BRPI0712737A2 - composto; composição farmacêutica; método e tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteìna quinase em um mamìfero; e uso do composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO; COMPOSIçãO FARMACêUTICA; MéTODO DE TRATAMENTO OU INIBIçãO DE UMA CONDIçãO OU TRANSTORNO PATOLóGICO MEDIADO POR UMA PROTEìNA QUINASE EM UM MAMìFERO; E USO DO COMPOSTO Os presentes ensinamentos apresentam composto de fórmula i e sues sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que R^ 1^, R^ 2^ e X são conforme aqui definidos. Os presentes ensinamentos também apresentam métodos de preparação dos compostos de fórmula i e métodos de tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias pela administração de uma quantiidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composto de fórmula i a um mamífero, inclusive um ser humano.

Description

"COMPOSTO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; MÉTODO DE TRATAMENTO OU INIBIÇÃO DE UMA CONDIÇÃO OU TRANSTORNO PATOLÓGICO MEDIADO POR UMA PROTEÍNA QUINASE EM UM MAMÍFERO; E USO DO COMPOSTO"

Campo da Invenção

Os presentes ensinamentos se referem a 3- cianopiridinas substituídas (também conhecidas como nicotinonitrilas) que são capazes de inibir proteína quinases. Os presentes ensinamentos também se referem a métodos para a preparação das cianopiridinas substituídas e métodos de seu uso. Por exemplo, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser úteis para o tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias como asma e artrite.

INTRODUÇÃO

Proteína quinases são enzimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato de trifosfato de adenosina (ATP) para um resíduo aminoácido (por exemplo, tirosina, serina, treonina ou histidina) em uma proteína. A regulação dessas proteína quinases é essencial para o controle de uma ampla variedade de eventos celulares, incluindo proliferação e migração. Um grande número de doenças, incluindo várias doenças inflamatórias e doenças auotimunes, como asma, colite, esclerose múltipla, psoríase, artrite, artrite reumatóide osteoartrite e inflamação articular, estão associadas a eventos celulares anormais que são mediados por essas quinases. Veja, por exemplo, Salek- Ardakami, S. et al. (2004), J. Immunologyf 173(10): 6440-47; Marsland, B. et al. (2004), J. Exp. Med., 200(2): 181-89; Tan, S, et al. (2006), J. Immunologyf 176: 2872-79; Salek-Ardakami, S. et al. (2005), J. Immunologyf 175(11): 7635-41; eerson, K. et al. (2006), Autoimmunityf 39(6): 469-78; Healy, A. et al. (2006), J. Immunologyf 177(3): 1886-93; Sun, Z. et al. (2000), Naturef 404: 402-7; e Pfeifhofer, C. et al. (2003), J. Exp. Med., 197(11): 1525-35.

Uma classe de serina/treonina quinases é a família da proteína quinase C (PKC) . Esse grupo de quinases consiste em 10 membros que compartilham homologia de seqüência e estrutural. As PKCs são divididas em 3 grupos e inlcuem as isoformas clássica, nova e atípica. A isoforma teta (PKCG) é um membro da nova classe independente de cálcio de PKCs (Baier, G. et al. (1993), J. Biol. Chem., 268: 4997-5004). PKCB é altamente expressada em células T (Mischak, H. et al. (1993), FEBS Lett., 326: 51-5), com alguma expressão relatada em mastócitos (Liu, Y. et al. (2001), J. Leukoc. Biol., 69: 831-40), células endoteliais (Mattila, P. et al. (1994), Life Sci., 55: 1253-60) e músculo esquelético (Baier, G. et al. (1994), Eur. J. Biochem., 225: 195-203). Demonstrou-se que PKCG desempenha um papel essencial na sinalização mediada por receptor de células T (TCR) (Tan, S.L. et al. (2003), Biochem. J., 376: 545-52). Especificamente, observou-se que a inibição da transdução do sinal de PKCO, conforme demonstrado com duas linhagens independentes de camundongos com PKCG inativada, resultará em defeitos na ativação de células T e na produção de interleucina-2 (IL-2) (Sun, Z. et al. (2000), Nature, 404: 402-7; Pfeifhofer, C. et al. (2003), J. Exp. Med., 197: 1525-35). Também se mostrou que camundongos deficientes em PKC9 apresentam inflamação pulmonar prejudicada e hipersensibilidade das vias aéreas (AHR) em um modelo de asma murídea dependente de Th2, sem nenhum defeito na depuração viral e função citotóxica de células T dependente de Th1 (Berg-Brown, N.N. et al. (2004), J. Exp. Med., 199: 743-52; Marsland, B.J. et al. (2004), J. Exp. Med., 200: 181-9). As respostas prejudicadas de células Th2 resultam em níveis reduzidos de interleucina-4 (IL-4) e imunoglobulina E (IgE), contribuindo para a fisiopatologia de AHR e inflamatória.

Também há provas de que PKCG participe na resposta mediada por receptor de IgE (FceRI) de mastócitos (Liu, Y. et al. (2001), J. Leukoc. Biol., 69: 831-840). Em mastócitos humanos em cultura (HCMC), demonstrou-se que a atividade de quinase da PKC rapidamente se localiza (em menos de cinco minutos) na membrana após a reticulação de FceRI (Kimata, M. et al. (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun., 257(3): 895- 900) . Um estudo recente examinando a ativação in vitro de mastócitos de medula óssea (BMMCs) derivados de camundongos de tipo selvagem e deficientes em PKCG mostram que, com a reticulação de FceRI, BMMCs de camundongos deficientes em PKCG produziram níveis reduzidos de interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral-alfa (TNFa) e interleucina-13 (IL-13), em comparação com BMMCs da camundongos de tipo selvagem, sugerindo um papel em potencial para a PKCG na produção de citocina por mastócitos, além da ativação de células T (Ciarletta, A.B. et al. (2005), apresentação em pôsteres na Conferência Internacional da Sociedade Torácica Americana em 2005). Outras serina/treonina quinases incluem aquelas da via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), que consiste nas MAP quinases (MAPK) (por exemplo, erk) e MAPK quinases (MAPKK) (por exemplo, mek e seus substratos). Membros da família raf de quinases fosforilam resíduos em mek. As quinases dependentes de ciclina (cdks), incluindo cdc2/ciclina B, cdk2/ciclina A, cdk2/ciclina E e cdk4/ciclina D, e outras, são serina/treonina quinases que regulam a divisão de células de mamíferos. Serina/treonina quinases adicionais incluem as proteína quinases AeB. Essas quinases, conhecidas como PKA ou proteína quinase dependente de AMP cíclico e PKB (Akt), desempenham papéis chave em vias de transdução de sinais.

Tirosina quinases (TKs) são divididas em duas classes: as TKs não transmembrana e TKs de receptor de fator de crescimento transmembrana (RTKs). Fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidérmico (EGF), ligam-se ao domínio extracelular de sua RTK parceira na superfície celular, o que ativa a RTK, iniciando uma cascata de transdução de sinal que controla uma ampla variedade de respostas celulares. Além de EGF, há várias outras RTKs, incluindo FGFR (o receptor para fator de crescimento de fibroblastos (FGF)); flk-I (também conhecida como KDR) e flt-1 (os receptores para fatores de crescimento de endotélio vascular (VEGF)); e PDGFR (o receptor para fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)). Outras RTKs incluem tie-1 e tie-2, receptor de fato estimulador de colônia, o receptor de fator de crescimento de nervos e o receptor de fator de crescimento do tipo insulina.

Além das RTKs, há outra família de TKs chamada de TKs de proteína citoplasmática ou não receptoras. As TKs de proteína citoplasmática têm atividade intrínseca de quinase, estão presentes no citpolasma e núcleo e participam em diversas vias de sinalização. Há um grande número de TKs não receptoras, incluindo Abi, Jak, Fa k, Syk, Zap-70 e Csk, e a família Src de quinases (SFKs), que incluem Src, Lck, Lyn, Fyn e outras .

Certos derivados de piridina e pirimidina foram apontados como inibidores de quinase. Esses compostos diferem tanto na natureza, quanto na colocação de substituintes em várias posições, quando comparados com os compostos dos presentes ensinamentos.

SUMÁRIO

Os presentes ensinamentos se referem a 3- cianopiridinas substituídas de fórmula I: <formula>formula see original document page 8</formula>

e seus sais, hidratos e ésteres f armaceuticamente aceitáveis, em que R1, R2 e X são definidos conforme aqui descrito.

Os presentes ensinamentos também se referem a composições farmacêuticas que incluem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula I (incluindo seus sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis) e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto dos presentes ensinamentos se refere a métodos de preparação dos compostos de fórmula I e seus sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Os presentes ensinamentos também apresentam métodos de uso dos compostos de fórmula I e seus sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os presentes ensinamentos apresentam métodos de tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias, como asma, colite, esclerose múltipla, psoriase, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e inflamação articular, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula I (ou seus sais, hidratos ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis) a um mamífero, inclusive um ser humano.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os presentes ensinamentos apresentam compostos de fórmula I:

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e seus sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que:

X é selecionado de a) -NR3-Y-, b) -0-Y-, c) - S(O)m-Y-, d) -S(O)mNR3-Y-, e) -NR3S(O)m-Y-, f) -C (O)NR3- Y-, g) -C(S)NR3-Y-, h) -NR3C(O)-Y-, i) -NR3C(S)-Y-, j) - C(O)O-Y-, k) -OC(O)-Y- e 1) uma ligação covalente;

Y, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) um grupo C1-10 alquila divalente, b) um grupo C2-10 alcenila divalente, c) um grupo C2-10 alcinila divalente, d) um grupo C1-10 haloalquila divalente e e) uma ligação covalente;

R1 é selecionado de a) um grupo C1-10 alquila, b) um grupo C3-14 cicloalquila, c) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, d) um grupo C8-14 arila policíclica e e) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 -Y-R4;

R2 é um grupo C6-14 arila ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 ou -O-Y-R4;

R3 é selecionado de a) H, b) um grupo C1-10 alquila, c) um grupo C2-10 alcenila, d) um grupo C2-10 alcinila e e) um grupo C1-10 haloalquila;

R4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -O-Y-R5, f) -NR6-Y-R7, g) -N(O)R6-Y-R7, h) -S(O)m-Y- R5, i) -S(O)mO-Y-R5, j) -S(O)mNR6-Y-R7, k) -C(O)-Y-R5, 1) -C(O)O-Y-R5, m) -C (0) NR6-Y-R7, n) -C(S)NR6-Y-R7, o) um grupo C1-10 alquila, p) um grupo C2-10 alcenila, q) um grupo C2-10 alcinila, r) um grupo C1-10 haloalquila, s) um grupo C3-14 cicloalquila, t) um grupo C6-14 arila, u) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e v) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de o) - v) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) H, b) -C(O)R9, c) -C(O)OR9, d) um grupo C1-10 alquila, e) um grupo C2-10 alcenila, f) um grupo C2-10 alcinila, g) um grupo C1-10 haloalquila, h) um grupo C3-14 cicloalquila, i) um grupo C6-14 arila, j) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e k) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de d) - k) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos-Y-R8;

R6 e R7, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de a) H, b) -O-Y-R9, c) -S(O)m-Y-R9, d) -S(O)mO-Y-R9, e) -C(O)-Y-R9, f) -C(O)O- Y-R9, g) -C(O)NR10-Y-R11, h) -C(S)NR10-Y-R11, i) um grupo C1-10 alquila, j) um grupo C2-10 alcenila, k) um grupo C2- 10 alcinila, 1) um grupo C1-10 haloalquila, m) um grupo C3-14 cicloalquila, n) um grupo C6-14 arila, o) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e p) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos; em que cada um de i) - p) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R ;

R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -O-Y-R9, f) -NR10-Y-R11, g) -N(O)R10-Y-R11, h) -S(O)m- Y-R9, i)-S(O)mO-Y-R9, j) -S(O)mNR10-Y-R11, k) -C(O)-Y-R9, 1) -C(O)O-Y-R9, m)-C(O)NR10-Y-R11,n)-C(S)NR10-Y-R11, o) um grupo C1-10 alquila, p) um grupo C2-10 alcenila, q) um grupo C2-10 alcinila, r) um grupo C1-10 haloalquila, s) um grupo C3-14 cicloalquila, t) um grupo C6-14 arila, u) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e v) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de o) - v) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12;

R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) H, b) -C (O)-C1-10 alquila, c) -C(O)OH, d) -C(O)O-C1-10 alquila, e) um grupo C1-10 alquila, f) um grupo C2-10 alcenila, g) um grupo C2-10 alcinila, h) um grupo C1-10 haloalquila, i) um grupo C3-14 cicloalquila, j) um grupo C6-14 arila, k) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e 1) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C2-10 alcenila, grupos C2-10 alcinila, grupos C1-10 haloalquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12;

R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de a) H, b) -0H, c) -SH, d) -NH2, e) -NH-C1-10 alquila, f) -N(C1-10alquila)2, g) - S (O)m-Ci-10 alquila, h) -S(O)2OH, i) -S (0) m-OCi_i0 alquila, j) -C(O)-C1-10 alquila, k) -C(O)OH, 1) -C(O)-OC1-10 alquila, m) -C(O)NH2, n) -C(O)NH-Ci-I0 alquila, o) - C(O)N (Ci-io alquila) 2, p) -C(S)NH2, q) -C(S)NH-C1-10 alquila, r) -C(S)N(CX-X0 alquila)2, s) um grupo C1-10 alquila, t) um grupo C2-10 alcenila, u) um grupo C2-10 alcinila, v) um grupo C1-10 alcóxi, w) um grupo C1-10 haloalquila, x) um grupo C3-14 cicloalquila, y) um grupo C6-14 arila, z) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e aa) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C2-10 alcenila, grupos C2-10 alcinila, grupos C1-10 alcóxi, grupos C1-10 haloalquila, grupos C3-I4 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos

cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12;

R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -0H, f) -NH2, g) -NH(CX-X0 alquila), h) -N(C1-10 alquila) 2, i) -SH, j) -S(O)m-C1-10 alquila, k) -S(O)2OH, 1) -S(O)m-OC1-10 alquila, m) -C(O)-C1-10 alquila, n) C(O)OH, o) -C (0)-OC1-10 alquila, p) -C(O)NH2, q) -C(O)NH- C1-10 alquila, r) -C (0) N (Ci-i0 alquila)2, s) -C(S)NH2, t) -C(S)NH-C1-10 alquila, u) -C(S)N(C1-10 alquila)2, v) um grupo C1-10 alquila, w) um grupo C2-10 alcenila, x) um grupo C2-10 alcinila, y) um grupo C1-10 alcóxi, z) um grupo C1-10 haloalquila, aa) um grupo C3-14 cicloalquila, ab) um grupo C6-14 arila, ac) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e ad) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos; e m é 0, 1 ou 2.

Em algumas modalidades, o anel piridina pode ser oxidado no átomo de nitrogênio para fornecer o N- óxido correspondente com a fórmula I':

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em que R1, R2 e X são conforme aqui definidos.

Em algumas modalidades, X pode ser selecionado de -NR3-Y-, -O-Y- e uma ligação covalente. Por exemplo, X pode ser selecionado de -NH-, -N(CH3)-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2-, -0- e uma ligação covalente. Em modalidades particulares, X pode ser -NH-

Em certas modalidades, R pode ser um grupo C8-14 arila policiclico (por exemplo, biciclico ou triciclico) ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos. Por exemplo, R1 pode ser selecionado de um grupo benzimidazolila, um grupo benzodioxolila, um grupo benzodioxinila, um grupo benzodioxanila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo benzoxadiazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxazolila, um grupo benzotiadiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo benzo[c]isotiazolila, um grupo benzo[c]tienila, um grupo benzotriazolila, um grupo indazolila, um grupo indenila, um grupo indanila, um grupo indolila, um grupo isobenzofuranila, um grupo isoindolila, um grupo isoquinolinila, um grupo naftila, um grupo indolinila, um grupo pirazolila, um grupo piridinila, um grupo pirrolopiridinila, um grupo pirrolila, um grupo quinolinila e um grupo tetraidronaftalenila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos. Em modalidades particulares, R1 pode ser um grupo indolila ou um grupo pirrolopiridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos. Por exemplo, R1 pode ser um grupo 1H-indol- 4-ila, um grupo 1H-indol-5-ila, um grupo 1H-indo1-6-ila ou um grupo 1H-indol-7-ila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de um halogênio, um grupo C1-4 alquila e um grupo C1-4 alcóxi.

Em outras modalidades, R1 pode ser um grupo C3-14 cicloalquila ou um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos. Por exemplo, R1 pode ser selecionado de um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila e um grupo tiomorfolinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos. Em algumas modalidades, Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo C1-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente -(CH2)n-NR6- Y-R7 ou um grupo C1-4 alquila, em que η pode ser 0, 1, 2, 3 ou 4, e Y, R6 e R7 são conforme aqui definidos. Em algumas modalidades, R2 pode ser selecionado de um grupo fenila, um grupo C8-i4 arila group, e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 e -O-Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos. Por exemplo, R2 pode ser selecionado de um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo pirazinila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo indolila, um grupo benzodioxinila, um grupo benzodioxolila, um grupo benzodioxanila, um grupo dibenzofuranila, um grupo dibenzotienila, um grupo benzoindolila, um grupo indanila, um grupo indenila, um grupo isotiazolila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupo tetraidronaftila, um grupo isoxazolila, um grupo quinolinila, um grupo naftila, um grupo imidazolila e um grupo pirrolila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 ou -O-Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos.

Em certas modalidades, R2 pode ser: <formula>formula see original document page 18</formula>

em que D1, D2 e D3 podem ser independentemente H, um grupo -Y-R4 ou um grupo -O-Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos.

Por exemplo, pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser um grupo -Y-R4 ou um grupo -O-Y-R4, em que Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo C1-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de um halogênio, -CN, -NO2, -O-Y-R5, -NR6-Y- R7, -S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)-Y-R5, -C(O)O-Y-R5, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo C1-10 alquila, um grupo C1-10 haloalquila, um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo Ce-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C1-10 haloalquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R5, R6, R7 e R8 são conforme aqui definidos. Em certas modalidades, pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser um grupo -O-(CH2)n-R4, em que n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, e R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de F, Cl, Br, -NO2, -O-Y- R5, -NR6-Y-R7, S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo C1-10 alquila, um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo Ce-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalguila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R5, R6, R7 e R8 são conforme aqui definidos. Em modalidades particulares, pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser -0- (CH2)nNR6-Y-R7 ou um grupo -0-(CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos group, em que os grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R , em que Y, R6, R7 e R8 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4 . Em algumas modalidades, pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser -(CH2)nNR6-Y-R7 ou um grupo -(CH2)n- cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que o grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, Y, R6, R7 e R8 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.

Em modalidades em que pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser um grupo -O-(CH2)nNR6-Y-R7 ou um grupo - (CH2)nNR6-Y-R7 roup, o grupo -O-(CH2)nNR6-Y-R7 e o grupo -(CH2)nNR6-Y-R7 podem ser -O-(CH2)nNH-Y-R7 ou -0- (CH2)nN(CH3)-Y-R7, e -(CH2)nNH-Y-R7 ou -(CH2)nN(CH3)-Y-R7, respectivamente, em que Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo C1-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R7, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de -O-Y-R9, -C(O)-Y-R9, - C(O)O-Y-R9, -C(O)NR10-Y-R11, um grupo C1-10 alquila, um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Por exemplo, os grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elmentos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos podem ser selecionados de um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, um grupo tiomorfolinila, um grupo furila, um grupo imidazolila e um grupo piridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos.

Em modalidades em que pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser um grupo -O-(CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos ou um grupo -(CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, o grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos pode ser selecionado de um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila e um grupo tiomorfolinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y e R8 são conforme aqui definidos. Por exemplo, Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo C1-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R8, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo oxo, -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, -S(O)m-Y-R9, -C(O)O-Y-R9, um grupo C1-10 alquila, um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Por exemplo, os grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos podem ser selecionados de um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, um grupo tiomorfolinila, um grupo furila, um grupo imidazolila e um grupo piridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Alternativa ou concomitantemente, pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser selecionado de halogênio, - CN, -NO2, -S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)O-Y-R5, - C(O)NR6-Y-R7, um grupo C1-10 alquila e um grupo C1-10 haloalquila, em que Y, R5, R6 e R7 são conforme aqui definidos.

Em algumas modalidades, pelo menos dois de D1, D2 e D3 podem ser grupos -0- (CH2) n_R4, em que n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, e R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de F, Cl, Br, -NO2, -O-Y- R5, -NR6-Y-R7, -S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo C1-10 alquila, um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo C6-i4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R5, R6, R7 e R8 são conforme aqui definidos.

Em certas modalidades, pelo menos dois de D1, D2 e D3 podem ser independentemente um grupo -O-CH3 ou um grupo -O-(CH2)n-O-Y-R5, em que Y e R5 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4 . Em certas modalidades, dois de D1, D2 e D3 podem ser grupos -O- CH3. Em outras modalidades, dois de D1, D2 e D3 podem ser grupos -0-(CH2) n-0-Y-R5 ou, alternativamente, um grupo -O-CH3 e um grupo -O-(CH2)n-O-Y-R5, em que Y e R5 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.

Em certas modalidades, pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser -O-CH3, e pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser um grupo -O-(CH2)nNR6-Y-R7 ou um grupo -0- (CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que o grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R , em que Y, R6, R7 e R8 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4 .

Em algumas modalidades, um de D1, D2 e D3 pode ser:

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que R8, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, um grupo C6-14 arila e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C6-14 arila e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y, R9, R10, R11 e R12 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.

Em certas modalidades, pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser um grupo C6-I4 arila ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y e R8 são conforme aqui definidos. Por exemplo, pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser selecionado de um grupo benzotienila, um grupo benzofurila, um grupo furila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo pirrolila e um grupo tienila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R , em que Y e R8 são conforme aqui definidos. Em modalidades particulares, Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo C1-4 alquila ou uma ligação covalente, e R8 pode ser independentemente selecionado de um halogênio, -CN, -NO2, -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, -C(O)- Y-R9, -C(O)NR10-Y-R11, -S(O)2-Y-R9, -S(O)2NR10-Y-R11 e um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos opcionalmente substituído com um grupo Ci_4 alquila, em que Y, R9, R10 e R11 são conforme aqui definidos.

Em outras modalidades, R2 pode ser um grupo Ce-14 arila bicíclico ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de grupos -Y-R4 e grupos -O-Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos.

Em modalidades particulares, R2 pode ser selecionado de um grupo benzotienila, um grupo benzofurila, um grupo furila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo tienila, um grupo imidazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo indolila, um grupo benzodioxolila, um grupo benzodioxanila e um grupo dibenzofuranila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de um grupo -(CH2)n-R4 e um grupo -O-(CH2)n-R4, em que n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, e R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente -NR6-Y-R7 ou um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R6, R7 e R8 são conforme aqui definidos.

Por exemplo, R4 pode ser -O-(CH2)nNH-Y-R7, -0- (CH2)nN (CH3)-Y-R7, -(CH2)nNH-Y-R7 ou -(CH2)nN(CH3)-Y-R7, em que Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo C1-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R7, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de -O-Y-R9, -C(O)-Y-R9, - C(O)O-Y-R9, -C(O)NR10-Y-R11, um grupo C1-10 alquila, um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Em modalidades particulares, R7 pode ser um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos selecionado de um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, um grupo tiomorfolinila, um grupo furila, um grupo imidazolila e um grupo piridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos.

Alternativamente, R4 pode ser um grupo -0- (CH2)n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos ou um grupo - (CH2)n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que o grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos pode ser selecionado de um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila e um grupo tiomorfolinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y- R8, em que Y e R8 são conforme aqui definidos. Por exemplo, Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo C1-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R8, em cada ocorrência, pode.ser independentemente um grupo oxo, -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, S(O)m-Y-R9, -C(O)O-Y-R9, um grupo C1-10 alquila, um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci-io alquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Por exemplo, R8 pode ser um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos selecionado de um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, um grupo tiomorfolinila, um grupo furila, um grupo imidazolila e um grupo piridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos.

Compostos dos presentes ensinamentos incluem os compostos apresentados na Tabela 1 abaixo.

TABELA 1

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Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I, que podem ter uma fração ácida, podem ser formados usando-se bases orgânicas e inorgânicas. Consideram-se tanto sais mono, quanto polianiônicos, dependendo do número de hidrogênios ácidos disponíveis para desprotonação. Sais adequados formas com bases incluem sais de metais, como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio; sais de amônia e sais de aminas orgânicas, como aqueles formados com morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou trialquilamina inferior (por exemplo, etil-tert-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina), ou uma mono-, di- ou triidroxialquilamina inferior (por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina). Exemplos não limitativos específicos de bases inorgânicas incluem NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, ΚΟΗ, NaH2PO4, Na2HPO4 e Na3PO4. Também se podem formar sais internos. Da mesma forma, quando um composto aqui apresentado contém uma fração básica, podem-se formar sais usando ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, podem-se formar sais a partir dos seguintes ácidos: acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, citrico, dicloroacético, etenossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromidrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfônico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, ftálico, propiônico, succínico, sulfúrico tartárico e toluenossulfônico, assim como outros ácidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos.

