BRPI0712353A2 - low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process - Google Patents

Abstract

COMPRIMIDOS SUBLINGUAIS DE ANALGESICOS DE OPIàIDE DE DOSE BAIXA E PROCESSO DE PREPARAÇÁO. A presente invençào refere-se a um comprimido sublingual e ao método para a preparação do mesmo.SUBLINGUAL PILLS OF LOW DOSE OPIIDE ANALGESICS AND PREPARATION PROCESS. The present invention relates to a sublingual tablet and the method for preparing it.

Description

COMPRIMIDOS SUBLINGUAIS DE ANALGÉSICOS DE OPIÓIDE DE DOSE BAIXA E PROCESSO DE PREPARAÇÃOLOW-DOSE OPIOID ANALGESIC SUBLINGUAL PILLS AND PREPARATION PROCESS

A presente invenção refere-se a comprimidos farmacêuticos compreendendo baixas doses de um analgésico de opióide bem como a um método para preparar o mesmo. Os comprimidos da invenção são particularmente úteis para administração sublingual dos ingredientes ativos.The present invention relates to pharmaceutical tablets comprising low doses of an opioid analgesic as well as to a method for preparing the same. The tablets of the invention are particularly useful for sublingual administration of the active ingredients.

A presente invenção refere-se ainda a um método de tratar dor que emprega os comprimidos da invenção.The present invention further relates to a method of treating pain which employs the tablets of the invention.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

A administração sublingual tem uma vantagem para ingredientes ativos que, quando dados por via oral, estão sujeitos a metabolismo na primeira passagem substancial e degradação enzimática através do fígado, resultando em rápida, me Labolização e perda de atividade terapêutica relacionada à atividade das enzimas do fígado que convertem a molécula em metabólitos inativos, ou cuja atividade é diminuída devido a essa bioconversão.Sublingual administration has an advantage for active ingredients which, when given orally, are subject to substantial first pass metabolism and enzymatic degradation through the liver, resulting in rapid, poor labolization and loss of therapeutic activity related to liver enzyme activity. that convert the molecule into inactive metabolites, or whose activity is diminished due to this bioconversion.

A via sublingual é capaz de produzir um início rápiclo de ação devido â permeabilidade e vascularização consideráveis da mucosa da boca. No caso de administração oral, o comprimido é engolido e distribuição sistêmica da droga ocorre somente no nível da mucosa gastrointestinal, isto é, posteriormente.The sublingual pathway is capable of producing a rapid onset of action due to the considerable permeability and vascularization of the oral mucosa. In the case of oral administration, the tablet is swallowed and systemic distribution of the drug occurs only at the level of the gastrointestinal mucosa, ie later.

Além disso, a administração sublingual pode permitir também a administração de ingredientes ativos que não são normalmente absorvidos no nível da mucosa do estômago ou mucosa digestiva após administração oral, ou alternativamente que são parcial ou totalmente degradados em meio ácido após ingestão do comprimido.In addition, sublingual administration may also allow administration of active ingredients which are not normally absorbed at the level of the stomach mucosa or digestive mucosa after oral administration, or alternatively which are partially or totally degraded in acid medium upon tablet ingestion.

Uma alternativa para administração sublingual é a administração por transmucosa através da mucosa da bochecha. Citrato de fencanil, um analgésico de opióide, é atualmente disponível na forma de um pirulito para administração por transmucosa que é comercializado sob o nome comercial Act iq®. 0 problema ligado a essa forma específica é que o paciente deve manter o pirulito na boca por pelo menos 15 minutos para obter a quantidade desejada de fentanil. Além disso, a quantidade de fentanil absorvida é dependente da freqüência de engolir saliva e desse modo muito dependente do paciente. É desse modo difícil checar precisamente a quantidade absorvida de fentanil. E finalmente, a absorção através da mucosa da bochecha é geralmente menos eficiente do que a absorção sublinqu^iAn alternative to sublingual administration is transmucosal administration through the cheek mucosa. Fencanil citrate, an opioid analgesic, is currently available as a lollipop for transmucosal administration which is marketed under the tradename Act iq®. The problem with this particular form is that the patient must keep the lollipop in the mouth for at least 15 minutes to obtain the desired amount of fentanyl. In addition, the amount of fentanyl absorbed is dependent on the frequency of swallowing and thus very dependent on the patient. It is thus difficult to precisely check the absorbed amount of fentanyl. And finally, absorption through the cheek mucosa is generally less efficient than sublineal absorption.

Por esse motivo, pensa-se que seria vantajosa a formulação de analgésicos de opióide, como fentanil, na forma de comprimidos sublinguais.Therefore, it is thought that it would be advantageous to formulate opioid analgesics such as fentanyl as sublingual tablets.

Os comprimidos sublinguais conhecidos a partir da técnica anterior, são normalmente preparados por compressão direta de urna mistura de pós que compreendem o ingrediente ativo e excipientes para compressão, corno diluentes, aglutinantes, agentes, desintegrantes e adjuvantes.Sublingual tablets known from the prior art are usually prepared by direct compression of a mixture of powders comprising the active ingredient and compression excipients, such as diluents, binders, agents, disintegrants and adjuvants.

Em urn método de preparação alternativo, o ingrediente ativo e os excipientes de compressão podem ser granulados a seco ou úmidos antecipadamente.In an alternative preparation method, the active ingredient and compression excipients may be dry granulated or wet in advance.

Nesse caso, o ingrediente ativo é distribuído por toda a massa do comprimido.In this case, the active ingredient is distributed throughout the mass of the tablet.

WO 00/16750 descreve um comprimido para uso sublingual que desintegra rapidamente e compreende uma rniscura ordenada na qual o ingrediente ativo tern a forma de micropartícuias que aderem à superfície de partículas solúveis em água que são substancialmente maiores em tamanho, constituindo um suporte para as micropartículas ativas, a composição também compreendendo um agente rnucoadesivo. WO 00/57858 descreve um comprimido para uso sublingual, compreendendo um ingrediente ativo combinado com um sistema efervescente destinado a promover absorção, e também um rnodificador de pH.WO 00/16750 describes a rapidly disintegrating sublingual tablet comprising an orderly crack in which the active ingredient is in the form of microparticles adhering to the surface of water-soluble particles that are substantially larger in size, providing a support for the microparticles. active ingredients, the composition also comprising a translucent agent. WO 00/57858 describes a tablet for sublingual use, comprising an active ingredient combined with an effervescent system intended to promote absorption, and also a pH modifier.

A administração sublingual é uma via de administração que tem certos limites devido ao tamanho da cavidade sublingual na qual o comprimido é colocado, ao volume limitado de saliva para solubilizar o ingrediente ativo ou então à quantidade limitada de ingrediente ativo que pode cruzar a mucosa da boca.Sublingual administration is a route of administration that has certain limits due to the size of the sublingual cavity into which the tablet is placed, the limited volume of saliva to solubilize the active ingredient or the limited amount of active ingredient that can cross the mucosa of the mouth. .

Devido a esses limites, comprimidos nos quais o ingrediente ativo é distribuído uniformemente na massa do comprimido têm certas desvantagens que a presente invenção tem como objetivo resolver.Because of these limits, tablets in which the active ingredient is evenly distributed in the tablet mass have certain disadvantages which the present invention aims to solve.

Uma primeira desvantagem desses comprimidos nos quais o ingrediente ativo é disperso na massa é a dependência que existe entre o tamanho do comprimido e a dosagem do ingrediente ativo. Desse modo, se for destinado a fornecer comprimidos de várias dosagens, será necessário ter comprimidos de vários tamanhos.A first disadvantage of such tablets in which the active ingredient is dispersed in the mass is the dependence that exists between the size of the tablet and the dosage of the active ingredient. Thus, if you are to provide tablets of various strengths, you will need to have tablets of various sizes.

Pode ser, portanto, que o tamanho do comprimido contendo a dose mais elevada, em particular seu diâmetro, não mais é apropriado para administração sublingual.It may therefore be that the size of the tablet containing the highest dose, in particular its diameter, is no longer suitable for sublingual administration.

Isso pode forçar aqueles versados na técnica a modificar a fórmula do comprimido contendo a dose mais elevada, em particular de modo a adaptar seu tamanho a uso sublingual, o que significa, no fim, ter comprimidos com fórmulas qualitativa e/ou quantitativa diferentes para um mesmo ingrediente ativo, que não é economicamente desejável, nem desejável em termos de segurança.This may force those skilled in the art to modify the formula of the higher dose tablet, in particular to adapt its size to sublingual use, which means, in the end, to have tablets with different qualitative and / or quantitative formulas for a higher dose. same active ingredient, which is neither economically desirable nor desirable in terms of safety.

Além disso, a administração sublingual requer o uso de um ingrediente ativo de tamanho específico de partícula, normalmente consistindo em uma população para a qual o diâmetro é menor do que 10 μιη, preferivelmente menor do que 5 μιη, como medido pelas técnicas normais, por exemplo por d.ifração a laser.In addition, sublingual administration requires the use of an active ingredient of specific particle size, usually consisting of a population for which the diameter is less than 10 μιη, preferably less than 5 μιη, as measured by normal techniques, for example. for example laser diffraction.

Essa escolha tem como objetivo assegurar solubilização rápida e completa do ingrediente ativo na saliva e permitir passagem sistêmica imediata e suficiente de modo a obter um efeito instantâneo, que é altamente desejável para o controle de dor.This choice is intended to ensure rapid and complete solubilization of the active ingredient in saliva and to allow immediate and sufficient systemic passage to obtain an instant effect, which is highly desirable for pain control.

Agora, o uso de partículas desse tamanho em comprimidos significa que também é necessário adaptar o tamanho de partícula dos excipientes que constituem a massa do comprimido e definir muito precisamente os parâmetros de mistura para a massa pulverulenta, para obter uma mistura ordenada na qual o ingrediente ativo é uniformemente distribuído, sem testemunhar o surgimento de um fenômeno de segregação na tremonha de alimentação da prensa de comprimido, que seria propensa a comprometer a uniformidade do conteúdo dos comprimidos durante a compressão.Now the use of particles of this size in tablets means that it is also necessary to adapt the particle size of the excipients that make up the tablet mass and to define the mixing parameters for the powdery mass very precisely to obtain an orderly mixture in which the ingredient The active material is evenly distributed without witnessing the emergence of a segregation phenomenon in the tablet press feed hopper, which would be likely to compromise the uniformity of the tablet contents during compression.

O risco de surgimento de um fenômeno de segregação é adicionalmente aumentado quando a dose unitária de ingrediente ativo em cada comprimido é baixa. Esse é, por exemplo, o caso com fentanil, para a qual a dose unitária é geralmente menor do que um miligrama até alguns miligramas.The risk of segregation phenomena arising is further increased when the unit dose of active ingredient in each tablet is low. This is, for example, the case with fentanyl, for which the unit dose is generally less than one milligram to a few milligrams.

É então difícil obter uma uniformidade aceitável de teor para a mesma batelacla por toda a etapa de compressão, o ingrediente ativo sendo então altamente diluído na mistura pulverulenta de excipientes.It is then difficult to achieve acceptable uniformity of content for the same batch throughout the compression step, the active ingredient being then highly diluted in the powdery mixture of excipients.

Para comprimidos para administração sublingual nos quais o ingrediente ativo é uniformemente disperso na massa, a liberação do ingrediente ativo também depende da taxa de desintegração do comprimido. A técnica anterior descreve comprimidos que desintegram rapidamente, apropriados para administração sublingual, nos quais o ingrediente ativo é distribuído na massa do comprimido.For tablets for sublingual administration in which the active ingredient is uniformly dispersed in the mass, the release of the active ingredient also depends on the tablet disintegration rate. The prior art describes rapidly disintegrating tablets suitable for sublingual administration in which the active ingredient is distributed in the tablet mass.

