BRPI0713709A2 - oral pharmaceutical composition, process for preparing a composition, and method for using composition - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA ORAL, PROCESSO DE PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO, E, MéTODO PARA USAR A COMPOSIçãO. São fornecidas na presente invenção composições farmacêuticas orais melhoradas contendo pelo menos um agente ativo pouco solúvel em água, preferivelmente inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) e/ou inibidor de endopeptidase neutra (NEP) em uma quantidade superior a 10% em peso da composição, mais preferivelmente, com um sistema alcalino contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 a 20:1, o agente ativo sendo SLV- 306 ou seus sais, ésteres, hidratos, solvatos, isómeros ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis; um sistema alcalino em uma quantidade superior a 10% em peso da composição preferivelmente contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. São também fornecidos processo para preparação de tais composições melhoradas e método para usá-las.ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION, PROCESS OF PREPARING A COMPOSITION, AND, METHOD FOR USING THE COMPOSITION. Improved oral pharmaceutical compositions containing at least one sparingly water-soluble active agent, preferably endothelin converting enzyme inhibitor (ECE) and / or neutral endopeptidase inhibitor (NEP) in an amount greater than 10% by weight, are provided in the present invention. of the composition, more preferably, with an alkaline system containing a mixture of at least two alkaline compounds in 1:20 to 20: 1 ratio, the active agent being SLV-306 or its salts, esters, hydrates, solvates, isomers or derivatives of the same pharmaceutically acceptable; an alkaline system in an amount greater than 10% by weight of the composition preferably containing a mixture of at least two alkaline compounds and, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients. A process for preparing such improved compositions and a method for using them are also provided.
Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO PARA USAR A COMPOSIÇÃO""ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION, PROCESS FOR PREPARING A COMPOSITION, AND METHOD FOR USING THE COMPOSITION"
Campo da invençãoField of the invention
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral melhorada contendo pelo menos uma substância ativa pouco solúvel em água (também designada como agente ativo), preferivelmente um inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) e/ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP) em uma quantidade superior a 10% em peso da composição, um sistema alcalino em uma quantidade, superior a 10% em peso da composição preferivelmente contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.The present invention relates to an improved oral pharmaceutical composition containing at least one poorly water soluble active substance (also referred to as an active agent), preferably an endothelin converting enzyme (ECE) inhibitor and / or a neutral endopeptidase inhibitor. (NEP) in an amount greater than 10% by weight of the composition, an alkaline system in an amount greater than 10% by weight of the composition preferably containing a mixture of at least two alkaline compounds and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Mais preferivelmente, com o sistema alcalino contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 a 20:1, o agente ativo é um composto de fórmula geral (I)More preferably, with the alkaline system containing a mixture of at least two alkaline compounds in a ratio of 1:20 to 20: 1, the active agent is a compound of formula (I).
<formula>formula see original document page 2</formula><formula> formula see original document page 2 </formula>
em que:on what:
R1 é selecionado no grupo que consiste de (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alquila que pode ser substituído com um (C1-C6) alcóxi, fenil-(C1-C6) - alquila e fenilóxi- (C1-C6) -alquila em que o grupo fenila pode ser substituído com (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou halogênio, e naftil-(C1-C6)-alquila,R1 is selected from the group consisting of (C1-C6) (C1-C6) alkoxy alkyl which may be substituted with one (C1-C6) alkoxy, phenyl (C1-C6) alkyl and phenyloxy (C1-C6) -alkyl wherein the phenyl group may be substituted with (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy or halogen, and naphthyl (C1-C6) -alkyl,
R2 e R3 são ambos, independentemente, hidrogênio ou halogênio,R2 and R3 are both independently hydrogen or halogen,
R4 é um grupo biolábil formador de éster,R4 is a biolabile ester-forming group,
M é um hidrogênio ou um íon metálico, preferivelmente um íon metálico bivalente.M is a hydrogen or a metal ion, preferably a divalent metal ion.
η é 1, 2 ou 3;η is 1, 2 or 3;
ou seus hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Ainda mais preferivelmente, com o sistema alcalino contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 a 20:1, o agente ativo é ácido 3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4- fenilbutil] ciclopentil] carbonil] amino] -2,3,4,5 -tetraidro-2-oxo-1H-1- benzazepina-1-acético, (SLV 306). Um composto ainda mais preferido é o referido composto em sua forma 3S,2'R. O composto de máxima preferência é SLV-306 na forma de seu sal Ca ou seus hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.or pharmaceutically acceptable hydrates or solvates thereof. Even more preferably, with the alkaline system containing a mixture of at least two alkaline compounds in 1:20 to 20: 1 ratio, the active agent is 3 - [[[1- [2- (ethoxycarbonyl) -4-phenylbutyl acid]. ] cyclopentyl] carbonyl] amino] -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepine-1-acetic (SLV 306). An even more preferred compound is said compound in its 3S, 2'R form. The most preferred compound is SLV-306 as its Ca salt or pharmaceutically acceptable hydrates or solvates thereof.
No contexto da presente invenção grupos R4 adequados eu formam ésteres biolábeis incluem alquilas inferiores, fenila ou grupos fenilalquila inferior que são opcionalmente substituídos no anel fenila com alquila inferior ou com uma cadeia de alquileno inferior ligada a dois átomos de carbono adjacentes, grupos dioxolanilmetila que são opcionalmente substituídos no anel de dioxolano com alquila inferior, ou grupos C2-C6- alcanoiloximetila que são opcionalmente substituídos no grupo oximetila com alquila inferior. Quando o grupo R4 formando um éster biolábil é alquila inferior, esta pode ser um grupo alquila preferivelmente não ramificado com 1 a 4, preferivelmente 2, átomos de carbono. Quando o grupo que forma um éster biolábil é um grupo fenilalquila inferior opcionalmente substituído, sua cadeia de alquileno pode conter 1 a 3, preferivelmente 1 átomo de carbono.In the context of the present invention suitable R4 groups and biolabile esters include lower alkyl, phenyl or lower phenylalkyl groups which are optionally substituted on the phenyl ring with lower alkyl or with a lower alkylene chain attached to two adjacent carbon atoms, dioxolanyl methyl groups which are optionally substituted on the lower alkyl dioxolane ring, or C 2 -C 6 -alkanoyloxymethyl groups which are optionally substituted on the lower alkyl oxymethyl group. When the R4 group forming a biolabile ester is lower alkyl, it may be a preferably unbranched alkyl group having from 1 to 4, preferably 2, carbon atoms. When the group forming a biolabile ester is an optionally substituted lower phenylalkyl group, its alkylene chain may contain 1 to 3, preferably 1 carbon atom.
Quando o anel de fenila é substituído com uma cadeia de alquileno inferior, esta pode conter 3 a 4, em particular 3, átomos de carbono. Substituintes R4 contendo fenila particularmente adequados são fenila, benzila ou indanila. Quando R4 é um grupo alcanoiloximetila opcionalmente substituído, seu grupo alcanoilóxi pode conter 2 a 6, preferivelmente 3 a 5, átomos de carbono e é preferivelmente ramificado podendo ser, por exemplo, um radical pivaloiloximetila (t-butilcarboniloximetila).When the phenyl ring is substituted with a lower alkylene chain, it may contain 3 to 4, in particular 3, carbon atoms. Particularly suitable phenyl-containing R4 substituents are phenyl, benzyl or indanyl. When R4 is an optionally substituted alkanoyloxymethyl group, its alkanoyloxy group may contain from 2 to 6, preferably 3 to 5, carbon atoms and is preferably branched and may be, for example, a pivaloyloxymethyl (t-butylcarbonyloxymethyl) radical.