Esteres dos compostos de fórmula I podem incluir vários ésteres farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica que possam ser metabolizados na forma de ácido livre (por exemplo, uma forma de ácido carboxílico livre) em um mamífero. Exemplos desses ésteres incluem ésteres alquílicos (por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono), ésteres cicloalquílicos (por exemplo, de 3 a 10 átomos de carbono), ésteres arílicos (por exemplo, de 6 a 14 átomos de carbono, inclusive de 6 a 10 átomos de carbono) e seus análogos heterociclicos (por exemplo, de 3 a 14 átomos de anel, 1 a 3 dos quais podem ser selecionados do heteroátomos oxigênio, nitrogênio e enxofre), em que o resíduo álcool pode incluir substituintes adicoinais. Em algumas modalidades, ésteres dos compostos aqui apresentados podem ser ésteres Ci_io alquílicos, como ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres propílicos, ésteres isopropilicos, ésteres butilicos, ésteres isobutilicos, ésteres t-butílicos, ésteres pentílicos,ésteres isopentilicos,ésteres neopent i licos e éxteres hexílicos; ésteres C3-10 cicloalquilicos, como ésteres ciclopropilicos, ésteres ciclopropilmetilicos, ésteres ciclobutílicos, ésteres ciclopentilicos e ésteres cicloexilicos; ou ésteres arílicos, como ésteres fenílicos, ésteres benzílicos e ésteres tolílicos.

Também se apresenta, de acordo com os presentes ensinamentos, pró-fármacos dos compostos aqui apresentados. Conforme aqui usado, "pró-fármaco" se refere a uma fração que produz, gera ou libera um composto dos presentes ensinamentos quando administrada a um sujeito mamífero. Pró-fármacos podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de modo que as modificações sejam clivadas, por manipulação de rotina ou in vivo, dos compostos de origem. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos conforme aqui descritos que contenham uma ou mais frações moleculares fixadas a um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila do composto e que, quando administrados a um sujeito mamífero, sejam clivadas in vivo para formar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos podem incluir derivados acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool e amina nos compostos dos presentes ensinamentos. A preparação e o uso de pró-fármacos é discutida em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, cujas exposições inteiras são aqui incorporadas por referência para.todas as finalidades.

Os presentes ensinamentos também apresentam composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto aqui descrito e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses veículos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, como, por exemplo, aqueles descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, ed. Alfonso R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000), cuja exposição inteira é aqui incorporada por referência para todas as finalidades. Conforme aqui usado, "farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que seja aceitável para uso em aplicações farmacêuticas de uma perspectiva toxicológica e que não interaja de maneira adversa com o ingrediente ativo. Portanto, veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que sejam compatíveis com os outros ingredientes na formulação e sejam biologicamente aceitáveis. Ingredientes ativos supelementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.

Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser úteis para o tratamento de uma condição ou transtorno patológico em um mamífero, por exemplo, um ser humano. Conforme aqui usado, "tratamento" se refere a aliviar e/ou melhorar parcial ou completamente a condição e/ou seus sintomas. Os presentes ensinamentos incluem, portanto, um método para fornecer a um mamífero uma composição farmacêutica que inclua um composto dos presentes ensinamentos em combinação ou associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros compostos ou terapias terapeuticamente eficazes para o tratamento de uma condição ou transtorno patológico. Conforme aqui usado, "terapeuticamente eficaz" se refere a uma substância ou uma quantidade que provoque uma atividade ou efeito biológico desejável.

Os presentes ensinamentos também incluem o uso dos compostos aqui apresentados como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase, como proteína quinase C (PKC) e sua isoforma teta (PKCG). A condição ou transtorno patológico pode incluir doenças inflamatórias e doenças autoimunes como asma, colite, esclerose múltipla, psoríase, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e inflamação articular. Portanto, os presentes ensinamentos também apresentam métodos de tratamento dessas condições e transtornos patológicos usando os compostos aqui descritos. Em algumas modalidades, os métodos incluem a identificação de um mamífero com uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase, como PKC e PKC9, e o fornecimento ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto conforme aqui descrito. Em algumas modalidades, o método inclui a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica que inclua um composto aqui apresentado em combinação ou associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os presentes ensinamentos também incluem o uso dos compostos aqui apresentados como substâncias terapêuticas ativas para a prevenção e/ou inibição de uma condição ou transtorno patológico acima relacionado. Portanto, os presentes ensinamentos também apresentam métodos de prevenção e/ou inibição dessas condições e transtornos patológicos usando os compostos aqui descritos. Em algumas modalidades, os métodos incluem a identificação de um mamífero com uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase, como PKC e PKCG, e o fornecimento ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto conforme aqui descrito. Em algumas modalidades, o método inclui a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica que inclua um composto aqui apresentado em combinação ou associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

0 compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados por via oral ou parenteral, puros ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que também ajam como agentes de sabor, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes aglutinantes ou de desintegração de comprimidos ou materiais de encapsulação. Os compostos podem ser formulados de maneira convencional, por exemplo, de maneira similar à usada para agentes antiinflamatórios conhecidos. Formulações orais contendo um composto ativo aqui apresentado podem incluir qualquer forma oral convencionalmente usada, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, pastilhas e líquidos, suspensões ou soluções orais. Em pós, o veículo pode ser um sólido finamente dividido, que esteja em mistura com um composto ativo finamente dividido. Em comprimidos, um composto ativo pode ser misturado com um veículo com as propriedades de compressão necessárias, em proporções adequadas, e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter até 99% do composto ativo.

As cápsulas podem conter misturas do(s) composto(s) ativo(s) com carga (s) e/ou diluente(s) inerte(s), como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (por exemplo, celuloses cristalina e microcristalina) , farinhas, gelatinas, gomas e outros.

Formulações de comprimido utilizáveis podem ser preparadas por métodos de compressão convencional, granulação a úmido ou granulação a seco e utilizam diluentes, agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindo surfatantes), agentes de suspensão ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, carboximetil celulose sódia, carboximetilcelulose cálcica, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma-arábica, goma xantano, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca de ions. Agentes modificadores de superfície preferidos incluem agentes modificadores de superfície não iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes modificadores de superfície incluem poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de magnésio alumínio e trietanolamina. As presentes formulações orais podem utilizar formulações padronizadas de liberação retardada ou demorada para alterar a adsorção do (s) composto(s) ativo(s). A formulação oral também pode compreender um composto conforme aqui descrito em água ou suco de fruta, contendo solubilizadores e emulsificadores apropriados, conforme necessário.

Podem-se usar veículos líquidos na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e para distribuição inalada. Um composto aqui descrito pode ser dissolvido ou posto em suspensão em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, como água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, como solubilizadores, emulsificantes, tampões, preservativos, adoçantes, agentes de sabor, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores e osmo- reguladores. Exemplos de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como os acima descritos, por exemplo, derivados de celulose, como uma solução de carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim) . Para administração parenteral, o veículo pode ser um éster oleoso, como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições na forma líquida estéril para administração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outros propelentes farmaceuticamente aceitáveis.

Composições farmacêuticas líquidas que sejam soluções ou suspensão estéreis podem ser utilizadas para, por exemplo,injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas por via intravenosa. Composições para administração oral podem estar em forma liquida ou sólida.

De preferência, a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Nessa forma, a composição farmacêutica pode ser subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do composto ativo. As formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas previamente enchidas ou sachês contendo líquidos. Alternativamente, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula ou comprimido ou pode ser o número apropriado de qualquer uma dessas composições em forma de embalagem. Essa forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg de composto ativo a cerca de 500 mg/kg de composto ativo, e pode dada em uma única dose ou em duas ou mais doses. Essas doses podem ser administradas de qualquer maneira utilizável no direcionamento do(s) composto(s) ativo(s) para a corrente sangüínea do receptor, incluindo oral, mediante implantes, parenteral (incluindo injeções intravenosa, intraperitoneal e subcutânea), retal, vaginal e transdérmica. Essas administrações podem ser realizadas usando-se os compostos dos presentes ensinamentos, inclusive seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retais e vaginais).

Quando administrada para o tratamento ou inibição de um estado patológico ou transtorno particular, deve-se entender que a dosagem eficaz pode variar dependendo de muitos fatores, como o composto particular utilizado, o modo de administração e a gravidade da condição que está sendo tratada, assim como dos vários fatores físicos relacionados ao indivíduo que está sendo tratado. Em aplicações terapêuticas, um composto dos presentes ensinamentos pode ser fornecido a um paciente que já sofra de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhorar parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. A dosagem a ser usada no tratamento de um indivíduo específico tipicamente tem de ser determinada de maneira subjetiva pelo médico encarregado. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e seu estado, assim como o tamanho, idade e padrão de respostas do paciente. Em alguns casos, por exemplo, aqueles em que o pulmão é o órgão alvo, pode ser desejável administrar um composto diretamente às vias aéreas do paciente, usando dispositivos como inaladores de dose medida, inaladores operados pela respiração, inaladores de pó seco em múltiplas doses, bombas, pulverizadores nebulizados acionados por pressão e distribuidores de aerossol. Para administração por inalação intranasal ou intrabrônquica, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser formulados em uma composição liquida, uma composição sólida ou uma composição em aerossol. A composição liquida pode incluir, a titulo de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos dissolvidos, parcialmente dissolvidos ou em suspensão em um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis e pode ser administrada, por exemplo, por uma bomba ou um pulverizados nebulizado acionado por pressão. Os solventes podem ser, por exemplo, salina isotônica ou água bacteriostática. A composição sólida pode ser, a titulo de ilustração, uma preparação em pó, incluindo um ou mais compostos dos presentes ensinamentos misturados com lactose ou outros pós inertes que sejam aceitáveis para uso intrabrônquico e e pode ser administrada, por exemplo, por um distribuidor de aerossol ou um dispositivo que rompa ou perfure uma cápsula envolvendo a composição sólida e distribua a composição sólida para inalação. A composição em aerossol pode incluir, a titulo de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos, propelentes, surfatantes e co-solventes e pode ser administrada, por exemplo, por um dispositivo dosador.Os propelentes podem ser um clorofluorocarboneto (CFC), um hidrofluoroalcano (HFA) ou outros propelentes que sejam fisiológica e ambientalmente aceitáveis.

Os compostos aqui descritos podem ser administrados por via parenteral ou intraperitoneal. Soluções ou suspensões desses compostos ativos ou seus sais, hidratos ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um surfatante, como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos.

Sob condições ordinárias de armazenamento e uso, essas preparações tipicamente contêm um preservativo par ainibir o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para injeção podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em modalidades preferidas, a forma é estérila, e sua viscosidade permita que flua através de uma seringa. A forma é, de preferência, estável sob as condições de fabricação e armazenamento e pode ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos, como bactérias e fungos. 0 veiculo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. liquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.

Os compostos aqui descritos podem ser administrados por via transdérmica, isto é, administrados através da superfície do corpo e dos revestimentos internos de passagens corporais, incluindo tecidos epiteliais e mucosos. Essa administração pode ser realizada usando-se os compostos dos presentes ensinamentos, inclusive seus sais, hiratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retais e vaginais). Formulações tópicas que distribuam o(s) composto(s) ativo(s) através da epidermie podem ser úteis para o tratamento localizado de inflamação e artrite.

A administração transdérmica pode ser realizada mediante uso de um emplastro transdérmico contendo um composto ativo e um veiculo que pode ser inerte para o composto ativo, pode ser não tóxico para a pele e pode permitir a distribuição do composto ativo para absorção sistemática na corrente sangüínea através da pele. 0 veículo pode ter qualquer números de formas, como cremes e ungüentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo em água ou água em óleo. Pastas compostas de pós absorventes dispersados em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o composto ativo também podem ser adequadas. Vários dispositivos oclusivos podem ser usados para liberar o composto ativo na corrente sangüínea, como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório que contenha o composto ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o composto ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

Os compostos aqui descritos podem ser administrados por via retal ou vaginal, na forma de um supositório convencional. Formulações de supositório podem ser preparadas com materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Bases de supositório solúveis em água, como polietileno glicóis de vários poesos moleculares, também podem ser usadas.

Formulações lipidicas ou nanocápsulas podem ser usadas para introduzir compostos dos presentes ensinamentos em células hospedeiras in vitro ou in vivo. Formulações lipidicas e nanocápsulas podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica.

Para aumentar a eficácia dos compostos dos presentes ensinamentos, pode ser desejável combinar o composto com outros agentes eficazes no tratamento da doença alvo. Para doenças inflamatórias, outros compostos ativos (isto é, outros ingredientes ou agentes ativos) eficazes em seu tratamento, e particularmente no tratamento de asma e artrite, podem ser administrados com compostos ativos dos presentes ensinamentos. Os outros agentes podem ser administrados ao mesmo tempo ou em momentos diferentes dos compostos aqui apresentados.

Em toda a descrição, quando as composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, ou quando os processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processo específicas, considera-se que as composições dos presentes ensinamentos também consistam essencialmente em, ou consistam em, os componentes citados, e que os processos dos presentes ensinamentos também consistam essencialmente em, ou consistam em, as etapas de processamento citadas.

No pedido, quando se diz que um elemento ou componente está incluído em e/ou é selecionado de uma lista de elementos ou componentes citados, deve-se entender que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes citados e pode ser selecionado de um grupo que consista em dois ou mais dos elementos ou componentes citados. 0 uso do termo "incluir" deve ser entendido genericamente como não limitado e não limitativo, a menos que especificamente declarado de outra forma.

0 uso do singular aqui inclui o plural (e vice-versa), a menos que especificamente declarado de outra forma. Além disso, quando o uso do termo "cerca de" é feito antes de um valor quantitativo, os presentes ensinamentos também incluem o próprio valor quantitativo especifico, a menos que especificamente declarado de outra forma.

Deve-se entender que a ordem das etapas ou a ordem em que se realizam certas ações é imaterial, contanto que os presentes ensinamentos permaneçam operacionais. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.

Conforme aqui usado, um "composto" se refere ao próprio composto e seus sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, a menos que entendido de outra forma pelo contexto da descrição ou expressamente limitado a uma forma particular do composto, isto é, o próprio composto ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável.

Conforme aqui usado, "halo" ou "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.

Conforme aqui usado, "oxo" se refere a um oxigênio com dupla ligação (isto é, =0).

Conforme aqui usado, como uma fração ou parte de uma fração "alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, um grupo alquila pode ter de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono). Exemplos de grupos alquila incluem os grupos metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n- propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila) e outros. Em algumas modalidades, os grupos alquila podem ser substituídos com até quatro grupos -Y-R4, -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R4, R8 e R12 são conforme aqui descritos. Um grupo alquila inferior tem tipicamente até 6 átomos de carbono, isto é, um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inferiores incluem os grupos metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e isopropila) e butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila).

Conforme aqui usado, como uma fração ou parte de uma fração, "alcenila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. Em algumas modalidades, um grupo alcenila pode ter de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono). Exemplos de grupos alcenila incluem os grupos etenila, propenila, butenila,pentenila,hexenila,butadienila, pentadienila, hexadienila e outros. A uma ou mais duplas ligações carbono-carbono podem ser internas (como em 2-buteno) ou terminais (como em 1-buteno). Em algumas modalidades, os grupos alcenila podem ser substituídos com até quatro grupos -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R8, e R12 são conforme aqui descritos.

Conforme aqui usado, como uma fração ou parte de uma fração, "alcinila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com uma ou mais triplas ligações carbono-carbono. Em algumas modalidades, um grupo alcinila pode ter de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) . Exemplos de grupos alcinila incluem os grupos etinila, propinila, butinila, pentinila e outros. As uma ou mais triplas ligações carbono-carbono podem ser internas (como em 2- butina) ou terminais (como em 1-butina). Em algumas modalidades, os grupos alcinila podem ser substituídos com até quatro grupos -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R8, e R12 são conforme aqui descritos.

Conforme aqui usado, "alcóxi" se refere a um grupo -O-alquila. Em algumas modalidades, um grupo alcóxi pode ter de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) . Exemplos de grupos alcóxi incluem os grupos metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e outros.

Conforme aqui usado, "alquiltio" se refere a um gurpo -S-alquila. Exemplos de grupos alquiltio incluem os grupos metiltio, etiltio, propiltio (por exemplo, n-propiltio e isopropiltio), t-butiltio e outros.

Conforme aqui usado, "haloalquila" se refere a um grupo alquila com um ou mais substituintes halogênio. Em algumas modalidades, um grupo haloalquila pode ter de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono). Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5 e outros. Grupos peraloalquila, isto é, grupos alquila em que todos os átomos de hidrogênio estejam substituídos com átomos de halogênio (por exemplo, CF3 e C2F5) , estão incluídos na definida de "haloalquila."

Conforme aqui usado, "cicloalquila" se refere a um gurpo carbocíclico não aromático, incluindo grupos alquila, alcenila e alcinila ciclizados. Um grupo cicloalquila pode ser monocíclico (por exemplo, cicloexila) ou policíclico (por exemplo, contendo sinais de anel fusionados, em ponte e/ou espiro) , em que os átomos de carbono estão localizados dentro ou fora do sistema de anel. Um grupo cicloalquila, como um todo, pode ter de 3 a 14 átomos de anel (por exemplo, de 3 a 8 átomos de carbono para um grupo cicloalquila monocíclico e de 7 a 14 átomos de carbono para um grupo cicloalquila policiclico). Qualquer posição de anel adequada do grupo cicloalquila pode estar covalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplos de grupos cicloalquila incluem os grupos ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexilmetila, cicloexiletila, cicloeptila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila, norbornila, norpinila, norcarila, adamantila e espiro[4.5]decanila, assim como seus homólogos, isômeros e outros. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquila podem ser substituídos com até quatro grupos -Y-R4, -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos. Por exemplo, os grupos cicloalquila podem incluir a substituição de um ou mais grupos oxo.

Conforme aqui usado, "heteroátomo" se refere a um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio e inlcui, por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, fósoforo e selênio. Conforme aqui usado, "cicloeteroalquila" se refere a um grupo cicloalquila não aromático que contém pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de O, Ne S, que podem ser iguais ou diferentes, e opcionalmente contém uma ou mais duplas ou triplas ligações. Um grupo cicloeteroalquila, como um todo, pode ter, por exemplo, de 3 a 14 átomos de anel e contém de 1 a 5 heteroátomos de anel (por exemplo, de 3 a 7 átomos de anel para um grupo cicloeteroalquila monociclico e de 7 a 14 átomos de anel para um grupo cicloeteroalquila policiclico) . Um ou mais átomos de N ou S em um anel cicloeteroalquila podem ser oxidados (por exemplo, N- óxido de morfolina, S-óxidode tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina). Em algumas modalidades, átomos de nitrogênio de grupos cicloeteroalquila podem portar um substituinte, por exemplo, um grupo -Y-R8 ou um grupo R12, em que Y, R8, e R12 são conforme aqui descritos. Os grupos cicloeteroalquila também podem conter um ou mais grupos oxo, como piperidona, oxazolidinona, pirimidina- 2,4(1Hr3H)-diona, piridin-2(1H)-ona e outros. Exemplos de grupos cicloeteroalquila incluem, entre outros, morfolina, tiomorfolina, pirano, imidazolidina, imidazolina, oxazolidina, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina,pirrolina,tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, piperidina, piperazina e outros. Em algumas modalidades, os grupos cicloeteroalquila podem ser opcionalmente substituídos com até quatro grupos - Y-R4, -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos.

Conforme aqui usado, "arila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico aromático ou um sistema de anel policíclico, em que dois ou mais anéis de hidrocarboneto aromático estejam fusionados (isto é, com uma ligação em comum) entre si, ou pelo menos um anel de hidrocarboneto monocíclico aromático está fusionado a um ou mais anéis cicloalquila e/ou cicloeteroalquila. Um grupo arila pode ter de 6 a 14 átomos de carbono em seu sistema de anel, que pode incluir múltiplos anéis fusionados. Em algumas modalidades, um grupo arila policíclico pode ter de 8 a 14 átomos de carbono. Qualquer posição de anel adequado do grupo arila pode estar covalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplos de grupos arila com apenas anel(éis) carbocíclico(s) aromático(s) incluem fenila, 1-naftila (bicíclico), 2-naftila (bicíclico), antracenila (tricíclico), fenantrenila (tricíclico) e grupos similares. Exemplos de sistemas de anéis policíclicos em que pelo menos um anel carbociclico aromático esteja fusionado a um ou mais anéis cicloalquila e/ou cicloeteroalquila incluem, entre outros, derivados benzo de ciclopentano (isto é, um grupo indanila, que é um sistema de anel 5,6- biciclico cicloalquila/aromático) , cicloexano (isto é, um grupo tetraidronaf tila, que é um sistema de anel 6,6-bicíclico cicloalquila/aromático), imidazolina (isto é, um grupo benzimidazolinila, que é um sistema de anel 5,6-bicíclico cicloeteroalquila/aromático) e pirano (isto é, um grupo cromenila, que é um sistema de anel 6,6-bicíclico cicloeteroalquila/aromático). Outros exemplos de grupos arila incluem os grupos benzodioxanila, benzodioxolila, cromanila, indolinila e outros. Em algumas modalidades, os grupos arila contêm opcionalmente até quatro grupos R4, -Y-R4 , -O-Y-R4, -Y- R8, ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos.

Conforme aqui usado, "heteroarila" se refere a um sistema de anel monocíclico aromático contendo pelo menos 1 heteroátomo de anel selecionado de oxigênio (0), nitrogênio (N) e enxofre (S) ou um sistema de anel policíclico, em que pelo menos um dos anéis presentes no sistema de anel seja aromático e contenha pelo menos 1 heteroátomo de anel. Quando mais de um heteroátomo de anel estão presentes, eles podem ser iguais ou diferentes. Grupos heteroarila policiclicos incluem dois ou mais anéis heteroarila fusionados entre si e anéis heteroarila monociclicos fusionados a um ou mais anéis carbociclicos aromáticos, anéis carbociclico não aromáticos e/ou anéis cicloeteroalquila não aromáticos. Um grupo heteroarila, como um todo, pode ter, por exemplo, de 5 a 14 átomos de anel e conter 1 a 5 heteroátomos de anel. 0 grupo heteroarila pode estar ligado à estrutura química definida em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Genericamente, anéis heteroarila não contêm ligações 0-0, S-S ou S-0. Entretanto, um ou mais átomos de N ou S em um grupo heteroarila podem estar oxidados (por exemplo, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tiofeno). Exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, os sistemas de anel monocíclico de 5 elementos e bicíclicos de 5 a 6 elementos mostrados abaixo: <formula>formula see original document page 109</formula>

em que T é O, S, NH, N-Y-R4, N-Y-R8 ou NR12; e Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos. Exemplos desses anéis heteroarila incluem os grupos pirrolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, quinolila, 2- metilquinolila, isoquinolila, quinoxalila, quinazolila, benzotriazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, cinolinila, 1Η-indazolila, 2H- indazolila, indolizinila, isobenzofuila, naftiridinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piridopiridazinila, tienotiazolila, tienoxazolila, tienoimidazolila e outros. Exemplos adicionais de grupos heteroarila incluem 4, 5,6,7-tetraidroindolila, tetraidroquinolinila,benzotienopiridinila, benzofuropiridinila e outros. Em algumas modalidades, os grupos heteroarila podem ser substituídos com até quatro substituintes independentemente selecionados de grupos R4, -Y-R4 , -O-Y-R4, -Y-R8, ou R12, em que Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos.

Os compostos dos presentes ensinamentos podem incluir um "grupo divalente", aqui definido como um grupo de ligação capaz de formar uma ligação covalente com duas outras frações. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem incluir um grupo C1-10 alquila divalente, como, por exemplo, um grupo metileno.

Em vários locais no presente relatório, os substituintes dos compostos são apresentados em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que a descrição inclua cada uma das e todas as subcombinações individuais dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-10 alquila" destina-se especificamente a expor individualmente C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-Cio, C2--C9, C2-C8, C2-C7, C2- C6, C2-Cs, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5 — C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10/ C8-C9 e C9-C10 alquil. A título de exemplo, o termo "grupo heteroarila de 5 a 14 elementos" destina-se especificamente a expor individualmente um grupo heteroarila com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 5-14, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-14, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-14, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-14, 8- 13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-14, 9-13, 9-12, 9-11, 9- 10, 10-14, 10-13, 10-12, 10-11, 11-14, 11-13, 11-12, 12-14, 12-13 e 13-14 átomos de anel; e a expressão "opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes" destina-se especificamente a expor individualmente um grupo químico que pode incluir 0, 1, 2, 3, 4, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 2-3, e 3-4 substituintes.

Os compostos aqui descritos podem conter um átomo assimétrico (também chamado de centro quiral), e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos ou centro assimétricos que possam, portanto, dar origem a isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros. Os presentes ensinamentos e compostos aqui apresentados incluem esses isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros (isômeros geométricos), assim como as misturas racêmicas e resolvidas, enantiomericamente puras e estereoisômeros, assim como outras dos estereoisômeros ReSe seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Isômeros ópticos podem ser obtidos em forma pura por procedimentos padronizados conhecidos por aqueles versados na técnica, que incluem a formação de sal diastereomérico, resolução cinética e síntese assimétrica. Os presentes ensinamentos também englobam isômeros eis e trans de compostos contendo frações alcenila (por exemplo, alcenos e iminas). Também se deve entender que os presentes ensinamentos englobam todos os regioisômeros possíveis, e suas misturas, que possam ser obtidos em forma pura por procedimentos de separação padronizados, conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia em coluna, cromatografia de camada fina e cromatografia líquida de alto desempenho.

