 62.85; H, 4.46; N, 7.22.

Etapa 4. Síntese de 4-(2-oxo-propil)-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona (CompostoStep 4. Synthesis of 4- (2-oxo-propyl) -4H-benzo [1,41oxazin-3-one (Compound

posto 1-2 com a exceção de que 3-cloro-2-metilpropeno foi utilizado em vez de brometo de alila. Ozônio foi borbulhado por meio de uma solução gelada (-70 0C) de Composto 1-5 (30,0 g, 147 mmol) e Sudan Ill (traço) em dicloro- metano (450 mL) durante 1,5 h. Trifenilfosfina (46,3 g, 177 mmol) foi adicio- nada em uma taxa em que a temperatura interna foi mantida em -70 0C. A solução resultante foi agitada em -70 0C durante 30 min, aquecida a tempe- ratura ambiente, e agitada durante 1 h. Os materiais voláteis foram removi- dos através de evaporação para produzir um resíduo cru, que foi dissolvido em diclorometano e aplicado a uma coluna flash para purificação (1,36 kg de sílica gel de malha de 230 a 400, eluição gradiente com EtOAc em 0 a 30% em hexano). Evaporação das frações apropriadas produziram Compos- to 1-6 como um sólido branco (13,0 g, 43%, ponto de fusão 74 a 76 0C). 1Hrank 1-2 with the exception that 3-chloro-2-methylpropene was used instead of allyl bromide. Ozone was bubbled through an ice-solution (-70 ° C) of Compound 1-5 (30.0 g, 147 mmol) and Sudan III (trace) in dichloromethane (450 mL) for 1.5 h. Triphenylphosphine (46.3 g, 177 mmol) was added at a rate where the internal temperature was maintained at -70 ° C. The resulting solution was stirred at -70 ° C for 30 min, warmed to room temperature, and stirred for 1 h. Volatile materials were removed by evaporation to yield a crude residue, which was dissolved in dichloromethane and applied to a flash column for purification (1.36 kg 230-400 mesh silica gel, gradient elution with 0% EtOAc. 30% in hexane). Evaporation of appropriate fractions afforded Compound 1-6 as a white solid (13.0 g, 43%, melting point 74 to 76 ° C). 1H

NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,04 a 6,95 (m, 3H), 6,64 a 6,59 (m, 1H), 4,69 (s, 4H), 2,26 (s, 3H); 13C NMR (75 Hz, CDCI3) δ 201,8, 164,9, 145,2, 128,8, 124,4, 123,1, 117,4, 114,6, 67,6, 51,2, 27,1; MS (ES+) m/z 206,1 (M+1);NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.04 to 6.95 (m, 3H), 6.64 to 6.59 (m, 1H), 4.69 (s, 4H), 2.26 (s, 3H ); 13 C NMR (75 Hz, CDCl 3) δ 201.8, 164.9, 145.2, 128.8, 124.4, 123.1, 117.4, 114.6, 67.6, 51.2, 27 ,1; MS (ES +) mlz 206.1 (M + 1);

OTHE

1-51-5

1-61-6

mm

Composto 1-5 foi preparado pelo mesmo método como Com- Análise Calculada para Ci1Hi1NO3: C, 64,38; H, 5,40; N, 6,83. Encontrado:Compound 1-5 was prepared by the same method as with Comp. Analysis calculated for C 11 H 11 NO 3: C, 64.38; H, 5.40; N, 6.83. Found:

C, 64,23; H, 5,12; N1 6,75.C, 64.23; H, 5.12; N1 6.75.

Il 0Il 0

1I S1I S

^yNfO D O3, MeOH1 -78 0C1 ^ ^ ^^ YNfO D O3, MeOH -78 ° C ^^^

1-71-7

2) DMS (60%)2) DMS (60%)

1-81-8

Etapa 5. Síntese de (2-oxo-3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-acetaldeído (Compos- to 1-8).Step 5. Synthesis of (2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) acetaldehyde (Compound 1-8).

Composto 1-7 foi preparado pelo mesmo método como Com-Compound 1-7 was prepared by the same method as Compound

posto 1-2 com a exceção de que diidroquinolinona foi utilizada em vez de Composto 1-1. Ozônio (0,56 kg/cm2) foi borbulhado lentamente em uma so- lução gelada (-78 0C) de Composto 1-7 (10 g, 54 mmol) em metanol (535 mL) durante 90 min, enquanto a solução mudou de amarelo para azul-verde. Oxigênio foi borbulhado por meio da solução até que a solução se tornasse amarela, e em seguida dimetilsulfeto (5,3 mL, 73 mmol) foi adicionado em gotas em uma tal taxa em que a temperatura interna foi mantida em -78 0C. A solução resultante foi mantida em 3 0C durante 18 h, em seguida aquecida a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para produzir um produto cru, que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (elui- ção gradiente com EtOAc em 10 a -50% em hexano). Evaporação das fra- ções apropriadas produziu 9 g de um óleo que foi tratado com tetraidrofura- no (150 mL), água (50 mL), e HCI a 4 M (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e tratada com MTBE. A ca- mada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada para produzir um óleo claro que foi tratado uma segunda vez com THF, água e HCI a 4 M, e agitado durante 2 h. Extração novamente com MTBE, lavagem, secagem, e evaporação forneceram Composto 1-8 como um óleo (6,1 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,65 (s, 1H), 7,24 a 7,16 (m, 2H), 7,06 a 7,00 (m, 1H), 6.67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,01 a 2,95 (m, 2H), 2,77 a 2,71 (m, 2H); 13C NMR (75Hz, CDCI3) δ 197,40, 171,05, 139,65, 128,44, 127,90, 126,51, 123,71, 114,66, 52,78, 31,55, 25,58; MS (ES+) m/z 190,11 (M+1).1-2 with the exception that dihydroquinolinone was used instead of Compound 1-1. Ozone (0.56 kg / cm 2) was slowly bubbled into an ice solution (-78 ° C) of Compound 1-7 (10 g, 54 mmol) in methanol (535 mL) for 90 min while the solution changed yellow to blue-green. Oxygen was bubbled through the solution until the solution turned yellow, and then dimethyl sulfide (5.3 mL, 73 mmol) was added dropwise at such a rate that the internal temperature was maintained at -78 ° C. The resulting solution was kept at 30 ° C for 18 h, then warmed to room temperature. The solvent was evaporated to yield a crude product, which was purified by silica gel column chromatography (gradient elution with 10 to -50% EtOAc in hexane). Evaporation of the appropriate fractions yielded 9 g of an oil which was treated with tetrahydrofuran (150 mL), water (50 mL), and 4 M HCl (20 mL). The resulting mixture was stirred for 1h at room temperature and treated with MTBE. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated to yield a clear oil which was treated a second time with THF, water and 4 M HCl, and stirred for 2 h. Extraction again with MTBE, washing, drying, and evaporation provided Compound 1-8 as an oil (6.1 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.24 to 7.16 (m, 2H), 7.06 to 7.00 (m, 1H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.01 to 2.95 (m, 2H), 2.77 to 2.71 (m, 2H); 13 C NMR (75Hz, CDCl 3) δ 197.40, 171.05, 139.65, 128.44, 127.90, 126.51, 123.71, 114.66, 52.78, 31.55, 25, 58; MS (ES +) mlz 190.11 (M + 1).

ΟΗΠΟΗΠ

OTHE

1-9 NHHCl1-9 NHHCl

Borane pyridine complex,Borane pyridine complex,

NN

EtOH (57%)EtOH (57%)

1-41-4

OTHE

Cpd 86Cpd 86

1010

1515

Legenda: Complexo de piridina de boranoCaption: Borane Pyridine Complex

Etapa 6. Síntese de 4-r2-(4-fenil-piperidina-1-il)-etill-4H-benzo[1,4loxazin-3- ona (Composto 86).Step 6. Synthesis of 4-R 2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -ethyl-4H-benzo [1,4loxazin-3-one (Compound 86).

1993, a uma solução de Composto 1-9 de cloridrato de 4-fenilpiperidina (290 mg, 1,5 mmol) e Composto 1-4 (300 mg, 1,5 mmol) em 10 mL de etanol ab- soluto foi adicionado BAP (154 pL, 1,5 mmol). Depois de agitação durante 2 horas, um equivalente adicional de Composto 1-4 de aldeído e BAP foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrada para produzir um resíduo oleoso. O resíduo foi absorvido em DCM, lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada NaHCO3 e salmoura, secado so- bre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado em sílica gel (eluição com EtOAc a 30% em hexano) a Composto 86 de rendimento como um óleo do tipo vítreo (287 mg, 57%) de um óleo do tipo vítreo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,25 a 7,11 (m, 5H), 7,04 a 6,91 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,45 a 2,40 (m, 1H), 2,15, (t de d, J = 11 e 3 Hz, 2H), 1,83 a 1,64 (m, 4H); MS (ES+) m/z 337,2 (M+1); Análise Calculada para C2i H24N2O2 0,51 H2O: C, 73,02; H, 7,29; N, 8,11. Encontrado: C, 72,98; H, 7,11; N, 8,00.1993, to a solution of Compound 1-9 of 4-phenylpiperidine hydrochloride (290 mg, 1.5 mmol) and Compound 1-4 (300 mg, 1.5 mmol) in 10 mL of absolute ethanol was added BAP (154 pL, 1.5 mmol). After stirring for 2 hours, an additional equivalent of aldehyde Compound 1-4 and BAP was added. The reaction mixture was stirred overnight and concentrated to yield an oily residue. The residue was taken up in DCM, washed with saturated NaHCO 3 sodium bicarbonate solution and brine, dried over Na 2 SO 4, and concentrated. The residue was purified on silica gel (elution with 30% EtOAc in hexane) to yield Compound 86 as a glassy oil (287 mg, 57%) of a glassy oil. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 to 7.11 (m, 5H), 7.04 to 6.91 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.45 to 2.40 (m, 1H), 2.15 (t of d, J = 11 and 3 Hz, 2H), 1.83 to 1.64 (m, 4H); MS (ES +) mlz 337.2 (M + 1); Analysis Calculated for C21 H24 N2 O2 0.51 H2 O: C, 73.02; H, 7.29; N, 8.11. Found: C, 72.98; H, 7.11; N, 8.00.

Seguindo o procedimento de Synthetic Comm. 23 (6), 789-795, XjoFollowing the procedure of Synthetic Comm. 23 (6), 789-795, Xjo

Cpd 93Cpd 93

Legenda: Composto 93Caption: Compound 93

Etapa 7. Síntese de éster de metila de ácido 2-l1-r2-(3-oxo-2.3-diidro- benzoIM ,41oxain-4-il-etin-piperidina-4-il-benzóico (composto 93).Step 7. Synthesis of 2-1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo], 41-oxain-4-yl-ethin-piperidin-4-yl-benzoic acid methyl ester (compound 93).

Composto 93 foi sintetizado da mesma maneira como Composto 86 com a exceção de que éster de metila de ácido 2-(piperidin-4-il)benzóico foi usado em vez de Composto 1-9 como material de partida. Composto 93 foi purificado em sílica gel (eluição com EtOAc a 50% em hexano) para for- necer um óleo do tipo vítreo (25%). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,46 a 7,40 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,05 a 7,00 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,42 a 3,31 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,27 (t de d, J = 11 e 3 Hz, 2H), 1,85 a 1,73 (m, 4H); MS (ES+) m/z 395,2 (M+1).Compound 93 was synthesized in the same manner as Compound 86 except that 2- (piperidin-4-yl) benzoic acid methyl ester was used instead of Compound 1-9 as a starting material. Compound 93 was purified on silica gel (elution with 50% EtOAc in hexane) to provide a glassy oil (25%). 1H NMR (300 MHz1 CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.46 to 7.40 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.05 to 7, 00 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 to 3.31 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.27 (t of d, J = 11 and 3 Hz, 2H), 1.85 to 1.73 (m, 4H); MS (ES +) mlz 395.2 (M + 1).

Usando o procedimento do Exemplo 1, outros compostos repre- sentantes da presente invenção podem ser preparados: Cpt_Nome_MSUsing the procedure of Example 1, other representative compounds of the present invention may be prepared: Cpt_Nome_MS

85 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- 371,285 4- {2- [4- (4-chloro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-371.2

benzo[1,4]oxazin-3-onabenzo [1,4] oxazin-3-one

87 4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- 367,24- {2- [4- (4-Methoxy-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-367.2

benzo[1,4]oxazin-3-onabenzo [1,4] oxazin-3-one

88 4-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- 355,288 4- {2- [4- (3-fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-355.2

benzo[1,4]oxazin-3-onabenzo [1,4] oxazin-3-one

89 4-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- 355,289 4- {2- [4- (2-fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-355.2

benzo[1,4]oxazin-3-onabenzo [1,4] oxazin-3-one

90 4-[2-(4-p-tolil-piperidin-1 -il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3- 351,390 4- [2- (4-p-tolyl-piperidin-1-yl) ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3- 351.3

onaone

91 4-[2-(4-o-tolil-piperidin-1 -il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3- 351,14- [2- (4-o-tolyl-piperidin-1-yl) ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3- 351.1

ona Cpt 92Cpt 92

NomeName

4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona4- {2- [4- (3-chloro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one

MS 371,2MS 371.2

Exemplo 2Example 2

dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(2-oxo-3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-4- (4-chloro-phenyl) -1- [2- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -acetic acid dimethylamide

etil]-piperidina-4-carboxílico (Composto 115) Cl.ethyl] piperidine-4-carboxylic (Compound 115) Cl.

^-OH NMM, HOBt, HBTU,1 H-NMM, HOBt, HBTU,

dimethylamine, DMF, 18 hdimethylamine, DMF, 18 h

(94%;(94%;

1-81-8

4M HCI/dioxane,4M HCI / dioxane,

\ 1 h (82%)\ 1h (82%)

NN

,N, N

Cpd 115Cpd 115

Legenda: dimetilamina / dioxano Etapa 1. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-(4-clorofenil)-4- dimetilcarbamoil-piperidina-1-carboxílico (Composto 2-2).Caption: Dimethylamine / dioxane Step 1. Synthesis of 4- (4-Chlorophenyl) -4-dimethylcarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound 2-2).

Composto 2-1 de ácido carboxílico de N-Boc-4-(4-clorofenil)-4- piperidina (5,96 g, 18 mmol, Arch Chemical) foi dissolvido em DMF (175 mL) e esfriado em uma temperatura de banho de gelo. À solução foi adicionada N-metilmorfolina (5,76 mL, 53 mmol), HOBt (1,18 g, 8,8 mmol), cloridrato de dimetilamina (1,41 g, 18 mmol), e HBTU (10,0 g, 26 mmol). A solução foi deixada aquecer durante a noite a temperatura ambiente, despejada em solução de hidróxido de sódio a 1N (100 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1N (2x), solução de ácido hidroclórico a 1N (2x), e salmoura (3x); e secadas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir Composto 2-2 (6,1 g, 17 mmol, 94%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3,) δ 7,32 (d, J = 9 ΊΑ Hz1 2Η), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2Η), 4,2 a 3,8 (br m, 2H), 3,0 a 2,6 (br m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,1 a 1,7 (br m, 2H), 1,45 (s, 9 H). Etapa 2. Síntese de cloridrato de dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)- piperidina-4-carboxílico (Composto 2-3). Composto 2-2 (6,1 g 17 mmol) foi dissolvido em cloreto de hi-N-Boc-4- (4-chlorophenyl) -4-piperidine carboxylic acid compound 2-1 (5.96 g, 18 mmol, Arch Chemical) was dissolved in DMF (175 mL) and cooled to a bath temperature Ice To the solution was added N-methylmorpholine (5.76 mL, 53 mmol), HOBt (1.18 g, 8.8 mmol), dimethylamine hydrochloride (1.41 g, 18 mmol), and HBTU (10.0 g , 26 mmol). The solution was allowed to warm to room temperature overnight, poured into 1N sodium hydroxide solution (100 mL), and extracted with EtOAc (3 x 75 mL). The combined organic layers were washed with 1N NaOH (2x), 1N hydrochloric acid solution (2x), and brine (3x); and dried over Na 2 SO 4 and concentrated to afford Compound 2-2 (6.1 g, 17 mmol, 94%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 9 Hz1 2Η), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2Η), 4.2 to 3.8 (br m, 2H ), 3.0 to 2.6 (br m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.1 to 1.7 (br m, 2H), 1.45 (s, 9H). Step 2. Synthesis of 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-4-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride (Compound 2-3). Compound 2-2 (6.1 g 17 mmol) was dissolved in hydrogen chloride.

drogênio a 4 M em dioxano (5 ml_) e agitado em temperatura ambiente du- rante 1 h. Concentração a vácuo produziu Composto 2-3-HCI (4.2 g, 14 mmol, 82%) como um sólido branco, que é empregado adiante sem purifica- ção. MS (ES+) m/z 267,1 (M+1); Análise Calculada para C14H19CIN2O-HCI- H2O; C, 52,34 H, 6,90; N, 8,72. Encontrado: C, 52,28; H 6,71; N, 8,71.4 M hydrogen in dioxane (5 ml) and stirred at room temperature for 1 h. Concentration in vacuo afforded Compound 2-3-HCl (4.2 g, 14 mmol, 82%) as a white solid, which is employed below without purification. MS (ES +) mlz 267.1 (M + 1); Analysis Calculated for C 14 H 19 ClN 2 O-HCl-H 2 O; C, 52.34 H, 6.90; N, 8.72. Found: C, 52.28; H 6.71; N, 8.71.

Etapa 3. Síntese de dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-r2-(2-oxo-3.4- diidro-2H-guinolin-1 -iD-etill-piperidina-4-carboxílico (composto 115).Step 3. Synthesis of 4- (4-Chloro-phenyl) -1-r2- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-guinolin-1-ID-ethyl-piperidine-4-carboxylic acid dimethylamide (compound 115) .

Composto 115 foi preparado pelo mesmo método como Com- posto 86 com a exceção de que Composto 2-3 foi usado em vez de compos- to 1-9 e que Composto 1-8 foi usado em vez de Composto 1-4. Composto 115 foi isolado como um sólido branco (53%, ponto de fusão 243 a 245 °C). 1H (300 MHz, CDCI3,) δ 7,44 a 7,01 (m, 8H), 4,55 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,31 a 2,40 (m, 18H); MS (ES+) m/z 440,0 (M +1).Compound 115 was prepared by the same method as Compound 86 except that Compound 2-3 was used instead of Compound 1-9 and Compound 1-8 was used instead of Compound 1-4. Compound 115 was isolated as a white solid (53%, melting point 243 at 245 ° C). 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 to 7.01 (m, 8H), 4.55 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.31 to 2.40 (m, 18H); MS (ES +) mlz 440.0 (M +1).

