BRPI0711159A2 - therapeutic compounds - Google Patents

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BRPI0711159A2
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Jeremiah H Nguyen
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Allergan Inc
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Abstract

A compound having a structure is disclosed herein. Compositions, medicaments, and therapeutic methods related thereto are also disclosed.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS TERAPÊUTICOS".Histórico da InvençãoInvention Patent Descriptive Report for "Therapeutic Compounds".

Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de umnúmero de várias condições hipotensivas oculares, tais como trabeculecto-mia pós-cirúrgica ou pós-laser, episódios hipertensivos oculares, glaucoma eadjuntos pré-cirúrgicos. Glaucoma é uma doença dos olhos caracterizadapela pressão intraocular. Com base em sua etiologia, o glaucoma foi classifi-cado como primário e secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adul-tos (glaucoma congenital) pode ser um fechamento angular aberto ou agudoou crônico. Glaucoma secundário resulta de doenças oculares pré-existentestais como uveítes, tumor intraocular ou uma catarata aumentada.Eye hypotensive agents are useful in treating a number of various eye hypotensive conditions, such as postoperative or post-laser trabeculectomy, ocular hypertensive episodes, glaucoma, and pre-operative joint. Glaucoma is an eye disease characterized by intraocular pressure. Based on its etiology, glaucoma was classified as primary and secondary. For example, adult primary glaucoma (congenital glaucoma) may be an open or acute acute chronic closure. Secondary glaucoma results from pre-existing eye diseases such as uveitis, intraocular tumor or an enlarged cataract.

As causas básicas de glaucoma primário ainda são desconheci-das. A tensão intraocular aumentada é devido à obstrução do escoamentodo humor aquoso. No glaucoma crônico de ângulo aberto, a câmara anteriore suas estruturas anatômicas apresentam-se normais, mas é impedida adrenagem do humor aquoso. No glaucoma de ângulo agudo ou crônico, acâmara anterior é rasa, o ângulo de filtração é estreito, e a íris pode obstruira malha trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupilapode tracionar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e produzir bloqueiopupilar e desse modo precipitar um ataque agudo. Olhos com ângulos estrei-tos da câmara anterior são predispostos a ataques de glaucoma com fecha-mento angular agudo de vários graus de severidade.The underlying causes of primary glaucoma are still unknown. Increased intraocular tension is due to obstruction of aqueous humor outflow. In chronic open-angle glaucoma, the anterior chamber and its anatomical structures are normal, but aqueous humor adrenal is prevented. In acute or chronic angle glaucoma, the anterior chamber is shallow, the filtration angle is narrow, and the iris may obstruct trabecular meshwork at the entrance to the Schlemm canal. Pupil dilation can pull the iris root forward against the angle, and produce a blockup and thereby precipitate an acute attack. Eyes with narrow anterior chamber angles are predisposed to acute angle-closure glaucoma attacks of varying degrees of severity.

O glaucoma secundário é causado por qualquer interferência nofluxo de humor aquoso da câmara posterior para a câmara anterior e subse-qüentemente, para o canal de Schlemm. Doença inflamatória do segmentoanterior pode impedir o escape aquoso causando sinéquia posterior total naíris bombeada, e pode tampar o canal de drenagem com exudatos. Outrascausas comuns são tumores intraoculares, cataratas aumentadas, oclusãoda veia central da retina, trauma no olho, procedimentos operatórios e he-morragia intraocular.Secondary glaucoma is caused by any interference with aqueous humor flow from the posterior chamber to the anterior chamber and subsequently to the Schlemm canal. Inflammatory disease of the anterior segment may prevent aqueous leakage causing total pumped nairic posterior synechia, and may cover the drainage canal with exudates. Other common causes are intraocular tumors, enlarged cataracts, central retinal vein occlusion, eye trauma, surgical procedures, and intraocular haemorrhage.

Considerando todos os tipos juntos, o glaucoma ocorre em cercade 2% de todas as pessoas acima de 40 anos de idade e pode ser assinto-mática durante anos antes de evoluir para uma rápida perda de visão. Nocasos em que a cirurgia não é indicada, antagonistas tópicos β-adrenoreceptores tendo sido tradicionalmente os fármacos de eleição paratratamento de glaucoma.Considering all types together, glaucoma occurs in about 2% of all people over the age of 40 and can be asymptomatic for years before progressing to rapid vision loss. In cases where surgery is not indicated, topical β-adrenoreceptor antagonists have traditionally been the drug of choice for treating glaucoma.

Certos eicosanóides e seus derivados geralmente estão disponí-veis no mercado para uso em gestão de glaucoma. Eicosanóides e deriva-dos incluem numerosos compostos biologicamente importantes tais comoprostaglandinas e seus derivados. Prostaglandinas podem ser descritas co-mo derivados de ácido prostanóico que apresentam a seguinte fórmula es-trutural:Certain eicosanoids and their derivatives are generally commercially available for use in glaucoma management. Eicosanoids and derivatives include numerous biologically important compounds such as prostaglandins and their derivatives. Prostaglandins may be described as prostanoic acid derivatives having the following structural formula:

<formula>formula see original document page 3</formula><formula> formula see original document page 3 </formula>

São conhecidos vários tipos de prostaglandinas, dependendo daestrutura e substituintes conduzidos no anel alicíclico do esqueleto do ácidoprostanóico. Outra classificação baseia-se no número de ligações insatura-das na cadeia lateral indicada por subscritos numéricos após o tipo genéricode prostaglandina [por exemplo prostaglandina E1 (PGE-1), prostaglandinaE2 (PGE2)], e na configuração dos substituintes no anel alicíclicoindicadopor α ou β [p.Ex. prostaglandina F2a (ΡβΡ2β)].Various types of prostaglandins are known, depending on the structure and substituents conducted on the alicyclic ring of the prostanoic acid backbone. Another classification is based on the number of unsaturated side chain bonds indicated by numeric subscripts after the prostaglandin generic type (e.g. prostaglandin E1 (PGE-1), prostaglandin E2 (PGE2)), and the configuration of the substituents on the alicyclic ring indicated by α or β [e.g. prostaglandin F2a (ΡβΡ2β)].

Descrição da InvençãoDescription of the Invention

E descrito aqui um composto que apresenta uma estruturaDescribed herein is a compound having a structure

<formula>formula see original document page 3</formula><formula> formula see original document page 3 </formula>

Ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, ou um pro-fármaco do mesmo;Either a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;

Onde Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ouéster do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um hi-droximetila ou um éter do mesmo, compreendendo até 14 átomos de carbo-no; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem sersubstituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarilenoou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 po-de ser substituído por S ou O; J is C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, Ο-Cl2, CBr2, ou CHCN; e B é arila substituído ou heteroarila substituído.Where Y is an organic acid functional group, or an ester or amide thereof comprising up to 14 carbon atoms; or Y is a hydroxymethyl or an ether thereof, comprising up to 14 carbon atoms; or Y is a tetrazolyl functional group; A is - (CH 2) 6-, -CH 2 CH = CH- (CH 2) 3, or -CH 2 CSC (CH 2) 3, wherein 1 or 2 carbon atoms may be substituted with S or O; or A is - (CH 2) m -Ar- (CH 2) 0- wherein Ar is interarylene or heterointerarylene, the sum of meo is 1, 2, 3, or 4, and wherein a CH 2 may be substituted by S or THE; J is C = O, CHOH, CHF, CHCl3, CHBr, CF2, α-Cl2, CBr2, or CHCN; and B is substituted aryl or substituted heteroaryl.

Também é descrito um ácido carboxílico ou um bioisóstero domesmo, em que dito ácido carboxílio apresenta uma estruturaAlso described is a carboxylic acid or a similar bioisoster, wherein said carboxylic acid has a structure

<formula>formula see original document page 4</formula><formula> formula see original document page 4 </formula>

Ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, ou um profármaco do mesmo;Either a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;

em que A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, emque 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que A é um interarileno ou heterointerarileno, a somade m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;wherein A is - (CH2) 6-, cis -CH2 CH = CH- (CH2) 3-, or -CH2CeC- (CH2) 3-, wherein 1 or 2 carbon atoms may be substituted with S or O; or A is - (CH 2) m -Ar- (CH 2) 0- wherein A is an interarylene or heterointerarylene, the minimum is 1, 2, 3, or 4, and wherein a CH 2 may be substituted by S or O ;

J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;J is C = O, CHOH, CHF, CHCl3, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, or CHCN;

eand

B é arila substituído ou heteroarila substituído;B is substituted aryl or substituted heteroaryl;

Bioisosteros são substituintes ou grupos que apresentam simila-ridades químicas ou físicas, e que produzem de modo geral propriedadesbiológicas. "Silverman, Richard B., The Organic Chemistrv of Druq Desiqnand Druq Action, 2a Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p.29.Bioisosters are substituents or groups that exhibit chemical or physical similarities, and which generally produce biological properties. "Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Druq Desiqnand Druq Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p.29.

Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, grupos funcionaisácido orgânico são bioisosteros de ácidos carboxílicos. Um grupo funcionalácido carboxílico é um grupo funcional acídico em uma molécula orgânica.Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, grupos funcionais ácido or-gânico podem compreender um oxido de carbono, enxofre ou fósforo. Dessemodo, ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invenção, de qualquer modo, em certos compostos Y é um grupo funcional ácido carboxí-lico, ácido sulfônico ou ácido fosfórico.At the same time without intending to be limiting, organic acid functional groups are carboxylic acid bioisosters. A carboxylic acid functional group is an acidic functional group in an organic molecule. At the same time without intending to be limiting, organic acid functional groups may comprise a carbon oxide, sulfur or phosphorus. Thus, without intending to limit the scope of the invention, however, in certain compounds Y is a carboxylic acid, sulfonic acid or phosphoric acid functional group.

Adicionalmente, também é considerada uma amida ou éster deum dos ácidos orgânicos acima indicados, compreendendo até 14 átomosde carbono. Em um éster, uma porção hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido tal como em um Éster de ácido carboxílico, p.Ex.CO2Me, CO2Et, etc.In addition, it is also considered an amide or ester of one of the above organic acids comprising up to 14 carbon atoms. In an ester, a hydrocarbyl moiety replaces a hydrogen atom of an acid such as a carboxylic acid ester, e.g. CO2 Me, CO2 Et, etc.

Em uma amida, um grupo amina substitui um OH do ácido. E-xemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, eCOnH(CH2CH2OH), onde R2 é, independentemente H, alquila-C1-C6, fenila, ou bifenila. Porções como CONHSO2R2 também são amidas do ácido carbo-xílico apesar do fato de que elas também podem ser consideradas comoamidas do ácido sulfônico R2-SOsH. As amidas seguintes também são espe-cificamente consideradas, CONSO2-bifenila, CONSO2-fenila, CONSO2-heteroarila, e C0NS02-naftila. O bifenila, fenila, heteroarila, ou naftila podem ser substituídos ou não substituídos.In an amide, an amino group replaces an OH of the acid. Examples of amides include CON (R 2) 2, CON (OR 2) R 2, CON (CH 2 CH 2 OH) 2, and COH (CH 2 CH 2 OH), where R 2 is independently H, C 1 -C 6 alkyl, phenyl, or biphenyl. Portions such as CONHSO2R2 are also carboxylic acid amides despite the fact that they can also be considered as R2-SOsH sulfonic acid amides. The following amides are also specifically considered, CONSO2-biphenyl, CONSO2-phenyl, CONSO2-heteroaryl, and C0NS02-naphthyl. Biphenyl, phenyl, heteroaryl, or naphthyl may be substituted or unsubstituted.

Han et. al. (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005)3487-3490) mostrou recentemente que os grupos acima apresentados sãobioisosteros adequados para um ácido carboxílico. A atividade de compostoscom esses grupos em inibir HCV NS3 protease foi comparável ou superior a compostos similares, onde o grupo é substituído por CO2H. Desse modo, Ypode ser qualquer grupo relatado abaixo:Bioisosteros do ácido carboxílico de acordo com Han et. al.Han et. al. (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) has recently shown that the above groups are suitable biosisosteroids for a carboxylic acid. The activity of compounds with these groups on inhibiting HCV NS3 protease was comparable or superior to similar compounds, where the group is replaced by CO2H. Thus, Y can be any group reported below: Carboxylic acid bioisosters according to Han et. al.

<formula>formula see original document page 6</formula><formula> formula see original document page 6 </formula>

Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invenção dequalquer modo, Y também pode ser hidroximetila ou um éter de mesmo,compreendendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional,em que um hidrogênio de um hidroxila é substituído por carbono, por ex., Y éCH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Esses grupos também são bioisosteros de umácido carboxílico.At the same time without wishing to limit the scope of the invention in any way, Y may also be hydroxymethyl or an ether thereof, comprising up to 14 carbon atoms. An ether is a functional group wherein a hydrogen of a hydroxyl is substituted by carbon, eg Y is CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. These groups are also bioisosters of a carboxylic acid.

"Até 14 átomos de carbono" significa que toda a porção Y, inclu-indo o carbono da carbonila de um éster de ácido carboxílico ou amida, e osdois átomos de carbono na -CH2O-C de um éter apresenta 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono."Up to 14 carbon atoms" means that the entire Y moiety, including carbonyl carbon of an carboxylic acid ester or amide, and the two carbon atoms in the -CH 2 O-C of an ether have 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 carbon atoms.

Finalmente, ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo dainvenção de que maneira for, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila.Finally, while not intending to limit the scope of the invention in any way, Y may be a tetrazolyl functional group.

Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, exemplos decompostos que apresentam o Y identificado são abaixo descritos. Nessesexemplos R é H ou hidrocarbila, sujeito às restrições aqui definidas. Cadaestrutura abaixo representa uma concretização específica que é individual-mente considerada, como também sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos de compostos que são representados pelas estruturas. Porém, sãopossíveis outros exemplos que não podem ser enquadrados dentro do esco-po das estruturas abaixo apresentadas.At the same time without intending to be limiting, decomposed examples showing the identified Y are described below. In these examples R is H or hydrocarbyl, subject to the restrictions defined herein. Each structure below represents a specific embodiment that is individually considered, as well as pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of compounds which are represented by the structures. However, other examples are possible that cannot be framed within the scope of the structures shown below.

<formula>formula see original document page 7</formula><formula> formula see original document page 7 </formula>

<table>table see original document page 7</column></row><table><table> table see original document page 7 </column> </row> <table>

Um grupo funcional tetrazolila é outro bioisóstero de um ácidocarboxílico. Um grupo funcional tetrazolila não substituído apresenta duasformas tautoméricas, que podem interconverter rapidamente em meios a-quosos ou biológicos, e que são equivalentes entre si. Esses tautômeros sãoabaixo mostrados.<formula>formula see original document page 8</formula>A tetrazolyl functional group is another bioisoster of a carboxylic acid. An unsubstituted tetrazolyl functional group has two tautomeric forms, which can interconvert rapidly in aqueous or biological media, and are equivalent to one another. These tautomers are shown below. <formula> formula see original document page 8 </formula>

Adicionalmente, se R2 é alquila C1-C6, fenila, ou bifenila, outrasformas isoméricas do grupo funcional tetrazolila como aquela mostrada a-baixo, também são possíveis, tetrazolila não-substituída ou tetrazolila substi-tuída por hidrocarbila até C12 são considerados como dentro do escopo dotermo "tetrazolila".In addition, if R2 is C1-C6 alkyl, phenyl, or biphenyl, other isomeric forms of the tetrazolyl functional group as shown below are also possible, unsubstituted tetrazolyl or hydrocarbyl-substituted tetrazolyl to C12 are considered to be within the scope of the term "tetrazolyl".

<formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 8 </formula>

Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invençãoseja de que modo for, em uma concretização, Y é CO2R2, CON(R2)2,CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2,CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2.At the same time without intending to limit the scope of the invention in any way, in one embodiment, Y is CO 2 R 2, CON (R 2) 2, CON (OR 2) R 2, CON (CH 2 CH 2 OH) 2, CONH (CH 2 CH 2 OH), CH 2 OH, P ( O) (OH) 2, CONHSO 2 R 2, SO 2 N (R 2) 2, SO 2 NHR 2.

<formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 8 </formula>

onde R2 é independentemente H, alquila C1-C6, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.where R2 is independently H, C1-C6 alkyl, unsubstituted phenyl, or unsubstituted biphenyl.

De acordo com Silverman (p. 30), as porções abaixo mostradastambém são bioisosteros de um ácido carboxílico.According to Silverman (p. 30), the portions shown below are also bioisosters of a carboxylic acid.

Bioisosteros de ácido carboxílico de acordo com SilvermanCarboxylic acid bioisosters according to Silverman

<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 8 </formula> <formula> formula see original document page 9 </formula>

Orlek et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreveramoxadiazóis como bioisosteros adequados para um ácido carboxílico. Essassubstituições com éster foram mostradas como agonistas muscarínicos po-tentes, que apresentam estabilidade metabólica melhorada. Oxadiazóis tam-bém são descritos por Anderson et al. (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substituições de carboxamida que apresentam eficácia in vivomelhorada no receptor benzodiazepina.Orlek et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) described oxadiazoles as suitable bioisosters for a carboxylic acid. These ester substitutions have been shown to be potent muscarinic agonists, which have improved metabolic stability. Oxadiazoles are also described by Anderson et al. (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) as carboxamide substitutions that show improved in vivo efficacy at the benzodiazepine receptor.

Bioisosteros de ácido carboxílico de acordo com Orlek et. al.Carboxylic acid bioisosters according to Orlek et. al.

<formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 9 </formula>

Kohara et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descreveheterociclos acídicos como bioisosteros adequados para um tetrazol. Essassubstituições de ácido carboxílico mostraram ser antagonistas do receptorda angiotensina II com estabilidade metabólica melhorada.Kohara et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) describes acidic heterocycles as suitable bioisosters for a tetrazole. These carboxylic acid substitutions have been shown to be angiotensin II receptor antagonists with improved metabolic stability.

Bioisosteros de tetrazol segundo Kohara et. al.Tetrazole bioisosters according to Kohara et. al.

<formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 9 </formula>

Drysdale et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descreveumímicos de ácido carboxílico de antagonistas do receptor CCK-B não-peptídeo. As afinidades de ligação de muitos dos bioisosteros são similaresao ácido carboxílico parental.Drysdale et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) describes carboxylic acid mimetics of non-peptide CCK-B receptor antagonists. The binding affinities of many of the bioisosters are similar to parental carboxylic acid.

Bioisosteros de ácido carboxílico segundo Drysdale et. al.Carboxylic acid bioisosters according to Drysdale et. al.