As composições da presente invenção são fáceis de formular e possuem solubilidade e estabilidade melhoradas. A presente invenção descreve também processo para preparação de tais composições melhoradas e método para usar tais composições.The compositions of the present invention are easy to formulate and have improved solubility and stability. The present invention also describes process for preparing such improved compositions and method for using such compositions.
Antecedentes da invenção.Background of the invention.
Endotelinas (ETs) são fortes vasoconstritores, promitógenos, e mediadores inflamatórios, que têm sido implicadas na patogênese de várias doenças cardiovasculares, renais, pulmonares, e do sistema nervoso central.Endothelins (ETs) are strong vasoconstrictors, promitogens, and inflammatory mediators that have been implicated in the pathogenesis of various cardiovascular, renal, pulmonary, and central nervous system diseases.
Como o estágio final da biossíntese de ETs é catalisada por uma família de enzimas de conversão de endotelinas (ECEs), inibidores destas enzimas podem ser novos agentes terapêuticos. Atualmente, sete formas iso destas metaloproteases foram identificadas; todas elas têm em comum uma significativa identidade de seqüência de aminoácidos com endopeptidase neutra (NEP), outra metaloprotease. Portanto a maioria dos Inibidores de ECE possui também forte atividade inibidora de NEP. Até hoje três classes de Inibidores de ECE foram sintetizadas: inibidores duplos de ECE/NEP, inibidores triplos de ECE/NEP/ACE, e inibidores seletivos de ECE. Um agente que suprime a produção de endotelina, como um Inibidor de ECE, ou que inibe a ligação de endotelina a um receptor de endotelina, como um antagonista de receptor de endotelina, antagoniza vários efeitos fisiológicos de endotelina e produz efeitos benéficos em várias áreas terapêuticas. Antagonistas de receptor de endotelina e Inibidores de ECE são, portanto, úteis no tratamento de várias doenças afetadas por endotelina. Uma lista não exaustiva de tais doenças inclui insuficiência cardíaca crônica, infarto do miocárdio, choque cardiogênico, hipertensão sistêmica e pulmonar, lesão por isquemia-reperfusão, aterosclerose, distúrbios vasoespásticos coronarianos e sistêmicos, vasoespasmo cerebral, hemorragia subaracnóidea e similares.As the final stage of ET biosynthesis is catalyzed by a family of endothelin converting enzymes (ECEs), inhibitors of these enzymes may be novel therapeutic agents. Currently, seven iso forms of these metalloproteases have been identified; all of them have in common a significant amino acid sequence identity with neutral endopeptidase (NEP), another metalloprotease. Therefore most ECE inhibitors also have strong NEP inhibitory activity. To date three classes of ECE Inhibitors have been synthesized: dual ECE / NEP inhibitors, triple ECE / NEP / ACE inhibitors, and selective ECE inhibitors. An agent that suppresses endothelin production, such as an ECE Inhibitor, or that inhibits endothelin binding to an endothelin receptor, such as an endothelin receptor antagonist, antagonizes various physiological effects of endothelin and produces beneficial effects in various therapeutic areas. . Endothelin Receptor Antagonists and ECE Inhibitors are therefore useful in treating various diseases affected by endothelin. A non-exhaustive list of such diseases includes chronic heart failure, myocardial infarction, cardiogenic shock, systemic and pulmonary hypertension, ischemia-reperfusion injury, atherosclerosis, coronary and systemic vasospastic disorders, cerebral vasospasm, subarachnoid hemorrhage, and the like.
SLV-306 (daglutril) é um inibidor oralmente ativo de endopeptidase neutra (NEP) e enzima de conversão de endotelina (ECE). Ele pertence à classe de derivados de benzazepina, benzoxazepina e ácido benzotiazepina-N-acético que contêm um grupo oxo na posição alfa relativamente ao átomo de nitrogênio e são substituídos na posição 3 por um radical 1-(carboxialquil) ciclopentil-carbonilamino. Este composto e seus sais e ésteres biolábeis são cobertos pelo escopo de proteção da presente invenção e têm efeitos inibidores de NEP no coração, como descrito em Waldeck et al, US 5677297 e EP 0733642. Os compostos ácido benzazepina-N-acético usados na presente invenção são conhecidos de EP 0733642, EP 0830863, WO 00/48601 e WO 01/03699, e podem ser produzidos pelos métodos descritos nas referidas US 5677297 e EP 0733642. Estas patentes referem-se a estes compostos e seus sais fisiologicamente aceitáveis como tais e ao uso do composto em insuficiência cardíaca. WO 03/059939 refere-se a sais específicos destes compostos, especialmente ao sal de cálcio. EP 0830863, WO00/48601 e WOO1/03699 referem-se ao uso dos compostos acima para melhorar o fluxo de sangue gastrintestinal, no tratamento de hipertensão e no tratamento e profilaxia de danos cardíacos induzidos por adriamicina e fármacos anti-câncer comparáveis, respectivamente.SLV-306 (daglutril) is an orally active neutral endopeptidase (NEP) and endothelin converting enzyme (ECE) inhibitor. It belongs to the class of benzazepine, benzoxazepine and benzothiazepine-N-acetic acid derivatives that contain an oxo group at the alpha position relative to the nitrogen atom and are substituted at the 3 position by a 1- (carboxyalkyl) cyclopentyl carbonylamino radical. This compound and its biolabile salts and esters are covered by the protective scope of the present invention and have NEP inhibitory effects on the heart as described in Waldeck et al, US 5677297 and EP 0733642. The benzazepine-N-acetic acid compounds used herein The invention is known from EP 0733642, EP 0830863, WO 00/48601 and WO 01/03699, and may be produced by the methods described in said US 5677297 and EP 0733642. These patents refer to these compounds and their physiologically acceptable salts as such. and the use of the compound in heart failure. WO 03/059939 refers to specific salts of these compounds, especially the calcium salt. EP 0830863, WO00 / 48601 and WOO1 / 03699 refer to the use of the above compounds to improve gastrointestinal blood flow, treatment of hypertension and treatment and prophylaxis of comparable adriamycin-induced cardiac damage and anti-cancer drugs, respectively.
Várias substâncias ativas têm solubilidade no fluido gástrico muito deficiente. Quando estas substâncias ativas são administradas ao corpo elas freqüentemente têm baixa biodisponibilidade devida à solubilidade deficiente no fluido digestivo. Para resolver este problema vários métodos foram desenvolvidos, como micronização, inclusão em ciclodextrinas, uso de portadores inertes solúveis em água, uso de dispersões sólidas (WO 00/00179) ou soluções sólidas ou formas nanocristalinas ou amorfas da substância ativa. Também os compostos descritos em US 5 677 297 e EP 0733642, incluindo SLV-306 têm baixa biodisponibilidade devida à solubilidade deficiente no fluido gástrico. Mesmo quando SLV-306 é usado em forma de sal, ele forma uma estrutura similar a gel no fluido gástrico ácido. A estrutura similar a gel formada é muito difícil de solubilizar de novo, mesmo em condições alcalinas, conduzindo a uma baixa biodisponibilidade total.Several active substances have very poor gastric fluid solubility. When these active substances are administered to the body they often have low bioavailability due to poor digestive fluid solubility. To solve this problem several methods have been developed, such as micronization, inclusion in cyclodextrins, use of water-soluble inert carriers, use of solid dispersions (WO 00/00179) or solid solutions or nanocrystalline or amorphous forms of the active substance. Also the compounds described in US 5,677,297 and EP 0733642, including SLV-306 have low bioavailability due to poor gastric fluid solubility. Even when SLV-306 is used in salt form, it forms a gel-like structure in acid gastric fluid. The gel-like structure formed is very difficult to solubilize again, even under alkaline conditions, leading to low total bioavailability.