Em todo o relatório, as estruturas podem ou não ser apresentadas com nomes químicos. Quando surgir alguma dúvida guanto à nomenclatura, prevalece a estrutura.

Um aspecto dos presentes ensinamentos se refere a métodos de preparação dos compostos aqui apresentados. Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser preparados de acordo com os procedimentos delineados nos esquemas abaixo, a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura, ou intermediários prontamente preparados, por emprego de métodos e procedimentos sintéticos padronizados conhecidos por aqueles versados na técnica. Métodos e procedimentos sintéticos padronizados para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais podem ser prontamente obtidos na literatura científica relevante ou em livros-texto padrões no campo. Deve-se notar que, quando são dadas condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões e outras), outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que declarado de outra forma. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes particulares ou solvente usado, mas essas condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica por procedimentos de otimização de rotina.

Aqueles versados na técnica de síntese orgânica reconhecerão que a natureza e a ordem das etapas sintéticas apresentadas podem ser variadas para fins de otimizar a formação dos os compostos aqui descritos. Os processos aqui descritos podem ser monitorizados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorizada por meios espectroscópicos, como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C) , espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível) ou espectrometria de massa, e/ou por cromatografia, como cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina.

A preparação dos compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos protetores apropriados podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica. A química dos grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesisr 4a Ed., Wiley & Sons, 2006, cuja exposição inteira é aqui incorporada por referência para todas as finalidades.

As reações dos processos aqui descritos podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser prontamente selecionados por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados tipicamente são substancialmente não reativos com os reagentes, intermediários e/ou produtos às temperaturas em que se realizam as reações, isto é, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados.

O Esquema 1 abaixo representa uma via sintética exemplificativa para a preparação de um intermediário de compostos de fórmula I.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 115</formula>

0 éster de ácido acético i é convertido em 3- oxo-butironitrila ii por reação com o ânion de acetonitrila preparado por reação de acetonitrila (CH3CN) com uma base forte como n-butil litio (n-BuLi) , em um solvente como THF. A reação de oxo-butironitrila ii com dimetilformamida-dimetil acetal (DMF-DMA) em um solvente como DMF a alta temperatura (por exemplo, 122°C) resulta na formação do intermediário bisdimetilaminometileno iii, que é convertido em 4- hidróxi-nicotinonitrila iv por reação com amônia (NH3) ou acetato de amônio (NH4OAc) em um solvente como etanol em refluxo. A reação da hidroxipiridina com oxicloreto de fósforo em refluxo (POCl3) , com ou sem DMF catalitico, durante 2 a 6 horas resulta na conversão em 4-cloro-nicotinonitrila v.

O Esquema 2 abaixo mostra um procedimento alternativo para a preparação de 3-oxo-butironitrila ii. Esse procedimento alternativo envolve a conversão de ácido acético vi no cloreto ácido correspondente por reação com um agente de cloração como cloreto de tionila (SOCl2) seguida pela reação do ânion de cianoacetato de tert-butila, preparado por reação de cianoacetato de tert-butila com uma base como hidreto de sódio (NaH), em um solvente como THF, para fornecer éster tert-butilico de ácido 2-ciano-3-oxo-butanóico vii, que sofre desproteção do éster e descarboxilação para fornecer 3-oxo-butironitrila ii, por reação com um ácido como ácido trifluoroacético (TFA). Esquema 2

<formula>formula see original document page 117</formula>

Alternativamente, conforme mostrado no Esquema 3 abaixo, o intermediário bisdimetilaminametileno Ic obtido pela reação de 3-oxo- butironitrila ii com DMF-DMA pode ser reagido com 3,4- dimetoxibenzilamina em refluxo, em um solvente como tolueno, para fornecer 1-(3,4-dimetoxibenzil)-4-oxo- 1,4-diidro-piridina-3-carbonitrila viii. A reação de viii com um excesso de LiCl em POCl3 em refluxo resulta na remoção do grupo dimetoxibenzila e na conversão na 4-cloro-nicotinonitrila ν correspondente.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 117</formula>

i) DMF-DMA

ii) Tolueno, dimetóxi benzil amina O Esquema 4 abaixo representa uma via sintética exemplificativa para a preparação de compostos de fórmula I.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 118</formula>

Para preparar compostos de fórmula I em que X é -NR3-(CH2)n-, -NR3(CO)-, -0- ou -S-, em que η = 0 - 10, uma 4-cloro-3-cianopiridina C-5 substituída ν pode ser reaqida com R1XH sob uma das seguintes condições de reação: 1) em um solvente como etanol (EtOH), propanol, butanol, 2-etoxietanol (EtEtOH), 2-metoxietanol ou 2- butoxietanol a uma temperatura elevada de 60 - 180°C, opcionalmente na presença de cloridrato de piridina (Pir.HCl); 2) usando uma base alcalina, como hidreto de sódio (NaH), em um solvente como tetraidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF) a temperaturas elevadas de 60 120°C; 3) usando um catalisador de paládio, como tris(dibenzilideno)acetona dipaládio (Pd2(dba)3), e um ligante de fosfina, como 2-dicicloexilfosfino-2'-(N, N- dimetilamino)bifenila (DavePhos) ou tributilfosfina, na presença de uma base, como fosfato de potássio (K3PO4) ou t-butóxido de potássio, a temperaturas elevadas de 80 - 150°C; 4) usando uma base orgânica como trietilamina (ΤΕΔ), piridina ou diisopropiletilamina (DIEA), em um solvente como DMF, N-metil-2-pirrolidona (NMP) ou EtEtOH, a temperaturas elevadas de 80 - 150°C; 5) usando uma base inorgânica como carbonato de césio (Cs2CO3) , em um solvente como acetonitrila (CH3CN) ou DMF, a temperaturas elevadas de 80 - 150°C.

Quando X é uma ligação covalente, os compostos de fórmula I podem ser preparados por uma reação de acoplamento de 4-cloro-3-cianopiridina C-5 substituída ν com um ácido borônico de fórmula R1B(OH)2, ou éster borônico de fórmula R1B(OR)2, em que R é um grupo alquila (por exemplo, um grupo alquila inferior), mediada por um catalisador de paládio como tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) [(Ph3P)4Pd] ou acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), em um solvente como uma mistura de dimetoxietano (DME) e bicarbonato de sódio aquoso (aq. NaHCO3) ou carbonato de sódio aquoso (aq. Na2CO3) , opcionalmente na presença de um ligante de fosfina, como trifenil fosfina (Ph3P). Alternativamente, 4-cloro-3-cianopiridina ν pode ser tratada com um estanano R1SnR3, em que R é um grupo alquila (por exemplo, um grupo alquila inferior) , para fornecer compostos de fórmula I.

Com referência ao Esquema 5 abaixo, compostos de fórmula I adicionais, em que R2 é substituído com um grupo R4 selecionado de um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alcenila e um grupo' alcinila (fórmula Ib) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I em que R2 é substituído com um grupo removível (LG), como brometo (Br), iodeto (I), cloreto (Cl) ou trifluorometano sulfonato (OTf) (fórmula Ia), conforme descrito no Esquema 5 abaixo.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 120</formula>

R4 = arila, heteroarila, alcenila, alcinila

Mais especificamente, compostos de fórmula Ib em que R4 seja um grupo arila ou um grupo heteroarila podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula Ia com um ácido borônico (R4B(OH)2), um éster borônico (R4B(OR)2, em que R é um grupo alquila inferior), ou com um reagente de estanano orgânico (por exemplo, R4SnBu3) , mediado por um catalisador de paládio (por exemplo, (Ph3P)4Pd ou Pd(OAc)2), em um solvente como uma mistura de DME e aq. NaHCO3 ou aq. Na2CO3, opcionalmente na presença de um ligante de fosfina, como Ph3P.

Da mesma forma, compostos de fórmula Ib em que R4 seja um grupo alcenila ou um grupo alcinila podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula Ia com um alceno ou alcino de fórmula R4-H ou com um ácido ou éster borônico ou um reagente de estanano orgânico na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, (Ph3P)4Pd, diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), ou Pd(OAc)2), em um solvente como DMF, NMP, dioxano ou DME, na presença de um ligante como Ph3P ou tri-o-tolilfosfina e uma base (por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3) ou Na2CO3) , opcionalmente com a adição de uma base orgânica como TEA. Uma quantidade catalitica de iodeto de cobre (I) pode ser opcionalmente usada para essa reação de acoplamento.

O Esquema 6 representa uma via sintética para a preparação de compostos de fórmula I adicionais, em que tanto R2, quanto R4 sejam grupos arila ou heteroarila, e R4 é adicionalmente substituído com uma amida (fórmula Id).

Esquema 6

<formula>formula see original document page 122</formula>

Compostos de fórmula I em que R esteja substituído por um grupo arila ou heteroarila substituído por um ácido carboxílico (fórmula Ic) podem ser tratados com uma amina de fórmula NHR10R11 na presença de um catalisador (por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil amino)fosfônio (BOP)) e uma amina orgânica (por exemplo, TEA, DIEA ou piridina) , em um solvente como MeOH ou EtOH, da temperatura ambiente a temperaturas elevadas de 50 - 80°C, para fornecer compostos de fórmula Id conforme descrito.

Compostos de fórmula I adicionais em que R2 é substituído com -O-Y-NR6R7 (fórmula If) podem ser preparados conforme representado no Esquema 7 abaixo, por tratamento de compostos de fórmula I em que R2 esteja substituído com -O-Y-LG (fórmula Ie), em que LG é Cl, Br, metanossulfonila (mesila, OMs) ou p- toluenossulfonila (tosila, OTs), com uma amina de fórmula NHR6R7, em um solvente como EtOH, DME ou DMF, opcionalmente na presença de NaI ou uma base como K2CO3.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 123</formula>

Conforme representado no Esquema 8, compostos de fórmula I em que R2 esteja substituído por -CH2- NR6YR7 (fórmula Ih) podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula I em que R2 contém uma fucnionalidade aldeido (fórmula Ig) com uma amina de fórmula HNR6YR7, na presença de um agente redutor (por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio (Na(OAc)3BH) ou cianoboroidreto de sódio), em um solvente como diclorometano (CH2Cl2) ou THF, com a adição opcional de DMF ou NMP e, de preferência, na presença de ácido acético. Compostos de fórmula I em que R2 esteja substituído por -CH2-OH (fórmula li) podem ser formados como um subproduto dessa reação de aminação redutora. Esquema

<formula>formula see original document page 124</formula>

Conforme representado no Esquema 9, compostos de fórmula I em que R2 esteja substituído por -OYR5 (fórmula Ik) podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula I em que R2 contém uma funcionalidade hidroxila (fórmula Ij) com um álcool de fórmula R5YOH sob condições de Mitsunobu. Essa reação pode ser conduzida em um solvente como THF, na presença de Ph3P e azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de di-t-butila.

<formula>formula see original document page 124</formula>

Esquema 9

Condiçoes de Mitsunobu

Compostos de fórmula I adicionais em que X não seja uma ligação podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 10, Esquema 11 e Esquema 12 abaixo. Esquema 10

<formula>formula see original document page 125</formula>

Uma mistura de 3-aminobut-2-enonitrila ix é aquecida em ácido (por exemplo, HCl aquoso) para fornecer acetoacetonitrila x. Acetoacetonitrila χ é tratada com t-butoxibis(dimetil amino)metano e DMF-DMA a uma temperatura elevada, para fornecer 5- (dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metileno]-3-oxopent-4- enonitrila xi, que é, então, tratada com acetato de amônio em EtOH em refluxo, para produzir 4- hidroxinicotinonitrila xii. (Uma sintese alternativa de 4-hidroxinicotinonitrila foi relatada na literatura: Broekman, F. W. et al. , Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Basr 81: 792-796 (1962)). Uma mistura de 4- hidroxinicotinonitrila xii, iodo e NaOH em água é aquecida durante uma noite, para fornecer 4-hidróxi-5- iodonicotinonitrila xiii, que é, então, tratada com POCl3 a uma temperatura elevada, para fornecer 4-cloro- 5-iodonicotinonitrila xiv. 0 intermediário xiv pode ser, então, tratado com R1XH, em que X não é uma ligação (por exemplo, R1NH2, R1OH, R1SH e outros) , para fornecer a 5-iodo-nicotinonitrila 4-substituída xv. Um tratamento adicional com um ácido borônico R B(OH)2/ éster de ácido borônico R2B(OR)2 ou estanano R2SnR3 (em que R, em cada caso, é um grupo alquila inferior) fornece compostos de fórmula I. Alternativamente, o intermediário xiv pode ser tratado com um ácido borônico R2B(OH)2, um éster de ácido borônico R2B(OR)2 ou um estanano R2SnR3 (em que R, em cada caso, é um grupo alquila inferior) , seguido pela reação com R1XH, para fornecer compostos de fórmula I.

Esquema 11

<formula>formula see original document page 126</formula>

Conforme representado no Esquema 11, o tratamento de 4-cloro-5-iodonicotinonitrila xiv com um agente oxidante, de preferência peróxido de hidrogênio, em ácido trifluoroacético a temperaturas de 0 - 50°C, fornece 4-cloro-5-iodo-1-óxi-nicotinonitrila xiv'. A adição de R1XH sob as condições previamente indicadas fornece compostos de fórmula xv'. A adição de um ácido borônico, éster ou um organoestanano sob as condições previamente indicadas fornece compostos de fórmula I'.

Esquema 12

<formula>formula see original document page 127</formula>

Conforme mostrado no Esquema 12, o tratamento de compostos de fórmula ν com CsF em um solvente como DMF fornece o análogo 4-fluoro xvi. O deslocamento subseqüente do grupo 4-fluoro com R1XH em um solvente como DMSO fornece compostos de fórmula I.

Aspectos dos presentes ensinamentos podem ser melhor compreendidos à luz dos exemplos a seguir, que não devem ser tomados de forma alguma como limitativos do âmbito dos presentes ensinamentos.

Mais especificamente, os exemplos a seguir ilustram várias vias sintéticas que podem ser usadas para preparar compostos de fórmula I. As condições de HPLC usadas nos exemplos são relacionadas a seguir:

(a) coluna: Prodigy 0DS3, 4,6 χ 150 mm, da Fenomenex (Torrance, CA); fase móvel A: 0,02% de ácido trifluoroacético (TFA) em água; fase móvel B: 0,02% de TFA em CH3CN, 10 - 95% de B em 20 minutos (min) ; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; temperatura da coluna: 40°C; comprimento de onda de detecção: 215 nm;

(b) coluna: Prodigy ODS3, 4,6 χ 150 mm, da Fenomenex (Torrance, CA); fase móvel A: 0,02% de ácido trifluoroacético (TFA) em água; fase móvel B: CH3CN, 10 - 90% de B; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; comprimento de onda de detecção: 215 nm;

(c) coluna: Prodigy ODS3, 4,6 χ 150 mm, da Fenomenex (Torrance, CA); fase móvel A: 0,02% de ácido fórmico em água; fase móvel B: 0,02% de ácido- fórmico em acetonitrila, 10 - 95% de B em 3 min, 95 - 10% de B em 1 min; temperatura da coluna: 40°C; comprimento de onda de detecção: 215 nm;

(d) coluna: YMC C18, 4,6 χ 50 mm, 5 mícrons, da YMC (Kyoto, Japão); fase móvel A: 90% de ág"ua + 10% de MeOH + 0,02% de H3PO4; fase móvel B: 90% d«e MeOH + 10% de água + 0,02% de H3PO4, 1 - 100% de B em 2 min, até 10 min a 100% de B, então, 100 - 1% de B em 1 min;

(e) coluna: Aquasil C18, 2,1 χ 50 mm, da Thermo Fisher Scientific, Inc. (Waltham, MA); 5,5 min de gradiente de CH3CN em água/ácido fórmico; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; comprimento de onda de detecção: 254 nm;

(f) coluna: Xterra MS C18, 3,5 μm, 2,1 χ 30 mm, da Waters Corp. (Milford, MA); 5 min de gradiente de CH3CN em água/ácido fórmico; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; comprimento de onda de detecção: 215 nm;

(g) coluna: Prodigy ODS3, 4,6 χ 150 mm, da Fenomenex (Torrance, CA) ; 20 min de gradiente de CH3CN em água/TFA; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; comprimento de onda de detecção: 215 nm;

(h) coluna: Prodigy 0DS3, 4,6 χ 150 mm, da Fenomenex (Torrance, CA) ; 20 min de gradiente de metanol (MeOH) em água/TFA; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; comprimento de onda de detecção: 215 nm;

(i) coluna: XBridge C18, 4,6 χ 50 mm, da Waters Corp. (Milford, MA); 5,5 min de gradiente de CH3CN em água/ácido fórmico; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; comprimento de onda de detecção: 254 nm;

(j) coluna: Pursuit® PFP, 4,6 χ 150 mm, da Varian, Inc. (Paio Alto, CA) ; 20 min de gradiente de CH3CN em água/TFA; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; comprimento de onda de detecção: 215 nm; e (k) coluna: Aquasil C18, 2,1 χ 50 mm, da Thermo Fisher Scientific, Inc. (Waltham, MA); fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água; fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em CH3CN, 0 - 100% de B em 2,5 5 min; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; temperatura da coluna: 40°C; comprimento de onda de detecção: 254 nm.

Exemplo 1: Preparação de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 101

Uma solução de ácido 3,4-dimetoxifenil acético (50 mM) em MeOH (100 mL) com ácido sulfúrico concentrado (H2SO4 conc., 1 mL) ou ácido clorídrico concentrado (HCl conc.) foi aquecida ao refluxo durante uma noite. A concentração até secar em um evaporador rotativo e bomba de alto vácuo durante uma noite forneceram o éster como um óleo que foi usado diretamente na etapa seguinte.

A um balão de fundo redondo com três gargalos de 1,0 L, adicionaram-se 50 mL de THF, e a mistura de reação foi resfriada a -78°C. Butil litio (BuLi, 1,6 M, 14,4 mL, 23 mmoles) foi adicionado gota a gota, mantendo-se a temperatura abaixo de -70°C. Acetonitrila (1,3 mL, 25 mmoles) em 30 mL de THF foi adicionado gota a gota ao balão enquanto se agitava e resfriava. Após 2 horas (h) de agitação, éster metilico de ácido (3,4- dimetoxifenil)acético (2,3 g, 11 mmoles) foi adicionado à mistura coloidal branca resultante no balão. A mistura de reação foi agitada durante mais 2 h, seguido pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (NH4Cl, 75 mL) a -78°C. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio (Na2SO4), filtrada para remover o agente de secagem e evaporada até secar para fornecer o produto bruto. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo-se com 30 - 70% de acetato de etila (EtOAc) em hexanos, para fornecer 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo- butironitrila na forma de um óleo âmbar solidificável, 1,8 g (75%).

A uma solução de 4-(3, 4-dimetoxifenil)-3-oxo- butironitrila (5,0 g, 23 mmoles) em DMF (12 mL), adicionou-se dimetilformamida-dimetilacetal (DMF-DMA, 13,5 mL, 101 mmoles), e a solução foi aquecida a 122°C durante uma noite. A concentração em um evaporador rotativo sob alto vácuo forneceu um sólido vermelho laranja. Esse sólido foi dissolvido em EtOH (100 mL), e se adicionou um excesso de acetato de amônio, e a mistura de reação foi aquecida a 85°C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente (Τ.A.) durante 1 h, então, os sólidos foram coletados por filtração e lavados com EtOH (frio), para fornecer 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-hidroxinicotinonitrila (4,1 g, 69%) como um sólido marrom. 0 filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo, e o resíduo foi purificado em sílica gel com 0 - 25% de MeOH em CH2Cl2 para fornecer uma quantidade adicional de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-hidroxinicotinonitrila.

Uma solução de 5-(3,4-dimetoxifenil)-A- hidroxinicotinonitrila (4 g, 15,7 mmoles) em oxicloreto de fósforo (POCl3, 25 mL) foi aquecida a 125°C durante 1,5 h, então, resfriada à T.A. e vertida em uma mistura de gelo/hidróxido de sódio a 3 N (NaOH)/EtOAc. A mistura foi agitada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer 4-cloro- 5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila (3,9 g, 91%) como um sólido marrom.

Uma mistura de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila (824 mg, 3 mmoles), 5-aminoindol (396 mg, 3 mmoles) e Pir.HCl (345 mg, 3 mmoles) em EtEtOH (25 mL) foi aquecida ao refluxo durante 8 h, resfriada à T.A. e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel, eluindo-se com 0 - 25% de MeOH em CH2Cl2 para fornecer 977 mg (88% de rendimento) de um óleo marrom amarelado, que foi triturado com MeOH/éter etilico para fornecer 525 mg (47%) de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 101 como um sólido marrom amarelado. MS 371,2 (M+H), tempo de retenção de HPLC: 1,70 min (a) .

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 101 e usando-se a amina apropriada na última etapa, prepararam-se os compostos da Tabela 2.

TABELA 2

<table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table>

Exemplo 2: Preparação de 5-(3-bromofenil)-4- (lH-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 113

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 4-cloro-5-(3,4 - dimetoxifenil) nicotinonitrila (Exemplo 1), 5-(3- bromofenil)-4-cloronicotinonitrila foi preparada a partir de ácido 3-bromofenilacético. 5-(3-Bromofenil)- 4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 113 foi, então, preparada usando-se dois métodos.

Método A: Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 101 (Exemplo 1), o composto do titulo foi preparado a partir de 5-(3-bromofenil)-4-cloronicotinonitrila e purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel, eluindo-se com 0 - 25% de MeOH em CH2Cl2- MS: 389, 0 (M+H) , tempo de retenção de HPLC: 1,92 min (a) .

Método B: Uma solução de 5-(3-bromofenil)-4- cloronicotinonitrila (4,42 g, 15 mmoles), 5-aminoindol (1,99 g, 15 mmoles) em EtEtOH (44 mL) foi aquecida ao refluxo durante 12 h, então, resfriada à T.A. A mistura de reação foi vertida em solução aq. saturada de NaHCO3, com o que o produto bruto precipitou. Este foi filtrado, e o sólido bruto foi dissolvido em CH2Cl2, secado sobre Na2SO4, concentrado e purificado por cromatografia flash em silica gel, eluindo-se com EtOAc/hexano a 1:1 para fornecer 4,2 g (72% de rendimento) do composto do titulo como um sólido amarelo em espuma. MS: 389,0 (M+H), tempo de retenção de HPLC: 1, 92 min <a) .

Exemplo 3: Preparação de 5-(3-bromofenil)-4- (lH-indol-4-ilamino) nicotinonitrila 114 Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 2, Método B, 5-(3-bromofenil)-4 - (lH-indol-4-ilamino) nicotinonitrila foi preparada a partir de 5-(3-bromofenil)-4-cloronicotinonitrila e 4- aminoindol. MS: 389,2 (M+H).

Exemplo 4: Preparação de 5-(2-bromofenil)-4 - (lH-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 115

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação da 4-cloro-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila (Exemplo 1), 5-(2- bromofenil)-4-cloronicotinonitrila foi preparada a partir de ácido 2-bromofenilacético. Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Exemplo 2, Método Β) , 5-(2- bromofenil)-4 -(lH-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 115 foi preparada a partir de 5-(2-bromofenil)-4 - cloronicotinonitrila. MS: 389,0 (M+H).

Exemplo 5: Preparação de 5-(4-bromofenil)-4- (lH-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 116 Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação da 4-cloro-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila (Exemplo 1), 5-(4- bromofenil)-4-cloronicotinonitrila foi preparada a partir de ácido 4-bromofenilacético. Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Exemplo 2, Método Β) , 5-(4- bromofenil)-4 -(lH-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 116 foi preparada a partir de 5-(4-bromofenil)-4- cloronicotinonitrila. MS: 389,0 (M+H).

Exemplo 6: Preparação de 5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil]-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 478

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Método Β), preparou-se 5-[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]-4-[(4- metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila. Tempo de retenção de HPLC: 8,0 min (g) ; faixa de fusão: 208 - 210°C; e HRMS: 429,19278.

Exemplo 7: Preparação de 5-(3'-aminobifenil- 3-il)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 117

Uma mistura de 5-(3-bromofenil)-4-(1H-indol- 5-ilamino) nicotinonitrila 113 (39 mg, 0,1 mmol), (Ph3P)4Pd (2,3 mg, 0,002 mmoles) e Na2CO3 aq. a 2M (0,1 mL) em DME (2 mL) foi desgaseif içada borbulhando-se nitrogênio durante 5 min, então, adicionou-se ácido 3- aminofenilborônico (17 mg, 0,11 mmoles), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 12 h. Depois de resfriar à Τ.Δ., a mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparatória para fornecer 5- (3'-aminobifenil-3-il)-4-(lH-indol-5-ilamino) nicotino- nitrila 117. MS: 402 (M+H), tempo de retenção de HPLC: 1, 72 min (a) .