E conhecido que esses comprimidos têm normalmente uma dureza baixa, freqüentemente menor do que 4 0 N, e apresentam uma friabilidade que é demasiadamente grande, de tal modo que devem ser manipulados com cuidado.It is well known that such tablets are usually of low hardness, often less than 40 N, and have a friability that is too great such that they should be handled with care.

No caso de um comprimido tendo uma dureza maior o tempo de desintegração é aumentado, de tal modo que o comprimido se desgasta gradualmente enquanto libera o ingrediente ativo a partir da superfície externa do comprimido para seu núcleo.In the case of a tablet having a higher hardness the disintegration time is increased such that the tablet gradually wears off while releasing the active ingredient from the outer surface of the tablet to its core.

Portanto é particularmente vantajoso ter uma formulação para administração sublingual que pode rapidamente liberar o ingrediente ativo e permitir absorção imediata do mesmo, sem essa liberação ser dependente da taxa de desintegração ou da dureza do comprimido.It is therefore particularly advantageous to have a formulation for sublingual administration that can rapidly release the active ingredient and allow immediate absorption without the release being dependent on the disintegration rate or tablet hardness.

Quando o tablete é destinado a desintegrar rapidamente e sem mastigar, a desintegração leva à formação de uma polpa ou de uma suspensão que pode ser engolida sem a intenção.When the tablet is intended to disintegrate rapidly and without chewing, disintegration leads to the formation of a pulp or suspension that can be swallowed unintentionally.

A viscosidade da polpa ou suspensão, que é relacionada ao uso de agentes de desintegração ou de agentes de intumescimento destinados a acelerar a desintegração, pode causar um refluxo ao engolir.The viscosity of the pulp or suspension, which is related to the use of disintegrating agents or swelling agents to accelerate disintegration, may cause reflux upon swallowing.

Consequentemente, parte do ingrediente ativo é engolida antes de ser absorvida através da mucosa da boca.Consequently, part of the active ingredient is swallowed before being absorbed through the mucosa of the mouth.

A absorção no nível da mucosa da boca, na qual a biodisponibilidade do ingrediente ativo diretamente depende, é portanto dependente da natureza dos excipientes utilizados nesse tipo de formulação de desintegração rápida.Absorption at the level of the mucosa of the mouth, on which the bioavailability of the active ingredient directly depends, is therefore dependent on the nature of the excipients used in such a rapidly disintegrating formulation.

20 SUMARIO DA INVENÇÃO20 SUMMARY OF THE INVENTION

0 requerente demonstrou que é possível remediar todas essas desvantagens por intermédio de um comprimido compreendendo uma dose baixa de ingrediente ativo formado de microgrânulos. Os comprimidos da invenção são particularmente úteis para administração sublingual dos ingredientes ativos.The applicant has shown that all such disadvantages can be remedied by a tablet comprising a low dose of active ingredient formed of microgranules. The tablets of the invention are particularly useful for sublingual administration of the active ingredients.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

0 comprimido sublingual, de acordo com a invenção, compreende um diluente diretamente compressível na forma de núcleos neutros, onde os núcleos neutros são revestidos com pelo menos uma camada que compreende uma dose baixa de um ingrediente ativo (também mencionado como "camada ativa" a seguir) e onde o ingrediente ativo é um analgésico de opióide apropriado para administração sublingual.The sublingual tablet according to the invention comprises a directly compressible diluent in the form of neutral cores, wherein the neutral cores are coated with at least one layer comprising a low dose of an active ingredient (also referred to as "active layer"). following) and where the active ingredient is an opioid analgesic suitable for sublingual administration.

No contexto da presente invenção, o termo "núcleos neutros" é entendido como significando essencialmente grânulos esféricos compreendendo sacarose e 2 0 amido.In the context of the present invention, the term "neutral nuclei" is understood to mean essentially spherical granules comprising sucrose and 20 starch.

Núcleos neutros particularmente valiosos no contexto da invenção compreende menos de 91,5% de sacarose.Particularly valuable neutral cores in the context of the invention comprise less than 91.5% sucrose.

A presente invenção emprega, vantajosamente, partículas esféricas, assegurando boa fluidez e boa homogeneidade de mistura a ser formada em comprimidos.The present invention advantageously employs spherical particles, ensuring good flowability and good homogeneity of the mixture to be formed into tablets.

As excelentes propriedades reológicas dos núcleos neutros torna os mesmos bons candidatos como excipientes de compressão direta. 0 tempo de fluxo dos núcleos neutros sob as condições do teste descrito na European Pharmacopoeia é bem menor do que 10 segundos. Essa propriedade torna possível alimentação muito eficiente das prensas de comprimidos. Além disso, os núcleos neutros têm um volume de compactação muito baixo. Os núcleos neutros têm a vantagem de constituir um excipiente de compressão direta que não gera poeira.The excellent rheological properties of neutral cores make them the same good candidates as direct compression excipients. The flow time of neutral nuclei under the conditions of the test described in the European Pharmacopoeia is well below 10 seconds. This property makes very efficient tablet press feeding possible. In addition, neutral cores have a very low compression volume. Neutral cores have the advantage of being a direct compression excipient that does not generate dust.

Finalmente, os núcleos neutros têm um tempo de dissolução muito menor do que 15 minutos.Finally, neutral nuclei have a dissolution time much less than 15 minutes.

Além disso, a presente invenção torna possível evitar os problemas de separação geralmente obser\rados em compressão direta visto que todas as partículas a serem formadas em comprimidos têm o mesmo tamanho.Furthermore, the present invention makes it possible to avoid the separation problems generally observed in direct compression since all particles to be formed into tablets are the same size.

Os núcleos neutros têm um tamanho entre 100 e 2000 μιη, pref erivelmente entre 150 e 600 μπι, ou preferivelraente entre 150 e 500 μπι, por exemplo 180 a 250 μπι ou 4 00 a 500 μιη.Neutral cores have a size between 100 and 2000 μιη, preferably between 150 and 600 μπι, or preferably between 150 and 500 μπι, for example 180 to 250 μπι or 400 to 500 μιη.

Ingredientes ativos que são vantajosos no comprimido, de acordo cora a invenção, são os ingredientes ativos que são apropriados para administração bucal ou sublingual devido a suas características farmacocinéticas, em particular quando o ingrediente ativo tem uma janela de absorção na cavidade bucal, ou um efeito do primeiro passo considerável através do fígado que requer urna via de administração alternativa à administração oral convencional, ou alternativamente quando se busca obter um efeito sistêmico muito rápido para superar os efeitos de um ataque como um ataque de angina do peito, um ataque de ansiedade, dor aguda, urna crise alérgica, uma crise de asma, ou um ataque de abstinência, causado por exemplo, por abstinência de álcool ou opiáceo .Active ingredients which are advantageous in the tablet according to the invention are active ingredients which are suitable for buccal or sublingual administration due to their pharmacokinetic characteristics, particularly when the active ingredient has an absorption window in the buccal cavity, or an effect. considerable first step through the liver which requires an alternative route of administration to conventional oral administration, or alternatively when seeking a very rapid systemic effect to overcome the effects of an attack such as an angina pectoris attack, an anxiety attack, acute pain, an allergic attack, an asthma attack, or an withdrawal attack, caused for example by alcohol or opioid withdrawal.

Os exemplos de tais ingredientes ativos são fornecidos na publicação "Oral Mucosal Drug delivery", Hao Zhang e outros, Clin. Pharmacokinet. 2002, 41, (9) 661-680.Examples of such active ingredients are provided in Oral Mucosal Drug delivery, Hao Zhang et al., Clin. Pharmacokinet. 2002, 41, (9) 661-680.

Na presente invenção o ingrediente ativo é escolhido entre analgésicos de opióide apropriados para administração sublingual. Os exemplos de analgésicos de opióide apropriados compreendem buprenorfina,In the present invention the active ingredient is chosen from opioid analgesics suitable for sublingual administration. Examples of suitable opioid analgesics include buprenorphine,

norbuprenorf ina, fentanil, metaclona, levorfanol, morfina, hidromorfona, codeína oximorfona, oxicodona, hidrocodona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.norbuprenorphine, fentanyl, methaclone, levorfanol, morphine, hydromorphone, codeine oxymorphone, oxycodone, hydrocodone and their pharmaceutically acceptable salts.

Na presente invenção, "fentanil" como ingrediente ativo, significa fentanil e seus derivados.In the present invention, "fentanyl" as active ingredient means fentanyl and its derivatives.

Derivados de fentanil compreendem alfentanil, sufentanil e remifentanil.Fentanyl derivatives comprise alfentanil, sufentanil and remifentanil.

0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" significam os derivcidos dos compostos descritos nos quais o composto de base farmaceuticamente ativo é convertido em seu sal com uma base ou ácido, exemplos de sais farmaceuticamente ativos compreendendo em particular sais de ácido orgânico e inorgânico de resíduos básicos, como aminas, derivados de metal alcalino ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos e similares.The term "pharmaceutically acceptable salts" means derivatives of the described compounds in which the pharmaceutically active base compound is converted to its salt with a base or acid, examples of pharmaceutically active salts comprising in particular organic and inorganic acid salts of basic residues, as amines, alkali metal derivatives or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids and the like.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de fentanil compreendem citrato de fentanil e cloridrato de fentanil. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de derivados de fentanil compreendem cloridrato de alfentanil, citrato de sufentanil e cloridrato de remifentanil.Examples of pharmaceutically acceptable salts of fentanyl include fentanyl citrate and fentanyl hydrochloride. Examples of pharmaceutically acceptable salts of fentanyl derivatives include alfentanyl hydrochloride, sufentanyl citrate and remifentanyl hydrochloride.

Ingredientes ativos preferidos são base de fentanil, citrato de fentanil, alfentanil, cloridrato de alfentanil, sufentanil, citrato de sufentanil,Preferred active ingredients are fentanyl base, fentanyl citrate, alfentanil, alfentanil hydrochloride, sufentanil, sufentanil citrate,

remifentanil, cloridrato de remifentanil.remifentanil, remifentanil hydrochloride.

Ingredientes ativos podem ser utilizados em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou na forma de seus enantiômeros ou na forma de mistura de enantiômeros.Active ingredients may be used in any polymorphic form, in racemic form or in the form of its enantiomers or in the mixture form of enantiomers.

0 ingrediente ativo pode estar na forma de um pó, por exemplo, um pó micronizado ou de microcristais. A quantidade de ingrediente ativo é preferivelmente menor do que 2 0 mg/comprimido, mais preferivelmente menor do que 10 mg/comprimido, por exemplo 0,1 a 10 mg/comprimido, preferivelmente 0,1 a 2 mg/cornprimido. A quantidade de ingrediente ativo é ajustada nos limites acima, de acordo com o tipo de ingrediente ativo.The active ingredient may be in the form of a powder, for example a micronized or microcrystalline powder. The amount of active ingredient is preferably less than 20 mg / tablet, more preferably less than 10 mg / tablet, for example 0.1 to 10 mg / tablet, preferably 0.1 to 2 mg / tablet. The amount of active ingredient is adjusted to the above limits according to the type of active ingredient.