<formula>formula see original document page 10</formula><formula> formula see original document page 10 </formula>

Com relação à identidade de A descrita nas estruturas químicasaqui apresentadas, A e -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ouO; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno,a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e, em que um CH2 pode ser substituído porS ou O. Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo1 A pode ser -(CH2)6-,eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-.With respect to the identity of A described in the chemical structures shown herein, A and - (CH2) 6- are -CH2CH = CH- (CH2) 3-, or -CH2CeC- (CH2) 3-, where 1 or 2 atoms of carbon may be substituted with S or O; or A is - (CH 2) m -Ar- (CH 2) o- wherein Ar is interarylene or heterointerarylene, the sum of m and m is 1, 2, 3, or 4, and where a CH 2 may be substituted by S or O At the same time without wishing to be limiting1 A may be - (CH2) 6-, be -CH2CH = CH- (CH2) 3-, or -CH2CeC- (CH2) 3-.

Alternativamente, A pode ser um grupo que refere-se a um des-sas três porções na qual qualquer carbono é substituído por S e/ou O. Porexemplo, ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invenção sejade que modo for, A pode ser uma porção onde S substitui um ou dois áto-mos de carbono tal como um dos seguintes ou algo semelhante.Alternatively, A may be a group referring to one of these three moieties in which any carbon is substituted by S and / or O. At the same time without intending to limit the scope of the invention in any way, A may be a moiety where S replaces one or two carbon atoms such as one of the following or the like.

<formula>formula see original document page 10</formula>Alternativamente, sem pretender ao mesmo tempo limitar o es-copo da invenção seja de que modo for, A pode ser uma porção onde Osubstitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou algosemelhante.Alternatively, without at the same time limiting the scope of the invention in any way, A may be a moiety where it replaces one or two carbon atoms such as one of the two. following or similar.

Alternativamente, sem pretender ao mesmo tempo pretenderlimitar o escopo da invenção seja de que modo for, A pode apresentar um Oque substitui um átomo de carbono e um S que substitui um outro átomo decarbono, tal como um dos seguintes ou algo semelhante.Alternativamente, sem pretender ao mesmo tempo limitar o es-copo da invenção seja de que modo for, em determinadas concretizações Aé -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a somade m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;Alternatively, without wishing to limit the scope of the invention in any way whatsoever, A may have an O which replaces a carbon atom and an S which replaces another carbon atom, such as one of the following, or the like. At the same time, it is intended to limit the scope of the invention in any way, in certain embodiments Aer - (CH 2) m -Ar- (CH 2) 0 -, where Ar is interarylene or heterointerarylene, the sum above is 1,2 , 3, or 4, and wherein a CH 2 may be substituted by S or O;

Em outras palavras, sem pretender ao mesmo tempo limitar o escopo dainvenção seja de que modo for,In other words, without at the same time limiting the scope of the invention in any way,

em uma concretização A compreende 1, 2, 3, ou 4 porções de CH2 e Ar, porexemplo -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e algo semelhante;in one embodiment A comprises 1, 2, 3, or 4 portions of CH2 and Ar, for example -CH2-Ar-, - (CH2) 2-Ar-, -CH2-Ar-CH2, -CH2Ar- (CH2) 2- , - (CH 2) 2 -Ar- (CH 2) 2-, and the like;

em outra concretização A compreende: O; 0, 1, 2, ou 3 porções de CH2; eAr, por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, e algo semelhante; ouin another embodiment A comprises: O; 0, 1, 2, or 3 portions of CH 2; and Ar, for example, -O-Ar-, Ar-CH 2 -O-, -O-Ar- (CH 2) 2-, -O-CH 2 -Ar-, -O-CH 2 -Ar- (CH 2) 2, and something similar; or

em outra concretização A compreende: S; O, 1, 2, ou 3 porções de CH2; e Ar,por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2,-(CH2)2-S-Ar, e algo semelhante.in another embodiment A comprises: S; O, 1, 2, or 3 portions of CH 2; and Ar, for example -S-Ar-, Ar-CH 2 -S-, -S-Ar- (CH 2) 2-, -S-CH 2 -Ar-, -S-CH 2-Ar- (CH 2) 2, - (CH2) 2-S-Ar, and something similar.

Em outra concretização, a soma de m e o é 2, 3, ou 4 em queum CH2 pode ser substituído por S ou O.In another embodiment, the sum of m and o is 2, 3, or 4 wherein a CH 2 may be replaced by S or O.

Em outra concretização, a soma de m e o é 3, em que um CH2pode ser substituído por S ou O.In another embodiment, the sum of m and o is 3, wherein a CH 2 may be replaced by S or O.

Em outra concretização, a soma de m e o é 2, em que um CH2pode ser substituído por S ou O.In another embodiment, the sum of m and o is 2, wherein a CH 2 may be replaced by S or O.

Em outra concretização, a soma de m e o é 4, em que um CH2pode ser substituído por S ou O.In another embodiment, the sum of m and o is 4, wherein a CH 2 may be replaced by S or O.

Interarileno ou heteroarileno refere-se a um anel de arila ou a umsistema de anel ou a um anel de heteroarila ou a um sistema de anel queconecta duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são li-gadas ao anel em duas posições distinta de anel. Interarileno ou heterointe-rarileno podem ser substituídos ou não substituídos. Interarileno ou heteroin-terarileno não substituído não apresenta substituintes afora as duas partesda molécula que ele conecta. Interarileno ou heterointerarileno substituídoapresenta substituintes adicionalmente às duas partes da molécula que eleconecta.Em uma concretização, Ar interfenileno, intertienileno, interfurile-no, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertiazolileno substituído ou nãosubstituído. Em outra concretização, Ar é interfenileno (Ph). Em outra con-cretização A é -(CH2)2-Ph-. Ao mesmo tempo sem pretender limitar o esco-po da invenção seja de que modo for, substituintes podem apresentar 4 oumenos átomos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F,Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação estável.Interarylene or heteroarylene refers to an aryl ring or a ring system or a heteroaryl ring or a ring system that connects two other parts of a molecule, that is, the two parts are attached to the ring in two Distinct ring positions. Interarylene or heteroarentylene may be substituted or unsubstituted. Unsubstituted interarylene or hetero-terarylene has no substituents other than the two parts of the molecule it connects. Substituted interarylene or heteroaryarylene has substituents in addition to the two parts of the connecting molecule. In one embodiment, Ar is interphenylene, interthienylene, interferuryl, interpyridinylene, interoxazolylene, and substituted or unsubstituted interthiazolylene. In another embodiment, Ar is interphenylene (Ph). In another embodiment A is - (CH 2) 2-Ph-. While not wishing to limit the scope of the invention in any way, substituents may have 4 or fewer heavy atoms, wherein the heavy atoms are C, N, O, S, P, F, Cl, Br, and /. or I in any stable combination.

Qualquer número de átomos de hidrogênio exigido para umsubstituinte particular também será incluído. Um substituinte precisa ser es-tável o suficiente para o composto ser útil conforme aqui descrito. Adicional-mente aos átomos acima listados, um substituinte também pode apresentarum cátion de metal ou um outro cátion estável qualquer, que apresente umátomo não listado acima, se o substituinte for acídico e se a forma de sal forestável. Por exemplo, -OH pode formar um sal η -CTNa+ ou CO2H pode for-mar um sal C02"K+. Qualquer cátion do sal não está incluída no "4 ou menosátomos pesados."Any number of hydrogen atoms required for a particular substituent will also be included. A substituent must be stable enough for the compound to be useful as described herein. In addition to the atoms listed above, a substituent may also have a metal cation or any other stable cation which has an atom not listed above if the substituent is acidic and if it is a forestable salt form. For example, -OH may form a salt η -CTNa + or CO2H may form a C02 "K + salt. Any salt cation is not included in" 4 or less heavy atoms. "

Assim sendo, o substituinte pode ser hidrocarbila contendo até 4átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alquenila, alquinila, e algo se-melhante;Accordingly, the substituent may be hydrocarbyl containing up to 4 carbon atoms, including C4 alkyl, alkenyl, alkynyl, and the like;

hidrocarbilóxi até C3;hydrocarboxy to C3;

ácido orgânico tal como CO2H, SO3H, P(O)(OH)2, e algo seme-lhante, e sais do mesmo;organic acid such as CO2H, SO3H, P (O) (OH) 2, and the like, and salts thereof;

CF3;CF3;

halo, tal como F, Cl, ou Br;halo, such as F, Cl, or Br;

hidroxila;hydroxyl;

NHp e grupos funcionais alquilamina até C3;NH p and C 1-6 alkylamine functional groups;

ou N ou S, contendo substituentes tal como CN1 NO2, e algo se-melhante;or N or S, containing substituents such as CN1 NO2, and the like;

e algo semelhante.and something similar.

Em uma concretização A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é in-terfenileno, a soma de m e o é 1, 2, ou 3, e em que uma CH2 pode ser subs-tituído por S ou O.Em outra concretização A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra concreti-zação A é -CH2-Ar-OCH2- e Ar é interfenileno. Em outra concretização, Ar éadicionado a 1 e 3 posições, também conhecido como m-interfenileno, comoquando A apresenta a estrutura abaixo indicada.In one embodiment A is - (CH 2) m -Ar- (CH 2) 0-, wherein Ar is interphenylene, the sum of meo is 1, 2, or 3, and wherein a CH 2 may be substituted by S or O. In another embodiment A is -CH 2 -Ar-OCH 2 -. In another embodiment A is -CH 2 -Ar-OCH 2 - and Ar is interphenylene. In another embodiment, Ar is added at 1 and 3 positions, also known as m-interphenylene, as when A has the structure shown below.

<formula>formula see original document page 14</formula><formula> formula see original document page 14 </formula>

Em outra concretização A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-,ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu-ídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- em que um CH2 pode ser substituídopor S ou O.In another embodiment A is - (CH2) 6-, cis -CH2 CH = CH- (CH2) 3-, or -CH2C = C- (CH2) 3-, wherein 1 or 2 carbon atoms may be substituted with I'm; or A is - (CH2) 2-Ph- wherein a CH2 may be substituted by S or O.

Em outra concretização A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-,ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu-ídos com S ou O; ou A e -(CH2)2-Ph-.In another embodiment A is - (CH 2) 6-, e.g. -CH 2 CH = CH- (CH 2) 3, or -CH 2 C = C- (CH 2) 3, wherein 1 or 2 carbon atoms may be substituted with I'm; or A and - (CH2) 2-Ph-.

Em outras concretizações, A apresenta uma das estruturas aseguir, onde Y é adicionado ao anel aromático ou heteroaromático.In other embodiments, A has one of the following structures, where Y is added to the aromatic or heteroaromatic ring.

<formula>formula see original document page 14</formula><formula> formula see original document page 14 </formula>

Em outra concretização A é -CH2OCH2Ar.In another embodiment A is -CH 2 OCH 2 Ar.

Em outra concretização A é -CH2SCH2Ar.In another embodiment A is -CH2SCH2Ar.

Em outra concretização A é -(CH2)3Ar.In another embodiment A is - (CH 2) 3 Ar.

Em outra concretização A é -CH2O(CH2)4.In another embodiment A is -CH 2 O (CH 2) 4.

Em outra concretização A é -CH2S(CH2)4.In another embodiment A is -CH 2 S (CH 2) 4.

Em outra concretização A é -(CH2)6-.In another embodiment A is - (CH 2) 6-.

Em outra concretização A é cis -CH2CH=CH-(CH2)3-.In another embodiment A is cis -CH 2 CH = CH- (CH 2) 3-.

Em outra concretização A é -CH2CsC-(CH2)3-.In another embodiment A is -CH2CsC- (CH2) 3-.

Em outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2-.In another embodiment A is -S (CH2) 3S (CH2) 2-.

Em outra concretização A é -(CH2)4OCH2-.In another embodiment A is - (CH 2) 4 OCH 2 -.

Em outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-.Em outra concretização A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-,In another embodiment A is cis -CH2CH = CH-CH2OCH2-. In another embodiment A is -CH2CHeCH-CH2OCH2-,

Em outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3-.In another embodiment A is - (CH 2) 2 S (CH 2) 3.

Em outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é inter-fenileno.In another embodiment A is -CH2-Ph-OCH2-, where Ph is inter-phenylene.

Em outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno.In another embodiment A is -CH 2 -mPh-OCH 2 -, wherein mPh is m-interphenylene.

Em outra concretização A é -CH2-0-(CH2)4-.In another embodiment A is -CH2-0- (CH2) 4-.

Em outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-intertienileno.In another embodiment A is -CH 2 -O-CH 2 -Ar-, wherein Ar is 2,5-interthienylene.

Em outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-interfurileno.In another embodiment A is -CH 2 -O-CH 2 -Ar-, wherein Ar is 2,5-interferurylene.

Em outra concretização A é (3-metilfenóxi)metila.In another embodiment A is (3-methylphenoxy) methyl.

Em outra concretização A é (4-but-2-inilóxi)metila.In another embodiment A is (4-but-2-ynyloxy) methyl.

Em outra concretização A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.In another embodiment A is 2- (2-ethylthio) thiazol-4-yl.

Em outra concretização A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.In another embodiment A is 2- (3-propyl) thiazol-5-yl.

Em outra concretização A é 3-metoximetil)fenila.In another embodiment A is 3-methoxymethyl) phenyl.

Em outra concretização A é 3-(3-propilfenila.In another embodiment A is 3- (3-propylphenyl.

Em outra concretização A é 3-metilfenetila.In another embodiment A is 3-methylphenethyl.

Em outra concretização A é 4-(2-etil)fenila.In another embodiment A is 4- (2-ethyl) phenyl.

Em outra concretização A é 4-fenetila.In another embodiment A is 4-phenethyl.

Em outra concretização A é 4-metoxibutila.In another embodiment A is 4-methoxybutyl.

Em outra concretização A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.In another embodiment A is 5- (methoxymethyl) furan-2-yl.

Em outra concretização A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.In another embodiment A is 5- (methoxymethyl) thiophen-2-yl.

Em outra concretização A é 5-(3-propil)furan-2-ila.In another embodiment A is 5- (3-propyl) furan-2-yl.

Em outra concretização A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.In another embodiment A is 5- (3-propyl) thiophen-2-yl.

Em outra concretização A é 6-hexila.In another embodiment A is 6-hexyl.

Em outra concretização A é (Z)-6-hex-4-enila.In another embodiment A is (Z) -6-hex-4-enyl.

Em outra concretização, A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, emque Ar é interheteroarileno monocíclico.In another embodiment, A is - (CH2) 3Ar-, -O (CH2) 2Ar-, -CH2OCH2Ar-, - (CH2) 2OAr, -O (CH2) 2Ar-, -CH2OCH2Ar-, or - (CH2) 2OAr, wherein Ar is monocyclic interheteroarylene.

Em outra concretização, Ar é intertienileno.In another embodiment, Ar is intertienylene.

Em outra concretização, Ar é intertiazolileno.Em outra concretização, Ar é interoxazolileno.In another embodiment, Ar is interthiazolylene. In another embodiment, Ar is interoxazolylene.

Compostos de acordo com cada uma das estruturas abaixo indi-cadas, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e pró-fármacosdos mesmos, são considerados como concretizações individuais. Em outraspalavras, cada estrutura representa uma concretização diferente.Compounds according to each of the structures below, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and prodrugs thereof, are considered as individual embodiments. In other words, each structure represents a different embodiment.

<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula> formula see original document page 16 </formula> <formula> formula see original document page 17 </formula>

J é C=O, CHOH, CHF1 CHCl, CHBr, ou CHCN. Assim, cada es-trutura abaixo descrita representa uma concretização de composto, que éindividualmente contemplada. Sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos de compostos de acordo com as estruturas abaixo também sãocontemplados.J is C = O, CHOH, CHF 1 CHCl, CHBr, or CHCN. Thus, each structure described below represents an embodiment of compound, which is individually contemplated. Pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of compounds according to the structures below are also contemplated.

<formula>formula see original document page 17</formula><formula> formula see original document page 17 </formula>

Arila é um anel aromático ou sistema de anel tal como fenila,naftila, bifenila, e similar.Arila is an aromatic ring or ring system such as phenyl, naphthyl, biphenyl, and the like.

Heteroarila é arila contendo um ou mais átomos de N, O, ou Sno anel, isto é, um ou mais carbonos em anel são substituídos com N, O,e/ou S. Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, exemplos de heteroa-rila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, in-dolila, e similar.Heteroaryl is aryl containing one or more N, O, or S atoms in the ring, that is, one or more ring carbons are substituted with N, O, and / or S. At the same time without being limiting, examples of heteroaryl. Rila include thienyl, pyridinyl, furyl, benzothienyl, benzofuryl, imidizololyl, in-dolila, and the like.

Um substituinte de arila ou heteroarila pode apresentar até 20átomos não-hidrogênio, cada qual em qualquer combinação estável e quan-tos átomos de hidrogênio forem necessários, em que os átomos não-hidrogênio são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação está-vel. Porém, o número total de átomos não-hidrogênio em todos os substituin-tes combinados deve ser 20 ou menos. Um substituinte deve ser suficiente-mente estável para o composto ser útil conforme aqui descrito. Adicional-mente aos átomos acima relacionados, um substituinte também pode apre-sentar um cátion de metal ou outro cátion estável que apresenta um átomonão listado acima, se o substituinte for acídico e a forma de sal for estável.An aryl or heteroaryl substituent may have up to 20 non-hydrogen atoms, each in any stable combination and as many hydrogen atoms as needed, wherein the non-hydrogen atoms are C, N, O, S, P, F, Cl, Br, and / or I in any stable combination. However, the total number of nonhydrogen atoms in all combined substituents must be 20 or less. A substituent must be sufficiently stable for the compound to be useful as described herein. In addition to the atoms listed above, a substituent may also have a metal cation or other stable cation having an atom not listed above if the substituent is acidic and the salt form is stable.

Por exemplo, -OH pode formar um sal -O Na+ ou CO2H pode formar um salCO2 K+. Desse modo, ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo dainvenção seja de que modo for, um substituinte pode ser:For example, -OH may form a salt -O Na + or CO 2 H may form a CO 2 K + salt. Thus, while not intending to limit the scope of the invention in any way, a substituent may be:

hidrocarbila, isto é, uma porção consistindo em apenas um car-bono ou hidrogênio tal como alquila, alquenila, alquinila, e similar, incluindohidrocarbila linear, ramificado ou cíclico, e combinações dos mesmos;hydrocarbyl, that is, a moiety consisting of only one carbon or hydrogen such as alkyl, alkenyl, alkynyl, and the like, including linear, branched or cyclic hydrocarbyl, and combinations thereof;

hidrocarbilóxi. que significa O-hidrocarbila tal como OCH3, O-CH2CH3, O-ciclohexila, etc, até 19 átomos de carbono.hydrocarbyloxy. which means O-hydrocarbyl such as OCH 3, O-CH 2 CH 3, O-cyclohexyl, etc., up to 19 carbon atoms.

