BRPI0711902A2 - compounds, pharmaceutical composition, method for preparing pharmaceutical compositions, use of a compound, and process for preparing compounds - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA PREPARAR COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS. A presente invenção diz respeito a derivados de pirazol contendo enxofre, e seus metabólitos ativos 5-oxidados, como antagonistas seletivos do receptor CB~1~ canabinóide tendo uma alta seletividade do subtipo do receptor CB~1~/CB~2~, a métodos para a preparação destes compostos, a novos intermediários úteis para a síntese dos referidos derivados de pirazol, a composições farmacêuticas contendo um ou mais destes derivados de pirazol como ingredientes ativos, bem como ao uso destas composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Os compostos têm a fórmula geral (I), em que os simbolos têm os significados dados no relatório descritivo.COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, USE OF A COMPOUND, AND PROCESS FOR PREPARING COMPOUNDS. The present invention relates to sulfur-containing pyrazole derivatives, and their active 5-oxidized metabolites, as selective CB ~ 1 ~ cannabinoid receptor antagonists having a high selectivity of the CB ~ 1 ~ / CB ~ 2 ~ receptor subtype, to methods for the preparation of these compounds, to new intermediates useful for the synthesis of said pyrazole derivatives, to pharmaceutical compositions containing one or more of these pyrazole derivatives as active ingredients, as well as to the use of these pharmaceutical compositions for the treatment of psychiatric and neurological disorders. The compounds have the general formula (I), in which the symbols have the meanings given in the specification.

Description

"COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS""COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, USE OF A COMPOUND, AND PROCESS FOR PREPARING COMPOUNDS"

ÍNDICE páginaTABLE OF CONTENTS

Título da invenção 1Title of the invention 1

Indice 1Index 1

Sumário: campo técnico da invenção 1Summary: Technical Field of the Invention 1

Fundamentos da invenção 2Background of the invention 2

Descrição detalhada da invenção 3Detailed Description of the Invention 3

Definições de termos químicos e outros 7Definitions of chemical and other terms 7

Exemplos 10Examples 10

Exemplo 1: Métodos analíticos 10Example 1: Analytical Methods 10

Exemplo 2: Aspectos gerais de síntese 11Example 2: Synthesis Overview 11

Exemplo 3: Síntese de compostos da invenção 14Example 3: Synthesis of compounds of the invention

Exemplo 4: Métodos farmacológicos 19Example 4: Pharmacological Methods 19

Exemplo 5: Resultados de teste farmacológico 20Example 5: Pharmacological Test Results 20

Exemplo 6: Preparações farmacêuticas 21Example 6: Pharmaceutical Preparations 21

Referências, patentes citadas e pedidos de patentes 23References, cited patents and patent applications 23

Reivindicações 25Claims 25

Resumo 29Summary 29

SUMÁRIO: CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃOSUMMARY: TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

A presente invenção refere-se a derivados de pirazóis contendo enxofre, e seus metabólitos S-oxidados ativos, como antagonistas de receptor canabinóide seletivo CBi tendo uma seletividade de subtipo de receptor CB1/CB2, a métodos para a preparação desses compostos, a novos intermediários úteis para a síntese de ditos derivados de pirazóis, a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais desses derivados de pirazóis como ingredientes ativos, bem como ao uso dessas composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Os compostos têm a fórmula geral (I)The present invention relates to sulfur-containing pyrazole derivatives, and their active S-oxidized metabolites, as CB1 selective cannabinoid receptor antagonists having a CB1 / CB2 receptor subtype selectivity, to methods for the preparation of such compounds, to novel intermediates. useful for the synthesis of said pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising one or more such pyrazole derivatives as active ingredients, as well as the use of such pharmaceutical compositions for the treatment of neurological and psychiatric disorders. The compounds have the general formula (I)

<formula>formula see original document page 3</formula><formula> formula see original document page 3 </formula>

em que os símbolos têm os significados dados na descrição.wherein the symbols have the meanings given in the description.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Os derivados de pirazol tendo afinidade com o receptor CB são conhecidos de vários pedidos de patente (incluindo as WO 98/43636, WO 98/43635, WO 2005/000820, WO 2006/030124, WO 2004/099157, EP 0876350 e U.S. 2006/0100208), e outras publicações (Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse, 2003; Meschler, 2000; Matthews, 1999). Os antagonistas do receptor CB i, em particular SR141716, ora conhecido como rimonabant, e suas aplicações terapêuticas potenciais, foram submetidos a vários exames (Boyd, 2005; Sorbera, 2005; Carai, 2005; Lange, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005, 2006; Reggio, 2003; Adam, 2006). Os pedidos de patentes e artigos acima mencionados apresentam vários antagonistas do receptor seletivo do subtipo do receptor CB1ZCB2. Os receptores canabinóides (CB) fazem parte do sistema endocanabinóide que se acha envolvido nos distúrbios neurológicos, psiquiátricos, cardiovasculares, gastrintestinais, reprodutivos e da alimentação, bem como no câncer (De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005; Centonze, 2007).Pyrazole derivatives having CB receptor affinity are known from various patent applications (including WO 98/43636, WO 98/43635, WO 2005/000820, WO 2006/030124, WO 2004/099157, EP 0876350 and US 2006 / 0100208), and other publications (Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse, 2003; Meschler, 2000; Matthews, 1999). CB 1 receptor antagonists, in particular SR141716, now known as rimonabant, and their potential therapeutic applications, have undergone several examinations (Boyd, 2005; Sorbera, 2005; Carai, 2005; Lange, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005, 2006; Reggio, 2003; Adam, 2006). The aforementioned patent applications and articles disclose various CB1ZCB2 receptor subtype selective receptor antagonists. Cannabinoid receptors (CB) are part of the endocannabinoid system that is involved in neurological, psychiatric, cardiovascular, gastrointestinal, reproductive and eating disorders as well as cancer (De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert, 2005; Vandevoorde , 2005; Centonze, 2007).

Os moduladores do receptor CB] têm várias aplicações terapêuticas potenciais, tais como em medicamentos para tratar da psicose, ansiedade, depressão, déficits da atenção, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, dependência, apetência, dependência de drogas, distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo os distúrbios da dor neuropática, choque séptico, glaucoma, diabete, câncer, êmese, náusea, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais, distúrbios de controle de impulsos e distúrbios cardiovasculares.CB1 receptor modulators have several potential therapeutic applications, such as drugs to treat psychosis, anxiety, depression, attention deficits, memory disorders, cognitive disorders, appetite disorders, obesity, dependence, appetite, drug dependence, neurodegenerative disorders, dementia, dystonia, muscle spasticity, tremor, epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, stroke, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette's syndrome, cerebral ischemia, cerebral stroke, trauma craniocerebral, spinal cord injury, neuroinflammatory disorders, platelet sclerosis, viral encephalitis, demyelination-related disorders, as well as for the treatment of pain disorders, including neuropathic pain disorders, septic shock, glaucoma, diabetes, cancer, emesis, nausea, gastrointestinal disorders, gas ulcers diarrhea, sexual disorders, impulse control disorders, and cardiovascular disorders.

Os receptores CB2 ocorrem predominantemente no sistema imune (baço, tonsilas, células imunes) bem como nas células microgliais e nos astrócitos, e foram recentemente também encontrados no tronco cerebral do sistema nervoso central e no cerebelo (Van Sickle, 2005; Ashton, 2006).CB2 receptors occur predominantly in the immune system (spleen, tonsils, immune cells) as well as in microglial cells and astrocytes, and have also recently been found in the central nervous system brain stem and cerebellum (Van Sickle, 2005; Ashton, 2006). .

Os moduladores potentes do receptor CB1 tendo baixa afinidade do receptor CB2 (isto é, compostos tendo uma alta seletividade do subtipo do receptor CB,/CB2) são compostos vantajosos em comparação com os moduladores do receptor canabinóide não seletivos ou menos seletivos, já que eles serão destituídos dos efeitos colaterais mediados pelo receptor CB2 indesejáveis, tais como os efeitos colaterais imunológicos ou os efeitos colaterais relacionados inflamatórios ou efeitos sobre a percepção da dor neuropática.Potent CB1 receptor modulators having low CB2 receptor affinity (i.e. compounds having a high selectivity of the CB receptor / CB2 subtype) are advantageous compounds compared to non-selective or less selective cannabinoid receptor modulators as they will be devoid of unwanted CB2 receptor-mediated side effects such as immunological side effects or related inflammatory side effects or effects on the perception of neuropathic pain.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

O objetivo da presente invenção foi desenvolver outros antagonistas do receptor CB1 oralmente ativos com uma alta seletividade do subtipo do receptor CB1ZCB2.The object of the present invention was to develop other orally active CB1 receptor antagonists with a high selectivity of the CB1ZCB2 receptor subtype.

Certos derivados de pirazol de fórmula (I), em que X (ver abaixo) representa um grupo CH2, são conhecidos como sendo antagonistas do receptor CB1. Surpreendentemente, foi observado que a substituição deste grupo de CH2 por um átomo de enxofre resulta nos compostos que não apenas são antagonistas do receptor CB1 seletivo do subtipo de receptores CB1/CB2, mas que são mais potentes do que seus análogos não contendo enxofre quando testados oralmente em um ensaio farmacológico mediado pelo receptor CB1 in vivo. Os compostos da fórmula geral (I), em que X representa um grupo S=O ou SO2, podem ser considerados como metabólitos dos compostos da fórmula geral (I), em que X representa um átomo de enxofre. Tais compostos da fórmula geral (I), em que X representa um grupo S=O (sulfóxido) ou SO2 (sulfona), foram surpreendentemente observados eliciarem também as afinidades significativas do receptor CB1 e, como resultado, podem ser considerados como metabólitos S-oxidados ativos dos compostos da fórmula geral (I), em que X representa um átomo de enxofre. A formação dos metabólitos ativos é conhecida em geral para intensificar a potência da terapêutica in vivo. Os metabólitos ativos da fórmula geral (I), em que X representa um grupo S=O ou SO2 fazem parte da presente invenção. O citocromo P450 é uma enzima endógena importante que se acha envolvida em tais oxidações metabólicas dos sulfetos de alquila nos sulfóxidos e sulfonas correspondentes (Denisov, 2005; Nnane, 2001).Certain pyrazole derivatives of formula (I) wherein X (see below) represents a CH 2 group are known to be CB1 receptor antagonists. Surprisingly, it has been observed that substitution of this group of CH2 by a sulfur atom results in compounds that are not only CB1 / CB2 receptor subtype selective CB1 receptor antagonists, but are more potent than their non-sulfur-containing analogs when tested. orally in a CB1 receptor-mediated pharmacological assay in vivo. Compounds of formula (I) wherein X represents a group S = O or SO2 may be considered as metabolites of compounds of formula (I) wherein X represents a sulfur atom. Such compounds of the general formula (I), wherein X represents a group S = O (sulfoxide) or SO2 (sulfone), have surprisingly been found to also elicit significant CB1 receptor affinities and, as a result, can be considered as S-metabolites. active oxidants of the compounds of general formula (I) wherein X represents a sulfur atom. The formation of active metabolites is generally known to enhance the potency of in vivo therapy. Active metabolites of the general formula (I) wherein X represents a group S = O or SO2 are part of the present invention. Cytochrome P450 is an important endogenous enzyme that is involved in such metabolic oxidation of alkyl sulfides in the corresponding sulfoxides and sulfones (Denisov, 2005; Nnane, 2001).

A presente invenção diz respeito a compostos da fórmula geralThe present invention relates to compounds of the general formula.

(I):(I):

<formula>formula see original document page 5</formula><formula> formula see original document page 5 </formula>

em que:on what:

- R1 representa H, Cl ou Br,- R1 represents H, Cl or Br,

- R2 representa Cl ou Br,R2 represents Cl or Br,

- X representa um átomo de enxofre, um componente de sulfóxido (S=O) ou de sulfona (SO2),- X represents a sulfur atom, a sulfoxide (S = O) or sulfone (SO2) component,

- Y representa um grupo metila ou etila,- Y represents a methyl or ethyl group,

- η pode ter o valor de 1, 2 ou 3,- η may be 1, 2 or 3,

e tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas e seus N-óxidos, e compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I), bem como sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I), e seus tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas,N-óxidos ou análogos isotopicamente rotulados.and tautomers, stereoisomers, prodrugs and their N-oxides, and isotopically labeled compounds of formula (I), as well as pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates of said compounds of formula (I), and their tautomers, stereoisomers, pro- isotopically labeled drugs, N-oxides or analogs.