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 117, os compostos 118 - 150 na Tabela 3 foram sintetizados a partir de 5-(3-bromofenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 113, 5-(3-bromofenil)-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila 114, 5-(2-bromofenil)-4-(1H- indol-5-ilamino) nicotinonitrila 115 ou 5-(4- bromofenil)-4 -(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 116 e o ácido borônico apropriado.

TABELA 3

<table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table>

Exemplo 8: Preparação de 4-(1H-indol-5- ilamino)-5-(3-nitrofenil) nicotinonitrila 151

Ácido 3-nitrofenil acético (9,5 g, 52 mmoles) e cloreto de tionila (20 mL) foram agitados durante uma noite à T.A., então, evaporados até secar. Em um balão separado, NaH (dispersão em óleo a 60%, 5,5 g, 1,4 mmoles) foi posto em suspensão em THF (100 mL) , e a mistura foi resfriada a 0°C, e se adicinou cianoacetato de tert-butila (8,8 g, 62 mmoles). Após 15 min, adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 3- nitrofenilacetila como acima em THF. A mistura de reação foi deixada aquecer à T.A. e agitada durante 4 h, finalizada pela adição de salmoura e extraída com EtOAc (2 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentrados. 0 resíduo foi 1usado na etapa sequinte sem purificação adicional.

A uma solução de éster tert-butíIico de ácido 2-ciano-4-(3-nitrofenil)-3-oxo-butírico (9,5 g, 31 mmoles) em tolueno (40 mL), adicionou-se TFA (4 mL) , e a solução foi aquecida ao refluxo durante 2h, então, o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para fornecer 4,0 g de 4-(3-nitrofenil)-3-oxo-butironitrila (37% em 2 etapas).

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 101 (Exemplo 1), 4-( 3-nitrofenil)-3-oxo-butironitrila foi convertida em 4- (lH-indol-5-ilamino)-5-(3-nitrofenil)-nicotino- nitrila 151. MS: 356 (M+H), tempo de retenção de HPLC: 2, 50 min (a). Exemplo 9: Preparação de N-{3-[5-ciano-4-(IH- indol-5-ilamino)piridin-3-il]fenil} acetamida 152

A uma solução de 4-(lH-indol-5-ilamino)-5-(3- nitrofenil) nicotinonitrila 151 (9 mg, 0,025 mmoles) em MeOH (1 mL) , adicionaram-se hidrazina (20 μl,) e Níquel Raney (2-5 mg) . A mistura foi agitada durante 2 h, então, filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto reduzido bruto, que foi, então, dissolvido em CH2Cl2 (1 mL) e piridina (20 μl.) , e se adicionou cloreto de acetila (20 μl) . Depois de agitar durante 1 h, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o composto do título (4 mg). MS: 366, 0 (M+H) , tempo de retenção de HPLC: 1,61 min (a).

Exemplo 10: Preparação de 4 -(lH-índol-4- ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil] nicotino- nitrila 153

A uma solução sob agitação de ácido 3- hidróxi-4-metoxifenil acético (24,8 g, 136 mmoles) em 200 mL de MeOH, adicionou-se 1 mL de H2SO4, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante uma noite. O metanol foi removido por evaporação a vácuo, e o resíduo foi vertido em solução saturada de NaHCO3 e extraído com EtOAc (3 χ 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com salmoura, secados sobre MgS04 anidro, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer 23,9 g (90% de rendimento) de éster metílico de ácido 3-hidróxi-4-metoxifenil acético como um óleo amarelo.

A uma solução sob agitação de éster metílico de ácido 3-hidróxi-4-metoxifenil acético (5,0 g, 25,5 mmoles), iodeto de tetrabutilamônio (TBAI, 0,941 g, 2,5 mmoles) e éter 2-bromoetilmet í Iico (4,6 mL, 50,9 mmoles) em 150 mL de acetona, adicionou-se Cs2CO3 (17,4 g, 53,4 mmoles) . A mistura foi agitada durante 21,5 h ao refluxo. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer 8,15 g de um óleo laranja, que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindo-se com 10 - 50% EtOAc em hexano, para fornecer 5,33 g (82% de rendimento) de éster metílico de ácido 4-metóxi-3-(2-metoxietóxi) fenilacético como um óleo amarelo claro.

A um balão de fundo redondo com três gargalos de 250 mL, adicionaram-se 10 mL de THF anidro, e se resfriuo a -78°C. Adicionou-se n-butil lítio (2,5 M em hexano, 8,06 mL, 12,9 mmoles), e a mistura foi agitada durante 5 min. CH3CN anidro (0,696 mL, 13,3 mmoles) em 5 mL de THF anidro foi adicionado gota a gota a -78°C.

Após 1 h de agitação, éster metilico de ácido 4-metóxi- 3-(2-metoxietóxi)fenilacético (1,10 g, 4,3 mmoles) em 10 mL de THF anidro foi adicionado gota a gota à mistura coloidal branca resultante. A mistura de reação foi agitada durante mais 2 h, seguido pela adição de solução saturada de NH4Cl a -78°C. A solução foi aquecida à T.A., diluída com 100 mL de água e extraída com EtOAc (3 χ 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSO4 anidro, filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindo-se com um gradiente de 30 - 60% de EtOAc em hexanos para fornecer 769 mg (68% de rendimento) de 4- [4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-3-oxo-butironitrila como um óleo incolor.

A uma solução sob agitação de 4-[4-metóxi-3- (2-metoxietóxi)fenil]-3-oxo-butironitrila (9,91 g, 34,5 mmoles) em 20 mL de DMF anidro, adicionou-se DMF-DMA (20,2 mL, 152 mmoles). A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 15 h e foi concentrada a vácuo. 0 material bruto foi misturado com 3,4- dimetoxibenzilamina (0,687 mL, 41,4 mmoles) em 20 mL de tolueno anidro, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia flash em silica gel, eluindo-se com um gradiente de 50 100% EtOAc/hexano para fornecer 8,5 g (55% de rendimento) de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-5-[4-metóxi-3-(2- metoxietóxi)fenil]-4-oxo-l, 4-diidro-piridina-3- carbonitrila como uma espuma amarela/laranja.

Uma solução de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-5-[4- metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-4-oxo-1,4-diidro- piridina-3-carbonitrila (300 mg, 0,666 mmoles) e cloreto de litio (LiCl, 254 mg, 6 mmoles) em 2,5 mL de POCl3 foi aquecida ao refluxo durante 2,5 h. O excesso de POCl3 foi removido por evaporação a vácuo e foi, então, co-evaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de acetato de etila e lavado com hidróxido de sódio aquoso a 1N gelado. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSCu anidro, filtrada e concentrada a vácuo, e o sólido resultante foi triturado com álcool isopropílico para fornecer 166 mg (78% de rendimento) de 4-cloro-5-[4-metóxi-3-(2- metoxietóxi)fenil]-nicotinonitrila como um sólido esbranquiçado. A uma solução sob agitação de 4-cloro-5- [4- metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-nicotinonitrila (100 mg, 0,313 mmoles), 4-aminoindol (62 mg, 0,47 mmoles), DavePhos (37 mg, 0, 094 mmoles) e K3PO4 (99,8 mg, 0,47 mmoles) em 4 mL de éter etileno glicol metílico anidro, adicionou-se Pd2(dba)3 (28,7 mg, 0,031 mmoles). A mistura foi aquecida a 90°C durante 2 h, então, resfriada, filtrada através de celite, concentrada a vácuo e cristalizada por titulação com éter/hexano para fornecer 42,5 mg (33% de rendimento) do composto do titulo 153 como um sólido castanha. MS: 415,1 (M+H), tempo de retenção de HPLC: 7.70 min (b).

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 153 e usando-se a amina apropriada, foram preparados os compostos da Tabela 4.

TABELA 4

<table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table>

Exemplo 11: Preparação de 4-(1H-indol-4- ilamino)-5-[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil] nicotino- nitrila 159

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do éster metilico de ácido 4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenilacético no Exemplo 9, [3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]acetato de etila foi preparado a partir de éster etílico de ácido 4-hidróxi- 3-metoxifenilacético. 4-(lH-Indol-4-ilamino)-5-[3-

metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila 159 foi, então, preparada seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação da 4-(lH-indol-4-ilamino)- -[4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-nicotinonitrila 153 (Exemplo 9). MS: 415,2 (M+H), tempo de retenção de HPLC: 7, 9 min (b) .

O compostos da Tabela 5 foram preparados seguindo-se os procedimentos descritos para a preparação do composto 153 a partir de 4-cloro-5-[3- metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila.

TABELA 5

<table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table>

Exemplo 12: Preparação de 4-(lH-indol-4- ilamino)-5-[3-(2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila 164

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 9, 4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[3-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila 164 foi preparada a partir de ácido 3-hidroxifenilacético. MS: 385,2 (M+H), tempo de retenção de HPLC: 7.10 min (b).

Exemplo 13: Preparação de 5—[3—(2— cloroetóxi)fenil]-4-(1H-indol-4-ilamino)-nicotino- nitrila 165

A uma solução sob agitação de éster metilico de ácido 3-hidroxifenilacético (22,6 g, 136 mmoles) e p-toluenossulfonato de 2-cloroetila (40 g, 171 mmoles) em 900 mL de acetona, adicionou-se Cs2CO3 (88,8 g, 272 mmoles), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi, então, resfriada, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindo-se com um gradiente de 0 - 7% de EtOAc em hexanos para fornecer 28,9 g (90% de rendimento) de éster metílico de ácido [3-(2-cloroetóxi)fenil]-acético como um óleo incolor.

A um balão de fundo redondo com três gargalos de 1,0 L, adicionaram-se 150 mL de THF anidro e se resfriou a -78°C. n-Butil litio (2,5 M em hexano, 52,5 mL, 131 mmoles) foi adicionado gota a gota. CH3CN anidro (7,2 mL, 138 mmoles) em 150 mL de THF anidro foi subseqüentemente adicionado gota a gota ao balão enquanto se agitava e resfriava. Após 1 h de agitação, éster metílico de ácido [3-(2-cloroetóxi)fenil]-acético (15 g, 66 mmoles) em 20 mL de THF anidro foi adicionado gota a gota à mistura coloidal branca resultante no balão. A mistura de reação foi agitada durante mais 2 h, seguido pela adição de uma mistura a 4:1 de MeOH:ácido acético (AcOH) a -78°C. A solução foi diluída com 500 mL água e extraída com EtOAc (4 χ 150 mL). A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O AcOH residual foi removido por concentração a vácuo com tolueno. O resíduo foi passado através de sílica gel, eluindo-se com CH2Cl2 para fornecer 4-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-3- oxo-butironitrila como um sólido esbranquiçado, 16,0 g (99% de rendimento).

A uma solução sob agitação de 4 —[3— (2 — cloroetóxi)fenil]-3-oxo-butironitrila (16,0 g, 67,0 mmoles) em 100 mL DMF anidro, adicionaram-se DMF-DMA (19,7 mL, 148 mmoles) e TEA (9,4 mL, 67,0 mmoles), e a solução foi aquecida a 100°C durante 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, passado através de Magnesol® e concentrado. O material bruto foi, então, agitado com 3,4-dimetoxibenzilamina (11 mL, 74 mmoles) em 100 mL de tolueno anidro ao refluxo durante 2 h. A reação foi resfriada, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluindo-se com EtOAc para fornecer 11,8 g (41% de rendimento) de 5 — [3- (2 — cloroetóxi)fenil]-1-(3, 4-dimetoxibenzil)-4-oxo-l,4- diidro-piridina-3-carbonitrila como um sólido esbranquiçado.

Uma solução de 5-[3-(2-cloroetóxi)-fenil]-1- (3,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-l, 4-diidro-piridina-3- carbonitrila (2,5 g, 5,9 mmoles) e LiCl (2,3 g, 53 mmoles) em 22 mL de POCl3 foi aquecida ao refluxo durante 2,5 h. O excesso de POCI3 foi removido por concentração a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de CH2Cl2 e lavado com NaOH a 3 N gelado. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia flash em silica gel, eluindo-se com 30% de EtOAc em hexanos para fornecer 1,3 g (75% de rendimento) de 4-cloro-5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]

nicotinonitrila como um sólido esbranquiçado.

A uma solução sob agitação de 4-cloro-5-[3- (2-cloroetóxi)fenil]-nicotinonitrila (200 mg, 0,68 mmoles), 4-aminoindol (135 mg, 1 mmoles), DavePhos (80 mg, 0,20 mmoles), e K3PO4 (216 mg, 1 mmol) em 4 mL éter etileno glicol metilico anidro, adicionou-se Pd2(dba)3 (62 mg, 0,07 mmoles). A mistura foi aquecida a 90°C durante 2 h, então, resfriada, filtrada através de celite, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia flash em silica gel, eluindo-se com um gradiente de 5 - 50% de MeOH em CH2Cl2 para fornecer 155 mg (59% de rendimento) de 5-[3-(2- cloroetóxi)fenil]-4-(lH-indol-4-ilamino)-nicotino- nitrila 165 como um sólido castanha. MS: 389,1 (M+H), tempo de retenção de HPLC: 9,60 min (a) .

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 165, foram preparados os compostos 166 e 167 da Tabela 6 a partir de 4-cloro-5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-nicotinonitrila.

TABELA 6

<table>table see original document page 158</column></row><table>

Exemplo 14: Preparação de 4 -(1H-indol-4- ilamino)-5-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil} nicotinonitrila 168

Método A: Uma solução sob agitação de 5—[3 — (2-cloroetóxi)fenil]-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotino- nitrila 165 (100 mg, 0,26 mmoles) e N-metilpiperazina (262 mg, 2,6 mmoles) em 2,5 mL de EtOH foi aquecida a 105°C durante 7 h. A reação foi resfriada, vertida em 25 mL de água e esfriada a 0°C. O sólido foi filtrado e secado a vácuo a 50°C durante uma noite, para fornecer 40 mg (34% de rendimento) do composto do titulo como um sólido marrom. Método Β: Uma mistura de 5-[3-(2-cloroetóxi) fenil]-4-(lH-indol-4-ilamino) nicotinonitrila 165 (150 mg, 0,39 mmoles), N-metilpiperazina (390 mg, 3,9 mmoles) e NaI (quantidade catalitica) em DME (2,0 mL) foi aquecida ao refluxo durante durante uma noite. A mistura de reação foi dividida entre NaHCO3 saturado e CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia flash em silica gel, eluindo-se com um gradiente de 2 - 15% de MeOH em CH2Cl2 para fornecer 141 mg (79% de rendimento) do composto do titulo como um sólido esbranquiçado.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Método A para a preparação do composto 168, foram preparados os compostos 169 - 171 da Tabela 7 a partir de 5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-4-(lH-indol-4- ilamino) nicotinonitrila 165; os compostos 172 e 173 foram preparados a partir de 5-[ 3-(2-cloroetóxi)fenil]- 4-(1H-indol-6-ilamino) nicotinonitrila 166; e os compostos 174 e 175 foram preparados a partir de 5 — [3 — (2-cloroetóxi) fenil]-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotino- nitrila 167. Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Método B para a preparação do composto 168, foram preparados os compostos 176 to 177 da Tabela 7 a partir de 5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila 167.

TABELA 7

<table>table see original document page 160</column></row><table> <table>table see original document page 161</column></row><table>

Exemplo 15: Preparação de 5—[3—(2- cloroetóxi)-4-metoxifenil]-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 178

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 12, 4-cloro-5-[3-(2-cloroetóxi)-4- metoxifenil] nicotinonitrila foi preparada a partir de (3-hidróxi-4-metoxifenil)acetato de metila. Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Exemplo 2, Método Β) , 5- [3- (2- cloroetóxi)-4-metoxifenil] -4-(lH-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 178 foi preparada a partir de 4-cloro- 5-[3-(2-cloroetóxi)-4-metoxifenil]-nicotinonitrila. MS: 419,1 (M+H); faixa de fusão: 153-155°C.

Seguindo-se os procedimentos para a preparação do composto 168 (Exemplo 13, Método A), os compostos 179-183 da Tabela 8 foram preparados a partir de 5-[3-(2-cloroetóxi)-4-metoxifenil]-4 -(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila 178.

TABELA 8

<table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table>

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 168 (Exemplo 13, Método Β), foram preparados os compostos da Tabela 9.

TABELA 9

<table>table see original document page 163</column></row><table> <table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table>

Exemplo 16: Preparação de 4 -(1H-indol-5- iIamino)-5—(3—{5—[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2- tienil}fenil) nicotinonitrila 184

A 5-[3-(5-formil-2-tienil)fenil]-4-(1H-indol- 5-ilamino) nicotinonitrila 150 (100 mg, 0,238 mmoles) em CH2Cl2 (5 mL) e NMP (0,5 mL), resfriada com um banho de água gelada, adicionou-se Na(OAc)3BH (264 mg, 1,2 mmoles) e N-metilpiperazina (133 μL, 1,2 mmoles). A mistura resultante foi agitada à T.A. durante uma noite e dividida entre CH2Cl2 e NaHCO3 aq. . Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por TLC preparatória, eluindo-se com 10% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer 63 mg (53% de rendimento) do composto do titulo como um sólido amarelo claro. MS: 505,2 (M+H); faixa de fusão: 120-123°C.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 184, os compostos 185 - 187 da Tabela 10 foram preparados a partir de 5-[3-(5-formil-2-tienil)fenil]-4 -(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila 150.

TABELA 10

<table>table see original document page 170</column></row><table> Exemplo 17: Preparação de 5-(3-bromo-4- metoxifenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 188 Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 1, 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-. cloronicotinonitrila foi preparada a partir de (3- bromo-4-metoxifenil)acetato de metila. Seguindo-se procedimentos análogos aos acima descritos para a preparação do composto 101 (Exemplo 1), 5-(3-bromo-4- metoxifenil)-4-cloronicotinonitrila foi tratada com 5- aminoindol para produzir 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4- (1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 188. MS: 419,2 (M+H); faixa de fusão: 148-150°C.

Os compostos 189 - 193 da Tabela 11 foram preparados a partir de 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-(1H- indol-5-ilamino) nicotinonitrila 188 e o ácido borônico apropriado seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 114 (Exemplo 6).

TABELA 11

<table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table>

Exemplo 18: Preparação de 5 —[3 — benziloxifenil]-4-(lH-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 194

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 1, 5-(3-benziloxifenil)-4- cloronicotinonitrila foi preparada a partir de (3- benziloxifenil)acetato de metila. Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Exemplo 2, Método Β) , 5- [3 — benziloxifenil]-4-(lH-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 194 foi preparada a partir de 5-( 3-(benzilóxi)fenil)-4- cloronicotinonitrila. MS: 417,3 (M+H); faixa de fusão: 165-166°C.

Exemplo 19: Preparação de 5-[4- benziloxifenil]-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 195

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 1,5-( 4-benziloxifenil)-4- cloronicotinonitrila foi preparada a partir de (4- benziloxifenil)acetato de metila. Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Exemplo 2, Método Β), 5—[4 — benziloxifenil]-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila 195 foi preparada a partir de 5-( 4-benziloxifenil)-4- cloronicotinonitrila. MS: 417,1; faixa de fusão: 163- 165°C.

Exemplo 20: Preparação de 3'- [ 5-ciano-4-(1H- indol-5-ilamino)piridin-3-il]-N-metilbifenil-4- carboxamida 196

A uma solução de ácido 3'- [ 5-ciano-4-(1H- indol-5-ilamino)piridin-3-il]bifenil-4-carboxiIico 134 (40 mg, 0,09 mmoles) e BOP (41 mg, 0,09 mmoles) em DMF (1 mL), adicionou-se solução de metilamina em MeOH (2M, 47 μl,, 0,09 mmoles) seguido por TEA (19 μl,, 0,14 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 12 h à T. A. A mistura de reação bruta foi, então, dissolvida em sulfóxido de dimetila (DMSO, 1 mL) e purificada por HPLC de fase reversa, para fornecer 16 mg 3'-[5-ciano- 4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3-il]-N-metiIbifeni1-4 - carboxamida 196 (39%). MS: 444,2 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 2,10 min (a).

Os compostos 197 - 214 da Tabela 12 foram preparados a partir de ácido 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5- ilamino)piridin-3-il]bifenil-4-carboxílico 134 usando- se um procedimento análogo ao acima descrito. Da mesma forma, os compostos 215 e 216 da Tabela 12 foram preparados a partir de ácido 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-4- ilamino)piridin-3-il]bifenil-4-carboxíIico 135 usando- se um procedimento análogo ao acima descrito.

TABELA 12

<table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table> <table>table see original document page 177</column></row><table>

Exemplo 21: Preparação de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-[(7-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 217

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Exemplo 2, Método Β), o composto do titulo foi preparado a partir de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila e 5- amino-7-metilindol. MS: 385,3 (M+H).

Exemplo 22: Preparação de 5-(3,4 - dimetoxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 218

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Exemplo 2, Método Β), 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol- 5-il)amino] nicotinonitrila 218 foi preparada a partir de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila e 5- amino-4-metilindol. MS: 385,2 (M+H); faixa de fusão: 130-133°C.

Exemplo 23: Preparação de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-[1H-indol-5-ila(metil)amino] nicotinonitrila 219

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 113 (Exemplo 2, Método Β), 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[1H-indol-5-il (metil)amino] nicotinonitrila 219 foi preparada a partir de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila e (lH-indol-5-il)-metilamina. MS: 385,1; faixa de fusão: 224-22 6°C (decomp).

Exemplo 24: Preparação de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5-ilóxi) nicotinonitrila 220 Uma mistura de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila (120 mg, 0,44 mmoles), 5-hidroxiindol (71 mg, 0,53 mmoles) e K2CO3 (91 mg, 0,66 mmoles) em CH3CN (4,0 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 h. Depois de resfriar à T.A., a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter contendo MeOH, para fornecer 121 mg (74%) de 5-( 3,4-dimetoxifenil)-4-(1H- indol-5-ilóxi) nicotinonitrila 220 como um sólido castanha. MS: 372,2; faixa de fusão: 192-194°C.

Exemplo 25: Preparação de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5-il) nicotinonitrila 221

Uma mistura de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila (120 mg, 0,44 mmoles), ácido indol-5- borônico (77 mg, 0,48 mmoles), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmoles) e NaHCO3 saturado aquoso (3 mL) em DME (4,0 mL) foi aquecida ao refluxo durante 5 h. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer um xarope marrom, que foi purificado por cromatografia de camada fina preparatória, eluindo-se com 3% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer 94 mg (61%) de 5- (3,4-dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5-il) nicotinonitrila 221 como um sólido esbranquiçado. MS: 356,2 (M+H); faixa de fusão: 215-217°C.

Exemplo 26: Preparação de 5-(1-benzofuran-2- il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 222

Uma mistura de 3-aminobut-3-enonitrila (100 g, 1,22 mol) e HCl conc. (125 mL) em água (125 mL) foi aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada à T.A. e filtrada para remover o sólido. 0 filtrado foi extraído com EtOAc, e os extratos combinados foram secados sobre Na2S04 e concentrados para fornecer um resíduo semi- sólido, que foi destilado sob vácuo para fornecer 77,4 g (76%) de acetoacetonitrila (73-77°C/3-5 mmHg).

Uma mistura de acetoacetonitrila (41 g, 493 mmoles), t-butoxibis(dimetilamino)metano (86 g, 493 mmoles) e DMF-DMA (263 mL, 1,97 mol) foi aquecida a IOO0C durante uma noite e evaporada para remover os voláteis. O resíduo foi triturado com hexanos/éter (1:1), e os sólidos foram coletados por filtração e lavados com hexanos/éter (1:1) e uma quantidade mínima de EtOAc para fornecer 64,3 g (67%) de 5- (dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metileno]-3-oxopent-4- enonitrila como um sólido amarelo claro, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Uma mistura de 5-(dimetilamino)-2- [(dimetilamino)metiIeno]-3-oxopent-4-enonitrila (64,3 g, 333 mmoles) e acetato de amônio (126 g, 1,66 mol) em EtOH (1,8 L) foi aquecida ao refluxo durante 60 h e concentrada para remover o solvente. O resíduo semi- sólido resultante foi diluído com EtOAc, filtrado e lavado com EtOAc, seguido por CH2Cl2- O filtrado foi evaporado a um volume reduzido. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com EtOAc e uma quantidade mínima de EtOH. 0 processo de evaporação e cristalização foi repetido para se obter mais produto sólido a partir do licor-mãe. Os sólidos esbranquiçados combinados forneceram 20,9 g de 4- hidroxinicotinonitrila (53%); faixa de fusão: 234- 2 3 6°C .

Alternativamente, 4-hidroxinicotinonitrila pode ser sintetizada de acordo com os métodos descritos em Broekman, F. W. et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Basr 81: 792-796 (1962).

Uma mistura de 4-hidroxinicotinonitrila (45,7 g, 381 mmoles), iodo (96,6 g, 381 mmoles) e NaOH (19,8 g, 825 mmoles) em água (600 mL) foi aquecida a 85°C durante uma noite, resfriada à T.A. e diluída com água. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água, para fornecer 57,5 g (61%) de 4-hidróxi-5- iodonicotinonitrila como um sólido castanha. P.f. >245°C.