WO 03/068266 descreve uma formulação oral de solução sólida de compostos de fórmula (I) tendo biodisponibilidade melhorada quando comparada com a referida substância ativa em uma forma tradicionalmente formulada. Embora esta formulação tenha propriedades superiores de biodisponibilidade, ela tem a desvantagem de ser formada por meio de uma mistura fundida provocando algumas restrições: tem de ser formulada em uma cápsula ou em um comprimido através de uma técnica de extrusão de fundido. Além disso, o tamanho da formulação será demasiadamente grande para maiores dosagens.WO 03/068266 describes an oral solid solution formulation of compounds of formula (I) having improved bioavailability as compared to said active substance in a traditionally formulated form. Although this formulation has superior bioavailability properties, it has the disadvantage that it is formed by means of a melt mixture causing some restrictions: it must be formulated in a capsule or tablet by a melt extrusion technique. In addition, the formulation size will be too large for larger dosages.
WO 06/067150 (não pré-publicada) descreve uma formulação oral de liberação imediata de compostos de fórmula (I) contendo a substância ativa em uma quantidade de até 60% do peso total da formulação, pelo menos 10 % em peso de um composto alcalino ou uma mistura de compostos alcalinos, entre 0,1 e 10% em peso de um ou mais tensoativos e opcionalmente materiais auxiliares em quantidade de 1% a 45% do peso total da formulação. Uma boa biodisponibilidade da substância ativa é obtida especialmente quando docusato de sódio é usado como tensoativo.WO 06/067150 (unpublished) describes an immediate release oral formulation of compounds of formula (I) containing the active substance in an amount of up to 60% of the total formulation weight, at least 10% by weight of a compound. alkaline or a mixture of alkaline compounds, between 0.1 and 10% by weight of one or more surfactants and optionally auxiliary materials in an amount of 1% to 45% of the total weight of the formulation. Good bioavailability of the active substance is obtained especially when sodium docusate is used as a surfactant.
Sumário da invençãoSummary of the invention
É objetivo da presente invenção prover uma formulação oral alternativa para os compostos com uma baixa biodisponibilidade oral, especialmente para inibidores de enzima de conversão de endotelina (ECE) e/ou inibidores de endopeptidase neutra (NEP) com aumento significativo da biodisponibilidade quando comparada com a referida substância ativa em uma formulação tradicional, sendo a nova formulação oral suficientemente estável para uso comercial e sendo também útil na preparação de formulações com alto teor de substância ativa com tamanho razoável e opcionalmente sem o uso de um tensoativo. E um objetivo adicional da presente invenção, prover uma formulação que pode ser preparada usando procedimentos de formulação e equipamentos normais, de modo que não seja necessário um investimento substancial.It is an object of the present invention to provide an alternative oral formulation for compounds with low oral bioavailability, especially for endothelin converting enzyme (ECE) inhibitors and / or neutral endopeptidase (NEP) inhibitors with significantly increased bioavailability compared to said active substance in a traditional formulation, the new oral formulation being sufficiently stable for commercial use and also useful in preparing high active substance formulations of reasonable size and optionally without the use of a surfactant. It is a further object of the present invention to provide a formulation that can be prepared using standard formulation procedures and equipment, so that no substantial investment is required.
E outro objetivo da presente invenção prover um processo para a preparação de tais composições melhoradas.It is another object of the present invention to provide a process for preparing such improved compositions.
É também um objetivo da presente invenção prover uma composição farmacêutica oral melhorada contendo pelo menos um agente ativo pouco solúvel, preferivelmente um inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) e/ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP) diferente do composto da fórmula geral (I) em uma quantidade superior a 10% em peso da composição, um sistema alcalino em uma quantidade superior a 20% em peso da composição e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.It is also an object of the present invention to provide an improved oral pharmaceutical composition containing at least one poorly soluble active agent, preferably an endothelin converting enzyme (ECE) inhibitor and / or a neutral endopeptidase inhibitor (NEP) other than the compound of the formula. general (I) in an amount greater than 10% by weight of the composition, an alkaline system in an amount greater than 20% by weight of the composition and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
É um objetivo adicional da presente invenção prover uma composição farmacêutica oral melhorada contendo pelo menos um agente ativo pouco solúvel, preferivelmente inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) e/ou inibidor de endopeptidase neutra (NEP), diferente do composto da fórmula geral (I), em uma quantidade superior a 10% em peso da composição, um sistema alcalino em uma quantidade superior a 20% em peso da composição contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.It is a further object of the present invention to provide an improved oral pharmaceutical composition containing at least one poorly soluble active agent, preferably endothelin converting enzyme inhibitor (ECE) and / or neutral endopeptidase inhibitor (NEP), different from the compound of the general formula. (I), in an amount greater than 10% by weight of the composition, an alkaline system in an amount greater than 20% by weight of the composition containing a mixture of at least two alkaline compounds, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
É ainda um objetivo adicional da presente invenção prover uma composição farmacêutica oral melhorada contendo pelo menos um agente ativo pouco solúvel, preferivelmente inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) e/ou inibidor de endopeptidase neutra (NEP), preferivelmente um composto da fórmula geral (I)5 em uma quantidade superior a 10% em peso da composição, um sistema alcalino em uma quantidade superior a 20% em peso da composição contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 to 20:1 e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.It is a further object of the present invention to provide an improved oral pharmaceutical composition containing at least one poorly soluble active agent, preferably endothelin converting enzyme inhibitor (ECE) and / or neutral endopeptidase inhibitor (NEP), preferably a compound of the formula. general (I) 5 in an amount greater than 10% by weight of the composition, an alkaline system in an amount greater than 20% by weight of the composition containing a mixture of at least two alkaline compounds in 1:20 to 20: 1 ratio and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
É um objetivo adicional da presente invenção prover uma composição farmacêutica oral melhorada contendo SLV-306 ou seus sais,ésteres, hidratos, solvatos, isômeros ou derivados farmaceuticamente aceitáveis como agente-ativo em uma. quantidade superior a 10% em peso da composição, um sistema alcalino em uma quantidade superior a 20% em peso da composição contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 to 20:1 e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.It is a further object of the present invention to provide an improved oral pharmaceutical composition containing SLV-306 or pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates, solvates, isomers or derivatives thereof as an active agent in one. greater than 10% by weight of the composition, an alkaline system in an amount greater than 20% by weight of the composition containing a mixture of at least two alkaline compounds in a ratio of 1:20 to 20: 1 and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
E outro objetivo da presente invenção prover um processo para a preparação de tais composições melhoradas que compreende os seguintes estágios:It is another object of the present invention to provide a process for the preparation of such improved compositions comprising the following stages:
i) misturar o agente ativo e sistema alcalino opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ei) mixing the active agent and alkaline system optionally with one or more pharmaceutically acceptable excipients, and
ii) formular a mistura produzida em (i) em uma forma de dosagem adequada.ii) formulating the mixture produced in (i) in a suitable dosage form.