Usando o procedimento do Exemplo 2, outros compostos repre-Using the procedure of Example 2, other compounds represented

sentantes da presente invenção podem ser preparados:The formulants of the present invention may be prepared:

Comp. Nome MSComp. MS Name

103 amida de dimetila de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-díidro- 408,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico103 1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-408.1 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid dimethyl amide

104 benzilamida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 470,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico104 1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-470.2 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid benzylamide

105 fenetil-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 484,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico105 1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-484,3 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid phenethyl amide

106 metil-fenetil-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 498,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico106 1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-498.1-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenyl-piperidin-4-acid methylphenethyl-amide -carboxylic

107 (3-fenil-propil)-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 498,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico107 1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-498.1 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -4-phenyl acid (3-phenyl-propyl) -amide -piperidine-4-carboxylic

108 (4-fenil-butil)-amida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 512,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico108 1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-512.3 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenyl acid (4-phenyl-butyl) -amide -piperidine-4-carboxylic

109 fenetil-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3- 518,2 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico Comp. 110109 4- (4-chloro-phenyl) -1 - [2- (3-oxo-2,3-518,2-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] phenethyl amide -piperidine-4-carboxylic Comp. 110

NomeName

MSMS

dimetilamida de ácido 1-[2-(6-cloro-3-oxo-2,3-diidro- 476,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-(4-cloro-fenil)-piperidina-4-1- [2- (6-Chloro-3-oxo-2,3-dihydro-476,2-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4- (4-chloro-phenyl) acid dimethylamide ) -piperidine-4-

carboxílicocarboxylic

111 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(6-metil-3- 456,1 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-111 4- (4-Chloro-phenyl) -1- [2- (6-methyl-3-456.1-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -acetamide dimethylamide ethyl] piperidine-4-

carboxílicocarboxylic

112 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(6-fluoro-3- 460 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-112 4- (4-Chloro-phenyl) -1 - [2- (6-fluoro-3-460-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] dimethylamide -piperidine-4-

carboxílicocarboxylic

113 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3- 442,2 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico113 4- (4-Chloro-phenyl) -1 - [2- (3-oxo-2,3-442,2-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidine acid dimethylamide -4-carboxylic

114 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3- 458 diidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico114 4- (4-Chloro-phenyl) -1 - [2- (3-oxo-2,3-458-dihydro-benzo [1,4] thiazin-4-yl) -ethyl] -piperidine-4-acid dimethylamide -carboxylic

Exemplo 3Example 3

2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-piperidin-4-il}-/V-(3-fenil- propil)-benzamida (Composto 3)2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl-piperidin-4-yl} - / V- (3-phenyl-propyl ) -benzamide (Compound 3)

N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-benzamida (Composto 20)N- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin -4-yl} benzamide (Compound 20)

CO2MeCO2Me

LiOH H2O1 THF/H20 (98%)LiOH H2O1 THF / H2 O (98%)

Cpd 93Cpd 93

NMM, HOBt, HBTU, DMF,NMM, HOBt, HBTU, DMF,

phenylpropyl amine (64%)phenylpropyl amine (64%)

Legenda: amina de fenilpropila Etapa 1. Síntese de ácido 2-(1-r2-(3-oxo-2.3-diidro-benzon,41oxazin-4-iD- etin-piperidin-4-il)-benzóico (Composto 3-1).Caption: phenylpropyl amine Step 1. Synthesis of 2- (1-R 2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzon, 41oxazin-4-ID-ethin-piperidin-4-yl) -benzoic acid (Compound 3-1 ).

Composto 93 de éster de metila de ácido 2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzóico (1,2 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e tratado com monohidrato de hidróxido de lítio (864 mg, 21 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 0C durante 24 h, resfriada a temperatura ambiente, ajustada a pH 3 com HCI a 1N, e concen- trada em vácuo. Purificação através de HPLC Gilson (eluição com gradiente de 10 a 90 de H2O com tampão de TFA a 0,2% /acetonitrilo com tampão de TFA a 0,1%) forneceu Composto 3-1 como um sólido branco (1,45 g, 2,93 mmol, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,71 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,59-7 a 43 (m, 2H), 7,32 a 7,22 (m, 1H), 7,14 a 6,89 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 3,97 a 3,68 (m, 2H), 3,45 a 2,94 (m, 4H), 2,71 a 2,33 (m, 3H), 2,13 a 1,96 (m, 2H), 1,80 a 1,65 (m, 2H); MS (ES+) m/z 381,1 (M+1). Etapa 2. Síntese de 2-(1-r2-(3-oxo-2,3-diidro-benzoH .41oxazin-4-il)-etil- piperidin~4-il)-/V-(3-fenil-propil)-benzamida (Composto 3).2- {1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -acetic acid methyl ester compound 93 Benzoic acid (1.2 g, 3.0 mmol) was dissolved in THF (10 mL) and treated with lithium hydroxide monohydrate (864 mg, 21 mmol). The reaction mixture was heated at 40 ° C for 24 h, cooled to room temperature, adjusted to pH 3 with 1N HCl, and concentrated in vacuo. Purification by Gilson HPLC (10 to 90 gradient elution of H2O with 0.2% TFA buffer / acetonitrile with 0.1% TFA buffer) provided Compound 3-1 as a white solid (1.45 g , 2.93 mmol, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.59-7 to 43 (m, 2H), 7.32 to 7 , 22 (m, 1H), 7.14 to 6.89 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.97 to 3.68 (m, 2H), 3.45 to 2.94 (m, 4H), 2.71 to 2.33 (m, 3H), 2.13 to 1.96 (m, 2H), 1.80 to 1.65 (m, 2H); MS (ES +) mlz 381.1 (M + 1). Step 2. Synthesis of 2- (1-R2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzoH.41oxazin-4-yl) -ethyl-piperidin-4-yl) - N - (3-phenyl-propyl ) -benzamide (Compound 3).

Composto 3-1 (150 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em DMF seco (10 mL), e tratado com N-metilmorfolina (162 μί, 1,5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (6,3 mg, 0,047 mmol), e fenilpropilamina (70 μί, 0,49 mmol). A mistura de reação foi esfriada a 4 0C em um banho de gelo, trata- do com HBTU (280 mg, 0,74 mmol), e agitada durante a noite, deixando ela aquecer a temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em E- tOAc (50 mL) e lavada com solução de hidróxido de sódio a 1 N (3 x), solu- ção de ácido hidroclórico a 1 N (3x), e salmoura. A camada orgânica foi se- cada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir um produto cru, que foi pu- rificado em sílica gel (eluição com EtOAc a 90% em hexano) para produzir Composto 3 (125 mg, 0,25 mmol, 64%) como um óleo amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37 a 6,98 (m, 13H), 5,97 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,10 a 2,93 (m, 3H), 2,74 a 2,61 (m, 4H), 2,27, (t de d, J = 8 e 3 Hz, 2H), 2,02 a 1,83 (m, 6H); MS (ES+) m/z 498,3 (M+1); Análise Calculada para C3IH35N3O3-O1Ie H2O-0,62 HCI: C, 71,13; H, 6,93; N, 8,03; H2O, 0,62; encontrado C, 71,13; H, 6,90; N, 7,91; KF = 0,60.Compound 3-1 (150 mg, 0.39 mmol) was dissolved in dry DMF (10 mL), and treated with N-methylmorpholine (162 μί, 1.5 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (6.3 mg, 0.047 mmol). ), and phenylpropylamine (70 μί, 0.49 mmol). The reaction mixture was cooled to 40 ° C in an ice bath, treated with HBTU (280 mg, 0.74 mmol), and stirred overnight, allowing it to warm to room temperature. The reaction mixture was poured into EtOAc (50 mL) and washed with 1 N sodium hydroxide solution (3x), 1 N hydrochloric acid solution (3x), and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated to yield a crude product, which was purified on silica gel (elution with 90% EtOAc in hexane) to yield Compound 3 (125 mg, 0.25 mmol, 64%). ) as a yellow oil. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 to 6.98 (m, 13H), 5.97 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.09 (t , J = 7Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7Hz, 2H), 3.10 to 2.93 (m, 3H), 2.74 to 2.61 (m, 4H), 2 27 (t d, J = 8 and 3 Hz, 2H), 2.02 to 1.83 (m, 6H); MS (ES +) mlz 498.3 (M + 1); Analysis Calculated for C 31 H 35 N 3 O 3 -Ol H 2 O-0.62 HCl: C, 71.13; H 6.93; N, 8.03; H2O, 0.62; found C, 71.13; H 6.90; N, 7.91; KF = 0.60.

Etapa 3. Síntese de 2-naftalen-2-il-etilamina (Composto 3-3VStep 3. Synthesis of 2-Naphthalen-2-yl-ethylamine (Compound 3-3V

Ariletilaminas que estavam não comercialmente disponíveis fo- ram produzidas pelo seguinte procedimento. Composto 3-2 de 2- naftilacetonitrilo (16,7 g, 0,10 mol) em tetraidrofurano anidroso (50 mL) foi adicionado a solução a 1M de BH3-THF (250 mL, 0,25 mol) durante 10 min em temperatura ambiente. A reação prossegue com um período de indução de 2 a 4 min. Seguindo a adição, a mistura foi aquecida sob refluxo e sob argônio durante uma hora (TLC de uma alíquota extinguida não mostrou nenhum material de partida). A reação foi resfriada em um banho de gelo e HCI aquoso a 10% (150 mL) foi adicionado com cautela durante um período de 30 min (reação vigorosa com as primeiras poucas gotas). Seguindo a adição, ácido hidroclórico concentrado (100 mL) foi adicionado e a mistura levada até refluxo durante 30 min. A reação foi resfriada em um banho de gelo e extraída uma vez com éter de etila. A camada aquosa foi cuidadosa- mente levada a pH 12 com solução de hidróxido de sódio a 40% (uso de base concentrada permite volumes menores da camada aquosa e simplifica a extração da amina) e extraída com éter de dietila (4 χ 250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, e evaporada em pressão reduzida abaixo de 40 0C. O solvente não foi com- pletamente removido para evitar perda de produto. TLC (85:15 CH- CI3ZMeOH, Rf = 0,1) mostra que a amina é essencialmente pura. Ácido oxá- Iico (9,0 g, 0,10 mole) foi dissolvido em metanol (10 mL) e adicionado à ami- na crua diluída com éter de dietila a um volume de 300 mL. O precipitado branco foi coletado através de filtragem, lavado com éter, e secado a vácuo para fornecer Composto 3-3 (22,3 g, 85%) como o sal de oxalato (mp =191 a 193 0C). Análise Calculada para Ci2Hi3N-0,85 C2O4H2: C, 66,42; H, 5,98. Encontrado: C, 66,67; H, 6,05. Composto 3-3 base livre: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,83 a 7,77 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,49 a 7,40 (m, 2H), 7,34 (d de d, J = 8,5 e 1,6 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7 Hz, 2H). Etapa 4. Síntese de N-(2-naftalen-2-il-etin-2-{1-í2-(3-oxo-2.3-diidro- benzoM ,41oxazin-4-in-etin-piperidin-4-il)-benzamida (Composto 20).Non-commercially available arylethylamines were produced by the following procedure. 2-Naphthylacetonitrile Compound 3-2 (16.7 g, 0.10 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) was added to 1 M solution of BH3-THF (250 mL, 0.25 mol) over 10 min at room temperature. environment. The reaction proceeds with an induction period of 2 to 4 min. Following the addition, the mixture was heated under reflux and under argon for one hour (TLC of an extinguished aliquot showed no starting material). The reaction was cooled in an ice bath and 10% aqueous HCl (150 mL) was cautiously added over a 30 min period (vigorous reaction with the first few drops). Following the addition, concentrated hydrochloric acid (100 mL) was added and the mixture brought to reflux for 30 min. The reaction was cooled in an ice bath and extracted once with ethyl ether. The aqueous layer was carefully brought to pH 12 with 40% sodium hydroxide solution (use of concentrated base allows smaller volumes of the aqueous layer and simplifies amine extraction) and extracted with diethyl ether (4 x 250 mL). . The organic layer was washed with brine (50 mL), dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure below 40 ° C. The solvent was not completely removed to prevent product loss. TLC (85:15 CH-CI 3 Z MeOH, Rf = 0.1) shows that the amine is essentially pure. Oxalic acid (9.0 g, 0.10 mole) was dissolved in methanol (10 mL) and added to the crude amine diluted with diethyl ether to a volume of 300 mL. The white precipitate was collected by filtration, washed with ether, and vacuum dried to provide Compound 3-3 (22.3 g, 85%) as the oxalate salt (mp = 191 to 193 ° C). Analysis Calculated for C 12 H 13 N · 0.85 C 2 O 4 H 2: C, 66.42; H 5.98. Found: C, 66.67; H, 6.05. Compound 3-3 free base: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 to 7.77 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.49 to 7.40 (m, 2H) , 7.34 (d of d, J = 8.5 and 1.6 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7 Hz, 2H) . Step 4. Synthesis of N- (2-Naphthalen-2-yl-ethin-2- {1- (2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo), 41-oxazin-4-yn-piperidin-4-yl) benzamide (Compound 20).

Composto 20 foi preparado pelo método de etapa 2 acima com a exceção de que Composto 3-3 foi usado em vez de fenilpropilamina. MS (ES+) m/z 534,4 (M+1).Compound 20 was prepared by the method of step 2 above except that Compound 3-3 was used instead of phenylpropylamine. MS (ES +) mlz 534.4 (M + 1).

Usando o procedimento de Exemplo 3, outros compostos repre- sentantes da presente invenção podem ser preparados:Using the procedure of Example 3, other representative compounds of the present invention may be prepared:

Comp. Nome MSComp. MS Name

1 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 484,41 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] - 484.4

piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamidapiperidin-4-yl} -N-phenethyl benzamide

2 N-benzil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 470,22 N-benzyl-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -470.2

etil]-piperidin-4-il}-benzamidaethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide

4 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 512,42- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -512.4

piperidin-4-il}-N-(4-fenil-butil)-benzamidapiperidin-4-yl} -N- (4-phenylbutyl) benzamide

N-benzil-N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 484,4 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamidaN-benzyl-N-methyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-484.4 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4 il} benzamide

6 N-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 514,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida6 N- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-514,3 benzo [1,4] oxazin-4-yl ) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide

7 N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 552,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida7 N- [2- (2,4-dichloro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-552.3 benzo [1,4] oxazin-4 -yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

8 N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 518,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida8 N- [2- (2-chloro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-518.2 benzo [1,4] oxazin-4-yl ) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide

9 N-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 518 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida9 N- [2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-518 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -benzamide ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide

N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 544,2N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-544.2

benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamidabenzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

11 N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 552,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida11 N- [2- (3,4-dichloro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-552.2 benzo [1,4] oxazin-4 -yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

12 N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 53212 N- [2- (4-chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-532

13 N-[2-(2,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 544,413 N- [2- (2,5-dimethoxy-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-544.4

14 N-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 514,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida14 N- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-514.2 benzo [1,4] oxazin-4-yl ) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide

N-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 514,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida Comp. Nome MSN- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-514.1 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide Comp. MS Name

16 N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 502 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida16 N- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-502 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -benzamide ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide

17 N-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 544,117 N- [2- (3,5-dimethoxy-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-544.1

18 N-metil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 498,318 N-Methyl-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -498.3

etil]-piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamidaethyl] -piperidin-4-yl} -N-phenethyl-benzamide

19 N-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 520,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida19 N- [2- (3,4-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-520.2 benzo [1,4] oxazin-4 -yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

21 N-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 520,4 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida21 N- [2- (3,5-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-520.4 benzo [1,4] oxazin-4 -yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

22 N-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 520,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida22 N- [2- (2,5-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-520.1 benzo [1,4] oxazin-4 -yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

23 N-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 520,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida23 N- [2- (2,3-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-520.1 benzo [1,4] oxazin-4 -yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

24 N-ciclopropilmetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 434,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida24 N-cyclopropylmethyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-434.1 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -benzamide benzamide

N-(1-metil-3-fenil-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 512,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamidaN- (1-methyl-3-phenyl-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-512.1 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl ] -piperidin-4-yl} -benzamide

26 N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 523,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida26 N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-523,1 benzo [1,4] oxazin-4 -yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

27 N-indan-1-il-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- 496,227 N-indan-1-yl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4- 496.2

il)-etil]-piperÍdin-4-il}-benzamidayl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

28 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 497,92- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -497.9

piperidin-4-il}-N-(2-fenil-propil)-benzamidapiperidin-4-yl} -N- (2-phenyl-propyl) -benzamide

29 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 422,229 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -422.2

piperidin-4-il}-N-propil-benzamidapiperidin-4-yl} -N-propyl benzamide

2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 477,22- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -477.2

piperidin-4-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamidapiperidin-4-yl} -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) benzamide

31 N-cicloexilmetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 476,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida31 N-Cyclohexylmethyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-476.3 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide benzamide

32 N-furan-2-ilmetil-N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 474,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida32 N-Furan-2-ylmethyl-N-methyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-474,2-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide

33 N-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 483,833 N- (2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -483.8

piperidin-4-il}-fenil)-3-fenil-propionamidapiperidin-4-yl} phenyl) -3-phenylpropionamide

34 N-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 563,6 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida Comp. Nome MSN- [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-563.6 benzo [1,4] oxazin-4-yl ) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide Comp. MS Name

éster de terc-butila de ácido [4-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 551,7[4- (2- {1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-551,7-acid) tert-butyl ester

benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- butil]-carbâmicobenzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) butyl] carbamic

36 N-(2-metóxi-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 438,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida36 N- (2-methoxy-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-438,3 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin -4-yl} benzamide

37 N-(3-metóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 452,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida37 N- (3-methoxypropyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-452.1 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin -4-yl} benzamide

38 N-(3-etóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 466,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida38 N- (3-ethoxy-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-466,3 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin -4-yl} benzamide

39 N-(3-hidróxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 438,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida39 N- (3-hydroxypropyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-438,3 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin -4-yl} benzamide

40 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 552,4 piperidin-4-il}-N-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida40 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -552.4 piperidin-4-yl} -N- [2 - (4-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -benzamide

41 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 471,241 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -471.2

piperidin-4-il}-N-piridin-2-ilmetil-benzamidapiperidin-4-yl} -N-pyridin-2-ylmethyl benzamide

42 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 485,642 2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -485.6

piperidin-4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamidapiperidin-4-yl} -N- (2-pyridin-2-yl-ethyl) benzamide

43 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 471,243 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -471.2

piperidin-4-il}-N-piridin-3-ilmetil-benzamidapiperidin-4-yl} -N-pyridin-3-ylmethyl benzamide

44 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 470,82- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -470.8

piperidin-4-il}-N-piridin-4-ilmetil-benzamidapiperidin-4-yl} -N-pyridin-4-ylmethyl benzamide

45 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 485,12- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -485.1

piperidin-4-il}-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamidapiperidin-4-yl} -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) benzamide

46 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 47646 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -476

piperidin-4-il}-N-tiofen-2-ilmetil-benzamidapiperidin-4-yl} -N-thiophen-2-ylmethyl benzamide

47 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 490,22- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -490.2

piperidin-4-il}-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamidapiperidin-4-yl} -N- (2-thiophen-2-yl-ethyl) benzamide

48 N-(3-imidazol-1-il-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 488,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida48 N- (3-imidazol-1-yl-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-488.2 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -benzamide ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide

49 N-(2-acetilamino-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 465 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida49 N- (2-acetylaminoethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-465 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4 -yl} -benzamide

50 éster de terc-butila de ácido 4-[(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 577,4 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-4 - [(2- {1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-577.4 benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -acetic acid tert-butyl ester piperidin-4-yl} -benzoylamino) -

metil]-piperidina-1 -carboxílicomethyl] piperidine-1-carboxylic

51 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 505,5 piperidin-4-il}-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzamida2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -5,55-piperidin-4-yl} -N- [3 - (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -benzamide

52 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 491,52- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -491.5

piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida Comp.piperidin-4-yl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide Comp.