Uma mistur de 4-hidróxi-5- iodonicotinonitrila (57,5 g, 234 mmoles) e POCl3 (200 mL) foi aquecida a 100°C durante 2 horas, resfriada à temperatura ambiente e evaporada para remover o excesso de POCl3. O resíduo foi resfriado em um banho de água gelada, ajustado a pH 8 - 9 com NaOH a 10 N aquoso e extraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados. 0 resíduo sólido resultante foi lavado com uma quantidade mínima de metanol e cloreto de metileno para fornecer 46,5 g (75%) de 4-cloro-5-iodonicotinonitrila como um sólido castanha. Faixa de fusão: 120-122°C.

Uma mistura de 4-cloro-5-iodonicotinonitrila (5,0 g, 18,9 mmoles) e 5-amino-4-metilindol (3,0 g, 20,8 mmoles) em EtOH (100 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3 dias, resfriada à T.A. e diluída com Na2SO4 aq. saturado (300 mL) . Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secados para fornecer 5,3 g (75%) de 5-iodo-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila como um sólido cinza. Faixa de fusão: 192-194°C; MS (M+H+) : 375, 1.

A uma mistura de 5-iodo-4-[(4-metil-lH-indol- 5-il)amino] nicotinonitrila (200 mg, 0,53 mmoles), ácido 2-benzofuranoborônico (173 mg, 1,07 mmoles) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0, 027 mmoles) em DME (4,0 mL), adicionou-se Na2CO3 aguoso a 2,0 M (0,8 mL). A mistura resultante foi aguecida a 80°C durante 2 h, resfriada à T.A. e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC para fornecer 35 mg de 5—(1— benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 222 como um sólido amarelo. MS: 365,2 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 11,4 min (a).

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5-(1-benzofuran-2-il)-4- [(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 222, foram preparados os compostos da Tabela 13.

TABELA 13

<table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table> <table>table see original document page 186</column></row><table> <table>table see original document page 187</column></row><table> <table>table see original document page 188</column></row><table> <table>table see original document page 189</column></row><table> <table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table> <table>table see original document page 192</column></row><table>

Exemplo 27: Preparação de 5-{5- [(dimetilamino)metil]-1-benzotien-2-il}-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila 224

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 25, 5-(5-formil-1-benzotien-2-il)- 4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila 223 foi preparada a partir de 5-iodo-4-[(1H-indol-4-il)amino] nicotinonitrila, MS: 395,1 (M+H); faixa de fusão: 206- 8°C (decomp).

A 5-(5-formil-1-benzotien-2-il)-4-(1H-indol- 4-ilamino) nicotinonitrila 223 (166 mg, 0,38 mmoles) em THF (7 mL), adicionou-se dimetilamina em THF (2,0 M, 0,58 mL, 1,15 mmoles) seguido por acético ácido (126 mg, 2,09 mmoles). A mistura resultante foi agitada à T. A. durante 1h, e se adicionou mais dimetilamina (1,2 mL, 2,30 mmoles). Depois de agitar à T. A. durante mais uma hora, adicionou-se Na(OAc)3BH (242 mg, 1,15 mmoles). A mistura de reação foi agitada à T.A. durante 2 h e foi dividida entre HCl diluída e EtOAc. Os extratos aquosos combinados foram basificados com NaHCO3 aquoso e extraídos com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia flash em coluna, para fornecer 115 mg (65%) de 5-{5-[(dimetilamino)metil]-1- benzotien-2-il}-4-(lH-indol-4-ilamino) nicotinonitrila 224 como um sólido amarelo pálido. MS: 424,2 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 2,1 min (a).

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5-(1-benzofuran-2-il)-4- [(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 224, foram preparados os compostos da Tabela 14.

TABELA 14

<table>table see original document page 193</column></row><table> <table>table see original document page 194</column></row><table> <table>table see original document page 195</column></row><table> <table>table see original document page 196</column></row><table> <table>table see original document page 197</column></row><table> <table>table see original document page 198</column></row><table> <table>table see original document page 199</column></row><table> <table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table> <table>table see original document page 202</column></row><table> Exemplo 28: Preparação de 5-(4-{[(2S)-2- amino-3-fenilpropil]óxi}fenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila 226

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 25, 5-(4-hidroxifenil)-4-(IH- indol-4-ilamino) nicotinonitrila 225 foi preparada a partir de 5-iodo-4-[(lH-indol-4-il)amino] nicotinonitrila. MS: 327,1 (M+H); faixa de fusão: 235-237°C .

A uma suspensão de 5-(4-hidroxifenil)-4-(IH- indol-4-ilamino) nicotinonitrila 225 (100 mg, 0,31 imoles), (1S)-1-benzil-2-hidroxietilcarbamato de tert- butila (77 mg, 0,31 mmoles), e Ph3P (97 mg, 0,37 mmoles) em THF (2,0 mL), adicionou-se azodicarboxilato de dietila (64 mg, 0,37 mmoles) mediante uma seringa durante 6 min. A mistura resultante foi agitada à T.A. durante 21 h e tratada com HCl concentrado (-200 mg).

Depois de aquecer a 60°C durante uma h, a mistura de reação foi dividida entre NaHCO3 saturado e CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia flash em coluna de silica gel (eluindo-se com 4% de MeOH/CH2Cl2), para fornecer 42 mg (30%) de 5-(4-{[(2S)- 2-amino-3-fenilpropil]óxi}fenil)-4-(1H-indo1-4-ilamino) nicotinonitrila 226 como um sólido branco. MS: 460,4 (M+H); faixa de fusão: 83-85°C.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5-( 4-{ [ (2S)-2-amino-3- fenilpropil]óxi}fenil)-4-(lH-indol-4-ilamino) nicotino- nitrila 226, preparou-se 5-( 4-{ [ (2R)-2-amino-3- fenilpropil]óxi}fenil)-4-(lH-indol-4-ilamino) nicotino- nitrila 458. Tempo de retenção de HPLC: 6,2 min (g) ; MS: 460,2 (M+H); ponto de fusão: 95-96°C; e HRMS: 460,21519.

Exemplo 29: Preparação de 4-[ (4-metil-lH- indol-5-il)amino]-5-[5-(piperidin-l-ilmetil)-1-benzo- tien-2-il] nicotinonitrila 228 e 5-[5-(hidroximetil)-1- benzotien-2-il]-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 229

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 25, 5-(5-formil-l-benzotien-2-il)- 4 -[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 227 foi preparada a partir de 5-iodo-4-[(4-metil-lH-indol- 5-il)amino] nicotinonitrila. MS: 409,2 (M+H); faixa de fusão: 185-187°C.

Cianoboroidreto de sódio (8,0 mg, 0,13 mmoles) foi adicionado em porções a uma mistura sob agitação de 5-( 5-formil-l-benzotien-2-il)-4-[ (4-metil- 1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 227 (40 mg, 0,098 mmoles), piperidina (10 mg, 0,12 mmoles) e ácido acético (7,0 mg, 0,12 mmoles) em EtOH (3,0 mL). A mistura resultante foi agitada à T.A. durante uma noite e diluída com CH2Cl2 (30 mL). Adicionaram-se sílica gel e bicarbonato de potássio (20 mg), e a mistura foi concentrada para fornecer um resíduo sólido, que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (eluindo-se com 3% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer 26 mg (57%) de 4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5- (piperidin-1-ilmetil)-1-benzotien-2-il] nicotinonitrila 228 como um sólido esbranquiçado (MS: 478,3 (M+H); faixa de fusão: 180-182°C; tempo de retenção de HPLC: 7,1 min), e 7 mg (18%) de 5-[5-(hidroximetil)-1- benzotien-2-il]-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nico- tinonitrila 229 como um sólido esbranquiçado (MS: 411,3 (M+H); faixa de fusão: 174-175°C, tempo de retenção de HPLC: 8, 6 min <a) ) .

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino]-5-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1-benzotien-2-il] nicotinonitrila 228, foram preparados os seguintes compostos: 4-[(4-Metil-lH-indol-5-il)amino]-5-{5 - [ (4- metilpiperazin-l-il)metil] -2-tienil} nicotinonitrila 464. Tempo de retenção de HPLC: 4,9 min (g); MS: 443,4 (M+H) ; ponto de fusão: 255°C (decomp) ; e HRMS: 443,20223; e

4-[(4-Metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5 -[(4- metilpiperazin-l-il)metil]-2-furil}nicotinonitrila

468. Tempo de retenção de HPLC: 5,2 min <g); MS: 427,3 (M+H); ponto de fusão: 245°C (decomp); e HRMS: 427,22449.

Exemplo 30: Preparação de 4-cloro-5-iodo-1- óxi-nicotinonitrila

A uma solução de 4-cloro-5-iodo- nicot inonitrila (529 mg, 2,0 mmoles) em TFA (5 mL) adicionou-se H2O2 (30% em peso em H2O, 5 mL) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite, aquecida a 50°C durante 8 h e concentrada. Ao resíduo, adicionou-se NaHC03 aquoso saturado (10 mL) seguido por extração com EtOAc/THF. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com H2O, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por uma cromatografia flash (CH2Cl2-THF = 10:1) para fornecer 202 mg (36%) de 4-cloro-5-iodo-l- óxi-nicotinonitrila como um sólido amarelo pálido. Exemplo 31: Preparação de 4-fluoro-5-[3- metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila

4-Cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila (2,0 g, 7,3 mmoles) foi dissolvida em DMF (70 mL) e tratada com CsF (2,2 g, 14,6 mmoles). Depois de a solução resultante ter sido aquecida a 80°C durante 2 h, adicionou-se mais CsF (1 g, 7 mmoles), e o aquecimento foi continuado durante uma noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia (EtOAc/Hex), para fornecer 300 mg de 4-fluoro-5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila.

Exemplo 32: Preparação de 5-amino-6-metilindol

3-Metil-4-nitroanilina foi tratada com iodo e sulfato de prata para fornecer 2-iodo-5-metil-4- nitroanilina. O tratamento da nitroanilina com 2- (trimetilsilil)acetileno sob condições típicas de Sonogashira forneceu 5-metil-4-nitro-2-[(trimetilsilil) etinil ] anilina, que foi tratada com uma base em uma solução metanólica aquosa para fornecer 2-etinil-5- metil-4-nitroanilina. Uma ciclização induzida por base subseqüente, a uma temperatura elevada, forneceu 5- nitro-6-metilindol, que foi tratado sob condições de hidrogenação a alta pressão, para fornecer 5-amino-6- metilindol.

Exemplo 33: Preparação de 5-amino-4- fluoroindol

O tratamento de 1-(4-fluoro-2,3-diidro-indol- 1-il)-etanona, preparada a partir de 4-fluoroindol (veja, por exemplo, EP 0645385A1), com H2SO4 concentrado e HNO3 fumegante em ácido acético glacial forneceu 1-(4-fluoro-5-nitro-2,3-diidro-indol-1-il)- etanona. A desproteção do grupo acetila com Na2S em etanol aquoso forneceu 4-fluoro-5-nitro-2,3-diidro-1H- indol, que foi tratado com 2,3-diciano-5,6-dicloro- parabenzoquinona (DDQ) para fornecer 4-fluoro-5- nitroindol. Uma hidrogenação subseqüente sobre Pd/C forneceu 5-amino-4-fluoroindol.

Exemplo 34: Preparação de 5-amino-4- metoxiindol

0 tratamento de 1-(4-fluoro-5-nitro-2,3- diidro-indol-1-il)-etanona com álcali de Claisen em CH3OH forneceu 4-metóxi-5-nitro-2 , 3-diidro-1H-indol, que foi tratado com DDQ, seguido por uma hidrogenação sobre Pd/C, para produzir 5-amino-4-metoxiindol.

Exemplo 35: Preparação de 5-amino-2,4- dimetilindol A adição de MeMgBr a 2-metil-5-nitroindol, seguida por hidrogenação sobre Pd/C forneceu 5-amino- 2,4-dimetilindol.

Exemplo 36: Preparação de 5-amino-4-etilindol

A adição de EtMgBr a 5-nitroindoi seguido por hidrogenação sobre Pd/C forneceu 5-amino-4-etilindol.

Exemplo 37: Preparação de 5-amino-7-cloro-4- metilindol

5-Cloro-2-metil-4-nitroanilina foi tratada com anidrido acético na presença de 4- dimetilaminopiridina (DMAP) em CH2Cl2, para fornecer N- (5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)acetamida, que foi reagida com brometo de vinil magnésio de -40°C à temperatura ambiente, para fornecer N-(7-cloro-4-metil- lH-indol-5-il)acetamida. A desproteção do grupo acetila por aquecimento em uma solução aquosa de HCl à temperatura de refluxo forneceu 5-amino-7-cloro-4- metilindol.

Exemplo 38: Preparação de 2-cloro-4-(2-(4- metilpiperazin-l-il)etóxi)fenilboronato de diisopropila 4-Bromo-3-clorofenol foi reagido com 1-metil- 4-(2-hidroxietil)piperazina sob condições de Mitsunobu para fornecer 1-[2-(4-bromo-3-clorofenóxi)etil]-4- metil-piperazina. 1-[2-(4-Bromo-3-clorofenóxi)etil]-4-metil- piperazina foi reagida com n-BuLi a 0°C, na presença de borato de triisopropila para fornecer 2-cloro-4-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)fenilboronato de diisopropila com o aquecimento à temperatura ambiente.

Exemplo 39: Preparação de tributil (5-(2- cloroetóxi)benzofuran-2-il) estanano

5-Metoxibenzofurano foi tratado com 2,4,5- colidina e LiI a 170°C, para fornecer benzofuran-5-ol, que foi reagido com p-toluenossulfonato de 2-cloroetila e Cs2CO3 para fornecer 5-(2-cloroetóxi)-1-benzofurano.

O tratamento de 5-(2-cloroetóxi)-1- benzofurano com n-BuLi durante 16 h, seguido pela adição de cloreto de tributilestanho a -50°C forneceu tributil (5-(2-cloroetóxi)benzofuran-2-il) estanano com o aquecimento à temperatura ambiente.

Exemplo 40: Preparação de 4-(3- cloropropóxi)fenilboronato de diisopropila 4-Bromofenol foi reagido comp- toluenossulfonato de 2-cloropropila e Cs2CO3 para fornecer 1-brorno-4 -(3-cloropropóxi)benzeno.

O tratamento de l-bromo-4-(3- cloropropóxi)benzeno com n-BuLi a 0°C, na presença de borato de triisopropila forneceu 4-(3- cloropropóxi)fenilboronato de diisopropila com o aquecimento à temperatura ambiente.

Exemplo 41: Preparação de 4-(2-cloroetóxi)-3- metoxifenilboronato de diisopropila 4-Bromo-2-metoxifenol foi reagido com p- toluenossulfonato de 2-cloroetil e Cs2CC>3 a 50°C durante 4 h, para fornecer l-bromo-4-(2-cloroetóxi)-3- metoxibenzeno.

O tratamento de l-bromo-4-(2-cloroetóxi)-3- metoxibenzeno com n-BuLi a 0°C, na presença de borato de triisopropila forneceu 4-(2-cloroetóxi)-3- metoxifenilboronato de diisopropila com o aquecimento à temperatura ambiente.

Exemplo 42: Preparação de 4-((4- (tributilestanil)piridin-2-il)raetil)morfoIina 4-Cloro-2-picoleno (10,00 g, 78,74 mmoles) em 2-butanona (100 mL) foi tratada com iodeto de sódio (50,00 g, 335,82 mmoles) e ácido iodidrico (12 mL, 57%), e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 18 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Δ camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada para fornecer um xarope marrom escuro, que foi purificado por cromatografia em coluna (25% acetato de etila em hexanos) para fornecer 4-iodo-2-picoleno como um xarope laranja, que depois cristalizou em um sólido vermelho (12,3 g, 71% de rendimento).

4-Iodo-2-picoleno (10,00 g, 45,66 mmoles) em tetracloreto de carbono seco (200 mL) foi tratado com NBS (9,75 g, 54,78 mmoles) e peróxido de benzoila (550 mg, 2,27 mmoles) sob nitrogênio, e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 24 h. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, e o sólido foi lavado com diclorometano, que foi combinado com o filtrado. Ά solução orgânica combinada foi concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (20% acetato de etila em hexanos) para fornecer 2- (bromometil)-4-iodopiridina como um sólido amarelo (4, 00 g) .

2-(Bromometil)-4-iodopiridina (500 mg, 1,68 mmoles) em 1,2-dimetoxietano (15 mL) foi tratada com morfolina (1,00 g, 11,48 mmoles) e iodeto de sódio (13 mg, 0,09 mmoles), e a solução resultante foi aquecida a 90°C durante 5 h. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada para fornecer 4-[ (4-iodo-2-piridinil)metil]morfolina como um sólido marrom (315 mg, 62% de rendimento).

0 tratamento de 4-[(4-iodo-2-piridinil)metil] morfolina com n-BuLi a 0°C e cloreto de tributilestanho forneceu4-((4-(tributiLestanil)piridin-2-il)metil) morfolina.

Exemplo 43: Preparação de 2-( 3,4-bis(2- metoxietóxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano

Etapa 1: Preparação de 1,2-bis(2-metoxietóxi) benzeno

Orto-catecol (4,75 g, 43 mmoles), 2-bromo-l- metoxietano (15 g, 108 mmoles) e carbonato de potássio (18 g, 129 mmoles) foram agitados em 200 mL DMF a 80°C durante uma noite. A suspensão foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavado com água 4 vezes, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 9,9 g de 1,2-bis(2-metoxietóxi)benzeno.

Etapa 2: Preparação de 4-bromo-1,2-bis(2- metoxietóxi)benzeno

1,2-Bis(2-metoxietóxi)benzeno (8,1 g, 31,9 mmoles) e N-bromossuccinimida (6,2 g, 35 mmoles) foram agitados em 50 mL DMF à temperatura ambiente durante uma noite. A reação foi diluída com 200 mL de EtOAc e lavada com NaOH a IN e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 9,7 g (92%) de 4-bromo-1,2-bis(2-metoxietóxi) benzeno.

Etapa 3: 2-(3,4-bis(2-metoxietóxi)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolano

4-Bromo-l,2-bis(2-metoxietóxi)benzeno (4 g, 12 imoles), bis(pinacolato)diboro (3,5 g, 13,8 mmoles), KOAc (3,5 g, 36 mmoles) e Pd(dppf)2Cl2 (490 mg, 0,6 mmoles) foram misturados em 50 mL de DMSO, e a suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante uma noite. A reação foi diluída com EtOAc e lavada 4 vezes com água. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para fornecer 4,8 g de 2-(3,4-bis(2-metoxietóxi)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.

Exemplo 44: Preparação de 2—[4— (2 — metoxietóxi)fenil]-4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano

A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaboralan-2-il)fenol (1g, 4,5 mmoles), 2- metoxietanol (450 mg , 5,9 mmoles), e trifenilfosfina (1,6 g, 5,9 mmoles) em THF (35 mL) adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de dietila (2,7 ml, 5,9 mmoles, 40% em tolueno) a 0 - 5°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etila /hexano, 5% to 20%) para fornecer 989 mg (79%) de 2-[4-(2-metoxietóxi)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um sólido branco.

Seguindo-se procedimentos análogos aos acima descritos, foram preparados os seguintes ésteres borônicos: 2-[3 —(2-metoxietóxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 2-[4- ( 4-clorobutóxi) fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolano e 2 —[3 — (4-clorobutóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano.

Exemplo 45: Preparação de 1-benzofuran-5- carbaldeído

A uma solução de 1-benzofuran-5-carbonitrila (5,0 g, 34,9 mmoles) em CH2Cl2 sob nitrogênio de -15 a -20°C, adicionou-se DIBAL-H (41,9 mL, 41,9 mmoles, ΙΜ/heptano), mantendo-se a temperatura de reação abaixo de -15 °C, e a mistura de reação foi agitada de -15 a - 20°C durante mais 10 min. A mistura de reação foi, então, finalizada mediante adição gota a gota de HCl aquoso a 2N, mantendo-se a temperatura abaixo da temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada, para fornecer 4,0 g (78%) de 1-benzofuran- 5-carbaldeído como um óleo amarelo.

Exemplo 46: Preparação de 2- (tributilestanil)-1-benzofuran-5-carbaldeido

A uma solução de N-metilpiperazina (0,75 g, 7,5 mmoles) em hexano (15 mL) a 0°C sob nitrogênio, adicionou-se gota a gota uma solução de n-BuLi (3 mL, 7,43 mmoles, 2,5M/hexanos), e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 40 min. I-Benzofuran-5- carbaldeido (1,0 g, 6,8 mmoles) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a 0°C, e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 min. Após a adição de tetrametiletilenodiamina (TMEDA) (1,7 g, 14,96 mmoles), uma solução de n-BuLi (6,0 mL, 14,86 mmoles, 2,5M/hexanos) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante um total de 18 h. Depois de a mistura de reação ter sido resfriada a 0°C e THF (30 mL) ter sido adicionado, a mistura de reação foi resfriada a -50°C, cloreto de tributilestanho (4,87 g, 14,96 mmoles) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a -50°C durante 15 min e à temperatura ambiente durante 5-6 h. A mistura de reação foi finalizada com NaHCO3 aquoso saturado e extraída em éter dietílico. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexano, 2%), para fornecer 1,0 g (34%) de 2-(tributilestanil)-1- benzofuran-5-carbaldeído como um óleo amarelo.

Exemplo 47: Preparação de 5-(piperidin-1- ilmetil)benzofuran-2-ilboronato de dimetila 1-Benzofuran-5-carbaldeído foi tratado com piperidina e triacetoxiboroidreto de sódio de acordo com o protocolo de aminação redutora padrão, para fornecer 1-(5-benzofuranilmetil)piperidina.

0 tratamento de 1-(5-benzofuranilmetil) piperidina com butil litio e borato de trimetila a baixa temperatura forneceu 5-(piperidin-1- ilmetil)benzofuran-2-ilboronato de dimetila. Exemplo 48: Preparação de 5-(5-formil-1- benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 465

Uma mistura de 5-iodo-4[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila (2,5 g, 6,7 imoles), 2- (tributilestanil)-1-benzofuran-5-carbaldeído (4,35 g, 10 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,38 g, 0,34 mmoles) em DMF (25 mL) foi aquecida a 120°C durante 1h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água, resultando em uma suspensão. O material insolúvel foi removido por filtração, e o resíduo foi lavado completamente com acetato de etila. A camada orgânica (do filtrado) foi lavada com água duas vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexano, 1:1) para fornecer 2,0 g (76%) de 5-(5-formil-1-benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila como um sólido amarelo. Tempo de retenção de HPLC: 10,7 min (h) ; MS: 393,2 (Μ + H) ; ponto de fusão: 235-237°C; e HRMS: 393,13484.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5-(5-formil-1- benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 465, foram preparados os compostos da Tabela 15.

TABELA 15

<table>table see original document page 219</column></row><table>

Exemplo 49: Preparação de 4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino]-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 1-benzofuran-2-il} nicotinonitrila 462

A uma solução de 5-(5-formil-l-benzofurari-2- il)-4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila (800 mg, 2,04 mmoles) em uma mistura de CH2Cl2 (40 mL) e NMP (5 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio, adicionou-se N-metilpiperazina (613 mg, 6,12 mmoles), seguida por ácido acético glacial (674 mg, 11,22 mmoles), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (2,38 g, 11,22 mmoles) à mistura de reação, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi dividida entre CH2Cl2 e HCl aquoso a IN. A camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 e tratada com NaOH aquoso a IN, com o que os sólidos precipitaram. O sólidos foram coletados e dissolvidos em CH2Cl2. A solução foi lavada com água três vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna (MeOH/CH2Cl2, 6% a 7,5%) para fornecer 560 mg (58%) de 4-[(4-metil-lH-indol-5-il) amino]-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-benzo- furan-2-il} nicotinonitrila como um sólido amarelo. Tempo de retenção de HPLC: 5,9 min (g) ; faixa de fusão: 162-165°C (decomp); e HRMS: 477,24093.

Exemplo 50: Preparação de 5—(5 —{[4 — (hidroximetil)piperidin-1-il]metil}-1-benzofuran-2-il)-

4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]nicotinonitrila 392 e 5-[5-(hidroximetil)-1-benzofuran-2-il]-4-[(4-metil-lH- indol-5-il)amino] nicotinonitrila 481

Um procedimento alternativo para a preparação do 5 — (5—{[ 4-(hidroximetil)piperidin-1-il]metil}-1- benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 392 é descrito abaixo (compare com o Exemplo 27). A uma suspensão de 5-(5-formil-l-benzofuran- 2-il)-4- [ ( 4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila (200 mg, 0,51 mmoles) em uma mistura de CH2Cl2 (10 mL) e NMP (1 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio, adicionou-se 4-(hidroximetil)piperidina (176 mg, 1,53 mmoles) seguido por ácido acético glacial (153 mg, 2,55 mmoles), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (540 mg, 2,55 mmoles) em porções a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura de reação foi dividida entre CH2Cl2 e bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (MeOH/CH2Cl2, 3% a 20%), para fornecer 128 mg (51%) de 5-(5-{ [4- (hidroximetil)piperidin-l-il]metil}-1- benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 392 como um sólido amarelo e 23,8 mg de 5-[5-(hidroximetil)-l-benzofuran-2-il]-4-[(4-metil-lH- indol-5-il)amino] nicotinonitrila 481 como um sólido amarelo. Composto 392: tempo de retenção de HPLC: 6,4 min (g>; faixa de fusão: 196-199°C; e HRMS: 395, 15023. Composto 481: tempo de retenção de HPLC: 8,9 min (g) ; MS: 395, 3 (Μ+H); faixa de fusão: 232-234°C; e HRMS: 395,15023.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5—(5—{[4- (hidroximetil)piperidin-l-il]metil}-1-benzofuran-2-il)- 4 -[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 392 e 5-[5-(hidroximetil)-l-benzofuran-2-il]-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila 481, foram preparados os compostos da Tabela 16.