Todos os sulfóxidos dentro desta invenção contêm um centro de quiralidade. A invenção diz respeito a racematos, misturas de diastereômeros, bem como a estereoisômeros individuais dos compostos que têm a fórmula (I). A invenção também diz respeito ao isômero E, isômero Z e misturas de E/Z dos compostos que têm a fórmula (I).All sulfoxides within this invention contain a center of chirality. The invention relates to racemates, mixtures of diastereomers, as well as individual stereoisomers of the compounds of formula (I). The invention also relates to the E-isomer, Z-isomer and E / Z mixtures of the compounds of formula (I).

A invenção particularmente diz respeito aos compostos da fórmula geral (I), em que Rj e R2 representam Cl, Y representa um grupo de metila, e X tem os significados dados acima, η representa 1 ou 2.The invention particularly relates to compounds of general formula (I), wherein R 1 and R 2 represent Cl, Y represents a methyl group, and X has the meanings given above, η represents 1 or 2.

Mais em particular ainda, a invenção diz respeito aos compostos representados pelas fórmulas:More particularly, the invention relates to the compounds represented by the formulas:

Por causa da atividade potente agonística ou agonista inversa do CB i, os compostos de acordo com a invenção são adequados para uso no tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como a psicose, a ansiedade, depressão, déficits da atenção, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, em particular a obesidade juvenil e a obesidade induzida por medicamentos, a dependência, apetência, dependência de drogas, distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo os distúrbios da dor neuropática, e outras doenças envolvendo a neurotransmissão canabinóide, incluindo o tratamento do choque séptico, glaucoma, diabete, êmese, náusea, asma, doenças respiratórias, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais, distúrbios de controle de impulsos e distúrbios cardiovasculares.Because of the potent agonistic or inverse agonist activity of CB i, the compounds according to the invention are suitable for use in the treatment of psychiatric disorders such as psychosis, anxiety, depression, attention deficits, memory disorders, cognitive disorders, appetite disorders, obesity, in particular juvenile obesity and drug-induced obesity, addiction, appetite, drug addiction, neurodegenerative disorders, dementia, dystonia, muscle spasticity, tremor, epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, stroke Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette's syndrome, cerebral ischemia, cerebral stroke, craniocerebral trauma, spinal cord injury, neuroinflammatory disorders, platelet sclerosis, viral encephalitis, demyelination-related disorders, as well As for the treatment of pain disorders, inc including disorders of neuropathic pain, and other diseases involving cannabinoid neurotransmission, including treatment of septic shock, glaucoma, diabetes, emesis, nausea, asthma, respiratory diseases, gastrointestinal disorders, gastric ulcers, diarrhea, sexual disorders, control disorders. impulses and cardiovascular disorders.

A atividade moduladora do receptor canabinóide dos compostos da invenção torna-os particularmente úteis no tratamento da obesidade, da obesidade juvenil e da obesidade induzida por medicamentos, especialmente quando usados em combinação com os inibidores da lipase. Exemplos específicos dos compostos que podem ser usados em tais preparações de combinação são (sem que a estes se restrinjam) o inibidor da lipase sintética orlistat, os inibidores da lipase isolados de microorganismos, tais como a lipstatina (da Streptomyces toxytricini), ebelactona B (da Streptomyees aburaviensis), os derivados sintéticos destes compostos, bem como os extratos de plantas conhecidas como possuidoras da atividade inibidora da lipase, por exemplo os extratos da Alpinia officinarum ou os compostos isolados de extratos tais como a 3-metiletergalangina (da A. officinarum).The cannabinoid receptor modulating activity of the compounds of the invention makes them particularly useful in the treatment of obesity, juvenile obesity and drug-induced obesity, especially when used in combination with lipase inhibitors. Specific examples of the compounds which may be used in such combination preparations are (but are not limited to) the orlistat synthetic lipase inhibitor, lipase inhibitors isolated from microorganisms such as lipstatin (from Streptomyces toxytricini), ebelactone B ( Streptomyees aburaviensis), synthetic derivatives of these compounds, as well as plant extracts known to possess lipase inhibitory activity, for example Alpinia officinarum extracts or compounds isolated from extracts such as 3-methylethylergalangine (from A. officinarum ).

A invenção também inclui:The invention also includes:

uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, de um distúrbio ou condição tratável pelo bloqueio dos receptores CB1 canabinóides, a composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável, um método de tratar de um distúrbio ou condição tratáveis pelo bloqueio dos receptores CB] canabinóide, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;a pharmaceutical composition for treating, for example, a disorder or condition treatable by blocking cannabinoid CB1 receptors, the composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, a method of treating a disorder or condition treatable by blocking cannabinoid CB 1 receptors, the method comprising administering to a mammal in need of such treatment a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios listados neste relatório;a pharmaceutical composition for treating, for example, a disorder or condition selected from the group consisting of the disorders listed in this report;

um método de tratar de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios aqui listados, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável;a method of treating a disorder or condition selected from the group consisting of the disorders listed herein, the method comprising administering to a mammal in need of such treatment a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

uma composição farmacêutica para tratar dos distúrbios aqui listados, a composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável;a pharmaceutical composition for treating the disorders listed herein, the composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier;

um método para tratar dos distúrbios aqui listados, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.A method for treating the disorders listed herein, the method comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

um método de antagonizar um receptor CBj canabinóide que compreende administrar a um paciente em necessidade disto, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).a method of antagonizing a cannabinoid CB 1 receptor comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of formula (I).

A invenção também provê o uso de um composto ou sal de acordo com a fórmula (I), para a fabricação de um medicamento.The invention also provides for the use of a compound or salt according to formula (I) for the manufacture of a medicament.

A invenção ainda diz respeito a terapias de combinação em que um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição ou formulação farmacêutica contendo um composto da invenção, sejam administrados simultânea ou seqüencialmente, ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para tratar de uma ou mais das condições listadas. Tal(is) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente, ou em seguida à administração dos compostos da invenção.The invention further relates to combination therapies wherein a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition or formulation containing a compound of the invention, are administered simultaneously or sequentially, or as a combination preparation with another agent or therapeutic agents, to treat one or more of the conditions listed. Such other therapeutic agent (s) may be administered prior to, simultaneously with, or following administration of the compounds of the invention.

A invenção também provê compostos, composições farmacêuticas, kits e métodos para tratar dos distúrbios listados neste relatório, os métodos compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.The invention also provides compounds, pharmaceutical compositions, kits and methods for treating the disorders listed herein, methods comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Os compostos da invenção possuem atividade antagonística do CB1 canabinóide. As atividades antagonizantes dos compostos da invenção são facilmente demonstradas, por exemplo, com o uso de um ou mais dos ensaios aqui descritos ou conhecidos na técnica.The compounds of the invention possess cannabinoid CB1 antagonistic activity. Antagonizing activities of the compounds of the invention are readily demonstrated, for example, by using one or more of the assays described herein or known in the art.

A invenção também fornece métodos de preparar os compostos da invenção e os intermediários usados naqueles métodos.The invention also provides methods of preparing the compounds of the invention and the intermediates used in those methods.

Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, ocorrer como recematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais.The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers and may thus occur as recipes and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers.

Dependendo da natureza dos vários substituintes, a molécula pode ter centros assimétricos adicionais. Cada um de tais centros assimétricos produzirá independentemente dois isômeros ópticos. Todos os possíveis isômeros ópticos e diastereômeros, nas misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados, fazem parte desta invenção. A presente invenção compreende todas essas formas isoméricas destes compostos. A fórmula (I) mostra a estrutura da classe de compostos sem estereoquímica preferida. As sínteses independentes destes diastereômeros, ou suas separações cromatográficas, podem ser obtidas como conhecido na técnica, mediante modificação apropriada da metodologia aqui apresentada. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raios-X dos produtos cristalinos ou intermediários cristalinos, os quais são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. As misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas nos enantiômeros individuais por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racêmica dos compostos com um composto enantiomericamente puro, para formar uma mistura diastereomérica, seguida pela separação dos diastereômeros individuais mediante métodos padrão, tais como a cristalização fracionária ou cromatografia. O acoplamento com freqüência consiste na formação de sais com o uso de um ácido ou base enantiomericamente puros, por exemplo o ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Os derivados diastereoméricos podem, então, ser transformados nos enantiômeros puros mediante clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos pode também ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando as fases estacionárias quirais: Métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto pode ser obtido pela síntese estereosseletiva usando-se materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida, mediante métodos bem conhecidos na técnica.Depending on the nature of the various substituents, the molecule may have additional asymmetric centers. Each of such asymmetric centers will independently produce two optical isomers. All possible optical isomers and diastereomers in the mixtures and as pure or partially purified compounds are part of this invention. The present invention comprises all such isomeric forms of these compounds. Formula (I) shows the structure of the preferred non-stereochemical class of compounds. Independent syntheses of these diastereomers, or their chromatographic separations, may be obtained as known in the art by appropriate modification of the methodology presented herein. Their absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of crystalline products or crystalline intermediates, which are derived, if necessary, with a reagent containing an asymmetric center of known absolute configuration. Racemic mixtures of the compounds may be separated into the individual enantiomers by methods well known in the art, such as coupling a racemic mixture of the compounds with an enantiomerically pure compound to form a diastereomeric mixture, followed by separation of the individual diastereomers by standard methods. such as fractional crystallization or chromatography. Coupling often consists of the formation of salts using an enantiomerically pure acid or base, for example (-) - di-p-toluoyl-D-tartaric acid and / or (+) - di-p- toluoyl-L-tartaric. The diastereomeric derivatives can then be transformed into pure enantiomers by cleavage of the added chiral residue. Racemic mixing of the compounds may also be separated directly by chromatographic methods using chiral stationary phases: Methods well known in the art. Alternatively, any enantiomer of a compound may be obtained by stereoselective synthesis using optically pure starting materials or reagents of known configuration by methods well known in the art.

Os isômeros eis e trans do composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, também constituem parte da invenção, e isto também se aplica aos tautômeros dos compostos de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.Useful and trans isomers of the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, also form part of the invention, and this also applies to tautomers of the compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos:como tais, pretende-se que pertençam à invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos), ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos também se situam dentro do escopo desta invenção.Some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs: as such, they are intended to belong to the invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e. hydrates), or common organic solvents. Such solvates are also within the scope of this invention.

O composto de fórmula (I) isotopicamente rotulado ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os compostos de fórmula (I) isotopicamente rotulados para serem detectáveis por PET ou SPECT, também se situam dentro do escopo da invenção. O mesmo se aplica aos compostos de fórmula (I) rotulados com [13C]-,[14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- ou outros átomos isotopicamente enriquecidos, adequados para estudos de ligação do receptor ou do metabolismo.The isotopically labeled compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, including the isotopically labeled compounds of formula (I) to be detectable by PET or SPECT, are also within the scope of the invention. The same applies to compounds of formula (I) labeled with [13C] -, [14C] -, [3H] -, [18F] -, [125I] - or other isotopically enriched atoms suitable for receptor binding studies. or metabolism.