Outros substituintes éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2,e similar;Other ether substituents such as CH 2 OCH 3, (CH 2) 2 OCH (CH 3) 2, and the like;

Substituintes tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituin-tes tioéter;Thioether substituents including S-hydrocarbyl and other thioether substituents;

hidroxihidrocarbila. que significa hidrocarbil-OH tal como CH2OH,C(CH3)2OH, etc, até 19 átomos de carbono;hydroxyhydrocarbyl. which means hydrocarbyl-OH such as CH 2 OH, C (CH 3) 2 OH, etc. up to 19 carbon atoms;

substituintes nitrogênio tal como NO2, CN, e similares, incluindoamino. tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similar até 19átomos de carbono;nitrogen substituents such as NO2, CN, and the like, including amino. such as NH 2, NH (CH 2 CH 3 OH), NHCH 3, and the like up to 19 carbon atoms;

substituintes de carbonila. tais como CO2H, éster, amida, e simi-lares;carbonyl substituents. such as CO2H, ester, amide, and the like;

halogênio, tal como cloro, flúor, bromo, e similarfluorocarbila, tal como CF3, CF2CF3, etc.;halogen, such as chlorine, fluorine, bromine, and the like fluorocarbyl, such as CF3, CF2CF3, etc .;

substituintes de fósforo, tal como PO32", and the like;phosphorus substituents, such as PO32 ", and the like;

substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H1S02-hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e similares;Arila ou heteroarila pode apresentar tantos substituintes quantoo anel ou o sistema de anel suportar, e os substituintes podem ser os mes-mos ou diferentes. Desse modo, por exemplo, um anel arila ou um anel hete-roarila pode ser substituído por cloro ou metila; metila, OH, e F; CN, NO2, eetila; e similares, incluindo qualquer substituinte concebível ou combinaçãode substituinte possível à luz dessa descrição.sulfur substituents, including S-hydrocarbyl, SH, SO3H1SO2-hydrocarbyl, SO3-hydrocarbyl, and the like Aryl or heteroaryl may have as many substituents as the ring or ring system support, and the substituents may be the same or different. Thus, for example, an aryl ring or a heteroaryl ring may be substituted by chlorine or methyl; methyl, OH, and F; CN, NO2, ethyl; and the like, including any conceivable substituent or combination of substituents possible in light of this disclosure.

Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sis-tema de anel bicíclico ou policíclico, em que um ou mais anéis são aromáti-cos, e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanoli-la, tetralonila, e outros semelhantes são arila substituída. Para esse tipo desistema de anel policíclico, um anel aromatic ou anel heteroaromático, nãoum anel não-aromático, deve ser conectado ao restante da molécula. Emoutras palavras, em qualquer representação que ilustra -B aqui, onde - éuma ligação, a ligação é uma ligação direta a um anel aromático.Substituted aryl or substituted heteroaryl also includes a bicyclic or polycyclic ring system, wherein one or more rings are aromatic, and one or more rings are not. For example, indanonyl, indanyl, indanol-la, tetralonyl, and the like are substituted aryl. For such a polycyclic ring system, an aromatic ring or heteroaromatic ring, not a nonaromatic ring, must be attached to the remainder of the molecule. In other words, in any representation illustrating -B here, where - is a bond, the bond is a direct bond to an aromatic ring.

Em uma concretização, B é heteroarila ou arila substituída. Em outra concretização B é fenila substituída. Em outra concretização B não apresenta átomos de halogênio. Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxibutil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxiheptil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxihexil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxipentil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxipropil)fenila. Em outra concretização B é 4-(3-hidróxi-2-metilheptan-2-il)fenila. Em outra concretização B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-il)fenila. Em outra concretização B é 1 -hidróxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ila. Em outra concretização B é 2,3-dihidro-1H-inden-5-ila. Em outra concretização B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)me-til)fenila.In one embodiment, B is heteroaryl or substituted aryl. In another embodiment B is substituted phenyl. In another embodiment B has no halogen atoms. In another embodiment B is 4- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) phenyl. In another embodiment B is 4- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) phenyl. In another embodiment B is 4- (1-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl. In another embodiment B is 4- (1-hydroxybutyl) phenyl. In another embodiment B is 4- (1-hydroxyheptyl) phenyl. In another embodiment B is 4- (1-hydroxyhexyl) phenyl. In another embodiment B is 4- (1-hydroxypentyl) phenyl. In another embodiment B is 4- (1-hydroxypropyl) phenyl. In another embodiment B is 4- (3-hydroxy-2-methylheptan-2-yl) phenyl. In another embodiment B is 4- (3-hydroxy-2-methyloctan-2-yl) phenyl. In another embodiment B is 1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl. In another embodiment B is 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl. In another embodiment B is 3- (hydroxy (1-propylcyclobutyl) methyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilhexil)fenila.Em outra concretização B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil)me-til)fenila.In another embodiment B is 4- (1-hydroxy-5,5-dimethylhexyl) phenyl. In another embodiment B is 4- (hydroxy (1-propylcyclobutyl) methyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-ter-butilfenila.In another embodiment B is 4-tert-butylphenyl.

Em outra concretização B é 4-hexilfenila.In another embodiment B is 4-hexylphenyl.

Em outra concretização B é 4-(1 -hidróxi-2-feniletil)fenila.In another embodiment B is 4- (1-hydroxy-2-phenylethyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.In another embodiment B is 4- (1-hydroxy-3-phenylpropyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.In another embodiment B is 4- (1-hydroxycyclobutyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenila.In another embodiment B is 4- (2-cyclohexyl-1-hydroxyethyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenila.In another embodiment B is 4- (3-cyclohexyl-1-hydroxypropyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-(ciclohexil(hidróxi)metil)fenila.In another embodiment B is 4- (cyclohexyl (hydroxy) methyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-(ciclohexilmetil)fenila.In another embodiment B is 4- (cyclohexylmethyl) phenyl.

Em outra concretização B é 4-(hidróxi(fenil)metil)fenila.In another embodiment B is 4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl.

Outra concretização é um composto de acordo com a estruturaAnother embodiment is a compound according to the structure

<formula>formula see original document page 20</formula><formula> formula see original document page 20 </formula>

ou um sal farmaceuticamente do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo,em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.or a pharmaceutically salt thereof, or a prodrug thereof, wherein R is hydrogen or C1-10 hydrocarbyl.

Outra concretização é um composto de acordo com a estruturaAnother embodiment is a compound according to the structure

<formula>formula see original document page 20</formula><formula> formula see original document page 20 </formula>

ou um sal farmaceuticamente do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo,or a pharmaceutically salt thereof, or a prodrug thereof,

em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.wherein R is hydrogen or C1-10 hydrocarbyl.

Outra concretização é um composto de acordo com a estruturaAnother embodiment is a compound according to the structure

<formula>formula see original document page 20</formula><formula> formula see original document page 20 </formula>

ou um sal farmaceuticamente do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo,em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.mos de carbono.or a pharmaceutically salt thereof, or a prodrug thereof, wherein R is hydrogen or C 1-10 carbon hydrocarbons.

Hidrocarbila é uma porção consistindo em apenas carbono ehidrogênio, e inclui, mas não é limitado a, alquila, alquenila, alquinila, e simi-lares, e em alguns casos arila, e combinações dos mesmos.Hydrocarbyl is a portion consisting of only carbon and hydrogen, and includes, but is not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, and the like, and in some cases aryl, and combinations thereof.

Alquila é hidrocarbila que não apresenta ligações duplas ou tri-plas , incluindo:Alkyl is a hydrocarbyl which has no double or tri-plas bonds, including:

alquila linear tal como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, e similar;linear alkyl such as methyl, ethyl, propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like;

alquila ramificada tal como isômerosisopropila, butila ramificados (ou seja, sec-butila, ter-butila, etc), isomerospentila ramificados (ou seja, isopentila, etc), isômeros hexila ramificados, efragmentos de alquila mais altamente ramificada;branched alkyl such as isomerosisopropyl, branched butyl (i.e. sec-butyl, tert-butyl, etc.), branched isomerospentyl (i.e. isopentyl, etc.), branched hexyl isomers, and more highly branched alkyl fragments;

cicloalouila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, cicloheptila, etc.; ecycloalouyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc .; and

fragmentos de alquila consistindo em ambos os componentes cíclicos ounão-cíclicos, seja lineares ou ramificados, que podem ser conectados aorestante da molécula em qualquer posição disponível, incluindo átomos ter-minais, internos, ou átomos de carbono do anel;alkyl fragments consisting of both non-cyclic or linear cyclic components, either linear or branched, which may be attached to the remainder of the molecule at any available position, including terminal, internal, or ring carbon atoms;

Alquenila é hidrocarbila contendo uma ou mais ligações duplas,incluindo alquenila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica, e suas com-binações em analogia a alquila;Alkenyl is hydrocarbyl containing one or more double bonds, including linear alkenyl, branched alkenyl, cyclic alkenyl, and combinations thereof in analogy to alkyl;

Alquinila é hidrocarbila contendo uma ou mais ligações triplasincluindo alquinila linear, alquinila ramificada, alquinila cíclica e suas combi-nações em analogia a alquila;Alkynyl is hydrocarbyl containing one or more triple bonds including linear alkynyl, branched alkynyl, cyclic alkynyl and combinations thereof in analogy to alkyl;

Arila é um anel aromático substituído ou não-substituído ou sis-tema de anel tal como fenila, naftila, bifenila, e similares. Arila pode ser ounão hidrocarbila, dependendo se ele apresenta substituintes com heteroáto-mos.Aryl is a substituted or unsubstituted aromatic ring or ring system such as phenyl, naphthyl, biphenyl, and the like. Aryl may not be hydrocarbyl, depending on whether it has heteroatom substituents.

Arilalquila é alquila, que é substituído por arila. Em outras pala-vras, alquila conecta arila à parte remanescente da molécula. São exemplos-CH2-fenila, -CH2-CH2-fenila, e similar.Arylalkyl is alkyl which is replaced by aryl. In other words, alkyl connects aryl to the remaining part of the molecule. Examples are -CH 2 -phenyl, -CH 2 -CH 2 -phenyl, and the like.

Arilalquila pode ser ou não hidrocarbila, dependendo se ela a-presenta substituintes com heteroátomos.Arylalkyl may or may not be hydrocarbyl, depending on whether it has substituents with heteroatoms.

Polienos e dienos não conjugados apresentam uma ou mais Ii-gações duplas que não são conjugados. Eles podem ser lineares, ramifica-dos, ou cíclicos, ou uma combinação dos mesmos.Unconjugated polyenes and dienes have one or more non-conjugated double bonds. They may be linear, branched, or cyclic, or a combination thereof.

Combinações dos acima citados também são possíveis.Combinations of the above are also possible.

Assim, cada uma das estruturas abaixo é contemplada. Essasestruturas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, ou pró-fármacos das mesmas, representam individualmemte um composto que éuma concretização aqui contemplada. Em outras palavras, cada estruturarepresenta uma concretização diferente.Thus, each of the structures below is contemplated. Such structures, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or prodrugs thereof, individually represent a compound which is an embodiment contemplated herein. In other words, each structure represents a different embodiment.

<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>Nas concretizações acima, χ é 5, 6, ou 7, e y + z é 2x + 1.<formula> formula see original document page 22 </formula> <formula> formula see original document page 23 </formula> <formula> formula see original document page 24 </formula> In the above embodiments, χ is 5, 6, or 7, and y + z is 2x + 1.

Em uma concretização, x é 5 e y + z e 11.In one embodiment, x is 5 and y + z and 11.

Em outra concretização, x e 6 e y + z é 13.In another embodiment, x and 6 and y + z is 13.

Em outra concretização, x é 7 e y + z é 15.In another embodiment, x is 7 and y + z is 15.

Exemplos hipotéticos de compostos úteis são mostrados abaixoHypothetical examples of useful compounds are shown below.

<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula> formula see original document page 25 </formula> <formula> formula see original document page 26 </formula> <formula> formula see original document page 27 </formula>

Também são úteis os seguintes compostos:The following compounds are also useful:

Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (9);5- (3 - {(1 S, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid (9);

Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (8);5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (8) ;

Isopropil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (10);5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid isopropyl ester (10) ;

Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-((R)-1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;5- (3 - {(1 S, 2S) -2- [4 - ((R) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;

Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((R) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-acid methyl ester carboxylic acid;

Isopropril éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((R) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-isopropyl ester carboxylic acid;

Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-((S)-1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;5- (3 - {(1 S, 2S) -2- [4 - ((S) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;

Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((S) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-acid methyl ester carboxylic acid;

Isopropil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((S) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-acid isopropyl ester carboxylic acid;

Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (13);5- (3 - {(1S, 2S) -3,3-Dichloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid (13) ;

Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (12);5- (3 - {(1S, 2S) -3,3-Dichloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ( 12);

Ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico (17);(Z) -7 - {(1S, 5S) -5- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -4-oxo-cyclopent-2-enyl} -hept-5-enoic acid (17) ;

Isopropil éster de ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico;(Z) -7 - {(1S, 5S) -5- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -4-oxo-cyclopent-2-enyl} -hept-5-enoic acid isopropyl ester ;

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (19);(Z) -7 - {(1 R, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (19);

Isopropil éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;(Z) -7 - {(1R, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid isopropyl ester;

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (22);(Z) -7 - {(1 R, 2S, 3R) -3-chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (22);

Isopropil Éster de ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Isopropyl (Z) -7 - {(1 R, 2S, 3R) -3-Chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid ester;

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-hidróxi-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (25);(Z) -7 - {(1 R, 2S, 3R) -3-Hydroxy-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (25);

Isopropril éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidróxi-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;(Z) -7 - {(1R, 2S, 3R) -3-Hydroxy-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid isopropyl ester;

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (27); e(Z) -7 - {(1 R, 2S, 3S) -3-chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (27); and

Isopropil éster de ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;(Z) -7 - {(1 R, 2S, 3S) -3-Chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid isopropyl ester;

Exemplos de composto:Compound Examples:

Os exemplos seguintes de compostos úteis são hipotéticos:The following examples of useful compounds are hypothetical:

Exemplo 1 de composto: Um composto que apresenta a estrutura mesmo;Compound Example 1: A compound having the same structure;

onde Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mes-mo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou uméter do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupofuncional tetrazolila;wherein Y is an organic acid functional group, or an amide or ester thereof having up to 14 carbon atoms; or Y is hydroxymethyl or an ether thereof having up to 14 carbon atoms; or Y is a tetrazolyl groupofunctional;

A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, emque 1 ou 2 átomos de carbon podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;A is - (CH2) 6-, -CH2CH = CH- (CH2) 3-, or -CH2CsC- (CH2) 3-, wherein 1 or 2 carbon atoms may be substituted with S or O; or A is - (CH 2) m -Ar- (CH 2) 0- wherein Ar is interarylene or heterointerarylene, the sum of and o is 1, 2, 3, or 4, and wherein a CH 2 may be substituted by S or THE;

J é C=O, CHOH1 CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;J is C = O, CHOH1 CHF, CHCl3, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, or CHCN;

eand

B é arila substituído ou heteroarila substituído.B is substituted aryl or substituted heteroaryl.

Exemplo 2 de composto. O composto, de acordo com o exem-plo 1 de composto, em que Y é selecionado do CO2R2, CON(R2)2,CON(OR2)R21 CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2,CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2.<formula>formula see original document page 30</formula>Example 2 of compound. The compound according to example 1 of compound wherein Y is selected from CO 2 R 2, CON (R 2) 2, CON (OR 2) R 21 CON (CH 2 CH 2 OH) 2, CONH (CH 2 CH 2 OH), CH 2 OH, P (O) (OH) 2, CONHSO2R2, SO2N (R2) 2, SO2NHR2. <formula> formula see original document page 30 </formula>

Em que R2 é independentemente Η, alquila C1-C6, fenila nãosubstituído, ou bisfenila não substituído.Where R2 is independently Η, C1-C6 alkyl, unsubstituted phenyl, or unsubstituted bisphenyl.

Exemplo 3 de composto. O composto de acordo com o exem-plo 1 ou 2, em que B é um fenila substituído.Example 3 of compound. The compound according to example 1 or 2, wherein B is a substituted phenyl.

Exemplo 4 de composto. O composto, de acordo com o com-posto exemplo 1 ou 2, apresentando uma estruturaExample 4 of compound. The compound according to example 1 or 2 having a structure

<formula>formula see original document page 30</formula><formula> formula see original document page 30 </formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pro-fármaco domesmo;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a similarly prodrug;

R é hidrogênio ou hidrocarbila C1-10.R is hydrogen or C1-10 hydrocarbyl.

Exemplo 5 de composto. O composto, de acordo com o exem-plo 4 de composto em que R é alquila.Example 5 of compound. The compound according to example 4 of the compound wherein R is alkyl.

Exemplo 6 de composto. O composto de acordo com o exem-plo 4, em que R é arilalquila.Example 6 of compound. The compound according to example 4, wherein R is arylalkyl.

Exemplo 7 de composto. O composto de acordo com qualquerexemplo de composto de 1 a 6, que apresenta uma estruturaExample 7 of compound. The compound according to any example of compound 1 to 6 having a structure

<formula>formula see original document page 30</formula><formula> formula see original document page 30 </formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a similarly prodrug;

R é hidrogênio ou hidrocarbila C1-10.R is hydrogen or C1-10 hydrocarbyl.

Exemplo 8 de composto. O composto, de acordo com o exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é (3-metilfenóxi)metila.Exemplo 9 de composto. O composto, de acordo com o exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é (4-but-2-inilóxi)metila.Example 8 of compound. The compound according to example 1 or 2 of compound, wherein A is (3-methylphenoxy) methyl. Example 9 of compound. The compound according to example 1 or 2 of compound wherein A is (4-but-2-ynyloxy) methyl.

Exemplo 10 de composto. O composto, de acordo com o e-xemplo 1 ou 2 de composto, em que A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.Example 10 of compound. The compound according to example 1 or 2 of compound wherein A is 2- (2-ethylthio) thiazol-4-yl.

Exemplo 11 de composto. O compostoed acordo com o exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.Example 11 of compound. The compound is according to example 1 or 2 of compound, wherein A is 2- (3-propyl) thiazol-5-yl.

Exemplo 12 de composto. O composto, de acordo com o e-xemplo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-metoximetil)fenila.Example 12 of compound. The compound according to example 1 or 2 of compound wherein A is 3-methoxymethyl) phenyl.

Exemplo 13 de composto. O composto, de acordo com exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-(3-propilfenila).Example 13 of compound. The compound according to example 1 or 2 of compound wherein A is 3- (3-propylphenyl).

Exemplo 14 de composto. O composto de acordo com exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-metilfenetila.Example 14 of compound. The compound according to example 1 or 2 of compound, wherein A is 3-methylphenethyl.