NomeName

MSMS

53 4-(2-{4-[2-(3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]- 496,24- (2- {4- [2- (3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl) -phenyl] -496.2

piperidin-1 -il}-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onapiperidin-1-yl} ethyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one

54 N-[2-(3-naftalen-2-il-ureído)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 592,254 N- [2- (3-naphthalen-2-yl-ureido) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-592.2

55 N-[2-(3-naftalen-1 -il-ureído)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 592,2N- [2- (3-naphthalen-1-yl-ureido) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-592.2

Exemplo 4Example 4

éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-4- [2- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydroxy) -acetyl tert-butyl ester

benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) ethyl] piperazine-1

carboxílico (Composto 66)carboxylic acid (Compound 66)

ClCl

cV0cV0

COOMeCOOMe

'N 4-1 Boc'N 4-1 Boc

PdCI2Clppf, K2CO3, DMF, 90 °C, 5 h (60%)PdCl 2 Clppf, K 2 CO 3, DMF, 90 ° C, 5 h (60%)

COOMeCOOMe

PtO2, H2PtO2, H2

(1:1) EtOH/AcOH, h (93%)(1: 1) EtOH / AcOH, h (93%)

COOMeCOOMe

HCI in dioxane, h (93%)HCl in dioxane, h (93%)

COOMeCOOMe

1-4 ^CHO1-4 ^ CHO

CLTCLT

Me4NBH(OAc)3,Me4NBH (OAc) 3,

DCE1 TEA, 4 h (74%)DCE1 TEA, 4 h (74%)

COOMe 3N NaOH, MeOH,COOMe 3N NaOH, MeOH,

COOHCOOH

4-64-6

BocNBocN

NN

4-84-8

NH5NH5

HOBT, HBTU, NMM1 DMFHOBT, HBTU, NMM1 DMF

O^ ^N.O ^ N.

XOXO

Cpd 66Cpd 66

Legenda: HCI em dioxano Etapa 1. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-(4-cloro-2-metoxicarbonil- fenil)-3.6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (Composto 4-3).Caption: HCl in dioxane Step 1. Synthesis of 4- (4-Chloro-2-methoxycarbonyl-phenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound 4-3).

Uma solução de Composto 4-2 de éster de metila de ácido 2- bromo-5-cloro-benzóico (5,08 g, 20,4 mmol), o Composto 4-1 de boronato (6,00 g, 19,4 mmol), PdCI2dppf-CH2CI2 (1,06 g, 1,30 mmol) e K2CO3 (8,9 g, 58,21 mmol) em DMF e EtOH (4:1, 90 mL) foram preparados em um tubo de parede epessa. A mistura foi agitada sob argônio em temperatura ambiente durante 5 a 10 min e o tubo foi fechado e aquecido em 90 0C durante 5 h (4 a 16 h para outros exemplos). A mistura foi resfriada a temperatura ambien- te em seguida filtrada por meio de uma almofada de Celite®, lavando com EtOAc. O solvente foi evaporado e purificado através de cromatografia flash (eluição gradiente com 5-EtOAc a 50% em heptano com TEA a 0,1%). O Composto 4-3 de produto desejado foi isolado como líquido amarelo (4,05 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,82 (d, J = 2,2 Hz1 1H), 7,43 (d de d, J = 8,2 e 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,02 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H); MS (ES+) m/z 374,0 (M+Na).A solution of 2-bromo-5-chloro-benzoic acid methyl ester Compound 4-2 (5.08 g, 20.4 mmol), boronate Compound 4-1 (6.00 g, 19.4 mmol), PdCl 2 dppf-CH 2 Cl 2 (1.06 g, 1.30 mmol) and K 2 CO 3 (8.9 g, 58.21 mmol) in DMF and EtOH (4: 1, 90 mL) were prepared in a thick wall tube. . The mixture was stirred under argon at room temperature for 5 to 10 min and the tube was closed and heated at 90 ° C for 5 h (4 to 16 h for other examples). The mixture was cooled to room temperature then filtered through a pad of Celite®, washing with EtOAc. The solvent was evaporated and purified by flash chromatography (gradient elution with 50% 5-EtOAc in heptane with 0.1% TEA). Compound 4-3 of desired product was isolated as yellow liquid (4.05 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d of d, J = 8.2 and 2.2 Hz, 1H), 7.14 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5 , 6 Hz, 2H), 2.30 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ES +) mlz 374.0 (M + Na).

Etapa 2. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-(4-cloro-2-metoxicarbonil- fenil)-piperidina-1-carboxílico (Composto 4-4). Composto 4-3 (2,73 g, 7,76 mmol), EtOH/AcOH (1:1, 60 mL) eStep 2. Synthesis of 4- (4-Chloro-2-methoxycarbonyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound 4-4). Compound 4-3 (2.73 g, 7.76 mmol), EtOH / AcOH (1: 1, 60 mL) and

PtO2 (0,895 g) foram agitados em um aparato Parr (15 psig de hidrogênio) durante 10 h. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite®, lavando com etanol. A solução foi concentrada, e o resíduo foi diluído com dicloro- metano e lavado com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi de novo ex- traída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas. O produto foi purifi- cado através de cromatografia flash (eluição gradiente com etilacetato em a 50 % (TEA a 0,1 %) em heptano. O Composto 4-4 de produto desejado foi isolado como óleo incolor espesso (2,55 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (d de d, J = 8,5 e 2,3 Hz1 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,8 a 1,5 (m, 4H), 1,48 (s, 9H); MS (ES+) m/z 253,8 (M-Boc+1); HRMS (FAB+) Calculada para Ci8H23CINO4: 352,1316. Encontrado: 352,1329. Etapa 3. Síntese de éster de metila de ácido 5-cloro-2-piDeridin-4-il-benzóico (Composto 4-5).PtO 2 (0.895 g) was stirred in a Parr apparatus (15 psig hydrogen) for 10 h. The reaction mixture was filtered through Celite®, washing with ethanol. The solution was concentrated, and the residue was diluted with dichloromethane and washed with saturated NaHCO 3. The aqueous layer was again extracted with dichloromethane, and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and concentrated. The product was purified by flash chromatography (gradient elution with 50% ethyl acetate (0.1% TEA) in heptane. Compound 4-4 of desired product was isolated as thick colorless oil (2.55 g, 93%) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d of d, J = 8.5 and 2.3 Hz1 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 2.82 (m, 2H ), 2.8 to 1.5 (m, 4H), 1.48 (s, 9H) MS (ES +) m / z 253.8 (M-Boc + 1) HRMS (FAB +) Calculated for C 18 H 23 CINO 4: 352.1316 Found: 352.1329 Step 3. Synthesis of 5-Chloro-2-pyridin-4-yl-benzoic acid methyl ester (Compound 4-5).

Composto 4-4 (40 mg, 0,11 mmol), dioxano (3 mL), HCI a 4N em dioxano (3 mL) e uma gota de anisol foi adicionada e agitada em temperatu- ra ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, triturada com éter e secada a vácuo. Composto 4-5 foi isolado como um sólido branco (33 mg, 100 %). MS (ES+) m/z 253,7 (M+1).Compound 4-4 (40 mg, 0.11 mmol), dioxane (3 mL), 4N HCl in dioxane (3 mL) and a drop of anisole was added and stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated, triturated with ether and dried in vacuo. Compound 4-5 was isolated as a white solid (33 mg, 100%). MS (ES +) mlz 253.7 (M + 1).

Etapa 4. Síntese de éster de metila de ácido 5-cloro-2-(1-(2-(3-oxo-2.3- diidro-benzoH .41oxazin-4-il)-etin-piperidin-4-il)-benzóico (Composto 4-6).Step 4. Synthesis of 5-Chloro-2- (1- (2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzoH. 41oxazin-4-yl) -etin-piperidin-4-yl) -benzoic acid methyl ester (Compound 4-6).

Composto 4-5 intermediário (0,80 g, 2.8 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (20 mL) e trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmol) foi adicionada para neutralize o HCI sal de composto 4-5 para produzir o livre amina.Intermediate 4-5 (0.80 g, 2.8 mmol) was dissolved in dichloroethane (20 mL) and triethylamine (0.42 mL, 3.0 mmol) was added to neutralize the HCl salt of compound 4-5 to yield the free amine.

Aldeído de benzoxazinona composto 1-4 (0.52 g, 2.8 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente e agitação foi continuada para 45 min. Tetrametilamônio triacetoxiboroidreto foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 2 h, extinguida com NH40H/H20 (1:1, 5 mL), lavada com NH40H:H20 (1:1, 2 χ 10 mL), secada sobre anidroso Na2SO4, filtrado, con- centrada e purificado através de cromatografia flash (eluição gradiente com 25-100% EtOAc em heptano com 0,1% TEA). O Composto 4-6 de produto foi isolado como sólido branco (0,86 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,77 (m, 1H), 7,45 a 7,30 (m, 2H), 7,07 a 7,01 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,8 a 1,6 (m, 4H); MS (ES+) m/z 429,0 (M+1). Etapa 5. Síntese de ácido 5-cloro-2-ri-í2(3-oxo-2,3-diidro-benzoí1,41oxazin- 4-il)-etil1-piperidin-4-il|-benzóico (Composto 4-7).Benzoxazinone aldehyde compound 1-4 (0.52 g, 2.8 mmol) was added at room temperature and stirring was continued for 45 min. Tetramethylammonium triacetoxyborohydride was added and the reaction mixture was stirred for 2 h, quenched with NH40H / H20 (1: 1, 5 mL), washed with NH40H: H20 (1: 1, 2 χ 10 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, concentrated and purified by flash chromatography (gradient elution with 25-100% EtOAc in 0.1% TEA heptane). Product Compound 4-6 was isolated as white solid (0.86 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (m, 1H), 7.45 to 7.30 (m, 2H), 7.07 to 7.01 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2, 26 (m, 2H), 1.8 to 1.6 (m, 4H); MS (ES +) mlz 429.0 (M + 1). Step 5. Synthesis of 5-Chloro-2-R1- (2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo1,41oxazin-4-yl) -ethyl-piperidin-4-yl] -benzoic acid (Compound 4-7 ).

Composto 4-6 (1,00 g, 2.33 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), tratado com solução de hidróxido de sódio a 3N (3,1 mL, 9,33 mmol) em temperatura ambiente, e agitado durante 24 h. A reação foi neutralizada com solução de ácido hidroclórico a 2N (7 mL, 14 mmol) e purificada através d HPLC e RP (eluição gradiente com acetonitrilo em 15 a 90% em água, cada um contendo TFA a 0,1 %). Liofilização forneceu Composto 4-7 de produto como um sólido branco (sal de trifluoroacetato, 0,62 g, 64%). 1H NMR (300 MHz1 DMSO) δ 7,76 (br s, 1H), 7,64 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 a 7,06 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,86 a 3,20 (m, 7H), 2,04 a 1,86 (m, 4H); MS (ES+) m/z 414,9 (M+1); Análise Calculada para C22H23CiN2O4-IJSCF3CO2H: C, 50,05; H, 4,08, N, 4,60. Encontrado: C, 50,11; H, 4.23; N, 4.56.Compound 4-6 (1.00 g, 2.33 mmol) was dissolved in methanol (3 mL), treated with 3N sodium hydroxide solution (3.1 mL, 9.33 mmol) at room temperature, and stirred for 24 hours. H. The reaction was neutralized with 2N hydrochloric acid solution (7 mL, 14 mmol) and purified by HPLC and RP (gradient elution with 15 to 90% acetonitrile in water, each containing 0.1% TFA). Lyophilization provided Product Compound 4-7 as a white solid (trifluoroacetate salt, 0.62 g, 64%). 1H NMR (300 MHz1 DMSO) δ 7.76 (br s, 1H), 7.64 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7 , 30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 to 7.06 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.86 to 3.20 (m, 7H), 2.04 to 1.86 (m, 4H); MS (ES +) mlz 414.9 (M + 1); Analysis Calculated for C 22 H 23 ClN 2 O 4 • JSCF 3 CO 2 H: C, 50.05; H, 4.08, N, 4.60. Found: C, 50.11; H, 4.23; N, 4.56.

Etapa 6. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-r2-(5-cloro-2-(1-f2-(3-oxo- 2,3-diidro-benzo[1141oxazin-4-il)-etil1-piperidin-4-il)-benzoilamino)-etin- piperazina-1-carboxílico (Composto 66). Uma solução de composto 4-7 (0,24 g, 0,58 mmol) em dimetil-Step 6. Synthesis of 4-R 2- (5-Chloro-2- (1-f- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1141oxazin-4-yl) -ethyl) -butyric acid tert-butyl ester piperidin-4-yl) -benzoylamino) -ethin-piperazine-1-carboxylic (Compound 66). A solution of compound 4-7 (0.24 g, 0.58 mmol) in dimethyl

formamida (3 mL) foi combinada com N-metilmorfolina (0,19 mL, 1,74 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g, 0,29 mmol), hexafluorofosfato de O- benzotriazol-1-il-/V,/V,A^/V-tetrametilurônio (HBTU, 0,26 g, 0,70 mmol) e Composto 4-8 (0,16 g, 0,70 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, extinguida com cloreto de amônio satura- do, e extraída com etilacetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado através de HPLC RP (eluição gradiente com acetonitrilo em a 60% em água, cada um com TFA a 0,1%) e Iiofilizado para produzir Composto 66 como sólido branco (sal de trifluroacetato, 0,26 g, 72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,58 a 7,53 (m, 2H), 7,37(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,12 a 7,05 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,3 a 3,1 (m, 21H), 2,0 a 1,8 (m, 4H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+) m/z 626,1 (M+1); Análise Calculada para C33H44CIN5O5-S,6CF3C02H: C, 46,58; H, 4,63; N1 6,76. Encontrado: C, 46,25, H, 4,48; N, 6,73.formamide (3 mL) was combined with N-methylmorpholine (0.19 mL, 1.74 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.04 g, 0.29 mmol), O-benzotriazol-1-yl- / V hexafluorophosphate Tb / tetramethyluronium (HBTU, 0.26 g, 0.70 mmol) and Compound 4-8 (0.16 g, 0.70 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, quenched with saturated ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by RP HPLC (gradient elution with 60% acetonitrile in water, each with 0.1% TFA) and lyophilized to afford Compound 66 as white solid (trifluroacetate salt, 0.26 g, 72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.58 to 7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.12 at 7.05 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.3 to 3.1 (m, 21H), 2.0 to 1.8 (m, 4H), 1.42 (s 9H); MS (ES +) mlz 626.1 (M + 1); Analysis Calculated for C33 H44 ClN5 O5 -6.6CF3 CO2 H: C, 46.58; H, 4.63; N 6.76. Found: C, 46.25, H, 4.48; N, 6.73.

Usando o procedimento de Exemplo 4, outros compostos repre- sentantes da presente invenção podem ser preparados: Comp. Nome MSUsing the procedure of Example 4, other representative compounds of the present invention may be prepared: Comp. MS Name

56 éster de metila de ácido 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- 429 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzóico5-Chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-429-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-acid methyl ester il} benzoic

57 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 518,257 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) - 518.2

etil]-piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida Comp. Nome MSethyl] piperidin-4-yl} -N-phenethyl benzamide Comp. MS Name

58 éster de terc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo- 611,358 4 - [(5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-611.3-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -methyl] -piperidine-1-carboxylic acid

59 5-cloro-N,N-dimetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 442,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida59 5-chloro-N, N-dimethyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-442.2 benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin -4-yl} benzamide

60 éster de terc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo- 585,360 [4- (5-Chloro-2- {1- [2- (3-oxo-585.3-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) butyl] carbamic

61 5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 56861 5-chloro-N- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-568

62 5-cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- 55762 5-chloro-N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-557

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamidadihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

63 éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- 645,363 - 4 - [(5-Chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3- 645,3 acid) benzyl ester

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamir>o)-metil]-piperidina-1-carboxílicodihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino (o) methyl] piperidine-1-carboxylic

64 N-(1-benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo- 615,364 N- (1-benzoyl-piperidin-4-ylmethyl) -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-615.3

2)3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida2) 3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

65 5-cloro-N-[1 -(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1 - 609,2 [2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-65 5-Chloro-N- [1- (3,3-dimethyl-butyryl) -piperidin-4-ylmethyl] -2- {1-609.2 [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-2-one

4-il}-benzamida4-yl} benzamide

67 benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- 644,267 4 - [(5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3- 644,2-acid) benzylamide

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílicodihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic

68 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- 625,2 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-68 4- [2- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3- 625.2 oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-acid) tert-butyl ester yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -

benzoilamino)-etil]-piperidina-1-carboxílicobenzoylamino) ethyl] piperidine-1-carboxylic

69 éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- 619,269 [4- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-619,2-acid) benzyl ester

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmicodihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) butyl] carbamic

70 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo- 599,270 [5- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-599.2-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic

71 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 525,171 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -525.1

etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida Comp. Nome MSethyl] -piperidin-4-yl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide Comp. MS Name

72 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 665,2 etil]-piperidin-4-il}-N-(1 -fenilmetanossulfonil-piperidin-4-72 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl)-665,2-ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide N- (1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-one

ilmetil)-benzamidaylmethyl) benzamide

73 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 52673 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -526

etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamidaethyl] -piperidin-4-yl} -N- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -benzamide

74 éster de terc-butila de ácido [6-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo- 613,274 [6- (5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-623.2) acid tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-hexil]-carbâmico2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) hexyl] carbamic

75 éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- 63375 [5- (5-Chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-633 acid benzyl ester)

diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmicodihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic

76 5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1 -[2-(3- 597,2 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-76 5-chloro-N- [5- (3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentyl] -2- {1 - [2- (3- 597.2 oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4 ] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -

benzamidabenzamide

77 N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- 632,177 N- [5- (3-benzyl ureido) pentyl] -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-632.1

78 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 653,378 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -653.3

etil]-piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino- pentil)-benzamidaethyl] -piperidin-4-yl} -N- (5-phenylmethanesulfonylamino-pentyl) -benzamide