DEFINIÇÕES DOS TERMOS QUÍMICOS E OUTROSDEFINITIONS OF CHEMICAL AND OTHER TERMS

O termo 'alquila' refere-se a radicais hidrocarbonetos saturados retos ou ramificados. 'Alquila Ci_3', por exemplo, significa metila, etila, n-propila ou isopropila, e 'alquila Ci_4' significa 'metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila ou 2-metil-n-propila'. O termo 'arila' inclui grupos aromáticos ou heteroaromáticos monocíclicos, ou bicíclicos fundidos, incluindo, porém sem limitar, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, imidazo[2,l-b][l,3]tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, fenila, indazolila, indolila, indolizinila, isoindilila, benzo[b]furanila, 1,2,3,4- tetraidronaftila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, indanila, indenila, benzo[b]tienila, 2,3-diidro-l ,4-benzodioxina-5-ila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzo[l,2,5]tia-diazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, naftila, pteridinila ou azulenila. 'Halo' ou 'Halogênio' significam cloro, flúor, bromo ou iodo; 'hetero', como em 'heteroalquila, heteroaromático' etc., significa contendo um ou mais átomos de Ν, O ou S. 'Heteroalquila' inclui grupos de alquila com heteroátomos em qualquer posição, assim incluindo grupos alquila N- ligados, O-ligados ou S-ligados. Os termos "óxi", "tio" e "carbo", como aqui usado como parte de outro grupo respectivamente referem-se a um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um grupo carbonila (C=O), servindo como ligador entre dois grupos, tais como, por exemplo, hidroxila, oxialquila, tioalquila, carboxialquila etc. O termo "amino", quando aqui usado sozinho, ou como parte de outro grupo, refere-se a um átomo de nitrogênio que pode ser ou terminal, ou um ligador entre dois outros grupos, em que o grupo pode ser uma amina primária, secundária ou terciária (dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, e nenhum átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectivamente). Os termos "sulfinila" e "sulfonila", como aqui usado como parte de outro grupo, respectivamente, referem-se a um grupo -SO- ou -SO2-.The term 'alkyl' refers to straight or branched saturated hydrocarbon radicals. 'C 1-3 alkyl', for example, means methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and 'C 1-4 alkyl' means' methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl or 2-methyl- n-propyl '. The term 'aryl' includes monocyclic or fused bicyclic aromatic or heteroaromatic groups, including but not limited to furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazo [2,1b] [1,3] thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl , isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, phenyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, isoindylyl, benzo [b] furanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphyl, 1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinolinyl, indanyl, indenyl, benzo [b] thienyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzo [1,2,5] thiadiazolyl, purinyl, quinolinyl , isoquinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, naphthyl, pteridinyl or azulenyl. 'Halo' or 'halogen' means chlorine, fluorine, bromine or iodine; 'hetero', as in 'heteroalkyl, heteroaromatic' etc., means containing one or more atoms of Ν, O or S. 'Heteroalkyl' includes alkyl groups with heteroatoms at any position, including N-linked alkyl groups, O- linked or S-linked. The terms "oxide", "thio" and "carbo" as used herein as part of another group respectively refer to an oxygen atom, a sulfur atom and a carbonyl group (C = O), serving as a linker between two groups such as for example hydroxyl, oxyalkyl, thioalkyl, carboxyalkyl etc. The term "amino" as used herein alone, or as part of another group, refers to a nitrogen atom that may be either terminal or a linker between two other groups, wherein the group may be a primary amine, secondary or tertiary (two hydrogen atoms attached to the nitrogen atom, one hydrogen atom attached to the nitrogen atom, and no hydrogen atoms attached to the nitrogen atom, respectively). The terms "sulfinyl" and "sulfonyl" as used herein as part of another group, respectively, refer to a -SO- or -SO2- group.

Como aqui usada, a menos que de outra forma observado, a expressão "grupo de partida" significará um átomo ou grupo carregado ou descarregado que dá a partida durante uma reação de substituição ou de deslocamento. Exemplos adequados incluem, porém sem limitar, Br, Cl, I, mesilato, tosilato e outros.As used herein, unless otherwise noted, the term "leaving group" shall mean a charged or discharged atom or group which starts during a substitution or displacement reaction. Suitable examples include, but are not limited to, Br, Cl, I, mesylate, tosylate and others.

Os N-óxidos dos compostos mencionados acima fazem parte da invenção. As aminas terciárias podem, ou não, dar origem aos metabólitos de N-óxido. A extensão em que a N-oxidação tem lugar varia das quantidades de traço até uma conversão quase quantitativa. Os N-óxidos podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentes, ou menos ativos. Embora os N-óxidos possam ser facilmente reduzidos a suas aminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humano isto acontece em graus variáveis. Alguns N-óxidos sofrem conversão redutiva quase quantitativa às aminas terciárias correspondentes, em outros casos a conversão é uma mera reação de traço, ou mesmo completamente ausente (Bickel, 1969).The N-oxides of the above mentioned compounds are part of the invention. Tertiary amines may or may not give rise to N-oxide metabolites. The extent to which N-oxidation takes place ranges from trace amounts to near quantitative conversion. N-oxides may be more active than their corresponding tertiary amines, or less active. Although N-oxides can be easily reduced to their corresponding tertiary amines by chemical means, in the human body this happens to varying degrees. Some N-oxides undergo almost quantitative reductive conversion to the corresponding tertiary amines, in other cases conversion is a mere trace reaction, or even completely absent (Bickel, 1969).

Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas expressões quantitativas dadas neste relatório não são qualificadas com a expressão "cerca de". Fica entendido que, se a expressão "cerca de" for usada, explicitamente ou não, cada quantidade aqui dada pretende referir-se ao valor real dado, e também pretende referir-se à aproximação a tal valor dado que deve razoavelmente ser inferido com base na experiência normal na técnica, incluindo aproximações devidas às condições experimentais e/ou de medição quanto a esse valor dado. Na totalidade da descrição e das reivindicações deste relatório descritivo, a palavra "compreender" e suas variações, tais como "compreendendo" e "compreende", não intenta excluir outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.To provide a more concise description, some quantitative expressions given in this report are ineligible with the expression "about". It is understood that if the expression "about" is used, explicitly or not, each quantity given herein is intended to refer to the actual value given, and is also intended to refer to the approximation to that given value which should reasonably be inferred from normal experience in the art, including approximations due to experimental and / or measurement conditions for that given value. In the entirety of the description and claims of this specification, the word "understand" and variations thereof, such as "comprising" and "comprising", is not intended to exclude other additives, components, integers or steps.

Qualquer composto metabolizado in vivo para prover o agente bioativo [isto é, o composto de fórmula (I)] é uma pró-droga dentro do escopo e do espírito do pedido. Pró-drogas são agentes terapêuticos, inativos por si, mas transformados em um ou mais metabólitos ativos. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" incluirá tratar dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente apresentado, ou com um composto não apresentado especificamente, mas que transforme o composto especificado in vivo após a administração ao paciente. As pró- drogas são derivados biorreversíveis das moléculas do medicamento usadas para superar algumas barreiras para a utilidade da molécula precursora do medicamento. Estas barreiras incluem, porém sem que fiquem limitadas, a solubilidade, permeabilidade, estabilidade, metabolismo pré-sistêmico e limitações alvo (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Járvinen, 2005). As pró-drogas, isto é, os compostos que, quando administrados a seres humanos por qualquer via conhecida, são metabolizados nos compostos tendo a fórmula (I), fazem parte da invenção. Em particular, isto diz respeito a compostos com grupos de amino primário ou secundário, ou hidróxi. Tais compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos para produzir compostos tendo a fórmula (I), em que um grupo adicional que se ache presente seja facilmente removido após a administração, por exemplo, porém sem limitar, amidina, enamina, uma base de Mannich, um derivado de hidroxil-metileno, um derivado de O-carbamato de O-(aciloximetileno), carbamato, éster, amida ou enaminona.Any compound metabolized in vivo to provide the bioactive agent [i.e., the compound of formula (I)] is a prodrug within the scope and spirit of the application. Prodrugs are therapeutic agents, inactive by themselves, but transformed into one or more active metabolites. Thus, in the treatment methods of the present invention, the term "administering" will include treating the various disorders described with the specifically disclosed compound, or with a non-specifically presented compound, but which transforms the specified compound in vivo upon administration to the patient. Prodrugs are bioreversible derivatives of drug molecules used to overcome some barriers to the utility of the drug precursor molecule. These barriers include, but are not limited to, solubility, permeability, stability, presystemic metabolism, and target limitations (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Járvinen, 2005). Prodrugs, that is, compounds which, when administered to humans by any known route, are metabolised to compounds having formula (I), form part of the invention. In particular, this relates to compounds with primary or secondary amino or hydroxy groups. Such compounds may be reacted with organic acids to produce compounds having formula (I), wherein an additional group present is readily removed after administration, for example, but not limited to, amidine, enamine, a Mannich base, a hydroxyl methylene derivative, an O- (acyloxymethylene) O-carbamate derivative, carbamate, ester, amide or enaminone.

O termo "composição", como aqui usado, inclui um produto contendo ingredientes especificados em quantidades ou proporções predeterminadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Em relação às composições farmacêuticas, este termo inclui um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas pela colocação uniforme e íntima do ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido, e depois, se necessário, formar o produto na formulação desejada. A composição farmacêutica inclui suficiente composto ativo objeto para produzir o efeito desejado sobre o progresso ou condição das doenças. Em conseqüência, a composição farmacêutica da presente invenção inclui qualquer composição produzida pela mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.The term "composition" as used herein includes a product containing specified ingredients in predetermined amounts or proportions, as well as any product that results, directly or indirectly, from the combination of specified ingredients in the specified amounts. With respect to pharmaceutical compositions, this term includes a product comprising one or more active ingredients, and an optional carrier comprising inert ingredients, as well as any product that results, directly or indirectly, from the combination, complexation or aggregation of any two or more of the ingredients. , or dissociating one or more of the ingredients, or other types of reactions or interactions of one or more of the ingredients. In general, pharmaceutical compositions are prepared by uniformly and intimately placing the active ingredient in association with a liquid carrier or a finely divided solid carrier, and then, if necessary, forming the product in the desired formulation. The pharmaceutical composition includes sufficient object active compound to produce the desired effect on the progress or condition of the diseases. Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention includes any composition produced by mixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

Dentro do contexto deste pedido, a expressão "preparação de combinação" compreende tanto combinações reais, significando os compostos da invenção, quanto outros medicamentos fisicamente combinados em uma preparação tal como um tablete ou fluido para injeção, assim como "kit de partes" contendo os compostos da invenção e um inibidor da lipoase nas formas de dosagem separada, juntamente com instruções para uso, opcionalmente com outros meios para facilitar a concordância com a administração dos compostos componentes, por exemplo um rótulo ou desenhos. Com combinações reais, a farmacoterapia, por definição, é simultânea. Os conteúdos do "kit de partes" podem ser administrados ou simultaneamente ou em diferentes intervalos de tempo. A terapia, sendo ou concomitante ou seqüencial, dependerá das características dos outros medicamentos usados, características como o começo e a duração da ação, os níveis plasmáticos, a depuração, etc., bem como da doença, do seu estágio e das características do paciente individual.Within the context of this application, the term "combination preparation" encompasses both actual combinations, meaning the compounds of the invention, and other physically combined drugs in a preparation such as a tablet or injection fluid, as well as a "kit of parts" containing the compounds. compounds of the invention and a lipoase inhibitor in separate dosage forms, together with instructions for use, optionally with other means to facilitate compliance with administration of the component compounds, for example a label or drawings. With real combinations, pharmacotherapy, by definition, is simultaneous. The contents of the "kit of parts" may be administered either simultaneously or at different time intervals. The therapy, whether concomitant or sequential, will depend on the characteristics of the other medicines used, characteristics such as onset and duration of action, plasma levels, clearance, etc., as well as the disease, its stage and the patient's characteristics. individual.

Por "farmaceuticamente aceitável" denota-se que o veículo, o diluente ou o excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação, e não nocivos ao seu receptor.By "pharmaceutically acceptable" is meant that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to its receptor.