TABELA 16

<table>table see original document page 222</column></row><table> <table>table see original document page 223</column></row><table> <table>table see original document page 224</column></row><table>

Exemplo 51: Preparação do sal trifluoroacético de 4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- [5-(piperazin-l-ilmetil)-1-benzofuran-2-il] nicotino- nitrila 540 Uma mistura de 4-[(2-{5-ciano-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino]piridin-3-il}-1-benzofuran-5-il)metil] piperazina-1-carboxilato de tert-butila (63 mg, 0,11 mmoles) em 10% de ácido trif luoroacét ico/CH2Cl2 foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (coluna: Prodigy 0DS3, 4,6 χ 150 mm, da Fenomenex (Torrance, CA); fase móvel A: 0,02% de ácido trifluoroacético (TFA) em água; fase móvel B: 0,02% de TFA em CH3CN, 10 - 95% de B em 25 minutos (min) ; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; temperatura da coluna: 40°C; comprimento de onda de detecção: 254 e 215 nm), para fornecer 46 mg (50%) do sal trifluoroacético de 4 — [ (4 — metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5-(piperazin-l-ilmetil)- 1-benzofuran-2-il] nicotinonitrila 540 como um sólido laranja. Tempo de retenção de HPLC: 5,8 min (g); MS: 463,3 (Μ + H) ; ponto de fusão: 113-115°C; e HRMS: 463,2234.

Exemplo 52: Preparação de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol-7-il)amino] nicotinonitrila 530

Uma solução de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4- cloronicotinonitrila (120 mg, 0,44 mmoles) e 4-metil-7- aminoindol (77,8 mg, 0,52 mmoles) em etanol (2,5 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 24 h e resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com NH4OH aquoso e concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etila/CH2Cl2 de 5% a 25%) para fornecer 48 mg (29%) de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4- metil-1H-indol-7-il)amino] nicotinonitrila 530 como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de HPLC: 9,0 min (g); MS: 3 8 5, 3 (Μ + H) ; e HRMS: 385, 1659.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5-(3,4-dimetoxifenil)-A- [(4-metil-1H-indol-7-il)amino] nicotinonitrila 530, preparou-se 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-(1H-indol-7-

ilamino) nicotinonitrila 544. Tempo de retenção de HPLC: 8,6 min (g) ; HRMS: 371, 1498; faixa de fusão: 205- 207°C .

Exemplo 53: Preparação de 5-(2-formil-1- metil-1H-imidazol-5-il)-A-[(4-metil-1H-indol-5-il) amino] nicotinonitrila 537

Uma mistura de 5-iodo-4[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila (250 mg, 0,67 mmoles), 1- metil-5-(tributilestanil)-lH-imidazol-2-carbaldeído (veja, por exemplo, a patente norte-americana n° 6.521.618) (401 mg, 1,0 mmoles), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II) (24 mg, 0,034 mmoles), e trietilamina (74,9 mg, 0,74 mmoles) em dioxano (6 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 22 h, resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo.

O resíduo foi posto em suspensão em CH2Cl2 e filtrado, e o sólido foi lavado com CH2Cl2. O filtrado e as lavagens combinados foram concentrados a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila /CH2Cl2, 20% a 90%; MeOH/ acetato de

etila, 5%) para fornecer 103 mg (43%) de 5-(2-formil-1- metil-lH-imidazol-5-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il) amino] nicotinonitrila 537 como um sólido amarelo escuro. MS: 355,2 (Μ + H); faixa de fusão: 200-202°C; e HRMS: 357,1458.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5- (2-formil-l-metil-lH- imidazol-5-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 537, foram preparados os compostos da Tabela 17.

TABELA 17

<table>table see original document page 227</column></row><table> <table>table see original document page 228</column></row><table>

Exemplo 54: Preparação de 4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino]-5-(1,3-tiazol-2-il) nicotinonitrila 541

Uma mistura de 5-iodo-4[(4-metil-lH-indol-5- il)amino] nicotinonitrila (120 mg, 0,32 mmoles), 2- (tributilestanil)-1,3-tiazol (340 mg, 0,91 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (28 mg, 0,04 mmoles) e trietilamina (36 mg, 0,35 mmoles) em dioxano (4 mL) foi aquecida ao refluxo durante 24 h. 4-[(4- Metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(1,3-tiazol-2-il) nicoti- nonitrila foi obtida seguindo-se os procedimentos de trabalho e purificação descritos para a preparação de 5-(2-formil-1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila 541. Tempo de retenção de HPLC: 10,1 min (g) ; MS: 332, 2 (Μ + H) ; faixa de fusão: 245-247°C; e HRMS: 332,0964.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5-(2-formil-l-metil-1H- imidazol-5-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicoti- nonitrila 541, preparou-se 4-[(4-metil-lH-indol-5- il)amino]-5-(1,3-tiazol-4-il) nicotinonitrila 543. Tempo de retenção de HPLC: 7,7 min (g) ; MS: 332,2 (M + H); faixa de fusão: 245-247°C; e HRMS: 332,0966.

Exemplo 55: Preparação de 5—[4—(2— metoxietóxi)fenil]-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 482

Uma mistura de 5-iodo-4[(4-metil-lH-indol-5- il)amino] nicotinonitrila (100 mg, 0,27 mmoles), 2 — [ 4 — (2-metoxietóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano (98 mg, 0,35 mmoles) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (16 mg, 0,014 mmoles) em DME (6 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (4 mL) foi aquecida a 95°C durante 3 h, resfriada à temperatura ambiente e tratada com água. O precipitado foi filtrado, lavado com água, secado a vácuo e purificado por cromatografia fIash em coluna (MeOH/ CH2Cl2, 2% a 4%) , para fornecer 75 mg (70%) de 5-[ 4-(2-metoxietóxi)fenil]-4-[(4-metil- lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila como um sólido castanha. Tempo de retenção de HPLC: 8,2 min <g) ; MS: 399, 3 (M + H); faixa de fusão: 208-210°C; e HRMS: 399,18056.

Exemplo 56: Preparação de 5-[3-(2- metoxietóxi)fenil]-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 483

Uma mistura de 5-iodo-4[(4-metil-lH-indol-5- il)amino] nicotinonitrila (100 mg, 0,27 mmoles), 2 — [ 3 — (2-metoxietóxi)fenil]-4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano (98 mg, 0,35 mmoles) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (16 mg, 0,014 mmoles) em DME (6 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (4 mL) foi aquecida a 95°C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e dividida entre diclorometano e água. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (MeOH/ CH2Cl2, 1% a 5%), para fornecer 71 mg (66%) de 5-[3-(2-metoxietóxi)fenil]-4-[ (4-metil-lH- indol-5-il)amino] nicotinonitrila como um sólido castanha. Tempo de retenção de HPLC: 8,3 min <g>; MS: 399, 3 (Μ + H) ; faixa de fusão: 158-160°C; e HRMS: 399,18291.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5-[3-(2- metoxietóxi)fenil]-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 483, prepararam-se 5— [4— (4 —

clorobutóxi)fenil]-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 490 e 5-[ 3-( 4-clorobutóxi)fenil]-4-[(4- metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila 501.

Composto 490: tempo de retenção de HPLC: 11,1 min <g) ; MS: 431,3 (M+H) ; ponto de fusão: 157-159°C; e HRMS: 431,16279; e composto 501: tempo de retenção de HPLC: 11,2 min <g); MS: 431,3 (M+H); ponto de fusão: 151- 153°C; e HRMS: 431,16345.

Exemplo 57: Preparação de 4-[(4-metil-lH- indol-5-il)amino]-5-{5-[ (4-metilpiperazin-l-il) metil]- 3-furil} nicotinonitrila 503

Δ uma solução de 1-[4-bromo-2-furil) metil]- 4-metilpiperazina (veja, por exemplo, J. Med. Chem., 49, 7868, (2006)) (145 mg, 0,56 imoles) , e borato de triisopropila (132 mg, 0,16 mL, 0,7 mmoles) em THF, adicionou-se gota a gota n-BuLi (0,3 ml, 0,76 mmoles, 2,5M/hexano) a -78°C, e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 3 h e aquecida à temperatura ambiente em 1 h. Adicionaram-se algumas gotas de água, e a mistura foi concentrada a vácuo. Ao resíduo, adicionou- se 5-iodo-4[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotino- nitrila (100 mg, 0,27 mmoles), [l,l'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) - CH2CI2 ( (dppf) 2PdCl2, 12 mg, 0,014 mmoles), DME (6 mL) e Na2CO3 aquoso saturado (4 mL) , e a mistura resultante foi aquecida a 85°C durante 1,5 h e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre diclorometano e água, e a fase orgânica foi secada sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (MeOH/ CH2Cl2, 5% a 20%), para fornecer 68 mg (57%) de 4 - [ (4 — metil-lH-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4-metilpiperaζin-1- il)metil]-3-furil} nicotinonitrila como um sólido castanha claro. Tempo de retenção de HPLC: 4,8 min Íg) ; Ponto de fusão: 129°C (decomp); e HRMS: 427,22597.

Exemplo 58: Preparação de 4-[(7-cloro-4- metil-lH-indol-5-il)amino]-5-(5-formil-l-benzofuran-2- il) nicotinonitrila 532

A uma solução sob agitação de 4-[ (7-cloro-4- metil-lH-indol-5-il)amino]-5-iodonicotinonitrila (405 mg, 1 mmoles) em DMF (7 mL) , adicionou-se 2- (tributilestanil)-1-benzofuran-5-carbaldeído (609 mg, 1,4 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (110 mg, 0,1 mmoles) sob atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi aquecida a IlO0C durante 1,5 h e resfriada à temperatura ambiente, e se adicionou acetato de etila à mistura resultante. A fase orgânica foi lavada com água, cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etila/hexano) para fornecer 4 — [ (7 — cloro-4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-(5-formil-1- benzofuran-2-il) nicotinonitrila como um sólido amarelo (351 mg, 82%). Tempo de retenção de HPLC: 12,4 min <g) ; e MS: 427,3 (Μ + H) .

Exemplo 59: Preparação de 4-[(7-cloro-4- metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4-metilpiperaζin-1- il)metil]-1-benzofuran-2-il} nicotinonitrila 529

A uma solução sob agitação de 4-[(7-cloro-4- metil-lH-indol-5-il)amino]-5-(5-formil-1-benzofuran-2- il) nicotinonitrila (106 mg, 0,25 mmoles) em THF (3 mL) e EtOH (1 mL), adicionaram-se 1-metilpiperazina (75 mg, 0,75 mmoles) e acético ácido (75 mg, 1,2 mmoles), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (159 mg, 0,75 mmoles) à mistura de reação, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite e concentrada. Adicionou-se HCl aquoso a IN, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila, basificada a um pH de 10 por adição de carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para fornecer 4—[(7— cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4-metil- piperazin-1-il)metil]-1-benzofuran-2-il}nicotino- nitrila como um sólido amarelo (68 mg, 53%) . Tempo de retenção de HPLC: 7,0 min (g) ; e MS: 511,5 (Μ + H) .

Exemplo 60: Preparação de 4-[(2-{4-[ (7-cloro- 4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-cianopiridin-3-il}-1- benzofuran-5-il)metil]piperazina-1-carboxilato de tert- butila 548

A uma solução sob agitação de 4 -[(7-cloro-4- metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(5-formil-1-benzofuran-2- il) nicotinonitrila (200 mg, 0,47 mmoles) em THF (5 mL) e EtOH (2 mL) , adicionou-se 1-piperazinacarboxilato de tert-butila (262 mg, 1,41 mmoles) e acético ácido (54 mg, 0,9 mmoles), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (398 mg, 1,88 mmoles) à mistura de reação, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Depois de a reação ter sido concentrada, adicionou-se acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etila/hexano) para fornecer 4-[ (2-{4-[ (7-cloro-4-metil-lH-indol-5- il)amino]-5-cianopiridin-3-il}-1-benzofuran-5-il)metil] piperazina-l-carboxilato de tert-butila como um sólido amarelo (203 mg, 73%) . Tempo de retenção de HPLC: 9,5 min <g> ; MS: 597, 4 (M + H); e HRMS: 597,2378.

Exemplo 61: Preparação de 4-[(7-cloro-4- metil-IH-indol-5-il)amino]-5-[5-(piperazin-l-ilmetil)- 1-benzofuran-2-il] nicotinonitrila 547

Uma solução de 4-[ (2-{4-[ (7-cloro-4-metil-lH- indol-5-il)amino]-5-cianopiridin-3-il}-l-benzofuran-5- il)metil]piperazina-l-carboxilato de tert-butila (176 mg, 0,29 imoles) em CH2Cl2 (4 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e concentrada para fornecer 4 —[ (7 — cloro-4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-[5-(piperazin-1- ilmetil)-l-benzofuran-2-il] nicotinonitrila como um sólido amarelo em rendimento quantitativo (182 mg). Tempo de retenção de HPLC: 6,5 min (g) ; MS: 4 97, 3 (M + H); e HRMS: 497,1851.

Exemplo 62: Preparação de 5-(1-benzofuran-2- il)-4-[(7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotino- nitrila 531

A uma solução sob agitação de 4-[(7-cloro-4- metil-1H-indol-5-il)amino]-5-iodonicotinonitrila (122 mg, 0,3 mmoles) em DMF (4 mL), adicionou-se ácido 2- benzofuranoborônico (162 mg, 0,4 mmoles) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (34 mg, 0,03 mmoles) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante uma noite. Depois de a solução ter sido resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etila/hexano) para fornecer 5-(1-benzofuran-2-il)-4- [(7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila (18 mg, 15%). Tempo de retenção de HPLC: 13,4 min (g); MS: 399,3 (Μ + H); e HRMS: 399,1009. Exemplo 63: Preparação de 5—[4—(2— cloroetóxi)fenil]-4-[(7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il) amino] nicotinonitrila 533

A uma solução sob agitação de 4-[(7-cloro-4- metil-1H-indol-5-il)amino]-5-iodonicotinonitrila (534 mg, 1,3 imoles) em DME (30 mL) , adicionou-se 4 — (2 — cloroetóxi)fenilboronato de diisopropila (754 mg, 2,6 mmoles), solução de carbonato de sódio (2,7 mL de uma solução a 2M, 5,4 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (150 mg, 0,15 mmoles) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 6 h e resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etila/hexano) para fornecer 5—[4—(2— cloroetóxi)fenil]-4-[(7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il) amino] nicotinonitrila como um sólido amarelo (482 mg, 84%). Tempo de retenção de HPLC: 10,7 min (g) e MS: 437,2 (Μ + H). Exemplo 64: Preparação de 4-[(7-cloro-4- metil-1H-indol-5-il)amino]—5—{4—[2—(4-metilpiperaζin-1- il)etóxi]fenil} nicotinonitrila 535

Uma solução de 5-[4-(2-cloroetóxi)fenil]-4- [(7-cloro-4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila (144 mg, 0,3 mmoles) e 1-metilpiperazina (330 mg, 3,3 mmoles) em DME (3 mL) foi agitada a IlO0C durante 48 h. Depois de a solução ter sido concentrada, adicionou-se HCl a IN, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila, ajustada a pH de 10 por adição de carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para fornecer 4-[(7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila como um sólido amarelo (140 mg, 84% de rendimento) . Tempo de retenção de HPLC: 5,1 min (g) ; MS: 501,3 (M + H); e HRMS: 501,215 9.

Exemplo 65: Preparação de 4-[(7-cloro-4- metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4-[2-(dimetilamino)etóxi] fenil} nicotinonitrila 534

Uma solução de 5-[4-(2-cloroetóxi)fenil]-4- [(7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il) amino] nicotinonitrila (144 mg, 0,3 mmoles) e dimetilamina (1,7 mL de uma solução a 2,0 M em THF, 3,4 mmoles) em DME (3 mL), em um tubo lacrado, foi agitada a IlO0C durante 48 h e resfriada à temperatura ambiente. Depois de a solução resultante ter sido concentrada, adicionou-se HCl aquoso a 1 N, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila, e a solução aquosa foi ajustada a um pH de 10 por adição de carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para fornecer 4-[(7-cloro-4-metil-lH- indol-5-il)amino]-5-{4 -[2-(dimetilamino)etóxi]fenil} nicotinonitrila como um sólido amarelo (109 mg, 74%). Tempo de retenção de HPLC: 5,1 min <g> ; MS: 446, 3 (M + H); e HRMS: 44 6,174 3.

Exemplo 66: Preparação de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino} nicotinonitrila 439

Uma mistura de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila (74 mg, 0,27 mmoles), 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanamina (58 mg, 0,40 mmoles) e trietilamina (40 mg, 0,40 mmoles) em 3 mL DMF foi aquecida a 60°C durante uma noite, resfriada à temperatura ambiente e concentrada até secar. O resíduo foi dissolvido em 3 mL de DMSO, filtrado e purificado por uma HPLC preparatória, para fornecer 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-{[2-(4-metilpiperaζin-l-il)etil]amino} nicotinonitrila como um sal de TFA (67 mg) . Tempo de retenção de HPLC:1,24 min (k); MS: 382, 2 (Μ + H) .

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4- {[2-( 4-metilpiperazin-l-il)etil ] amino} nicotinonitrila 439, prepararam-se os compostos da Tabela 18.

TABELA 18

<table>table see original document page 240</column></row><table> <table>table see original document page 241</column></row><table>

Exemplo 67: Preparação de 4-({[trans-4- (aminometil)cicloexiljmetil}amino)-5-(3,4-dimetoxi- fenil) nicotinonitrila 441

Uma solução de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila (0,27 imoles, 74 mg), (4- (aminometil)cicloexil)metilcarbamato de trans-tert- butila (0,40 mmoles, 97 mg) e trietilamina (0,40 mmoles, 40 mg) em 3 mL DMF foi aquecida a 60°C durante uma noite, resfriada à temperatura ambiente e concentrada até secar. Uma mistura de diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionada ao resíduo e, após repouso durante 1 h à Τ.A., a solução foi concentrada até secar, redissolvida em 3 mL de DMSO, filtrada e purificada por uma HPLC preparatória para fornecer 4-({ [trans-4-(aminometil)cicloexil]metil} amino)-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila como um sal de TFA (92 mg). Tempo de retenção de HPLC: 1,33 min (k) e MS: 381,2 (Μ + H) .

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 4-({ [trans-4- (aminometil)cicloexil]metil}amino)-5-(3,4-dimetoxi- fenil) nicotinonitrila 441, foram preparados os compostos da Tabela 19.

TABELA 19

<table>table see original document page 242</column></row><table> <table>table see original document page 243</column></row><table>

Exemplo 68: Preparação de 4 -[(4-cloro-1H- pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 522

Uma mistura de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-amina (veja, por exemplo, Tetrahedron Lett., 45(11), 2317-2319 (2004)) (0,30 mmoles, 51 mg) e 4-fluoro-5-[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil] nicotino- nitrila (0,23 mmoles, 60 mg) em 2. mL de DMSO foi aquecida a 100°C durante uma noite. O produto foi purificado por uma HPLC preparatória, seguida por cromatografia em silica gel (CH2Cl2/MeOH) , para fornecer 4-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila (23 mg). Tempo de retenção de HPLC: 7,9 min (g) e MS: 406,2 (M + H) e HRMS: 406,10747.

Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 4-[(4-cloro-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)amino]-5-(3, 4-dimetoxifenil) nico- tinonitrila 522, preparou-se 4-[(4-cloro-1H-

pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]-5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila 492. Tempo de retenção de HPLC: 8,5 min (g) e HRMS: 450, 13144. Os compostos adicionais da Tabela 20 foram preparados de acordo com os procedimentos delineados nos esquemas acima e/ou por métodos e procedimentos sintéticos padronizados, conhecidos por aqueles versados na técnica.

TABELA 20

<table>table see original document page 244</column></row><table> <table>table see original document page 245</column></row><table> <table>table see original document page 246</column></row><table> <table>table see original document page 247</column></row><table> <table>table see original document page 248</column></row><table> <table>table see original document page 249</column></row><table> <table>table see original document page 250</column></row><table> <table>table see original document page 251</column></row><table> <table>table see original document page 252</column></row><table> <table>table see original document page 253</column></row><table> <table>table see original document page 254</column></row><table> <table>table see original document page 255</column></row><table> <table>table see original document page 256</column></row><table> <table>table see original document page 257</column></row><table> <table>table see original document page 258</column></row><table> <table>table see original document page 259</column></row><table> <table>table see original document page 260</column></row><table> <table>table see original document page 261</column></row><table> <table>table see original document page 262</column></row><table> <table>table see original document page 263</column></row><table> <table>table see original document page 264</column></row><table> <table>table see original document page 265</column></row><table> <table>table see original document page 266</column></row><table>

Exemplo 69: Testes Farmacológicos A avaliação de compostos representativos dos presentes ensinamentos em vários procedimentos de testes farmacológicos padronizados indicou que os compostos são inibidores de PKC0. Com base na atividade mostrada em procedimentos de testes farmacológicos padronizados, os compostos dos presentes ensinamentos são, conseqüentemente, utilizáveis como agentes antiinflamatórios.

Ensaio de quinase radioativa para inibiçâo do domínio de quinase ativo (KD) de PKCG

Esse ensaio se baseia na fosforilação de um substrato biotinilado por uma quinase utilizando ATP radiomarcado (ATP γ P33) . 0 substrato era um peptídio biotinilado com uma seqüência de biotina-FARKGSLRQ- C(O)NH2. A enzima era o domínio de quinase ativo recombinante purificado de PKC teta de comprimento total (aminoácidos 362 - 706). O tampão de ensaio era composto por 100 mM de Hepes, pH 7,5, 2mM de MgCl2, 2 OmM de β-glicerof osfato e 0, 008% de TritonX 100. Uma mistura de reação de ΔΤΡ, ATP γ P33 (PerkinElmer), DTT, e a enzima foi preparada no tampão de ensaio e adicionada a uma placa de polipropileno de 96 poços. O composto (diluído em DMSO em uma placa de polipropileno de 96 poços separada) foi adicionado à mistura de reação e incubado à temperatura ambiente. Depois da incubação, o substrato peptídico foi adicionado à mistura de reação para iniciar a reação enzimática. Ά reação foi terminada pela adição de uma solução de parada (100 mM de EDTA, 0,2% de TritonX100 e 20mM de NaHPO4) e transferida da placa de ensaio para uma placa de cintilação de 96 poços revestida com estreptavidina (PerkinElmer). A placa de cintilação foi incubada à temperatura ambiente, lavada em PBS com 0,1% de TritonX 100 e contada no 1450 Microbeta Trilux (Wallac, Versão 2.60). Registraram-se contagens para cada poço, como contagens corrigidas por minuto (CCPM). As contagens foram consideradas corrigidas, porque foram ajustadas de acordo com um protocolo de normalização P33, que corrige diferenças de eficiência e fundo entre os detectores do instrumento (software versão 4.40.01).

Ensaio de quinase radioativa para inibição de inibidores de PKC9 de comprimento total (FL)

Esse ensaio difere do que foi acima descrito pelo fato de a enzima usada ser PKC teta de comprimento total recombinante purificada (Panvera, P2996).

Ensaio de PKCG IMAP

Os materiais usados incluíram os seguintes: enzima PKCG humana de comprimento total (Panvera Cat n° P2996) ; substrato peptídico: 5 FAM-RFARKGSLRQKNV-OH (Molecular Devices, RP7032); ATP (Sigma Cat n° A2383); DTT (Pierce, 20291); 5x tampão de reação de quinase (Molecular Devices, R7209); 5x tampão de ligação A (Molecular Devices, R7282), 5x tampão de ligação B (Molecular Devices, R7209); Glóbulos de IMAP (Molecular Devices, R7284); e placas de 384 poços (Corning Costar, 3710).