Dados que os comprimidos são de dose baixa, não é normalmente necessário adicionar excipientes adicionais à composição cie revestimento compreendendo o ingrediente ativo aplicado sobre os núcleos neutros (também mencionado a seguir como a "camada ativa"). Os microgrânulos são preferivelmente compostos de um núcleo neutro, em cuja superfície o ingrediente ativo é adsorvido.Given that the tablets are low dose, it is not normally necessary to add additional excipients to the coating composition comprising the active ingredient applied to the neutral cores (also referred to below as the "active layer"). The microgranules are preferably composed of a neutral nucleus, on whose surface the active ingredient is adsorbed.

Em uma modalidade preferida a camada ativa é isenta de qualquer excipiente.In a preferred embodiment the active layer is free of any excipient.

Se, apesar de tudo, os excipientes provarem ser preferíveis na realização da aplicação da camada ativa sobre os núcleos neutros, a escolha de sua respectiva composição e quantidade será tal que não modificam substancialmente as propriedades de formação de comprimido dos núcleos neutros ou modificam a liberação do ingrediente ativo.If, however, excipients prove to be preferable in performing the application of the active layer on the neutral cores, the choice of their composition and amount will be such that they do not substantially modify the tableting properties of the neutral cores or modify the release. of the active ingredient.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis presentes opcionalmente na camada ativa são escolhidos entre aglutinantes, agentes solúveis, tensoativos, promotores de absorção, agentes bioadesivos, agentes antiestáticos, pares de base/ácido que produzem uma efervescência, edulcorantes, aromatizantes, substâncias corantes e misturas dos mesmos.The pharmaceutically acceptable excipients optionally present in the active layer are chosen from binders, soluble agents, surfactants, absorption promoters, bioadhesive agents, antistatic agents, effervescent base / acid pairs, sweeteners, flavorants, coloring substances and mixtures thereof.

0 aglutinante, que está opcionalmente presente na camada ativa, é utilizado em proporções que podem variar até 95% em peso em relação ao peso seco do revestimento, IUThe binder, which is optionally present in the active layer, is used in ratios that may vary up to 95% by weight relative to the dry weight of the coating.

preferivelmente até 30% em peso em relação ao peso seco da camada ativa.preferably up to 30% by weight relative to the dry weight of the active layer.

Seu papel é ligar o ingrediente ativo ao núcleo neutro sem perda de material, ou formar uma camada homogênea de ingrediente ativo e outros excipientes, distribuídos uniformemente em torno do núcleo neutro.Its role is to bind the active ingredient to the neutral core without loss of material, or to form a homogeneous layer of active ingredient and other excipients, evenly distributed around the neutral core.

O aglutinante é preferivelmente escolhido de polímeros que são hidrofílicos e/ou solúveis no pH d.a saliva, de modo a permitir uma liberação instantânea do ingrediente ativo, como polivinil pirrolidonas e polímeros baseados em celulose, polímeros acrílicos e polietileno glicóis.The binder is preferably chosen from polymers that are hydrophilic and / or soluble in saliva pH to allow instant release of the active ingredient, such as polyvinyl pyrrolidones and cellulose-based polymers, acrylic polymers and polyethylene glycols.

A polivinil pirrolidona pode ser escolhida dos polímeros tendo uma massa molecular entre 10 000 e 50 000.Polyvinyl pyrrolidone may be chosen from polymers having a molecular weight between 10,000 and 50,000.

O polímero baseado em celulose é escolhido entreThe cellulose-based polymer is chosen from

derivados hidroxilados, por exemplo hidroxipropil- metilcelulose, hidroxipropi!celulose, hidroximetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e acetossuccinato de hidroxipropiImetiIcelulose.hydroxylated derivatives, for example hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and hydroxypropylmethylcellulose acetosuccinate.

O hidroxipropilmetilcelulose preferido éPreferred hydroxypropyl methylcellulose is

escolhido entre aqueles para os quais a viscosidade aparente (solução aquosa a 2% m/m a 20°C, método USP) está entre 2,4 e 18 cP, e ainda mais preferivelmente entre 2,4 e cP.It is chosen from those for which the apparent viscosity (2% w / w aqueous solution at 20 ° C, USP method) is between 2.4 and 18 cP, and even more preferably between 2.4 and cP.

0 polietileno glicol preferido é escolhido aThe preferred polyethylene glycol is chosen from

partir daqueles para os quais a massa molecular nominal é 4 000 ou 6000 g/mol.from those for which the nominal molecular weight is 4 000 or 6000 g / mol.

O agente solúvel, que pode estar opcionalmente presente na camada ativa, é utilizado em uma proporção queThe soluble agent, which may optionally be present in the active layer, is used in a proportion that

pode variar até 90% em peso, pref erivelmente entre 1% e 60%, e ainda mais pref erivelmente entre 30 e 60% era peso, calculado em relação ao peso seco da camada ativa. Esse agente solúvel é utilizado em particular para melhorar a solubilização do ingrediente ativo por acelerar a solubilização do revestimento compreendendo o ingrediente ativo.may vary up to 90 wt.%, preferably between 1 and 60 wt.%, and even more preferably between 30 and 60 wt.%, calculated with respect to the dry weight of the active layer. Such soluble agent is used in particular to improve solubilization of the active ingredient by accelerating solubilization of the coating comprising the active ingredient.

0 agente solúvel pode ser escolhido do grupo de açúcares como sacarose, lactose ou dextrose, de polióis como manitol, sorbitol ou lactitol, ou então de sais inorgânicos corno cloreto de sódio.The soluble agent may be selected from the group of sugars such as sucrose, lactose or dextrose, polyols such as mannitol, sorbitol or lactitol, or inorganic salts such as sodium chloride.

0 tensoativo, que está opcionalmente presente na camada ativa, pode ser escolhido entre agentes catiônico, aniônico, não iônico ou anfotéricos, individualmente ou corno mistura.The surfactant, which is optionally present in the active layer, may be chosen from cationic, anionic, nonionic or amphoteric agents, individually or as a mixture.

0 tensoativo pode ser escolhido, por exemplo, a partir de compostos como laurii de sulfato de sódio, o monooleato, o monolaurato, o monopalmitato, o monoestearato, o trioleato, o triestearato ou qualquer outro éster de sorbitano polioxietilenado, preferivelmente Tween(S) 20, 40, 60 ou 80, glicerideos de ácidos graxos polioxietilenados, esses ácidos graxos sendo saturados ou insaturados e compostos de pelo menos 8 átomos de carbono, poloxâmeros, como poloxâmero 188, copolímeros de bloco de oxido de etileno/óxido de propileno, como Pluronic® F68 ou F87, lecitina, álcool de estearila, álcool de cetearila, colesterol, óleo de ricino polioxietilenado, éteres polioxietilenados de álcool graxo, como os produtos Brij® e estearatos polioxietilenados.The surfactant may be chosen, for example, from compounds such as sodium sulfate lauryl, monooleate, monolaurate, monopalmitate, monostearate, trioleate, trystearate or any other polyoxyethylenated sorbitan ester, preferably Tween (S). 20, 40, 60 or 80, polyoxyethylenated fatty acid glycerides, such fatty acids being saturated or unsaturated and composed of at least 8 carbon atoms, poloxamers such as poloxamer 188, ethylene oxide / propylene oxide block copolymers such as Pluronic® F68 or F87, lecithin, stearyl alcohol, cetearyl alcohol, cholesterol, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, such as Brij® products and polyoxyethylene stearates.

O tensoativo está vantajosamente presente em uma proporção que pode variar até 2 0%, preferivelmente entre 0,1 e 20% em peso em relação ao peso seco total da camada ativa.The surfactant is advantageously present in a proportion ranging from 20%, preferably from 0.1 to 20% by weight relative to the total dry weight of the active layer.

Os promotores de absorção, que estão opcionalmente presentes na camada ativa, são compostos que tornam possível melhorar a absorção do ingrediente ativo através das paredes da cavidade bucal até o fluxo sangüíneo.Absorption promoters, which are optionally present in the active layer, are compounds that make it possible to improve absorption of the active ingredient through the walls of the oral cavity to blood flow.

Esses compostos podem ser escolhidos do grupo que compreende, por exemplo, sulfato de lauril de sódio, caprato de sódio ou quitosanas, e também inibidores de P- glicoproteína (P-gp), como polisorbato 80, Cremophor® EL (óleo de rícino hidrogenado) ou Solutol® HS-15 (PEG-HS ou polietileno glicol-660 12-hidroxiestearato).Such compounds may be chosen from the group comprising, for example, sodium lauryl sulfate, sodium caprate or chitosans, as well as P-glycoprotein (P-gp) inhibitors such as polysorbate 80, Cremophor® EL (hydrogenated castor oil). ) or Solutol® HS-15 (PEG-HS or polyethylene glycol-660 12-hydroxystearate).

Os agentes bioadesivos, que estão opcionalmente presentes na camada ativa, podem ser escolhidos do grupo que compreende, por exemplo, carbômeros, carboxi- metilcelulose de sódio, alginato de sódio, hidroxi- propilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietil- celulose, eti!celulose, gelatina, goma guar, óxido(s) de polietileno (nome comercial Polyox®) e dextrano.Bioadhesive agents, which are optionally present in the active layer, may be chosen from the group comprising, for example, carbomers, sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, gelatin. guar gum, polyethylene oxide (s) (trade name Polyox®) and dextran.

0 agente antiestático, que está opcionalmente presente na camada ativa, pode ser escolhido do grupo que consiste em sílica coloid.sl e pref erivelmente sílica precipitada, talco micronizado e misturas dos mesmos.The antistatic agent, which is optionally present in the active layer, may be chosen from the group consisting of colloidal silica and preferably precipitated silica, micronized talc and mixtures thereof.

O agente antiestático é utilizado em uma proporção que pode variar até 60% em peso, calculado em relação ao peso seco do revestimento aplicado em torno do núcleo comprimido.The antistatic agent is used in a ratio that may vary up to 60% by weight, calculated in relation to the dry weight of the coating applied around the compressed core.

0 par de ácido/base que produz uma efervescência, que está opcionalmente presente na camada ativa, é formado de um agente alcalino e um agente ácido que são escolhidos daqueles que são farmaceuticamente aceitáveis, de tal modo que, na presença de água, permitem a liberação de um gás.The effervescent acid / base pair, which is optionally present in the active layer, is formed of an alkaline agent and an acid agent which are chosen from those which are pharmaceutically acceptable, such that, in the presence of water, allow release of a gas.

A vantagem de utilizar uma mistura efervescente no revestimento compreendendo o ingrediente ativo é aquela de facilitar a dissolução rápida da camada ativa formada em torno cios microgrânulos após contato com saliva, e modo obter, através da liberação de um farmaceuticamente aceitável e indução de um micro pH bucal, solubilização rápida do ingrediente ativo nas membranas mucosas bucal ou sublingual e uma distribuição de droga sistêmica aperfeiçoada enquanto ao mesmo tempo aperfeiçoa as propriedades organolépticas de modo a diminuir a sensação do ingrediente ativo na cavidade bucal, ou induzir um sabor levemente ácido agradável.The advantage of using an effervescent mixture in the coating comprising the active ingredient is that it facilitates the rapid dissolution of the active layer formed around microgranules upon contact with saliva, and thereby achieves, by releasing a pharmaceutically acceptable and inducing a micro pH. buccal, rapid solubilization of the active ingredient in the buccal or sublingual mucous membranes, and improved systemic drug delivery while at the same time enhancing organoleptic properties to decrease the sensation of the active ingredient in the buccal cavity, or induce a mildly acidic taste.

0 agente ácido é um composto doador de prótons que pode reagir com um agente alcalino de modo a formar um gás que causa a efervescência do liquido no qual esse gás é liberado.Acid agent is a proton donating compound that can react with an alkaline agent to form a gas that causes the effervescence of the liquid into which that gas is released.