A afinidade dos compostos da invenção quanto aos receptores canabinóides foi determinada como descrito abaixo. Da afinidade de ligação medida para um dado composto de fórmula (I), pode-se estimar uma dose eficaz teórica mais baixa. Em uma concentração do composto igual a duas vezes o valor K medido, quase 100% dos receptores CBi canabinóides provavelmente serão ocupados pelo composto. A conversão dessa concentração para miligramas do composto por quilograma do paciente, produz uma dose eficaz teórica mais baixa, presumindo-se biodisponibilidade ideal. As considerações farmacocinéticas, farmacodinâmicas e outras podem alterar a dose realmente administrada a um valor mais elevado ou menor. A dosagem convenientemente administrada pe de 0,001 a 1000 mg/kg, de preferência de 0,1 a 100 mg/kg do peso corporal do paciente.The affinity of the compounds of the invention for cannabinoid receptors was determined as described below. From the binding affinity measured for a given compound of formula (I), a lower theoretical effective dose can be estimated. At a compound concentration equal to twice the measured K value, almost 100% of the cannabinoid CB 1 receptors are likely to be occupied by the compound. Converting this concentration to milligrams of compound per kilogram of the patient produces a lower theoretical effective dose, assuming optimal bioavailability. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and other considerations may alter the dose actually administered to a higher or lower value. The conveniently administered dosage is from 0.001 to 1000 mg / kg, preferably from 0.1 to 100 mg / kg of the patient's body weight.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usada, refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar ou prevenir uma condição tratável pela administração de uma composição da invenção. Essa quantidade é a quantidade suficiente para apresentar uma resposta terapêutica, preventiva ou melhorativa em um sistema tecidual, animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, o tratamento ou a prevenção das condições listadas neste relatório. A quantidade eficaz precisa para um paciente dependerá da estatura e da saúde do paciente, da natureza e da extensão da condição em tratamento, das recomendações do médico assistente (pesquisador, veterinário, doutor em medicina e outros clínicos), e da terapêutica ou da combinação de terapêuticas selecionadas para administração. Assim sendo, não é útil especificar uma de antemão uma quantidade eficaz exata.The term "therapeutically effective amount" as used herein refers to an amount of a therapeutic agent for treating or preventing a condition treatable by administering a composition of the invention. This amount is sufficient to provide a therapeutic, preventive, or ameliorative response in a tissue, animal, or human system. The effect may include, for example, treatment or prevention of the conditions listed in this report. The precise effective amount for a patient will depend on the patient's height and health, the nature and extent of the condition being treated, the recommendations of the attending physician (researcher, veterinarian, doctor of medicine and other clinicians), and the therapy or combination. selected therapies for administration. Therefore, it is not useful to specify an exact effective amount beforehand.

A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo e do julgamento médico judicioso, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica, etc., e que são comensuráveis com uma relação razoável de beneficio/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Eles podem ser preparados in situ quando finalmente se esteja isolando e purificando os compostos da invenção, ou separadamente pela sua reação com bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo as bases inorgânicas ou orgânicas e os ácidos inorgânicos ou orgânicos.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those salts which are, within the scope and judicious medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of lower humans and animals, without undue toxicity, irritation, allergic response, etc. ., and which are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. They may be prepared in situ when finally isolating and purifying the compounds of the invention, or separately by their reaction with pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids.

O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se a qualquer tratamento de um mamífero, preferivelmente uma condição ou doença humana, e inclui: (1) impedir que a doença ou a condição ocorram em um indivíduo predisposto à doença, porém ainda não diagnosticado como a possuindo, (2) inibir a doença ou a condição, isto é, interromper seu desenvolvimento, (3) abrandar a doença ou condição, isto é, fazer com que a condição regrida, ou (4) interromper os sintomas da doença.The term "treatment" as used herein refers to any treatment of a mammal, preferably a human condition or disease, and includes: (1) preventing the disease or condition from occurring in a disease-prone subject, but still undiagnosed as having it, (2) inhibiting the disease or condition, ie stopping its development, (3) slowing down the disease or condition, that is, causing the condition to regress, or (4) stopping the symptoms of disease.

Como aqui usada, a expressão "terapia médica" inclui os regimes profiláticos, diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo nos seres humanos ou em outros mamíferos. O termo "paciente", como aqui usado, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, o mais preferível um ser humano, que tenha sido objeto de tratamento, observação ou experiência.As used herein, the term "medical therapy" includes prophylactic, diagnostic and therapeutic regimens performed in vivo or ex vivo in humans or other mammals. The term "patient" as used herein refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human being, who has been the subject of treatment, observation or experiment.

EXEMPLOSEXAMPLES

Exemplo 1: Métodos AnalíticosExample 1: Analytical Methods

Os espectros 1H RMN foram registrados em um instrumento Bruker 400 MHz ou 300 MHz, com o uso de CDCl3 como solvente com tetrametilsilano como um padrão interno. Os espectros 13C RMN foram registrados em um instrumento Bruker (100 MHz) com o uso de CDCl3 como solvente. Os desvios químicos são dados em ppm (escala δ) a jusante do tetrametilsilano. As constantes de acoplamento (J) são expressas em Hz. A cromatografia cintilante foi realizada com o uso de gel de sílica 60 (0,040 a 0,063 mm, Merck). A cromatografia de coluna foi realizada com o uso de gel de sílica 60 (0,063 a 0,200 mm, Merck). Os pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão Büchi B-545.1H NMR spectra were recorded on a Bruker 400 MHz or 300 MHz instrument, using CDCl3 as a solvent with tetramethylsilane as an internal standard. 13 C NMR spectra were recorded on a Bruker instrument (100 MHz) using CDCl3 as a solvent. Chemical shifts are given in ppm (δ scale) downstream of tetramethylsilane. Coupling constants (J) are expressed in Hz. Scintillation chromatography was performed using silica gel 60 (0.040 to 0.063 mm, Merck). Column chromatography was performed using silica gel 60 (0.063 to 0.200 mm, Merck). Melting points were recorded on a Büchi B-545 melting point apparatus.

Exemplo 2: Aspectos Gerais das SíntesesExample 2: Overview of Synthesis

A síntese dos compostos tendo a fórmula (I), é delineada noThe synthesis of the compounds having formula (I) is outlined in

Esquema 1. A síntese dos intermediários tendo a fórmula (II) prossegue analogamente aos procedimentos publicados (Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse 2003). O ácido carboxílico da fórmula geral (ii), em que R1 e R2 têm os significados acima mencionados, pode ser bromado com o derivado de 4-bromo correspondente (III) com o uso de um agente de bromação tal como o bromo em um solvente orgânico inerte tal como o diclorometano. Este derivado de bromo (III), em que R1 e R2 têm o significado acima mencionado, pode ser tratado com uma base forte tal como o n-lítio butílico em um solvente orgânico anidro inerte, tal como o tetraidrofurano, e subseqüentemente reagido com um eletrófilo YSSY derivado de enxofre, em que Y representa um grupo de metila ou etila, para produzir um composto de fórmula geral (IV), em que Ri, R2 e Y têm o significado acima mencionado, R4 é um átomo de hidrogênio e X representa um átomo de enxofre. Este composto de fórmula geral (IV) pode ser transformado no éster correspondente de fórmula geral (V) em que Rb R2 e Y têm o significado acima mencionado, R3 representa um grupo de alquila C1-3 linear (metila, etila ou n-propila) e X representa um átomo de enxofre. Este éster de fórmula geral (V) pode ser oxidado com um equivalente molar de um reagente de oxidação, tal como o ácido meta-cloroperbenzóico, para dar o análogo de sulfinila correspondente. Alternativamente, a reação de um composto de fórmula geral (V) com dois ou mais equivalentes molares do ácido meta-cloroperbenzóico, pode converter o componente sulfanila no correspondente componente sulfonila. O éster de fórmula geral (V), em que R1, R2 e Y têm o significado acima mencionado, e X representa um componente de sulfóxido ou de sulfona, pode ser hidrolisado, preferivelmente sob condições acídicas, para dar o ácido carboxílico correspondente (VI). O composto resultante de fórmula geral (VI) pode ser acoplado com uma amina na presença de um reagente de ativação ou de acoplamento, para dar um composto de fórmula geral (I), em que Rj, R2, Yen têm o significado acima mencionado e X representa um componente de sulfóxido (S=O) ou um componente de sulfona (SO2). Alternativamente, um composto de fórmula geral (IV), em que Rj, R2 e Y têm os significados acima mencionados, e X representa um átomo de enxofre, pode ser acoplado com uma amina na presença de um reagente ativador ou acoplador para dar um composto de fórmula geral (I), em que R1, R2, Yen têm os significados acima mencionados e X representa um átomo de enxofre. Alternativamente, um derivado de éster tendo a fórmula (V) pode ser reagido em uma assim chamada reação de amidação de Weinreb, com uma amina, para dar um composto de fórmula geral (I), em que R1, R2, Yen têm os significados acima mencionados, e X representa um átomo de enxofre ou um componente de sulfóxido (S=O) ou um componente de sulfona (SO2). Tais reações de amidação de Weinreb podem ser promovidas pelo uso de trimetilalumínio (Al(CH3)3 (Levin, 1982). Os métodos de ativação e de acoplamento de aminas em ácidos carboxílicos são bem documentados (Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti, 2005). <formula>formula see original document page 19</formula>The synthesis of intermediates having formula (II) proceeds analogously to published procedures (Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse 2003). The carboxylic acid of general formula (ii) wherein R 1 and R 2 have the above meanings may be brominated with the corresponding 4-bromo derivative (III) using a brominating agent such as bromine in a solvent. inert organic material such as dichloromethane. This bromine (III) derivative, wherein R 1 and R 2 have the above meaning, can be treated with a strong base such as n-lithium butyl in an inert anhydrous organic solvent, such as tetrahydrofuran, and subsequently reacted with a sulfur-derived electrophile YSSY, wherein Y represents a methyl or ethyl group, to produce a compound of formula (IV), wherein R 1, R 2 and Y have the above meaning, R 4 is a hydrogen atom and X represents a sulfur atom. This compound of formula (IV) may be transformed into the corresponding ester of formula (V) wherein Rb R2 and Y have the above meaning, R3 represents a linear C1-3 alkyl group (methyl, ethyl or n-propyl ) and X represents a sulfur atom. This ester of formula (V) may be oxidized with a molar equivalent of an oxidation reagent, such as meta-chloroperbenzoic acid, to give the corresponding sulfinyl analog. Alternatively, reaction of a compound of formula (V) with two or more molar equivalents of meta-chloroperbenzoic acid may convert the sulfanil component to the corresponding sulfonyl component. The ester of formula (V) wherein R1, R2 and Y have the above meaning and X represents a sulfoxide or sulfone component may be hydrolyzed, preferably under acidic conditions, to give the corresponding carboxylic acid (VI). ). The resulting compound of formula (VI) may be coupled with an amine in the presence of an activation or coupling reagent to give a compound of formula (I) wherein R 1, R 2, Yen have the above-mentioned meaning and X represents a sulfoxide component (S = O) or a sulfone component (SO2). Alternatively, a compound of formula (IV), wherein R 1, R 2 and Y have the above meanings, and X represents a sulfur atom, may be coupled with an amine in the presence of an activating reagent or coupler to give a compound. of formula (I) wherein R 1, R 2, Yen have the above meanings and X represents a sulfur atom. Alternatively, an ester derivative having formula (V) may be reacted in a so-called Weinreb amidation reaction with an amine to give a compound of formula (I) wherein R 1, R 2, Yen have the meanings mentioned above, and X represents a sulfur atom or a sulfoxide component (S = O) or a sulfone component (SO2). Such Weinreb amidation reactions can be promoted by the use of trimethylaluminum (Al (CH3) 3) (Levin, 1982) Methods of activation and coupling of amines to carboxylic acids are well documented (Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio , 1997; Montalbetti, 2005). <formula> formula see original document page 19 </formula>

aReagentes e condições: (a) Br2, CH2Cl2; (b) n-BuLi, THF;Reagents and conditions: (a) Br2, CH2Cl2; (b) n-BuLi, THF;

(c) YSSY; (d) derivado de amina, reagente de acoplamento, diclorometano, temperatura ambiente;(c) YSSY; (d) amine derivative, coupling reagent, dichloromethane, room temperature;

(e) R3-OH, catalisador ácido ou cloreto de tionila; (f) 1 equivalente m-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente;(e) R 3 -OH, acid catalyst or thionyl chloride; (f) 1 equivalent m-CPBA, CH 2 Cl 2, room temperature;

(g) 2 ou mais equivalentes m-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente, (h) base aquosa, (i) amina, Al(CH3)3(g) 2 or more equivalents m-CPBA, CH 2 Cl 2, room temperature, (h) aqueous base, (i) amine, Al (CH 3) 3