Exemplo 15 de composto. O composto, de acordo com exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é 4-(2-etil)fenila.Example 15 of compound. The compound according to example 1 or 2 of compound wherein A is 4- (2-ethyl) phenyl.

Exemplo 16 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2 de composto, em que A é 4-fenetila.Example 16 of compound. The compound according to example 1 or 2 of compound, wherein A is 4-phenethyl.

Exemplo 17 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 4-metoxibutila.Example 17 of compound. The compound according to example 1 or 2, wherein A is 4-methoxybutyl.

Exemplo 18 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 5-(metoximetil)furan-2-ila .Example 18 of compound. The compound according to example 1 or 2, wherein A is 5- (methoxymethyl) furan-2-yl.

Exemplo 19 de composto. O composto, de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.Example 19 of compound. The compound according to example 1 or 2, wherein A is 5- (methoxymethyl) thiophen-2-yl.

Exemplo 20 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 5-(3-propil)furan-2-ila.Example 20 of compound. The compound according to example 1 or 2, wherein A is 5- (3-propyl) furan-2-yl.

Exemplo 21 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.Example 21 of compound. The compound according to example 1 or 2, wherein A is 5- (3-propyl) thiophen-2-yl.

Exemplo 22 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 6-hexila.Example 22 of compound. The compound according to example 1 or 2, wherein A is 6-hexyl.

Exemplo 23 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é (Z)-6-hex-4-enila.Example 23 of compound. The compound according to example 1 or 2, wherein A is (Z) -6-hex-4-enyl.

Exemplo 24 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.Example 24 of compound. The compound according to any of Examples 1, 2, and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) phenyl.

Exemplo 25 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenila.Example 25 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) phenyl.

Exemplo 26 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.Example 26 of compound. The compound according to any of examples 1, 2 and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl.

Exemplo 27 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxibutil)fenila.Example 27 of compound. The compound according to any of examples 1, 2 and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxybutyl) phenyl.

Exemplo 28 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxiheptil)fenila.Example 28 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxyheptyl) phenyl.

Exemplo 29 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxihexil)fenila.Example 29 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxyhexyl) phenyl.

Exemplo 30 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 ou 8-23, em que B é 4-(1 -hidroxipentil)fenila.Example 30 of compound. The compound according to either of examples 1,2 or 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxypentyl) phenyl.

Exemplo 31 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxipropil)fenila.Example 31 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxypropyl) phenyl.

Exemplo 32 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 ou 8-23, em que B é 4-(3-hidróxi-2-metilheptan-2-il)fenila.Example 32 of compound. The compound according to either of examples 1,2 or 8-23, wherein B is 4- (3-hydroxy-2-methylheptan-2-yl) phenyl.

Exemplo 33 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-il)fenila.Example 33 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4- (3-hydroxy-2-methyloctan-2-yl) phenyl.

Exemplo 34 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 ou 8-23, em que B é 1-hidróxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ila.Example 34 of compound. The compound according to either of examples 1,2 or 8-23, wherein B is 1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl.

Exemplo 35 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2 e 8-23, em que B é 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ila.Example 35 of compound. The compound according to any of Examples 1, 2 and 8-23, wherein B is 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl.

Exemplo 36 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)feriila.Example 36 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 3- (hydroxy (1-propylcyclobutyl) methyl) feriyl.

Exemplo 37 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilhexil)fenila.Exemplo 38 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 ou 8-23, em que B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)fenila.Example 37 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxy-5,5-dimethylhexyl) phenyl. Example 38 of compound. The compound according to either of examples 1,2 or 8-23, wherein B is 4- (hydroxy (1-propylcyclobutyl) methyl) phenyl.

Exemplo 39 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-ter-butilfenila.Example 39 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4-tert-butylphenyl.

Exemplo 40 de composto. O compostoo de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-hexilfenila.Example 40 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4-hexylphenyl.

Exemplo 41 de composto. O composto, de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-2-feniletil)feniia.Example 41 of compound. The compound according to any of examples 1,2 and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxy-2-phenylethyl) phenyl.

Exemplo 42 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.Example 42 of compound. The compound according to any of examples 1, 2, and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxy-3-phenylpropyl) phenyl.

Exemplo 43 de composto. O composto, de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.Example 43 of compound. The compound according to any of Examples 1, 2, and 8-23, wherein B is 4- (1-hydroxycyclobutyl) phenyl.

Exemplo 44 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenila.Example 44 of compound. The compound according to any of Examples 1, 2, and 8-23, wherein B is 4- (2-cyclohexyl-1-hydroxyethyl) phenyl.

Exemplo 45 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenila.Example 45 of compound. The compound according to any of examples 1, 2, and 8-23, wherein B is 4- (3-cyclohexyl-1-hydroxypropyl) phenyl.

Exemplo 46 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B e 4-(ciclohexil(hidróxi)metil)fenila.Example 46 of compound. The compound according to any of examples 1, 2, and 8-23, wherein B is 4- (cyclohexyl (hydroxy) methyl) phenyl.

Exemplo 47 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(ciclohexilmetil)fenila.Example 47 of compound. The compound according to any of examples 1, 2, and 8-23, wherein B is 4- (cyclohexylmethyl) phenyl.

Exemplo 48 de composto. O composto, de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(hidróxi(fenil)metil)fenila.Example 48 of compound. The compound according to any of Examples 1, 2, and 8-23, wherein B is 4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl.

Os exemplos a seguir são hipotéticos de composições, kits, mé-todos, aplicações, e medicamentos que empregam os exemplos de compos-to hipotéticos.The following examples are hypothetical compositions, kits, methods, applications, and medicaments employing the hypothetical compound examples.

Exemplo de composição:Composition Example:

Uma composição compreendendo um composto, de acordo comum dos exemplos de composto 1 a 48, em que dita composição é um líquidoque é oftalmicamente aceitável.Exemplos de medicamento:A composition comprising a compound according to examples of compound 1 to 48, wherein said composition is a liquid which is ophthalmically acceptable.

Uso de um composto de acordo com um dos exemplos de 1 a 48na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hiper-tensão ocular em mamífero.Use of a compound according to one of examples 1 to 48 in the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma or ocular hypertension in mammals.

Um medicamento compreendendo um composto de acordo comum dos exemplos de 1 a 48, em que dita composição é um líquido oftalmo-logicamente aceitável.A medicament comprising a common compound of Examples 1 to 48, wherein said composition is an ophthalmologically acceptable liquid.

Exemplo de método:Method Example:

Um método compreendendo a administração de um compostode acordo com qualquer um dos exemplos de 1 a 48 em um mamífero parao tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.A method comprising administering a compound according to any of examples 1 to 48 to a mammal for treating glaucoma or ocular hypertension.

Exemplo de kit:Kit example:

Um kit compreendendo uma composição que contém um com-posto de acordo com qualquer um dos exemplos de 1 a 48, a recipiente, einstruções para administração de dita composição a um mamífero para otratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.A kit comprising a composition containing a compound according to any of examples 1 to 48, the container, and instructions for administering said composition to a mammal for treatment of glaucoma or ocular hypertension.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que con-serve a atividade do composto parente e não confira quaisquer efeitos noci-vos e desagradáveis adicionais ao indivíduo ao qual ele é administrado,comparado com o composto parente. Um sal farmaceuticamente aceitáveltambém refere-se a qualquer sal que possa formar in vivo como um resulta-do de administração de um ácido,outro sal, ou um pró-fármaco que é conver-tido em um ácido ou sal.A "pharmaceutically acceptable salt" is any salt that serves the activity of the parent compound and does not impart any additional harmful and unpleasant effects to the individual to whom it is administered compared to the parent compound. A pharmaceutically acceptable salt also refers to any salt that may form in vivo as a result of administering an acid, another salt, or a prodrug that is converted to an acid or salt.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais acídicospodem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com-preender um íon ono ou polivalente. São de particular interesse os íons or-gânicos lítio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais orgânicos podem seraminas, particularmente sais de amônio tais como mono-, di- e trialquil ami-nas ou etanol aminas. Os sais também podem ser formados com cafeína,trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácidofarmaceuticamente aceitável pode formar um sal que inclui um grupo básico,tal como um anel de amina ou de piridina.Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com-posto terapeuticamente ativo após administração, e o termo pode ser inter-pretado como largamente neste caso conforme é geralmente entendido noestado da técnica. Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da in-venção, a conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo Éster ou algumoutro grupo biologicamente instável. Geralmente, mas não necessariamente,um pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeutica-mente ativo ao qual ele é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostosaqui descritos são especificamente contemplados. Um éster pode ser deri-vado de um ácido carboxílico de C1 (ou seja, o ácido carboxílico terminal deuma prostaglandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupofuncional ácido carboxílico em outra parte da molécula, tal como em um anelfenila. Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, um éster pode ser umalquil éster, um aril éster, ou um heteroaril éster. O termo alquila possui osignificado geralmente entendido pelo versado na técnica e refere-se a por-ções de alquila linear, ramificada, ou cíclica. Alquil esteres Ci-β são particu-larmente úteis, onde parte alquila do éster apresenta de 1 a 6 átomos decarbono e inclui, mas não limitado a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila,sec-butila, /sobutila, f-butila, isômeros pentila, isômeros hexila, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e suas combinações contendo de 1-6átomos de carbono, etc.Pharmaceutically acceptable salts of acidic functional groups may be derived from organic or inorganic bases. The salt may comprise a single or multivalent ion. Of particular interest are the organic ions lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium. Organic salts may be amines, particularly ammonium salts such as mono-, di- and trialkyl amines or ethanol amines. Salts may also be formed with caffeine, tromethamine and similar molecules. Hydrochloric acid or some other pharmaceutically acceptable acid may form a salt that includes a basic group, such as an amine or pyridine ring. A "prodrug" is a compound that is converted to a therapeutically active compound upon administration, and The term may be interpreted as broadly in this case as generally understood in the art. At the same time without intending to limit the scope of the invention, conversion may occur by hydrolysis of an Ester group or some other biologically unstable group. Generally, but not necessarily, a prodrug is inactive or less active than the therapeutically active compound to which it is converted. Ester prodrugs of the compounds described herein are specifically contemplated. An ester may be derived from a C1-carboxylic acid (i.e. the terminal carboxylic acid of a natural prostaglandin), or an ester may be derived from a group-functional carboxylic acid in another part of the molecule, such as an anphenyl. At the same time without intending to be limiting, an ester may be an alkyl ester, an aryl ester, or a heteroaryl ester. The term alkyl has the meaning generally understood by one of ordinary skill in the art and refers to portions of straight, branched, or cyclic alkyl. C1 -C6 alkyl esters are particularly useful where alkyl part of the ester has from 1 to 6 carbon atoms and includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, / butyl, f-butyl, pentyl isomers, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl isomers, and combinations thereof containing 1-6 carbon atoms, etc.

O versado na técnica entenderá prontamente que para a admi-nistração ou fanricação de medicamentos os compostos descritos aqui po-dem ser misturados a excipientes farmaceuticamente aceitáveis per se bemconhecidos no estado da técnica. Especificamente, um fármaco a ser admi-nistrado sistematicamente, pode ser confeccionado na forma de pó, pílula,tablete ou similar, ou na forma de uma solução, emulsão, suspensão, aeros-sol, xarope ou elixir adequado para administração oral ou parental ou inalação.One skilled in the art will readily understand that for the administration or administration of medicaments the compounds described herein may be mixed with pharmaceutically acceptable excipients per se well known in the state of the art. Specifically, a drug to be administered systematically may be in the form of a powder, pill, tablet or the like, or as a solution, emulsion, suspension, aerosol, syrup or elixir suitable for oral or parental administration or inhalation.

Para formas de dosagem sólida ou medicamentos, portadoresatóxicos incluem, porém não são limitados a, graus farmacêuticos de mani-tol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, os polietilenoglicóis, pó em talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio.For solid dosage forms or medicaments, toxic carriers include, but are not limited to, pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, polyethylene glycols, talcum powder, cellulose, glucose, sucrose and carbonate. magnesium.

As formas de dosagem sólida podem ser não revestidas ou elas podem serrevestidas através de técnicas conhecidas para desintegração gradual e ab-sorção no trato gastrointestinal e desse modo provê uma ação sustentadapor um longo período. Por exemplo, pode ser empregado um material deação retardada tais como monoestearato de glicerina ou distearato de glice-rina. Eles podem ser também revestidos pela técnica descrita nas patentesamericanas Nos. 4,256,108; 4,166,452; e 4,265,874 para formar tabletesterapêuticos osmóticos para liberação controlada. As formas de dosagemfarmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, compreender umasolução ou suspensão de um ou mais dos compostos atualmente úteis eadjuvantes farmacêuticos opcionais em um portador, tal como por exemplo,água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similar, para formar assimuma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a seradministrada também pode conter quantidades pequenas de substânciasauxiliares atóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentestamponantes pH e similares. Exemplos típicos de tais agentes auxiliares sãoacetato de sódio, monolaurato de sorbitan, trietanolamina, acetato de sódio,oleato de trietanolamina, etc. Métodos atuais de preparação de tais formasde dosagem são conhecidos, ou serão visíveis ao versado na técnica; porexemplo, consulte Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. A composição da formulação aser administrada, de qualquer maneira, contém uma quantidade de um oumais dos compostos atualmente úteis em uma quantidade eficaz para pro-duzir o efeito terapêutico desejado.The solid dosage forms may be uncoated or they may be coated by known techniques for gradual disintegration and absorption into the gastrointestinal tract and thereby provide sustained action over a long period. For example, a time-delayed material such as glycerine monostearate or glycerine distearate may be employed. They may also be coated by the technique described in US Pat. 4,256,108; 4,166,452; and 4,265,874 to form controlled release osmotic tablet esters. Pharmaceutically administrable dosage forms may, for example, comprise a solution or suspension of one or more of the presently useful compounds and optional pharmaceutical adjuvants in a carrier, such as, for example, water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol and the like, to form as such. solution or suspension. If desired, the pharmaceutical composition to be administered may also contain small amounts of non-toxic auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents and the like. Typical examples of such auxiliary agents are sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine, sodium acetate, triethanolamine oleate, etc. Current methods of preparing such dosage forms are known, or will be apparent to those skilled in the art; for example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. The composition of the formulation to be administered, however, contains an amount of one or more of the compounds currently useful in an amount effective to produce the same. desired therapeutic effect.

A administração parental geralmente é caracterizada por ser a -través de injeção, seja por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Osinjetáveis também podem ser preparados na formas convencionais, seja naforma de soluções líquidas ou suspensões, formas sólidas adequadas parasolução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou na forma de emul-sões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dex-trose, glicerol, etanol e similar. Adicionalmente, se desejado, as composi-ções farmacêuticas injetáveis a serem administradas também podem conterquantidades menores de substâncias auxiliares atóxicas tais como agentesumectantes ou agentes emulsificantes, agentes tamponantes pH e similares.Parental administration is usually characterized by injection, either subcutaneously, intramuscularly or intravenously. Injectables may also be prepared in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, solid forms suitable for solution or suspension in liquid prior to injection, or as emulsions. Suitable excipients are, for example, water, saline, dextrose, glycerol, ethanol and the like. Additionally, if desired, the injectable pharmaceutical compositions to be administered may also contain minor amounts of non-toxic auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents and the like.

A quantidade do composto ou compostos atualmente úteis ad-ministrada depende do efeito ou dos efeitos terapêuticos desejados, do ma-mífero específico que está sob tratamento, da severidade e natureza dacondição do mamífero, da maneira de administração, da potência e farma-codinâmicos do composto ou dos compostos particulares empregados, e docritério do médico que encaminha a prescrição. A dosagem eficaz terapeuti-camente do composto ou dos compostos úteis no momento pode ser na fai-xa de aproximadamente 0.5 ou aproximadamente 1 a aproximadamente 100mg/kg/dia.The amount of the presently useful compound or compounds administered depends upon the desired therapeutic effect or effects, the specific mammal being treated, the severity and condition of the mammalian condition, the mode of administration, the potency and the pharmacodynamics of the mammal. compound or of the particular compounds employed, and the doctor's office referring the prescription. The therapeutically effective dosage of the presently useful compound or compounds may be in the range of from about 0.5 or about 1 to about 100mg / kg / day.

Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado de modoque ele possa ser administrado topicamente nos olhos. O conforto deve sero máximo possível, embora as vezes considerações de formulação (p.exestabilidade do fármaco) podem ser mais necessárias do que o conforto óp-tico. No caso em que o conforto não pode ser maximizado, o líquido podeser formulado de tal modo que ele seja tolerável ao paciente para aplicaçãooftálmica tópica. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitável podeser embalado para aplicação única, ou ele pode conter um conservante paraimpedir a contaminação por múltiplas aplicações.An ophthalmically acceptable liquid is formulated so that it can be administered topically to the eyes. Comfort should be as much as possible, although sometimes formulation considerations (eg drug stability) may be more necessary than optical comfort. In the event that comfort cannot be maximized, the liquid may be formulated such that it is tolerable to the patient for topical ophthalmic application. Additionally, an ophthalmically acceptable liquid may be packaged for single application, or it may contain a preservative to prevent contamination for multiple applications.

Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são muitasvezes preparados utilizando-se uma solução fisiologicamente salina na for-ma de um veículo maior. Soluções oftálmicas podem ser mantidas preferi-velmente sob um pH confortável com um sistema tampão apropriado. Asformulações também podem conter conservantes, estabilizadores e tensoa-tivos convencionais, farmaceuticamente aceitáveis.For ophthalmic application, solutions or medications are often prepared using a physiologically saline solution in the form of a larger vehicle. Opthalmic solutions may preferably be maintained at a comfortable pH with an appropriate buffer system. The formulations may also contain conventional pharmaceutically acceptable preservatives, stabilizers and surfactants.

Conservantes que podem ser usados nas composições farma-cêuticas da presente invenção incluem, mas não são limitados a, cloreto debenzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenil-mercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Igualmente, váriosveículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas da presenteinvenção. Esses veículos incluem, mas não são limitados a, álcool poliviníli-co, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulo-se, hidroxietil celulose e água purificada.Preservatives that may be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include, but are not limited to, debenzalconium chloride, chlorobutanol, thimerosal, phenyl mercuric acetate and phenyl mercuric nitrate. A useful surfactant is, for example, Tween 80. Also, various useful vehicles may be used in the ophthalmic preparations of the present invention. Such carriers include, but are not limited to, polyvinyl alcohol, povidone, hydroxypropyl methyl cellulose, poloxamers, carboxymethylcellulose, hydroxyethyl cellulose and purified water.

Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme anecessidade ou conveniência. Eles incluem, mas não são limitados a, sais,particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ouqualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável.Tonicity adjusters may be added as needed or as appropriate. They include, but are not limited to, salts, particularly sodium chloride, potassium chloride, mannitol and glycerin, or any other ophthalmically acceptable tonicity adjuster.

Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usadoscontanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Corres-pondentemente, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato,tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usa-dos para ajustar o pH dessas formulações conforme a necessidade.Various buffers and pH adjusting means may be used as long as the resulting preparation is ophthalmically acceptable. Correspondingly, buffers include acetate buffers, citrate buffers, phosphate buffers and borate buffers. Acids or bases can be used to adjust the pH of these formulations as needed.

Em um arranjo similar, um antioxidante oftalmicamente aceitávelpara uso na presente invenção inclui, mas não limitado a, metabissulfito desódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisóis butilatados e hidroto-lueno butilatado.In a similar arrangement, an ophthalmically acceptable antioxidant for use in the present invention includes, but is not limited to, disodium metabisulphite, sodium thiosulphate, acetylcysteine, butylated hydroxyanisols and butylated hydrotluene.

Outros componentes de excipiente que podem ser incluídos naspreparações oftálmicas são agentes quelantes. Um agente quelante útil éedetato de sódio, embora outros agentes quelantes também possam ser u-sados no lugar ou em conjunção com eles.Other excipient components that may be included in ophthalmic preparations are chelating agents. A useful chelating agent is sodium edetate, although other chelating agents may also be used in place or in conjunction with them.

Os ingredientes são usualmente empregados nas seguintesquantidades:The ingredients are usually employed in the following quantities:

<table>table see original document page 38</column></row><table>Para uso tópico, são empregados cremes, unguentos, géis, so-luções ou suspensões, etc., contendo o composto descrito aqui. Formula-ções tópicas geralmente podem ser compreendidas de um portador farma-cêutico, cosolvente, emulsificador, melhorador de penetração, sistema con-servante e emoliente.<table> table see original document page 38 </column> </row> <table> For topical use, creams, ointments, gels, solutions or suspensions, etc., containing the compound described herein are employed. Topical formulations can generally be comprised of a pharmaceutical carrier, cosolvent, emulsifier, penetration enhancer, preservative system and emollient.

A atual dose dos compostos ativos da presente invenção depen-de do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da doseapropriada fica a cargo do conhecimento do especialista.The current dose of the active compounds of the present invention depends on the specific compound and the condition to be treated; The selection of the appropriate dose is the responsibility of the expert.

Os compostos descritos aqui são também úteis em combinaçãocom outros fármacos úteis para o tratamento de glaucoma ou de outras condições.The compounds described herein are also useful in combination with other drugs useful for treating glaucoma or other conditions.

Para o tratamento de glaucoma, é contemplado tratamento com-binado com hás seguintes classes de fármacos:For the treatment of glaucoma, combination treatment with the following classes of drugs is contemplated:

Bloqueadores β (ou antaqonistas adrenérgicos 3) incluindo car-teolol, levobunolol, metiparanolol, hemidrato de timolol, maleato de timolol,antagonistas seletivos pitais como betaxolol, e similares, ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis ou pro-fármacos dos mesmos;Β blockers (or adrenergic antagonists 3) including careteolol, levobunolol, metiparanolol, timolol hemidrate, timolol maleate, selective selective antagonists such as betaxolol, and the like, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof;

Agonistas adrenérgicos incluindoAdrenergic agonists including

Agonistas adrenérgicos não-seletivos tais como borato de epine-frina, cloridrato de epinefrina, e dipivefrina, e similares, ou sais farmaceuti-camente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; eNonselective adrenergic agonists such as epinephrine borate, epinephrine hydrochloride, and dipivephrine, and the like, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof; and

Agonistas adrenérgicos a?-seletivos tais como apraclonidina,brimonidina, e similares ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;Α-selective adrenergic agonists such as apraclonidine, brimonidine, and the like or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof;

Inibidores da anidrase carbônica incluindo acetazolamida, diclor-fenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, e similares, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;Carbonic anhydrase inhibitors including acetazolamide, dichlorphenamide, metazolamide, brinzolamide, dorzolamide, and the like, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof;

Agonistas colinérgicos incluindoCholinergic agonists including

Agonistas colinérgicos de ação direta tais como carbacol, clori-drato de pilocarpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina, e similares, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;Direct acting cholinergic agonists such as carbacol, pilocarpine chlorochloride, pilocarbine nitrate, pilocarpine, and the like, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof;

Inibidores da clolinesterase tais como demecário, ecotiofato, fi-sostigmina, θ similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;Clolinesterase inhibitors such as demecary, ecothiophate, fi-sostigmine, θ similar, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof;

Antagonistas de glutamato e outros agentes neuroprotetorestaiscomo blogueadores de canal Ca2+ tais como memantina, amantadina, riman-tadina, nitroglicerina, dextrofano, detrometorfano, CGS-19755, dihidropiridi-nas, verapamil, emopamil, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutilpiperidinas,difenilpiperazinas, HOE 166 e fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodil,ifenprodil, CP-101,606, tibalosina, 2309BT, e 840S, flunarizina, nicardipina,nifedimpina, nimodipina, barnidipina, verapamil, lidoflazina, Iactato de preni-lamina, amilorida, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;Glutamate antagonists and other neuroprotective agents such as Ca2 + channel bloggers such as memantine, amantadine, riman-tadine, nitroglycerine, dextrophan, detrometorphan, CGS-19755, dihydropyridines, verapamil, emopamil, benzothiazine, benzothiazine, benzothiazine, benzothiazine, benzothiazine, related drugs, fluspirylene, eliprodil, ifenprodil, CP-101,606, tibalosin, 2309BT, and 840S, flunarizine, nicardipine, nifedimpine, nimodipine, barnidipine, verapamil, lidoflazine, similar or pharmaceutically acceptable or prenylamine salts, or prodrugs thereof;

Prostamidas tais como bimatoprost, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; eProstamides such as bimatoprost, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof; and

Prostaqlandinas incluindo travoprost, UFO-21, cloprostenol, flu-prostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, isopropil unoprostona, Iatanoprost esimilares.Prostaglandins including travoprost, UFO-21, cloprostenol, flu-prostenol, 13,14-dihydro-cloprostenol, isopropyl unoprostone, and similar iatanoprost.

Canabinóides incluindo agonistas CB1 tais como WIN-55212-2 eCP-55940 e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos.Cannabinoids including CB1 agonists such as WIN-55212-2 and CP-55940 and the like, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof.

Para tratamento de doenças que afetam os olhos, incluindoglaucoma, esses compostos podem ser administrados topicamente, por viaperiocular, intraocular, ou por qualquer outro meio conhecido no estado datécnica.For the treatment of diseases affecting the eye, including glaucoma, these compounds may be administered topically, by the eye, intraocular, or by any other means known in the art state.

Adicionalmente ao tratamento de glaucoma, acredita-se teremdiversos usos médicos agonistas seletivos prostaglandina EP2. Por exemplo,patente U.S. No. 6,437,146 ensina que o uso de agonistas seletivos prosta-glandina EP2 "para tartar e impedir inflamação e dor em juntas e músculos(por exemplo, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artritegotosa, artrite juvenil, etc.), condição cutânea inflamatória (por exemplo,queimadura solar, eczema, dermatite, etc.), condição ocular inflamatória (porexemplo, conjuntivite, etc.), distúrbio pulmonar que envolve inflamação (porexemplo, asma, bronquite, doença de criadores de aves, pulmão de agricul-tor, etc.), condição do trato gastrointestinal associada à inflamação (por e-xemplo, úlcera aftosa, doença de Chrohn, gastrite atrófica, gastrite varialo-forme, colite ulcerativa, doença celíaca, ileite regional, síndrome do intestinoirritável, etc.), gingivite, inflamação, dor e tumescência após operação ouferimento, pirexia, dor e outras condições associadas à inflamação, doençaalérgica, lúpus critematoso sistêmico, escleroderma, polimiosite, tendinite,bursite, periarterite nodosa, febre reumática, síndrome de Sjgren, doença deBehcet, tiroidite, diabete tipo I, complicação diabética (microangiopatia dia-bética, retinopatia diabética, neuropatia diabética, etc.), síndrome nefrótica,anemia aplástica, miastenia grave, uveíte dermatite de contato, psoríase,doença de Kawasaki, sarcoidose, doença de Hodgkin, mal de Alzheimer,disfunção renal (nefrite, síndrome nefrítica, etc.), disfunção hepática (hepati-te, cirrose, etc.), disfunção gastrointestinal (diarréia, doença inflamatória in-testinal, etc.) choque, doença óssea caracterizada por metabolismo ósseoanormal tal como osteoporose (especialmente, osteoporose pos-menopausa), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, doenças ósseas de Paget,osteolise, hipercalcemia de malignidade com ou sem metástase, artrite reu-matóide, periodonrite, osteoartrite, ostealgia, osteopenia, caquexia do cân-cer, calculose, Iitiase (especialmente, urolitiase), carcinoma sólido, glomeru-lonefrite proliferativa mesangial, edema (p.ex. edema cardíaco, edema cere-bral, etc.), hipertensão tal como hipertensão maligna ou semelhante, tensãopré-menstrual, cálculo urinário, oliguria tal como aquela causada por insufici-ência aguda ou crônica, hiperfosfaturia, ou semelhante."In addition to the treatment of glaucoma, it is believed to have several selective prostaglandin EP2 agonist medical uses. For example, US Patent No. 6,437,146 teaches that the use of Prosta-glandin EP2 "selective agonists to treat and prevent inflammation and pain in joints and muscles (e.g., rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, arthritegotosa, juvenile arthritis, etc.). ), inflammatory skin condition (eg sunburn, eczema, dermatitis, etc.), inflammatory eye condition (eg conjunctivitis, etc.), pulmonary disorder involving inflammation (eg asthma, bronchitis, poultry disease, agricultural lung, etc.), inflammation-associated gastrointestinal tract condition (eg, foot-and-mouth ulcer, Chrohn's disease, atrophic gastritis, varial-form gastritis, ulcerative colitis, celiac disease, regional ileitis, intestinal irritable syndrome , etc.), gingivitis, inflammation, pain, and swelling after operation orferment, pyrexia, pain, and other conditions associated with inflammation, allergic disease, systemic lupus critematosus ico, scleroderma, polymyositis, tendonitis, bursitis, periarteritis nodosa, rheumatic fever, Sjgren's syndrome, Behcet's disease, thyroiditis, type I diabetes, diabetic complication (diabetic retinopathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, etc.), aplastic anemia, myasthenia gravis, uveitis, contact dermatitis, psoriasis, Kawasaki disease, sarcoidosis, Hodgkin's disease, Alzheimer's disease, renal dysfunction (nephritis, nephritic syndrome, etc.), liver dysfunction (liver, cirrhosis, etc.). ), gastrointestinal dysfunction (diarrhea, inflammatory testicular disease, etc.) shock, bone disease characterized by abnormal bone metabolism such as osteoporosis (especially postmenopausal osteoporosis), hypercalcemia, hyperparathyroidism, Paget bone diseases, osteolysis, hypercalcemia of malignancy with or without metastasis, rheumatoid arthritis, periodonitis, osteoarthritis, ostealgia, osteopenia, cancer cachexia, calculi, Iythiasis (especially urolithiasis), solid carcinoma, mesangial proliferative glomerulonephritis, edema (e.g. cardiac edema, cerebral edema, etc.), hypertension such as malignant or similar hypertension, premenstrual tension, urinary calculi, oliguria such as that caused by acute or chronic insufficiency, hyperphosphaturia, or the like. "

A patente U.S. N- 6,710,072 ensina que o uso de agonistas EP2para o tratamento ou prevenção de "osteoporose, constipação, distúrbiosrenais, disfunção sexual, calvície, diabete, câncer e em distúrbio de imune-regulação ...várias doenças patofisiológicas incluindo infarto do miocárdioagudo, trombose vascular, hipertensão, hipertensão pulmonar doença cardí-aca isquêmica, insuficiência cardíaca, e angina pectoris."US Patent No. 6,710,072 teaches that the use of EP2 agonists for the treatment or prevention of "osteoporosis, constipation, renal disorders, sexual dysfunction, baldness, diabetes, cancer and in immune-regulating disorder ... various pathophysiological diseases including acute myocardial infarction. , vascular thrombosis, hypertension, pulmonary hypertension, ischemic heart disease, heart failure, and angina pectoris. "

Esses compostos também podem ser usados para tratar ou pre-venir condições que afetam a parte posterior dos olhos incluindo maculopati-as/ degeneração da retina tal como degeneração macular associada ao en-velhecimento não-exudativo (ARMD), neovascularização coroidal, retinopatiadiabética, neuroretinopatia macular aguda, corioretinopatia central serosa,edema macular cistóide, e edema diabética macular e edema macular diabé-tico; uveíte/ retinite/ coroidite tal como epiteliopatia pigmentaria multifocalaguda, doença de Behcet, retinocoroidopatia de birdshot, infecção (sífilis,doença de Lyme, tuberculose, toxoplasmose), uveíte intermediária (pars pla-nitis), coroidite multifocal, síndrome dos pontos brancos evanescentes(mewds), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, fibrosesubretinal e síndrome de uveíte, síndrome de Vogt-Koyanagi- e Harada; do-enças vasculares / doenças exudativas tal como doença oclusiva arterial daretina, oclusão de ramo da veia central, coagulopatia intravascular dissemi-nada, oclusão de ramo da veia da retina, alterações fundoscópicas de doen-ça hipertensiva, síndrome isquêmica ocular, microaneurismas arteriais daretina, doença de Coat, telangiectase parafoveal, oclusão do ramo da veiada hemiretina, papiloflebite, oclusão da artéria da retina, oclusão da artériacentral da retina, doença da artéria carótida (CAD), angiite, retinopatia falci-forme e outras moglobinopatias, estrias angióides, vitreoretinpatia exudativafamiliar, e doenças de Eales; condições por traumas / cirurgias tais comooftalmia simpatética, doença da retina uveíte, descolamento da retina, trau-ma, condições causadas por laser, condições causadas por terapia fotodi-nâmica, fotocoagulação, hipoperfusão durante cirurgia, retinopatia por radia-ção, e and retinopatia por transplante de medulla óssea; distúrbios prolifera-tivos tais como retinopatia do corpo vítreo proliferativo e membranas epireti-nais, e retinopatia diabética proliferativa; distúrbios infecciosos tais comohistoplasmose ocular, toxocariase ocular, síndrome de histoplasmose ocularpresumida (POHS), endoftalmite, toxoplasmose, doenças da retina associa-das à infecção por HIV, doença coroidal associada à infecção por HIV, do-ença uveíte associada à infecção por HIV, retinite viral, necrose da retinaaguda, necrose da retina externa progressiva, doenças da retina por fungo,sífilis ocular, tuberculose ocular, neuroretinite subcutânea unilateral difusa, emiase; distúrbios genéticos tal como retinite pigmentosa, distúrbios sistêmi-cos com distrofias da retina, cegueira noturna estacionária congênita, distro-fias de cone, doença de Stargardt e fundus flavimaculatus, doença de Best,distrofia padrão do epitélio pigmentado da retina, retinosquise ligada ao X,distrofia de fundo de Sorsby, maculopatia concêntrica benigna, distrofia cris-talina de Bietti, e pseudoxantoma elástico; lágrimas/furos da retina/ tais co-mo descolamento da retina, furo macular, e lágrima retinais gigantes; tumo-res tais como doenças da retina associadas a tumores, hipertrofia congênitado epitélio pigmentado da retina, uveal melanoma posterior, hemangiomacoroidal, osteoma coroidal, metástase coroidal, hamartoma combinada daretina e epitélio pigmentado retinal, retinoblastoma, tumores vasoproliferati-vos do fundo ocular, astrocitoma retinal, e tumores intraoculares limfóides; evariadas outras doenças que afetam a parte posterior do olho tais como co-roidopatia interna pontilhada, epiteliopatia pigmentaria placoide multifocal,degeneração da retina miópica, e epitelite pigmentaria da retina aguda. Pre-ferivelmente, a doença ou condição é retinite pigmentosa, retinopatia de ví-treo proliferativa (PVR), degeneração macular associada ao envelhecimento(ARMD), retinpatia diabética, edema maculas diabético, descolamento daretina, lágrima da retina, uveíte, ou retinite por citomegalovirus.These compounds may also be used to treat or prevent conditions affecting the back of the eye including maculopathies / retinal degeneration such as non-exudative aging-associated macular degeneration (ARMD), choroidal neovascularization, diabetic retinopathy, neuroretinopathy. acute macular, serous central chorioretinopathy, cystoid macular edema, and diabetic macular edema and diabetic macular edema; uveitis / retinitis / choroiditis such as multifocalacute pigment epithelial disease, Behcet's disease, birdshot retinochoroidopathy, infection (syphilis, Lyme disease, tuberculosis, toxoplasmosis), intermediate uveitis (pars pla-nitis), multifocal choroiditis (evanescent white point syndrome) mewds), ocular sarcoidosis, posterior scleritis, serpiginous choroiditis, fibrosesubretinal and uveitis syndrome, Vogt-Koyanagi- and Harada syndrome; vascular diseases / exudative diseases such as daretine arterial occlusive disease, central vein branch occlusion, disseminated intravascular coagulopathy, retinal vein branch occlusion, fundus changes in hypertensive disease, ocular ischemic syndrome, daretine arterial microaneurysms , Coat's disease, parafoveal telangiectase, hemiretin vein branch occlusion, papillophlebitis, retinal artery occlusion, central retinal artery occlusion, carotid artery disease (CAD), angiitis, falci-form retinopathy and other myoglobinopathies, angioid striae, family exudative vitreoretinpathy, and Eales diseases; trauma / surgery conditions such as sympathetic ophthalmia, uveitis retinal disease, retinal detachment, trauma, laser conditions, photodynamic therapy conditions, photocoagulation, hypoperfusion during surgery, radiation retinopathy, and retinopathy by bone marrow transplantation; proliferative disorders such as proliferative vitreous body retinopathy and epiretinal membranes, and proliferative diabetic retinopathy; infectious disorders such as ocular histoplasmosis, ocular toxocariasis, presumed ocular histoplasmosis syndrome (POHS), endophthalmitis, toxoplasmosis, retinal disease associated with HIV infection, choroidal disease associated with HIV infection, uveitis associated with HIV infection, viral retinitis, acute retinal necrosis, progressive external retinal necrosis, fungal retinal diseases, ocular syphilis, ocular tuberculosis, diffuse unilateral subcutaneous neuroretinitis, emesis; genetic disorders such as retinitis pigmentosa, systemic disorders with retinal dystrophies, congenital stationary night blindness, cone dystrophies, Stargardt's disease and fundus flavimaculatus, Best's disease, standard retinal pigmented epithelial dystrophy, X-linked retinoschisis Sorsby's background dystrophy, benign concentric maculopathy, Bietti's chrysaltine dystrophy, and elastic pseudoxanthoma; retinal tears / holes / such as retinal detachment, macular hole, and giant retinal tears; tumors such as tumor-associated retinal diseases, congenital hypertrophy, retinal pigmented epithelium, posterior uveal melanoma, hemangiomacoroidal, choroidal osteoma, choroidal metastasis, combined daretine and retinal pigmented epithelium, retinoblastoma, fundus ocular vasocellular tumors retinal, and lymphoid intraocular tumors; Other diseases affecting the back of the eye such as dotted internal co-roidopathy, multifocal placoid pigment epithelial disease, myopic retinal degeneration, and acute retinal pigment epithelitis are varied. Preferably, the disease or condition is retinitis pigmentosa, proliferative vitreous retinopathy (PVR), aging-associated macular degeneration (ARMD), diabetic retinpathy, diabetic macula edema, retinal detachment, retinal tear, uveitis, or retinitis. cytomegalovirus.