0 agente ácido pode consistir em qualquer ácido inorgânico ou orgânico, na forma de um ácido livre, um anidrido ácido ou um sal de ácido.The acid agent may consist of any inorganic or organic acid in the form of a free acid, an acid anhydride or an acid salt.

Esse ácido é escolhido a partir do grupo que compreende em particular ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adipico, ácido succinico, ácido láctico, ácido glicólico, ácidos alfa-hidróxi, ácido ascórbico e aminoácidos, e também os sais e derivados desses ácidos.Such an acid is chosen from the group comprising in particular tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, adipic acid, succinic acid, lactic acid, glycolic acid, alpha-hydroxy acids, ascorbic acid and amino acids, and also the salts and derivatives of these acids.

0 agente alcalino consiste em um composto capaz de gerar um gás por reação com um composto doador cie prótons. 0 gás formado é clióxido de carbono, oxigênio ou qualquer outro tipo de gás biocompativel.The alkaline agent consists of a compound capable of generating a gas by reaction with a proton donor compound. The gas formed is carbon dioxide, oxygen or any other type of biocompatible gas.

0 agente alcalino é escolhido do grupo que compreende carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sóclio, carbonato de cálcio, carbonato cie amônio, carbonato L-lisina, carbonato arginina, carbonato de gli cina de sódio, carbonatos de sódio de aminoácidos perborato de sódio anidro, perborato efervescente, monoidrato de perborato de sódio, percarbonato de ..sódio,.The alkaline agent is selected from the group comprising potassium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, ammonium carbonate, L-lysine carbonate, arginine carbonate, sodium glycine carbonate, amino acid perborate sodium carbonates anhydrous sodium, effervescent perborate, sodium perborate monohydrate, sodium percarbonate ,.

desse gás dicloroisocianurato de sódio, hipoclorito de sódio, hipoclorito de cálcio e misturas dos mesmos.of this sodium dichloroisocyanurate gas, sodium hypochlorite, calcium hypochlorite and mixtures thereof.

No contexto da presente invenção, o termo "carbonato" pretende significar, sem distinção, carbonatos, sesquicarbonatos e carbonatos de hidrogênio.In the context of the present invention the term "carbonate" is intended to mean, without distinction, carbonates, sesquicarbonates and hydrogen carbonates.

As quantidades respectivas de agente ácido e de agente alcalino são ajustadas de tai modo que 3 reação encre o agente alcalino e os prótons liberados pelo ácido permitem a geração de uma quantidade suficiente de gás para obter uma efervescência satisfatória.The respective amounts of acidic agent and alkaline agent are adjusted such that the reaction between the alkaline agent and the protons released by the acid permit the generation of a sufficient amount of gas to achieve satisfactory effervescence.

O agente ácido individualmente ou agente alcalino individualmente pode ser utilizado em quantidade adaptada no revestimento para assegurar que o ingrediente ativo estará principalmente sob forma de base, isto é, fração absorvivel.The individually acidic agent or individually alkaline agent may be used in an amount adapted to the coating to ensure that the active ingredient will be primarily in base form, i.e. absorbable fraction.

Edulcorantes apropriados, que estão opcionalmente presentes na camada ativa, podem ser selecionados do grupo que compreende em particular aspartame, acesulfarne de potássio, sacarinato de sódio, neoesperidinaSuitable sweeteners, which are optionally present in the active layer, may be selected from the group comprising in particular aspartame, potassium acesulfin, sodium saccharate, neoesperidine

dihidrocalcona, sucralose, glicirrizinato de monoamônio e misturas dos mesmos.dihydrocalcona, sucralose, monoammonium glycyrrizinate and mixtures thereof.

Aromatizantes e substâncias corantes apropriadas, que estão opcionalmente presentes na camada ativa, são aquelas comumente utilizadas em farmácia para a preparação de comprimidos.Suitable flavorings and coloring substances, which are optionally present in the active layer, are those commonly used in pharmacy for tablet preparation.

A incorporação de edulcorante(s) e/ou aromatizantes no revestimento dos núcleos neutros da invenção é particularmente vantajosa para mascarar o amargor de certos ingredientes ativos.The incorporation of sweetener (s) and / or flavorings in the neutral core coatings of the invention is particularly advantageous for masking the bitterness of certain active ingredients.

As substâncias corantes são aquelas normalmente utilizadas em farmácia. A substância corante é utilizada em uma proporção que pode variar até 1% em peso, calculado em relação ao peso seco da camada aplicada em torno do núcleo neutro.Coloring substances are those commonly used in pharmacies. The coloring substance is used in a proportion that may vary up to 1% by weight, calculated in relation to the dry weight of the applied layer around the neutral core.

Em uma modalidade específica, a camada ativa não compreende edulcorantes nem aromatizantes.In a specific embodiment, the active layer comprises neither sweeteners nor flavorings.

Δ composição de excipientes na camada ativa é ajustada de tal modo que o ingrediente ativo solubiliza totalmente quando o comprimido desintegra.The composition of excipients in the active layer is adjusted such that the active ingredient fully solubilizes when the tablet disintegrates.

Os núcleos neutros compreendendo uma camada ativa (definida abaixo como "núcleo(s) ativo(s)") podem ser opcionalmente revestidos com uma camada que compreende um composto modificador de pH, a camada sendo denominada camada modificadora de pH.Neutral cores comprising an active layer (defined below as "active core (s)") may optionally be coated with a layer comprising a pH modifying compound, the layer being referred to as the pH modifying layer.

De acordo com uma modalidade, a camada modificadora de pH pode estar presente acima ou sob a camada ativa.According to one embodiment, the pH modifying layer may be present above or under the active layer.

De acordo com outra modalidade, o compostoAccording to another embodiment, the compound

modificador de pH pode estar presente na camada ativa.pH modifier may be present in the active layer.

A camada modificadora de pH permite a provisão de um pH ácido ou alcalino local quando o comprimido é colocado na cavidade bucal que aumenta a absorção de ingrediente ativo pela mucosa.The pH-modifying layer allows for the provision of a local acid or alkaline pH when the tablet is placed in the oral cavity which increases mucosal absorption of active ingredient.

Compostos modificadores de pH apropriados compreendem ácido cítrico e citrato de sódio ou citrato de potássio, hidróxido de sódio, monoetanolamina, dietanolamina, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, fosfato de sódio, ácido tartárico, ácido propiônico, ácido láctico, ácido málico e glutamato monossódico.Suitable pH modifying compounds include citric acid and sodium citrate or potassium citrate, sodium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, sodium phosphate, tartaric acid, propionic acid, lactic acid, malic acid and glutamate monosodium.

A escolha do composto modificador de pH depende da natureza do ingrediente ativo utilizado. No caso onde absorção do ingrediente ativo pela mucosa bucal é intensificada sob condições alcalinas, um composto alcalino será utilizado como composto modificador de pH. No caso onde absorção do ingrediente ativo pela mucosa bucal é aumentada sob condições ácidas, um composto ácido será utilizado como composto modificador de pH.The choice of pH modifying compound depends on the nature of the active ingredient used. In the case where absorption of the active ingredient by the buccal mucosa is intensified under alkaline conditions, an alkaline compound will be used as a pH modifying compound. In the case where absorption of the active ingredient through the buccal mucosa is increased under acidic conditions, an acidic compound will be used as a pH modifying compound.

A composição da camada modificadora de pH é ajustada de tal modo que quando o ingrediente ativo solubiliza totalmente após contato com a saliva, o pH em torno da área bucal é ajustado em um valor favorável para a absorção sublingual do ingrediente ativo.The composition of the pH modifying layer is adjusted such that when the active ingredient fully solubilizes after contact with saliva, the pH around the buccal area is adjusted to a favorable value for sublingual absorption of the active ingredient.

A camada modificadora de pH pode compreender, opcionalmente, excipientes idênticos àqueles presentes na camada ativa.The pH modifying layer may optionally comprise excipients identical to those present in the active layer.

No caso de fentanil como ingrediente ativo, a camada modificadora de pH opcional é uma camada alcalina que compreende um composto alcaiino.In the case of fentanyl as an active ingredient, the optional pH-modifying layer is an alkaline layer comprising an alkaline compound.

De acordo com urna modalidade, a camada de revestimento alcalina pode estar presente acima ou sob a camada de fentanil.According to one embodiment, the alkaline coating layer may be present above or under the fentanyl layer.

De acordo com outra modalidade, o composto alcaiino pode estar presente na camada de fentanil.According to another embodiment, the alkali compound may be present in the fentanyl layer.

A camada alcalina nermí ^ nrmr-i c = n H^ nm -^uThe alkaline layer nmmn-n c = n Hmn nm - ^ u

r- -------— — — — vj.à^^w Uiii jy 11r- -------— - - - vj.à ^^ w Uiii jy 11

2 0 alcaiino local quando o comprimido é colocado na cavidade bucal que aumenta a absorção de fentanil através da mucosa.20 Local alkali when the tablet is placed in the oral cavity which increases the absorption of fentanyl through the mucosa.

A camada alcalina pode compreender, opcionalmente, excipientes idênticos aqueles presentes na camada que compreende fentanil. 0 composto alcaiino é vantajosamente selecionadoThe alkaline layer may optionally comprise excipients identical to those present in the fentanyl comprising layer. The alkali compound is advantageously selected

do grupo que compreende tris, tartrato, acetato, fosfato, e pref erivelmente fosfato dissóclico anidro e misturas dos mesmos.from the group comprising tris, tartrate, acetate, phosphate, and preferably anhydrous disodium phosphate and mixtures thereof.

A invenção também se refere a um método de preparar os núcleos neutros do comprimido da invenção.The invention also relates to a method of preparing the neutral cores of the tablet of the invention.

0 método compreende aplicar uma camada ativa nos núcleos neutros por pulverizar uma solução, suspensão ou dispersão coloidal compreendendo um ingrediente ativo apropriado para administração sublingual e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sobre os núcleos neutros.The method comprises applying an active layer to the neutral nuclei by spraying a colloidal solution, suspension or dispersion comprising an active ingredient suitable for sublingual administration and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient onto the neutral nuclei.

Os ingredientes ativos e excipientes são aqueles descritos acima em relação ao comprimido da invenção.The active ingredients and excipients are those described above in relation to the tablet of the invention.

Em uma modalidade preferida, o ingrediente ativo é fentanil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.In a preferred embodiment, the active ingredient is fentanyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in any polymorphic form, racemic or enantiomeric form.

A camada ativa é distribuída uniformemente através da superfície dos microgrânulos neutros.The active layer is evenly distributed across the surface of the neutral microgranules.

Em particular, para substâncias insolúveis em água, é possível formar uma camada na qual o ingrediente ativo esteja na forma de uma dispersão sólida, obtida por co-precipitação do ingrediente ativo com um polímero hidrofilico.In particular, for water insoluble substances, it is possible to form a layer in which the active ingredient is in the form of a solid dispersion, obtained by co-precipitation of the active ingredient with a hydrophilic polymer.

A pulverização pode ser realizada em um tambor perfurado ou em um revestidor de leito fluidizado. Em uma modalidade preferida, a pulverização da camada ativa sobre os microgrânulos neutros é realizada em um tambor perfurado, em particular em um tambor perfurado tendo seções com perfis triangulares, paralelos entre si e definindo as aberturas entre os mesmos, como aquele descrito no pedido de patente EP 1044064.Spraying can be performed in a perforated drum or in a fluidized bed coater. In a preferred embodiment, spraying of the active layer onto the neutral microgranules is performed on a perforated drum, in particular on a perforated drum having sections with triangular profiles, parallel to each other and defining the openings therebetween, as described in the application. EP 1044064.