Uma síntese alternativa dos compostos tendo a fórmula (I) é delineada no Esquema 2. O derivado de bromoacetofenona da fórmula geral (VII) em que R2 tenha o significado acima mencionado, pode ser reagido com um composto de fórmula geral NaS-Y no correspondente derivado l-aril-2- (alquilsulfanil)etanona (VIII) em um solvente orgânico inerte, tal como o metanol. Este derivado l-aril-2-(alquilsulfanil)etanona (VIII), em que R2 tenha o significado acima mencionado, pode ser reagido com um derivado de éster oxálico de fórmula geral (IX) na presença de uma base tal como o alcanoato de sódio em um solvente orgânico anidro inerte, seguido por uma reação com uma aril-hidrazina (X) ou um sal desta, em que Rj têm o significado acima mencionado, para dar um éster de fórmula geral (V), em que Rj, R2 e Y têm o significado acima mencionado. R3 representa um grupo alquila C 1-3 linear (metila, etila ou n-propila) e X representa um átomo de enxofre. Este éster da fórmula geral (V) pode ser hidrolisado sob condições básicas, por exemplo com hidróxido de lítio, para dar o ácido carboxílico correspondente de fórmula geral (IV) ou seu sal de elementos alcalinos (tal como lítio, sódio ou potássio). Este ácido carboxílico ou sal de elementos alcalinos de ácido carboxílico da fórmula geral (IV) em que R1, R2 e Y têm os significados acima mencionados, e X representa um átomo de enxofre, podem ser acoplados com uma amina na presença de um reagente de ativação ou de acoplamento em um solvente orgânico inerte, tal como a dimetilformamida, para dar um composto da fórmula geral (I), em que R1, R2, Yen têm os significados supramencionados e X representa um átomo de enxofre. Este composto de fórmula geral (I), em que R1, R2, Yen têm os significados acima mencionados e X representa um átomo de enxofre, pode ser oxidado com um equivalente molar de ácido meta-cloroperbenzóico para dar o correspondente análogo de sulfinila (X representa um grupo S=O). Alternativamente, a reação de um composto da fórmula geral (I), em que X representa um átomo de enxofre com dois ou mais equivalentes molares de ácido meta-cloroperbenzóico, pode converter o componente de sulfanila em (I) no componente sulfonila correspondente.An alternative synthesis of the compounds having formula (I) is outlined in Scheme 2. The bromoacetophenone derivative of formula (VII) wherein R2 has the above meaning may be reacted with a compound of formula NaS-Y in the corresponding 1-aryl-2- (alkylsulfanyl) ethanone (VIII) derivative in an inert organic solvent, such as methanol. This 1-aryl-2- (alkylsulfanyl) ethanone derivative (VIII), where R2 has the above meaning, may be reacted with an oxalic ester derivative of formula (IX) in the presence of a base such as the alkanoate of sodium in an inert anhydrous organic solvent, followed by a reaction with an arylhydrazine (X) or a salt thereof, wherein R 1 has the above meaning to give an ester of formula (V) wherein R 1, R 2 and Y have the above meaning. R 3 represents a linear C 1-3 alkyl group (methyl, ethyl or n-propyl) and X represents a sulfur atom. This ester of general formula (V) may be hydrolyzed under basic conditions, for example with lithium hydroxide, to give the corresponding carboxylic acid of general formula (IV) or its alkaline element salt (such as lithium, sodium or potassium). This carboxylic acid or alkali element salt of carboxylic acid of the general formula (IV) wherein R 1, R 2 and Y have the above meanings, and X represents a sulfur atom, may be coupled with an amine in the presence of a reagent. activating or coupling in an inert organic solvent, such as dimethylformamide, to give a compound of the general formula (I), wherein R 1, R 2, Yen have the above meanings and X represents a sulfur atom. This compound of formula (I), wherein R1, R2, Yen have the above meanings and X represents a sulfur atom, may be oxidized with a molar equivalent of meta-chloroperbenzoic acid to give the corresponding sulfinyl analog (X represents a group S = O). Alternatively, the reaction of a compound of general formula (I), wherein X represents a sulfur atom with two or more molar equivalents of meta-chloroperbenzoic acid, may convert the sulfanyl component to (I) to the corresponding sulfonyl component.

Esquema 2aScheme 2a

<formula>formula see original document page 20</formula> aReagentes e condições: (a) amina, Al(CH3)3; (b) base aquosa<formula> formula see original document page 20 </formula> aReagents and conditions: (a) amine, Al (CH3) 3; (b) aqueous base

(c) derivado de amina, reagente de acoplamento, temperatura ambiente, (d) 1 equivalente de ra-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente;(c) amine derivative, coupling reagent, room temperature; (d) 1 equivalent of ra-CPBA, CH 2 Cl 2, room temperature;

(e) 2 ou mais equivalentes de m-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente.(e) 2 or more equivalents of m-CPBA, CH 2 Cl 2, room temperature.

A seleção dos procedimentos sintéticos particulares depende de fatores conhecidos daqueles habilitados na técnica como a compatibilidade dos grupos funcionais com os reagentes usados, a possibilidade de se usar grupos protetores, catalisadores, reagentes de ativação e de acoplamento, e os aspectos estruturais finais presentes no composto final em preparo.The selection of particular synthetic procedures depends upon factors known to those skilled in the art such as compatibility of functional groups with reagents used, the possibility of using protecting groups, catalysts, activation and coupling reagents, and the final structural aspects present in the compound. final in preparation.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela mistura de um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico, ou com um ácido orgânico. Os hidratos podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela cristalização ou evaporação de um solvente orgânico contendo água (não anidro).Pharmaceutically acceptable salts may be obtained using standard procedures well known in the art, for example by mixing a compound of the present invention with a suitable acid, for example an inorganic acid such as hydrochloric acid, or with an organic acid. Hydrates may be obtained using standard procedures well known in the art, for example by crystallization or evaporation of an organic solvent containing water (non anhydrous).

Exemplo 3: Síntese dos Compostos EspecíficosExample 3: Synthesis of Specific Compounds

Composto 1Compound 1

Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilico5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-carboxylic acid

O ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3- carboxílico (ponto de fusão de 185 a 187 °C) foi obtido do 5-(4-clorofenil)-1- (2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metila através da hidrólise de éster sob condições básicas (metanol, KOH aquoso).5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-carboxylic acid (melting point 185 to 187 ° C) was obtained from 5- (4-chlorophenyl) -1 - methyl (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-carboxylate by ester hydrolysis under basic conditions (methanol, aqueous KOH).

Ácido 4-bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3- carboxílico4-Bromo-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-carboxylic acid

A uma solução magneticamente agitada de ácido 5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 54,5 mmoles) em diclorometano (400 ml) foi lentamente adicionado bromo (5,62 ml, 109 mmoles) e a mistura resultante foi reagida por 16 horas na temperatura ambiente. Éter dietílico (400 ml) e excesso de solução de NaHCO3 saturada aquosa foram sucessivamente adicionados. A camada orgânica foi separada, duas vezes lavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa e lavada subseqüentemente com salmoura, secada através de MgSO4, filtrada e concentrada para dar o ácido 4-bromo-5-(4-clorofenil)-l-(2,4- diclorofenil)-lH-pirazol-3-carboxílico (19,77 gramas, rendimento de 81%). Ponto de fusão: 222 a 224 °C.To a magnetically stirred solution of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-carboxylic acid (20.0 g, 54.5 mmol) in dichloromethane (400 mL) was Bromine (5.62 ml, 109 mmol) was slowly added and the resulting mixture was reacted for 16 hours at room temperature. Diethyl ether (400 ml) and excess saturated aqueous NaHCO 3 solution were successively added. The organic layer was separated, twice washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution and subsequently washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated to give 4-bromo-5- (4-chlorophenyl) -1- (2, 4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-carboxylic acid (19.77 grams, 81% yield). Melting point: 222 to 224 ° C.

Ácido 5-(4-clorofenil)-l(2,4-diclorofenil)4-metilsuIfanil-lH-pirazol-3- carboxílico5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) 4-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-carboxylic acid

A uma solução magneticamente agitada de ácido 4-bromo-5- (4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-carboxílico (5,00 g, 11,2 mmoles) em tetraidrofurano anidro (THF) (250 ml) foi adicionado n-lítio butílico (15,75 ml, solução a 1,6 M, 25,2 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 15 minutos sob N2 em -78 °C. Uma solução de dissulfeto de dimetila (CH3S)2 (3,16 g, 33,6 mmoles) em THF anidro (20 ml) foi adicionada por seringa, e a solução resultante foi agitada em -78°C durante a noite. A mistura de reação foi extinta com excesso de água e a solução resultante foi extraída com éter dietílico. A camada de éter dietílico foi lavada com água, secada através de MgSO4, filtrada e concentrada para dar o ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil- lH-pirazol-3-carboxílico bruto, o qual foi ainda purificado com o uso de cromatografia cintilante [eluente: diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)], seguido por outra purificação cromatográfica cintilante [eluente: diclorometano/etanol = 95/5 (v/v)] para dar o ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-lH-pirazol-3- carboxílico (2,75 g), o qual foi imediatamente convertido na etapa de reação seguinte.To a magnetically stirred solution of 4-bromo-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazol-3-carboxylic acid (5.00 g, 11.2 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (THF) (250 mL) was added n-butyllithium (15.75 mL, 1.6 M solution, 25.2 mmol) and the resulting solution was stirred for 15 minutes under N 2 at -78 ° C. A solution of dimethyl disulfide (CH 3 S) 2 (3.16 g, 33.6 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was added by syringe, and the resulting solution was stirred at -78 ° C overnight. The reaction mixture was quenched with excess water and the resulting solution was extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer was washed with water, dried over MgSO 4, filtered and concentrated to give 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-acid crude carboxylic acid which was further purified using scintillation chromatography [eluent: dichloromethane / methanol = 95/5 (v / v)] followed by further scintillation chromatographic purification [eluent: dichloromethane / ethanol = 95/5 (v / v) v)] to give 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-carboxylic acid (2.75 g), which was immediately converted to step next reaction.

5-(4-clorofenil)-l-(2,4-dicIorofenil)-4-metilsuIfanil-n-(piperidin-l-il)-lH- pirazol-3-carboxamida <formula>formula see original document page 23</formula>5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-n- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide <formula> formula see original document page 23 </ formula>

A uma solução magneticamente agitada de ácido 5-(4- clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-l//-pirazol-3-carboxílico (4,69 g, 11,3 mmoles) em diclorometano (100 ml) foram sucessivamente adicionados 7-aza-l-hidroxibenzotriazol (HOAt) (2,2 g, 16,0 mmoles), cloridreto de (l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (3,1 g, 16,1 mmoles) e 1- aminopiperidina (1,6 grama, 16,0 mmoles). Após agitação por 16 horas, a mistura resultante foi sucessivamente lavada com água (3 x), secada através de Na2SC^, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto.To a magnetically stirred solution of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1 H -pyrazol-3-carboxylic acid (4.69 g, 11.3 mmol) in 7-aza-1-hydroxybenzotriazole (HOAt) (2.2 g, 16.0 mmol), (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCl) (3, 1 g, 16.1 mmol) and 1-aminopiperidine (1.6 gram, 16.0 mmol) After stirring for 16 hours, the resulting mixture was successively washed with water (3 x), dried over Na2 SO4, filtered. and concentrated to give a crude solid.

Este sólido bruto foi ainda purificado por cromatografia cintilante [gel de sílica, EtOAc/heptano = 22/78 (v/v)] e trituração com n-heptano/metanol para dar 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)4-metilsulfanil-jY-(piperidin-1 -il)- IH- pirazol-3-carboxamida: composto 1 (0,55 grama, rendimento de 10%). Ponto de fusão: 172,4-174,5 °C. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,41-1,49 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 4H), 7,15 (br d, J - 8 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,42 (br d, J = 2 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 20,03, 23,32, 25,29, 57,02, 113,66, 126,20, 127,99, 128,74, 130,36, 130,48, 131,24, 132,85, 135,59, 135,64, 136,41, 147,08, 147,30, 158,62.This crude solid was further purified by scintillation chromatography [silica gel, EtOAc / heptane = 22/78 (v / v)] and trituration with n-heptane / methanol to give 5- (4-chlorophenyl) -1- (2, 4-Dichlorophenyl) 4-methylsulfanyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide: compound 1 (0.55 grams, 10% yield). Melting point: 172.4-174.5 ° C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.83-2 , 95 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.42 (br d, J = 2 Hz, 1H) 7.94 (br s, 1H), 13 C-NMR (CDCl 3, 100 MHz) δ 20.03, 23.32, 25.29, 57.02, 113.66, 126.20, 127.99, 128 74, 130.36, 130.48, 131.24, 132.85, 135.59, 135.64, 136.41, 147.08, 147.30, 158.62.