E ainda outro objetivo da presente invenção prover um método para uso de tal composição que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição.It is yet another object of the present invention to provide a method for using such a composition which comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of the composition.
As composições melhoradas da presente invenção são mais fáceis de formular e possuem solubilidade e estabilidade melhoradas.The improved compositions of the present invention are easier to formulate and have improved solubility and stability.
Descrição detalhada da invenção.Detailed description of the invention.
A presente invenção provê composições farmacêuticas orais melhoradas contendo pelo menos um agente ativo pouco solúvel em meio ácido, preferivelmente um inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) e/ou inibidor de endopeptidase neutra (NEP), diferente do composto da fórmula geral (I), em uma quantidade superior a 10% em peso da composição, um sistema alcalino em uma quantidade superior a 10% em peso da composição e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preferivelmente o sistema alcalino contém uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos.The present invention provides improved oral pharmaceutical compositions containing at least one poorly acid-soluble active agent, preferably an endothelin converting enzyme (ECE) inhibitor and / or neutral endopeptidase (NEP) inhibitor, other than the compound of the general formula ( I), in an amount greater than 10% by weight of the composition, an alkaline system in an amount greater than 10% by weight of the composition and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients. Preferably the alkaline system contains a mixture of at least two alkaline compounds.
No contexto da presente descrição tensoativos são definidos como moléculas com regiões polares e não-polares bem definidas que permitem sua agregação em soluções para. formar micelas. Dependendo da natureza da área polar, os tensoativos podem ser não-iônicos, aniônicos, catiônicos e zwitteriônicos. Exemplos de tensoativos não-iônicos hidrofílicos são ésteres de polioxietileno sorbitano, cremophor e poloxâmeros. Exemplos de tensoativos aniônicos são sarcosinato sódico de laurila, docusato e sais docusato farmaceuticamente aceitáveis como docusato cálcico, docusato sódico e docusato potássico.In the context of the present description surfactants are defined as molecules with well defined polar and nonpolar regions that allow their aggregation into solutions for. form micelles. Depending on the nature of the polar area, surfactants may be nonionic, anionic, cationic and zwitterionic. Examples of hydrophilic nonionic surfactants are polyoxyethylene sorbitan esters, cremophor and poloxamers. Examples of anionic surfactants are sodium lauryl sarcosinate, docusate and pharmaceutically acceptable docusate salts such as calcium docusate, sodium docusate and potassium docusate.
Inibidores de endopeptidase neutra (NEP) e/ou enzima de conversão de endotelina (ECE) dentro do escopo desta invenção, incluem, mas não estão limitados a, CGS 26303, fosforamidon, FR901533, TMC-66, SM-19712, SLV-306, KC-12615, KC-90095-1- AC, CGS-26303, CGS- 30440, CGS-31447, CGS-26670, Sch-54470, e sais,ésteres, isômeros, derivados e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Neutral endopeptidase (NEP) and / or endothelin converting enzyme (ECE) inhibitors within the scope of this invention include, but are not limited to, CGS 26303, phosphoramidon, FR901533, TMC-66, SM-19712, SLV-306 , KC-12615, KC-90095-1-AC, CGS-26303, CGS-30440, CGS-31447, CGS-26670, Sch-54470, and pharmaceutically acceptable salts, esters, isomers, derivatives and prodrugs thereof.
Em outro modo de realização da presente invenção, o sistema alcalino contém um composto alcalino ou uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos que podem ser selecionados (não estando, porém, a isto limitados), no grupo que consiste de bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, tris tampão, trietanolamina; hidróxidos alcalinos como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de magnésio; fosfatos alcalinos como fosfato ácido de di-sódio, fosfato ácido de di-potássio, fosfato de di-cálcio; e meglumina ou misturas dos mesmos.In another embodiment of the present invention, the alkaline system contains an alkaline compound or a mixture of at least two alkaline compounds which may be selected (but not limited to) in the group consisting of sodium bicarbonate, carbonate sodium, potassium bicarbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, tris buffer, triethanolamine; alkaline hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or magnesium hydroxide; alkaline phosphates such as di-sodium acid phosphate, di-potassium acid phosphate, dicalcium phosphate; and meglumine or mixtures thereof.
Preferivelmente o sistema alcalino está presente em uma quantidade superior a 10% em peso da composição, mais preferivelmente maior que 20% em peso, ou está presente em uma quantidade superior a 30% em peso, 40% em peso, 50% em peso, 55% em peso ou 60% em peso da composição.Preferably the alkaline system is present in an amount greater than 10 wt% of the composition, more preferably greater than 20 wt%, or is present in an amount greater than 30 wt%, 40 wt%, 50 wt%, 55 wt% or 60 wt% of the composition.
Em um modo de realização preferido da presente invenção, o sistema alcalino da composição contém uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 a 20:1 em peso.In a preferred embodiment of the present invention, the alkaline system of the composition contains a mixture of at least two alkaline compounds in a ratio of 1:20 to 20: 1 by weight.
Em outro modo de realização, com o sistema alcalino contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 a 20:1 em peso, o inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) ou inibidor de endopeptidase neutra (NEP) tem a fórmula geral (Fórmula- 1)In another embodiment, with the alkaline system containing a mixture of at least two alkaline compounds in a ratio of 1:20 to 20: 1 by weight, the endothelin converting enzyme inhibitor (ECE) or neutral endopeptidase inhibitor (NEP) ) has the general formula (Formula-1)
Fórmula-1Formula-1
<formula>formula see original document page 10</formula><formula> formula see original document page 10 </formula>
em que:on what:
R1 é selecionado no grupo que consiste de (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alquila que pode ser substituído com um (C1-C6) alcóxi, fenil-(C1-C6) - alquila e fenilóxi- (C1-C6) -alquila em que o grupo fenila pode ser substituído com (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou halogênio,e naftil-(C1-C6)-alquila,R1 is selected from the group consisting of (C1-C6) (C1-C6) alkoxy alkyl which may be substituted with one (C1-C6) alkoxy, phenyl (C1-C6) alkyl and phenyloxy (C1-C6) -alkyl wherein the phenyl group may be substituted with (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy or halogen, and naphthyl (C1-C6) -alkyl,
R2 e R3 são ambos, independentemente, hidrogênio ou halogênio,R2 and R3 are both independently hydrogen or halogen,
R4 é um grupo biolábil formador de éster,R4 is a biolabile ester-forming group,
M é um hidrogênio ou um íon metálico, preferivelmente um íon metálico bivalente;M is a hydrogen or a metal ion, preferably a divalent metal ion;
η é 1, 2 ou 3.η is 1, 2 or 3.
Em um modo de realização preferido, com o sistema alcalino contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 a 20:1, o agente ativo é o inibidor de enzima de conversão de endotelina (ECE) e endopeptidase neutra (NEP), SLV-306, de fórmula química ácido 3- (1 -(2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil)-ciclopentan-1 -carbonilamino)-2,3,4,5- tetraidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético ou pelo menos um seu sal, éster hidrato, solvato, isômero ou derivado.In a preferred embodiment, with the alkaline system containing a mixture of at least two alkaline compounds in 1:20 to 20: 1 ratio, the active agent is the endothelin converting enzyme (ECE) inhibitor and neutral endopeptidase ( NEP), SLV-306, of chemical formula 3- (1- (2 '- (ethoxycarbonyl) -4'-phenyl-butyl) -cyclopentan-1-carbonylamino) -2,3,4,5-tetrahydro-2 -oxo-1H-1-benzazepin-1-acetic or at least one salt, hydrate ester, solvate, isomer or derivative thereof.