79 éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- 601,2 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-{2- [2- (5-Chloro-2- {1 - [2- (3-601,21-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4 acid) tert-butyl ester -yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -

benzoilamino)-etoxi]-etil}-carbâmicobenzoylamino) ethoxy] ethyl} carbamic

80 5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1 -[2-(3-oxo- 584,180 5-chloro-N- [5- (3-isopropyl ureido) pentyl] -2- {1- [2- (3-oxo 584.1

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide

81 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 618,281 5-chloro-2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -618.2

etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]- benzamidaethyl] -piperidin-4-yl} -N- [5- (3-phenyl-ureido) -pentyl] -benzamide

82 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 645,982 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) - 645.9

etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-ureído)-pentil]- benzamidaethyl] -piperidin-4-yl} -N- [5- (3-phenethyl-ureido) -pentyl] -benzamide

83 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(2-oxo- 597,383 [5- (5-Chloro-2- {1- [2- (2-oxo-597.3-acid) tert-butyl ester

3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbámico3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic

Exemplo 5Example 5

éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico (Composto 100)[5- (5-Chloro-2- {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -acetate-tert-butyl ester 8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic (Compound 100)

éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{2,6-dimetil-1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il}-benzoilamino)pem carbâmico (Composto 102)[5- (5-Chloro-2- {2,6-dimethyl-1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-acid) tert-butyl ester Carbamic (yl) -ethyl] -1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl} -benzoylamino) (Compound 102)

HNHn

-C-Ç

NH5NH5

5-25-2

Etapa 1. Síntese de éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-(8-[2-(3-oxo- 2.3-diidro-benzon,41oxazin-4-il)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-ilj- benzoilamino)-pentil1-carbâmico (Composto 100). Composto 100 foi feito usando os métodos descritos para Com- posto 66 (Exemplo 4) com a exceção de que Composto 5-1 foi usado em vez de Composto 4-4 e Composto 5-2 foi usado em vez de Composto 4-8. Composto 5-1 foi preparado tal como descrito e é mostrado como composto 10-f em "Convenient Preparation of Aryl-Substituted Nortropanes by Suzuki- Miyaura Methodology" SGhosh, WA Kinney, DA Gauthier, EC Lawson, T Hudlicky1 BE Maryanoff1 Can. J.Chem. 2006, 84, 555-560. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,6 a 7,0 (m, 7H), 4,61 (s, 2H), 4,7 a 4,3 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,7 a 2,8 (m, 7H), 2,5 a 1,3 (m, 14H), 1,88 (s, 9H); MS (ES+) m/z 625,3 (M+1); HRMS (FAB+) Calculada para C34H45CIN405+H: 625,3157. Encon- trado: 625,3170.Step 1. Synthesis of [5- (5-Chloro-2- (8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzon, 41oxazin-4-yl) -etin-8-yl) -t-tert-butyl ester] aza-bicyclor3.2.11oct-3-yl (benzoylamino) pentyl-1-carbamic (Compound 100) Compound 100 was made using the methods described for Compound 66 (Example 4) except that Compound 5-1 was used. instead of Compound 4-4 and Compound 5-2 was used instead of Compound 4-8 Compound 5-1 was prepared as described and is shown as compound 10-f in "Convenient Preparation of Aryl-Substituted Nortropanes by Suzuki" - Miyaura Methodology "SGhosh, WA Kinney, DA Gauthier, EC Lawson, T Hudlicky1 BE Maryanoff1 Can. J.Chem. 2006, 84, 555-560. 1H NMR (300 MHz1 CDCl3) δ 7.6 to 7.0 (m , 7H), 4.61 (s, 2H), 4.7 to 4.3 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.7 to 2.8 (m, 7H), 2, 5 to 1.3 (m, 14H), 1.88 (s, 9H) MS (ES +) mlz 625.3 (M + 1) HRMS (FAB +) Calculated for C34H45CIN405 + H: 625.3157. Found: 625.3170.

Etapa 2. Síntese de éster de terc-butila de ácido 2,6-dimetil-4-oxo-piperidina- 1-carboxílico (Composto 5-3).Step 2. Synthesis of 2,6-dimethyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound 5-3).

Composto 5-3 foi feito de uma maneira similar a Hall, Η. K. Jr.; J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 5444-5447. Etapa 2a: Em uma mistura de ace- tonadicarboxilato de dietila (103,6 g, 0,512 mol) e acetaldeído (45,3 g, 1,33 mol) foi borbulhado gás de amônia até que este líquido estivesse saturado em -30 0C. A solução foi armazenada em congelador durante a noite. A suspensão amarela foi dissolvida em diclorometano (15 ml_), filtrada através de sílica gel e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada para produzir 2,6-dimetil-4-oxopiperidina-3,5-dicarboxilato de dietila como um ó- Ieo amarelo epesso (92 g, 54%). Etapa 2b: uma solução do diéster (90 g, 0,332 mol) em solução de ácido hidroclórico aquosa a 10% (400 ml_) foi re- fluxada durante a noite. Água foi evaporada para produzir 2,6-Dimetil-4- piperidona/HCI, que foi usada para a próxima etapa sem purificação adicio- nal. Etapa 2c: sal de HCI de 2,6-Dimetil-4-piperidona (25,0 g, 0,153 mol) foi dividido em dioxano (250 mL) e H2O (250 ml_), e bicarbonato de sódio (50 g, 0,59 mol) foi adicionado em diversas porções. Anidrido de Boc (80 g, 0,37mol) foi adicionado e a mistura resultante de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada para remover dioxano. O resíduo foi extraído com Et2O e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Depois de evapora- ção, o produto cru foi purificado através de cromatografia (eluição gradiente de EtOAc em 9 a 14% em hexano) para produzir Composto 5-3 como um sólido branco (18,0 g, 52%, mistura de 70:30 trans:cis) (com base em com- paração a espectros de NMR de Composto 5-3 trans relatado em Beak, P.;Compound 5-3 was made in a similar manner to Hall, Η. K. Jr .; J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 5444-5447. Step 2a: In a mixture of diethyl acetonecarboxylate (103.6 g, 0.512 mol) and acetaldehyde (45.3 g, 1.33 mol) ammonia gas was bubbled until this liquid was saturated at -30 ° C. The solution was stored in a freezer overnight. The yellow suspension was dissolved in dichloromethane (15 mL), filtered through silica gel and washed with EtOAc. The organic layer was concentrated to afford diethyl 2,6-dimethyl-4-oxopiperidine-3,5-dicarboxylate as a thick yellow oil (92 g, 54%). Step 2b: A solution of the diester (90 g, 0.332 mol) in 10% aqueous hydrochloric acid solution (400 ml) was refluxed overnight. Water was evaporated to yield 2,6-Dimethyl-4-piperidone / HCl, which was used for the next step without further purification. Step 2c: 2,6-Dimethyl-4-piperidone HCl salt (25.0 g, 0.153 mol) was partitioned between dioxane (250 mL) and H 2 O (250 mL), and sodium bicarbonate (50 g, 0, 59 mol) was added in several portions. Boc anhydride (80 g, 0.37mol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated to remove dioxane. The residue was extracted with Et 2 O and the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After evaporation, the crude product was purified by chromatography (gradient elution 9 to 14% EtOAc in hexane) to yield Compound 5-3 as a white solid (18.0 g, 52%, 70: Trans: cis) (based on NMR spectra of Compound 5-3 trans reported in Beak, P .;

Lee, W. K.; J. Org. Chem. 1993, 58, 1109-1117). MS (ES+) m/z 128 (M- Boc+1).Lee, W. K .; J. Org. Chem. 1993, 58, 1109-1117). MS (ES +) mlz 128 (M-Boc + 1).

Trans composto 5-3: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H, C-2,6), 2,85 (dd, J = 18 e 6,4, Hz, 2Hax, C-3,5), 2,38 (dd, J = 18 e 1,8 Hz, 2Heq, C-3,5), 1,50 (s, 9H, BOC), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 2CH3), 13C NMR (75 MHz, CDCI3) l 208,11, 154,59, 80,06, 46,70, 44,37, 28,66, 22,90.Trans compound 5-3: 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H, C-2.6), 2.85 (dd, J = 18 and 6.4 Hz, 2Hax, C-3.5), 2.38 (dd, J = 18 and 1.8 Hz, 2Heq, C-3.5), 1.50 (s, 9H, BOC), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H, 2CH3), 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 208.11, 154.59, 80.06, 46.70, 44.37, 28.66, 22, 90

Cis composto 5-3: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,73 (t de d, J = 7,2 e 2,4 Hz, 2H, C-2,6), 2,73 (dd, J = 14,8 e 8,0 Hz, 2Hax, C-3,5), 2,28 (dd, J = 14,8 e 2,4 Hz, 2Heq, C-3,5), 1,49 (s, 9H, BOC), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 6H, 2CH3),13C NMR (75 Hz, CDCI3) δ 208,93, 154,69, 80,34, 48,63, 45,57, 28,60,23,05.Compound Cys 5-3: 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.73 (t of d, J = 7.2 and 2.4 Hz, 2H, C-2.6), 2.73 (dd, J = 14.8 and 8.0 Hz, 2Hax, C-3.5), 2.28 (dd, J = 14.8 and 2.4 Hz, 2Heq, C-3.5), 1.49 (s , 9H, BOC), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH 3), 13 C NMR (75 Hz, CDCl 3) δ 208.93, 154.69, 80.34, 48.63, 45 , 57, 28.60,23,05.

Etapa 3. Síntese de éster de terc-butila de ácido 2,6-dimetil-4-(4.4.5,5- tetrametil-H .S^Idioxaborolan^-iD-S.e-diidro^H-piridina-l -carboxílico (Com- posto 5-4).Step 3. Synthesis of 2,6-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-H 2 S 4 -gtaborolan-2-D-Se-dihydro-H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ( Compound 5-4).

Composto 5-4 foi preparado de Composto 5-3 (7,5 g, 33 mmol) através de métodos descritos em Canadian Journal of Chemistry 2006. Composto 5-4 foi obtido em duas bateladas: trans-Composto 5-4 puro como um sólido (0,97 g, 9%, ponto de fusão 84 a 85 0C) e uma mistura de trans- e cis-isômeros de Composto 5-4 como um óleo (4,25 g, 2,25:1 de trans:cis, 38%).Compound 5-4 was prepared from Compound 5-3 (7.5 g, 33 mmol) by methods described in the Canadian Journal of Chemistry 2006. Compound 5-4 was obtained in two batches: pure trans-Compound 5-4 as a solid (0.97 g, 9%, melting point 84 to 85 ° C) and a mixture of trans- and cis-isomers of Compound 5-4 as an oil (4.25 g, 2.25: 1 of trans: cis, 38%).

Composto 5-4 (trans): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,58 (m, 1H),Compound 5-4 (trans): 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.58 (m, 1H),

4,23 a 4,14 (m, 2H), 2,41 a 2,36 (m, 1H), 2,17 (d, J = 18 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,27 (br s, 15 H), 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (75 Hz, CDCI3) δ 155,70, 145,66, 83,81, 79,54, 48,59, 47,26, 31,20 , 28,90, 25,19, 25,14, 21,11, 19,59; MS (EI+) m/z 337 (M+); HRMS (EI+) Calculada para Ci8H32NO4B:; 337,2424. Encontrado: 337,2433 ; Rf: 0,52 (pentano/EtOAc, 9:1); Análise Calculada para C18H32NO4B: C, 64,10; H, 9,56. Encontrado: C, 64,15; H, 9,80. Composto 5-4 (trans e eis em uma relação de 2,25:1): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,58 (m, 0,7H), 6,39 (m, 0,3H), 4,56 a 4,31 (m, 0,6H), 4,23 a 4,14 (m, 1,4H), 2,41 a 2,04 (m, 2H), 1,47 (m, 9H), 1,27 (m, 15 H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 0,9H), 1,05 (d, J = 7 Hz, 2,1 H); 13C NMR (75 Hz, CDCI3) δ 155,65, 154,74, 145,60, 143,14, 83,76, 83,72, 79,47, 48,57, 48,42, 47,24, 43,43, 31,20 , 28,89, 28,87, 25,36, 25,15, 25,10, 21,08, 20,91, 19,55; MS (EI+) m/z 337 (M+); HRMS (EI+) Calculada para Ci8H32NO4B:; 337,2424. En- contrado: 337,2424 ; Rf: 0,52 e 0,46 (pentano/EtOAc, 9:1); Análise Calcula- da para Ci8H32NO4B: C, 64,10; H, 9,56. Encontrado: C, 63,97; H, 9,75. Etapa 4. Síntese de éster de terc-butila de ácido r5-(5-cloro-2-(2.6-dimetil-1- f2-(3-oxo-2.3-diidro-benzof 1,4]oxazin-4-il)-etin-1.2.3,6-tetraidro-piridin-4-il)- benzoilamino)pentin-carbâmico (Composto 102).4.23 to 4.14 (m, 2H), 2.41 to 2.36 (m, 1H), 2.17 (d, J = 18 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1 .27 (br s, 15 H); 1.05 (d, J = 7 Hz, 3H); 13 C NMR (75 Hz, CDCl 3) δ 155.70, 145.66, 83.81, 79.54, 48.59, 47.26, 31.20, 28.90, 25.19, 25.14, 21 , 11, 19.59; MS (EI +) mlz 337 (M +); HRMS (EI +) Calculated for C 18 H 32 NO 4 B :; 337.2424. Found: 337.2433; Rf: 0.52 (pentane / EtOAc, 9: 1); Analysis Calculated for C 18 H 32 NO 4 B: C, 64.10; H, 9.56. Found: C, 64.15; H, 9.80. Compound 5-4 (trans and useful in a ratio of 2.25: 1): 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.58 (m, 0.7H), 6.39 (m, 0.3H), 4.56 to 4.31 (m, 0.6H), 4.23 to 4.14 (m, 1.4H), 2.41 to 2.04 (m, 2H), 1.47 (m, 9H ), 1.27 (m, 15 H), 1.09 (d, J = 7 Hz, 0.9H), 1.05 (d, J = 7 Hz, 2.1 H); 13 C NMR (75 Hz, CDCl 3) δ 155.65, 154.74, 145.60, 143.14, 83.76, 83.72, 79.47, 48.57, 48.42, 47.24, 43 43, 31.20, 28.89, 28.87, 25.36, 25.15, 25.10, 21.08, 20.91, 19.55; MS (EI +) mlz 337 (M +); HRMS (EI +) Calculated for C 18 H 32 NO 4 B :; 337.2424. Found: 337.2424; Rf: 0.52 and 0.46 (pentane / EtOAc, 9: 1); Analysis Calculated for C 18 H 32 NO 4 B: C, 64.10; H, 9.56. Found: C, 63.97; H, 9.75. Step 4. Synthesis of R5- (5-Chloro-2- (2,6-dimethyl-1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzof 1,4] oxazin-4-yl) tert-butyl ester] -etin-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) benzoylamino) pentincarbamic (Compound 102).

Composto 5-4, como uma mistura de eis- e trans-isômeros, foi convertido a Composto 5-6 pelos métodos descritos para C conversão de Composto 4-1 a Composto 4-3, com a exceção de que o Composto 5-5 de triflato foi utilizado em vez do Composto 4-2 de arilbrometo. Composto 5-6 foi convertido a composto 102 em diversas etapas pelos métodos descritos para a conversão de Composto 4-4 a Composto 66 (Exemplo 4), utilizando Composto 5-2 de amina na etapa final em vez de Composto 4-8. Composto 102 foi isolado como um sólido gomoso (sal de trifluoroacetato). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d de d, J = 8,2 e 2,2 Hz, 1H), 7,10 a 6,91 (m, 5H), 6,06, 5,67 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,4 a 2,0 (m, 10H), 1,56 (s, 9H), 1,6 a 1,3 (m, 6H), 1,19 (d, J = 6,7Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6Hz, 3H); MS (ES+) m/z 624,9 (M+1). Usando o procedimento de Exemplo 5, outros compostos repre-Compound 5-4, as a mixture of eis and trans isomers, was converted to Compound 5-6 by the methods described for C conversion of Compound 4-1 to Compound 4-3, except that Compound 5-5 of triflate was used instead of arylbromide Compound 4-2. Compound 5-6 was converted to compound 102 in several steps by the methods described for converting Compound 4-4 to Compound 66 (Example 4) using amine Compound 5-2 in the final step instead of Compound 4-8. Compound 102 was isolated as a gummy solid (trifluoroacetate salt). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d of d, J = 8.2 and 2.2 Hz, 1H), 7.10 at 6.91 (m, 5H), 6.06, 5.67 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.4 to 2.0 (m , 10H), 1.56 (s, 9H), 1.6 to 1.3 (m, 6H), 1.19 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6 , 6Hz, 3H); MS (ES +) mlz 624.9 (M + 1). Using the procedure of Example 5, other compounds represented

sentantes da presente invenção podem ser preparados: Comp. Nome MSThe formulants of the present invention may be prepared: Comp. MS Name

94 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo- 649,8 2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-94 4- [2- (5-Chloro-2- {8- [2- (3-oxo-649.8 2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-acid) tert-butyl ester yl) -ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -ethyl] -piperazine-

1 -carboxílico Comp. Nome MS1-carboxylic Comp. MS Name

95 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo- 622,895 [5- (5-chloro-2- {8- [2- (3-oxo-622,8-acid) tert-butyl ester

2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic

96 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- 618,5 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-96 4- [2- (2- {8- [2- (3-oxo-2,3-618,5-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl) tert-butyl ester ] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-

il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílicoyl} -benzoylamino) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic

97 éster de terc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 591,597 [5- (2- {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-591.5-acid) tert-butyl ester

benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmicobenzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic

98 éster de terc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 581,598 [5- (2- {8- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-581.5-acid) tert-butyl ester

99 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- 618,5 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-99 4- [2- (2- {8- [2- (3-oxo-2,3-618,5-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl) tert-butyl ester ] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-

il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico 101 4-[2-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-etil]-4H- 363,34- [2- (3-phenyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl) -ethyl] -4H-363.3

benzo[1,4]oxazin-3-onabenzo [1,4] oxazin-3-one

Exemplo 6Example 6

4-[2-(4-fenil-piperidin-1 -il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (Composto 116)4- [2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -propyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (Compound 116)