Composto 2Compound 2

1-(4-Clorofenil)-2-(metilsulfanil)etanona1- (4-Chlorophenyl) -2- (methylsulfanyl) ethanone

A uma solução magneticamente agitada de bromo-4-cloro- acetofenona (16,8 g, 72 mmoles) em metanol (200 ml) foi adicionado NaSCH3 (5,23 g, 72 mmoles) para dar uma reação exotérmica. A mistura resultante foi reagida por 2 horas na temperatura ambiente, concentrada e colocada em suspensão em diclorometano (150 ml) e lavada com água, secada através de MgSO4, filtrada e concentrada, para dar l-(4-clorofenil)-2- (metilsulfanil)-etanona (5,1 gramas). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 7,44 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (br d, J = 8 Hz, 2H).To a magnetically stirred solution of bromo-4-chloroacetophenone (16.8 g, 72 mmol) in methanol (200 mL) was added NaSCH 3 (5.23 g, 72 mmol) to give an exothermic reaction. The resulting mixture was reacted for 2 hours at room temperature, concentrated and suspended in dichloromethane (150 mL) and washed with water, dried over MgSO 4, filtered and concentrated to give 1- (4-chlorophenyl) -2- ( methylsulfanyl) ethanone (5.1 grams). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 7.44 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (br d, J = 8 Hz, 2H).

5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsifanil-1H-pirazol-3- carboxilato de etilaEthyl 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylphenyl-1H-pyrazol-3-carboxylate

Sódio metálico (2 gramas, 87 mmoles) foi dissolvido em etanol (80 ml). A solução resultante foi adicionada a uma solução magneticamente agitada de oxalato de dietila (6 gramas, 41 mmoles) e l-(4- clorofenil)-2-(metilsulfanil)etanona (8,0 g, 40 mmoles). A mistura resultante foi reagida por 20 horas na temperatura ambiente e subseqüentemente escoada em ácido clorídrico aquoso (200 ml, 1 Ν). A mistura resultante foi extraída duas vezes com éter metil-terc-butílico (MTBE) (200 ml), secada através de MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido acético (200 ml), 2,4-diclorofenil-hidrazina.HCl (8,6 gramas, 40 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida em 60 0C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente, concentrada até aproximadamente 50 ml e escoada em água (200 ml), seguido pela extração com MTBE (3 porções de 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de NaHCO3 aquoso, secadas através de MgSO4, filtradas e concentradas. Outra purificação com o uso de cromatografia de coluna [gel de sílica; eluente: heptano/acetato de etila = 90/10 (v/v)] deu o 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-l/í- pirazol-3-carboxilato de etila (4,9 gramas, 27% de rendimento). Rf ~0,4 [heptano/acetato de etila = 90/10 v/v)]. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,46 (q, J = 7, 2H), 7,10-7,45 (m, 7H). 5-(4-Clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfaniI-lH-pirazol-3- carboxilato de litioMetallic sodium (2 grams, 87 mmol) was dissolved in ethanol (80 mL). The resulting solution was added to a magnetically stirred solution of diethyl oxalate (6 grams, 41 mmol) and 1- (4-chlorophenyl) -2- (methylsulfanyl) ethanone (8.0 g, 40 mmol). The resulting mixture was reacted for 20 hours at room temperature and subsequently drained with aqueous hydrochloric acid (200 ml, 1). The resulting mixture was extracted twice with methyl tert-butyl ether (MTBE) (200 mL), dried over MgSO 4, filtered and concentrated. The resulting residue was dissolved in acetic acid (200 mL), 2,4-dichlorophenylhydrazine. HCl (8.6 grams, 40 mmol) was added and the resulting mixture was heated at 60 ° C for 3 hours. The reaction mixture was allowed to reach room temperature, concentrated to approximately 50 mL and drained into water (200 mL), followed by extraction with MTBE (3 150 mL portions). The combined organic layers were washed with 5% aqueous NaHCO 3, dried over MgSO 4, filtered and concentrated. Further purification using column chromatography [silica gel; eluent: heptane / ethyl acetate = 90/10 (v / v)] gave 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1 H -pyrazol-3-carboxylate of ethyl (4.9 grams, 27% yield). Rf = 0.4 [heptane / ethyl acetate = 90/10 v / v)]. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7.2H), 7.10- 7.45 (m, 7H). Lithium 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfan-1H-pyrazol-3-carboxylate

A uma solução magneticamente agitada de 5-(4-clorofenil)-l- (2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (4,9 g, 11 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml), foi adicionado LiOH-H2O (0,47 grama, 11 mmoles) e a mistura resultante foi reagida por 20 horas em 35°C e subseqüentemente concentrada in vácuo. O 5-(4-clorofenil)-1-(2,4- diclorofenil)-4-metilsulfanil-1H-pirazol-3-carboxilato de lítio bruto obtido foi usado na etapa seguinte.To a magnetically stirred solution of ethyl 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-carboxylate (4.9 g, 11 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml), LiOH-H 2 O (0.47 grams, 11 mmol) was added and the resulting mixture was reacted for 20 hours at 35 ° C and subsequently concentrated in vacuo. The crude lithium 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-carboxylate obtained was used in the next step.

5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N-(pirrolidin-1-il)-1H- pirazol-3-carboxamida (Composto 2)5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (pyrrolidin-1-yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide (Compound 2)

<formula>formula see original document page 25</formula><formula> formula see original document page 25 </formula>

Composto 2Compound 2

A uma solução magneticamente agitada de 5-(4-clorofenil)-1- (2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1H-pirazol-3-carboxilato de lítio (1,2 grama, máximo de 3 mmoles) em dimetilformamida (35 ml) foi sucessivamente adicionado o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilurônio (TBTU) (1,25 g, 3,9 mmoles), trietilamina (1,3 ml) e cloridreto de 1-aminopirrolidina (0,410 grama, 3,35 mmoles). Após agitação por 18 horas em 50°C, a mistura resultante foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi concentrada in vácuo. O resíduo remanescente foi triturado com água e sucessivamente ainda purificado por cromatografia cintilante [gel de sílica, EtOAc/heptano = 20/80 (v/v)] para dar 5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N-(pirrolidin-1 -il)-1H-pirazol- 3-carboxamida: composto 2 (0,78 grama, rendimento de 54%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,88-1,96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3,02-3,08 (m, 4H), 7,15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,42 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H).To a magnetically stirred solution of lithium 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-carboxylate (1.2 grams, maximum 3 mmol) in dimethylformamide (35 ml) was added successively O-benzotriazol-1-yl-Ν, Ν, Ν ', et'-tetramethyluronium (TBTU) tetrafluoroborate (1.25 g, 3.9 mmol), triethylamine (1.3 ml ) and 1-aminopyrrolidine hydrochloride (0.410 grams, 3.35 mmol). After stirring for 18 hours at 50 ° C, the resulting mixture was allowed to reach room temperature and was concentrated in vacuo. The remaining residue was triturated with water and further purified by scintillation chromatography [silica gel, EtOAc / heptane = 20/80 (v / v)] to give 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl ) -4-methylsulfanyl-N- (pyrrolidin-1-yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide: compound 2 (0.78 grams, 54% yield). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.88-1.96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H).

5-(4-CLorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N-(azepan-1-il)-1H- pirazol-3-carboxamida (Composto 3) <formula>formula see original document page 26</formula>5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (azepan-1-yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide (Compound 3) <formula> formula see original document page 26 </formula>

O Composto 3 foi preparado de forma análoga à descrita para o composto 2 acima de 5-(4-dorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil- 1H-pirazol-3-carboxilato de lítio bruto, azepan-1-ilamina, TBTU e Et3N em DMF, em 52% de rendimento.Compound 3 was prepared analogously to compound 2 above of crude lithium 5- (4-dorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-carboxylate, azepan -1-ylamine, TBTU and Et3N in DMF in 52% yield.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,64-1,68 (m, 4H), 1,72-1,79 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,18-3,22 (m, 4H), 7,15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,42 (br t, J ~2 Hz, 1H), 8,43 (br s, 1H), 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 20,17, 26,30, 26,99, 58,10, 113,31, 126,26, 127,96, 128,75, 130,36, 130,49, 131,23, 132,86, 135,62, 135,65, 136,36, 147,26,147,31, 158,871H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.64-1.68 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.18-3 , 22 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br t, J ~ 2 Hz, 1H) , 8.43 (br s, 1H), 13 C-NMR (CDCl 3, 100 MHz) δ 20.17, 26.30, 26.99, 58.10, 113.31, 126.26, 127.96, 128 , 75, 130.36, 130.49, 131.23, 132.86, 135.62, 135.65, 136.36, 147.26,147.31, 158.87

5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfonil-N-(piperidin-1-il)-1H pirazol-3-carboxamida (Composto 4)5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfonyl-N- (piperidin-1-yl) -1H pyrazol-3-carboxamide (Compound 4)

A uma solução magneticamente agitada de 5-(4-clorofenil)-1- (2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3- carboxamida (0,70 grama, 1,41 mmol) foi adicionado m-CPBA (2,2 gramas de uma solução aquosa a 70%, 9 mmoles). A mistura resultante foi reagida por 70 horas na temperatura ambiente e subseqüentemente escoada em água (25 ml). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (25 ml). A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna [gel de sílica, diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)] deu 5-(4-diclorofenil)-1(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfonil-N-(piperidin-1 -il)- 1H-pirazol-3-carboxamida (380 mg, 51% de rendimento, composto 4)To a magnetically stirred solution of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N (piperidin-1-yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide (0.70 grams, 1.41 mmol) was added m-CPBA (2.2 grams of 70% aqueous solution, 9 mmol). The resulting mixture was reacted for 70 hours at room temperature and subsequently drained into water (25 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (25 mL). The organic layer was separated, dried with MgSO 4, filtered and concentrated. Column chromatography [silica gel, dichloromethane / methanol = 95/5 (v / v)] gave 5- (4-dichlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfonyl-N- (piperidin-1 -yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide (380 mg, 51% yield, compound 4)

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,70-2,10 (m, 6H), 2,47-2,63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 7,12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,31- 7,36 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2, 1H), 10,80 (br s, 1H). <formula>formula see original document page 27</formula>1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.70-2.10 (m, 6H), 2.47-2.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.55-3 , 62 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2, 1H), 10.80 (br s, 1H). <formula> formula see original document page 27 </formula>

5-(4-Clorofenil)-l-(2,4-diclorofeniI)-4-metilsulfínil-7V-(piperidin-l-il)-l/T- pirazoI-3-carboxamida (Composto 5)5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfinyl-7V- (piperidin-1-yl) -1H-T-pyrazol-3-carboxamide (Compound 5)

<formula>formula see original document page 27</formula><formula> formula see original document page 27 </formula>

A uma solução magneticamente agitada de 5-(4-clorofenil)-l- (2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N-(piperidin-1 -il)-lH-pirazol-3- carboxamida (0,70 grama, 1,41 mmol) foi adicionado ácido m- cloroperbenzóico (m-CPBA) (0,50 grama de uma solução aquosa a 70%, 2,0 mmoles). A mistura resultante foi reagida por 20 horas na temperatura ambiente e subseqüentemente escoada em água (25 ml). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (25 ml). A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna [gel de sílica, diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)] deu 5-(4-clorofenil)-l-(2,4- diclorofenil)-4-metilsulfinil-N-(piperidin-1 -il)-1H-pirazol-3-carboxamida (150 mg, 21% de rendimento) (composto 5).To a magnetically stirred solution of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide (0.70 grams) , 1.41 mmol) was added m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) (0.50 grams of a 70% aqueous solution, 2.0 mmol). The resulting mixture was reacted for 20 hours at room temperature and subsequently drained into water (25 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (25 mL). The organic layer was separated, dried with MgSO 4, filtered and concentrated. Column chromatography [silica gel, dichloromethane / methanol = 95/5 (v / v)] gave 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfinyl-N- (piperidine) 1-yl) -1H-pyrazol-3-carboxamide (150 mg, 21% yield) (compound 5).