Esses compostos também são úteis em tratamento de asma.These compounds are also useful in treating asthma.

Esquema 1Scheme 1

<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula> formula see original document page 43 </formula> <formula> formula see original document page 44 </formula>

Metil éster de ácido 5-[3-((1R,2S,3R)-3-(fer-butil-dimetil-silanilóxi)-2-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (3).5- [3 - ((1R, 2S, 3R) -3- (fer-butyl-dimethylsilanyloxy) -2- {4- [1- (4-methoxy-benzyloxy) -hexyl] -phenyl acid methyl ester } -5-oxo-cyclopentyl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid (3).

A síntese do composto 3 foi descrita no pedido de patente U.S. (5).provisório N9 60/744236, depositado em 4 de abril de 2006 que é aqui ex-pressamente incorporado por referência.The synthesis of compound 3 was described in U.S. Patent Application (5) Provisional No. 60/744236, filed April 4, 2006, which is hereby incorporated by reference.

Metil Éster de ácido 5-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(fer-butil-dimetil-silanilóxi)-5-cloro-2-{4-[1 -(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (4).Methyl 5- [3 - ((1R, 2S, 3R, 5R) -3- (fer-Butyl-dimethylsilanyloxy) -5-chloro-2- {4- [1- (4-methoxy-benzyloxy) acid ester ) -hexyl] -phenyl} -cyclopentyl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid (4).

Conversão de 3 -> 4 foi implementada com um procedimentoanálogo àquele descrito no pedido de patente U.S. serial Nq 11/009,298, de-positado em 10 de dezembro de 2004, que é aqui expressamente incorpora-do por referência.3 -> 4 conversion was implemented with a procedure analogous to that described in serial U.S. Patent Application No. 11 / 009,298, filed December 10, 2004, which is expressly incorporated herein by reference.

Metil Éster de ácido 5-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidróxi-2-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico5- [3 - ((1R, 2S, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- {4- [1- (4-methoxy-benzyloxy) -hexyl] -phenyl} -methyl ester cyclopentyl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic

Composto 5 foi preparado utilizando-se o procedimento HFpiridina descrito no pedido serial de patente U.S. N9 11/009,298.Compound 5 was prepared using the HFpyridine procedure described in U.S. Serial Patent Application No. 11 / 009,298.

Metil éster de ácido 5-[3-((1S,5S)-5-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-4-oxo-ciclopent-2-enil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico(6).5- [3 - ((1S, 5S) -5- {4- [1- (4-Methoxy-benzyloxy) -hexyl] -phenyl} -4-oxo-cyclopent-2-enyl) -propyl acid methyl ester ] -thiophene-2-carboxylic acid (6).

Uma solução de DMSO (120 μΙ_, 1.69 mmol) em 1 mL de CH2CI2foi acrescentado sob -78 °C a uma solução de cloreto de oxalila em CH2CI2(400 μL, 0,80 mmol, 2 M), lavando com 1 mL de CH2CI2. A reação foi agitadasob -78 0C por 30 minutos e depois acrescentada uma solução de 5 (297mg, 0,49 mmol) em 1.2 mL de CH2CI2 em gotas por uma cânula, lavandocom 1.2 mL. de EtaN (400 μί, 2,9 mmol) e a reação foi aquecida a tempera-tura ambiente. Após 5 horas, 60 mL de H2O foram acrescentados e a mistu-ra resultante foi extraída com CH2CI2 (3 χ 50 mL). A soluação de CH2CI2combinada foi lavada com salmoura e depois secada (Na2SO^, filtrada eevaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (0%100% acetato de etila /hexanos) para produzir o composto título (276 mg, 99%).A solution of DMSO (120 μΙ_, 1.69 mmol) in 1 mL of CH 2 Cl 2 was added under -78 ° C to a solution of oxalyl chloride in CH 2 Cl 2 (400 μL, 0.80 mmol, 2 M), washing with 1 mL of CH 2 Cl 2. . The reaction was stirred at -78 ° C for 30 minutes and then a solution of 5 (297mg, 0.49 mmol) in 1.2 mL of CH 2 Cl 2 dropped by cannula, washed with 1.2 mL. EtaN (400 μί, 2.9 mmol) and the reaction was warmed to room temperature. After 5 hours, 60 mL of H 2 O was added and the resulting mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 50 mL). The combined CH 2 Cl 2 solution was washed with brine and then dried (Na 2 SO 4, filtered and evaporated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (0% 100% ethyl acetate / hexanes) to yield the title compound (276 mg, 99% ).

Metil éster de ácido 5-[3-((1S,2S)-2-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-3-oxo-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (7).5- [3 - ((1S, 2S) -2- {4- [1- (4-Methoxy-benzyloxy) -hexyl] -phenyl} -3-oxo-cyclopentyl) -propyl] -thiophene-acid methyl ester 2-carboxylic acid (7).

Foi usado o procedimento [Ph3PCuH]6, descrito no pedido provi-sório de patente U.S. No. 60/744236, depositado em 4 de abril de 2006, queproduziu o composto título (242 mg, 87%).The procedure [Ph3PCuH] 6, described in U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 744,236, filed April 4, 2006, which produced the title compound (242 mg, 87%) was used.

Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (8).5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (8) .

Foi usado o procedimento DDQ anteriormente descrito (pedidoprovisório de patente U.S. No. 11/009,298). Os diastereômeros individuaisforam obtidos por separação HPLC nesse estágio e recolhidos no ácido livrecorrespondente conforme apresentado no esquema 1 para a mistura diaste-reomérica. Condições de HPLC: coluna Chiralcel OD semiprep (1 cm χ 25cm), 10% isopropanol/hexanos, tR = 123, 138 min. (3 mg/injeção).The DDQ procedure described above (U.S. Patent Application No. 11 / 009,298) was used. Individual diastereomers were obtained by HPLC separation at this stage and collected into the corresponding free acid as shown in Scheme 1 for the diastereomeric mixture. HPLC conditions: Chiralcel OD semiprep column (1 cm x 25 cm), 10% isopropanol / hexanes, t R = 123, 138 min. (3 mg / injection).

Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico(9).5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid (9).

O procedimento LiOH descrito no pedido serial de patente U.S.No. 11/009,298 foi usado com exceção ao fato de que a reação foi executa-da a 60 °C durante a noite.Esquema 2The LiOH procedure described in U.S. Patent Serial Application No. 11 / 009,298 was used except that the reaction was performed at 60 ° C overnight.

<formula>formula see original document page 46</formula><formula> formula see original document page 46 </formula>

Condições: (a) (TBSNH)2l Sc(OTf)3, CHCI3; CuCi2, Et3N, CH3OH; (b) DDQ,CICH2CH2CI/H20; (c) aq. LiOH1 THF 60°C; (d) DBU, iPrl, acetona.Conditions: (a) (TBSNH) 21 Sc (OTf) 3, CHCl 3; CuCl2, Et3 N, CH3 OH; (b) DDQ, CICH2 CH2 Cl / H2 O; (c) aq. LiOH 1 THF 60 ° C; (d) DBU, iPrl, acetone.

Isopropil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (10).5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid isopropyl ester (10) .

Foi usado o procedimento 2-iodopropano/DBU descrito no pedi-do serial de patente U.S. Nq 11/009,298.The 2-iodopropane / DBU procedure described in U.S. Serial Application No. 11 / 009,298 was used.

Metil éster de ácido 5-[3-((1S,2S)-3,3-dicloro-2-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico(11).5- [3 - ((1S, 2S) -3,3-Dichloro-2- {4- [1- (4-methoxy-benzyloxy) -hexyl] -phenyl} -cyclopentyl) -propyl acid methyl ester thiophene-2-carboxylic acid (11).

Foi seguido o procedimento descrito em Furrow, M.E.; Myers,A.G. J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 5436: Uma solução de Sc(OTf)3 (110 μL,0.0011 mmol, 0,01 M/CH3CN) foi evaporada até a secagem sob vácuo. Umasoluação de (TBSNH)2 (143 mg, 0,55 mmol) em CHCI3 (0,2 mL) foi acrecen-tada por cânula, lavando com 0.2 mL de CHCI3. A reação foi resfriada até0°C e a solução de 7 (62 mg, 0,11 mmol) em 1 mL de CHCI3 foi acrescenta-da por cânula, lavando com 1 mL de CHCI3. A reação foi agitada durante anoite sob temperature ambiente, o CHCI3 foi removido sob um fluxo de N2, eo resíduo foi aquecido sob 55 0C sob vácuo por 30 minutos.The procedure described in Furrow, M.E .; Myers, A.G. J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 5436: A solution of Sc (OTf) 3 (110 µL, 0.0011 mmol, 0.01 M / CH 3 CN) was evaporated to dryness under vacuum. A solution of (TBSNH) 2 (143 mg, 0.55 mmol) in CHCl 3 (0.2 mL) was added by cannula washing with 0.2 mL CHCl 3. The reaction was cooled to 0 ° C and the solution of 7 (62 mg, 0.11 mmol) in 1 mL of CHCl3 was added by cannula washing with 1 mL of CHCl3. The reaction was stirred overnight at room temperature, CHCl3 was removed under a stream of N2, and the residue was heated under 55 ° C under vacuum for 30 minutes.

A hidrazona bruta foi colocada em 1 mL de CHCI3 e a soluçãoresultante foi acrescentada em gotas a uma mistura de CuCI2 (107 mg, 0,80mmol) e Et3N (50 μί, 0,36 mmol) em metanol (1,2 mL), lavando com 1 mL deCHCl3. A mistura foi agitada no escuro por 1 hora e em seguida adicionada auma solução de NH4OH (aq)/ NH4CI saturado 10% (8 ml_). A mistura resul-tante foi extraída com CH2CI2 (3 χ 30 ml_) e a solução de CH2CI2 combinadafoi secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea em silica-gel (0% 25% acetato de etila/hexanos)para produzir o composto título (34 mg, 49%).The crude hydrazone was placed in 1 mL of CHCl3 and the resulting solution was added dropwise to a mixture of CuCl2 (107 mg, 0.80 mmol) and Et3N (50 μί, 0.36 mmol) in methanol (1.2 mL), washing with 1 mL of CHCl3. The mixture was stirred in the dark for 1 hour and then added to a solution of 10% saturated NH 4 OH (aq) / NH 4 Cl (8 mL). The resulting mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 30 mL) and the combined CH 2 Cl 2 solution was dried (Na 2 SO 4) 1 filtered and evaporated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (0% 25% ethyl acetate / hexanes) to yield the title compound (34 mg, 49%).

Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (12).5- (3 - {(1 S, 2S) -3,3-Dichloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid (12) .

O procedimento DDQ descrito no pedido seriado de patente U.S.No. 11/009,298 foi usado que produziu o composto título (13 mg, 72%).The DDQ procedure described in U.S. Patent Serial Application No. 11 / 009,298 was used which yielded the title compound (13 mg, 72%).

Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico(13).5- (3 - {(1S, 2S) -3,3-Dichloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid (13) .

O procedimento LiOH descrito no pedido serial de patente U.S.No. 11/009,298 foi usado com exceção ao fato de que a reação foi executa-da a 60 0C durante a noite.The LiOH procedure described in U.S. Patent Serial Application No. 11 / 009,298 was used except that the reaction was performed at 60 ° C overnight.

Isopropil éster de ácido 5-(3^(1S,2S)-3>dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (14).5- (3- (1S, 2S) -3-Dichloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid isopropyl ester (14).

O procedimento 2-iodopropano/DBU foi usado conforme descritono pedido de patente U.S. provisório No. 60/742,779, depositado em 6 dedezembro de 2005, que é aqui expressamente incorporado por referência.The 2-Iodopropane / DBU procedure was used as described in provisional U.S. Patent Application No. 60 / 742,779, filed December 6, 2005, which is expressly incorporated herein by reference.

Esquema 3Scheme 3

<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula> formula see original document page 47 </formula> <formula> formula see original document page 48 </formula>

(a) Swern [O]; (b) 1M LiOH, TFH; (c) [Ph3PCuHl6, tolueno; (d) L-selectrida;H2O2; (e) MsCI1 Et3N1 CICH2CH2CI; (n-Bu)4NCI, tolueno 40°C.(a) Swern [O]; (b) 1M LiOH, TFH; (c) [Ph3 PCu H16, toluene; (d) L-selectride: H 2 O 2; (e) MsCl 1 Et 3 N 1 CICH 2 CH 2 Cl; (n-Bu) 4NCI, toluene 40 ° C.

Metil Éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-5-cloro-3-hidróxi-ciclopentil}-hept-5-enóico (15).(Z) -7 - {(1R, 2S, 3R, 5R) -2- [4- (1-Acethoxyhexyl) -phenyl] -5-chloro-3-hydroxy-cyclopentyl} -heptyl ester 5-enoic (15).

O composto 15 fi preparado conforme descrito no pedido de pa-tente provisório de patente U.S. No. 60/742,779.Compound 15 was prepared as described in U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 742,779.

Metil Éster de ácido (Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico (16).(Z) -7 - {(1S, 5S) -5- [4- (1-acetoxyhexyl) phenyl] -4-oxo-cyclopent-2-enyl} -hept-5-enoic acid methyl ester ( 16).

O procedimento de oxidação de Swern descrito para o composto6 foi empregado.The Swern oxidation procedure described for compound 6 was employed.

Ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico (17).(Z) -7 - {(1S, 5S) -5- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -4-oxo-cyclopent-2-enyl} -hept-5-enoic acid (17) .

O procedimento anteriormente descrito LiOH foi empregado (pe-dido serial de patente U.S. Ne 11/009,298).The above-described LiOH procedure was employed (U.S. Patent Serial Application No. 11 / 009,298).

Metil éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-Acetóxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (18).(Z) -7 - {(1R, 2S) -2- [4- (1-Acetoxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid methyl ester (18).

O procedimento [Ph3PCuHJ6 descrito no pedido de patente U.S.Nq 60/744236 foi usado o qual deu o composto do título (127 mg, 61%).The procedure [Ph3PCuHJ6 described in U.S. Patent Application No. 60/744236 was used which gave the title compound (127 mg, 61%).

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico(19).(Z) -7 - {(1 R, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (19).

O procedimento anteriormente descrito LiOH foi empregado (pe-dido serial de patente U.S. N9 11/009,298).The above-described LiOH procedure was employed (U.S. Patent Serial Application No. 11 / 009,298).

Metil Éster de ácido (Z)-7-{(1R, 2S, 3S)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-hidróxi-ciclopentil}-hept-5-enóico(20).(Z) -7 - {(1R, 2S, 3S) -2- [4- (1-Acetoxy-hexyl) -phenyl] -3-hydroxy-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid methyl ester (20) .

O procedimento anteriormente descrito L-Selectrida foi usado(pedido serial de patente U.S. Nq 11/009,298).The procedure described above L-Selectride was used (U.S. Serial Patent Application No. 11 / 009,298).

Metil Éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-cloro-ciclopentil}-hept-5-enóico(21).(Z) -7 - {(1R, 2S, 3R) -2- [4- (1-Acetoxy-hexyl) -phenyl] -3-chloro-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid methyl ester (21) .

O procedimento de clorinação/mesilação anteriormente descritofoi usado (pedido serial de patente U.S. Ng 11/009,298) que produziu o com-posto 21 (10 mg, 23%).The previously described chlorination / mesylation procedure was used (U.S. Serial Patent Application No. 11 / 009,298) which produced compound 21 (10 mg, 23%).

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico(22).(Z) -7 - {(1 R, 2S, 3R) -3-Chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (22).

O procedimento anteriormente descrito LiOH foi usado (pedidoserial de patente U.S. Nq 11/009,298).The above-described LiOH procedure was used (U.S. Patent Application Serial No. 11 / 009,298).

Esquema 4Scheme 4

<formula>formula see original document page 49</formula><formula> formula see original document page 49 </formula>

(a) ácido 4-nitrobenzóico, PPh3, diisopropila azodicarboxilato, THF; (b)K2CO3, CH3OH; (c) 1M LiOH1 THF; (d) MsCI, Et3N, CICH2CH2CI; (n-Bu)4NCL,tolueno 55°C.(a) 4-nitrobenzoic acid, PPh3, diisopropyl azodicarboxylate, THF; (b) K 2 CO 3, CH 3 OH; (c) 1M LiOH 1 THF; (d) MsCl, Et 3 N, CICH 2 CH 2 Cl; (n-Bu) 4NCL, toluene 55 ° C.

(1 R,2S,3R)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-((Z)-6-metoxicarbonil-hex-2-enil)-ciclopentil éster de ácido 4-nitro-benzóico (23).(1 R, 2S, 3R) -2- [4- (1-acetoxyhexyl) phenyl] -3 - ((Z) -6-methoxycarbonylhex-2-enyl) cyclopentyl 4-nitro acid ester benzoic acid (23).

Uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (85 μl, 0.44mmol) em THF (1 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura resfriada agelo de 20 (77 mg, 0.17 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (62 mg, 0.37 mmol) ePPh3 (109 mg, 0.42 mmol) em THF (2.5 ml), lavando com 1 mL THF. A rea-ção foi deixada aquecendo sob temperatura ambiente, agitada durante anoite e depois removidos os voláteis. O resíduo foi purificado por cromato-grafia flash em silica gel (20% acetato de etila /hexanos) para produzir ocomposto título (53 mg, 53%).A solution of diisopropyl azodicarboxylate (85 μl, 0.44mmol) in THF (1 mL) was added dropwise to an ice cold mixture of 20 (77 mg, 0.17 mmol), 4-nitrobenzoic acid (62 mg, 0.37 mmol) ePPh3 (109 mg, 0.42 mmol) in THF (2.5 mL), washing with 1 mL THF. The reaction was allowed to warm to room temperature, stirred for night and then volatiles removed. The residue was purified by flash silica gel chromatography (20% ethyl acetate / hexanes) to yield the title compound (53 mg, 53%).