Cpd 116Cpd 116

Síntese de 4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-4H-Synthesis of 4- [2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -propyl] -4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona (Composto 116). Um frasco de 100 mL foi equipado com uma barra de agitação magnética. O frasco foi purgado com N2 e car- regado com Composto 1-6 de cetona (0,45 g, 2,2 mmol), Composto 1-9 de 4-fenilpiperidina (0,39 g, 2,4 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (2,83 g, 10 mmol). A mistura foi aquecida em um banho de óleo em 50 0C durante 1,5 h, quando a reação foi julgada completa por TLC. A mistura de reação foi res- friada a temperatura ambiente e uma suspensão de boroidreto de sódio (0,52 g, 14 mmol) em etanol absoluto (10 mL) foi cuidadosamente adiciona- da à mistura de reação, que foi diluída com etanol absoluto (18 mL). Depois de agitação durante 15 h, solução de hidróxido de sódio a 1N (28 mL) foi adicionada e uma grande quantidade de sólido branco foi formada. Ele foi diluído com H2O (10 mL) e agitado vigorosamente com CH2CI2 (50 mL). A suspensão foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® (15 g), que foi lavada com diclorometano (3 χ 20 mL). O filtrado foi transferido a um funil separatório. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 40 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4), concentrados, e purificados através de cromatografia em sílica gel flash (50 g, eluição com EtOAc a 20% em hexanos, 1000 mL). O eluente foi coletado em frações de 50 mL. Frações 7 a 11 estavam combi- nadas e concentradas para produzir Composto 116 como um óleo incolor (0,30 g, 39%). Ri= 0,49 (EtOAc a 30%/hexanos); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,32 a 7,25 (m, 2H), 7,21 a 7,16 (m, 3H), 7,11 a 6,99 (m, 4H), 4,66 a 4,55 (m, 2H), 4,11 a 3,94 (m, 2H), 3,10 a 2,97 (m, 2H), 2,78 a 2,74 (m, 1H), 2,57 a 2,32 (m, 3H), 1,86 a 1,59 (m, 4H), 1,02 (d, J = 9,2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): 164,8, 146,7, 145,9, 128,9, 128,5, 127,0, 126,2, 123,9, 122,8, 117,3, 115,7, 67,9, 56,7, 52,1, 47,4, 43,8, 43,2, 34,4, 33,8, 11,7. Exemplo 7benzo [1,4] oxazin-3-one (Compound 116). A 100 mL flask was equipped with a magnetic stir bar. The flask was purged with N 2 and charged with ketone Compound 1-6 (0.45 g, 2.2 mmol), 4-phenylpiperidine Compound 1-9 (0.39 g, 2.4 mmol) and isopropoxide (IV) titanium (2.83 g, 10 mmol). The mixture was heated in an oil bath at 50 ° C for 1.5 h, when the reaction was judged complete by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature and a suspension of sodium borohydride (0.52 g, 14 mmol) in absolute ethanol (10 mL) was carefully added to the reaction mixture, which was diluted with absolute ethanol. (18 mL). After stirring for 15 h, 1N sodium hydroxide solution (28 mL) was added and a large amount of white solid was formed. It was diluted with H 2 O (10 mL) and stirred vigorously with CH 2 Cl 2 (50 mL). The suspension was filtered through a pad of Celite® (15 g), which was washed with dichloromethane (3 x 20 mL). The filtrate was transferred to a separatory funnel. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with methylene chloride (2 x 40 mL). The organic extracts were combined, dried (Na 2 SO 4), concentrated, and purified by flash silica gel chromatography (50 g, elution with 20% EtOAc in hexanes, 1000 mL). The eluent was collected in 50 mL fractions. Fractions 7 to 11 were combined and concentrated to afford Compound 116 as a colorless oil (0.30 g, 39%). R1 = 0.49 (30% EtOAc / hexanes); 1H NMR (300 MHz1 CDCl3) δ 7.32 to 7.25 (m, 2H), 7.21 to 7.16 (m, 3H), 7.11 to 6.99 (m, 4H), 4.66 at 4.55 (m, 2H), 4.11 to 3.94 (m, 2H), 3.10 to 2.97 (m, 2H), 2.78 to 2.74 (m, 1H), 2 57 to 2.32 (m, 3H), 1.86 to 1.59 (m, 4H), 1.02 (d, J = 9.2 Hz, 3H); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3): 164.8, 146.7, 145.9, 128.9, 128.5, 127.0, 126.2, 123.9, 122.8, 117.3, 115 , 7, 67.9, 56.7, 52.1, 47.4, 43.8, 43.2, 34.4, 33.8, 11.7. Example 7

5-cloro-2-(1 -H -metil-2-(3-oxo-2.3-diidro-benzof 1,41oxazin-4-in-etiH-piperidin- 4-il)-N-( 1 -fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida (Composto 84)5-Chloro-2- (1-H-methyl-2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzof 1,41oxazin-4-yn-H-piperidin-4-yl) -N- (1-phenylmethanesulfonyl-piperidin -4-ylmethyl) benzamide (Compound 84)

BocHNBochn

H2NH2N

BocHNBochn

alpha-toluenesulfonyl chloride, DIPEA, DCMalpha-toluenesulfonyl chloride, DIPEA, DCM

NN

4 M HCI/dioxane,4 M HCI / dioxane,

NN

II

"N' H"N 'H

7-17-1

ιι

S=OS = O

S=O ClS = O Cl

ClCl

NN

Boc 7-4Boc 7-4

COOMeCOOMe

1Ν NaOH, MeOH1st NaOH, MeOH

NN

Boc 7-5Boc 7-5

CO2HCO2H

7-3, HBTU1 HOBt17-3, HBTU1 HOBt1

NMM1 DMFNMM1 DMF

Legenda: cloreto de alfa-toluenossulfonila / dioxanoCaption: alpha-toluenesulfonyl chloride / dioxane

Etapa 1. Síntese de éster de terc-butila de ácido (1-fenilmetanossulfonil- piperidina-4ilmetil)-carbâmico (Composto 7-2).Step 1. Synthesis of (1-phenylmethanesulfonyl-piperidine-4ylmethyl) -carbamic acid tert-butyl ester (Compound 7-2).

tano (50 mL) e tratado com DIPEA (2,44 mL, 14,0 mmol). A mistura de rea- ção foi colocada em um banho de gelo antes de adição do cloreto de alfa- toluenossulfonila (890 mg, 4,67 mmol). A mistura de reação foi deixada a- quecer a temperatura ambiente durante um período de 48 h. A reação foi despejada em 50 ml de diclorometano e lavada com solução de ácido hidro- clórico a 1 N (2 χ 30 mL), solução de hidróxido de sódio a 1 N (2 χ 30 mL), e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para produzir Composto 7-2 (1,1 g, 64%) como um sólido bran- co. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38 (m, 5H), 4,60 (bs, NH), 4,20 (s, 2H), 3,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,63 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,43 (m&s, 10H), 1,12 (m,2H); MS (ES+) m/z 269,1 (M-Boc+1).(50 mL) and treated with DIPEA (2.44 mL, 14.0 mmol). The reaction mixture was placed in an ice bath before addition of alpha-toluenesulfonyl chloride (890 mg, 4.67 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over a period of 48 h. The reaction was poured into 50 ml of dichloromethane and washed with 1 N hydrochloric acid solution (2 χ 30 mL), 1 N sodium hydroxide solution (2 χ 30 mL), and brine (50 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to yield Compound 7-2 (1.1 g, 64%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 5H), 4.60 (bs, NH), 4.20 (s, 2H), 3.65 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12Hz, 2H), 1.43 (m & s, 10H), 1.12 ( m, 2H); MS (ES +) mlz 269.1 (M-Boc + 1).

Etapa 2. Síntese de cloridrato de (1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-il)- metilamina (Composto 7-3).Step 2. Synthesis of (1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl) methylamine hydrochloride (Compound 7-3).

Composto 7-1 (1,00 g, 4,67 mmol) foi dissolvido em diclorome- Uma suspensão de Composto 7-2 (142 mg, 0,386 mmol) foi agi- tada em dioxano (2 mL). Uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (1 mL, 4 mmol) foi adicionada e agitação continuada durante 2 h antes de concentração a uma rendimento de Composto 7-3-HCI como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 7,38 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 3,57 (d, J =12 Hz1 2H), 2,70 a 2,63 (m, 4H), 1,77 a 1,60 (m, 3H), 1,12 (m, 2H); MS (ES+) m/z 269,1 (M+1).Compound 7-1 (1.00 g, 4.67 mmol) was dissolved in dichlorome. A suspension of Compound 7-2 (142 mg, 0.386 mmol) was stirred in dioxane (2 mL). A solution of 4 M hydrogen chloride in dioxane (1 mL, 4 mmol) was added and stirring continued for 2 h before concentration to a yield of Compound 7-3-HCl as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 7.38 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 3.57 (d, J = 12 Hz -1 2H), 2.70 to 2.63 (m , 4H), 1.77 to 1.60 (m, 3H), 1.12 (m, 2H); MS (ES +) mlz 269.1 (M + 1).

Etapa 3. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-{4-cloro-2-[(1- fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoill-fenil)-piperidina-1- carboxílico (Composto 7-6).Step 3. Synthesis of 4- {4-Chloro-2 - [(1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-ylmethyl) -carbamoyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound 7-6) .

Composto 7-4 (311 mg, 0,881 mmol) foi dissolvido em metanol (8 mL) e solução de hidróxido de sódio a 1 N (14 mL) foi adicionada. Esta solução foi aquecida a refluxo durante 18 h, resfriada a temperatura ambien- te e concentrada para produzir Composto 7-5 (200 mg, 63%) como o sal de sódio. MS (m/z, ES+) 240 (M-Boc+1). Composto 7-5 (200 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL) e tratado com N-metilmorfolina (194 pL, 1,77 mmol) e HOBt (7 mg, 0,05 mmol). Esta mistura foi esfriada a tem- peratura de banho de gelo antes de adição de uma mistura de Composto 7- 3 (206 mg, 0,77 mmol) e N-metilmorfolina (194 pL, 1,77 mmol) em 5 mL de DMF. Uma vez que a solução equilibrou-se a temperatura de banho de gelo, HBTU (263 mg, 0,696 mmol) foi adicionada e agitação foi continuada em um banho de gelo durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com 50 mL de EtOAc e lavada com solução de hidróxido de sódio a 1 N (2 χ 30 mL), solu- ção de ácido hidroclórico a 1 N (2 χ 30 mL), e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para produzir Composto 7-6 (0,26 g, 75% de rendimento cru) e foi usado como é na pró- xima reação. MS (ES+) m/z 489,9 (M-Boc+1).Compound 7-4 (311 mg, 0.881 mmol) was dissolved in methanol (8 mL) and 1 N sodium hydroxide solution (14 mL) was added. This solution was heated at reflux for 18 h, cooled to room temperature and concentrated to yield Compound 7-5 (200 mg, 63%) as the sodium salt. MS (m / z, ES +) 240 (M-Boc + 1). Compound 7-5 (200 mg, 0.55 mmol) was dissolved in dimethylformamide (5 mL) and treated with N-methylmorpholine (194 µL, 1.77 mmol) and HOBt (7 mg, 0.05 mmol). This mixture was cooled to ice bath temperature before adding a mixture of Compound 7-3 (206 mg, 0.77 mmol) and N-methylmorpholine (194 µL, 1.77 mmol) in 5 mL DMF. . Once the solution was equilibrated to ice bath temperature, HBTU (263 mg, 0.696 mmol) was added and stirring was continued in an ice bath for 4 h. The reaction mixture was diluted with 50 mL EtOAc and washed with 1 N sodium hydroxide solution (2 x 30 mL), 1 N hydrochloric acid solution (2 x 30 mL), and brine (30 mL). ). The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to yield Compound 7-6 (0.26 g, 75% crude yield) and was used as is for the next reaction. MS (ES +) mlz 489.9 (M-Boc + 1).

Etapa 4. Síntese de 5-cloro-2-(1-f1-metil-2-(3-oxo-2.3-diidro- benzoí1,4loxazin-4-il)-etin-piperidin-4-il)-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin- 4-ilmetil)-benzamida (Composto 84).Step 4. Synthesis of 5-Chloro-2- (1-methyl-2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzoyl-1,4-oxazin-4-yl) -etin-piperidin-4-yl) -N- ( 1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-ylmethyl) -benzamide (Compound 84).

Composto 7-6 (0,26 g, 0,44 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e tratado com uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (1 mL, 4 mmol). Esta solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, concentrada, e dissolvida em EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N (2 χ 10 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada para produzir a piperidina intermediária como um óleo claro. Composto 1-6 (182 mg, 0,883 mmol) foi combinado com a piperidina intermediária e isopropóxido de titânio (IV) (1,0 mL, 3,3 mmol) e aquecido a 50 0C durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambien- te e uma suspensão de boroidreto de sódio (171 mg, 4,62 mmol) em etanol absoluto (1 mL) foi adicionada. Depois de 15 min adicionais etanol absoluto (10 mL) foi adicionado. Depois de 20 h, a mistura de reação foi despejada em solução de hidróxido de sódio a 1 N (20 mL) e os sólidos foram filtrados. O filtrado básico foi diluído com 50 mL de EtOAc e separado. A camada de EtOAc foi lavada com NaOH a 1 N (2 χ 20 mL), secada sobre sulfato de só- dio e concentrada a um óleo do tipo vítreo. O óleo foi purificado em HPLC de fase reversa (gradiente acetonitrilo em 35 a 90% em água, ambos com TFA a 0,2 %) para produzir Composto 84 (17,7 mg, 5% durante 3 etapas). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,46 a 7,39 (m, 7H), 7,25 a 7,00 (m, 5H), 6,01 (t, J = 7 Hz, NH), 4,62 (m, 2H), 4,6 a 4,3 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,8 a 2,7 (m, 12H), 2,6 a 1,2 (m, 8H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 679,2 (M+1). Exemplos Biológicos Exemplo 1Compound 7-6 (0.26 g, 0.44 mmol) was dissolved in dioxane (2 mL) and treated with a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane (1 mL, 4 mmol). This solution was stirred at room temperature for 2 h, concentrated, and dissolved in EtOAc (20 mL). The organic layer was washed with 1 N sodium hydroxide (2 x 10 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated to afford the intermediate piperidine as a clear oil. Compound 1-6 (182 mg, 0.883 mmol) was combined with intermediate piperidine and titanium (IV) isopropoxide (1.0 mL, 3.3 mmol) and heated at 50 ° C for 1.5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and a suspension of sodium borohydride (171 mg, 4.62 mmol) in absolute ethanol (1 mL) was added. After an additional 15 min absolute ethanol (10 mL) was added. After 20 h, the reaction mixture was poured into 1 N sodium hydroxide solution (20 mL) and the solids were filtered. The basic filtrate was diluted with 50 mL EtOAc and separated. The EtOAc layer was washed with 1 N NaOH (2 x 20 mL), dried over sodium sulfate and concentrated to a glassy oil. The oil was purified on reverse phase HPLC (35 to 90% acetonitrile gradient in water, both with 0.2% TFA) to yield Compound 84 (17.7 mg, 5% over 3 steps). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 to 7.39 (m, 7H), 7.25 to 7.00 (m, 5H), 6.01 (t, J = 7 Hz, NH), 4 , 62 (m, 2H), 4.6 to 4.3 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.8 to 2.7 (m, 12H), 2.6 to 1.2 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ES +) mlz 679.2 (M + 1). Biological Examples Example 1

Ensaio de Fluxo de CálcioCalcium Flow Test

Um ensaio de mobilização de cálcio com base em uma Leitora de Placa de Imageamento de Fluorescência (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) foi usado para determinar atividade de antagonista, depois de uma incubação de 5 min, em resposta ao peptídeo cíclico de agonista (Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH2 (FLIPR EC50 = 0,54 ± 0,2 nM, rU-ll Ki = 0,12 ± 0,05 nM) em 1 nM (W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. San- tulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, Β. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl. Ed. 2002, 41, 2940-2944), em células de CHO transfectadas com GPR14 de rato (U-ll re- ceptor) (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759. A. Mar- chese, M. Heiber, T. Nguyen, Η. H. Heng, V. R. Saldivia1 R. Cheng, Ρ. M. Murphy, L. C. Tsui, X. Shi1 P. Gregor, Genomics 1995, 29, 335-344).A calcium mobilization assay based on a Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) was used to determine antagonist activity after a 5 min incubation in response to the cyclic agonist peptide. (Ac) -CFWK (2-Nal) C-NH 2 (FLIPR EC50 = 0.54 ± 0.2 nM, rU-11 Ki = 0.12 ± 0.05 nM) at 1 nM (WA Kinney, HR Almond, Jr., J. Qi, CE Smith, RJ Santulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, DS Cho, AM Everson, MA Feinstein, PA Leung, E. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl Ed. 2002, 41, 2940-2944) in rat GPR14 transfected CHO cells (U-11 receptor) (M. Tal, DA Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, DA Thompson, Biochem, Biophys, Res. Commun., 1995, 209, 752-759, A. Marcheese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Heng, VR Saldivia, R. Cheng, M. Murphy, LC Tsui, X. Shi. P. Gregor, Genomics 1995, 29, 335-344).