Em um modo de realização mais preferido, com o sistema alcalino contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 a 20:1 em peso, o agente ativo é SLV- 306 em sua forma de sal de cálcio.In a more preferred embodiment, with the alkaline system containing a mixture of at least two alkaline compounds in ratio of 1:20 to 20: 1 by weight, the active agent is SLV-306 in its calcium salt form.
O composto de máxima preferência, com o sistema alcalino contendo uma mistura de pelo menos dois compostos alcalinos em relação de 1:20 a 20:1 em peso, é o sal de cálcio de SLV-306 em sua forma 3S, 2'R. Este composto é designado como composto S-Ca, o ácido correspondente ácido (3[[[l-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]-ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5- tetraidro-2-oxo-IH-I-Benzazepina-1-acético) é designado como Composto S- Η, o sal de sódio correspondente é designado como Composto S-Na.The most preferred compound with the alkaline system containing a mixture of at least two alkaline compounds in a ratio of 1:20 to 20: 1 by weight is the calcium salt of SLV-306 in its 3S, 2'R form. This compound is referred to as the S-Ca compound, the corresponding (3 [[[1- [2- (ethoxycarbonyl) -4-phenylbutyl] -cyclopentyl] carbonyl] amino] -2,3,4,5-tetrahydroic acid 2-oxo-1H-I-Benzazepine-1-acetic) is designated as Compound S-Η, the corresponding sodium salt is designated as Compound S-Na.
Em um modo de realização, o agente ativo de Fórmula- 1 está presente na composição em uma quantidade entre cerca de 10% e 80% em peso da composição, preferivelmente em uma quantidade entre cerca de 15 e 75% em peso da composição. O agente ativo está ou pode opcionalmente ser usado em forma micronizada.In one embodiment, the active agent of Formula-1 is present in the composition in an amount from about 10 to 80% by weight of the composition, preferably in an amount from about 15 to 75% by weight of the composition. The active agent is or may optionally be used in micronized form.
Em outro modo de realização preferido, o sistema alcalino contém uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio (Effer- Soda(TMH2) comercializado por SPI Pharma. Effer-Soda(TM)-12 é um pó altamente estável, com superfície modificada de bicarbonato de sódio. É produzido por conversão da superfície de partículas de bicarbonato de sódio em carbonato de sódio. Primariamente, Effer-Soda(TM)-12 contém 83-90% em peso de bicarbonato de sódio e 10-17% em peso de carbonato de sódio. A camada externa de carbonato de sódio absorve umidade (da atmosfera ou da composição) e forma sesquicarbonato de sódio, que é estável até 70°C de temperatura. Este mecanismo de proteção provido pelo sesquicarbonato de sódio termicamente estável impede reação efervescente prematura em condições de armazenagem em temperatura ambiente e elevada.In another preferred embodiment, the alkaline system contains a mixture of sodium bicarbonate and sodium carbonate (Effer-Soda (TMH2) marketed by SPI Pharma. Effer-Soda (TM) -12 is a highly stable surface-modified powder. It is produced by converting the surface of sodium bicarbonate particles to sodium carbonate.Effer-Soda (TM) -12 primarily contains 83-90 wt% sodium bicarbonate and 10-17 wt% The outer layer of sodium carbonate absorbs moisture (from the atmosphere or composition) and forms sodium sesquicarbonate, which is stable up to 70 ° C. This protection mechanism provided by thermally stable sodium sesquicarbonate prevents reaction effervescent water at room temperature and elevated storage conditions.
Surpreendentemente os inventores da presente invenção descobriram que usando um composto alcalino na formulação, isoladamente ou em uma mistura, por exemplo, Effer-Soda(TM)-12, mesmo sem qualquer tensoativo na composição impede a formação de gel de difícil solubilização no fluido gástrico, aumentando assim a solubilidade de SLV-306 como evidenciado em estudos de dissolução in vitro em um modelo de dissolução bifásico (ver Exemplo la), indicando melhora também na solubilidade in vivo e assim melhoria na biodisponibilidade. Além disso, as composições apresentam boa estabilidade na armazenagem. Adicionalmente, como a Effer- Soda(TM) -12 é de natureza granular, seu uso para formular as composições da presente invenção melhorou as propriedades de fluência e compressibilidade do material usado para formular a desejada forma de dosagem e também melhorou sua usinabilidade.Surprisingly the inventors of the present invention have found that using an alkaline compound in the formulation, alone or in a mixture, for example Effer-Soda (TM) -12, even without any surfactant in the composition, prevents the formation of difficult-solubilizing gel in the gastric fluid. thereby increasing the solubility of SLV-306 as evidenced in in vitro dissolution studies in a biphasic dissolution model (see Example 1a), also indicating improvement in in vivo solubility and thus improvement in bioavailability. In addition, the compositions exhibit good storage stability. In addition, as Effer-Soda (TM) -12 is granular in nature, its use to formulate the compositions of the present invention has improved the creep and compressibility properties of the material used to formulate the desired dosage form and also has improved machinability.
Compostos alcalinos sólidos específicos como os bicarbonatos e carbonatos indicados acima são muitas vezes usados em combinação com compostos sólidos ácidos (por exemplo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido, nicotínico, sacarina, aspirina, ácido málico, fosfato de sódio e di-hidrogênio, pirofosfato de di-sódio e di-hidrogênio, citrato de sódio e di-hidrogênio e citrato de di- sódio e hidrogênio) em composições efervescentes. Na presente invenção a composição preferivelmente não contém um composto ácido. Em outro modo de realização da presente invenção, as composições farmacêuticas da presente invenção, opcionalmente, contêm um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados em, mas não limitados a, um grupo contendo diluentes, desintegrantes, ligantes, polímeros, solubilizantes, cargas, agentes de volume, antiaderentes, antioxidantes, agentes de tamponamento, colorantes, flavorizantes, agentes de revestimento, plastificantes, tensoativos, solventes orgânicos, estabilizantes, conservantes, lubrificantes, deslizantes, quelantes e similares conhecidos na técnica, usados isoladamente ou combinados.Specific solid alkaline compounds such as the bicarbonates and carbonates indicated above are often used in combination with acidic solid compounds (eg citric acid, tartaric acid, adipic acid, fumaric acid, succinic acid, ascorbic acid, acid, nicotinic, saccharin, aspirin, malic acid, sodium and dihydrogen phosphate, sodium and dihydrogen pyrophosphate, sodium and dihydrogen citrate and sodium and hydrogen citrate) in effervescent compositions. In the present invention the composition preferably does not contain an acidic compound. In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical compositions of the present invention optionally contain one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from, but not limited to, a group containing diluents, disintegrants, binders, polymers, solubilizers, fillers, bulk, non-stick, antioxidant, buffering agent, colorant, flavoring, coating agent, plasticizer, surfactant, organic solvent, stabilizer, preservative, lubricant, slider, chelator and the like known in the art, used alone or in combination.