A composição de revestimento é pulverizada na forma de uma solução, uma suspensão ou uma dispersão coloidal em um solvente orgânico ou aquoso, ou misturas dos mesmos, e é então seca.The coating composition is sprayed as a solution, suspension or colloidal dispersion in an organic or aqueous solvent, or mixtures thereof, and is then dried.

0 solvente orgânico pode ser escolhido entre etanol, isopropanol, tetraidrofurano, éter isopropílico, acetona, metilecilcetona, cloreto de metileno ou uma mistura desses solventes. IUThe organic solvent may be chosen from ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, isopropyl ether, acetone, methyl ketyl ketone, methylene chloride or a mixture of such solvents. UI

IDID

2020

2525

3030

Água purificada é o solvente pref erivelrnente utilizado se o revestimento for isento de agentes efervescentes; por outro lado, um solvente orgânico tem de ser utilizado quando a composição pulverizada contém ura par ácido/base efervescente.Purified water is the solvent preferably used if the coating is free of effervescent agents; On the other hand, an organic solvent must be used when the spray composition contains an acid / effervescent base.

Em uma modalidade, o método de preparar os núcleos neutros compreende uma etapa de aplicar uma camada modificadora de pH nos núcleos, preferivelrnente por pulverizar uma solução, suspensão ou dispersão coloidal compreendendo um composto modificador de pH e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sobre os núcleos neutros,In one embodiment, the method of preparing neutral nuclei comprises a step of applying a pH-modifying layer to the nuclei, preferably by spraying a colloidal solution, suspension or dispersion comprising a pH-modifying compound and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient over the neutral nuclei,

No caso onde o ingrediente ativo é fentanil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto modificador de pH é um composto alcalino e a camada modificadora de pH uma camada alcalina.In the case where the active ingredient is fentanyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the pH modifying compound is an alkaline compound and the pH modifying layer an alkaline layer.

A camada modificadora de pH pode ser aplicada simultaneamente com a camada ativa ou acima ou sob a camada ativa.The pH modifying layer may be applied simultaneously with the active layer or above or under the active layer.

A pulverização da camada modificadora de pH pode ser realizada, por exemplo, em um tambor perfurado ou em um revestidor de leito fluidizado.Spraying of the pH modifying layer may be carried out, for example, in a perforated drum or in a fluidized bed coater.

Em uma modalidade preferida, a pulverização da camada modificadora de pH sobre os núcleos neutros é realizada ern um tambor perfurado, em particular em um tambor perfurado tendo seções com perfis triangulares, paralelos entre si e definindo as aberturas entre os mesmos, como aquele descrito no pedido de patente EP 1044064.In a preferred embodiment, the pH-modifying layer is sprayed onto the neutral cores in a perforated drum, in particular in a perforated drum having sections with triangular profiles, parallel to one another and defining openings therebetween, as described in patent application EP 1044064.

A escolha do equipamento torna possível controlar a aplicação da camada modificadora de pH e evitar qualquer fenômeno de aderência, ligado à natureza do ingrediente ativo e dos excipientes da composição de revestimento mocíif icadora de pH, e aos vários parâmetros do método (temperatura, pressão de ar, taxa de fluxo de solução).The choice of equipment makes it possible to control the application of the pH modifying layer and to avoid any adherence phenomena, linked to the nature of the active ingredient and the excipients of the pH-modifying coating composition, and to the various method parameters (temperature, working pressure). air, solution flow rate).

A composição de revestimento contendo o composto Ttiodificador de pH é pulverizada na forma de uma solução, uma suspensão ou uma dispersão coloidal em um solvente orgânico ou aquoso, ou misturas dos mesmos, e é então seco.The coating composition containing the pH thiodifying compound is sprayed as a solution, suspension or colloidal dispersion in an organic or aqueous solvent, or mixtures thereof, and is then dried.

Ά quantidade de aglutinante é ajustada, de acordo com a natureza e a quantidade de ingrediente ativo pulverizado sobre núcleos neutros.The amount of binder is adjusted according to the nature and amount of active ingredient sprayed on neutral cores.

Em particular, para substâncias insolúveis em água, é possível formar uma camada na qual o ingrediente ativo tem a forma de uma dispersão sólida, obtida por co- precipitação do ingrediente ativo com um polímero hidrofíIieo.In particular, for water insoluble substances, it is possible to form a layer in which the active ingredient is in the form of a solid dispersion, obtained by co-precipitation of the active ingredient with a hydrophilic polymer.

O solvente utilizado para a aplicação do revestimento será geralmente água ou qualquer outro solvente autorizado com um estágio de secagem apropriado.The solvent used for the coating application will generally be water or any other authorized solvent with an appropriate drying stage.

Água purificada é o solvente preferivelmente utilizado se o revestimento estiver isento de agentes efervescentes; por outro lado, um solvente orgânico tem de ser utilizado quando a composição pulverizada contém um par ácido/base efervescente.Purified water is the solvent preferably used if the coating is free of effervescent agents; On the other hand, an organic solvent must be used when the spray composition contains an effervescent acid / base pair.

O solvente orgânico pode ser escolhido entre etanol, isopropanol, tetraidrofurano, éter isopropíIi^o acetona, metiletilcecona, cloreto de metileno ou uma mistura desses solventes.The organic solvent may be chosen from ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, isopropyl ether acetone, methyl ethyl ketone, methylene chloride or a mixture of such solvents.

O comprimido sublingual da invenção pode ser preparado por intermédio de um método que compreende pelo menos as seguintes etapas:The sublingual tablet of the invention may be prepared by a method comprising at least the following steps:

1. preparação de microgrânulos compreendendo uma camada que compreende um ingrediente ativo por pulverizar uma solução ou uma suspensão compreendendo um ingrediente ativo apropriado para administração sublingual e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sobre os núcleos neutros; e1. preparation of microgranules comprising a layer comprising an active ingredient by spraying a solution or suspension comprising an active ingredient suitable for sublingual administration and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient onto the neutral nuclei; and

2. compressão dos microgrânulos obtidos na etapa 1 de modo a obter um comprimido.2. compressing the microgranules obtained in step 1 to obtain a tablet.

Em uma modalidade, a etapa 1 do método de preparação dos comprimidos da invenção compreende uma etapa de aplicar uma camada modificadora de pH aos núcleos.In one embodiment, step 1 of the tablet preparation method of the invention comprises a step of applying a pH modifying layer to the cores.

A camada modificadora de pH pode ser aplicada simultaneamente com a camada ativa ou acima ou sob a camada ativa.The pH modifying layer may be applied simultaneously with the active layer or above or under the active layer.

O método da invenção é vantajoso em termos de segurança uma vez que evita a manipulação de ingredientes ativos na forma de misturas pulverulentas, como é o caso em etapas de granulação e/ou compressão convencionais, e permite que o produto esteja contido utilizando o ingrediente ativo na forma de uma solução ou suspensão pulverizada.The method of the invention is advantageous in safety as it avoids the manipulation of active ingredients in the form of powdery mixtures, as is the case in conventional granulation and / or compression steps, and allows the product to be contained using the active ingredient. in the form of a spray solution or suspension.

Especialmente no caso de ingredientes ativos altamente tóxicos, será reconhecido que o método da invenção evita a manipulação dessas substâncias na forma de misturas pulverulentas, como é o caso nas etapas de granulação e/ou compressão tradicionais, e permite que o ingrediente ativo altamente tóxico esteja contido utilizando o ingrediente ativo na forma de uma solução ou suspensão pulverizada.Especially in the case of highly toxic active ingredients, it will be recognized that the method of the invention avoids manipulation of these substances in the form of powdery mixtures, as is the case in traditional granulation and / or compression steps, and allows the highly toxic active ingredient to be contained using the active ingredient as a spray solution or suspension.

As condições e detalhes da etapa 1 do método de preparação dos comprimidos da invenção são como descrito acima em relação ao método de preparação dos núcleos neutros da invenção.The conditions and details of step 1 of the tablet preparation method of the invention are as described above with respect to the method of preparing the neutral cores of the invention.

Opcionalmente um ou mais lubrificantes podem ser adicionados na etapa de compressão aos microgrânulos obtidos na etapa 1. 0(s) lubrificante(s) pode(m) estar presentes em uma quantidade menor do que 1% em peso com relação ao peso do comprimido, preferivelmente entre 0,10 e 0,75% em peso, mais preferivelmente da ordem de 0,10% a 0,50% em peso, do comprimido.Optionally one or more lubricants may be added in the compression step to the microgranules obtained in step 1. The lubricant (s) may be present in an amount of less than 1% by weight with respect to the weight of the tablet. preferably between 0.10 and 0.75% by weight, more preferably on the order of 0.10% to 0.50% by weight, of the tablet.

0 lubrificante torna possível reduzir fricção entre partículas e entre partículas e o molde de prensa. Também torna possível reduzir adesão das partículas às pinças e obter um grau de brilho. 0 lubrificante é escolhido, por exemplo, a partir de magnésio, estearato de zinco ou cálcio, talco, Aerosil®, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio e PEGs.The lubricant makes it possible to reduce particle and particle friction and the press mold. It also makes it possible to reduce particle adhesion to the tweezers and achieve a degree of gloss. The lubricant is chosen, for example, from magnesium, zinc or calcium stearate, talc, Aerosil®, stearic acid, sodium stearyl fumarate and PEGs.

Os comprimidos sublinguais da presente invenção apresentam uma uniformidade em massa muito menor do que 5% e da ordem de 1% para tabletes com uma massa da ordem de 300 a 500 mg, uma friabilidade menor do que 1%, um tempo de dissolução a 370C menor do que 15 minutos, e uma dureza da ordem de 0 a 200 N. Esses parâmetros podem ser ajustados pela ação dos parâmetros de formação de comprimidos. A força de compressão aplicada na etapa 2 estáThe sublingual tablets of the present invention have a mass uniformity of much less than 5% and about 1% for tablets with a mass of about 300 to 500 mg, a friability of less than 1%, a dissolution time at 370 ° C. less than 15 minutes, and a hardness of the order of 0 to 200 N. These parameters can be adjusted by the action of the tableting parameters. The compression force applied in step 2 is

vantajosamente entre 5 e 50 kN quando a área superficial de compressão é 1 cm2 (isto é, 50 a 500 MPa), preferivelmente entre 10 e 30 kN. A força de compressão é ajustada de modo a obter um comprimido cuja dureza está preferivelmente entre 10 e 180 N, mais preferivelmente entre 15 e 100 N, medido de acordo com o método da European Pharmacopoeia (2.9.8).advantageously between 5 and 50 kN when the compression surface area is 1 cm 2 (i.e. 50 to 500 MPa), preferably between 10 and 30 kN. The compressive strength is adjusted to obtain a tablet whose hardness is preferably between 10 and 180 N, more preferably between 15 and 100 N, measured according to the method of the European Pharmacopoeia (2.9.8).

Preferivelmente, a dureza do comprimido da invenção é ajustada de modo a obter uma friabilidade, medida de acordo com o método da European Pharrnacopoeia, menor do que 1% em peso.Preferably, the hardness of the tablet of the invention is adjusted to obtain a friability, measured according to the European Pharmaceutical method, of less than 1% by weight.