Para derivar estas células, a seqüência de codificação completa de U Il de rato (No. de Accessão de Genbank U32673) foi amplificada por PCR aninhado de cDNA marathon-Ready de coração de rato. PCR foi reali- zada por uso do PFU de DNA polimerase (Stratagene) seguindo condições sugeridas por um fabricante. Os produtos de PCR foram clonados em pcD- NA3 (Invitrogen) digerido com EcoR I e Xba I. Clones contendo receptor de U Il de rato foram verificados através de sequenciamento completo da inser- ção de receptor de U Il para assegurar uma falta de erros introduzidos por PCR. O vetor construído foi transfectado em células de CHO por uso de Ii- pofectamina (GIBCO BRL). células de CHO com alta expressão de receptor de U Il de rato foram selecionadas e estabelecidas como linhagens de célula estáveis por uso de G418. Células de CHO foram semeadas em 25.000 cé- lulas por cavidade em placas de micro-título de fundo claro de 96 cavidades 24 h antes de ensaio. Células em meios de cultura (DMEM/F12 contendo HEPES a 15 mM, L-glutamina, cloridrato de piridoxina; soro bovino fetal a 10%; 1 mg/ml_ de sulfato de G418; antibiótico-antimicótico; pH 7,4) foram carregadas com tintura de proprietário, do Kit de Ensaio de Cálcio de FLIPR (Molecular Devices), preparadas em tampão de ensaio (Solução de Sais Equilibrada de Hanks, HEPES a 20 mM, BSA a 0,1%, probenecida a 2,5 mM, pH 7,4), e incubadas durante 1 h em 37 0C. Determinações de mobili- zação de cálcio estavam desempenhadas em temperatura ambiente (23 °C). O uso de GPR14 de rato foi considerado aceitável, porque U Il humana pos- sui afinidade similar para GPR14 de humano ou rato nas células transfecta- das (S. A. Douglas, Ε. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229- 237). Os dados resultantes são mostrados na Tabela 3. Exemplo 2To derive these cells, the complete rat UII coding sequence (Genbank Accession No. U32673) was amplified by rat heart marathon-Ready cDNA nested PCR. PCR was performed using DNA polymerase PFU (Stratagene) following conditions suggested by a manufacturer. PCR products were cloned into EcoR I and Xba I digested pcD-NA3 (Invitrogen). Clones containing rat U II receptor were verified by complete sequencing of the U II receptor insert to ensure a lack of errors. introduced by PCR. The constructed vector was transfected into CHO cells by use of lipofectamine (GIBCO BRL). CHO cells with high expression of rat U II receptor were selected and established as stable cell lines by use of G418. CHO cells were seeded into 25,000 cells per well in 96-well clear-bottom microtiter plates 24 h before assay. Cells in culture media (DMEM / F12 containing 15 mM HEPES, L-glutamine, pyridoxine hydrochloride; 10% fetal bovine serum; 1 mg / ml G418 sulfate; antibiotic-antimycotic; pH 7.4) were loaded proprietary tincture of the Molecular Devices (FLIPR) Calcium Assay Kit prepared in assay buffer (Hanks Balanced Salts Solution, 20 mM HEPES, 0.1% BSA, probed at 2.5 mM, pH 7.4), and incubated for 1 h at 37 ° C. Calcium mobilization determinations were performed at room temperature (23 ° C). The use of rat GPR14 was considered acceptable because human U II has similar affinity for human or rat GPR14 in transfected cells (SA Douglas, H. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229 - 237). The resulting data are shown in Table 3. Example 2

Ensaio de Ligação de Radioliaando HumanoHuman Radioland Binding Assay

Mioblastos de Músculo Esquelético Humano (HSMM) foram ob- tidos de Cambrex, e foram cultivados de acordo com instrução do fabricante. Viabilidade de célula foi examinada por exclusão de azul de tripano. Células em menos do que 4 passagens foram usadas em todos os estudos. Para os experimentos de ligação de (125I)-U Il (descrito em: "Characterization of Functional Urotensin Il Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin Il Receptors" J. Qi1 L. K. Minor, C. Smith, B1 Hu1 J. Yang1 P. Adrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690), HSMM foram semeados em placas Costar de 12 cavidades em meio com- pleto durante 48 h para alcançar 70% de confluência. O meio de ligação u- sado foi meio de EagIe1S modificado por Dulbecco's (DMEM) contendo 2 mg/ml de BSA e HEPES a 25 mM (pH 7,4). As células foram lavadas em temperatura ambiente 2x com o meio de ligação, e foram incubadas com 0,2 ml por cavidade de meio de ligação preparado contendo (125I)-U Il a 0,150 M e compostos durante 3 h. As células foram lavadas 4x com o meio de liga- ção e solubilizadas em SDS a 1% e NaOH a 0,5 N. Radioatividade foi quan- tificada por contagem de gama.Human Skeletal Muscle Myoblasts (HSMM) were obtained from Cambrex, and were cultured according to the manufacturer's instruction. Cell viability was examined by trypan blue exclusion. Cells in less than 4 passages were used in all studies. For (125I) -U Il binding experiments (described in: "Characterization of Functional Urotensin Il Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin Il Receptors" J. Qi1 LK Minor, C. Smith, B1 Hu1 J. Yang1 P. Adrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690), HSMM were seeded in 12-well Costar plates in complete medium for 48 h to achieve 70% confluence. The binding medium used was Dulbecco's modified Eagles® (DMEM) medium containing 2 mg / ml BSA and 25 mM HEPES (pH 7.4). Cells were washed at room temperature 2x with the binding medium, and were incubated with 0.2 ml per well of prepared binding medium containing 0.150 M (125 I) -U II and compounds for 3 h. Cells were washed 4x with binding medium and solubilized in 1% SDS and 0.5N NaOH. Radioactivity was quantified by gamma counting.

(125I)-U Il radiorrotulada ligou-se especificamente e saturada- mente a HSMM aderentes intactos. Os ensaios de ligação foram desempe- nhados em 25 0C a captação não específica inferior de (125I)-U Il pelas célu- las que são visto em 37 0C. Usando este método, a ligação não específica estava abaixo de 10% de ligação total. Análise dos dados de saturação u- sando a técnica de ajuste de curva não linear de GraphPad Prism Version 3.0 revelou que o melhor ajuste observado foi para um modelo de um sítio. O valor de Kd derivado foi 0,309 ± 0,022 nM (N=3 experimentos) com o de- clive de Hill perto da unidade. Com base no número de células em uma ca- vidade e valor de Bmax, o número de receptores de UT em HSMM foi 2311 ± 236 por célula (N=3 experimentos). Um experimento de curso de tempo demonstrou que ligação de (125I)-U Il a HSMM alcançou estado estável em 3 h, e permaneceu constante até 5 horas, o tempo mais longo medido. U Il humana, quando adicionada no tempo 0, eficientemente removeu ligação específica de (125I)-U Il com um Ki de 0,425 ± 0,096 nM (N=3 experimentos). Os dados resultantes são mostrados na Tabela 4. Tabela 3 Avaliação In Vitrode Receptores de Ull de Rato usando FLIPR*Radiolabelled (125 I) -U Il specifically and saturated bound to intact adherent HSMM. Binding assays were performed at 25 ° C to lower nonspecific (125 I) -U II uptake by cells that are seen at 37 ° C. Using this method, non-specific binding was below 10% total binding. Saturation data analysis using the nonlinear curve fitting technique of GraphPad Prism Version 3.0 revealed that the best fit observed was for a one-site model. The derived Kd value was 0.309 ± 0.022 nM (N = 3 experiments) with Hill's slope near the unit. Based on the number of cells in a cell and Bmax value, the number of HSMM UT receptors was 2311 ± 236 per cell (N = 3 experiments). A time course experiment demonstrated that (125 I) -U II binding to HSMM reached steady state within 3 h, and remained constant for up to 5 hours, the longest time measured. Human U II, when added at time 0, efficiently removed (125 I) -U II specific binding with a Ki of 0.425 ± 0.096 nM (N = 3 experiments). The resulting data are shown in Table 4. Table 3 In Vitrode Evaluation of Mouse U11 Receptors Using FLIPR *

Cpt IC50 (μΜ) Cpt IC50 (μΜ) 1 7,5 59 10 2 7,9 60 0,5 3 4,2 61 2 4 3,1 62 0,9 11 63 0,4 6 10 64 0,52 7 19 65 0,33 8 14 66 0,02 9 3,2 67 0,21 13 68 0,1 11 5,4 69 0,15 12 10 70 0,03 13 8 71 0,27 14 4 72 0,05 8 73 1,9 16 8 74 0,05 17 7 75 0,04 18 15 76 0,15 19 6 77 0,03 2 78 0,1 21 9 79 0,037 22 13 80 0,21 23 7 81 0,53 24 12 82 0,17 4 83 0,36 26 2 84 2 27 43 85 18 28 9 86 24 29 20 87 47 32 88 28 31 13 89 23 32 14 90 15 33 4 91 21 Cpt IC50 (μΜ) Cpt IC50 (μΜ) 34 3 92 20 3 93 32 36 25 94 0,29 37 30 95 0,64 38 23 96 3,5 39 32 97 5,4 40 4 98 1,6 41 21 99 1,1 42 20 100 0,45 43 18 101 19 44 21 102 7,6 45 16 103 24 46 6 104 26 47 7 105 7 48 43 106 14 49 38 107 9,1 50 2,5 108 8,8 51 22 109 5 52 16 110 11 53 18 111 8 54 7 112 5 55 2 113 4,4 56 8 7 57 1,3 21 58 0,60 70IC50 Cpt (μΜ) IC50 Cpt (μΜ) 1 7.5 59 10 2 7.9 60 0.5 3 4.2 61 2 4 3.1 62 0.9 11 63 0.4 6 10 64 0.52 7 19 65 0.33 8 14 66 0.02 9 3.2 67 0.21 13 68 0.1 11 5.4 69 0.15 12 10 70 0.03 13 8 71 0.27 14 4 72 0.05 8 73 1.9 16 8 74 0.05 17 7 75 0.04 18 15 76 0.15 19 6 77 0.03 2 78 0.1 21 9 79 0.037 22 13 80 0.21 23 7 81 0.53 24 12 82 0.17 4 83 0.36 26 2 84 2 27 43 85 18 28 9 86 24 29 20 87 47 32 88 28 31 13 89 23 32 14 90 15 33 4 91 21 Cpt IC50 (μΜ) Cpt IC50 ( μΜ) 34 3 92 20 3 93 32 36 25 94 0.29 37 30 95 0.64 38 23 96 3.5 39 32 97 5.4 40 4 98 1.6 41 21 99 1.1 42 20 100 0, 45 43 18 101 19 44 21 102 7.6 45 16 103 24 46 6 104 26 47 7 105 7 48 43 106 14 49 38 107 9.1 50 2.5 108 8.8 51 22 109 5 52 16 110 11 53 18 111 8 54 7 112 5 55 2 113 4.4 56 8 7 57 1.3 21 58 0.60 70

*lnibição de mobilização de Ca2+ induzido por acetil-cíclico[Cys-Phe-Trp- Lys-(2-Nal)-Cys]-NH2 (FLIPR) em células de CHO transfectadas com recep- tor de Ull de rato referenciadas em: "Structure-Function Analysis of Uroten- sin Il and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model" W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi1 C. E. Smith, R. J. Santulli, L. de Ga- ravilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho1 A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, Β. E. Maryanoff1 Angewandte Chemie, Int. Ed. 2002, 41, 2940-2944. Tabela 4* inhibition of acetyl cyclic-induced Ca2 + mobilization [Cys-Phe-Trp-Lys- (2-Nal) -Cys] -NH2 (FLIPR) in rat U11 receptor-transfected CHO cells referenced in: " Structure-Function Analysis of Urotensin Il and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model "WA Kinney, HR Almond, Jr., J. Q1 CE Smith, RJ Santulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, DS Cho1 AM Everson, MA Feinstein, PA Leung, Β. E. Maryanoff Angewandte Chemie, Int. Ed. 2002, 41, 2940-2944. Table 4

Avaliação In Vitro de Ligação de receptores de Ull de Humano*In Vitro Evaluation of Human Ull Receptor Binding *

Cpt Ki (μΜ) Cpt Ki (M) 1 2,9 70 25 3 0,33 72 0,03 0,72 74 0,1 26 0,75 75 0,03 34 0,62 76 0,04 0,59 77 0,04 50 0,43 78 0,04 55 0,84 79 0,05 57 0,19 82 0,12 58 0,14 83 0,22 60 0,15 84 0,21 61 0,26 94 1,9 63 0,05 95 1,3 65 0,03 98 1,4 66 0,06 99 1,4 67 0,03 100 1,2 68 0,05 113 1,7 69 0,06Cpt Ki (μΜ) Cpt Ki (M) 1 2.9 70 25 3 0.33 72 0.03 0.72 74 0.1 26 0.75 75 0.03 34 0.62 76 0.04 0.59 77 0.04 50 0.43 78 0.04 55 0.84 79 0.05 57 0.19 82 0.12 58 0.14 83 0.22 60 0.15 84 0.21 61 0.26 94 1 , 9 63 0.05 95 1.3 65 0.03 98 1.4 66 0.06 99 1.4 67 0.03 100 1.2 68 0.05 113 1.7 69 0.06

*Os experimentos de ligação de (125I)-U Il são descritos em: "Characterizati- on of Functional Urotensin Il Receptors in Human Skeletal Muscle Myo- blasts: Comparison with Angiotensin Il Receptors" J. Qi1 L. K. Minor, C. Smi- th, B, Hu1 J. Yang, P. Adrade-Gordon1 B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683- 690.* (125I) -U Il binding experiments are described in: "Characterization of Functional Urotensin Il Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin Il Receptors" J. Qi1 LK Minor, C. Smith , H. Hu. J. Yang, P. Adrade-Gordon B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690.

Embora a especificação antecedente ensine os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange a totalidade das varia- ções, adaptações e/ou modificações usuais como entrando dentro do esco- po das seguintes reivindicações e seus equivalentes.While the foregoing specification teaches the principles of the present invention, with examples provided for purposes of illustration, it will be understood that the practice of the invention encompasses all of the usual variations, adaptations and / or modifications as falling within the scope of the following claims and their equivalents.

Todas as publicações descritas na especificação acima são por meio deste incorporadas através de referência na totalidade.All publications described in the above specification are hereby incorporated by reference in their entirety.

Claims

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 102</formula> e formas deste, em que Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila; Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, arila, aril-Ci.8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, IieterocicIiI-Cl-SaIquiIa, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, halogênio e halo-C^alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci.8alquil-carbonila, C^ealcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Cvealquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C-|.8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carboniia, aril-carbonila, aril-C-i.8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e BNl-Cl-SalquiI-SuIfoniIa; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- C-|.8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.1. Compound of Formula (I): <formula> formula see original document page 102 </formula> and forms thereof, wherein Ring A is selected from the group consisting of piperidinyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] oct- 2-enyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl and 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl; Y is selected from the group consisting of CH2, O and S; Li is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L2 is C1-Salquila; L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7; R1 is selected from the group consisting of C1-alkyl, C1-alkoxy, aryl, C1-8 alkyl, C3-4 cycloalkyl, C3-4-cycloalkyl-C1-8 alkyl, heterocyclyl, heteroarycyl-C1-alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C1-8 alkyl. wherein C1-Salkyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein C1-Salcoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each. one selected from the group consisting of C1-Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salkyl, C1-Salcoxy, halogen and wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) carbonyl, arylcarbonyl, aryl Cvealkylcarbonyl, aryl-C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) - Carbonyl aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; R 2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy and halogen; R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, hydroxy and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) carbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) -carbonyl, aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl and BN1-Cl-SalkylSulfonyl; and, R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, aryl, C 1-8 alkyl aryl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-14 cycloC 1-8 alkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylC 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroarylC -8 alkyl.

2. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é piperidinila.The compound of claim 1, wherein Ring A is piperidinyl.

3. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é 8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-enila.The compound of claim 1, wherein Ring A is 8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-enyl.

4. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é 8-aza- biciclo[3.2.1]octila.The compound of claim 1, wherein Ring A is 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl.

5. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é 1,2,3,6- tetraidro-piridinila.The compound of claim 1, wherein Ring A is 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl.

6. Composto da reivindicação 1, em que Y é CH2.The compound of claim 1, wherein Y is CH 2.

7. Composto da reivindicação 1, em que Y é O.The compound of claim 1, wherein Y is O.

8. Composto da reivindicação 1, em que Y é S.The compound of claim 1, wherein Y is S.

9. Composto da reivindicação 1, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci.8alcóxi, aril-Ci-8alquila, C3.-i4cicloalquila, C3.i4Cicloalquil-Ci.8alquila, heterociclila, heterociclil-Ci-8alquila e heteroaril- Ci.8alquila, em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C-i-8alcóxi, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Cvealcóxi-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i- 8alcóxi-carbonila, aril-C1-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila.The compound of claim 1, wherein R 1 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, aryl C 1-8 alkyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-14 CycloC 1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-8 alkyl and heteroarylC 1-8 alkyl, wherein C 1-8 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, hydroxy and -NHR 6, wherein C 1-8 alkoxy is optionally substituted with -NHR 6, wherein each example Aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen and halo-C1-8 alkyl, and wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted with oxo, C1-8 alkyl. carbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, arylC 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or arylC 1-8 alkylsulfonyl.

10. Composto da reivindicação 9, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci.8alcóxi, fenil-C-|.8alquila, naftil-C-i- 8alquila, indanila, ciclopropil-Ci-8alquila, cicloexil-Ci.8alquila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolinila, pirrolidinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-Ci- 15 8alquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil-Ci-8alquila, piridinil-C-i- 8alquila e indolil-Ci.8alquila, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C-i-8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, píperidinila-Ci-8alquila, e piperazinil-Ci-8alquila é opcional- mente substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila.The compound of claim 9, wherein R1 is selected from the group consisting of C1-Salkyl, C1-8 alkoxy, phenyl-C1-8 alkyl, naphthyl-C1-8 alkyl, indanyl, cyclopropyl-C1-8 alkyl, cyclohexyl-C1-6. 8alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl, furanyl-C 1-8 alkyl, thienyl-C 1-8 alkyl, imidazolyl-C 1-8 alkyl pyridinyl-C1-8 alkyl and indolyl-C1-8 alkyl, wherein each example of phenyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, chloro, fluoro, bromo and halo Wherein each example of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, and piperazinyl-C 1-8 alkyl is optionally substituted with oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, arylC 1-8 alkyl-N (R 5) carbonyl or arylC 1-8 alkylsulfonyl.

11. Composto da reivindicação 1, em que R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio.The compound of claim 1, wherein R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen.

12. Composto da reivindicação 1, em que R3 é um ou dois subs- tituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila.The compound of claim 1, wherein R 3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C 1-4 alkyl.

13. Composto da reivindicação 1, em que R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila e halogênio.The compound of claim 1, wherein R 4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl and halogen.

14. Composto da reivindicação 1, em que R5 é hidrogênio.The compound of claim 1, wherein R 5 is hydrogen.

15. Composto da reivindicação 1, em que R5 é Ci-4alquila.The compound of claim 1, wherein R 5 is C 1-4 alkyl.

16. Composto da reivindicação 1, em que R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquil-carbonila, CT-ealcóxi-carbonila, Ci-ealquil- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil- N(R5)-CarboniIa e aril-Ci.8alquil-sulfonila.The compound of claim 1, wherein R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, CT-alkoxycarbonyl, C 1-6 alkyl-N (R 5) -carbonyl, aryl-C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -carbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and aryl-C 1-8 alkylsulfonyl.

17. Composto da reivindicação 1, em que R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, C1^alCoxi-CarboniIa, C-i.8alquil- N(R5)-CarboniIa, fenil-Cvsalcóxi-carbonila, fenil-N(R5)-carbonila, fenil-C^ 8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci.8alquil-sulfonila.The compound of claim 1, wherein R6 is selected from the group consisting of C1-8 alkylcarbonyl, C1-4 alkoxycarbonyl, C1-8 alkyl-N (R5) carbonyl, phenyl-C1-6 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R5 ) -carbonyl, phenylC 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and phenylC 1-8 alkyl sulfonyl.

18. Composto da reivindicação 1, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila e aril-Ci-8alquila.The compound of claim 1, wherein R7 is selected from the group consisting of C1-Salquyl and aryl-C1-8 alkyl.

19. Composto da reivindicação 1, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila e fenil-Cvealquila.The compound of claim 1, wherein R7 is selected from the group consisting of C1-Salquila and phenyl-Cvealquila.

20. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila; R-i é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C-|.8alcóxi, aril-C1-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-McicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, he- terociclil-Ci-8alquila e Iieteroaril-Cl-Salquila, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C-|.8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que C-|.8alcóxÍ é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio e Iialo-Cl-Salquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, C1-Salquil-Carbonila, Cl-Salcoxi-Carbonila, aril-carbonila, aril-Ci- 8alcóxi-carbonila, aril-C^salquil-NÍR^-carbonila ou aril-C-i-salquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C-i-8alquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-salquila e halogênio; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e aril-Ci.8alquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila e aril-Ci- 8alquila.The compound of claim 1, wherein Ring A is selected from the group consisting of piperidinyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-enyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octyl and 1.2 3,6-tetrahydropyridinyl; R 1 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 alkyl aryl, C 3-14 cycloalkyl, C 3 -MycicloalkylC 1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-8 alkyl and Itheroaryl-C 1-6 alkyl wherein C 1-8 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, hydroxy and -NR 6, wherein C 1-8 alkoxy is optionally substituted with -NHR 6, wherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen and Ilyo-C1-Salkyl, and wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted with oxo, C1-Salkyl-Carbonyl, C1-Alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8 alkoxycarbonyl, aryl-C1-4 alkyl-N4 -carbonyl or aryl-C1-alkylsulfonyl; R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-Salcoxy and halogen; R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-4 alkyl and halogen; R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl, aryl-C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -Carbonyl-aryl-C 1-4. 8-alkyl-N (R5) -carbonyl and aryl-C1-8 alkylsulfonyl; and R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl and aryl-C1-8 alkyl.