Metil éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-hidróxi-ciclopentil}-hept-5-enóico (24).(Z) -7 - {(1R, 2S, 3R) -2- [4- (1-Acetoxy-hexyl) -phenyl] -3-hydroxy-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid methyl ester (24) .

Uma mistura de 23 (53 mg, 0.09 mmol) e K2CO3 (7 mg, 0.05mmol) em CH3OH (2.6 mL) foi agitada por 1 hora. A solução de NH4CI satu-rada (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetatode etila (3 χ 20 mL). A solução de acetate de etila combinadafoi secada(Na2SO4)1 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash em silica gel (40% acetate de etila/hexanos) para produzir o compostotítulo (27 mg, 67%) junto com o produto deacetilado (9 mg, 26%).A mixture of 23 (53 mg, 0.09 mmol) and K 2 CO 3 (7 mg, 0.05 mmol) in CH 3 OH (2.6 mL) was stirred for 1 hour. Saturated NH 4 Cl solution (20 mL) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined ethyl acetate solution was dried (Na 2 SO 4) 1 filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel flash chromatography (40% ethyl acetate / hexanes) to yield the compound (27 mg, 67%) along with the deacetylated product (9 mg, 26%).

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-Hidróxi-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (25).(Z) -7 - {(1 R, 2S, 3R) -3-Hydroxy-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (25).

O procedimento anteriormente descrito LiOH foi usado (pedidoserial de patente U.S. N5 11/009,298).The above-described LiOH procedure was used (U.S. Serial Patent Application Nos. 11 / 009,298).

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-hidróxi-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico(25).(Z) -7 - {(1 R, 2S, 3R) -3-Hydroxy-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (25).

O procedimento anteriormente descrito LiOH foi usado (pedidoserial de patente U.S. Ng 11/009,298).The above-described LiOH procedure was used (U.S. Patent Application Serial No. 11 / 009,298).

Metii éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3S)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-cloro-ciclopentil}-hept-5-enóico (26).(Z) -7 - {(1R, 2S, 3S) -2- [4- (1-Acetoxy-hexyl) -phenyl] -3-chloro-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid methyl ester (26) .

Foi seguido o procedimento anteriormente descrito mesila-ção/clorinação (pedido serial de patente U.S. No. 11/009,298), com exceçãoao fato de que a etapa de substituição de cloreto foi feita sob 55 0C ao invésda temperatura usual de 40 0C que produziu o composto título (10 mg, 37%).Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico(27).The previously described mesylation / chlorination procedure (US Serial Patent Application No. 11 / 009,298) was followed, except that the chloride substitution step was performed at 55 ° C rather than the usual 40 ° C temperature which produced the product. (Z) -7 - {(1 R, 2S, 3S) -3-Chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -acetate (10 mg, 37%). hept-5-enoic (27).

Foi usado o procedimento anteriormente descrito LiOH (pedidoserial de patente U.S. No. 11/009,298).The previously described LiOH procedure (U.S. Serial Patent Application No. 11 / 009,298) was used.

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (27).(Z) -7 - {(1 R, 2S, 3S) -3-Chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (27).

O procedimento anteriormente descrito LiOH foi usado (pedidoserial de patente U.S. No. 11/009,298).The above-described LiOH procedure was used (U.S. Patent Application Serial No. 11 / 009,298).

EsquemaScheme

Condições: (a) Burgess reagent, C6H6 50°C; (b) OsO4, NMO, acetona; este-rase de fígado de coelho.Conditions: (a) Burgess reagent, C6H6 50 ° C; (b) OsO4, NMO, acetone; rabbit liver stasis.

Metil éster de ácido (Z)-7-[(1R,2S)-2-(4-hex-1-enii-fenil)-3-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (28).(Z) -7 - [(1R, 2S) -2- (4-Hex-1-enyl-phenyl) -3-oxo-cyclopentyl] -hept-5-enoic acid methyl ester (28).

Uma solução de álcool 8 (37 mg, 0,08 mmol) em benzeno (0,5mL) foi adicionada a uma solução do reagente Burgess [hidróxido de (meto-xicarbonilsulfamoil)trietilamônio, sal interno, 81 mg, 0,34 mmol] em benzeno(0,5 mL) por cânula, lavando com 0,5 mL de benzeno. A reação foi aquecidasob 50 °C durante 3 horas e depois desacelerada por adição de solução deNH4CI saturada. A mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 25 mL) e asolução orgânica combinada foi secada (Na2S04), filtrada e evaporada. Apurificação por cromatografia flash em silica gel (0 -> 100% acetato de eti-la/hexano) produziu o composto título (12 mg, 34%).A solution of alcohol 8 (37 mg, 0.08 mmol) in benzene (0.5 mL) was added to a solution of the Burgess reagent [(methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide, inner salt, 81 mg, 0.34 mmol] in benzene (0.5 mL) per cannula, washing with 0.5 mL of benzene. The reaction was heated at 50 ° C for 3 hours and then decelerated by addition of saturated NH 4 Cl solution. The mixture was extracted with dichloromethane (3 x 25 mL) and the combined organic solution was dried (Na 2 SO 4), filtered and evaporated. Purification by flash silica gel chromatography (0 → 100% ethyl acetate / hexane) afforded the title compound (12 mg, 34%).

Metil éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1,2-dihidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (29).(Z) -7 - {(1R, 2S) -2- [4- (1,2-Dihydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid methyl ester (29) .

OsO4 (90μL, 0.015 mmol, 4 % em peso/H20) foi adicionado aOsO4 (90μL, 0.015 mmol, 4 wt% / H2 O) was added to

uma mistura resfriada a gelo de alqueno 28 (12 mg, 0,029 mmol) e NMO (13mg, 0,11 mmol) em acetona (0,6 mL). A reação foi deixada aquecendo sobtemperatura ambiente e após 1 hora, foram adicionados 5 mL de soluçãoNaHCOa 5%. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x) e a solução de10 acetate de etila combinada foi lavada com salmoura e depois foi secada(Na2SO4), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sili-ca gel produziu o composto título (9 mg, 67%).an ice-cooled mixture of 28 alkene (12 mg, 0.029 mmol) and NMO (13 mg, 0.11 mmol) in acetone (0.6 mL). The reaction was allowed to warm to room temperature and after 1 hour 5 mL of 5% NaHCOa solution was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x) and the combined ethyl acetate solution was washed with brine and then dried (Na 2 SO 4), filtered and evaporated. Purification by silica gel flash chromatography afforded the title compound (9 mg, 67%).

Ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1,2-dihidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (30).(Z) -7 - {(1 R, 2S) -2- [4- (1,2-Dihydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (30).

O procedimento de esterase de fígado de Coelho anteriormentedescrito foi usado (pedido 17963).The previously described Rabbit liver esterase procedure was used (order 17963).

Ácido 4-(2-{(1 S,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-etil)-benzóico.4- (2 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -ethyl) -benzoic acid.

O composto título foi preparado em uma seqüência análoga aocomposto 9.The title compound was prepared in a sequence analogous to compound 9.

Ácido 5-(3-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-propil)-tiofeno-2-carboxíNco.5- (3 - {(1S, 5S) -5- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -4-oxo-cyclopent-2-enyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid.

O composto título foi preparado em uma seqüência análogo aocomposto 9.The title compound was prepared in a sequence analogous to compound 9.

Ácido 5-(3-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-propil)-tiofeno-2-carboxíiico.5- (3 - {(1S, 5S) -5- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -4-oxo-cyclopent-2-enyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid.

O composto título foi preparado em uma seqüência análoga aocomposto 9.The title compound was prepared in a sequence analogous to compound 9.

Compostos tais como aqueles representados na estrutura à di-reita abaixo podem ser preparados conforme descritos em Krishnamurti re-tratados abaixo. Pode ser necessário o uso de grupos protetores para gru-pos carbonila adicionais, que podem ser parte de M4. Proteção padrão e de-proteção são conhecidas no estado da técnica para a sua realização. A fluo-roalquilação também pode ser realizada em ponto anterior no procedimentosintético. Essas decisões fazem parte do conhecimento de um habilitado natécnica.Compounds such as those depicted in the right-hand structure below may be prepared as described in Krishnamurti re-treated below. It may be necessary to use additional carbonyl protecting groups which may be part of M4. Standard protection and de-protection are known in the state of the art for their realization. Fluoroalkylation may also be performed anteriorly in the synthetic procedure. These decisions are part of the knowledge of a skilled technician.

<formula>formula see original document page 53</formula><formula> formula see original document page 53 </formula>

R10: H, hidrocarbilaR10: H, hydrocarbyl

Rf: fluorocarbonoRf: fluorocarbon

Krishnamurti et. Al. J. Org. Chem, 1991, 56, 984-989.Krishnamurti et. Al. J. Org. Chem, 1991, 56, 984-989.

Dados de ligaçãoBinding Data

KiKi

Experimentos de ligação competitiva foram feitos em um meiocontendo solução salina de Hank balanceada, Hepes 20 mM, pH 7.3, mem-branas (-60 pg proteína) ou células 2x105 de células HEK 293 que expres-sam estavelmente receptores de EP2 humano, [3H]PGE2 (10 nM) e váriasconcentrações de compostos de teste em um volume total de 300 μΙ. Mistu-ras de reação foram incubadas a 23°C durante 60 minutos, e foram filtradasatravés de filtros Whatman GF/B sob vácuo. Os filtros foram lavados trêsvezes com 5 ml de tampão resfriado a gelo contendo 50 mM Tris/HCI (pH7.3). A ligação não-específica foi estimada na presença de PGE2 (10pM)não-marcado em excesso. Dados de ligação ajustados ao modelo deligação para uma classe única de sítios de ligação, utilizando análise de re-gressão não-linear. Valores IC5o assim obtidos foram convertidos em Ki atra-vés da equação Ki=(IC5o/(1+[L]/KD) onde [L] representa concentração dePGE2 (10 nM) e K0 a dissociação constante para [3H]PGE2 em receptoresEP2 humano (40 nM).Competitive binding experiments were performed on a Hank balanced salt solution, 20 mM Hepes, pH 7.3, membres (-60 pg protein) or 2x105 cells of HEK 293 cells that stably express human EP2 receptors, [3 H]. ] PGE2 (10 nM) and various concentrations of test compounds in a total volume of 300 μΙ. Reaction mixtures were incubated at 23 ° C for 60 minutes, and were filtered through Whatman GF / B filters under vacuum. The filters were washed three times with 5 ml ice-cold buffer containing 50 mM Tris / HCl (pH7.3). Non-specific binding was estimated in the presence of excess unlabelled PGE2 (10pM). Binding data fitted to the deletion model for a single class of binding sites using nonlinear regression analysis. IC50 values thus obtained were converted to Ki through the equation Ki = (IC50 / (1+ [L] / KD) where [L] represents concentration of PGE2 (10 nM) and K0 the constant dissociation for [3H] PGE2 into EP2 receptors human (40 nM).

Ligação radioliganteRadioligand binding

Receptores EPi, EPg, EP4 e FP com expressão estável em célulasEPi, EPg, EP4 and FP receptors with stable cell expression

Células HEK-293 que expressam estavelmente o receptor FPhumano ou felino, ou receptores EP1, EP2, ou EP4 foram lavadas com tam-pão TME, raspadas do fundo dos frascos, e homogeneizadas por 30 segun-dos utilizando-se um Brinkman PT 10/35 polytron. O tampão TME foi adicio-nado a fim de obter um volume final de 40 ml volume nos tubos centrífugos(a composição de TME é 100 mM TRIS base, 20 mM MgCI2, 2M EDTA; 10NHCI é adicionado para obter um pH de 7,4).HEK-293 cells stably expressing human or feline FP receptor, or EP1, EP2, or EP4 receptors were rinsed with TME pads, scraped from the bottom of the vials, and homogenized for 30 seconds using a Brinkman. 35 polytron. TME buffer was added to give a final volume of 40 ml volume in centrifuge tubes (TME composition is 100 mM TRIS base, 20 mM MgCl2, 2M EDTA; 10NHCI is added to obtain a pH of 7.4). ).

O homogenato celular foi centrifugado a 19000 r.p.m. durante 20minutos sob 4 °C utilizando-se um rotor Beckman Ti-60. O pélete resultantefoi ressuspenso em tampão TME para produzir uma concentração de proteí-na final de 1 mg/ml, conforme determinado pelo ensaio de Biorad. Ensaioscompetitivos de ligação radioligante vs. [3H-]17 -fenil PGF2a (5 nM) foramexecutados em um volume de 100μΙ durante 60 minutos. Reações de liga-ção foram iniciadas mediante adição de fração de membrana plasmática. Areação foi terminada pela adição de 4 ml de tampão TRIS-HCI resfriado agelo e filtração rápida através de filtros de fibra de vidro GF/B utilizando-seum coletor automático de células Brandel. Os filtros foram lavados 3 vezescom tampão resfriado a gelo e secados ao forno por uma hora.Cell homogenate was centrifuged at 19,000 rpm for 20 minutes at 4 ° C using a Beckman Ti-60 rotor. The resulting pellet was resuspended in TME buffer to yield a final protein concentration of 1 mg / ml as determined by the Biorad assay. Radioligand binding competitive assays vs. [3H-] 17-phenyl PGF2a (5 nM) were performed in a volume of 100μΙ for 60 minutes. Binding reactions were initiated by addition of plasma membrane fraction. Sealing was terminated by the addition of 4 ml of ice cold TRIS-HCI buffer and rapid filtration through GF / B fiberglass filters using an automatic Brandel cell collector. The filters were washed 3 times with ice cold buffer and oven dried for one hour.

[3H-] PGE2 (atividade específica 180 Ci mmol) foi usado como oradioligante para receptores EP. [3H] 17-fenil PGF2a foi empregado para es-tudos de ligação de receptor FP. Estudos de ligação que empregam recep-tors EP1, EP2, EP4 e FP foram realizados em duplicata em pelo menos trêsexperimentos separados. Foi usada uma amostra de 200μΙ de volume.[3H-] PGE2 (specific activity 180 Ci mmol) was used as an EP receptor oradioligant. [3H] 17-phenyl PGF2a was employed for FP receptor binding studies. Binding studies employing EP1, EP2, EP4 and FP receptors were performed in duplicate in at least three separate experiments. A 200μΙ volume sample was used.

Foram feitas incubações por 60 minutos a 25°C e terminadaspela adição de 4 ml de 50 mM TRIS-HCI resfriado a gelo, em seguida feitauma rápida filtração através de filtros Whatman GF/B e três lavagens adicio-nais de 4 ml em um coletor automático de células (Brandel). Estudos compe-titivos foram feitos utilizando-se uma concentração final de 5 nM [3H]-PGE2,ou 5 nM [3H] 17-fenil PGF2a e ligação não-específica determinada com 10"5Mde PGE2 não-marcado, ou 17-fenil PGF2a, de acordo com o subtipo de re-ceptor estudado.Incubations were performed for 60 minutes at 25 ° C and terminated by the addition of 4 ml of 50 mM ice-cold TRIS-HCI, then rapid filtration through Whatman GF / B filters and three additional 4 ml washes in a sink. Automatic Cell (Brandel). Competitive studies were done using a final concentration of 5 nM [3H] -PGE2, or 5 nM [3H] 17-phenyl PGF2a and nonspecific binding determined with 10-5M of unlabeled PGE2, or 17-phenyl PGF2a, according to the receptor subtype studied.

MÉTODOS PARA ESTUDOS FLIPR™FLIPR ™ STUDY METHODS

(a) CULTURA CELULAR(a) CELL CULTURE

Células HEK-293(EBNA), que expressam estavelmente um tipoou subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinantes (recepto-res de protaglandina expressados: hDP/Gqs5; InEP1; hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5; hEPVGqsõ; hFP; hIP; hTP), foram cultivadas em 100 mm depratos de cultura em meio DMEM alta concentração de glicose contendo10% de soro bovino fetal, 2 mM l-glutamina, 250 μg/ml de geneticina (G418)e 200 μg/ml de higromicina B como marcadores de seleção e 100 unida-des/ml penicilina G, 100 μg/ml de estreptomieina e 0.2^g/ml de amfotericinaB.HEK-293 cells (EBNA), which stably express a type or subtype of recombinant human prostaglandin receptors (expressed protaglandin receptors: hDP / Gqs5; InEP1; hEP2 / Gqs5; hEP3A / Gqi5; hEPVGqsõ; hFP; hTP) , high glucose concentration containing 10% fetal bovine serum, 2 mM l-glutamine, 250 μg / ml of geneticin (G418) and 200 μg / ml of hygromycin B were grown in 100 mm DMEM medium. and 100 units / ml penicillin G, 100 µg / ml streptomycin and 0.2 µg / ml amphotericin B.

b) ESTUDOS DE SINAL DE CÁLCIO NO FLIPR™b) FLIPR ™ CALCIUM SIGNAL STUDIES

As células foram semeadas a uma densidade de células 5x104por cavidade em placas de cultivo celular revestidas com poli-D-lisina Bioco-at®, placas de 96 cavidades com fundo transparente (Becton-Dickinson) edeixadas fixando durante a noite em um incubador a 37 QC. As células foramentão lavadas duas vezes com tampão HBSS-HEPES (solução salina balan-ceada de Hanks sem bicarbonato e vermelho fenol, 20 mM HEPES, pH 7.4)utilizando-se um lavador de placa Denley Cellwash (Labsystems). Após 45minutos de carregamento de tintura no escuro, utilizando-se a tintura cálcio-sensível Fluo-4 AM a uma concentração final de 2 μΜ, as placaslavadasquatro vezes com tampão HBSS-HEPES para remover o excesso de coran-te, saindo 100 μΙ em cada cavidade. As placas foram re-equilibradas sob 37°C por alguns minutos.Cells were seeded at 5x104 cell density per well in Bioco-at® poly-D-lysine coated cell culture plates, clear bottom 96-well plates (Becton-Dickinson) and fixed overnight in a 37 ° C incubator. QC The cells were then washed twice with HBSS-HEPES buffer (Hanks bicarbonate-free, phenol red saline, 20 mM HEPES, pH 7.4) using a Denley Cellwash plate washer (Labsystems). After 45 minutes of dark dye loading using Fluo-4 AM calcium-sensitive dye at a final concentration of 2 μΜ, plates were washed four times with HBSS-HEPES buffer to remove excess dye leaving 100 μΙ in each cavity. The plates were rebalanced under 37 ° C for a few minutes.