Uma vantagem dos comprimidos de acordo com a invenção é que têm um tempo de desintegração menor do que 15 min., preferiveimente 5 a 15 min. O tempo de desintegração é medido ao vivo colocando o comprimido revestido na cavidade sublingual, e medindo, utilizando um cronômetro o tempo que passa entre o inicio da medição e o momento quando o comprimido revestido se desintegrou totalmente sob a ação de saliva e sem mastigar, de modo a formar somente uma polpa viscosa, o paciente não tendo de usar, durante todo esse tempo, qualquer ação das mandíbulas.An advantage of the tablets according to the invention is that they have a disintegration time of less than 15 min., Preferably 5 to 15 min. Disintegration time is measured live by placing the coated tablet in the sublingual cavity, and measuring, using a timer, the time between the start of measurement and the time when the coated tablet completely disintegrated under saliva and without chewing, in order to form only a viscous pulp, the patient does not have to use any action of the jaws during this time.

Os comprimidos da invenção podem ter um diâmetro entre 2 e 14 mm e um formato redondo, oval, retangular ou outro pode ter uma superfície plana, convexa, ou outra, e pode ter opcionalmente gravação.The tablets of the invention may have a diameter between 2 and 14 mm and a round, oval, rectangular or other shape may have a flat, convex or other surface, and may optionally be embossed.

Preferiveimente, os comprimidos da invenção têm um formato biconvexo redondo, que é um formato vantajoso para o processo de formação de comprimido e o contato do comprimido revestido com saliva quando o comprimido é colocado na cavidade bucal.Preferably, the tablets of the invention have a round biconvex shape, which is an advantageous shape for the tableting process and the saliva coated tablet contact when the tablet is placed in the buccal cavity.

De acordo com uma. modalidade especifica, os comprimidos sublinguais de acordo com a invenção podem ser revestidos com filme, para aperfeiçoar sua aparência ou mascarar a cor ou proteger o ingrediente ativo contra luz, umidade ou oxigênio no ar.According to one. Specific embodiment, the sublingual tablets according to the invention may be film coated to enhance their appearance or to mask the color or to protect the active ingredient from light, moisture or oxygen in the air.

De acordo com uma outra modalidade da invenção, é possível utilizar agentes de coloração no revestimento do comprimido como um código para indicar o tipo e dosagem de ingrediente ativo. Na realidade, qualquer que seja a dosagem, o tamanho dos comprimidos pode ser igual. Para fazer a diferença entre dosagens diferentes, uma cor específica pode ser associada a uma dosagem específica.According to another embodiment of the invention, coloring agents may be used in the tablet coating as a code to indicate the type and dosage of active ingredient. In fact, whatever the dosage, the size of the tablets may be the same. To make the difference between different dosages, a specific color may be associated with a specific dosage.

Em uma modalidade particularmente vantajosa, o método para preparar um comprimido sublingual, de acordo com a invenção, compreende pelo menos as seguintes etapas: 1. preparação de microgrânulos compreendendo um analgésico de opióide apropriado para administração sublingual, preferivelmente fentanil como ingrediente ativo e, opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis, sobre os núcleos neutros; eIn a particularly advantageous embodiment, the method for preparing a sublingual tablet according to the invention comprises at least the following steps: 1. preparing microgranules comprising an opioid analgesic suitable for sublingual administration, preferably fentanyl as an active ingredient and optionally pharmaceutically acceptable excipients, on neutral nuclei; and

2.compressão dos microgrânulos obtidos na etapa 1, opcionalmente com um lubrificante, de modo a obter um comprimido;2. compressing the microgranules obtained in step 1, optionally with a lubricant, to obtain a tablet;

em que o cerrao "fentanil" deve ser entendido como definido acima.wherein "fentanyl" is to be understood as defined above.

As condições e detalhes das etapas 1 e 2 dessa modalidade são como descrito acima em relação ao método geral para preparar Comprimidosr de acordo com a invenção.The conditions and details of steps 1 and 2 of this embodiment are as described above with respect to the general method for preparing Tablets according to the invention.

Opcionalmente, o método de preparar os comprimidos da invenção compreende pulverizar uma solução ou suspensão também compreendendo um composto alcalino sobre os núcleos neutros. A etapa pode ser realizada diretamente sobre os núcleos neutros (antes da etapa 1), ou simultaneamente com a etapa de pulverização do revestimento contendo o ingrediente ativo (simultaneamente com a etapa 1), ou sobre o núcleo ativo obtido a partir da etapa 1.Optionally, the method of preparing the tablets of the invention comprises spraying a solution or suspension also comprising an alkaline compound onto neutral cores. The step may be performed directly on the neutral cores (prior to step 1), or simultaneously with the spraying stage of the active ingredient-containing coating (simultaneously with step 1), or on the active core obtained from step 1.

De acordo com uma opção especifica, os comprimidos sublinguais contendo fentanil de acordo com a invenção podem ser revestidos por filme, para melhorar sua. aparência ou mascarar a cor ou proteger o ingrediente ativo contra luz, umidade ou oxigênio no ar.According to a specific option, fentanyl-containing sublingual tablets according to the invention may be film-coated to improve their effectiveness. appearance or mask the color or protect the active ingredient from light, moisture or oxygen in the air.

A presente invenção também é dirigida a uma pré- mistura de formação de comprimidos que consiste em uma composição contendo 99 a 100% em peso de núcleos neutros revestidos com pelo menos uma camada ativa que compreende uma dose baixa de um analgésico de opióide apropriado para administração sublingual e 0 a 1% em peso de um lubrificante. A composição é destinada a ser submetida à compressão direta.The present invention is also directed to a tableting premix consisting of a composition containing 99 to 100% by weight of neutral cores coated with at least one active layer comprising a low dose of an appropriate opioid analgesic for administration. sublingual and 0 to 1% by weight of a lubricant. The composition is intended to be subjected to direct compression.

Os núcleos revestidos da pré-mistura de formação de comprimido, de acordo com a invenção, podem compreender uma camada modificadora de pH como descrito aqui acima em relação aos núcleos neutros que compreende uma camada ativa e sua preparação.The coated cores of the tableting premix according to the invention may comprise a pH modifying layer as described hereinabove with respect to neutral cores comprising an active layer and its preparation.

0 ingrediente ativo representa, preferivelmente menos de 5% era peso dos núcleos neutros.The active ingredient preferably represents less than 5% by weight of neutral cores.

Em uma modalidade preferida, o analgésico de opióide é fentanil, onde o termo "fentanil" deve serIn a preferred embodiment, the opioid analgesic is fentanyl, where the term "fentanyl" should be

Cin ^anH -i ,-J A ι-* A í ή π J « — --Cin ^ anH -i, -J A ι- * A ή π J «- -

OU^V-HUJ-UU ^viuw UC J_ XUlUU au XILLCJ .OR ^ V-HUJ-UU ^ viw UC J_XUlUu XILLCJ.

A presente invenção também é dirigida a um processo para a preparação dos comprimidos sublinguais da invenção por compressão direta da pré-mistura de formação de comprimidos acima. De acordo com esse processo, a força de compressão está vantajosamente entre 5 e 50 kN quando a área superficial de compressão é 1 cm2 (isto é, 50 a 500 MPa), preferivelmente entre 10 e 30 kN.The present invention is also directed to a process for preparing the sublingual tablets of the invention by direct compression of the above tableting premix. According to this process, the compression force is advantageously between 5 and 50 kN when the compression surface area is 1 cm 2 (i.e. 50 to 500 MPa), preferably between 10 and 30 kN.

Além disso, a presente invenção refere-se a um 2 0 método de tratar dor que compreende introduzir na cavidade bucal de um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo na forma de um comprimido sublingual onde o ingrediente ativo é selecionado do grupo que compreende analgésicos de opióide apropriados para administração sublingual, como buprenorfina, nor- buprenorfina, fentanil, alfentanil, sufentanil,Further, the present invention relates to a method of treating pain comprising introducing into the patient's oral cavity a therapeutically effective amount of an active ingredient in the form of a sublingual tablet wherein the active ingredient is selected from the group comprising opioid analgesics suitable for sublingual administration such as buprenorphine, norbuprenorphine, fentanyl, alfentanil, sufentanil,

remifentanil, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, codeína oximorfona, oxicodona, hidrocodona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ingredientes ativos particularmente preferidosremifentanil, methadone, levorfanol, morphine, hydromorphone, codeine oxymorphone, oxycodone, hydrocodone, and their pharmaceutically acceptable salts. Particularly preferred active ingredients

são fentanil, citrato de fentanil, alfentanil, cloriclrato de alfentanil, sufentanil, citrato de sufentanil, remifentanil, cloridrato de remifentanil. 1 Oare fentanyl, fentanyl citrate, alfentanil, alfentanil chlorochloride, sufentanil, sufentanil citrate, remifentanil, remifentanil hydrochloride. 1 O

1 R1 R

Em uma modalidade particularmente vantajosa, o método de tratar dor de acordo com a presente invenção compreende introduzir na cavidade bucal de um paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido sublingual compreendendo um diluente diretamente compressível na forma de núcleos neutros, onde os núcleos neutros são revestidos com uma dose baixa de fentanil como ingrediente ativo, onde o termo "fentanil" deve ser entendido como definido acima.In a particularly advantageous embodiment, the method of treating pain according to the present invention comprises introducing into the oral cavity of a patient a therapeutically effective amount of a sublingual tablet comprising a directly compressible diluent in the form of neutral cores, wherein the neutral cores are. coated with a low dose of fentanyl as an active ingredient, where the term "fentanyl" is to be understood as defined above.

0 método de tratar dor, de acordo com a presente invenção, é particularmente útil para tratar dor episódica, em particular dor episódica de câncer. É particularmente apropriado para tratar pacientes que já estão recebendo e que são tolerantes à terapia de opióide para sua dorThe method of treating pain according to the present invention is particularly useful for treating episodic pain, in particular episodic cancer pain. It is particularly suitable for treating patients who are already receiving and who are tolerant to opioid therapy for their pain.

Pacientes considerados tolerantes a opióide são aqueles que estão tomando pelo menos 60 mg de morfina/dia, pelo menos 25 μg de fentanil transdérmico/hora, pelo menos mg de oxicodona diariamente, pelo menos 8 mg de hidromorfona oral diariamente ou uma dose equianalgésica de outro opióide por uma semana ou mais tempo.Opioid tolerant patients are those taking at least 60 mg morphine / day, at least 25 μg transdermal fentanyl / hour, at least mg oxycodone daily, at least 8 mg oral hydromorphone daily or an equianalgesic dose of another opioid for a week or longer.

Ά invenção também se refere ao uso de um analgésico de opióide apropriado para administração sublingual, como buprenorfina, nor-buprenorfina, fentanil, alfentanil, sufentanil, rernifentanil, metadona, ievorfanol, morfina, hidromorfona, codeina oximorfona, oxicodona, hidrocodona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um comprimido sublingual de acordo com a invenção.The invention also relates to the use of an appropriate opioid analgesic for sublingual administration, such as buprenorphine, nor-buprenorphine, fentanyl, alfentanil, sufentanyl, rernifentanil, methadone, ievorfanol, morphine, hydromorphone, codeim oxymorphone, oxycodone, its pharmaceutically and its pharmaceutically acceptable for the manufacture of a sublingual tablet according to the invention.

Fentanil e seus derivados em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou na forma de seus enantiômeros ou na forma de misturas de enantiômeros, na forma de base ou na forma de um_5al__£aj»<âGe«£éea«tefrbs- aceitável são princípios ativos preferidos. Princípios ativos particularmente preferidos são fentanil, citrato de fentanil, alfentanil, cloridrato de alfentanil, sufentanil, citrato sufentanil, remifentanil, cloridrato de remifentanil.Fentanyl and its derivatives in any polymorphic form, in racemic form or in the form of their enantiomers or in the form of mixtures of enantiomers, in base form or in an acceptable form are active principles. Preferred. Particularly preferred active ingredients are fentanyl, fentanyl citrate, alfentanil, alfentanil hydrochloride, sufentanil, sufentanil citrate, remifentanil, remifentanil hydrochloride.