Diluentes que podem ser usados na presente invenção incluem lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato dibásico de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrana, amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, e similares ou misturas dos mesmos.Diluents which may be used in the present invention include lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dextrose, dextrates, dextran, starches, pregelatinized starch, sucrose, xylitol, lactitol, mannitol, sorbitol, and the like or mixtures thereof.
Aglutinantes que podem ser usados na presente invenção incluem acácia, ácido algínico e sais do mesmo, derivados de celulose, metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, polietileno glicol, gomas, ácidos polissacarídeos, gelatina, polivinilpirrolidona, copolímero polivinilpirrolidona/ acetato de vinila, polimetacrilatos, hidroxipropil- metilcelulose, etilcelulose, amido, amido pré-gelatinizado, tragacanto, dextrina, celulose microcristalina, sacarose, ou glicose, e similares ou misturas dos mesmos.Binders that may be used in the present invention include acacia, alginic acid and salts thereof, cellulose derivatives, methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, gums, polysaccharide acids, gelatin, polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, polymethacrylates hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose, starch, pregelatinized starch, tragacanth, dextrin, microcrystalline cellulose, sucrose, or glucose, and the like or mixtures thereof.
Desintegrantes úteis na presente invenção são selecionados entre, mas não são limitados a, amidos, amido pré-gelatinizado, celuloses, carboximetilcelulose reticulada, crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, complexo alginato de cálcio ou de sódio, argilas, alginatos, glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica e similares ou misturas dos mesmos.Disintegrants useful in the present invention are selected from, but are not limited to, starches, pregelatinized starch, celluloses, cross-linked carboxymethylcellulose, crospovidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, calcium or sodium alginate complex, clays, alginates, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and the like or mixtures thereof.
Lubrificantes que podem ser usados na presente invenção incluem estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico, beenato de glicerila, estearatos, ceras e similares ou misturas dos mesmos. Estabilizantes como antioxidantes, tampões, ou ácidos, e similares são úteis na presente invenção. Deslizantes incluem talco, dióxido de silício coloidal ou similares.Lubricants which may be used in the present invention include magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated vegetable oil, stearic acid, glyceryl behenate, stearates, waxes and the like or mixtures thereof. Stabilizers such as antioxidants, buffers, or acids, and the like are useful in the present invention. Sliders include talc, colloidal silicon dioxide or the like.
Polímeros que podem também ser usados adicionalmente para formular a composição da presente invenção incluem derivados de celulose, óxidos de polialquilenos, polímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, poli(ácido acrílico) reticulado, gomas polissacarídicas como goma xantana, veegum (argila esmectita), ágar, goma guar, goma alfarroba, goma arábica, goma de quiabo, ácido algínico, alginatos, bentonita, arabinoglactin, pectina, tragacanto, escleroglucana, dextrana, amilose, amilopectina, dextrina, e similares ou misturas dos mesmos. Podem também ser usados na formulação solubilizantes como polietileno glicol e seus derivados, por exemplo, Gelucire® como Gelucire® 50/13 (Gattefosse); polioxietileno alquil éteres como polioxietileno estearil éter, polioxietileno oleil éter e polioxietileno cetil éter que são disponíveis com nomes comerciais de séries Brij® e Cetomacrogol®; polivinilpirrolidona K-30, polivinilpirrolidona K-90 ou Kollidon® VA 64; solvente polar; e similares, usados isoladamente ou em combinação.Polymers which may also be further used to formulate the composition of the present invention include cellulose derivatives, polyalkylene oxides, acrylic acid and methacrylic acid polymers, cross-linked poly (acrylic acid), polysaccharide gums such as xanthan gum, veegum (smectite clay), agar, guar gum, locust bean gum, arabic gum, okra gum, alginic acid, alginates, bentonite, arabinoglactin, pectin, tragacanth, scleroglucan, dextran, amylose, amylopectin, dextrin, and the like or mixtures thereof. Solubilizers such as polyethylene glycol and derivatives thereof may also be used in the formulation, for example Gelucire® such as Gelucire® 50/13 (Gattefosse); polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene oleyl ether and polyoxyethylene cetyl ether which are available under the tradename Brij® and Cetomacrogol® series; polyvinylpyrrolidone K-30, polyvinylpyrrolidone K-90 or Kollidon® VA 64; polar solvent; and the like, used alone or in combination.
A presente invenção refere-se também a um processo de preparação da formulação descrita acima. Em um primeiro modo de realização deste aspecto da presente invenção, o processo para preparar tais composições melhoradas compreende os seguintes estágios:The present invention also relates to a process for preparing the formulation described above. In a first embodiment of this aspect of the present invention, the process for preparing such improved compositions comprises the following stages:
i) misturar o agente ativo e sistema alcalino, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ei) mixing the active agent and alkaline system, optionally with one or more pharmaceutically acceptable excipients, and
ii) formular a mistura produzida em (1) em uma forma de dosagem adequada.ii) formulating the mixture produced in (1) into a suitable dosage form.
Em um modo de realização preferido do processo da presente invenção, este processo compreende os seguintes estágios: i) misturar o agente ativo, sistema alcalino, e lubrificante,In a preferred embodiment of the process of the present invention, this process comprises the following stages: i) mixing the active agent, alkaline system, and lubricant;
ii) opcionalmente adicionar um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, formar uma mistura, eii) optionally adding one or more other pharmaceutically acceptable excipients, forming a mixture, and
iii) formular a mistura produzida em (i) e (ii) em uma forma de dosagem adequada.iii) formulating the mixture produced in (i) and (ii) in a suitable dosage form.
Em outro modo de realização preferido do processo da presente invenção, o processo compreende:In another preferred embodiment of the process of the present invention, the process comprises:
i) misturar SLV-306 ou pelo menos um sal, éster, hidrato, solvato, isômero ou derivado do mesmo farmaceuticamente aceitável; o sistema alcalino, o desintegrante e o lubrificante,i) mixing SLV-306 or at least one pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate, solvate, isomer or derivative thereof; the alkaline system, the disintegrant and the lubricant,
ii) opcionalmente adicionar um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, formar uma mistura, eii) optionally adding one or more other pharmaceutically acceptable excipients, forming a mixture, and
iii) formular a mistura produzida em (i) e (ii) em uma forma de dosagem adequada.iii) formulating the mixture produced in (i) and (ii) in a suitable dosage form.
Em outro modo de realização, a composição da presente invenção está em forma de dosagem sólida como comprimidos, cápsulas, emplastros ou similares, preferivelmente como comprimidos. Os comprimidos podem ser preparados por compressão direta, compressão seca (slugging), ou por granulação. Em um modo de realização preferido da presente invenção, a composição oral é preparada por compressão ou compactação. A técnica de granulação é aquosa ou não aquosa. O solvente não aquoso usado é selecionado em um grupo contendo etanol, álcool isopropílico, acetato de etila, metil t-butil éter (MTBE), e cloreto de metileno. Em um modo de realização, as composições da presente invenção estão na forma de comprimidos compactados, comprimidos feitos por compressão, comprimidos moldados, e similares.In another embodiment, the composition of the present invention is in solid dosage form as tablets, capsules, patches or the like, preferably as tablets. The tablets may be prepared by direct compression, slugging, or granulation. In a preferred embodiment of the present invention, the oral composition is prepared by compression or compaction. The granulation technique is aqueous or non-aqueous. The non-aqueous solvent used is selected from a group containing ethanol, isopropyl alcohol, ethyl acetate, methyl t-butyl ether (MTBE), and methylene chloride. In one embodiment, the compositions of the present invention are in the form of compressed tablets, compression tablets, molded tablets, and the like.