21. Composto da reivindicação 20, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci.8alcóxi, fenil-Ci.8alquila, naftil-Ci.8alquila, indanila, ciclopropil-Ci-ealquila, cicloexil-C-i- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-C-i-ealquila, piperidinila-Ci- 8alquila, Piperazinil-C1-Salquila, furanil-Cvsalquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil- Ci.8alquila, piridinil-Ci-8alquila e indolil-Ci.8alquila, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci-8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci.8alquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-C-i- 8alquil-sulfonila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquil-carbonila, Cvealcoxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci- 8alquila.The compound of claim 20, wherein R 1 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, phenyl-C 1-8 alkyl, naphthyl-C 1-8 alkyl, indanyl, cyclopropyl-C 1-6 alkyl, cyclohexyl-C 1-8 alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C 1-6 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, Piperazinyl-C 1-6 alkyl, furanyl C 1-8 alkyl, thienyl C 1-8 alkyl, imidazolyl C 1-8 alkyl, pyridinyl-C 1-6 C 1-8 alkyl and indolyl C 1-8 alkyl, wherein each example of phenyl is optionally substituted by one, two or three substituents each selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, chloro, fluoro, bromo and halo C 1-8 alkyl, and wherein each example of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl is optionally substituted by oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, arylC 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or arylC 1-8 alkylsulfonyl; R6 is selected from the group consisting of C1-6 alkylcarbonyl, C1-6 alkoxycarbonyl, C1-8 alkyl-N (R5) carbonyl, phenyl-C1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R5) carbonyl, phenylC1 -8alkyl-N (R5) -carbonyl and phenyl-C1-8alkylsulfonyl; and R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl and phenyl-C1-8 alkyl.

22. Composto de Fórmula (Ia): e formas deste, em que Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é Cvealquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-C^salquila, C3-Mcicloalquila, C3--I4CicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, heterociclil-Cvsalquila, heteroarila e heteroaril-C^salquila, em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-C^salquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, C1-Salquil-Carbonila, Cvsalcóxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Cvsalquil-carbonila, aril-Cvsalcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-C^salquil-NÍR^-carbonila ou aril-Cvsalquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C^alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1- 4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i-8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- C-i.8alquila, C3.i4cicloalquila, C3.14cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.Compound of Formula (Ia): and forms thereof, wherein Y is selected from the group consisting of CH 2, O and S; L1 is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R1, -C (O) N (R5) -R1 and -NHC (O) -R1; L 2 is Cvealquila; L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7; R1 is selected from the group consisting of C1-Salkyl, C1-8 alkoxy, aryl, aryl-C1-4 alkyl, C3 -4-cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C1-6 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C1-4 alkyl, wherein C 1-8 alkyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C 1 -Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR 6, wherein C 1 -Salcoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salkyl, C1-8 alkoxy, halogen and halo Wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-Salkyl-Carbonyl, C3 -alkoxycarbonyl, C1-Alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C3 -alkylcarbonyl aryl-C 1-6 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -Carb onyl, aryl-C 1-4 alkyl-N-R 2 -carbonyl or aryl-C 1-6 alkylsulfonyl; R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-Salquila, C1-Salcoxy and halogen; R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-4 alkyl, C1-8 alkoxy, hydroxy and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R6 is selected from the group consisting of C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-8alkylcarbonyl, aryl-C1-8alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -carbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; and, R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, aryl, C 1-8 alkyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-14 cycloC 1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-8 alkyl .

23. Composto da reivindicação 22, em que R^ selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, fenil-Ci-8alquila, naftil-Ci.8alquila, indanila, Ciclopropil-Cl-Salquila, CiCloexiI-C1- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, PirroIidiniI-Cl-SaIquiIa, piperidinila-C-i- salquila, piperazinil-C^alquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-C-i-salquila, imidazolil- C1-Salquila, piridinil-Cvealquila e IndoIiI-Cl-SaIquiIa, em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salccixi, cloro, fluoro, bromo e halo-C1.8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-C^salquila, Pipendinila-C1-Salquila, Piperazinil-Cl-Salquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Cvsalquil-carbonila, C1^alcoxi-Carbonila, aril- carbonila, aril-CT-ealcóxi-carbonila, aril-C1.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-C-i- 8alquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-ealquila e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-ealcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-C^salquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci-8alquila.The compound of claim 22, wherein R 2 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, phenyl-C 1-8 alkyl, naphthyl-C 1-8 alkyl, indanyl, Cyclopropyl-C 1-8 alkyl, C 1 -C 8 -alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, Pyrrolidinyl-C1-Saalkyl, piperidinyl-C1-alkyl, piperazinyl-C1-alkyl, furanyl-C1-8 alkyl, thienyl-C1-alkyl, imidazolyl-C1-alkyl, pyridinyl, Cvealkyl and Indo-C1-Cl-Alkyl, wherein C1-8 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-Salcoxy, hydroxy and -NR6, wherein C1-Salcoxy is optionally substituted with -NHR6, where each The phenyl example is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salcixi, chloro, fluoro, bromo and halo-C1.8alkyl, and each example of 1,2,3, 4-Tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C4-salquyl, Pipendinyl-C1-Salquila, Piperazinyl-C1-Salquila is optionally substituted with xyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl-C 1-6 alkoxycarbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-Salquila, C1-Salcoxy and halogen; R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4alkyl; R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl, phenylC 1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R 5) -carbonyl, phenyl -C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and phenylC 1-4 alkylsulfonyl; and R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl and phenyl-C1-8 alkyl.

24. Composto de Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 109</formula> e formas deste, em que 15 Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-C^alquila, C3.i4cicloalquila, C3-McicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, heterociclil-Cvealquila, heteroarila e heteroaril-C-i-salquila, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que Ci.8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, C1-Salcoxi, halogênio e halo-C-i-8alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil-carbonila, aril-Ci-ealcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Cvsalquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e C1^alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C1-Salcoxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci- 4alquila; Re é selecionado do grupo consistindo em C-i-salquil-carbonila, C^salcoxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa, aril-carbonila, aril-Cvsalquil- carbonila, aril-C^salcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, BriI-C1-SaIquiI-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- C1-Salquila, C3-14cicloalquila, C3-^cicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, hetero- ciclil-C-i-8alquila, heteroarila e heteroaril-C1.8alquila.Compound of Formula (Ib): and forms thereof, wherein 15 Y is selected from the group consisting of CH 2, O and S; Li is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L2 is C1-Salquila; L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7; R 1 is selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-8 alkoxy, aryl, C 1-4 alkyl, C 3-4 cycloalkyl, C 3 -Mycicloalkyl-C 1-6 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-6 alkyl, heteroaryl and heteroaryl C 1-4 alkyl; C1-Salkyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Saloxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein C1-8 alkoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkyl, C1-Salcoxy, halogen and halo. Wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-Alkyl-N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-6 alkyl. 8alkylcarbonyl, arylC 1-6 alkoxycarbonyl, aryl N (R 5) -Carbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 1-6 alkylsulfonyl; R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen; R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-Salcoxy, hydroxy and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; Re is selected from the group consisting of C1-6 alkylcarbonyl, C1-4 alkoxycarbonyl, C1-C1-6 alkyl-N (R5) -Carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C1-6 alkylcarbonyl, aryl-C1-4 alkoxycarbonyl, aryl- N (R 5) -carbonyl, BriI-C 1 -Salkyl-N (R 5) -carbonyl and aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; and, R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-4 cycloalkyl-C 1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1. 8alkyl.

25. Composto da reivindicação 24, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, fenil-C^salquila, naftil-Cvsalquila, indanila, ciclopropil-C^alquila, cicloexil-Ci- salquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, Pirrolidinil-Cl-Salquila, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-Cvsalquila, furanil-C^ealquila, ^eniI-C1-SaIquiIa, imidazolil- C1^alquila, Piridinil-C1-Salquila e IndoIiI-Cl-SaIquiIa, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C-i.8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci.8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila, Ci-ealcóxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C-|.8alquila e halogênio; Ci-8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci.8alquil-sulfonila; e Rs é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci- 4alquila; Rô é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci- 8alquila.The compound of claim 24, wherein R1 is selected from the group consisting of C1-Salkyl, C1-Salcoxy, phenyl-C1-4 alkyl, naphthyl-C1-6 alkyl, indanyl, cyclopropyl-C1-4 alkyl, cyclohexyl-C1-4 alkyl, 2,3,4-Tetrahydro-isoquinolinyl, Pyrrolidinyl-Cl-Salkyl, Piperidinyl-C 1-8 alkyl, Piperazinyl-C 1-6 alkyl, Furanyl-C 4 -alkyl, ^ eniI-C1-Alkyl, imidazolyl-C 1-4 alkyl, Pyridinyl-C 1-4 alkyl and IndoI-C1-Sa-alkyl, wherein C1-Salkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, hydroxy and -NR6, where C1-8 alkoxy is optionally substituted with -NHR6, where each example of phenyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, chloro, fluoro, bromo and halo-C 1-8 alkyl, and each example of 1,2,3,4 -tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C1-8 alkyl, piperidinyl-C1-8 alkyl, piperazinyl-C1-8 alkyl is optionally substituted by oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, arylC 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or arylC 1-8 alkylsulfonyl; R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-6 alkoxy and halogen; R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl and halogen; C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl, phenylC 1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R 5) -carbonyl, phenylC 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and phenyl -C 1-8 alkylsulfonyl; and R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R6 is selected from the group consisting of C1-8 alkylcarbonyl, R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl and phenyl-C1-8 alkyl.

26. Composto de Fórmula (Ic): R2 L« e formas deste, em que Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-Ri, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci-ealquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3.i4cicloalquila, Cs-ucicloalquil-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci.8alquila, em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-salcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-C^alquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-C^salquil-NÍR^-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C-i-8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e C-Malquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C-i-8alquila, C-i-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-C^salcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci.8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci.8alquila, C3-14cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Cvsalquila.Compound of Formula (Ic): R 2 is and forms thereof, wherein Y is selected from the group consisting of CH 2, O and S; L 1 is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R 1, -C (O) N (R 5) -R 1 and -NHC (O) -R 1; L2 is C1-6 alkyl; L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7; R1 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, aryl, aryl-C1-8 alkyl, C3-4 cycloalkyl, C6-cycloalkyl-C1-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C1-8 alkyl wherein C 1-8 alkyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR 6, wherein C 1-8 alkoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each one selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR 6, wherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halogen and halo-C1-8 alkyl, and wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-8 alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8-alkyl N (R5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl- C 1-6 alkylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5 ) -Carbonyl, aryl-C 1-4 alkyl-NR 6 -carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen; R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C-Malkyl; R 4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, hydroxy and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) carbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkylcarbonyl, aryl-C 1-4 alkoxycarbonyl, aryl-N (R5) -carbonyl, aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl and aryl-C1-8 alkylsulfonyl; and, R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, aryl, aryl-C 1-8 alkyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-14CycloalkylC 1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-6 alkyl.

27. Composto da reivindicação 26, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, Ci.8alcóxi, fenil-C-i.8alquila, naftil-Cvsalquila, indanila, ciclopropil-Ci.8alquila, cicloexil-Ci-8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci.8alquila, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-Ci.8alquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil- Ci.8alquila, piridinil-Ci.8alquila e indolil-Ci.8alquila, em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-C-i- 8alquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci.8alquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci- 4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci- 8alquila.The compound of claim 26, wherein R 1 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, phenyl-C 1-8 alkyl, naphthyl-C 1-6 alkyl, indanyl, cyclopropyl-C 1-8 alkyl, cyclohexyl-C 1-8 alkyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl, furanyl-C 1-8 alkyl, thienyl-C 1-8 alkyl, imidazolyl-C 1-8 alkyl, pyridinyl-C 1-4. C 1-8 alkyl and indolyl-C 1-8 alkyl, wherein C 1-8 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C 1-8 alkoxy, hydroxy and -NR 6, wherein C 1-8 alkoxy is optionally substituted with -NHR 6, wherein each The example phenyl is optionally substituted by one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Saloxy, chloro, fluoro, bromo and halo-C1-8 alkyl, and wherein each example is 1.2.3, 4-Tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-8 alkyl is optionally substituted with oxo, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylC 1-8 alkoxycarbonyl, arylC 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-Salcoxy and halogen; R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl, phenyl-C 1-8 alkoxycarbonyl, phenyl-N (R 5) -carbonyl, phenyl -C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl and phenylC 1-8 alkylsulfonyl; and R7 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl and phenyl-C1-8 alkyl.

28. Composto de Fórmula (Id): <formula>formula see original document page 0</formula> e formas deste, em que Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, C-t-saleóxi, arila, aril-Ci-8alquila( C3-Mcicloalquila, C3.14cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, IieterocicIiI-Cl-SaIquiIa, heteroarila e heteroaril-C^salquila, em que C1^alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-C^alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil-carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em C-i.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil- carbonila, aril-C-|.8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)- carbonila e aril-C-i-8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3-Mcicloalquila, C3-i4cicloalquil-Ci.8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Cvsalquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.Compound of Formula (Id): and forms thereof, wherein Y is selected from the group consisting of CH2, O and S; L1 is absent or selected from the group consisting of -C (O) O-R1, -C (O) N (R5) -R1 and -NHC (O) -R1; L2 is C1-Salquila; L3 is absent or is -C (O) N (R5) -R7; R 1 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, aryl, C 1-8 arylC 1-8 alkyl, C 3-14 cycloC 1-8 alkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-6 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-6 alkyl; wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein C1-Salcoxy is optionally substituted with one, two or three substituents each. one selected from the group consisting of C1-Salcoxy, halogen, hydroxy and -NHR6, wherein each example of aryl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-Salkyl, C1-8 alkoxy, halogen and wherein each example of heterocyclyl is optionally substituted by oxo, C1-8 alkylcarbonyl, C1-8alkoxycarbonyl, C1-8alkyl-N (R5) carbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonyl, C 1-8 alkylcarbonyl, aryl-C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-N (R 5) -C arbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; R2 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen; R3 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is one, two or three substituents each selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, hydroxy and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R 6 is selected from the group consisting of C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl, arylcarbonyl, aryl-C 1-8 alkylcarbonyl, aryl-C 1-8 alkyloxy carbonyl, aryl-N (R5) -carbonyl, aryl-C1-8 alkyl-N (R5) -carbonyl and aryl-C1-8 alkylsulfonyl; and, R 7 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, aryl, aryl-C 1-8 alkyl, C 3 -Mycicloalkyl, C 3-14 cycloalkyl-C 1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-8 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-8 alkyl.

29. Composto da reivindicação 28, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, fenil-C^ealquila, naftil-C-i-8alquila, indanila, ciclopropil-Ci.8alquila, cicloexil-Ci. 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci.8alquila, piperidinila-Ci- 8alquila, piperazinil-Cvealquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-Ci-ealquila, imidazolil- Ci.8alquila, piridinil-Ci-8alquila e indolil-Ci-8alquila, em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci-8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci-galquila é opcionalmen- te substituída com oxo, C^ealquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila, C-|.8alcóxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-|.4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1. 4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquil-Carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Cvealcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila e fenil-C-i-8alquila.The compound of claim 28, wherein R 1 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, phenyl-C 1-6 alkyl, naphthyl-C 1-8 alkyl, indanyl, cyclopropyl-C 1-8 alkyl, cyclohexyl-C 1-4. 8alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidinyl-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-Cvealkyl, furanyl-C 1-8 alkyl, thienyl-C 1-6 alkyl, imidazolyl C 1-8 alkyl, pyridinyl C1-8 alkyl and indolyl-C1-8 alkyl, wherein C1-8 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, hydroxy and -NR6, where C1-8 alkoxy is optionally substituted with -NHR6, in which whereas each example of phenyl is optionally substituted with one, two or three substituents each selected from the group consisting of C1-8 alkoxy, chloro, fluoro, bromo and halo-C1-8 alkyl, and wherein each example is 1.2, 3,4-Tetrahydro-isoquinolinyl, pyrrolidin-C 1-8 alkyl, piperidinyl-C 1-8 alkyl, piperazinyl-C 1-6 alkyl is optionally substituted by oxo, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, arylcarbonyl aryl-C 1-8 alkoxycarbonyl, aryl-C 1-8 alkyl-N (R 5) -carbonyl or aryl-C 1-8 alkylsulfonyl; R2 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy and halogen; R3 is one or two substituents each selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl; R4 is a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl and halogen; R5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1. 4alkyl; R6 is selected from the group consisting of C1-Alkylcarbonyl, C1-8 alkoxycarbonyl, C1-8alkyl-N (R5) carbonyl, phenylCvealcoxycarbonyl, phenyl-N (R5) carbonyl, phenylC1 .8-alkyl-N (R5) -carbonyl and phenyl-C1-8 alkylsulfonyl; and R7 is selected from the group consisting of C1-Salquila and phenyl-C-1-8 alkyl.