Os comprimidos sublinguais desse modo obtidos, de acordo com a invenção, são particularmente úteis para tratar dor episódica, em particular dor episódica de câncer. É particularmente apropriado para tratar pacientes que já estão recebendo e que são tolerantes à terapia de opióide para sua dor persistente associada.The sublingual tablets thus obtained according to the invention are particularly useful for treating episodic pain, in particular episodic cancer pain. It is particularly suitable for treating patients who are already receiving and who are tolerant to opioid therapy for their associated persistent pain.

A invenção será entendida mais claramente a partir do seguinte exemplo, sem que o último limite de modo algum o escopo da invenção.The invention will be more clearly understood from the following example, without the latter limiting in any way the scope of the invention.

EXEMPLOSEXAMPLES

Nos exemplos a seguir, os produtos mencionados abaixo são utilizados:In the following examples, the products mentioned below are used:

Núcleos neutros "Neutres SP" (400 - 500 μπι) disponíveis a partir de NPPHARM.Neutral SP Neutral Cores (400 - 500 μπι) available from NPPHARM.

Núcleos neutros " N PTAB 200" (180 - 250 μπι) disponível a partir de NPPliARM.Neutral cores "N PTAB 200" (180 - 250 μπι) available from NPPliARM.

HPMC 603 (hidroxipropilmetilcelulose) disponível sob a marca registrada Pharmacoat 603 da Shin-Etsu.HPMC 603 (hydroxypropyl methylcellulose) available under the trademark Pharmacoat 603 of Shin-Etsu.

PEG 6000 disponível sob a marca registrada Renex PEG 6000 da Quirnasso.PEG 6000 available under the Quirnasso trademark Renex PEG 6000.

Estearato de magnésio disponível da Quimdia.Magnesium stearate available from Quimdia.

As percentagens dadas são expressas em peso.The percentages given are expressed by weight.

Exemplo 1Example 1

1 - Revestimento dos núcleos neutros1 - Coating of neutral cores

A solução de revestimento de citrato de fentanil e PEG 6000 em água é pulverizada, em um revestidor de leito fluidizado, sobre 1000 g de núcleos neutros SP.The fentanyl citrate and PEG 6000 coating solution in water is sprayed into a fluid bed coater onto 1000 g SP neutral cores.

A fórmula dos microgrânulos revestidos é dada na Tabela 1The formula of the coated microgranules is given in Table 1.

Material Fórmula de batei ada (g) % da fórmula Núcleos neutros SP 1000,0 98,54 Citrato de fentanil 1,3 0,13 PEG 6000 13,5 1,33 Agua 167,5 Total (peso seco) 1014,8 100Material Batting formula (g)% of formula Neutral cores SP 1000.0 98.54 Fentanyl citrate 1.3 0.13 PEG 6000 13.5 1.33 Water 167.5 Total (dry weight) 1014.8 100

2 - Lubrificação e compressão2 - Lubrication and compression

Os microgrânulos revestidos são lubrifiçados com 0,12% de estearato de magnésio. Os microgrânulos são então corrprirriidos em uma prensaThe coated microgranules are lubricated with 0.12% magnesium stearate. The microgranules are then corrected in a press

alternativa (Frogerais 0A) equipada com pinças chanfradas planas redondas, com 11 mm de diâmetro.alternative (Frogerals 0A) equipped with 11 mm round flat beveled callipers.

Os comprimidos obtidos, de acordo com a invenção, têm uma dosagem unitária de 0,63 mg de citrato de fentanil, isto é, de 0,4 mg de base de fentanil.The tablets obtained according to the invention have a unit dosage of 0.63 mg fentanyl citrate, ie 0.4 mg fentanyl base.

Exemplo 2Example 2

1 - Revestimento dos núcleos neutros com citrato de1 - Coating of neutral cores with citrate of

fentanilfentanyl

A solução de revestimento de citrato de fentanil e HPMC 603 em água é pulverizada, em um revestidor de ar fluidifiçado, sobre 700 g de núcleos neutros NPTAB 200.The fentanyl citrate and HPMC 603 coating solution in water is sprayed in a fluidized air coater onto 700 g of NPTAB 200 neutral cores.

A fórmula dos microgrânulos revestidos é dada na tabela 1.The formula for the coated microgranules is given in table 1.

Tabela 2Table 2

Material Fórmula de batelada (g) % da fórmula Núcleos neutros NPTAB 200 700,0 96,34 I Citrato de fentanil 6,3 0,87 HPMC 603 20,0 2,79 Agua purificada 581,0 - Total (peso seco) 167,5 100 2 - Lubrificação e compressãoMaterial Batch formula (g)% of formula Neutral cores NPTAB 200 700.0 96.34 I Fentanyl citrate 6.3 0.87 HPMC 603 20.0 2.79 Purified water 581.0 - Total (dry weight) 167 .5 100 2 - Lubrication and Compression

Os microgrânulos revestidos são lubrificados com 0,22% de estearato de magnésio.The coated microgranules are lubricated with 0.22% magnesium stearate.

Os microgrânulos são então comprimidos em uma prensa alternativa (SVIAC PR12) equipada com pinças côncavas redondas, com 5,5 rnm de diâmetro.The microgranules are then compressed into an alternative press (SVIAC PR12) equipped with 5.5 mm diameter round concave tweezers.

A fórmula dos comprimidos obtidos, de acordo com a invenção, é dada na tabela 3.The formula of the tablets obtained according to the invention is given in table 3.

Tabela 3Table 3

Material Fórmula de batelada (g) % da fórmula NPTAB 200 revestido com citrato de fentanil 970, 0 99,78 Estearato de magnésio 2, 17 0, 22 Total 972,17 100Material Batch formula (g)% of formula NPTAB 200 coated with fentanyl citrate 970.0 99.78 Magnesium stearate 2.170.22 Total 972.17 100

Os comprimidos obtidos, de acordo com a invenção,The tablets obtained according to the invention

têm uma dosagem unitária de 0,63 mg de citrato de fentanil, isto é, de 0,4 mg de base de fentanil.have a unit dosage of 0.63 mg fentanyl citrate, i.e. 0.4 mg fentanyl base.

Exemplo 3Example 3

Um Estudo de Biodisponibilida.de Comparativa de dose única de comprimidos preparados de acordo com o exemplo 2 versus Actiq© 0,4 mg foi executado em Voluntários saudáveis do sexo masculino sob condições de jejum.A single dose comparative bioavailability study of tablets prepared according to example 2 versus Actiq © 0.4 mg was performed on healthy male volunteers under fasting conditions.

0 objetivo desse estudo piloto foi avaliar a biodisponibilidade relativa de dose única das duas formulações em voluntários saudáveis do sexo masculino sob condições de jejum.The objective of this pilot study was to evaluate the relative single dose bioavailability of the two formulations in healthy male volunteers under fasting conditions.

Os comprimidos preparados, de acordo com o exemplo 2 e o produto de referência que foram administrados a 10 pacientes e Cmax, Tmax e AÜC foram medidos.The tablets prepared according to example 2 and the reference product which were administered to 10 patients and Cmax, Tmax and AÜC were measured.

0 produto de referência é uma formulação de citrato de fentanil (matriz de droga sólida em um _ca.bo)- projetado para facilitar a absorção por transmucosa e comercializado no mund.o inteiro sob a marca registrada Actiq®.The reference product is a fentanyl citrate formulation (solid drug matrix in a ca.bo) - designed to facilitate transmucosal absorption and is marketed worldwide under the Actiq® trademark.

Tanto a invenção como o produto de referência contem citrato de fentanil em uma quantidade equivalente a 0,4 mg de base de fentanil.Both the invention and the reference product contain fentanyl citrate in an amount equivalent to 0.4 mg of fentanyl base.

Pontos de amostragem de sangue: antes de dosagem e nos seguintes tempos posteriormente em cada período: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90 minutos e em 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose.Blood sampling points: Before dosing and at the following times after each period: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90 minutes and at 2, 3, 4, 6, 8, 12 and 24 hours post-dose.

Os parâmetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUCoc, Cmax, tmax foram calculados para fentanil em plasma.Pharmacokinetic parameters AUC 0-t, AUCoc, Cmax, tmax were calculated for fentanyl in plasma.

Médias geométricas são dadas na tabela 4:Geometric means are given in table 4:

Tabela 4Table 4

Parâmetro (CV%) Invenção (n=l0) Actiq®, 0,4 mg (n=10) AUC 0-t (pg.h/mL) 3526,80 (22,5%) 3059,25 (33,1%) AUCoc (pg.h/mL) 4079,90 (28,8%) 3473,98 (37,0%) Cmax (pg/mL) 491, 67 (29, 4%) 406, 614 (27, 1%) tmax* (h) 2,5 [0,42 - 3,00] 2,0 [1,0 - 3,0]Parameter (CV%) Invention (n = 10) Actiq®, 0.4 mg (n = 10) AUC 0-t (pg.h / mL) 3526.80 (22.5%) 3059.25 (33.1 %) AUCoc (pg.h / mL) 4079.90 (28.8%) 3473.98 (37.0%) C max (pg / mL) 491.67 (29.4%) 406.614 (27.1) %) tmax * (h) 2.5 [0.42 - 3.00] 2.0 [1.0 - 3.0]

■'"mediano [faixa]■ '' median [range]

Relações médias da invenção versus Actiq® são calculadas na tabela 5 abaixo.Average ratios of the invention versus Actiq® are calculated in table 5 below.

Parâmetro Invenção vs. Actiq® AUC 0-t 110,7% AUC0C 112,6% Cmax 113,5%Parameter Invention vs. Actiq® AUC 0-t 110.7% AUC0C 112.6% Cmax 113.5%

Os resultados são também apresentados na figura 1.The results are also presented in figure 1.

A invenção mostra biodisponibilidade similar e Cmax do que Actiq®.The invention shows similar bioavailability and Cmax than Actiq®.