Quando as formulações da presente invenção são fornecidas na forma de comprimidos, estes comprimidos têm tempos de desintegração entre 5 minutos e 90 minutos. Preferivelmente os tempos de desintegração são inferiores a 60 minutos e com preferência máxima abaixo de 45 minutos. Formulações com tempos de desintegração curtos podem ser preparadas usando uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio como disponível, por exemplo, na forma de Effer-Soda™-12.When the formulations of the present invention are provided in tablet form, these tablets have disintegration times between 5 minutes and 90 minutes. Preferably disintegration times are less than 60 minutes and most preferably below 45 minutes. Formulations with short disintegration times may be prepared using a mixture of sodium bicarbonate and sodium carbonate as available, for example, as Effer-Soda ™ -12.
A presente invenção provê também método de usar tal composição, que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição. As composições podem ser usadas no tratamento de deficiência cardíaca crônica, infarto do miocárdio, choque cardiogênico, hipertensão sistêmica e pulmonar, lesão por isquemia-reperfusão, aterosclerose, distúrbios vasoespásticos coronarianos e sistêmicos, vasoespasmo cerebral, hemorragia subaracnóidea e similares.The present invention also provides a method of using such a composition which comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of the composition. The compositions may be used in the treatment of chronic heart failure, myocardial infarction, cardiogenic shock, systemic and pulmonary hypertension, ischemia-reperfusion injury, atherosclerosis, coronary and systemic vasospastic disorders, cerebral vasospasm, subarachnoid hemorrhage, and the like.
As composições melhoradas da presente invenção são mais fáceis de formular e possuem solubilidade e estabilidade melhoradas.The improved compositions of the present invention are easier to formulate and have improved solubility and stability.
Os exemplos seguintes visam apenas ilustrar adicionalmente a invenção com maior detalhe, e portanto não podem ser considerados como restringindo o escopo da invenção.The following examples are intended only to further illustrate the invention in greater detail, and therefore cannot be construed as restricting the scope of the invention.
EXEMPLOSEXAMPLES
Exemplo 1. Materiais e métodosExample 1. Materials and Methods
Materiais.Materials
S-Ca foram preparados de acordo com a prescrição dos Exemplos 2 e 3 de W003/059939 a partir do ácido preparado de acordo com o Exemplo 2 de EP 0733642. Em todos os exemplos a quantidade real de S- Ca é dado. 103,75 mg de S-Ca corresponde a 100 mg de S-H que é o princípio ativo.S-Ca were prepared according to the prescription of Examples 2 and 3 of W003 / 059939 from the acid prepared according to Example 2 of EP 0733642. In all examples the actual amount of S-Ca is given. 103.75 mg of S-Ca corresponds to 100 mg of S-H which is the active ingredient.
Bicarbonato de sódio pode ser obtido de Sigma Aldrich ou Canton Labs, índia. Effer-Soda™-12 pode ser obtido de SPI Pharma, Newcastle, Delaware US. Todos os outros materiais auxiliares são facilmente disponíveis comercialmente. MétodosSodium bicarbonate can be obtained from Sigma Aldrich or Canton Labs, India. Effer-Soda ™ -12 can be obtained from SPI Pharma, Newcastle, Delaware US. All other auxiliary materials are readily commercially available. Methods
Descrição do método de dissolução bifásica in-vitro.Description of the in-vitro biphasic dissolution method.
A dissolução bifásica foi efetuada com uma configuração do aparelho 2 da USP (United States Pharmacopoeia). A velocidade da pá era de 50 rpm e a temperatura dos vasos (e assim do meio de dissolução) foi mantida em 37,0°C usando equipamento Vankel VK7010. A dissolução das formulações foi começada em 500 ml de ácido clorídrico 0,1 M (4,2 ml de ácido clorídrico concentrado (HCl) em 500 ml de água) (fase 1). Após 0, 5, 15 e 30 minutos uma amostra foi tirada. Após 30 minutos 500 ml de tampão fosfato 1M (32,4 g de fosfato de sódio e di-Mdrogênio NaH2PO4 e 124,8 g de fosfato de di-sódio e hidrogênio (Na2HPO4) em 1000 ml de água foram adicionados à fase 1. Adição do tampão fosfato mudou o pH do meio de dissolução de pH 1 na fase 1 para pH 6,8 na fase 2. Durante o teste de dissolução o pH de ambas as fases permaneceu sem mudança. Amostras foram tiradas após 35, 45 e 60 minutos.Biphasic dissolution was performed with a USP (United States Pharmacopoeia) apparatus 2 configuration. The blade speed was 50 rpm and the vessel (and thus the dissolution medium) temperature was maintained at 37.0 ° C using Vankel VK7010 equipment. Dissolution of the formulations was started in 500 ml 0.1 M hydrochloric acid (4.2 ml concentrated hydrochloric acid (HCl) in 500 ml water) (phase 1). After 0, 5, 15 and 30 minutes a sample was taken. After 30 minutes 500 ml of 1M phosphate buffer (32.4 g of sodium dihydrogen phosphate NaH2PO4 and 124.8 g of sodium dihydrogen phosphate (Na2HPO4) in 1000 ml of water were added to phase 1. Addition of phosphate buffer changed the pH of the dissolution medium from pH 1 in phase 1 to pH 6.8 in phase 2. During the dissolution test the pH of both phases remained unchanged, samples were taken after 35, 45 and 60. minutes
Todas as amostras foram filtradas através de um filtro Pall Zymark Acrodisc PSF, GxF/GHP, 0,45 μm ou um Millipore Millex-FH (PTFE hidrofóbico 0,45 μm). A quantidade do daglutril dissolvido nas amostras filtradas foi analisada por medições de UV em 240 nm, fora de linha, usando padronização externa.All samples were filtered through a Pall Zymark Acrodisc PSF, GxF / GHP, 0.45 μm filter or a Millipore Millex-FH filter (0.45 μm hydrophobic PTFE). The amount of dissolved daglutril in the filtered samples was analyzed by off-line 240 nm UV measurements using external standardization.
Em estudo comparativo anterior com o sal de cálcio do composto SLV306 (S-Ca), foi mostrado que este método de dissolução bifásica in vitro apresenta boa correlação com resultados in-vivo.In a previous comparative study with the calcium salt of SLV306 (S-Ca), it was shown that this biphasic dissolution method in vitro correlates well with in vivo results.
Exemplo 2: Preparação de um comprimido revestido de SLV- 306 tradicionalmente formulado.Example 2: Preparation of a traditionally formulated SLV-306 coated tablet.
<table>table see original document page 17</column></row><table> Procedimento:<table> table see original document page 17 </column> </row> <table> Procedure:
i) Compactar S-Ca e passar o compactado por uma peneira de 1,0 mm.i) Compact S-Ca and pass the compacted through a 1.0 mm sieve.
ii) Misturar o material da etapa (i) com celulose microcristalina PH301, polivinilpirrolidona reticulada e estearil fumarato de sódio para obter uma mistura uniforme.ii) Mix the material from step (i) with PH301 microcrystalline cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone and sodium stearyl fumarate to obtain a uniform mixture.
iii) Comprimir o material da etapa (ii) usando uma máquina de compressão de comprimido,iii) Compressing the material from step (ii) using a tablet compression machine;
iv) Revestir os comprimidos da etapa (iii) em equipamento de revestimento adequado.iv) Coating the tablets of step (iii) in suitable coating equipment.