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,41-1,49 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,84- 2,96 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 7,15 (br d, J - 8 Hz, 2H), 7,27-7,32 (m, 4H), 7,43 (br s, 1H), 8,70 (br s, 1H). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 23,28, 25,22, 41,84, 56,97, 122,91, 124,67, 128,03, 128,66, 130,41, 130,63, 131,60, 133,01, 134,54, 136,51, 136,98, 144,62, 144,85, 157,60.1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3 , 11 (s, 3H), 7.15 (br d, J = 8Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.43 (br s, 1H), 8.70 ( br s, 1H). 13 C-NMR (CDCl 3, 100 MHz) δ 23.28, 25.22, 41.84, 56.97, 122.91, 124.67, 128.03, 128.66, 130.41, 130.63, 131.60, 133.01, 134.54, 136.51, 136.98, 144.62, 144.85, 157.60.

Exemplo 4: Métodos FarmacológicosExample 4: Pharmacological Methods

Afinidade in vitro aos receptores CBj canabinóides humanos A afinidade dos compostos da invenção aos receptores CBi canabinóides pode ser determinada com o uso de preparação de membrana das células do ovário de hamster chinês (CHO), nas quais o receptor CB, canabinóide humano é estavelmente transfectado em combinação com [ HJCP-55.940 como radioligando. Após a incubação de uma preparação de membrana celular recém-preparada com o ligando [3H], com o sem a adição dos compostos da invenção, a separação do ligando ligado e livre é realizada por filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro é medida por contagem de cintilação líquida.In vitro affinity for human cannabinoid CB 1 receptors The affinity of the compounds of the invention for cannabinoid CB 1 receptors can be determined by the use of Chinese hamster ovary (CHO) cell membrane preparation in which the human cannabinoid CB receptor is stably transfected. in combination with [HJCP-55,940 as radioligand. Following incubation of a freshly prepared cell membrane preparation with ligand [3 H] with and without the addition of the compounds of the invention, separation of bound and free ligand is performed by filtration through fiberglass filters. Radioactivity in the filter is measured by liquid scintillation counting.

Afinidade in vitro aos receptores CB2 canabinóides humanos A afinidade dos compostos da invenção aos receptores CB2 canabinóides pode ser determinada com o uso de preparação de membrana das células do ovário de hamster chinês (CHO), nas quais o receptor CB2 canabinóide humano é estavelmente transfectado em combinação com [H]CP-55.940In vitro affinity for human cannabinoid CB2 receptors The affinity of the compounds of the invention for cannabinoid CB2 receptors can be determined using Chinese hamster ovary (CHO) cell membrane preparation, in which the human cannabinoid CB2 receptor is stably transfected into combination with [H] CP-55.940

como radioligando. Após a incubação de uma preparação de membrana celular recém-preparada com o ligando [3H], com ou sem a adição dos compostos da invenção, a separação do ligando ligado e livre é realizada por filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro é medida por contagem de cintilação líquida.as radioligand. Following incubation of a freshly prepared cell membrane preparation with the [3 H] ligand, with or without the addition of the compounds of the invention, separation of the bound and free ligand is performed by filtration through fiberglass filters. Radioactivity in the filter is measured by liquid scintillation counting.

Antagonismo do receptor CBi canabinóide in vitroCannabinoid CBi receptor antagonism in vitro

O antagonismo do receptor CB1 in vitro pode ser avaliado com o receptor CB] humano clonado nas células do ovário de hamster chinês (CHO). As células do CHO são cultivadas em um meio de cultura de Meio Eagle Modificado da Dulbecco (DMEM), suplementado com 10% de soro fetal de bezerro inativado pelo calor. O meio é aspirado e substituído por DMEM, sem soro fetal de bezerro, mas contendo o ácido [ H]-araquidônico, e incubado durante a noite em uma estufa de cultura celular (5% de C02/95% de ar; 37 °C; atmosfera saturada de água). Durante este período, o ácido [JH]-In vitro CB1 receptor antagonism can be assessed with the human CB 1 receptor cloned into Chinese hamster ovary (CHO) cells. CHO cells are cultured in a Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) culture medium supplemented with 10% heat-inactivated fetal calf serum. The medium is aspirated and replaced by DMEM, without fetal calf serum, but containing [H] -arachidonic acid, and incubated overnight in a cell culture greenhouse (5% CO2 / 95% air; 37 ° C saturated water atmosphere). During this period, the acid [JH] -

araquidônico é incorporado nos fosfolipídeos da membrana. No dia do teste, o meio é aspirado e as células são lavadas por três vezes com o uso de 0,5 ml de DMEM, contendo 0,2% de albumina de soro bovino (BSA). O estímulo do receptor CBj por WIN 55.212-2 leva à ativação de PLA2, seguida pela liberação do ácido [3H]-araquidônico dentro do meio. Esta liberação induzida por WIN 55.212-2 é, dependentemente da concentração, antagonizada pelos antagonistas do receptor CB1. Hipotensão induzida por CP-55.940 no ratoArachidonic acid is incorporated into membrane phospholipids. On the day of the test, the medium is aspirated and the cells are washed three times using 0.5 ml DMEM containing 0.2% bovine serum albumin (BSA). The stimulation of the CBj receptor by WIN 55.212-2 leads to PLA2 activation, followed by the release of [3H] -arachidonic acid into the medium. This WIN 55.212-2-induced release is, depending on concentration, antagonized by CB1 receptor antagonists. CP-55,940-induced hypotension in rats

Ratos normotensivos machos (225 a 300 g; Harlan, Horst, Países Baixos) foram anestesiados com pentobarbital (80 mg/kg i.p.). A pressão sangüínea foi medida através de uma cânula introduzida na artéria carótida esquerda, por meio de um transdutor de pressão Spectramed DTX- plus (Spectramed B.V., Bilthoven, Países Baixos). Após a ampliflcação por um Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, Países Baixos), o sinal de pressão sangüínea foi registrado em um computador pessoal (Compaq Deskpro 386s), por meio de um programa de aquisição de dados Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). A freqüência cardíaca foi derivada do sinal de pressão pulsátil. Todos os compostos foram administrados oralmente como uma microssuspensão em 1% de metilcelulose 30 minutos antes da indução da anestesia que se deu 60 minutos antes da administração do agonista CP-55.940 do receptor CBι. O volume da injeção foi de 10 ml/kg. Após a estabilização hemodinâmica, o agonista CP-55.940 do receptor CBi (0,1 mg/kg i.v.) foi administrado e o efeito hipotensivo foi estabelecido. Exemplo 5: Resultados do teste farmacológicoMale normotensive rats (225 to 300 g; Harlan, Horst, The Netherlands) were anesthetized with pentobarbital (80 mg / kg i.p.). Blood pressure was measured through a cannula introduced into the left carotid artery using a Spectramed DTX-plus pressure transducer (Spectramed B.V., Bilthoven, The Netherlands). Following amplification by a Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type AP-621G; Nihon Kohden BV, Amsterdam, The Netherlands), the blood pressure signal was recorded on a personal computer (Compaq Deskpro 386s) through a blood acquisition program. Po-Ne-Mah data (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). Heart rate was derived from the pulsatile pressure signal. All compounds were administered orally as a microsuspension in 1% methylcellulose 30 minutes prior to induction of anesthesia 60 minutes prior to administration of CBα receptor agonist CP-55,940. The injection volume was 10 ml / kg. After hemodynamic stabilization, CBi receptor agonist CP-55.940 (0.1 mg / kg i.v.) was administered and the hypotensive effect was established. Example 5: Pharmacological Test Results

Os dados da afinidade quanto aos receptores CB1 e CB2 canabinóides humanos (resultados médios de pelo menos três experiências independentes, realizadas de acordo com os protocolos dados acima) do rimonabante. dos compostos 1 a 5, são dados na tabela abaixo. Estes dados ilustram o impacto sobre as afinidades do receptor CB1 e CB2, as relações da seletividade dos receptores CB1/2, bem como sua potência in vivo, após a administração oral, obtidas pela modificação estrutural que formam a base da presente invenção e também ilustram as afinidades do receptor CB, dos compostos 4 e 5 S-oxidados.Affinity data for human cannabinoid CB1 and CB2 receptors (mean results from at least three independent experiments performed according to the protocols given above) of rimonabant. of compounds 1 to 5 are given in the table below. These data illustrate the impact on CB1 and CB2 receptor affinities, CB1 / 2 receptor selectivity ratios, and their in vivo potency after oral administration, obtained by the structural modification that form the basis of the present invention and also illustrate CB receptor affinities of the 4 and 5S-oxidized compounds.

Tabela 1. Afinidades dos receptores CB1 e CB2 e atividade in vivo no modelo de rato mediado pelo receptor CB, do rimonabant e dos compostos 1 a 3 desta invenção, e afinidades do receptor CB1 quanto aos compostos 4 e 5 S- oxidados; nd = não determinado.Table 1. CB1 and CB2 receptor affinities and in vivo activity in the CB receptor mediated mouse model of rimonabant and compounds 1 to 3 of this invention, and CB1 receptor affinities for oxidized 4 and 5 S-compounds; na = not determined.

<table>table see original document page 30</column></row><table><table> table see original document page 30 </column> </row> <table>

Exemplo 6: Preparações FarmacêuticasExample 6: Pharmaceutical Preparations

Para uso clínico, os compostos da fórmula (I) são formulados em composições farmacêuticas que são importantes e novas formas de realização da invenção, porque elas contêm os compostos, compostos mais particularmente específicos, aqui apresentados. Os tipos das composições farmacêuticas que podem ser usados incluem, porém sem limitar, tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas (incluindo microcápsulas), soluções, soluções parenterais, ungüentos (cremes e géis), supositórios, suspensões e outros tipos aqui apresentados ou evidentes a uma pessoa habilitada na técnica, a partir do relatório descritivo e do conhecimento geral na técnica. As composições são usadas para administração oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, brônquica, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral, ou por outros meios de administração. A formulação farmacêutica contém pelo menos um composto de fórmula (I) em mistura com um adjuvante, diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade total dos ingredientes ativos adequadamente situa-se na faixa de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 95% (p/p) da formulação, adequadamente de 0,5% a 50% (p/p) e, preferivelmente, de 1% a 25% (p/p).For clinical use, the compounds of formula (I) are formulated into pharmaceutical compositions which are important and novel embodiments of the invention because they contain the compounds, more particularly specific compounds herein. The types of pharmaceutical compositions that may be used include, but are not limited to, tablets, chewable tablets, capsules (including microcapsules), solutions, parenteral solutions, ointments (creams and gels), suppositories, suspensions, and other types set forth herein or apparent to a person skilled in the art from the descriptive report and general knowledge in the art. The compositions are used for oral, intravenous, subcutaneous, tracheal, bronchial, intranasal, pulmonary, transdermal, buccal, rectal, parenteral administration, or by other means of administration. The pharmaceutical formulation contains at least one compound of formula (I) in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent and / or carrier. The total amount of the active ingredients suitably ranges from about 0.1% (w / w) to about 95% (w / w) of the formulation, suitably from 0.5% to 50% (w / w). ) and preferably from 1% to 25% (w / w).

Os compostos da invenção podem ser produzidos em formas adequadas para administração por meio de processos usuais com o uso de substâncias auxiliares tais como ingredientes líquidos ou sólidos, em pó, tais como os enchedores e extensores líquidos ou sólidos farmaceuticamente costumeiros, solventes, emulsificantes, lubrificantes, aromatizantes, colorantes e/ou substâncias tampão. Substâncias auxiliares freqüentemente usadas incluem o carbonato de magnésio, o dióxido de titânio, lactose, sacarose, sorbitol, manitol e outros açúcares ou álcoois de açúcares, talco, lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, tais como o óleo de fígado de peixe, os óleos de girassol, de amendoim, de sésamo, polietileno glicol e solventes tais como, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos tais como o glicerol, bem como com agentes desintegrantes e agentes lubrificantes tais como as ceras de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e polietileno glicol. A mistura pode então ser processada em grânulos ou prensada em tabletes.The compounds of the invention may be produced in forms suitable for administration by usual procedures using auxiliary substances such as powdered liquid or solid ingredients, such as customary pharmaceutically acceptable liquid or solid fillers and extenders, solvents, emulsifiers, lubricants. , flavoring, coloring and / or buffering substances. Frequently used auxiliary substances include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol and other sugars or sugars, talc, lactoprotein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils, such as fish liver oil, sunflower, peanut, sesame, polyethylene glycol oils and solvents such as, for example, sterile water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol, as well as with disintegrating agents and agents lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol waxes. The mixture can then be processed into granules or pressed into tablets.

Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré- misturados com os outros ingredientes não ativos, antes de serem misturados para formar uma formulação. Os ingredientes ativos podem também ser misturados uns com os outros, antes de serem misturados com os ingredientes não ativos para formar uma formulação.The active ingredients may be separately premixed with the other non-active ingredients before being mixed to form a formulation. The active ingredients may also be mixed with each other before being mixed with the non-active ingredients to form a formulation.

As cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina macia. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos. As cápsulas de gelatina dura podem também conter os ingredientes ativos juntamente com os ingredientes sólidos em pó, tais como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol, fécula de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose, ou gelatina. As unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contenham a substância ativa misturada com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contenha a substância ativa em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um microenema produzido com facilidade; ou (iv) na forma de uma formulação de microenema seca a ser reconstituída em um solvente adequado logo antes da administração.Soft gelatin capsules may be prepared with capsules containing a mixture of the active ingredients of the invention, vegetable oil, fat or other suitable carrier for soft gelatin capsules. Hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredients. Hard gelatin capsules may also contain the active ingredients together with the powdered solid ingredients such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, potato starch, cornstarch, amylopectin, cellulose derivatives, or gelatin. Rectal administration dosage units may be prepared (i) in the form of suppositories containing the active substance mixed with a neutral fat base; (ii) in the form of a rectal gelatin capsule containing the active substance in admixture with a vegetable oil, paraffin oil or other suitable carrier for rectal gelatin capsules; (iii) in the form of an easily produced microenema; or (iv) as a dry microenema formulation to be reconstituted in a suitable solvent just prior to administration.

As preparações líquidas podem ser preparadas na forma de xaropes, elixires, gotas ou suspensões concentradas, por exemplo soluções ou suspensões contendo os ingredientes ativos e o remanescente consistindo, por exemplo, de açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejável, essas preparações líquidas podem conter agentes colorantes, agentes aromatizantes, preservativos, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessadores. As preparações líquidas podem também ser preparadas na forma de um pó seco, reconstituído com um solvente adequado antes do uso. As soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizantes, preservativos e/ou ingredientes de tamponamento. As soluções para administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca, reconstituída com um solvente adequado antes do uso.Liquid preparations may be prepared in the form of syrups, elixirs, drops or concentrated suspensions, for example solutions or suspensions containing the active ingredients and the remainder consisting, for example, of sugar or sugar alcohols and a mixture of ethanol, water, glycerol. propylene glycol and polyethylene glycol. If desired, such liquid preparations may contain coloring agents, flavoring agents, preservatives, saccharin and carboxymethyl cellulose or other thickening agents. Liquid preparations may also be prepared as a dry powder, reconstituted with a suitable solvent prior to use. Solutions for parenteral administration may be prepared as a solution of a formulation of the invention in a pharmaceutically acceptable solvent. These solutions may also contain stabilizing ingredients, preservatives and / or buffering ingredients. Solutions for parenteral administration may also be prepared as a dry preparation, reconstituted with a suitable solvent prior to use.

Também fornecidas de acordo com a presente invenção são as formulações e 'kits de partes' contendo um ou mais recipientes enchidos com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção, para uso em terapia médica. Associados com tal(is) recipiente(s) podem ser os vários materiais escritos tais como as instruções para uso, ou uma nota na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, o uso ou a venda de produtos farmacêuticos, nota esta que reflita a aprovação pela agência de fabricação, o uso ou a venda para administração humana ou veterinária. O uso das formulações da presente invenção na fabricação dos medicamentos para uso no tratamento de uma condição em que o antagonismo dos receptores CB1 canabinóides seja requerido ou desejável, e os métodos de tratamento médico compreendendo a administração de uma quantidade total terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), ou como tal ou, no caso de pró-drogas, após a administração a um paciente sofrendo ou suscetível de uma condição em que o antagonismo dos receptores CB1 canabinóides seja requerido ou desejado.Also provided in accordance with the present invention are formulations and part kits containing one or more containers filled with one or more of the ingredients of a pharmaceutical composition of the invention for use in medical therapy. Associated with such container (s) may be various written materials such as instructions for use, or a note in the form prescribed by a government agency regulating the manufacture, use, or sale of pharmaceutical products, which reflects approval by the manufacturing agency, use or sale for human or veterinary administration. The use of the formulations of the present invention in the manufacture of medicaments for use in the treatment of a condition in which cannabinoid CB1 receptor antagonism is required or desirable, and medical treatment methods comprising administering a therapeutically effective total amount of at least one compound of formula (I), or as such or, in the case of prodrugs, after administration to a patient suffering or susceptible of a condition in which cannabinoid CB1 receptor antagonism is required or desired.

REFERÊNCIASREFERENCES

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PATENTES E PEDIDOS DE PATENTES CITADOSPATENTS AND CITED PATENT APPLICATIONS

EP 0876350,EP 0876350,

US 2006/0100208US 2006/0100208

WO 98/43635, WO 98/43636, WO 2004/099157, WO 2005/000820, WO 2006/030124WO 98/43635, WO 98/43636, WO 2004/099157, WO 2005/000820, WO 2006/030124

Claims (14)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de serem representados pela fórmula geral (I) sulfóxido (S=O) ou de sulfona (SO2), - Y representa um grupo metila ou etila, - η pode ter o valor de 1, 2 ou 3, e tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas e seus N-óxidos, e compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I), bem como sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I), e seus tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas, N-óxidos ou análogos isotopicamente rotulados.1. Compounds, characterized in that they are represented by the general formula (I) sulfoxide (S = O) or sulfone (SO2), - Y represents a methyl or ethyl group, - η may be 1, 2 or 3 , and tautomers, stereoisomers, prodrugs and their N-oxides, and isotopically labeled compounds of formula (I), as well as pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates of said compounds of formula (I), and their tautomers, stereoisomers, pro -isotopically labeled drugs, N-oxides or the like. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (I), em que R, e R2 representam Cl, Y representa um grupo metila, η é 1 ou 2, e X tem os significados apresentados na reivindicação 1.Compounds according to claim 1, characterized in that they are of the general formula (I), wherein R1 and R2 represent Cl, Y represents a methyl group, η is 1 or 2, and X has the meanings given in claim 1. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem representados pelas fórmulas: em que: - Ri representa H, Cl ou Br, - R2 representa Cl ou Br, - X representa um átomo de enxofre, um componente de <formula>formula see original document page 37</formula>Compounds according to claim 1, characterized in that they are represented by the formulas: wherein: - R 1 represents H, Cl or Br, - R 2 represents Cl or Br, - X represents a sulfur atom, a component of < formula> formula see original document page 37 </formula> 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, além de um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidade farmacologicamente ativa de pelo menos um composto de fórmula 1, ou um sal deste, como um ingrediente ativo.Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier and / or at least one pharmaceutically acceptable auxiliary substance, a pharmacologically active amount of at least one compound of formula 1, or a salt thereof, as an ingredient. active. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that it further comprises at least one additional therapeutic agent. 6. Método para preparar composições farmacêuticas como definidas na reivindicação 4 ou reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um composto como definido na reivindicação 1 é colocado em uma forma adequada para administração.Method for preparing pharmaceutical compositions as defined in claim 4 or claim 5, characterized in that a compound as defined in claim 1 is placed in a form suitable for administration. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.Compound according to claim 1, characterized in that it is for use as a medicament. 8. Compostos, caracterizados pelo fato de serem representados pela fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 37</formula> em que R1, R2 e Y têm os significados dados na reivindicação 1, R4 representa um átomo de hidrogênio, lítio, potássio ou sódio, e X representa um átomo de enxofre, um componente de sulfóxido (S=O) ou um componente de sulfona (SO2), tais compostos sendo úteis na síntese dos compostos da fórmula geral (I)Compounds, characterized in that they are represented by the general formula (IV) wherein R1, R2 and Y have the meanings given in claim 1, R4 represents a hydrogen atom. lithium, potassium or sodium, and X represents a sulfur atom, a sulfoxide component (S = O) or a sulfone component (SO2), such compounds being useful in the synthesis of the compounds of general formula (I) 9. Compostos, caracterizados pelo fato de serem representados pela fórmula geral (V) <formula>formula see original document page 38</formula> em que R1, R2, XeY têm os significados dados na reivindicação 1, e R3 representa um grupo de metila, etila ou propila, tais compostos sendo úteis na síntese dos compostos da fórmula geral (I).Compounds, characterized in that they are represented by the general formula (V) wherein R1, R2, XeY have the meanings given in claim 1, and R3 represents a group of methyl, ethyl or propyl, such compounds being useful in the synthesis of the compounds of general formula (I). 10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da psicose, ansiedade, depressão, déficits da atenção, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, em particular a obesidade juvenil e a obesidade induzida por medicamentos, dependência, apetência, dependência de drogas e distúrbios neurológicos tais como os distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo os distúrbios da dor neuropática, e outras doenças envolvendo a neurotransmissão canabinóide, incluindo o tratamento do choque séptico, glaucoma, câncer, diabete, êmese, náusea, asma, doenças respiratórias, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais e distúrbios cardiovasculares.Use of a compound as defined in claim 1, characterized in that it is for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of psychosis, anxiety, depression, attention deficit, memory disorders, cognitive disorders, appetite disorders, obesity. , in particular juvenile obesity and drug-induced obesity, addiction, appetite, drug addiction and neurological disorders such as neurodegenerative disorders, dementia, dystonia, muscle spasticity, tremor, epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, stroke , Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette's syndrome, cerebral ischemia, cerebral stroke, craniocerebral trauma, spinal cord injury, neuroinflammatory disorders, platelet sclerosis, viral encephalitis, demyelination-related disorders, as well as for the treatment of pain disorders , including disorders of neuropathic pain, and other diseases involving cannabinoid neurotransmission, including treatment of septic shock, glaucoma, cancer, diabetes, emesis, nausea, asthma, respiratory diseases, gastrointestinal disorders, gastric ulcers, diarrhea, sexual disorders and disorders cardiovascular 11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento dos distúrbios do apetite, em particular a obesidade, a obesidade juvenil e a obesidade induzida por medicamentos.Use of a compound as defined in claim 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of appetite disorders, in particular obesity, juvenile obesity and drug-induced obesity. 12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que referida composição farmacêutica também contém pelo menos um inibidor da lipase.Use according to claim 11, characterized in that said pharmaceutical composition also contains at least one lipase inhibitor. 13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor da lipase é orlistat ou lipstatina.Use according to claim 12, characterized in that said lipase inhibitor is orlistat or lipstatin. 14. Processo para preparar compostos como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um derivado de l-aril-2- alquilsulfanil-etanona de fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 39</formula> em que R2 e Y têm os significados de acordo com a reivindicação 1, é sucessivamente reagido com um derivado de éster oxálico de fórmula geral (IX), <formula>formula see original document page 39</formula> em que R3 representa um grupo de alquila C1-3 linear (metila, etila ou n- propila) na presença de uma base tal como o alcanoato de sódio (NaOR3) em um solvente orgânico anidro inerte tal como metanol, etanol ou propanol, seguido por uma reação com um derivado de aril-hidrazina de fórmula geral (X), <formula>formula see original document page 39</formula> em que Ri tem o significado de acordo com a reivindicação 1, para dar um éster de fórmula geral (V), <formula>formula see original document page 40</formula> em que R1, R2 e Y têm os significados de acordo com a reivindicação 1, e R3 representa um grupo alquila C 1-3 linear.A process for preparing compounds as defined in claim 1, wherein a 1-aryl-2-alkylsulfanyl-ethanone derivative of formula (VIII) wherein R2 is and Y have the meanings according to claim 1, is successively reacted with an oxalic ester derivative of formula (IX), wherein R3 represents a C1-alkyl group. -3 (methyl, ethyl or n-propyl) in the presence of a base such as sodium alkanoate (NaOR3) in an inert anhydrous organic solvent such as methanol, ethanol or propanol, followed by a reaction with an aryl derivative. hydrazine of formula (X), wherein R1 has the meaning according to claim 1 to give an ester of formula (V). document document 40 </formula> where R1, R2 and Y have the are defined according to claim 1, and R 3 represents a linear C 1-3 alkyl group.