Claims (38)

1. Um comprimido sublingual compreendendo menos que 20 mg/comprimiclo de urn analgésico de opióide apropriado para administração sublingual, compreendendo um diluente diretamente compressivel na forma de núcleos neutros, em que os núcleos neutros são essencialmente grânulos esféricos que compreendem sacarose e amido, e que são revestidos com pelo menos uma camada ativa compreendendo menos que 5% em peso do núcleo neutro do analgésico de opióide apropriado para administração sublingual.1. A sublingual tablet comprising less than 20 mg / tablet of an opioid analgesic suitable for sublingual administration, comprising a directly compressible diluent in the form of neutral nuclei, wherein the neutral nuclei are essentially spherical granules comprising sucrose and starch, and which are coated with at least one active layer comprising less than 5% by weight of the opioid analgesic neutral core suitable for sublingual administration. 2. O comprimido sublingual, de acordo com a reivindicação 1, em que o analgésico de opióide é um elemento selecionado do grupo que consiste em buprenorfina, nor-buprenorfina, fentanil, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, codeina oximorfona, oxicodona, hidrocodona e seus sais fa rmaceuticamente aceitei.veis, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.The sublingual tablet according to claim 1, wherein the opioid analgesic is an element selected from the group consisting of buprenorphine, nor-buprenorphine, fentanyl, methadone, levorfanol, morphine, hydromorphone, codeine oxymorphone, oxycodone, hydrocodone. and pharmaceutically acceptable salts thereof in any polymorphic form in racemic or enantiomeric form. 3. Comprimido sublingual, de acordo com a reivindicação 1, em aue o anaι <-·<=><= -í r-^, Ha o^ía-;^^ & elemento selecionado do grupo que consiste em base de fentanil, citrato de fentanil, alfentanil, cloridrato de alfentanil, sufentanil, citrato de sufentanil, remifentanil e cloridrato de rernif entanil.A sublingual tablet according to claim 1, wherein the element selected from the group consisting of fentanyl, fentanyl citrate, alfentanil, alfentanil hydrochloride, sufentanil, sufentanil citrate, remifentanil and rernifentanil hydrochloride. 4. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 3r em que a camada ativa é isenta de qualquer excipiente.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 3r wherein the active layer is free of any excipient. 5. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 4, em que os núcleos neutros são revestidos com uma camada modificaclora de pH.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 4, wherein the neutral cores are coated with a pH modifying layer. 6. Comprimido sublingual, de acordo com a reivindicação 3, em que os núcleos neutros são revestidos com uma camada alcalina.A sublingual tablet according to claim 3, wherein the neutral cores are coated with an alkaline layer. 7. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 6, em que o tamanho dos núcleos neutros é de 100 a 2000 μιη, preferencialmente de 200 a 600 μια, mais preferencialmente de 200 a 400 pm.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 6, wherein the size of the neutral cores is from 100 to 2000 μιη, preferably from 200 to 600 μια, more preferably from 200 to 400 pm. 8. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 7, possuindo uma dureza entre 0 e 200 N.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 7 having a hardness between 0 and 200 N. 9. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 8, tendo friabilidade entre 0 e 1%.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 8 having friability between 0 and 1%. 10. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 9, tendo um tempo de desintegração menor do que 15 minutos.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 9 having a disintegration time of less than 15 minutes. 11. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 10, em que o comprimido compreende ainda urn ou mais lubrificantes em uma quantidade menor do que 1% em peso com relação a um peso do comprimido, preferencialmente entre 0,12 5 e 0,7 5% em peso com relação a um peso do comprimido, mais preferencialmente aproximadamente 0,25% em peso com relação a um peso do comprimido.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 10, wherein the tablet further comprises one or more lubricants in an amount of less than 1% by weight relative to a tablet weight, preferably between 0.12 and 0.75% by weight with respect to a tablet weight, more preferably approximately 0.25% by weight with respect to a tablet weight. 12. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 11, em que a quantidade de ingrediente ativo é menor que 5 mg/comprimido.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 11, wherein the amount of active ingredient is less than 5 mg / tablet. 13. Método para preparar um comprimido sublingual, conforme quaisquer das reivindicações de 1 a12, compreendendo pelo menos as seguintes etapas: (1) preparar microgrânulos compreendendo um analgésico de opióide apropriado para administração sublingual por pulverização de uma solução, suspensão ou dispersão coloidal compreendendo um analgésico de opióide apropriado para administração sublingual sobre núcleos _neutros; e_ peio menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. (2) comprimir os microgrânulos obtidos na etapa 1 de modo a obter o comprimido sublingual.A method for preparing a sublingual tablet according to any one of claims 1 to 12, comprising at least the following steps: (1) preparing microgranules comprising an opioid analgesic suitable for sublingual administration by spraying a colloidal solution, suspension or dispersion comprising a opioid analgesic suitable for sublingual administration to neutral nuclei; at least one pharmaceutically acceptable excipient. (2) compressing the microgranules obtained in step 1 to obtain the sublingual tablet. 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que a solução, suspensão ou dispersão coloidal compreendendo urn analgésico de opióide apropriado para administração sublingual é isenta de qualquer excipiente.The method of claim 13, wherein the colloidal solution, suspension or dispersion comprising an opioid analgesic suitable for sublingual administration is free of any excipient. 15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou14, em que a solução, suspensão ou dispersão coloidal compreendendo um analgésico de opióide compreende ainda 10 np1 o menosThe method of claim 13 or 14, wherein the colloidal solution, suspension or dispersion comprising an opioid analgesic further comprises 10 np1 or less. 16. Método, de acordo reivindicações de 13 a 15, em que o analgésico de opióide é selecionado do grupo que consiste em buprenorfina, nor- buprenorfina, fentanil, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, codeina oximorfona, oxicodona, hidrocodona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.A method according to claims 13 to 15, wherein the opioid analgesic is selected from the group consisting of buprenorphine, norbuprenorphine, fentanyl, methadone, levorfanol, morphine, hydromorphone, oxymorphone, oxycodone, hydrocodone and its salts. pharmaceutically acceptable, in any polymorphic form, in racemic or enantiomeric form. 17. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações de 13 a 16, em que o analgésico de opióide é selecionado do grupo que consiste em base de fentanil, citrato de fentanil, alfentanil, cloridrato de alfentanil, sufentanil, citrato de sufentanil, remifentanil e cloridrato de rernifentanil.A method according to any of claims 13 to 16, wherein the opioid analgesic is selected from the group consisting of fentanyl base, fentanyl citrate, alfentanil, alfentanil hydrochloride, sufentanil, sufentanil citrate, remifentanil and rernifentanil hydrochloride. 18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que a etapa 1 do método compreende uma etapa de aplicação de uma camada alcalina.The method of claim 17, wherein step 1 of the method comprises a step of applying an alkaline layer. 19. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações de 13 a 18, em que a etapa 1 do método compreende uma etapa de aplicação de urna camada modificadora de pH.A method according to any one of claims 13 to 18, wherein step 1 of the method comprises a step of applying a pH modifying layer. 20. Microgrânulo compreendendo um núcleo neutro, em que o núcleo neutro é essencialmente um grânulo esférico que compreende sacarose e amido, em que o núcleo neutro é revestido com pelo menos uma camada ativa compreendendo menos que 5% em peso do núcleo neutro de um analgésico de opióide apropriado para administração sublingual.A microgranule comprising a neutral core, wherein the neutral core is essentially a spherical granule comprising sucrose and starch, wherein the neutral core is coated with at least one active layer comprising less than 5% by weight of the neutral core of an analgesic. of opioid suitable for sublingual administration. 21. Microgrânulo, de acordo com a reivindicaçã 20, em que a camada ativa é isenta de qualquer excipiente.The microgranule according to claim 20, wherein the active layer is free of any excipient. 22. Microgrânulo, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, era que o núcleo neutro é revestido com uma camada rnodificadora de pH.The microgranule according to claim 20 or 21, was that the neutral core is coated with a pH modifying layer. 23. Microgrânulo, de acordo com quaisquer das reivindicações de 20 a 22, em que o analgésico de opióide é fentanil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.A microgranule according to any of claims 20 to 22, wherein the opioid analgesic is fentanyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in any polymorphic form, in racemic or enantiomeric form. 24. Microgrânulo, de acordo com a reivindicação 23, em que o núcleo neucro é revestido com uma camada alcalina.A microgranule according to claim 23, wherein the neucro core is coated with an alkaline layer. 25. Método de preparar microgrânulos, conforme quaisquer das reivindicações de 20 a 24, o método compreendendo aplicar uma camada ativa a núcleos neutros por pulverização de uma solução, suspensão ou dispersão coloidal compreendendo o analgésico de opióide apropriado para administração sublingual sobre os núcleos neutros.A method of preparing microgranules according to any of claims 20 to 24, the method comprising applying an active layer to neutral nuclei by spraying a colloidal solution, suspension or dispersion comprising the appropriate opioid analgesic for sublingual administration onto the neutral nuclei. 26. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que a solução, suspensão ou dispersão coloidal compreendendo o ingrediente ativo é isento de qualquer excipiente.The method of claim 25, wherein the colloidal solution, suspension or dispersion comprising the active ingredient is free of any excipient. 27. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 2b, em que a solução, suspensão ou dispersão coloidal compreendendo o analgésico de opióide apropriado para administração sublingual compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.The method of claim 25 or 2b, wherein the colloidal solution, suspension or dispersion comprising the appropriate opioid analgesic for sublingual administration further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient. 28. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações de 2 5 a 27, em que o ingrediente.....ativ.Q—é. fentanil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enarvciomérica.A method according to any of claims 25 to 27, wherein the ingredient ..... activ.Q — is. fentanyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in any polymorphic form, in racemic or enarvciomeric form. 29. Método, de acordo com a reivindicação 28, compreendendo ainda uma etapa de aplicação de uma camada alcalina.The method of claim 28 further comprising a step of applying an alkaline layer. 30. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações de 25 a 2 9, compreendendo ainda uma etapa de aplicação de uma camada modificadora de pH.A method according to any one of claims 25 to 29, further comprising a step of applying a pH modifying layer. 31. Pré-mistura de formação de comprimidos, compreendendo: (a) 99 a 100% em peso de núcleos neutros, que são são essencialmente grãnuios esféricos que compreendem sacarose e amido, e que são revestidos com pelo menos uma camada ativa compreendendo menos que 5% em peso do núcleo neutro de um analgésico de opióide apropriado para administração sublingual; e (b) 0 a 1% em peso de um lubrificante, a pré-mistura sendo destinada a ser submetida à compressão direta.31. Tableting premix, comprising: (a) 99 to 100% by weight of neutral cores, which are essentially spherical granules comprising sucrose and starch, and which are coated with at least one active layer comprising less than 5% by weight of the neutral nucleus of an opioid analgesic suitable for sublingual administration; and (b) 0 to 1% by weight of a lubricant, the premix being intended to be subjected to direct compression. 32. Pré-mistura de formação de comprimido, de acordo com a reivindicação 31, em que o núcleo neutro é revestido com uma camada modificadora de pH.A tableting premix according to claim 31, wherein the neutral core is coated with a pH modifying layer. 33. Pré-mistura de formação de comprimido, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, em que o analgésico de opióide é fentanil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.A tableting premix according to claim 31 or 32, wherein the opioid analgesic is fentanyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in any polymorphic form, in racemic or enantiomeric form. 34. Pré-mistura de formação de comprimido, cie acordo com a reivindicação 33, era que o núcleo neutro é revestido com uma camada alcalina.A tableting premix according to claim 33, wherein the neutral core is coated with an alkaline layer. 35. Método para preparar um comprimido sublingual a partir de uma pré-mistura, conforme a reivindicação 33, compreendendo compressão direta da pré-mistura com uma força de compressão de 5 a 50 kN de modo a fornecer o comprimido sublingual compreendendo um diluente diretamente compressivel na forma de núcleos neutros, em que os núcleos neutros são revestidos com pelo menos uma camada ativa compreendendo uma dose baixa do analgésico de opióide apropriado para administração sublingual.A method for preparing a sublingual tablet from a premix according to claim 33, comprising direct compression of the premix with a compression force of 5 to 50 kN to provide the sublingual tablet comprising a directly compressible diluent. in the form of neutral nuclei, wherein the neutral nuclei are coated with at least one active layer comprising a low dose of opioid analgesic suitable for sublingual administration. 36. Método, de acordo com a reivindicação 35, em que a força de compressão é de 10 a 30 kN.The method of claim 35, wherein the compression force is 10 to 30 kN. 37. Comprimido sublingual, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 12, para tratamento da dor, assim como dor episódica, em particular a dor episódica de câncer.A sublingual tablet according to any one of claims 1 to 12 for treating pain as well as episodic pain, in particular episodic cancer pain. 38. Comprimido sublingual, de acordo com a reivindicação 37, para tratar dor em um paciente que já está sob terapia de opióide.A sublingual tablet according to claim 37 for treating pain in a patient already under opioid therapy.