As células foram excitadas com um Argon laser em 488 nm, e aemissão foi medida através de um filtro de emissão banda-larga 510-570 nm(FLIPR™, dispositivos moleculares, Sunnyvale, CA). A solução do fármacofoi adicionada em um volume de 50 μΙ a cada cavidade para produzir a con-centração final desejada. O aumento de pico em intensidade fluorescente foiregistrado para cada cavidade. Sobre cada cavidade, cada quarto cavidadesservidas como controles negativos (tampão HBSS-HEPES) e positivos (ago-nistas padrões: BW245C (hDP); PGE2 (IiEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5;hEPVGqsô); PGF2a (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependendodo receptor). A alteração fluorescente de pico em cada cavidade contendofármaco foi então expressada em relação aos controles.Cells were excited with an Argon laser at 488 nm, and emission was measured by a 510-570 nm broadband emission filter (FLIPR ™, molecular devices, Sunnyvale, CA). The drug solution was added in a volume of 50 μΙ to each well to produce the desired final concentration. The peak increase in fluorescent intensity was recorded for each well. Over each well, each fourth well served as negative (HBSS-HEPES buffer) and positive (standard agonists: BW245C (hDP); PGE2 (IiEP1; hEP2 / Gqs5; hEP3A / Gqi5; hEPVGqsô); PGF2a (hFP); carbacycline controls (hIP); U-46619 (hTP), depending on the receiver). The peak fluorescent change in each drug-containing well was then expressed relative to the controls.

Os compostos foram testados em um formato de alto rendimento(HTS) ou formato concentração-resposta (CoRe). No formato HTS1 quarentae quarto compostos por placa foram examinados em duplicações em umaconcentração de 10"5 M. Para gerar curvas de concentração-resposta, quatrocompostos por placa foram testados em duplicações em uma faixa de con-centração entre 10"5 e 10"11 M. Os valores de duplicação forma ponderados.Tanto no formato HTS como no formato CoRe cada composto foi testado e,pelo menos cada composto foi testado e, pelo menos placas separadas utili-zando-se células de diferentes passagens para produzir η ≥ 3.Compounds were tested in a high yield format (HTS) or concentration-response format (CoRe). In the HTS1 format forty-four compounds per plate were examined in duplicates at a concentration of 10 "5 M. To generate concentration-response curves, four components per plate were tested in duplications in a concentration range between 10" 5 and 10 "11. M. Doubling values were weighted. Both in HTS and CoRe formats each compound was tested and at least each compound was tested and at least separate plates using cells from different passages to produce η ≥ 3.

Os resultados do estudo de ligação e de atividade, apresentados na tabela1, demonstram que os compostos descritos aqui são agonistas de prota-glandina seletivos EP2, e portanto são úteis para o tratamento e glaucoma ehipertensão ocular.<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>Teste in vitroThe results of the binding and activity study, presented in Table 1, demonstrate that the compounds described herein are EP2-selective protaglandin agonists, and therefore are useful for the treatment and ocular hypertension and glaucoma. <table> table see original document page 57 </column></row><table> <table> table see original document page 58 </column> </row> <table> In Vitro Test

Pedido serial de patente U.S. No. 11/553,143, depositado em 26de outubro de 2006, aqui incorporado por referência, descreve os métodosusados para obter os dados in vitro na tabela abaixo.Serial U.S. Patent Application No. 11 / 553,143, filed October 26, 2006, incorporated herein by reference, describes the methods used to obtain in vitro data in the table below.

Tabela 2Table 2

<table>table see original document page 59</column></row><table><table> table see original document page 59 </column> </row> <table>

Uma pessoa versada na técnica entende o significado da este-reoquímica associado às características estruturais em cunha sombreada/cunha sólida. Por exemplo, um livro de química organic introdutório (FrancisA. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-HiII Book Company 1987,p. 63) relata "uma cunha indica uma ligação que vêm do plano do papel emdireção ao visualizador" e a cunha sombreada, indicada como uma "linhapontilhada", "representa uma ligação retrocedendo do visualizador.One of ordinary skill in the art understands the significance of sto-chemistry associated with shaded wedge / solid wedge structural features. For example, an introductory organic chemistry textbook (FrancisA. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-HiII Book Company 1987, p. 63) reports "a wedge indicates a connection that comes from the paper plane toward the viewer" and the Shaded wedge, denoted as a "dotted line", "represents a receding link from the viewer.

Tratamento da doença do intestino inflamado pode ser acompa-nhado pela administração dos compostos aqui descritos no mamífero doen-te. Doença inflamatória intestinal implica em uma variedade de doenças ca-racterizadas pela inflamação dos intestinos, incluindo, mas não limitado a,colite ulcerativa e doença de Crohn. O tratamento pode ser acompanhadopor administração oral, por via de supositório, ou administração parenteralou algum outro método adequado.Treatment of inflamed bowel disease may be accompanied by administration of the compounds described herein to the diseased mammal. Inflammatory bowel disease implies a variety of diseases characterized by inflammation of the intestines, including, but not limited to, ulcerative colitis and Crohn's disease. Treatment may be accompanied by oral, suppository administration, or parenteral administration or some other suitable method.

Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invençãoseja de forma for, a administração dos compostos aqui descritos ao cólonatravés de formas de via oral pode ser executada por qualquer um dos mé-todos conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, revises por Chourasiae Jain em J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 e Shareef et. al (AAPSPharmSci 2003; 5 (2) Artigo 17) descrevem inúmeros métodos úteis. Aomesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invenção seja de que modofor, esses métodos incluem 1) administração de um pró-fármaco, incluindoum azo ou um pró-fármaco a base de carbohidrato; 2) revestimento do fár-maco com, ou encapsulamento ou impregnação do fármaco em um polímerodesignado para ser levado para o colon, 3) fornecimento de liberação lentado fármaco, 4) uso de um sistema bioadesivo; e similar.At the same time without wishing to limit the scope of the invention in any way, administration of the compounds described herein to the colon via oral forms may be performed by any of the methods known in the art. For example, reviews by Chourasiae Jain in J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 and Shareef et. al (AAPSPharmSci 2003; 5 (2) Article 17) describe numerous useful methods. Also without intending to limit the scope of the invention to which modofor, such methods include 1) administering a prodrug, including azo or a carbohydrate-based prodrug; 2) drug coating with or encapsulating or impregnating the drug in a polymer designed to be taken to the colon, 3) providing slow release drug, 4) using a bioadhesive system; It's similar.

Ao mesmo tempo sem pretender ser vinculado a qualquer outravia teórica, acredita-se que a microflora intestinal é capaz de uma clivagemredutiva de uma ligação azo, deixando os dois átomos de nitrogênio na for-ma de grupos funcionais amina. Ao mesmo tempo sem pretender limitar oescopo da invenção seja de que modo for, a abordagem do pró-fármaco azotem sido usada para sua administração em relação a ácido 5-aminossalicílico aos cólons de seres humanos em ensaios clínicos para otratamento de doenças inflamatórias intestinais. Acredita-se também quebactéria do Gl inferior também tenha enzimas que podem digerir glicosídeos,glucuronídeos, ciclodextrinas, dextranos, e outros carboidratos, pró-fármacosde éster formados a partir desses carboidratos se mostraram adequadospara uma administração seletiva dos fármacos ativos parentais até o cólon.Por exemplo, estudos in vivo e in vitro em ratos e porcos do guinea com pró-fármacos de dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, e fludrocortisona,sugerem que conjugados de glicosídeo podem ser úteis para a administra-ção de esteróides ao cólon humano. Outros estudos in vivo sugeriram quepró-fármacos de glucouronídeo, ciclodextrina, e dextrano de esteróides oufármacos antiinflamatórios não esteróides são úteis para administração des-ses fármacos ao trato Gl inferior. Uma amida de ácido salicílico e ácido glu-tâmico mostraram-se úteis para a administração de ácido salicílico ao cólonde coelho e cachorro.Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invençãoseja de que modo for, polímeros de carboidrato tais como amilase, arabino-galactano, quitosano, sulfato de condroitona, dextrana, goma ágar, pectina,xilina, e similar, ou grupo azo contendo polímeros podem ser usados pararevestir um composto de fármaco, ou um fármaco pode ser impregnado ouencapsulado no polímero. Acredita-se que após a administração oral, os po-límeros se mantém estáveis no trato Gl superior, mas são digeridos pela mi-croflora do Gl inferior liberando assim o fármaco para tratamento.At the same time without claiming to be bound by any other theory, it is believed that the intestinal microflora is capable of a reducible cleavage of an azo bond, leaving the two nitrogen atoms in the form of amine functional groups. At the same time without intending to limit the scope of the invention in any way, the azote prodrug approach has been used for its administration with respect to 5-aminosalicylic acid to human colon in clinical trials for the treatment of inflammatory bowel disease. It is also believed that lower Gl bacteria also have enzymes that can digest glycosides, glucuronides, cyclodextrins, dextrans, and other carbohydrates, ester prodrugs formed from these carbohydrates have been shown to be selective for the selective administration of parent drugs to the colon. For example, in vivo and in vitro studies in rats and guinea pigs with dexamethasone, prednisolone, hydrocortisone, and fludrocortisone prodrugs suggest that glycoside conjugates may be useful for the administration of steroids to the human colon. Other in vivo studies have suggested that glucuronide, cyclodextrin, and dextran prodrugs of steroids or non-steroidal antiinflammatory drugs are useful for administration of these drugs to the lower GI tract. A salicylic acid amide and glutamic acid have been shown to be useful for the administration of salicylic acid to the rabbit and dog colon. galactan, chitosan, chondroitone sulfate, dextran, gum agar, pectin, xylin, and the like, or azo group containing polymers may be used to coat a drug compound, or a drug may be impregnated or encapsulated in the polymer. It is believed that after oral administration, the polymers remain stable in the upper Gl tract, but are digested by the lower Gl microflora thus releasing the drug for treatment.

Os plímeros que sãosensíveis ao pH também podem ser usadosjá que o cólon apresenta um pH mais elevado do que o trato Gl superior.Tais polímeros são comercialmente disponíveis. Por exemplo, Rohm Phar-maceuticals, Darmstadt, Alemanha, fornece comercialmente metacrilato pH-dependente a base de polímeros e copolimeros que apresentam solubilida-des variadas em relação a diferentes faixas de pH com base no número degrupos carboxilato livres no polímero sob o nome comercial Eudragit®. Vá-rias formas de dosage do Eudragit® são normalmente usadas para adminis-trar salsalazina para o tratamento de colite ulcerativa e doença de Crohn.Sistema sde liberação lenta, sistemas bioadesivos, e outros sistemas deadministração também têm sido estudados.The polymers that are pH sensitive can also be used since the colon has a higher pH than the upper Gl tract. Such polymers are commercially available. For example, Rohm Pharmaceuticals, Darmstadt, Germany, commercially provides pH-dependent methacrylate based on polymers and copolymers that exhibit varying solubilities over different pH ranges based on the number of free carboxylate groups in the polymer under the trade name. Eudragit®. Several dosage forms of Eudragit® are commonly used to administer salsalazine for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. Slow release systems, bioadhesive systems, and other administration systems have also been studied.

A descrição acima detalha métodos específicos e composiçõesque podem ser empregados para colocar em prática a presente invenção, erepresentam o melhor modo contemplado. Porém, obviamente o versado natécnica sabe que podem ser preparados outros compostos com as proprie-dades farmacológicas desejadas de um modo análogo e que os compostosdescritos tambpem podem ser obtidos a partir de diferentes compostos departida através de diferentes reações químicas. De modo similar, podem serpreparadas diferentes composições farmacêuticas e usadas com substanci-almente o mesmo resultado. Assim, embora a descrição acima possa pare-cer detalhada no texto, ela não deve ser interpretada como sendo Iimitativade todo o escopo a esse respeito; de preferência, o âmbito da presente in-venção deve ser governado somente pela interpretação legal das reivindicações.The above description details specific methods and compositions which may be employed to practice the present invention and represent the best mode contemplated. However, of course, the skilled artisan knows that other compounds with the desired pharmacological properties may be prepared in a similar manner and that the compounds described may also be obtained from different compounds by different chemical reactions. Similarly, different pharmaceutical compositions may be prepared and used with substantially the same result. Thus, although the above description may seem detailed in the text, it should not be construed as imitating the entire scope in this respect; preferably, the scope of the present invention should be governed solely by the legal interpretation of the claims.

Claims (22)

1. Composto contendo uma estrutura<formula>formula see original document page 62</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo;sendo Y um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou ester domesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um hidroximetilaou um éter do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é umgrupo funcional tetrazolila;A e -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-,onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A e-(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de me o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O;J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;eB é arila substituído ou heteroarila substituído.1. A compound containing a <formula> formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, Y being an organic acid functional group, or an amide or ester thereof comprising up to 14 carbon atoms; or Y is a hydroxymethyl or an ether thereof comprising up to 14 carbon atoms; or Y is a tetrazolyl functional group: A is - (CH2) 6-, -CH2CH = CH- (CH2) 3-, or -CH2CsC- (CH2) 3-, where 1 or 2 carbon atoms may be substituted with S or O; or A is - where CH is interarylene or heteroarylaryl, the sum of m and m is 1, 2, 3, or 4, and where a CH 2 may be substituted with S or O; J is C = O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, or CHCN, eB is substituted aryl or substituted heteroaryl. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde Y é sele-cionado de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CO-NH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,<formula>formula see original document page 62</formula>onde R2 é independentemente H, alquilaC1-C6, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.A compound according to claim 1 wherein Y is selected from CO 2 R 2, CON (R 2) 2, CON (OR 2) R 2, CON (CH 2 CH 2 OH) 2, CO-NH (CH 2 CH 2 OH), CH 2 OH, P (O ) (OH) 2, CONHSO 2 R 2, SO 2 N (R 2) 2, SO 2 NHR 2, <formula> where R2 is independently H, C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted phenyl, or unsubstituted biphenyl. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde B éfenila substituído.A compound according to claim 1 or 2, wherein B is substituted phenyl. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, contendouma estrutura<formula>formula see original document page 63</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo;R é hidrogênio ou hidrocarbilaC1-10.A compound according to claim 1 or 2, comprising a structure <formula> formula see original document page 63 </formula> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a similar prodrug; R is hydrogen or hydrocarbylC 1-10. . 5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, onde R é alquila.A compound according to claim 4 wherein R is alkyl. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, onde R é n-pentila.A compound according to claim 5 wherein R is n-pentyl. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O;A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein Ar is interarylene or heterointerarylene, the sum of m and o is 1, 2, 3, or 4, and wherein a CH 2 may be substituted with S or O; 8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, onde A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, onde Ar é interheteroarileno monocíclico.A compound according to claim 7 wherein A is - (CH 2) 3 Ar-, -O (CH 2) 2 Ar-, -CH 2 OCH 2 Ar-, - (CH 2) 2 O Ar, -O (CH 2) 2 Ar-, -CH 2 OCH 2 Ar- , or - (CH 2) 2 O Ar, where Ar is monocyclic interheteroarylene. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, onde Ar é interti-enileno.A compound according to claim 8, wherein Ar is interthenylene. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, sendo que Ar éintertiazolileno.A compound according to claim 8, wherein Ar is intertiazolylene. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, sendo que Ar éum interoxazolileno.A compound according to claim 8, wherein Ar is an interoxazolylene. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, sendo queA é 6-hexila.A compound according to claim 1 or 2, wherein A is 6-hexyl. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde A é(Z)-6-hex-4-enila.A compound according to claim 1 or 2, wherein A is (Z) -6-hex-4-enyl. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, sendo que J é C=OA compound according to any one of claims 1 to 13, wherein J is C = O 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, sendo que J é CHCL.A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein J is CHCL. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, sendo que J é CCI2.A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein J is CCl 2. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, sendo que J é CHF.A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein J is CHF. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, sendo que J é CHOH.A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein J is CHOH. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado deÁcido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-thiofeno-2-carboxílico;Metil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Isopropil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]--3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-((R)-1 -hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Metil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-hidroxi-hexil)-fenil]--3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Isopropil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-((S)-1 -hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Metil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-hidroxi-hexil)-fenil]--3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Isopropil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-Hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-thiofeno-2-carboxílico;Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Metil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent--2-enil}-hept-5-enóico;Isopropil ester de ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]--4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;Isopropil ester de ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Isopropil ester de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1 -hidroxi-hexii)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Isopropil ester de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico; eIsopropil ester de ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico.A compound according to claim 1 selected from 5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-hydroxyhexyl) phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -acid thiophene-2-carboxylic acid 5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-hydroxyhexyl) phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-methyl ester 5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid isopropyl ester; 5- (3 - {(1 S, 2S) -2- [4 - ((R) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid; 5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((R) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -methyl ester thiophene-2-carboxylic acid 5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((R) -1-hydroxyhexyl) phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl acid isopropyl ester ) -thiophene-2-carboxylic acid 5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((S) -1-hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl ) -thiophene-2-carboxylic acid 5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((S) -1-hydroxyhexyl) phenyl] -3-oxo-cyclopentyl acid methyl ester } -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid; 5- (3 - {(1S, 2S) -2- [4 - ((S) -1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid; 5- (3 - {(1S, 2S) -3,3-dichloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid; 5- (3 - {(1S, 2S) -3,3-dichloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid; ) -7 - {(1S, 5S) -5- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -4-oxo-cyclopent-2-enyl} -hept-5-enoic acid; (Z) -7 - {(1S, 5S) -5- [4- (1-hydroxyhexyl) phenyl] -4-oxo-cyclopent-2-enyl} -hept-5-enoic acid; Z) -7 - {(1 R, 2S) -2- [4- (1-Hydroxyhexyl) -phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (Z) -isopropyl ester 7 - {(1R, 2S) -2- [4- (1-hydroxyhexyl) phenyl] -3-oxo-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (Z) -7 - {(1 R, 2S, 3R) -3-chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (Z) -7 - {(1R, 2S, 3R) -3-chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) phenyl] cyclopentyl} hept-5-enoic acid (Z) -7 - {(1 R, 2S, 3R) -3 -hydroxy-2- [4- (1-hydroxyhexyl (Z) -7 - {(1R, 2S, 3R) -3-Hydroxy-2- [4- (1-hydroxyhexyl) - (Isopropyl ester) -phenyl-cyclopentyl} -hept-5-enoic acid phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid (Z) -7 - {(1 R, 2S, 3S) -3-chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl } -hept-5-enoic; (Z) -7 - {(1 R, 2S, 3S) -3-Chloro-2- [4- (1-hydroxyhexyl) -phenyl] -cyclopentyl} -hept-5-enoic acid isopropyl ester. 20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 19, na fabricação de um medicamento para o trata-mento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 19 in the manufacture of a medicament for treating glaucoma or ocular hypertension in a mammal. 21. Método, compreendendo a administração de um composto,como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, em um mamí-fero para o tratamento de glaucoma ou de hipertensão ocular.A method, comprising administering a compound as defined in any one of claims 1 to 19 to a mammal for the treatment of glaucoma or ocular hypertension. 22. Composição, compreendendo um composto, como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, sendo que dita composiçãoé um líquido que é oftalmologicamente aceitável.A composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 19, wherein said composition is a liquid which is ophthalmologically acceptable.
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