O tampão de reação foi preparado por diluição de 5x tampão de reação de estoque e adição de DTT, para se obter uma concentração de 3,0 mM. O tampão de ligação foi preparado por diluição de 5x tampão de ligação A. Uma solução de mistura-mestra foi preparada usando-se uma diluição a 90% de um tampão de reação contendo 2x ATP (12 μΜ) e 2x peptídio (200 nm) . Os compostos foram diluídos em DMSO a 20x da concentração máxima para a medição de IC50. 27 μl, da solução de mistura-mestra para cada curva de IC50 foram adicionadoa à primeira coluna em uma placa de 384 poços, e 3 μl de 20x composto em DMSO foram adicionados a cada poço. A concentração final de composto era de 2x e 10% de DMSO. DMSO foi adicionado ao restante da mistura-mestra para aumentar a concentração a 10%. 10 da mistura-mestra contendo 10% de DMSO foram adicionados ao restante dos poços na placa, exceto na 2a coluna. 20 μL foram transferidos da primeira coluna para a 2a coluna. Os compostos foram diluídos serialmente em uma razão de 2:1, partindo-se da 2a coluna. Uma solução a 2x (2 nM) de PKCO foi preparada em um tampão de reação. 10 μl da solução de PKC9 foram adicionados a cada poço para se atingirem estas concentrações finais: PKC9 - 1 nM; ATP - 6 μΜ; peptídio 100 nM; DMSO - 5%. As amostras foram incubadas durante 25 minutos à temperatura ambiente. O reagente de ligação foi preparado por diluição dos glóbulos em 1x tampão de ligação a 800:1. 50 μ1· do reagente de ligação foram adicionados a cada poço e incubados durante 20 minutos. FP foi medido usando-se um Envision2100 (PerkinElmer Life Sciences). Poços sem ATP e poços sem enzimas foram usados como controles.

Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 21 abaixo. Os dados apresentados representam ao valor médio quando uma ou mais amostras foram testadas.

TABELA 21

<table>table see original document page 270</column></row><table> <table>table see original document page 271</column></row><table> <table>table see original document page 272</column></row><table> <table>table see original document page 273</column></row><table> <table>table see original document page 274</column></row><table> <table>table see original document page 275</column></row><table> <table>table see original document page 276</column></row><table> <table>table see original document page 277</column></row><table> <table>table see original document page 278</column></row><table> <table>table see original document page 279</column></row><table> <table>table see original document page 280</column></row><table> <table>table see original document page 281</column></row><table> <table>table see original document page 282</column></row><table> <table>table see original document page 283</column></row><table> <table>table see original document page 284</column></row><table> <table>table see original document page 285</column></row><table> <table>table see original document page 286</column></row><table> <table>table see original document page 287</column></row><table> <table>table see original document page 288</column></row><table> <table>table see original document page 289</column></row><table> <table>table see original document page 290</column></row><table>

Variações, modificações e outras implementações do que é aqui descrito ocorrerão àqueles versados na técnica, sem sair do espirito e características essenciais dos presentes ensinamentos. Portanto, o âmbito da presente invenção deve ser definido não pela descrição ilustrativa precedente, mas, ao invés, pelas reivindicações a seguir, e todas as modificações que estejam dentro do significado e alcance de equivalência das reivindicações devem ser aqui englobadas.

Claims (27)

1. Composto de fórmula I ou fórmula I' <formula>formula see original document page 292</formula> ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: X é selecionado de a) -NR3-Y-, b) -0-Y-, c) - S(O)ra-Y-, d) -S(O)mNR3-Y-, e) -NR3S(O)m-Y-, f) -C (O)NR3- Y-, g) -C(S)NR3-Y-, h) -NR3C(O)-Y-, i) -NR3C(S)-Y-, j) - C(O)O-Y-, k) -OC(O)-Y- e 1) uma ligação covalente; Y, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) um grupo C1-10 alquila divalente, b) um grupo C2-10 alcenila divalente, c) um grupo C2-10 alcinila divalente, d) um grupo C1-10 haloalquila divalente e e) uma ligação covalente; R1 é selecionado de a) um grupo C1-10 alquila, b) um grupo C3-14 cicloalquila, c) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, d) um grupo C8-14 arila policiclica e e) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 -Y-R4; R2 é um grupo C6-14 arila ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 ou -O-Y-R4; R3 é selecionado de a) H, b) um grupo C1-10 alquila, c) um grupo C2-10 alcenila, d) um grupo C2-10 alcinila e e) um grupo C1-10 haloalquila; R4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -O-Y-R5, f) -NR6-Y-R7, g) -N(O)R6-Y-R7, h) -S(O)m-Y- R5, i) -S(O)mO-Y-R5, j) -S(O)mNR6-Y-R7, k) -C(O)-Y-R5, 1) -C(O)O-Y-R5, m) -C(O)NR6-Y-R7, n) -C(S)NR6-Y-R7, o) um grupo C1-10 alquila, p) um grupo C2-10 alcenila, q) um grupo C2-10 alcinila, r) um grupo C1-10 haloalquila, s) um grupo C3-14 cicloalquila, t) um grupo C6-14 arila, u) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e v) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de o) - v) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) H, b) -C(O)R9, c) -C(O)OR9, d) um grupo Ci_io alquila, e) um grupo C2-10 alcenila, f) um grupo C2-10 alcinila, g) um grupo C1-10 haloalquila, h) um grupo C3-14 cicloalquila, i) um grupo C6-14 arila, j) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e k) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de d) - k) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8; R6 e R7, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de a) H, b) -O-Y-R9, c) -S(O)m-Y-R9, d) -S(O)mO-Y-R9, e) -C(O)-Y-R9, f) -C(O)O- Y-R9, g) -C(O)NR10-Y-R11, h) -C(S)NR10-Y-R11, i) um grupo C1-10 alquila, j) um grupo C2-10 alcenila, k) um grupo C2- io alcinila, 1) um grupo C1-10 haloalquila, m) um grupo C3-14 cicloalquila, n) um grupo C6-I4 arila, o) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e p) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos; em que cada um de i) - p) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R ; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -O-Y-R9, f) -NR10-Y-R11, g) -N(O)R10-Y-R11, h) -S(O)m- Y-R9, i) -S(O)mO-Y-R9, j) -S(O)mNR10-Y-R11, k) -C(O)-Y-R9, 1) -C(O)O-Y-R9, m) -C(O)NR10-Y-R11, n) -C(S)NR10-Y-R11, o) um grupo C1-I0 alquila, p) um grupo C2-10 alcenila, q) um grupo C2-I0 alcinila, r) um grupo C1-10 haloalquila, s) um grupo C3-I4 cicloalquila, t) um grupo C6-I4 arila, u) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e v) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de o) - v) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos-Y-R12; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) H, b) -C (0)-C1-10 alquila, c) -C(O)OH, d) -C(O)O-C1-10 alquila, e) um grupo C1-10 alquila, f) um grupo C2-10 alcenila, g) um grupo C2-10 alcinila, h) um grupo C1-10 haloalquila, i) um grupo C3-14 cicloalquila, j) um grupo C6-14 arila, k) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e 1) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C2-10 alcenila, grupos C2-10 alcinila, grupos C1-10 haloalquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12; R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de a) H, b) -0H, c) -SH, d)-NH2, e) -NH-C1-10 alquila, f) -N(C1-K) alquila)2,g) " S (O)m-C1-10 alquila, h) -S(O)2OH, i) -S (O)m-O C1-10 alquila, j) -C(O)-C1-10 alquila, k) -C(O)OH, 1) -C(O)-OC1-10 alquila, m) -C(O)NH2, n) -C(O)NH-C1-10 alquila, o) C(O)N(C1-10 alquila) 2, p) -C(S)NH2, q) -C(S)NH-C1-10 alquila, r) -C (S) N (C1-10 alquila)2, s) um grupo C1-10 alquila, t) um grupo C2-10 alcenila, u) um grupo C2-10 alcinila, v) um grupo C1-10 alcóxi, w) um grupo C1-10 haloalquila, x) um grupo C3-14 cicloalquila, y) um grupo C6-14 arila, z) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e aa) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C2-10 alcenila, grupos C2-10 alcinila, grupos C1-10 alcóxi, grupos C1-10 haloalquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -OH, f) -NH2, g) -NH (C1-10 alquila), h) -N (C1-10 alquila) 2, i) -SH, j) -S(O)m-C1-10 alquila, k) -S(O)2OH, l) -S(O)m-OC1-10 alquila, m) -C(O) -C1-10 alquila, n) C(O)OH, o) -C(O)-OC1-10 alquila, p) -C(O)NH2, q) -C(O)NH- C1-10 alquila, r) -C(O)N(C1-10 alquila)2, s) -C(S)NH2, t) -C (S) NH-C1-10 alquila, u) -C ( S ) N (C1-10 alquila)2, v) um grupo C1-10 alquila, w) um grupo C2-10 alcenila, x) um grupo C2-10 alcinila, y) um grupo C1-10 alcóxi, z) um grupo C1-10 haloalquila, aa) um grupo C3-14 cicloalquila, ab) um grupo C6-14 arila, ac) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e ad) um grupo heteroarila de 5 a -14 elementos; e m é 0, 1 ou 2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação -1, ou seu sal, hidrato ou éster f armaceut icamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de -NH-, -N(CH3)-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-, - NH-CH2CH2CH2-, -O- e uma ligação covalente.

3. Composto, de acordo com a reivindicação -1 ou 2 ou seu sal, hidrato ou éster f armaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo C8-14 arila policiclica ou um grupo heteroarila de 5 a -14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de um grupo benzimidazolila, um grupo benzodioxolila, um grupo benzodioxinila, um grupo benzodioxanila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo benzoxadiazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxazolila, um grupo benzotiadiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo benzo[c]isotiazolila, um grupo benzo[c]tienila, um grupo benzotriazolila, um grupo indazolila, um grupo indenila, um grupo indanila, um grupo indolila, um grupo isobenzofuranila, um grupo isoindolila, um grupo isoquinolinila, um grupo naftila, um grupo indolinila, um grupo pirazolila, um grupo piridinila, um grupo pirrolopiridinila, um grupo pirrolila, um grupo quinolinila e um grupo tetraidronaftalenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 -Y-R4.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo indolila ou um grupo pirrolopiridinila, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo 1H-indol-4-ila, um grupo 1H-indol-5- ila, um grupo 1Η-indol-6-ila ou um grupo 1H-indol-7- ila, em que cada grupo é opcionalmente substituído com -1 a 4 grupos independentemente selecionados de um halogênio, um grupo C1-4 alquila e um grupo C1-4 alcóxi.

7. Composto, de acordo com a reivindicação -1 ou 2, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo C3-14 cicloalquila ou um grupo cicloeteroalquila de 3 a -14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4.

8. Composto, de acordo com a reivindicação -7, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila e um grupo tiomorfolinila, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de um grupo fenila, um grupo C8-i4 arila e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 e -O-Y- R4.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é: <formula>formula see original document page 300</formula> em que D1, D2 e D3 são independentemente H, um grupo -Y-R4 ou um grupo -O-Y-R4.

11. Composto, de acordo com a reivindicação -10, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de D1, D2 e D3 é um grupo -Y-R4 ou um grupo -O-Y-R4, em que Y, em cada ocorrência, é independentemente uma C^4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de um halogênio, -CN, -NO2, -O-Y-R5, -NR6-Y-R7, -S(O)2-Y-R5, - S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)-Y-R5, -C(O)O-Y-R5, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo C1-10 alquila, um grupo C1-10 haloalquila, um grupo C3-I4 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C1-10 haloalquila, grupos C3- -14 cicloalquila, grupos C6-14 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8.

12. Composto, de acordo com a reivindicação -11,ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o grupo -Y-R4 e o grupo -O-Y-R4 são selecionados de um grupo -0- (CH2)nNR6-Y-R7,-(CH2)nNR6-Y-R7,-O-(CH2)n- cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e -(CH2)n- cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que cada um dos grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, e n, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3, ou -4.

13. Composto, de acordo com a reivindicação -12, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que os grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos da -O-(CH2)n- cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e da -(CH2)n- cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos são selecionados de um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila e um grupo tiomorfoIiniIa.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o grupo -Y-R4 e o grupo -O-Y-R4 são: <formula>formula see original document page 302</formula> em que R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, um grupo C6-14 arila e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que os grupos C6-14 arila e os grupos heteroarila de 5 a 14 elementos são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos -Y-R12, e n, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 14, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de D1, D2 e D3 é selecionado de um halogênio, -CN, -NO2, -S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, - C(O)O-Y-R5, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo C1-10 alquila e um grupo C1-10 haloalquila.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 15, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de D1, D2 e D3 é um grupo C6-14 arila ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8.

17. Composto, de acordo com a reivindicação -16, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de D1, D2 e D3 é selecionado de um grupo benzotienila, um grupo benzofurila, um grupo furila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo pirrolila e um grupo tienila, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, Y, em cada ocorrência, é independentemente um grupo C1-4 alquila ou uma ligação covalente, e R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, -C(O)-Y-R9, -C(O)NR10-Y-R11, -S(O)2- Y-R9, -S(O)2NR10-Y-R11 e um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos opcionalmente substituído com um grupo C1-4 alquila.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é uma C8-14 arila bicíclica ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 e -O-Y-R4.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo pirazinila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo indolila, um grupo benzodioxinila, um grupo benzodioxolila, um grupo benzodioxanila, um grupo dibenzofuranila, um grupo dibenzotienila, um grupo benzoindolila, um grupo indanila, um grupo indenila, um grupo isotiazolila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupo tetraidronaftila, um grupo isoxazolila, um grupo quinolinila, um grupo naftila, um grupo imidazolila e um grupo pirrolila, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -(CH2)n-R4 e -0- (CH2)n-R4, em que n, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, e R4, em cada ocorrência, é independentemente -NR6-Y-R7 ou um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos opcionalmente substituído com um grupo -Y-R8.

20. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostos: -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -4-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilamino)-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(isoquinolin-5- ilamino) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(quinolin-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-ilamino) nicotinonitrila, -4-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)-5- (3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, -4-(2,3-diidro-lff-inden-5-ilamino)-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1Η-indol-6-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(2-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -4-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(2-naftilamino) nicotinonitrila, -5-(3-bromofenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3-bromofenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-(2-bromofenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(4-bromof enil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3'-aminobifenil-3-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5-(4'-cianobifenil-3-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5-(4'-aminobifenil-3-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, N-{3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin- -3-il]bifenil-4-il} acetamida, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(3-piridin-4- ilfenil) nicotinonitrila, -3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N,N-dimetilbifenil-4-carboxamida, -3'-[5-ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N-ciclopentilbifenil-4-carboxamida, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[3-(1H-pirrol-3- il)fenil] nicotinonitrila, -5-(2-bromofenil)-4-[(7-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-(2-bromofenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(3'-metilbifenil-3- il) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(4'-metilbifenil-3- il) nicotinonitrila, -5-(2'-clorobifenil-3-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5- (3'-clorobifenil-3-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5- (4'-clorobifenil-3-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5- (3'-cianobifenil-3-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, ácido -3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino) piridin-3-il]bifenil-3-carboxiIico, ácido3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino) piridin-3-il]bifenil-4-carboxilico, ácido 3' - [5-ciano-4- (1H-indol-4-ilamino) piridin-3-il]bifeni1-4-carboxíIico, -4- (1H-indol-5-ilamino)-5-[3-(2-tienil)fenil] nicotinonitrila, -4- (1H-indol-5-ilamino) -5- (3-piridin-3- ilfenil) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(3-pirimidin-2- ilfenil) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-5-ilamino) -5- [3- (4-metil-2- tienil)fenil] nicotinonitrila, -5- [3- (5-acetil-2-tienil)fenil]-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-5-ilamino)-5-[3-(3-tienil)fenil] nicotinonitrila, -5-[3-(3-furil)fenil]-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5 - (2'-clorobifenil-2-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5-(3'-clorobifenil-2-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5- (4'-clorobifenil-2-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-5-ilamino)-5-[2-(3-tienil)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[3-(2-tienil)fenil] nicotinonitrila, -3'-[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin-3- il]-N-ciclopentilbifenil-4-carboxamida, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[4'-(pirrolidin-1- ilcarbonil)bifenil-3-il] nicotinonitrila, -5-[3-(5-formil-2-tienil)fenil]-4-(1H-indol-5 ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(3-nitrofenil) nicotinonitrila, N-{3-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin- -3-il]fenil} acetamida, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-6-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-5-[4-metóxi-3- (2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-[4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-4-[(2- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-(1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilamino)-5-[4- metóxi-3-(2-metoxietóxi) fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-6-ilamino)-5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-5-[3-metóxi-4- (2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]-4-[(2- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[3-(2-metoxietóxi) fenil] nicotinonitrila, -5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila, -5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-4-(1H-indol-6- ilamino) nicotinonitrila, -5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-{3-[2- (4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[3-(2-pirrolidin-1- iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[3-(2-morfolin-4- iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[3-(2-piperidin-1- iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-6-ilamino)-5-[3-(2-pirrolidin-1- iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-6-ilamino)-5-[3-(2-morfolin-4- iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[3-(2-pirrolidin-1- iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[3-(2-morfolin-4- iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -5—(3-{2—[(2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)-4 (1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(3-{ 2-[(2- pirrolidin-1-iletil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila -5-[3-(2-cloroetóxi)-4-metoxifenil]-4-(1H- indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-{3-[2-(dietilamino)etóxi]-4-metoxifenil} -4 (1H-indo1-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-{3-[2-(diisopropilamino)etóxi]-4- metoxifenil}-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-{3-[2-(benzilamino)etóxi]-4-metoxifenil}-4 (1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[(2- metoxietil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[(5 metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-5-ilamino)-5-(3-{5-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-2-tienil}fenil) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-5-ilamino)-5-{3-[5-(morfolin-4- ilmetil)-2-tienil]fenil} nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)—5—{3—[5—(piperidin-1 ilmetil)-2-tienil]fenil}nicotinonitrila, -5-(3-{5-[(dimetilamino)metil]-2-tienil} fenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- tienil)fenil] nicotinonitrila, -5-(4'-cloro-6-metoxibifenil-3-il)-4-(1H- indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5- (3'-cloro-6-metoxibifenil-3-il)-4-(1H- indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3 il]-N-ciclopentil-2'-metoxibifenil-4-carboxamida, -5- (2'-cloro-6-metoxibifenil-3-il)-4-(1H- indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-[3-(benzilóxi)fenil]-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-[4-(benzilóxi)fenil]-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N-metilbifenil-4-carboxamida, N-butil-3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5- ilamino)piridin-3-il]bifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N-(1-etilpropil)bifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N-(2-hidroxietil)bifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N-(2-metoxietil)bifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N-ciclopropilbifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N-cicloexiIbifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)piridin-3- il]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bifenil-4-carboxamida, N-benzil-3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino) piridin-3-il]bifenil-4-carboxamida, 4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[4'-(pirrolidin-1- ilcarbonil)bifenil-3-il] nicotinonitrila, 4- (1H-indol-5-ilamino)-5-[4'-(morfolin-4- ilcarbonil)bifenil-3-il] nicotinonitrila, 4- (1H-indol-5-ilamino) -5-{4'- [ (4- metilpiperazin-1-il)carbonil]bifenil-3-il} nicotinonitrila, 3' - [ 5-ciano-4 - (1H-indol-5-ilamino )piridin-3 il]-N-ciclopentilbifenil-3-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3 il]-N- (4-hidroxibutil)bifenil-4-carboxamida, 3' -[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3 il]-N-(3-hidroxipropil)bifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1Η-indol-5-ilamino)piridin-3 il]-N-[2-(metilamino)etil]bifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3 il]-N-(piridin-2-ilmetil)bifenil-4-carboxamida, 3' -[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3 il]-N-(piridin-3-ilmetil)bifenil-4-carboxamida, 3'-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)piridin-3 il]-N-(piridin-4-ilmetil)bifenil-4-carboxamida, N-butil-3' - [5-ciano-4- (lH-indol-4-ilamino) piridin-3-il]bifenil-4-carboxamida, 3' -[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin-3 il]-N-(2-hidroxietil)bifeni1-4-carboxamida, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(7-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[1H-indol-5- il(metil)amino] nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5-ilóxi) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5-il) nicotinonitrila, -5-(1-benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-(5-formil-1-benzotien-2-il)-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila, -5-{5-[(dimetilamino)metil]-1-benzotien-2-il}- -4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-(4-hidroxifenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-(4-{[(2S)-2-amino-3-fenilpropil]óxi}fenil)- -4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-(5-formil-1-benzotien-2-il)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5- (piperidin-1-ilmetil)-1-benzotien-2-il] nicotinonitrila, -5-[5-(hidroximetil)-1-benzotien-2-il]-4-[(4 metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- morfolin-4-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-{4-metóxi-3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- piperazin-1-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- tiomorfolin-4-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etóxi]-A- metoxifenil}-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-[4-metóxi-3- (2- piperidin-1-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-{3-[2-(dimetilamino)etóxi]-4-metoxifenil} 4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etóxi}-A- metoxifenil)-A-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5—{3—[2—(4-hidroxipiperidin-1-il) etóxi]-4- metoxifenil}-A-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2- [(piridin-3-ilmetil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2- [(piridin-4-ilmetil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2- [(piridin-2-ilmetil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[(2- feniletil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -5-{3-[2-(ciclopentilamino)etóxi]-4- metoxifenil}-4-(lfí-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-{3-[2-(cicloexilamino)etóxi]-4- metoxifenil}-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3-{2-[(2-furilmetil)amino]etóxi}-4- metoxifenil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- piperidin-l-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-(3-{2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi}-4- metoxifenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[(3- fenilpropil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, 4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2- [ (2- piridin-2-iletil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, 4- (1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[ (2- piridin-3-iletil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, 4- (1H-indol-5-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[(2- piridin-4-iletil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, 5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila, 4- (1H-indol-4-ilamino)-5-[3-(metilsulfonil) fenil] nicotinonitrila, N-{3-[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin- 3-il]fenil}metanossulfonamida, 4-(1H-indol-5-ilamino)-5-fenilnicotino- nitrila, 4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(3-tienil) nicotinonitrila, 4- (1H-indol-5-ilamino) -3, 3' -bipiridina-5- carbonitrila, 5- (1,3-benzodioxol-5-il)-4-(lH-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, 4- (1H-indol-5-ilamino)-3, 4' -bipiridina-5- carbonitrila, 5-(3-furil)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(1H-indol-5-il)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-(1Η- indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-pirimidin-5- ilnicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(2-metoxipirimidin- -5-il) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-(2-tienil) nicotinonitrila, -5-(1-benzofuran-2-il)-4-(1H-indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5-[3-(hidroximetil)fenil]-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila, -5-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-(1H-indol -4-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-{5-[(prop-2-in-1- ilamino)metil]-1-benzotien-2-il} nicotinonitrila, -5-{5-[(butilamino)metil]-1-benzotien-2-il}-4 (1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5—(5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1- benzotien-2-il)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila -5-(5-{[(3-hidroxipropil)amino]metil}-1- benzotien-2-il)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-(5-{[(3- metoxipropil)amino]metil}-1-benzotien-2-il) nicotinonitrila, -5-(5-{[(4-hidroxibutil)amino]metil}-1- benzotien-2-il)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-{5-[(ciclopropilamino)metil]-1-benzotien-2- il}-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-(5-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-1- benzotien-2-il)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[5-(pirrolidin-1- ilmetil)-1-benzotien-2-il] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[5-(morfolin-4- ilmetil)-1-benzotien-2-il] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-(5-{[(2-morfolin-4- iletil)amino]metil}-1-benzotien-2-il) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[5-(piperidin-1- ilmetil)-l-benzotien-2-il] nicotinonitrila, -5 -(5-{[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]metil}- -1-benzot ien-2-il)-4-(1H-indol-4-ilamino)nicotino- nitrila, -5-[5-(hidroximetil)-1-benzotien-2-il]-4-(1H- indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-{5-[(benzilamino)metil]-1-benzotien-2-il}- -4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-(5-{[(2- feniletil)amino]metil}-1-benzotien-2-il)nicotino- nitrila, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-(5-{[(piridin-2- ilmetil)amino]metil}-1-benzotien-2-il) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-(5-{[(piridin-3- ilmetil)amino]metil}-1-benzotien-2-il) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-(5-{[(piridin-4- ilmetil)amino]metil}-1-benzotien-2-il) nicotinonitrila, -5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-(piridin-3- ilamino) nicotinonitrila, -5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-(1H-indazol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5- [4-(dimetilamino)fenil]-4-(1H-indazol-6- ilamino) nicotinonitrila, -5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[(5-hidróxi-1H- pirazol-3-il)amino] nicotinonitrila, -4- (1H-indazol-5-ilamino)-5-(3-metoxifenil) nicotinonitrila, -4-(1H-indazol-6-ilamino)-5-(3-metoxifenil) nicotinonitrila, -4-[(5-hidróxi-1H-pirazol-3-il)amino]-5-(3- metoxifenil) nicotinonitrila, -5-(3-bromofenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2- morfolin-4-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-{4-metóxi-3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}nicotinonitrila, -5-{3-[2-(dimetilamino)etóxi]-4-metoxifenil}- -4-(1H-indol-4-ilamino)nicotinonitrila, -5—{3—[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etóxi]-4- metoxifenil}-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-[3-(2-cloroetóxi)-4-metoxifenil]-4-(1H- indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[3-(2- tienil)fenil] nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4-etil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-[3-(5-formil-2-tienil)fenil]-4-[(4-metil- -1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5—(3—{5—[(dimetilamino)metil]-2-tienil} fenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]nicotino- nitrila, -3'-[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin-3- il]-N- (4-hidroxibutil)bifenil-4-carboxamida, -3'-{5-ciano-4-[(4-metil-1H-indol-5- il) amino] piridin-3-il}-N- ( 4-hidroxibutil) bifenil-4- carboxamida, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[3-(trifluorometil) fenil] nicotinonitrila, -5-(3-cianofenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -3-[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin-3- il ] -N,N-dimetilbenzamida, -3-[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin-3- il ]-N-N-dimetilbenzenossulfonamida, -3-[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin-3- il]benzamida, -5-(3-{5-[(dimetilamino)metil]-2-tienil} fenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -2-[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino) piridin-3- il] -N, N-dimetilbenzenossulfonamida, N-{4 -[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin- -3-il]fenilJmetanossulfonamida, -5-(1-benzofuran-2-il)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-dibenzo[b,d]furan-4-il-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-{1-[ (4- metilfenil) sulfonil] -1H-indol-3-il} nicotinonitrila, -5-(1-benzotien-2-il)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-(4-metoxifenil) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-(2-metoxifenil) nicotinonitrila, -5-(ltf-indol-2-il)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4 - [5-ciano-4-(lH-indol-4-ilamino)piridin-3- il] -N,N-dimetiIbenzenossulfonamida, ácido3-[5-ciano-4-(lH-indol-4-ilamino) piridin-3-il]benzóico, -5-[3-(aminometil)fenil]-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(2-oxo-2,3-diidro- 1H-indol-4-il) amino] nicotinonitrila, -4 - [5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin-3- il]-N- (2-metoxietil)benzamida, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[ (3- fenilpropil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -5-[4-(2-cloroetóxi)fenil]-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila, -5-[3-(5-formil-2-tienil) fenil]-4-(1H-indol-4 ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-[4-(2-morfolin-4- iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-{4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(5-metil-1H-indol-4 il)amino] nicotinonitrila, -5-(2, 4-dimetoxif enil) -4- (1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino) -5- [4-metóxi-3- (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}etóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-[3-(2-{ [2-(1H-imidazol-4- il) etil]amino}etóxi)-4-metoxifenil]-4-(1H-indol-4- ilamino) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[ (3- pirrolidin-1-ilpropil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-[4-metóxi-3-(2-{[2- (1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}etóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-(4-metóxi-3-{2 -[(3-fenilpropi1)amino]etóxi} fenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotino- nitrila, -5-{4-metóxi-3-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-4-[(4-metil-1H-indol-5-i1)amino] nicotinonitrila, -5-(3-metóxi-4-{2-[(3-fenilpropil)amino]etóxi} fenil)-A-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotino- nitrila, -5-{4 - [2-(dimetilamino)etóxi]-3-metoxifenil}- -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(3-bromofenil)-4-[(2-oxo-2,3-diidro-1H- indol-4-il)amino] nicotinonitrila, -4-(lH-indol-4-ilamino)-5-(4-{2-[(3- fenilpropil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -5-[4-(2-cloroetóxi)fenil]-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5- (3,4-dimetoxifenil)-4-[ (2-metil-1H-indol-4- il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-meti1-1H-indo1-5-i1)amino]-5-{4-[2 - (4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[4-(2- morfolin-4-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -5- (1-benzofuran-3-il)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[(2- feniletil)amino]etóxijfenil)nicotinonitrila, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[(2- piridin-3-iletil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(4-{2-[(3 fenilpropil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -6'-[3-(dimetilamino)propóxi]-4-(1H-indol-4- ilamino)-3,3'-bipiridina-5-carbonitrila, -6'- [3-(dimetilamino)propóxi]-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino]-3,3' -bipiridina-5-carbonitrila, -5-(3-hidroxifenil)-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -4- (1H-indol-4-ilamino)-5-[5-(piperazin-1- ilmetil)-1-benzotien-2-il] nicotinonitrila, N-({2-[5-ciano-4-(1H-indol-4-ilamino)piridin -3-il]-l-benzotien-5-il}metil)-b-alaninamida, -4- (1H-indol-4-ilamino)-6'-[ (2-morfolin-4- iletil)amino]-3,3'-bipiridina-5-carbonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-6'-[(2- morfolin-4-iletil)amino]-3, 3' -bipiridina-5- carbonitrila, -5-{2-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}-4 [ (4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-(1H-indol-4-ilamino)-5-(4-metóxi-3-{2-[(3- morfolin-4-ilpropil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila -5 —[3 —(2—{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino} etóxi)-4-metoxifenil]-4-(1H-indol-4-ilamino) nicotino nitrila, -5-(3-{[(2S)-2-amino-3-fenilpropi1]óxi}fenil) -4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-{5-[(benzilamino)metil]-1-benzotien-2-il}- -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-{4-[2-(4-butilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}- -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5- [5-(1,3-dioxan-2-il)-1-benzofuran-2-il]-A- (1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5- [5-(1,3-dioxan-2-il)-1-benzofuran-2-il]-4- [(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5- (2-cloro-4-metoxifenil)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5- [4-(2-cloroetóxi)-3-metoxifenil]-4-[(4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(1-benzofuran-2-il)-4-(1H-indazol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5- (4-hidroxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5- (2-cloro-6-metoxifenil)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-[3-metóxi-4-(2-piperidin-1-iletóxi)fenil]- -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-{3-metóxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-[3-metóxi-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]-4- [(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1H-indazol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5- (2,3-diclorofenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5- (4-bromo-2-fluorofenil)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-{5-[(dimetilamino)metil]-1-benzofuran-2- il}-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1- benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5- (5-{[(3-hidroxipropil)amino]metil}-1- benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5 —(5 —{[(2,3-diidroxipropil)amino]metil}-1- benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5—(5—{[(2,3-diidroxipropil)(metil)amino] metil}-1-benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-{5-[(cicloexilamino)metil]-1-benzofuran-2- il}-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5- (morfolin-4-ilmetil)-1-benzofuran-2-il] nicotino nitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5- (pirrolidin-1-ilmetil)-1-benzofuran-2-il]nicotino nitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(5-{[(2- pirrolidin-1-iletil)amino]metil}-1-benzofuran-2-il) nicotinonitrila, -4- [ (4-metil-1H-indol-5-il) amino]-5-[5-({[(1- metilpiperidin-4-il)metil]aminojmetil)-1-benzofuran-2- il] nicotinonitrila, -5-(5-{[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]metil}- -1-benzof uran-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il) amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)metil]-1-benzofuran-2-il} nicotinonitrila, -5-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-1- benzofuran-2-il]-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[ (4- morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]-l-benzofuran-2-il} nicotinonitrila, 5—[5—({4—[2-(dimetilamino)etil]piperazin-l- il}metil)-1-benzofuran-2-il]-4-[(4-metil-lH-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]-1-benzofuran-2-il} nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(5- {[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}-1-benzofuran-2-il) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(5- {[(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-1-benzofuran-2-il) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(5- {[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1-benzofuran-2-il) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5- (morfolin-4-ilmetil)-2-furil] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5- (piperidin-1-ilmetil)-2-furil] nicotinonitrila, -5-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-2-furil]- -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)metil]-2-furil} nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]-2-furil} nicotino- nitrila, -5-{5-[(dietilamino)metil]-2-furil}-4-[(4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-{5-[(dibutilamino)metil]-2-furil}-4-[(4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-{5-[(benzilamino)metil]-2-furil}-4-[(4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(5-{[(3- fenilpropi1)amino]metil}-2-furil) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5- (pirrolidin-1-ilmetil)-2-furil] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[5- (tiomorfolin-4-ilmetil)-2-furil] nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxif enil)-4-[(6-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5- (1-benzofuran-2-il)-4-[(6-metil-1H-indo1-5- il)amino] nicotinonitrila, -5- ( 4-{2-[ (2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)-4- [(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5— (4 — {2—[ (3-hidroxipropil)amino]etóxi}fenil)- -4- [( 4-metil-1H-indol-5-il) amino] nicotinonitrila, -5- (4-{2-[ (2-etoxietil)amino]etóxi}fenil)-4- [(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5 —[4—(2 —{[2-(dimetilamino)etil]amino}etóxi) fenil]-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]nicotino- nitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[4-(2- pirrolidin-1-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-{4-[2-(benzilamino)etóxi]fenil}-4-[(4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(4-{2-[(1- metilpiperidin-4-i1)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-[4-(2- {[(l-metilpiperidin-4-il)metil]amino}etóxi)fenil] nicotinonitrila, 5—(4—{2—[4—(hidroximetil)piperidin-1- il]etóxi}fenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, 4-[ (4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4 - [2- (4- pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenil} nicotino nitrila, 4-[ (4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4- [2- (4- morfolin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenil} nicotino nitrila, 5-{4 -[2-(4-etilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-4 [(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, 5-{4-[2-(4-meti1-1,4-diazepan-1-il)etóxi] fenil}-4-[ (4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotino nitrila, 5-(4 —{2 —[4-(2-hidroxietil)piperazin-l- il ] etóxi } fenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, 5-[4-(2-{4—[2—(dimetilamino)etil]piperazin-1 il}etóxi)fenil] - 4-[ (4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5 -[4-(2-{[3-(1Η-imidazol-1-il)propil]amino} etóxi) fenil] -4- [(4-metil-1H-indol-5-il) amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il) amino] -5-{4-[2-(4- piridin-2-ilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} ηicotino- nitrila , -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4-[2-(4- piridin-4-ilpiperazin-1-il)etóxi] fenil}ηicotino- nitrila, -4-[(4-metil-lfí-indol-5-il) amino] -5-(4-{2- [(piridin-2-ilmetil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-ltf-indol-5-il)amino]-5-(4-{2- [(piridin-3-ilmetil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(4-{2- [(piridin-4-ilmetil)amino]etóxi}fenil) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4-[2-(4- fenilpiperidin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila, -5 -(5-{[4 -(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}- -2-furil) -4- [(4-metil-1H-indol-5-il) amino]nicotino- nitrila, -5-{5-[(4-isopropilpiperazin-1-il)metil]-2- furil}-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]nicotino- nitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]-l-benzofuran-2-il} nicotino- nitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-{[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]amino} nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-{ [3- (4- metilpiperazin-1-il)propii]amino} nicotinonitrila, -4-({[trans-4-(aminometil)cicloexil]metil} amino)-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, -4-{[(trans-4-aminocicloexil)metil]amino}-5- (3, 4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, -4-({[cis-3-(aminometil)cicloexil]metil} amino)-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(2-piperidin-4- iletil)amino] nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(piperidin-4- ilmetil)amino] nicotinonitrila, -4-[(cis-4-aminocicloexil)amino]-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-{[2-(1- metilpiperidin-4-il)etil]amino} nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-{[(1-metilpiperidin- -4-il)metil]amino} nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]fenil}nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[4- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- [4- (morfolin-4-ilmetil)fenil] nicotinonitrila, -5-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[(4-metil- -1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-2'- (morfolin-4-ilmetil)-3, 4' -bipiridina-5-carbonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]fenil} nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[3- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il) amino] -5- [3- (morfolin-4-ilmetil)fenil] nicotinonitrila, -5-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[(4-meti1- -1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(4-{[(2R)-2-amino-3-fenilpropi1]óxi}fenil)- -4-(1H-indol-4-ilamino) nicotinonitrila, -5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil] fenil}-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotino- nitrila, -5- [4- (3-cloropropóxi) fenil] -4- [ ( 4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4- [ (4-metil-H-indol-5-il) amino] -5- [5- (piperidin-1-ilmetil)-1-benzofuran-2-il] nicotino- nitrila, -4-[(4-metil-lff-indol-5-il)amino]-5-{5- [ (4- metilpiperazin-1-il)metil]-1-benzofuran-2-il} nicotinonitrila, -5-(5-formii-2-tienil)-4-[(4-metil-lff-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino]—5—{5— [ (4- metilpiperazin-1-ii)metil]-2-tienil} nicotinonitrila, -5- (5-formil-1-benzofuran-2-il)-4-[ (4-metil- -1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(3-metil-1-benzofuran-2-il)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-3,4'- bipiridina-5-carbonitrila, -4- [ ( 4-metil-1H-indol-5-il) amino] -5-{ 5- [ (4- metilpiperazin-1-i1)metil]-2-furil} nicotinonitrila, -2' -cloro-4- [ ( 4-metil-1H-indol-5-il) amino] - -3,4'-bipiridina-5-carbonitrila, -5-{2-cloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -2'-cloro-4-[(4-metil-lií-indol-5-il) amino] - -3, 3'-bipiridina-5-carbonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4-[3- (4- metilpiperazin-1-il)propóxi]fenil} nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-[4-(3- morfolin-4-ilpropóxi)fenil] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-i1)amino]-5-[4-(3- piperidin-1-ilpropóxi)fenil] nicotinonitrila, -5-{4-[3-(dimetilamino)propóxi]fenil}-4-[(4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-[3,4-bis(2-metoxietóxi)fenil]-4-[(4-metil- -1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]-4-[(4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-[5-(hidroximetil)-1-benzofuran-2-il]-4-[(4 metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5- [4 - (2-metoxietóxi) fenil]-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-[3-(2-metoxietóxi)fenil]-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5- (5-formil-l-benzofuran-2-il)-4-(lH-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -4-(lH-indol-5-ilamino)-5-{5-[(4- metilpiperaζin-l-il)metil]-l-benzofuran-2-il} nicotinonitrila, -5-{5-[(4-ciclopentilpiperazin-l-il)metil]-2- furil}-4- [ (4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-{5-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-2- furil}-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotino- nitrila, -5- (3,4-dimetoxifenil)-4-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(5-formil-2-furil)-4-[(4-metil-lH-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5- [4-(4-clorobutóxi)fenil]-4-[ (4-metil-lH- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-ΙΗ-indo1-5-il)amino]-5-{4 -[4-(4- metilpiperazin-l-il)butóxi]fenil} nicotinonitrila, -4- [ (4-cloro-lfí-pirrolo [2, 3-b]piridin-5- il)amino]-5-[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila, -5- [4- (2-cloroetóxi)fenil]-4-[ (6-metil-lH- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, - 5- ( 5-formil-1-benzofuran-2-il)-4-[ (6-metil- 1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, - 4-[(6-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4—[2- (4- metiIpiperazin-1-íl)etóxi]fenil} nicotinonitrila, - 4-[(6-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- metilpiperazin-l-il)metil]-1-benzofuran-2-il} ηicotino nitrila, - 4-[ (7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- (3, 4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, - 5-[5- (hidroximetil)-1-benzofuran-2-il]-4-[(6- metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, - 5-{5-[(dietilamino)metil]-1-benzofuran-2-il}- - 4-[(6-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, - 5- [3-(4-clorobutóxi)fenil]-4-[(4-metil-lfí- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, - 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-{3-[4-(4- metilpiperazin-1-il)butóxi]fenil} nicotinonitrila, - 4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- metilpiperazin-1-i1)metil]-3-furil} nicotinonitrila, - 4-[(6-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- [4 - (2- piperidin-l-iletóxi)fenil] nicotinonitrila, - 5-{4-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etóxi] fenil}-4 - [ ( 6-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotino nitrila, -4-[(6-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{4-[2-(4- pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenil} nicotino- nitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-6'-morfolin- -4-il-3,3'-bipiridina-5-carbonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-6'- piperidin-1-il-3,3' -bipiridina-5-carbonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il) amino] -5-pirimidin- -5-ilnicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(2- piperidin-1-ilpirimidin-5-il) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-(2- morfolin-4-ilpirimidin-5-il) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(2- pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il) nicotinonitrila, -5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-4-[(4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(1-benzotien-2-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5- [4-(2-cloroetóxi)fenil]-4-(1H-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -5- (5-formil-3-tienil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-(4-formil-2-furil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-3-tienil}nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-3,3'- bipiridina-5-carbonitrila, -4-(1H-indol-5-ilamino)-5-{4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1-benzotien-2-il} nicotinonitrila, -4-[(4-cloro-1Η-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, -4-[(trans-4-aminocicloexil)amino]—5—(3,4 — dimetoxifenil) nicotinonitrila, -1-butil-3-(4-{5-ciano-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil) uréia, -(4-{5-ciano-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil) carbamato de metila, -(4-{5-ciano-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino]piridin-3-il}-2-fluorofenil)carbamato de benzila, (4-{5-ciano-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] piridin-3-il}-2-fluorofenil) carbamato de 4 metoxibenzila, - 4-[ (7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- {5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-benzofuran-2-il} nicotinonitrila, - 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol-7- il)amino] nicotinonitrila, - 5-(1-benzofuran-2-il)-4-[(7-cloro-4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, - 4-[ (7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- (5-formil-1-benzofuran-2-il) nicotinonitrila, - 5-[4-(2-cloroetóxi)fenil]-4-[(7-cloro-4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, - 4-[(7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- {4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil} nicotinonitrila, - 4-[(7-cloro-4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- {4 - [2 - (4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotino nitrila, - 4- [ (2-{5-ciano-4-[ (4-metil-1H-indol-5- il)amino]piridin-3-il}-1-benzofuran-5- il)metil]piperazina-1-carboxilato de tert-butila, - 5-(2-formi1-1-met i1-1H- imidazol-5-il)-4-[ (4- metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-lJÍ-indol-5-il)amino]-5-(5-{[4- (metilsulfonil)piperazin-l-il]metil}-l-benzofuran-2-il) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-{1-metil- -2- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil ] -líf-imidazol-5-il} nicotinonitrila, -4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-[5- (piperazin-l-ilmetil)-l-benzofuran-2-il] nicotino- nitrila, -4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-(1,3- tiazol-2-il) nicotinonitrila, -5- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4- [ (4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-(1, 3- tiazol-4-il) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(lH-indol-7-ilamino) nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4-metóxi-lH-indol- -5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4-fluoro-lH-indol- -5-il)amino] nicotinonitrila, -4- [ (7-cloro-4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5- [5-(piperazin-l-ilmetil)-1-benzofuran-2-il] nicotino- nitrila, -4-[(2-{4-[(7-cloro-4-met il-1H-indol-5- il)amino]-5-cianopiridin-3-il}-1-benzofuran-5- il)metil]piperazina-1-carboxilato de tert-butila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(2,4-dimetil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-{2 -[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[(4-metil- -1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(5-formil-2-metoxifenil)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-{2-metóxi-5-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil}-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5 —{5 —[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1- benzofuran-2-il}-4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-{5-[(4- metil-4-oxidopiperazin-1-il)metil]-1-benzofuran-2-il} nicotinonitrila, -5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(1,4-dimetil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, ácido 3-{5-ciano-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino]piridin-3-il}benzóico, -5- (2-metoxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, 5- (3-metoxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, 5- (4-metoxifenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, 4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5- fenilnicotinonitrila, 4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(2-tienil) nicotinonitrila, 4-[ ( 4 -me t i 1-H-indol-5-il)amino]-5-(3-tienil) nicotinonitrila, 5-(3-furil)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, 5- (1-metil-lH-imidazol-5-il) -4- [ ( 4-met H-IH- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, 4'-[(4-metil-lfl-indol-5-il)amino]-2,3'- bipiridina-5'-carbonitrila, 1- ( 4-{5-ciano-4-[(4-metil-lff-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil)-3-ciclopropiluréia, 1- (4-{5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil)-3-metiluréia, 3- (4-{5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil)-1,1-dimetiluréia, N- (4-{5-ciano-4-[ (4-metil-lH-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil)morfoline-4-carboxamida, -4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-(4- nitrofenil) nicotinonitrila, -5-(4-aminofenil)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5- (3-aminof enil) -4- [ ( 4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5- (2-aminofenil) -4- [ (4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, N- (4-{5-ciano-4-[ (4-metil-lH-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil) acetamida, N- (2-{5-ciano-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil) acetamida, N-(3-{5-ciano-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil) acetamida, N- (4-{5-ciano-4-[ (4-metil-lH-indol-5- il)amino]piridin-3-il}fenil)-2-metilpropanamida, -4 - { 5-ciano-4- [ ( 4-metil-1H-indol-5- il)amino]piridin-3-il}-N-metilbenzamida, -4-[(4-metil-lH-indol-5-il) amino]-5-(1-naftil) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(2-naftil nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(1-metil- lH-pirazol-5-il) nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-(1H- pirazol-4-il) nicotinonitrila, -5-(1-benzotiofen-3-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5-il) amino] nicotinonitrila, -5-(1-metil-1H-indol-2-il)-4-[(4-metil-1H- indol-5-il)amino] nicotinonitrila, -5-(1H-indol-5-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -5-(1H-indol-6-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5- il)amino] nicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-quinolin-3- ilnicotinonitrila, -4-[(4-metil-1H-indol-5-il)amino]-5-quinolin- -8-ilnicotinonitrila, -5-(1-benzofuran-5-il)-4-[(4-metil-1H-indol-5 il)amino] nicotinonitrila, -4-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-5-(quinolin-5 il) nicotinonitrila, -5-(dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-4-(4-metil-1H- indol-5-ilamino) nicotinonitrila, -5- (benzo [b] tiofen-5-il) - 4- ( 4-metil-lH-indol- -5-ilamino) nicotinonitrila, -5-(lH-indol-4-il)-4-(4-metil-lH-indol-5- ilamino) nicotinonitrila, -4-[(2,4-dimetil-lH-indol-5-il)amino]-5-{5- [(4-metilpiperazin-l-il)metil]-l-benzofuran-2-il} nicotinonitrila, -4- [ (2, 4-dimetil-lH-indol-5-il) amino] -5- [5- (piperazin-l-ilmetil)-l-benzofuran-2-il] nicotinonitrila, -4-[ (4-meti1-1H-indo1-5-i1)amino]-5-{6-[ (4- metilpiperazin-1-i1)metil]-1-benzofuran-2-il} nicotino nitrila, -4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-[6- (piperazin-l-ilmetil)-l-benzofuran-2-il] nicotino nitrila, -4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-5-{4- [(piperazin-l-il)metil]fenil} nicotinonitrila, -4-[(2,4-dimetil-lH-indol-5-il)amino]-5-{4- [(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil} nicotinonitrila, -4-(2,4-dimetil-lH-indol-5-ilamino)-5-{3-[2- [4 -met ilpiperazin-l-il ) etóxi]fenil} nicotinonitrila, -5-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]-3-metoxifenil}- -4-[(2,4-dimetil-lH-indol-5-il)amino] nicotinonitrila, 4-[(2, 4-dimet il-1H-indol-5-il) amino] -5-{4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila, 4-[(4-metil-1H-indol-5-il) amino]-5-{4-[2- (piperazin-1-il)etóxi]fenil} nicotinonitrila, 4-(4-metil-lff-indol-5-ilamino)-2'-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-3, 4' -bipiridina-5- carbonitrila, 4-(4-metil-1H-indo1-5-ilamino)-2'- ((piperazin-1-il)metil)-3,4' -bipiridina-5-carbonitrila, 4'-(4-metil-1H-indo1-5-ilamino)-5-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-2,3'-bipiridina-5'- carbonitrila, 4'-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-5- (morfolinometil)-2,3'-bipiridina-5' -carbonitrila, 4'-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-5- ((piperazin-1-il)metil)-2,3'-bipiridina-5'- carbonitrila, 4'-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-2,3'-bipiridina-5'- carbonitrila, 4'-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-6- (morfolinometil)-2,3'-bipiridina-5' -carbonitrila, -4' - (4-metil-1H-indol-5-ilamino) -6- ((piperazin-1-il)metil)-2,3' -bipiridina-5'- carbonitrila, -4'-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-4- (morfolinometil)-2,3'-bipiridina-5'-carbonitrila, A'-(A-metil-lH-indol-5-ilamino)-A-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-2,3'-bipiridina-5'- carbonitrila, -4'-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-A- {(piperazin-1-il)metil)-2,3' -bipiridina-5'- carbonitrila, -4-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-5'-((4- metilpiperazin-l-il)metil)-3,3' -bipiridina-5- carbonitrila, A-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-5' - ((piperazin-1-il)metil)-3, 3' -bipiridina-5-carbonitrila, A-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-5'- (morfolinometil)-3,3'-bipiridina-5-carbonitrila, A-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-6'-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-3,3' -bipiridina-5-carbonitrila, A-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-6' - ( (piperazin-1-il)metil)-3,3' -bipiridina-5-carbonitrila, -4-(4-metil-1H-indol-5-ilamino)-6'- (morfolinometil)-3,3'-bipiridina-5-carbonitrila, -4-(4-metil-lH-indol-5-ilamino)-5-(3- (piperazin-l-ilmetil)fenil) nicotinonitrila, -4-(4-metil-lH-indol-5-ilamino)-5-(4- (piperazin-l-ilmetil)fenil) nicotinonitrila, -4-({[eis-A-(aminometil)cicloexil]metil} amino)-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, e -1-óxido de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1H-indol-5 -ilamino) nicotinonitrila.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um enantiômero.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

23. Método de tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase em um mamífero, o método sendo caracterizado pelo fato de que compreende o fornecimento a um mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21 ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável.

24. Método, de acordo com a reivindicação -23, caracterizado pelo fato de que a proteína quinase é proteína quinase C.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno patológico é uma doença inflamatória ou uma doença autoimune selecionada de asma, colite, esclerose múltipla, psoríase, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e inflamação articular.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

27. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para para a preparação de um medicamento para o tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase em um mamífero.