30. Composto selecionado do grupo consistindo em: Nível 12-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-fenetil-benzamida, N-benzil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-piperidin-4- il}-/V-(3-fenil-propil)-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(4-fenil-butil)-benzamida, N-benzil-N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 N-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(4-cloro-fenil)-1 -metil-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2-metóxi-íenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(4-fluoro-íenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida, N-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-ciclopropilmetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(1 -metil-3-fenil-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 N-indan-1 -il-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-fenil-propil)-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-propil-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida, N-cicloexilmetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-furan-2-ilmetil-N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-fenil)-3-fenil-propionamida, éster de terc-butila de ácido [4-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-butil]- carbâmico, N-(2-metóxi-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(3-metóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin- 4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(3-etóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(3-hidróxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-piridin-2-ilmetil-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-piridin-3-ilmetil-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-piridin-4-ilmetil-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida, Nível 1 -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida, -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida, N-(3-imidazol-1 -il-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(2-acetilamino-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzamida, -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-eti!]-piperidin-4- il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida, -4-(2-{4-[2-(3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]- piperidin-1 -il}-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, N-[2-(3-naftalen-2-il-ureído)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3-naftalen-1-il-ureído)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de metila de ácido 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzóico, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- metil]-piperidina-1-carboxílico, -5-cloro-N,N-dimetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin- -4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de terc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- butil]-carbâmico, -5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, N-(1 -benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-N-[1-(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1-[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etil]-piperazina-1-carboxílico, benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etil]-piperidina-1 -carboxílico, éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-butil]- carbâmico, éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- pentil]-carbâmico, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)- benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida, [6-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-benzoilamino)-hexil]-carbâmico éster de terc- butila de ácido, éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico, -5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino-pentil)- benzamida, éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cioro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etoxi]-etil}-carbâmico, -5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-üreído)-pentil]-benzamida, éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(2-oxo-3,4- diidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico, -5-cloro-2-{1 -[1 -metil-2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)- benzamida, -4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, -4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin- -3-ona, -4-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin- -3-ona, -4-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin- -3-ona, -4-[2-(4-p-tolil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -4-[2-(4-o-tolil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, éster de metila de ácido 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzol[1,4]oxain-4-il-etil]-piperidina-4-il-benzóico, éster de íerc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3- il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico, Nível 1 éster de íerc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico, éster de íerc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico, éster de íerc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico, éster de íerc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico, éster de íerc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico, 4-[2-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-etil]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, éster de íerc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{2,6-dimetil-1-[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-1,2,3,6-tetraidro- piridin-4-il}-benzoilamino)pentil]-carbâmico, amida de dimetila de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, benzilamida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin- -4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, fenetil-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin- -4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, metil-fenetil-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, (3-fenil-propil)-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, (4-fenil-butil)-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, fenetil-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, Nível 1 dimetilamida de ácido 1-^-(e-cloro-S-oxo^.S-diidro- benzotl^oxazin^-iO-etilH-^-cloro-feniO-piperidina^- carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(6-metil-3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(6-fluoro-3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]tiazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(2-oxo-3,4-diidro- -2H-quinolin-1 -il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, e -4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.30. Compound selected from the group consisting of: Level 12- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl } -N-phenethyl-benzamide, N-benzyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4 -yl} -benzamide, 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl-piperidin-4-yl} - / V- (3-phenyl-propyl) -benzamide, 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl } -N- (4-phenyl-butyl) benzamide, N-benzyl-N-methyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4 - yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, N- [2- (3-methoxy-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro] - benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, N- [2- (2,4-dichloro-phenyl) ethyl] -2- {1- [ 2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (2-chloro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, Level 1 N- [2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-i 1} -benzamide, N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-2-one 4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, N- [2- (3,4-dichloro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2, 3-Dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (4-chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] -2 - {1- [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (2 , 5-Dimethoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-one yl} -benzamide, N- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-one yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro] benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, N- [2- (4-fluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- ( 3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (3,5-dimethoxy-phenyl) -benzamide ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N-methyl -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin -4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N-phenethyl-benzamide, N- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3 -oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (3, 5-Difluoro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl } -benzamide, N- [2- (2,5-difluoro-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4 -yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, N- [2- (2,3-difluoro-phenyl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3 -dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N-cyclopropylmethyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro -benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- (1-methyl-3-phenyl-propyl) -2- {1- [2- (3 -oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (1H-indol-3-yl) -benzamide ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, Level 1 N -indan-1-yl-2- {1 - [2- (3 -oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, 2- {1- [2- (3-oxo-2,3 -dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (2-phenyl-propyl) -benzamide, 2- {1- [2- (3-oxo -2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N-propyl benzamide, 2- {1- [2- (3-oxo-2 1,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) benzamide, N-cyclohexylmethyl-2-one {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N-furan-2-ylmethyl N-methyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- (2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -phenyl) -3-phenyl-2-one propionamide, [4- (2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidine-acid-tert-butyl ester 4-yl} -benzoylamino) -butyl] -carbamic, N- (2-methoxy-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazinyl] 4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- (3-methoxy-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1, 4] ox azin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, N- (3-ethoxy-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [ 1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, N- (3-hydroxy-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-yl) dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1, 4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- [2- (4-trifluoromethyl-phenyl) ethyl] benzamide2- {1- [2- (3-oxo-2, 3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N-pyridin-2-ylmethyl-benzamide, 2- {1- [2- (3-oxo- 2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -benzamide, 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide, 2- { 1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide, 2 - {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (2-pyridin-4- yl-ethyl) -benzamide, Level 1 -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl } -N-thiophen-2-ylmethyl-benzam Acid, -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (2- thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide, N- (3-imidazol-1-yl-propyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, N- (2-acetylaminoethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [ 1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide 4 - [(2- {1- [2- (3-oxo-2,3) acid tert-butyl ester -dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -methyl] -piperidine-1-carboxylic, -2- {1- [2- (3- oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -piperidin-4-yl} -N- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -benzamide, -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- ( 2-Piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide, 4- (2- {4- [2- (3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl) -phenyl] -piperidin-1-yl } -ethyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, N- [2- (3-naphthalen-2-yl-ureido) ethyl] -2- {1- [2- (3- oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (3-naphthalen-1-yl-ureido) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, 5-chloro acid methyl ester -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoic, -5-chloro- 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N-phenethyl-benzamide ester of 4 - [(5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-2-acid tert-butyl 4-yl} -benzoylamino) -methyl] -piperidine-1-carboxylic, -5-chloro-N, N-dimethyl-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1 , 4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, [4- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo) tert-butyl ester -2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -butyl] -carbamic, -5-chloro-N- (2-naphthalene) 2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide , -5-chloro-N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin -4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, Level 1 benzyl ester of 4 - [(5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} acid -benzoylamino) methyl] piperidine-1-carboxylic, N- (1-benzoyl-piperidin-4-ylmethyl) -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydroxy) benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, -5-chloro-N- [1- (3,3-dimethylbutyryl) piperidin-4-ylmethyl ] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, tert-ester 4- [2- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl butyl 4-yl} -benzoylamino) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid 4 - [(5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1 4,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) methyl] piperidin-1-carboxylic acid 4- [2- (5-chloro-2) tert-butyl ester - {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -ethyl] -piperidine-1 -carboxylic, [4- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -benzyl ester 1] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -butyl] -carbamic acid [5- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-methyl) -butyl ester] dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo -2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide, -5-chloro -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- (1-phenylmethanesulfonyl-2-one piperidin-4-ylmethyl) benzamide, -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin -4-yl} -N- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -benzamide, [6- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -hexyl] -carbamic acid tert-butyl ester [5- (5-chloro] 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic, -5-chloro-N- [5- (3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-2-one 4-yl) ethyl] piper idin-4-yl} benzamide, Level 1 N- [5- (3-benzyl ureido) pentyl] -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- (5-phenylmethanesulfonylamino-pentyl) benzamide, {2- [2- (5- chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -ethoxy] -acetamide ethyl} -carbamic, -5-chloro-N- [5- (3-isopropyl-ureido) -pentyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4 ] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- [5- (3-phenyl-ureido) pentyl] benzamide, -5-chloro-2- {1- [2- (3 -oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- [5- (3-phenethyl-ureido) -pentyl] -benzamide, [5- (5-Chloro-2- {1- [2- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -ethyl] -piperidin-4-acid tert-butyl ester yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic, -5-chloro-2- { 1- [1-methyl-2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (1-phenylmethanesulfonyl) piperidin-4-ylmethyl) benzamide, 4- {2- [4- (4-chloro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, -4- [2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, -4- {2- [4- (4-methoxy-phenyl ) -piperidin-1-yl] ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, -4- {2- [4- (3-fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, -4- {2- [4- (2-fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -4H-benzo [ 1,4] oxazin-3-one, -4- [2- (4-p-tolyl-piperidin-1-yl) ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, -4 - [2- (4-o-tolyl-piperidin-1-yl) ethyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, -4- {2- [4- (3-chloro-phenyl ) -piperidin-1-yl] ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, 2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydroxy) methyl ester benzol [1,4] oxain-4-yl-ethyl] -piperidin-4-yl-benzoic acid 4- [2- (5-chloro-2- {8- [2- (3 -oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -ethyl ] -pi perazine-1-carboxylic acid, Level 1 [5- (5-chloro-2- {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazinecarboxylic acid) tert-butyl ester 4- [2- (4-yl) -ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic acid tert-butyl ester 2- {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl } - benzoylamino) ethyl] piperazine-1-carboxylic acid [5- (2- {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4]) tert-butyl ester oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic acid [5- (2- {8 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] carbamic, 4- [2- (2- {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) acid tert-butyl ester -ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl} -benzoylamino) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid [5- (5-chloro-2-yl) tert-butyl ester {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic 4- [2- (3-phenyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl) ethyl] - 4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, [5- (5-chloro-2- {2,6-dimethyl-1- [2- (3-oxo-2), tert-butyl ester 3-Dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl} -benzoylamino) pentyl] -carbamic acid dimethyl amide 1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid 1- [2- ( 3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid 1- [2- (3- oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenyl-piperidine-4-carboxylic acid 1- [2- (3- (3-methyl) -phenyl] -amide oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenyl-piperidine-4-carboxylic acid 1- [2- (2-phenyl-propyl) -amide 1- (3-Oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenyl-piperidine-4-carboxylic acid, (4-phenyl-butyl) -amide [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -4-phenyl-2-one piperidine-4-carboxylic acid 4- (4-chloro-phenyl) -1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -acetamide ethyl] -piperidine-4-carboxylic acid, Level 1 1- (e-chloro-S-oxo-S-dihydro-benzothloxy oxazin-10-ethyl-H-chloro-phenyl-piperidine) dimethylamide carboxylic acid 4- (4-chloro-phenyl) -1- [2- (6-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] dimethylamide -piperidine-4-carboxylic acid 4- (4-chloro-phenyl) -1- [2- (6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-acid) dimethylamide yl) ethyl] piperidine-4-carboxylic acid 4- (4-chloro-phenyl) -1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4) acid dimethylamide -yl) ethyl] piperidine-4-carboxylic acid 4- (4-chloro-phenyl) -1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] thiazinecarboxylic acid) dimethylamide 4-yl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylic acid 4- (4-chloro-phenyl) -1- [2- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -dimethylamide yl) ethyl] piperidine-4-carboxylic acid, and 4- [2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) propyl] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one.

31. Composto da reivindicação 30, em que o composto é sele- cionado do grupo consistindo em: Nível 2 -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-piperidin-4- il}-/\/-(3-fenil-propil)-benzamida, N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de terc-butila de ácido [4-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-butil]- carbâmico, éster de terc-butila de ácido 4-[(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, N-[2-(3-naftalen-1-il-ureído)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida, Nível 2 éster de terc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzotl^Joxazin^-iO-etilJ-piperidin^-ilJ-benzoilamino)- metil]-piperidina-1-carboxílico, éster de terc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- butil]-carbâmico, -5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, N-(1 -benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-N-[1-(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1-[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etil]-piperazina-1 -carboxílico, benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etil]-piperidina-1 -carboxílico, éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-butil]- carbâmico, éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- pentil]-carbâmico, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)- benzamida, 24 Nível 2 éster de terc-butila de ácido [6-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- hexil]-carbâmico, éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico, -5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino-pentil)- benzamida, éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etoxi]-etil}-carbâmico, -5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]-benzamida, 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-ureído)-pentil]-benzamida, éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(2-oxo-3,4- diidro-2H-quinolin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico, -5-cloro-2-{1 -[1 -metil-2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)- benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1 -carboxílico, e éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico.The compound of claim 30, wherein the compound is selected from the group consisting of: Level 2 -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazinyl). 4-yl) -ethyl-piperidin-4-yl} - [[(3-phenyl-propyl) -benzamide, N- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N- [2- (1H-indol-3-yl ) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, N - [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] - piperidin-4-yl} benzamide, [4- (2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) tert-butyl ester ) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -butyl] -carbamic acid, 4 - [(2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydroxy) tert-butyl ester benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) methyl] piperidin-1-carboxylic N- [2- (3-naphthalen-1-yl urea] ) -ethyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3 -dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N-phenethyl-benzamide, Level 2 4 - [(5-chloro-2) acid tert-butyl ester - {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzothiyl] -oxoxin-1-O-ethyl-piperidin-1-yl-benzoylamino) methyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester [4- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} acid -benzoylamino) -butyl] -carbamic, -5-chloro-N- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1 , 4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, -5-chloro-N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- {1 - [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, 4 - [(5 -chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -methyl] - piperidine-1-carboxylic, N- (1-benzoyl-piperidin-4-ylmethyl) -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, -5-chloro-N- [1- (3,3-dimethylbutyryl) piperidin-4-ylmethyl] -2- {1 - [2- (3-Oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzamide, 4- [Acid tert-butyl ester 2- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino ) - Ethyl] piperazine-1-carboxylic acid 4 - [(5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4) -yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -methyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4- [2- (5-chloro-2- {1- [2] tert-butyl ester - (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester [4- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl acid } -benzoylamino) -butyl] -carbamic, [5- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4]) acid tert-butyl ester oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) pentyl] carbamic -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) benzamide, -5- chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (1-phenylmethanesulfonyl -piperidin-4-ylmethyl) benzamide, Level 2 [6- (5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1] tert-butyl ester) , 4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzoylamino) hexyl] carbamic acid [5- (5-chloro-2- {1- [2- ( 3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic, -5-chloro-N- [5 - (3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin -4-yl} -benzamide, N- [5- (3-benzyl ureido) -pentyl] -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1 , 4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1, 4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- (5-phenylmethanesulfonylamino-pentyl) benzamide, {2- [2- (5-chloro-2) acid tert-butyl ester - {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -benzoylamino) -ethoxy] -ethyl } -carbamic, -5-chloro-N- [5- (3-isopropyl-ureido) -pentyl] -2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} benzamide, -5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin -4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -N- [5- (3-phenyl ureido) pentyl] benzamide, 5-chloro-2- {1- [2- (3-oxo -2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -N- [5- (3-phenethyl-ureido) -pentyl] -benzamide ester of [5- (5-Chloro-2- {1- [2- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl} acid tert-butyl -benzoylamino) pentyl] carbamic, -5-chloro-2- {1- [1-methyl-2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) - ethyl] -piperidin-4-yl} -N- (1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-ylmethyl) benzamide, 4- [2- (5-chloro-2- {8- [2] acid tert-butyl ester - (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino ) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid and [5- (5-chloro-2- {8- [2- (3-oxo-2,3-dihydro-benzo [1, 4] oxazin-4-yl) ethyl] -8-aza-bicycl [3.2.1] oct-2-en-3-yl} -benzoylamino) -pentyl] -carbamic.

32. Composição farmacêutica compreendendo o composto da reivindicação 1 ou uma forma deste e um portador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 or a form thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.

33. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um paciente cuja doença ou condição é afetada por antago- nismo de um receptor de Urotensina II, cujo método compreende adminis- tração ao paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou uma forma deste.33. A method of treating or preventing a disease or condition in a patient whose disease or condition is affected by urotensin II receptor antagonism, the method of which comprises administering to the patient in need of such treatment or preventing an amount of the compound of claim 1 or a form thereof.

34. Método para tratamento ou melhora de um distúrbio media- do por Urotensina Il em um paciente em necessidade deste compreendendo administração ao paciente de uma quantidade eficaz do composto da reivin- dicação 1 ou uma forma deste.A method for treating or ameliorating an Urotensin II mediated disorder in a patient in need thereof comprising administering to the patient an effective amount of the compound of Claim 1 or a form thereof.

35. Método de reivindicação 34, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é selecionado de doença vascular crônica, hipertensão vascu- lar, insuficiência cardíaca, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite inflamatória, disfunção renal, insu- ficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fár- maco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, ne- frotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistên- cia à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações dia- béticas, nefropatia diabética, dor, doença de Alzheimer, convulsões, depres- são, enxaqueca, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidente vas- cular cerebral.The method of claim 34, wherein the Urotensin II-mediated disorder is selected from chronic vascular disease, vascular hypertension, heart failure, atherosclerosis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory colitis, renal dysfunction, renal insufficiency, renal insufficiency caused by drug-induced toxicity, nephrotoxicity and diarrhea caused by antineoplastic agents, nephrotoxicity caused by radiocontrast and aminoglycoside agents, post-myocardial infarction, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, resistance - insulin therapy and impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, pain, Alzheimer's disease, seizures, depression, migraine, psychosis, anxiety, neuromuscular deficit and stroke.

36. Método de reivindicação 34, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é selecionado de hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti- neoplásicos, nefrotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e ami- noglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pul- monar, resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, depressão, psicose, ansieda- de e acidente vascular cerebral.The method of claim 34, wherein the Urotensin II-mediated disorder is selected from vascular hypertension, heart failure, atherosclerosis, renal failure, renal failure caused by drug-induced toxicity, nephrotoxicity, and diarrhea caused by antineoplastic agents, nephrotoxicity caused. radiocontrast agents and aminoglycosides, post-myocardial infarction, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, insulin resistance and impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, depression, psychosis, anxiety and stroke. cerebral.

37. Método de reivindicação 34, em que a referida quantidade eficaz é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.The method of claim 34, wherein said effective amount is from about 0.001 mg / kg / day to about 300 mg / kg / day.

38. Método de reivindicação 36, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é insuficiência cardíaca.The method of claim 36, wherein the urotensin II mediated disorder is heart failure.

39. Uso do composto da reivindicação 1 para a manufatura de um medicamento para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina Il em um paciente em necessidade deste.Use of the compound of claim 1 for the manufacture of a medicament for treating or ameliorating a Urotensin II-mediated disorder in a patient in need thereof.

40. Uso de reivindicação 39, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é selecionado de doença vascular crônica, hipertensão vascu- lar, insuficiência cardíaca, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite inflamatória, disfunção renal, insu- ficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fár- maco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, ne- frotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistên- cia à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações dia- béticas, nefropatia diabética, dor, doença de Alzheimer, convulsões, depres- são, enxaqueca, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidente vas- cular cerebral.The use of claim 39, wherein the Urotensin II-mediated disorder is selected from chronic vascular disease, vascular hypertension, heart failure, atherosclerosis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory colitis, renal dysfunction, renal insufficiency, renal insufficiency caused by drug-induced toxicity, nephrotoxicity and diarrhea caused by antineoplastic agents, nephrotoxicity caused by radiocontrast and aminoglycoside agents, post-myocardial infarction, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, resistance - insulin therapy and impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, pain, Alzheimer's disease, seizures, depression, migraine, psychosis, anxiety, neuromuscular deficit and stroke.

41. Uso de reivindicação 40, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é selecionado de hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti- neoplásicos, nefrotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e ami- noglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pul- monar, resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, depressão, psicose, ansieda- de e acidente vascular cerebral.The use of claim 40, wherein the Urotensin II-mediated disorder is selected from vascular hypertension, heart failure, atherosclerosis, renal failure, renal failure caused by drug-induced toxicity, nephrotoxicity, and diarrhea caused by antineoplastic agents, nephrotoxicity caused by radiocontrast agents and aminoglycosides, post-myocardial infarction, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, insulin resistance and impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, depression, psychosis, anxiety and stroke. cerebral.

42. Uso de reivindicação 41, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é insuficiência cardíaca.The use of claim 41, wherein the urotensin II-mediated disorder is heart failure.