Exemplo 3: Preparação de comprimidos de SLV-306 contendo Effer-Soda™-12Example 3: Preparation of Effer-Soda ™ -12-containing SLV-306 Tablets
<table>table see original document page 18</column></row><table><table> table see original document page 18 </column> </row> <table>
Procedimento:Procedure:
i) Peneirar S-Ca, Effer-Soda™-12, estearato de magnésio e glicolato de amido sódico em peneira apropriada, por exemplo uma peneira de malha #40,(i) sieve S-Ca, Effer-Soda ™ -12, magnesium stearate and appropriate sodium starch glycolate, for example a # 40 mesh sieve;
ii) Misturar o S-Ca, Effer-Soda™-12 e uma porção de estearato de magnésio e glicolato de amido sódico peneirado acima para obter uma mistura uniforme,(ii) mix S-Ca, Effer-Soda ™ -12 and a portion of sieved magnesium stearate and sodium starch glycolate above to obtain a uniform mixture;
iii) Compactar o material da etapa (ii) e passar o compactado por uma peneira apropriada, por exemplo, uma peneira de malha #30,(iii) compacting the material from step (ii) and passing the compacting through an appropriate sieve, for example a # 30 mesh sieve;
iv) Misturar o material da etapa (iii) com a quantidade restante de estearato de magnésio e glicolato de amido sódico.iv) Mix the material from step (iii) with the remaining amount of magnesium stearate and sodium starch glycolate.
v) Comprimir o material da etapa (iv) usando uma máquina de compressão de comprimido,v) Compressing the material from step (iv) using a tablet compression machine,
vi) Revestir os comprimidos da etapa (v) pulverizando uma suspensão aquosa Opadry II Yellow 85F22185 sobre os comprimidos e em seguida secar os comprimidos.vi) Coating the tablets of step (v) by spraying an Opadry II Yellow 85F22185 aqueous suspension onto the tablets and then drying the tablets.
Exemplo 4. Estudo de dissolução comparativo para formulação de SLV306 com Effer-Soda™-12 e um comprimido tradicionalmente formulado.Example 4. Comparative dissolution study for formulation of SLV306 with Effer-Soda ™ -12 and a traditionally formulated tablet.
Um estudo de dissolução comparativo de acordo com o método descrito no Exemplo 1, foi efetuado com uma batelada de um comprimido tradicionalmente formulado (comprimido A, preparado como descrito no Exemplo 2) e duas bateladas do sal de cálcio de SLV-306 (S-Ca) (comprimido B, preparado como descrito no Exemplo 3(1) e comprimido C, preparado como descrito no Exemplo 3 (II)).A comparative dissolution study according to the method described in Example 1 was performed with one batch of a traditionally formulated tablet (tablet A, prepared as described in Example 2) and two batches of the SLV-306 calcium salt (S- Ca) (tablet B prepared as described in Example 3 (1) and tablet C prepared as described in Example 3 (II)).
O perfil de liberação destas formulações é mostrado na tabela abaixo e ilustrado na Figura 1. Deste estudo pode ser concluído que uma formulação de S-Ca com alta carga de fármaco e perfil de liberação favorável pode ser preparada.The release profile of these formulations is shown in the table below and illustrated in Figure 1. From this study it can be concluded that a high drug loading S-Ca formulation with favorable release profile can be prepared.
<table>table see original document page 19</column></row><table><table> table see original document page 19 </column> </row> <table>
Exemplo 5: Preparação de comprimidos de SLV-306 contendo Effer-Example 5: Preparation of Effervescent SLV-306 Tablets
Soda revestidos com filme.Soda coated with film.
<table>table see original document page 19</column></row><table><table> table see original document page 19 </column> </row> <table>
Procedimento:Procedure:
i) Peneirar S-Ca3 Effer-Soda™-12, celulose microcristalina (Avicelw PH 101) e croscarmelose sódica em uma peneira apropriada, por exemplo uma peneira de malha #40 e misturar.(i) Sieve S-Ca3 Effer-Soda ™ -12, microcrystalline cellulose (Avicelw PH 101) and croscarmellose sodium in a suitable sieve, for example a # 40 mesh sieve and mix.
ii) Granular a mistura usando álcool Isopropílico, em seguida peneirar em uma peneira apropriada, por exemplo uma peneira de malha #24 e secar.ii) Granulate the mixture using Isopropyl alcohol, then sift through a suitable sieve, for example a # 24 mesh sieve and dry.
iii) Peneirar óleo de rícino hidrogenado (Lubritabw), talco purificado e dióxido de silício coloidal em uma peneira apropriada, por exemplo uma peneira de malha #40 e misturar.(iii) Sieve hydrogenated castor oil (Lubritabw), purified talc and colloidal silicon dioxide in a suitable sieve, for example a # 40 mesh sieve and mix.
iv) Adicionar o material da etapa (iii) ao material da etapa (ii) e misturar.iv) Add material from step (iii) to material from step (ii) and mix.
v) Comprimir o material da etapa (iv) usando uma máquina de compressão de comprimido.v) Compressing the material from step (iv) using a tablet compression machine.
vi) Revestir os comprimidos da etapa (v) pulverizando uma suspensão de Opadry II Yellow 85F22185 em água sobre os comprimidos e em seguida secar os comprimidos.vi) Coating the tablets of step (v) by spraying a suspension of Opadry II Yellow 85F22185 in water on the tablets and then drying the tablets.
Exemplo 6: Preparação de cápsulas de SLV-306.Example 6: Preparation of SLV-306 Capsules.
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Procedimento:Procedure:
i) Peneirar S-Ca, carbonato de magnésio, fosfato de di-cálcio, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio em uma peneira apropriada, por exemplo uma peneira de malha #40 e misturar.(i) Sieving S-Ca, magnesium carbonate, dicalcium phosphate, sodium starch glycolate and magnesium stearate in a suitable sieve, for example a # 40 mesh sieve and mix.
ii) Compactar o material da etapa (i) e passar o compactado através de peneira de malha #30,ii) Compressing the material from step (i) and passing the compaction through # 30 mesh sieve;
iii) Lubrificar o material da etapa (ii) com estearato de magnésio passado em peneira de malha #60.iii) Lubricate the material from step (ii) with magnesium stearate passed through # 60 mesh sieve.
iv) Colocar o material da etapa (iii) em uma cápsula de gelatina dura.iv) Place the material from step (iii) into a hard gelatin capsule.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81557906P | 2006-06-22 | 2006-06-22 | |
| EP06115881 | 2006-06-22 | ||
| US60/815,579 | 2006-06-22 | ||
| IN1473DE2006 | 2006-06-22 | ||
| IN1473/DEL/2006 | 2006-06-22 | ||
| EP06115881.2 | 2006-06-22 | ||
| PCT/EP2007/056207 WO2007147873A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-06-21 | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0713709A2 true BRPI0713709A2 (en) | 2012-04-17 |
Family
ID=45936457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0713709-5A BRPI0713709A2 (en) | 2006-06-22 | 2007-06-21 | oral pharmaceutical composition, process for preparing a composition, and method for using composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI0713709A2 (en) |
-
2007
- 2007-06-21 BR BRPI0713709-5A patent/BRPI0713709A2/en not_active IP Right Cessation
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